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TW202140445A - 四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途 - Google Patents

四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途 Download PDF

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TW202140445A
TW202140445A TW110101637A TW110101637A TW202140445A TW 202140445 A TW202140445 A TW 202140445A TW 110101637 A TW110101637 A TW 110101637A TW 110101637 A TW110101637 A TW 110101637A TW 202140445 A TW202140445 A TW 202140445A
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phenyl
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黃建
祝令建
李貝
唐應剛
尚婷婷
杜振興
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大陸商上海森輝醫藥有限公司
大陸商上海盛迪醫藥有限公司
大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
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Abstract

本公開涉及四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途。具體而言，本公開提供了2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽(式I)及其結晶形式、製備方法和抗真菌的用途。

Description

四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途
本公開屬於醫藥技術領域，具體涉及2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二20磷酸酯的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途。
金屬酶的功能高度依賴於酶的活性位點中金屬離子的存在。人們公認，與活性位點金屬離子結合並使其失活的世紀大大降低了酶的活性。大自然採用此相同的策略在不需要酶活性的時期降低某些金屬酶的活性。例如，蛋白質TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)在多種基質金屬蛋白酶的活性位點中與鋅離子結合，從而抑制酶活性。製藥工業在治療劑的設計中已經使用相同的策略。例如，唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)和伏立康唑(voriconazole)含有1-(1,2,4-三唑)基團，其與目標酶羊毛甾醇脫甲基酶的活性位點中存在的血紅素鐵結合，從而使該酶失活。另一個實例包括鋅結合氧肟酸基團，其已被引入到大多數已公開的基質金屬蛋白酶和組蛋白脫乙醯基酶的抑制劑中。另一個實例是鋅結合羧酸基團，其已被引入到大多數已公開的血管緊張素轉化酶抑制劑中。
VT-1161，即化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇，是由美國威爾金(VIAMET)公司開發的抗真菌藥物，目前處於臨床研究階段，其結構如下所示：
Figure 110101637-A0101-12-0002-4
該化合物主要作用於真菌細胞的CYP51靶點，與以往的三氮唑類抗真菌藥物相比具有抗菌譜更廣，毒性低，安全性高及選擇性好等優點，但是該化合物不適用於以液體製劑(包括或不包括所述胃腸外遞藥載體)形式治療需要其治療的患者。
2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯是VT-1161的一種前藥。
另一方面，近一半藥物分子都是以鹽的形式存在，成鹽可改善藥物某一些不理想的物理化學或生物學性質。相對於2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯，開發出在理化性質或藥學性質方面具有更優異的性質的鹽是具有重要意義的。
為此，本公開提供一種新的金屬酶抑制劑的可藥用的鹽形式。
本公開(The disclosure)中提供了化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷 酸酯的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋰鹽、銨鹽、乙醇胺鹽和D/L-苯甘胺醯胺鹽，較佳鈉鹽。
本公開可藥用鹽藉由使得中性形式的化合物與鹼接觸而獲得鹼加成鹽。一些實施方案，2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯(根)與陽離子(包括但不限於鈉離子、鎂離子、鉀離子、鋰離子、銨離子如乙醇胺離子、D/L-苯甘胺醯胺離子)的化學配比為1：1或1：2，較佳1：2。
一些實施方案提供化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽為：
Figure 110101637-A0101-12-0003-5
一些實施方案提供化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽為：
Figure 110101637-A0101-12-0003-6
另一方面，本公開化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯含有1手性中心的手性分子，有2構型異構體，如：
Figure 110101637-A0101-12-0004-7
一些實施方案提供化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽為：
Figure 110101637-A0101-12-0004-8
，(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四 唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(化合物1)。
一些實施方案提供化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽為：
Figure 110101637-A0101-12-0005-9
，(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四 唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯單鈉鹽。
本公開中還涉及製備2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯鈉鹽的方法，包括：化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯與鹼反應的步驟，所述鹼選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉和碳酸鈉。
在一些實施方案中，2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯與鹼的莫耳比為1：1或1：2，較佳1：2。
在一些實施方案中，前述成鹽反應在溶劑中進行，該溶劑選自乙醇、甲醇、第三丁醇、異丙醇、四氫呋喃和丙酮中的至少一種。
進一步地，在可選實施方案中，製備前述可藥用鹽的方法還包括濃縮，過濾、乾燥、揮發溶劑或攪拌析晶等步驟。
本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.354、9.280、9.800、18.398和19.628處有特徵峰。在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.354、9.280、9.800、11.075、12.942、18.398和19.628處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.354、9.280、9.800、11.075、12.942、14.701、18.398、19.628、21.461和22.327處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型A，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型A的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(I)中，攪拌溶解，所述溶劑(I)選自甲醇溶劑，
(b)揮發析晶。
另一方面，本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型B，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.461、9.948、12.168、15.838、17.146、18.687和20.818處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型B，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.461、9.948、12.168、12.894、13.674、15.838、17.146、18.687和20.818處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型B，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.461、9.948、10.707、12.168、12.894、13.674、15.838、16.579、17.146、18.687、20.021和20.818處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型B，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型B的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(II)中，攪拌溶解，所述溶劑(II)為甲醇與四氫呋喃的混合溶劑，
(b)揮發析晶；
或者
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯溶於溶劑(III)，該溶劑(III)為乙醇，
(b)加入氫氧化溶液，攪拌析晶。
另一方面，本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型C，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.547、9.008、16.043、22.966、24.065和24.634處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型C，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.997、8.547、9.008、16.043、22.465、22.966、24.065、24.634和25.944處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型C，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.997、8.547、9.008、16.043、22.465、22.966、24.065、24.634、25.944、29.826、30.761和34.937處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型C，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
另一方面，本公開還提供製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型C的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(IV)中，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑(IV)選自正庚烷、甲基第三丁醚、乙腈和異丙醇中的至少一種與水/丙酮混合溶液，
(b)靜止析晶或攪拌析晶；
或者，
將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(V)中，所述溶劑(V)選自四氫呋喃、丙酮、甲醇、異丙醇和水中的至少一種，
(b)揮發析晶；
或者，
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽晶型A加入水/異丙醇中，
(b)攪拌打漿。
另一方面，本公開還提供(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-
(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型D，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在4.160、8.388、9.024、10.618、11.568、20.429和22.042處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型D，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在4.160、8.388、9.024、10.618、11.568、14.918、16.591、20.429和22.042處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型D，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在4.160、8.388、9.024、10.618、11.568、14.918、16.591、18.679、20.429、20.626、22.042和22.346處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型D，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型D的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(VI)中，攪拌溶解，該溶劑(VI)選自乙醇、乙醇/水、乙醇/乙酸乙酯混合溶液，
(b)揮發析晶。
另一方面，本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型E，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.183、5.801、6.904、7.684、13.106和14.972處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型E，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.183、5.801、6.904、7.684、13.106、14.972、17.177、20.286和22.404處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型E，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型E的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽晶型A加入鄰二甲苯中，
(b)攪拌打漿。
另一方面，本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型F，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.649和9.990處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型F，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型F的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入乙腈中，攪拌溶解，
(b)揮發析晶。
另一方面，本公開還涉及(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型G，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.886、11.313、12.060、14.477、15.433、15.846和19.097處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型G，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.886、11.313、12.060、13.193、14.477、15.433、15.846、18.010和19.097處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型G，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.886、11.313、12.060、13.193、14.477、15.433、15.846、18.010、19.097、20.210、20.716和22.929處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型G，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型G的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(VII)中，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑(VII)為丙二醇甲醚與甲基第三丁醚或異丙醚混合溶液，
(b)靜止析晶或攪拌析晶；
或者，
將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入丙二醇甲醚/四氫呋喃中，
(b)揮發析晶。
另一方面，本公開還提供(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I- a化合物)的晶型H，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.466、10.638、12.947、15.795、17.053和18.653處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型H，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.466、9.996、10.638、12.947、15.795、17.053、18.653和20.113處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型H，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.466、9.996、10.638、12.125、12.947、15.795、17.053、18.653、20.113和20.759處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型H，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型H的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入乙腈/甲醇(1：1)中，攪拌溶解，
(b)揮發析晶；
或者，
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽晶型A加入四氫呋喃/乙醇(2：1)中，
(b)攪拌打漿。
另一方面，本公開還提供(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a 化合物)的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.768、9.525、10.021、12.224、12.982、17.286和21.775處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.768、9.525、10.021、12.224、12.982、15.413、15.906、17.286和21.775處有特徵峰。
在可選實施方案中，式I-a化合物的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.768、9.525、10.021、12.224、12.982、15.413、15.906、17.286、18.849、20.920、21.775和22.318處有特徵峰。
在另一可選實施方案中，式I-a化合物的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
另一方面，本公開還涉及製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(式I-a化合物)的晶型I的方法，包括以下步驟：
(a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入10%水/甲醇中，攪拌溶解，
(b)揮發析晶。
本公開中所用溶劑體積(ml)為化合物重量(g)的1~50倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。
進一步地，本公開中晶型的製備方法中還包括過濾，洗滌或乾燥等步驟。本公開中所述乾乾燥溫度一般為25℃~100℃，較佳40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。較佳的，乾燥在減壓下乾燥。
本公開還涉及了一種醫藥組成物，其含有前述可藥用鹽和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料，或者由前述可藥用鹽和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料製備獲得。
本公開還提供了一種醫藥組成物，其含有式I-a化合物的晶型A至I和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料，或者由前述式I-a化合物的晶型A至I和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料製備獲得。
本公開還提供了一種醫藥組成物的製備方法，包括將前述可藥用鹽或式I-a化合物的晶型A至I和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種混合得到組合物的步驟。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組合物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述可藥用鹽。
在某些實施方案中，基於組合物的總重量，該的醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接 受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還涉及一種前述可藥用鹽或前述醫藥組成物在製備用於調節受試者中白色念珠菌活性的藥物中的用途。
本公開還涉及一種前述式I-a化合物的晶型A至I在製備用於調節受試者中白色念珠菌活性的藥物中的用途。
另一方面，本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物在製備用於治療白色念珠菌相關病症或疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及一種前述式I-a化合物的晶型A至I在製備用於治療白色念珠菌相關病症或疾病的藥物中的用途。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物在製備用於抑制金屬酶活性的藥物中的用途。在一些實施方案中，其中該金屬酶是羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
本公開還涉及一種前述式I-a化合物的晶型A至I在製備用於抑制金屬酶活性的藥物中的用途。在一些實施方案中，其中該金屬酶是羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物在製備用於治療金屬酶介導的病症或疾病的藥物中的用途，其中該金屬酶介導的病症或疾病由羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)介導。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是傳染病。在另一些實施方案中，其中該疾病或病症是淺表性真菌感染、黏膜真菌感染、全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及一種前述式I-a化合物的晶型A至I在製備用於治療金屬酶介導的病症或疾病的藥物中的用途，其中該金屬酶介導的病症或疾病由羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)介導。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是傳染病。在另一些實施方案中，其中該疾病或病症是淺表性真菌感染、黏膜真菌感染、全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物，其用於調節受試者中白色念珠菌活性。
本公開還涉及前述式I-a化合物的晶型A至I，其用於調節受試者中白色念珠菌活性。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物，其用於治療白色念珠菌相關病症或疾病。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及前述式I-a化合物的晶型A至I，其用於治療白色念珠菌相關病症或疾病。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物，其用於抑制金屬酶活性。在一些實施方案中，其中該金屬酶是羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
本公開還涉及前述式I-a化合物的晶型A至I，其用於抑制金屬酶活性。在一些實施方案中，其中該金屬酶是羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
本公開還涉及前述可藥用鹽或前述醫藥組成物，其用於治療金屬酶介導的病症或疾病，其中該金屬酶介導的病症或疾病由羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)介導。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是傳染病。在另一些實施方案中，其中該疾病或病症是淺表性真菌感染、黏膜真菌感染、全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及前述式I-a化合物的晶型A至I，其用於治療金屬酶介導的病症或疾病，其中該金屬酶介導的病症或疾病由羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)介導。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是傳染病。在另一些實施方案中，其中該疾病或病症是淺表性真菌感染、黏膜真菌感染、全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及一種調節受試者中白色念珠菌活性，其包括向該受試者施用治療有效量的前述可藥用鹽或前述醫藥組成物或前述式I-a化合物的晶型A至I。
本公開還涉及一種治療白色念珠菌相關病症或疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的前述可藥用鹽或前述醫藥組成物或前述醫藥組成物或前述式I-a化合物的晶型A至I。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及一種治療白色念珠菌相關病症或疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的前述可藥用鹽或前述醫藥組成物或前述式I-a化合物的晶型A至I。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是全身性真菌感染或甲癬。
本公開還涉及一種抑制金屬酶活性的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的前述可藥用鹽或前述醫藥組成物或前述式I-a化合物的晶型A至I。在一些實施方案中，其中該金屬酶是羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)。
本公開還涉及一種治療金屬酶介導的病症或疾病，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的前述可藥用鹽或前述醫藥組成物或前述式I-a化合物的晶型A至I，其中該金屬酶介導的病症或疾病由羊毛甾醇脫甲基酶(CYP51)介導。在一些實施方案中，其中該疾病或病症是傳染病。在另一些實 施方案中，其中該疾病或病症是淺表性真菌感染、黏膜真菌感染、全身性真菌感染或甲癬。
另一方面，本公開前述可藥用鹽的官能團中氫被氘代，獲得相應氘代化合物，氘代化合物保留了與氫類似物相當的選擇性和潛力；氘鍵更穩定，使得“ADME”即“毒藥物動力學”不同，從而提供臨床上有益效果。毒藥物動力學，指機體對外源化學物的吸收(absorption)、分佈(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程。本公開氘代化合物示例如下：
Figure 110101637-A0101-12-0018-10
XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線衍射儀進行，具體採集信息：Cu陽极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射線(λ=1.54060Å)，Kα2射線(λ=1.54439Å)，Kβ射線(λ=1.39222Å)。掃描範圍(2θ範圍)：3~50、掃描步長0.02、狹縫寬度(准直器)1.0mm。
本公開所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20，可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公開中所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本公開中該的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本公開所述的晶型包括但不限於式I-a化合物的溶劑合物，式I-a化合物與溶劑結合形成的絡合物，該溶劑包括但不限於水。
本公開中數值為儀器測量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬於合理誤差範圍內。當然需要考慮該數值所用之處的上下文，例如，本公開中化合物與酸或鹼分子的化學配比，該數值為测量后誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優選正負5%。本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥。優選乾燥在減壓下乾燥。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“/”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“/”可以為“
Figure 110101637-A0101-12-0020-81
”或“
Figure 110101637-A0101-12-0020-82
”，或者同時包含“
Figure 110101637-A0101-12-0020-83
”和“
Figure 110101637-A0101-12-0020-84
”兩種構型。
本公開中所用試劑可藉由商業途徑獲得。
本公開中實驗所用儀器的測試條件：
X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
(1)儀器型號：Bruker D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3-50°
電壓：40KV，電流：40mA
化合物的結構可藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
圖1為式I-a化合物的晶型A的XRPD譜圖。
圖2為式I-a化合物的晶型B的XRPD譜圖。
圖3為式I-a化合物的晶型C的XRPD譜圖。
圖4為式I-a化合物的晶型D的XRPD譜圖。
圖5為式I-a化合物的晶型E的XRPD譜圖。
圖6為式I-a化合物的晶型F的XRPD譜圖。
圖7為式I-a化合物的晶型G的XRPD譜圖。
圖8為式I-a化合物的晶型H的XRPD譜圖。
圖9為式I-a化合物的晶型I的XRPD譜圖。
圖10為式I-a化合物的無定型的XRPD譜圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
實施例1：
(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽(化合物1)
Figure 110101637-A0101-12-0021-11
將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯(化合物1a，按照專利WO2013110002的方法製備獲得，0.28g，0.46mmol，1.0eq)和乙醇(5mL)加入到反應瓶中，攪拌均勻。將溶於水(1mL)的NaOH(36.90mg，2.0eq)溶液滴加進上述反應瓶中，繼續攪拌2h，濃縮得化合物1，白色固體300mg。
經X-射線粉末衍射檢測，其XRPD譜圖沒有尖銳的衍射峰存在，如圖10所示。
Ms：608.10[M-2Na+3H]+。
離子色譜檢測，鈉離子含量6.23%。
實施例2：(R)-((2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基)氧)甲基磷酸酯二鈉鹽(化合物2)
Figure 110101637-A0101-12-0022-13
冰浴冷卻下，取NaH(58mg，0.87mmol)加入到反應瓶裡，加入1.5mL的N,N-二甲基甲醯胺以及0.6mL的四氫呋喃，隨後加入碘(38mg，0.15mmol)，再將化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(2b，按照專利WO2013110002的方法製備獲得，158mg，0.3mmol)四氫呋喃(1ml)溶液加入反應液中，攪拌反應1-4h，再將化合物2a(519mg，2.01mmol)的四氫呋喃(1ml)溶劑，加入反應中，攪拌至反應完全，10%的氯化銨水溶液淬滅反應，萃取，濃縮抽乾，粗品2c直接用於下一步反應，Ms：750.0[M+H]+。
Figure 110101637-A0101-12-0022-14
冰浴冷卻下，向粗品2c(300mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，攪拌至反應完全，濃縮後，經高效液相分離得目標化合物2d，82mg，Ms：638.0[M+H]+。
Figure 110101637-A0101-12-0023-16
將上步所得化合物2d(0.29g，0.46mmol，1.0eq)和乙醇(5mL)加入到反應瓶中，攪拌，將NaOH(36.90mg，2.0eq)水(1ml)溶液滴加至前述反應液中，攪拌2-5h，濃縮得目標化合物2，313mg。
Ms：638.10[M-2Na+3H]+。
實施例3：
參照實施例1方法，以氫氧化鉀為鹼製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鉀鹽(化合物3)
Figure 110101637-A0101-12-0023-17
離子色譜檢測，鉀離子含量9.57%。
經X-射線粉末衍射檢測，其特徵峰位置見表1
表1
Figure 110101637-A0101-12-0024-19
Figure 110101637-A0101-12-0025-20
實施例4：
參照實施例1方法，以氫氧化鈣為鹼製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯鈣鹽(化合物4)
Figure 110101637-A0101-12-0026-78
經X-射線粉末衍射檢測，其特徵峰位置見表2
表2
Figure 110101637-A0101-12-0026-21
Figure 110101637-A0101-12-0027-22
實施例5：
參照實施例1方法製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯鎂鹽(化合物5)
Figure 110101637-A0101-12-0027-79
實施例6：
參照實施例1方法製備(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯胺鹽(化合物6)
Figure 110101637-A0101-12-0028-80
經X-射線粉末衍射檢測，其特徵峰位置見表3
表3
Figure 110101637-A0101-12-0028-23
測試例1：水溶性及溶液穩定性
1.配製試劑
(1)0.2mol/L的NaH2PO4．2H2O溶液；稱取31.2g的NaH2PO4．2H2O(或27.6g的NaH2PO4．H2O)加水至1000ml溶解。
(2)0.2mol/L的Na2HPO4溶液：稱取71.632g的Na2HPO4．12 H2O(或53.6g的Na2HPO4．7H2O或Na2HPO4．2 H2O 35.6g)加水至1000ml溶解。
pH=4.0：用8.5%磷酸溶液調0.2mol/L的NaH2PO4的pH為4.0
pH=7.0：量取39ml 0.2mol/L的NaH2PO4與61ml 0.2mol/L的Na2HPO4混合後，微調pH即得；
pH=7.4：量取19ml 0.2mol/L的NaH2PO4與81ml 0.2mol/L的Na2HPO4混合後，微調pH即得；
pH=9.0：用1M氫氧化鈉溶液調0.2mol/L的Na2HPO4的pH為9.0
2.測試方法
精確稱取適量待測化合物1和VT-1161少量多次加入溶液攪拌等待化合物溶解，測定溶液中化合物含量，
結論：
1)溶劑度方面：
化合物1在pH=4條件下，溶解度大於4mg/ml；在pH=7條件下，溶解度大於5mg/ml；在pH=9條件下，溶解度大於6mg/ml。
化合物2在pH=4條件下，溶解度1.0mg/ml；在pH=7條件下，溶解度0.97mg/ml；在pH=9條件下，溶解度0.99mg/ml。
化合物3在pH=4條件下，溶解度大於4mg/ml；在pH=7.4條件下，溶解度大於5mg/ml；在pH=9條件下，溶解度大於6mg/ml。
化合物4在pH=4條件下，溶解度為0.81mg/ml；在pH=7.4條件下，溶解度為0.87mg/ml；在pH=9條件下，溶解度為0.95mg/ml。
化合物5在pH=4條件下，溶解度為1.67mg/ml；在pH=7.4條件下，溶解度為1.89mg/ml；在pH=9條件下，溶解度為1.78mg/ml。
化合物6在pH=4條件下，溶解度為0.89mg/ml；在pH=7.4條件下，溶解度為0.77mg/ml；在pH=9條件下，溶解度為3.0mg/ml。
相比於其他鹽而言，鉀鹽或鈉鹽的溶液溶解度比較優異，同時相比化合物2而言，化合物1溶解度更優異，為製備注射液提供溶解度保證。
2)溶液穩定性方面，分別將化合物1、3、4、5和6溶於不同pH溶液中，檢測起始、1h、2h、4h和7h時溶液中有關物質含量，相關數據見表4至8。
表4：化合物1在不同pH溶液中溶液穩定性
Figure 110101637-A0101-12-0030-24
表5：化合物3在不同pH溶液中溶液穩定性
Figure 110101637-A0101-12-0031-25
表6：化合物4在不同pH溶液中溶液穩定性
Figure 110101637-A0101-12-0031-26
表7：化合物5在不同pH溶液中溶液穩定性
Figure 110101637-A0101-12-0032-28
表8：化合物6在不同pH溶液中溶液穩定性
Figure 110101637-A0101-12-0032-31
測試例2：固體穩定性
稱取約1mg樣品至小瓶中，放置真空袋中抽真空，再放入裝有變色矽膠的容器內，密封，平行配製兩份。按取樣時間點配製足夠的份數，分別放置在2-8℃度和室溫下。化合物1和化合物3固體穩定數據分別見表9和 10。從中不難看出，二鈉鹽(化合物1)不論在室溫條件下還是2-8℃條件下，樣品均表現出優異，其主要降解雜質的增幅較小，預期在後期成藥過程中能保證藥品無需苛刻儲存條件下長期保質。
表9：化合物1固體穩定性數據
Figure 110101637-A0101-12-0033-32
表10：化合物3固體穩定性數據
Figure 110101637-A0101-12-0033-34
測試例3：犬體內藥物代謝動力學實驗
給藥製劑配製：化合物1，準確稱取適宜量的受試物，加入適宜體積生理鹽水，攪拌或超聲均勻，得到濃度為0.3mg/mL澄清給藥溶液，用於靜脈注射給藥。
實驗設計：
Figure 110101637-A0101-12-0034-36
採血時間點：
給藥前及給藥後0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h、48h，共10個採血點。
樣品採集和處置：
經頸靜脈或其他合適方式採血，每個樣品採集約1mL，K2EDTA抗凝，採集後放置冰上，1小時內離心分離血漿(離心力2200g，離心10min，2-8℃)。採集的血漿樣本在分析前存放於-80℃冰箱內。
生物分析和數據處理：
檢測血漿樣本中化合物1及VT-1161的濃度，分析樣品的同時進行質控樣品準確度評價，並要求超過66%的質控樣品的準確度在80-120%之間。
藉由不同時間點的血藥濃度數據，運用WinNonlin計算藥物代謝動力學參數，如AUC(0-t)、T1/2、Cmax、Tmax和MRT等。
表11
Figure 110101637-A0101-12-0035-37
結論：式I-a化合物在犬體內可有效轉化成母藥活性成份。
實施例7：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml 10%水/丙酮溶液，攪拌溶解，加入0.75ml異丙醚，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為無定型。
實施例8：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml甲醇溶液，攪拌溶解，加入0.75ml甲基第三丁醚，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為無定型。
實施例9：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml 10%乙酸乙酯溶液，攪拌溶解，加入0.75ml正庚烷，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為無定型。
實施例10：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.02ml甲醇，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖1所示，其特徵峰位置見表12，將其定義為晶型A。
表12
Figure 110101637-A0101-12-0036-38
實施例11：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml甲醇，攪拌溶解，加入0.75ml四氫呋喃，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置見表13，將其定義為晶型B。
表13
Figure 110101637-A0101-12-0037-39
Figure 110101637-A0101-12-0038-41
實施例12：
將化合物1a(按照專利WO2013110002的方法製備獲得)15mg加入0.44ml乙醇中，攪拌溶解，加入56ul的1N氫氧化鈉溶液，攪拌後析出固體，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型B。
實施例13：
取參照實施例10方法製備獲得晶型A 5mg加入0.5ml 10%水/異丙醇溶液，室溫打漿3天，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置見表14，將其定義為晶型C。
表14
Figure 110101637-A0101-12-0039-42
Figure 110101637-A0101-12-0040-43
Figure 110101637-A0101-12-0041-44
實施例14：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.02ml 10%水/丙酮，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例15：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.24ml甲醇/水(1：1)，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例16：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml水，攪拌溶解，加入0.75ml異丙醇，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例17：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml 10%水/丙酮，攪拌溶解，加入0.75ml四氫呋喃，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例18：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml的10%水/丙酮中，攪拌溶解，加入0.75ml異丙醇，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例19：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml的10%水/丙酮中，攪拌溶解，加入0.75ml乙腈，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例20：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml的10%水/丙酮中，攪拌溶解，加入0.75ml甲基第三丁醚，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例21：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml的10%水/丙酮中，攪拌溶解，加入0.75ml正庚烷，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型C。
實施例22：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.34ml乙醇，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置見表15，將其定義為晶型D。
表15
Figure 110101637-A0101-12-0043-45
Figure 110101637-A0101-12-0044-46
實施例23：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.26ml乙酸乙酯/乙醇(1：1)，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型D。
實施例24：
取參照實施例10方法製備獲得晶型A 5mg加入0.5ml的7%水/乙醇中，室溫攪拌不溶，於45-5℃升降溫，並於5℃攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型D。
實施例25：
取參照實施例10方法製備獲得晶型A 5mg加入0.5ml鄰二甲苯中，室溫打漿，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置見表16，將其定義為晶型E。
表16
Figure 110101637-A0101-12-0045-47
實施例26：
取參照實施例10方法製備獲得晶型A 5mg加入0.5ml乙腈中，攪拌過濾不溶物，濾液於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置見表17，將其定義為晶型F。
表17
Figure 110101637-A0101-12-0046-49
實施例27：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.02ml的丙二醇甲醚中，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置見表18，將其定義為晶型G。
表18
Figure 110101637-A0101-12-0046-51
Figure 110101637-A0101-12-0047-52
Figure 110101637-A0101-12-0048-53
實施例28：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml丙二醇甲醚中，攪拌溶解，加入0.75ml四氫呋喃，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型G。
實施例29：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml丙二醇甲醚中，攪拌溶解，加入0.75ml甲基第三丁醚，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型G。
實施例30：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.15ml丙二醇甲醚中，攪拌溶解，加入0.75ml異丙醚，攪拌析晶，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型G。
實施例31：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物15mg加入0.02ml的乙腈/甲醇(1：1)中，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置見表19，將其定義為晶型H。
表19
Figure 110101637-A0101-12-0049-56
Figure 110101637-A0101-12-0050-57
實施例32：
取參照實施例10方法製備獲得晶型A 5mg加入0.5ml的四氫呋喃/乙醇(2：1)中，室溫攪拌打漿，過濾，乾燥得固體。經X-射線粉末衍射檢測為晶型H。
實施例33：
取參照實施例1方法製備獲得式I-a化合物5mg加入0.08ml的10%水/甲醇中，攪拌溶解，於室溫下緩慢揮發，得固體。經X-射線粉末衍射檢測，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置見表20，將其定義為晶型I。
表20
Figure 110101637-A0101-12-0051-58
Figure 110101637-A0101-12-0052-59
測試例4：引濕性研究
採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，每個濕度梯度運行時間TMAX為360min，循環兩圈。
表21
Figure 110101637-A0101-12-0052-60
測試例5：晶型穩定性研究
1)將鈉鹽的晶型敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表22
Figure 110101637-A0101-12-0053-61
Figure 110101637-A0101-12-0054-62
結論：影響因素實驗表明：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，式I-a化合物晶型C具有較好的物理穩定性；在高濕和光照條件下，化學穩定性良好。
2)長期/加速穩定性：將式I-a化合物晶型A和晶型C分別放置-20℃、4℃、25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性。
表23
Figure 110101637-A0101-12-0055-63
結論：長期加速實驗表明：在-20℃、4℃、25℃/60RH和40℃/75RH條件下3個月，式I-a化合物晶型C具有較好的物理穩定性，式I-a化合物晶型A物理穩定性差。長期加速實驗3個月結果顯示：式I-a化合物晶型A和C在-20℃和4℃條件下，化學穩定性良好。
測試例6：取式I-a化合物晶型C和化合物3(參照實施例2方法製備)分別置於在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下考察穩定性。
表24
Figure 110101637-A0101-12-0056-65
Figure 110101637-A0101-12-0057-66
結論：影響因素實驗表明，在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和92.5%條件下30天，鈉鹽物理穩定性和化學穩定性良好，鉀鹽物理穩定性和化學穩定性稍差。
Figure 110101637-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯的可藥用鹽，其特徵在於，該可藥用鹽為鈉鹽。
  2. 如請求項1所述的可藥用鹽，其特徵在於，其中該2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯與陽離子的化學配比為1：1或1：2，較佳1：2。
  3. 如請求項1或2所述的可藥用鹽，其中，其為(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽
    Figure 110101637-A0101-13-0001-67
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項所述的可藥用鹽的方法，包括化合物2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基二氫磷酸酯與鹼反應的步驟，該鹼選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉和乙醇鈉。
  5. 如請求項4所述的方法，其中，該反應在溶劑中進行，該溶劑選自乙醇、甲醇、第三丁醇、異丙醇、四氫呋喃和丙酮中的至少一種。
  6. 一種醫藥組成物，含有如請求項1至3中任一項所述的可藥用鹽和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料， 或者由如請求項1至3中任一項所述的可藥用鹽和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料製備獲得。
  7. 一種如請求項1至3中任一項所述的可藥用鹽或如請求項6所述的醫藥組成物在製備用於調節受試者中白色念珠菌活性的藥物中的用途。
  8. 一種如請求項1至3中任一項所述的可藥用鹽或如請求項6所述的醫藥組成物在製備用於治療白色念珠菌相關病症或疾病的藥物中的用途，該疾病或病症較佳為全身性真菌感染或甲癬。
  9. 如請求項3所述的可藥用鹽的晶型A，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.354、9.280、9.800、18.398和19.628處有特徵峰，較佳在7.354、9.280、9.800、11.075、12.942、18.398和19.628處有特徵峰，更佳在7.354、9.280、9.800、11.075、12.942、14.701、18.398、19.628、21.461和22.327處有特徵峰，最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  10. 如請求項3所述的可藥用鹽的晶型C，其中，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.547、9.008、16.043、22.966、24.065和24.634處有特徵峰，較佳在7.997、8.547、9.008、16.043、22.465、22.966、24.065、24.634和25.944處有特徵峰，更佳在7.997、8.547、9.008、16.043、22.465、22.966、24.065、24.634、25.944、29.826、30.761和34.937處有特徵峰，最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示，其中，每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2。
  11. 一種製備如請求項10所述的晶型C的方法，選自：
    方法一：
    a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(IV)中，攪拌溶解或加熱 溶解，該溶劑(IV)選自正庚烷、甲基第三丁醚、乙腈和異丙醇中的至少一種與水/丙酮混合溶液，
    b)靜止析晶或攪拌析晶；
    或，方法二：
    a)將(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽加入溶劑(V)中，該溶劑(V)選自四氫呋喃、丙酮、甲醇、異丙醇和水中的至少一種，
    b)揮發析晶；
    或，方法三：
    a)將如請求項9所述的(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-基磷酸酯二鈉鹽晶型A加入水/異丙醇中，
    b)攪拌打漿。
  12. 一種醫藥組成物，含有如請求項9所述的晶型A或如請求項10所述的晶型C和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料，或者由如請求項9所述的晶型A或如請求項10所述的晶型C和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種的藥用輔料製備獲得。
  13. 一種醫藥組成物的製備方法，包括如請求項9所述的晶型A或如請求項10所述的晶型C和任選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種混合得到組合物的步驟。
  14. 一種如請求項9所述的晶型A或如請求項10所述的晶型C或如請求項12所述的醫藥組成物在製備用於調節受試者中白色念珠菌活性的藥物中的用途。
  15. 一種如請求項9所述的晶型A或如請求項10所述的晶型C或如請求項12所述的醫藥組成物在製備用於治療白色念珠菌相關病症或疾病的藥物中的用途，該疾病或病症較佳全身性真菌感染或甲癬。
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