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TW202140061A - 用於治療２型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及ｇｌｐ－１協同促效劑 - Google Patents

用於治療２型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及ｇｌｐ－１協同促效劑 Download PDF

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TW202140061A
TW202140061A TW110100206A TW110100206A TW202140061A TW 202140061 A TW202140061 A TW 202140061A TW 110100206 A TW110100206 A TW 110100206A TW 110100206 A TW110100206 A TW 110100206A TW 202140061 A TW202140061 A TW 202140061A
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TW110100206A
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維多利亞 帕克
達倫 羅伯森
盧茲 傑姆特思
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英商梅迪繆思有限公司
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Abstract

本文提供了在人類DKD和2型糖尿病（T2DM）患者中改善血糖控制、減輕體重、降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療糖尿病性腎病（DKD）之方法，該方法包括投與GLP-1/升糖素促效肽，諸如可妥度肽。本文還提供了在人類患者中改善血糖控制、減輕體重、降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療慢性腎病（CKD）之方法，該方法包括投與GLP-1/升糖素促效肽，諸如可妥度肽。

Description

用於治療2型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及GLP-1協同促效劑
肥胖症和糖尿病的發病率在流行病比例中不斷上升。糖尿病的特徵在於由於胰島素產生缺陷、胰島素作用缺陷或兩者兼有而導致的高水平血糖。2型糖尿病（T2DM）約占所有已確診糖尿病病例的90%至95%，且隨著體重的增加，患2型糖尿病的風險也會增加。肥胖症患者的T2DM患病率係正常體重成人的三至七倍，而體重指數（BMI）大於35 kg/m2 的人群中患病可能性高20倍。在許多T2DM病例中，顯著的體重減輕（通常是體重的5%或更多）可以促進血糖控制、心血管風險和死亡率的改善。T2DM的許多現有療法集中於降低血糖。然而，對於改善血糖控制並實現緩解疾病的體重減輕的治療存在主要未滿足的需求。慢性高血糖和高血壓引起的腎損害在長期T2DM患者中常見，肥胖通常會加劇這種腎損害。
慢性腎病（CKD）患病率與不斷上升的T2DM和肥胖症患病率以及老齡化人口並行增加。腎病係全球高收入國家中第九種最常見的死亡原因。糖尿病性腎病（DKD）係最常見的CKD病因，占病例的30%-50%，並在全球影響超過2.8億患者。
由於針對DKD的專用治療受到限制，因此該患者組存在大量未滿足的需求。該等患者受益於可以改善血糖控制和體重減輕的藥物。還需要在非糖尿病患者以及糖尿病患者中治療CKD。
本文提供了在人類CKD患者中改善血糖控制、減輕體重、降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療慢性腎病（CKD）之方法。該方法包括向該患者投與有效量的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽（cotadutide）（SEQ ID NO: 4））。
在一些方面，在人類患者中治療CKD之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以治療DKD。
在一些方面，在人類CKD患者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以降低UACR。
在一些方面，在人類CKD患者中減輕體重之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以減輕體重。
在一些方面，在人類CKD患者中改善血糖控制之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以改善血糖控制。
在一些方面，該人類CKD患者患有糖尿病。在一些方面，該糖尿病係2型糖尿病。在一些方面，該人類CKD患者未患糖尿病。
本文提供了在人類DKD或腎功能不全和2型糖尿病（T2DM）患者中改善血糖控制、減輕體重、降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療糖尿病性腎病（DKD）之方法。該方法包括向該患者投與有效量的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽（SEQ ID NO: 4））。
在一些方面，在人類2型糖尿病（T2DM）患者中治療糖尿病性腎病（DKD）之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以治療DKD。
在一些方面，在人類T2DM和DKD患者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以降低UACR。
在一些方面，在人類T2DM和DKD患者中減輕體重之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以減輕體重。
在一些方面，在人類T2DM和DKD患者中改善血糖控制之方法包括向該患者投與足夠量的可妥度肽（SEQ ID NO: 4）以改善血糖控制。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以至少每天20 µg的初始劑量投與，視需要以每天約50 µg的劑量投與，並且然後以第二較高劑量投與。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，其中該第三劑量高於該第二劑量，視需要其中該第三劑量不超過每天600 µg，或其中該第三劑量不超過每天300 µg。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，視需要在投與該第三劑量後以第四劑量投與，並且視需要在投與該第四劑量後以第五劑量投與，其中該第三劑量超過該第二劑量，該第四劑量當存在時超過該第三劑量，該第五劑量當存在時超過該第四劑量，並且第六劑量當存在時超過該第五劑量。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該初始劑量每天投與，持續約4天至約14天。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，可妥度肽的劑量不超過每天600 µg或不超過每天300 µg。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續14天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與，持續14-28天（例如，14天、21天或28天），並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與、持續14天，並且然後以每天400 µg的第四劑量投與。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天400 µg的該第四劑量投與、持續14天，並且然後以每天600 µg的第五劑量投與。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續4天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與、持續7天，並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與，並且然後以每天300 µg的第四劑量投與。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽以每天100 µg的初始劑量投與，持續7天，以每天200 µg的第二劑量投與接下來7天，並且隨後以每天300 µg的劑量投與。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該可妥度肽藉由注射投與，視需要其中該投與係皮下投與。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了患者的混合餐耐量試驗（MMTT）血漿葡萄糖曲線下面積（AUC）0-4 小時 。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低至少15%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低至少20%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低至少25%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低15%至30%、20%至30%、或25%至30%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低15%至40%、20%至40%、或25%至40%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC降低15%至50%、20%至50%、或25%至50%，例如在32天內。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了該患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了該患者的禁食血漿葡萄糖（FPG）。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了該患者的持續葡萄糖監測（CGM）葡萄糖AUC0-24 。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了該患者出現高血糖水平。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減少了該患者對胰島素的使用。從初始投與該可妥度肽開始，該減少可能會在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與增加了患者具有正常血糖水平（euglycemic glucose level）的時間量。可以在7天的時間段內測量該時間量。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與改善了該患者的胰島素抵抗，視需要其中使用胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量該胰島素抵抗。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與改善了該患者的β細胞功能。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與治療患者的DKD。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與治療患者的CKD。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與降低了該患者的尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，與索馬魯肽降低UACR相比，該投與更有效地降低該UACR。在一些方面，該投與使該患者的UACR降低至少40%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該患者的UACR降低至少45%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該患者的UACR降低至少50%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該患者的UACR降低40%至60%、45%至60%、或50%至60%，例如，在32天內。在一些方面，該投與使該患者的UACR降低40%至75%、45%至75%、或50%至75%，例如，在32天內
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與減輕了該患者的體重。體重可以減輕至少3%。體重可以減輕至少5%或至少10%。體重可以減輕3%至15%、5%至15%、或10%至15%。體重可以減輕3%至20%、5%至20%、或10%至20%。體重可以減輕3%至25%、5%至25%、或10%至25%。體重可以減輕3%至30%、5%至30%、或10%至30%。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與改善了該患者的血糖控制。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與持續至少兩週、至少12週、至少14週或至少26週。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該投與係飲食和運動的輔助。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ＜ 90 mL/min/1.73 m2 的估計腎小球濾過率（eGFR）。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的eGFR。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ≥ 20 mL/min/m2 的eGFR。在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ≥ 30 mL/min/m2 的eGFR。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，該患者具有微量或大量蛋白尿。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ＜ 8.0%的HBA1c
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ≥ 23 kg/m2 或 ≥ 25 kg/m2 的體重指數（BMI）。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ≤ 40 kg/m2 的BMI。
在可以與本文提供的任何其他方面組合的一些方面，在該投與之前，該患者具有 ＞ 3 mg/mmol的UACR。
I.     定義
貫穿本揭露，術語「一個/種（a或an）」實體係指一個/種或多個/種該實體；例如，「多核苷酸」應理解為代表一種或多種多核苷酸。因此，術語「一個/種（a或an）」、「一個/種或多個/種」和「至少一個/種」本文可互換地使用。
此外，當在文中使用時「和/或」被理解為這兩個指定的特徵或組分中每一者與或不與另一者一起被具體揭露。因此，如在本文中的短語例如「A和/或B」中所使用的術語「和/或」旨在包括「A和B」、「A或B」、「A」（單獨）和「B」（單獨）。同樣，術語「和/或」如在片語如「A、B和/或C」中使用時係旨在涵蓋以下方面中的每一者：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；和C（單獨）。
應當理解，無論在什麼情況下本文用語言「包含」描述方面時，也提供了用「由……組成」和/或「主要由……組成」描述的其他類似方面。「包含」特定胺基酸序列的肽係指含有胺基酸序列的肽，其中該肽可以包含或不包含另外的胺基酸或其他對胺基酸序列的修飾。由特定胺基酸序列「組成」的肽係指僅含有胺基酸序列且不含另外的胺基酸或其他對胺基酸序列的修飾的肽。「包含」由特定胺基酸序列「組成」的胺基酸序列的肽係指含有胺基酸序列且不含另外的胺基酸的肽；然而，肽可以包含其他對胺基酸序列的修飾（例如，醯基部分或棕櫚醯基部分）。
應當理解，在本文中無論在何處用語言「約」來描述方面，也提供了指代指定數字（沒有「約」）的類似方面。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology [簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press [CRC出版社]；Dictionary of Cell and Molecular Biology [細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, Academic Press [學術出版社]；以及Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology [生物化學和分子生物學牛津詞典], 修訂版, 2000, Oxford University Press [牛津大學出版社] 為技術人員提供在本揭露中使用的許多術語的通用詞典注釋。
單位、前綴和符號係以它們的國際單位系統（Système International de Unites）（SI）接受的形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數字。除非另外說明，否則胺基酸序列係以胺基至羧基取向從左向右書寫。本文提供的小標題不是本揭露之不同方面的限制，可以藉由作為一個整體參考本說明書來獲得該等方面。因此，藉由以其全文參考說明書，更充分地定義了緊接著在下文中定義的術語。
如本文使用的，術語「多肽」旨在涵蓋單數「多肽」以及複數「多肽」，並且包含兩個或更多個胺基酸的任何鏈或多個鏈。因此，如本文使用的，「肽」、「肽亞單位」、「蛋白質」、「胺基酸鏈」、「胺基酸序列」、或用來指代兩個或更多個胺基酸的鏈或多個鏈的任何其他術語，都被包括定義「多肽」中，儘管該等術語的每一者都可具有更具體的含義。術語「多肽」可以用來替代任何該等術語或者與其可互換地使用。該術語進一步包括已經歷翻譯後或合成後修飾的多肽，該等修飾例如，棕櫚醯基基團的軛合、糖基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/阻斷基團進行的衍生、蛋白水解裂解或藉由非天然存在的胺基酸進行的修飾。
更具體地說，如本文使用的術語「肽」涵蓋全長肽以及其片段、變體或衍生物，例如，GLP-1/升糖素促效肽（例如，在長度上為29、30或31個胺基酸）。如本文揭露的「肽」，例如GLP-1/升糖素促效肽，可以是包含用來增加半衰期的另外的成分（例如像Fc結構域或白蛋白結構域）的融合多肽的一部分。如本文描述的肽還可以許多不同的途徑衍生。本文描述的肽可以包含修飾，包括例如棕櫚醯基基團的軛合。
本文使用的術語「可妥度肽」和「MEDI0382」係指具有圖1所示結構的肽。
術語「分離的」係指肽或核酸通常將根據本揭露之狀態。分離的肽和分離的核酸不含或基本上不含在天然狀態下與其相關聯的材料，例如在其天然環境下，或在此製備係藉由在體外或在體內實施的重組DNA技術時在其製備環境（例如細胞培養物）中與其一起存在的其他肽或核酸。肽和核酸可以用稀釋劑或佐劑配製，並且仍然為了實用目的可以被分離-例如如果該等肽用於包被微量滴定板用於免疫測定，則該等蛋白質通常將與明膠或其他載體混合，或者當用於診斷或治療時將與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。
「重組」肽係指經由重組DNA技術產生的肽。如同已經藉由任何適合的技術分離、分級或部分純化或基本上純化的天然或重組多肽一樣，出於本揭露之目的，在宿主細胞中表現的重組產生的肽也被視為分離的。
當提及GLP-1/升糖素促效肽時，術語「片段」、「類似物」、「衍生物」或「變體」包括保留至少某種期望的活性（例如，結合到升糖素和/或GLP-1受體上）的任何肽。本文提供的GLP-1/升糖素促效肽的片段包括在表現、純化、和/或投與至受試者期間展現出所希望的特性的蛋白水解片段、缺失片段。
如本文使用的，術語「變體」係指由於胺基酸取代、缺失、插入、和/或修飾而不同於所列舉肽的肽。變體可以使用本領域已知的誘變技術來產生。變體還可以，或可替代地，含有其他修飾 - 例如肽可以是軛合或偶聯的，例如融合到異源胺基酸序列或其他部分上，例如用於增加半衰期、溶解度、或穩定性。軛合或偶聯到本文提供的肽上的部分的實例包括，但不限於，白蛋白、免疫球蛋白Fc區、聚乙二醇（PEG）等等。該肽還可以與便於該肽的合成、純化或鑒定或增強該多肽結合到固相支持物上的連接子（linker）或其他序列（例如，6-His）軛合或產生偶聯。
術語「組成物」或「藥物組成物」指的是含有在此提供的GLP-1/升糖素促效肽連同例如藥學上可接受的、用於向需要治療的受試者（例如，針對患有T2DM和腎損害的人類受試者）投與的載體、賦形劑或稀釋劑的組成物。
術語「藥學上可接受的」係指如下組成物，該等組成物在合理的醫學判斷範圍內適合於與人以及動物的組織接觸而沒有過度的毒性或與合理的利益/風險比相當的其他併發症。
「有效量」係本文提供的試劑（例如，GLP-1/升糖素促效肽（諸如可妥度肽））的量，該量以單劑量或作為一系列劑量的一部分投與至受試者對於治療（例如，在腎損害受試者中改善血糖控制、體重減輕和/或治療T2DM）係有效的。
如本文使用的，術語「受試者」和「患者」可互換地使用。該受試者可以是動物。在本揭露之一些方面，該受試者係哺乳動物，例如非人類動物（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類等）。在本揭露之一些方面，該受試者係食蟹猴（cynomolgus monkey）。在本揭露之一些方面，該受試者係人類。
如本文使用的，「有需要的受試者」或「有需要的患者」係指希望治療的個體，例如，在腎損害受試者中需要改善血糖控制、減輕體重和/或治療T2DM的受試者。
術語如「治療（treating，treatment或to treat）」係指治癒和/或停止已確診的病理病症或障礙的進展的治療性措施。術語如「預防」係指預防和/或減緩所靶向的病理病症或障礙發展的防治性或預防性措施。因此，需要治療的那些包括已患有疾病或病症的那些。需要預防的那些包括容易患上疾病或病症的那些以及有待預防疾病或病症的那些。
術語，如「降低嚴重程度」係指減慢或減輕已確診的病理病症或障礙的症狀的治療性措施。
如在此使用的「GLP-1/升糖素促效劑肽」係嵌合肽，在測定1的條件下，其展現出相對於天然升糖素的至少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或更高的在升糖素受體上的活性，並且還展現出相對於天然GLP-1的至少約1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或更高的在GLP-1受體上的活性。
如本文使用的術語「天然升糖素」係指包含SEQ ID NO: 1序列的天然存在的升糖素，例如人升糖素。術語「天然GLP-1」係指天然存在的GLP-1，例如人GLP-1，並且是涵蓋例如GLP-1(7-36)醯胺（SEQ ID NO: 2）、GLP-1(7-37)酸（SEQ ID NO: 3）或者這兩種化合物的混合物的通用術語。如本文使用的，在沒有任何進一步指定的情況下，對「升糖素」或「GLP-1」的一般參考旨在分別表示天然的人升糖素或天然的人GLP-1。除非另外指出，「升糖素」係指人升糖素，並且「GLP-1」係指人GLP-1。 II.   GLP-1/升糖素促效肽
本文提供了結合到升糖素受體上且結合到GLP-1受體上的肽。例如可妥度肽（G933；MEDI0382）的示例性肽在WO 2014/091316和WO 2017/153575（其各自藉由引用以其全文併入本文）中提供。在本文提供的一些方面，該肽係可妥度肽，即具有HSQGTFTSDX10 SEYLDSERARDFVAWLEAGG-酸序列的30個胺基酸的線性肽，其中X10 = 具有藉由γ麩胺酸連接子與ε氮軛合的棕櫚醯基基團的離胺酸（即K(gE-棕櫚醯基)）（SEQ ID NO: 4）（參見圖1）。在一些方面，本文提供的肽係升糖素和GLP-1活性的共促效劑。此類肽在本文中稱為GLP-1/升糖素促效肽。如本文所提供的GLP-1/升糖素促效肽具有有利比率的GLP-1和升糖素活性，以便促進體重減輕、預防體重增加、或者維持所希望的體重，並且具有優化的溶解度、可配製性、和穩定性。在一些方面，如本文所提供的GLP-1/升糖素促效肽對人GLP1和人升糖素受體具有活性。在一些方面，如揭露的GLP-1/升糖素促效肽對升糖素和GLP-1受體具有所希望的效價，並且具有所希望的促進體重減輕的相對效價。
可妥度肽具有在位置12的麩胺酸殘基，並且對升糖素受體和GLP-1受體兩者都保持穩健的活性。相應的殘基在毒蜥外泌肽（exendin）-4（艾塞那肽（exenatide））和升糖素中是離胺酸，而在GLP-1中是絲胺酸。雖然這個殘基被認為不與該受體接觸，但是在電荷上從正到負的變化可改變鄰近的環境。此外，可妥度肽具有在位置27處的麩胺酸殘基。在毒蜥外泌肽4中的殘基27係離胺酸並且在GLP1（纈胺酸）和升糖素（甲硫胺酸）中是不帶電的疏水殘基。毒蜥外泌肽4的離胺酸在殘基Glu127和Glu24處與GLP1受體發生靜電相互作用（C.R. Underwood等人J Biol Chem [生物化學雜誌]285 723-730 (2010)；S. Runge等人J Biol Chem [生物化學雜誌]283 11340-11347 (2008)）。雖然當在位置27處的電荷被改變為負的時候可預期到GLP1R效價的損失，但是這種改變與可妥度肽中的GLP1R活性相容。
可妥度肽被棕櫚醯化以藉由與血清白蛋白結合來延長其半衰期，從而降低其腎臟清除傾向。
可替代地或另外，本文揭露的GLP-1/升糖素促效肽可與異源部分結合，例如以延長半衰期。該異源部分係蛋白質、肽、蛋白質結構域、連接子、有機聚合物、無機聚合物、聚乙二醇（PEG）、生物素、白蛋白、人血清白蛋白（HSA）、HSA FcRn結合部分、抗體、抗體的結構域、抗體片段、單鏈抗體、結構域抗體、白蛋白結合結構域、酶、配位基、受體、結合肽、非FnIII支架、表位標籤（epitope tag）、重組多肽聚合物、細胞介素、或此類部分的兩種或更多種的組合。
可妥度肽可以滴定劑量（例如，以初始劑量，然後以第二較高劑量，並且視需要其後以第三較高劑量）投與。該初始劑量和視需要該第二劑量可以投與約7天至約28天（例如，約7天至約14天）。該初始劑量可以是至少每天20 µg並投與。該最高劑量（例如，該第二劑量或該第三劑量）可以是不超過每天600 µg的劑量。該最高劑量（例如，該第二劑量或該第三劑量）可以是不超過每天300 µg的劑量。 III.  製造GLP-1/升糖素促效肽之方法
可藉由任何適合之方法製造本文提供的用於使用的GLP-1/升糖素促效肽。例如，在本文提供的一些方面，藉由熟悉該項技術者熟知之方法，例如藉由如Merrifield描述的固相合成（1963，J. Am. Chem. Soc. [美國化學學會雜誌]85 : 2149-2154），化學合成本文提供的用於使用的GLP-1/升糖素促效肽。可以例如，藉由使用自動合成儀，使用標準試劑完成固相肽合成，如WO 2014/091316（其藉由引用以其全文併入本文）的實例1中所解釋的。
可替代地，可以使用如熟悉該項技術者熟知的合宜的載體/宿主細胞組合以重組方式產生本文提供的用於使用的GLP-1/升糖素促效肽。用於以重組方式產生GLP-1/升糖素促效肽的許多種方法係可得的。通常，將編碼GLP-1/升糖素促效肽的多核苷酸序列插入適當的表現載體，例如，含有用於該插入的編碼序列的轉錄和翻譯的必需元件的載體。將編碼GLP-1/升糖素促效肽的核酸插入載體的正確閱讀框中。然後將該表現載體轉染到適合的表現該GLP-1/升糖素促效肽的宿主細胞中。適合的宿主細胞包括但不限於細菌、酵母、或哺乳動物細胞。許多種可商購的宿主-表現載體系統可以用來表現本文描述的GLP-1/升糖素促效肽。 VI.     藥物組成物和套組（kit）
如本文所提供，在人類DKD或腎功能不全和2型糖尿病（T2DM）患者中，GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可用於改善血糖控制，減輕體重，降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療糖尿病性腎病（DKD）。如本文所提供，在人類CKD患者中，GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可用於改善血糖控制，減輕體重，降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療慢性腎病（CKD）。
可以將包含GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的藥物組成物配製用於注射。可以將包含GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的藥物組成物配製用於皮下投與。
包含GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的藥物組成物可以包含約50 µg、約100 µg、約200 µg、約300 µg或約600 µg的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。
可以在注射筆裝置中提供包含GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的藥物組成物。該注射筆裝置可以用於皮下投與。 VII.    使用方法
如本文所提供，在人類DKD或腎功能不全和2型糖尿病（T2DM）患者中，GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可用於改善血糖控制，減輕體重，降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療糖尿病性腎病（DKD）。如本文所提供，在人類CKD患者中，GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可用於改善血糖控制，減輕體重，降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）和/或治療慢性腎病（CKD）。
在一些方面，腎損害患者具有 ≥ 30和 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的eGFR。在一些方面，DKD患者具有 ≥ 20至 ≤ 90 mL/min/1.73 m2 的eGFR。可以使用慢性腎病流行病學協作方程（CKD-EPI）確定患者的eGFR。
如本文所提供，在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中改善血糖控制之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。如本文所提供，在患有CKD的人類受試者中改善血糖控制之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有DKD或腎功能不全或T2DM的人類受試者中改善血糖控制。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有CKD的人類受試者中改善血糖控制。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中改善血糖控制。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有CKD的人類受試者中改善血糖控制。用於改善血糖控制的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以20-600 µg、50-600 µg、50-300 µg或100-300 µg的劑量投與或用於投與，視需要其中該投與為藉由注射投與（例如，皮下投與）。用於改善血糖控制的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以滴定劑量（例如，以100 µg的初始劑量，然後200 µg的第二劑量，然後300 µg的第三劑量）投與或用於投與。該初始劑量可以投與約7天。該第二劑量可以投與約7天。該投與可以是飲食和運動的輔助。
如本文所提供，在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中減輕體重之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。如本文所提供，在患有CKD的人類受試者中減輕體重之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中減輕體重。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有CKD的人類受試者中減輕體重。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中減輕體重。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有CKD的人類受試者中減輕體重。在一些方面，患者的體重減輕了例如至少5%或至少10%。在一些方面，患者的體重減輕了約5%至約40%。用於減輕體重的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以20-600 µg、50-600 µg、50-300 µg或100-300 µg的劑量投與或用於投與，視需要其中該投與為藉由注射投與（例如，皮下投與）。用於減輕體重的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以滴定劑量（例如，以100 µg的初始劑量，然後200 µg的第二劑量，然後300 µg的第三劑量）投與或用於投與。該初始劑量可以投與約7天。該第二劑量可以投與約7天。該投與可以是飲食和運動的輔助。
如本文所提供，在患有T2DM和DKD的人類受試者中治療DKD之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有T2DM和DKD的人類受試者中治療DKD。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有T2DM和DKD的人類受試者中治療DKD。用於治療DKD的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以20-600 µg、50-600 µg、50-300 µg或100-300 µg的劑量投與或用於投與，視需要其中該投與為藉由注射投與（例如，皮下投與）。用於治療DKD的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以滴定劑量（例如，以100 µg的初始劑量，然後200 µg的第二劑量，然後300 µg的第三劑量）投與或用於投與。該初始劑量可以投與約7天。該第二劑量可以投與約7天。該投與可以是飲食和運動的輔助。
如本文所提供，在患有CKD的人類受試者中治療CKD之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有CKD的人類受試者中治療CKD。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有CKD的人類受試者中治療CKD。用於治療CKD的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以20-600 µg、50-600 µg、50-300 µg或100-300 µg的劑量投與或用於投與，視需要其中該投與為藉由注射投與（例如，皮下投與）。用於治療CKD的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以滴定劑量（例如，以100 µg的初始劑量，然後200 µg的第二劑量，然後300 µg的第三劑量）投與或用於投與。該初始劑量可以投與約7天。該第二劑量可以投與約7天。該投與可以是飲食和運動的輔助。
如本文所提供，在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。如本文所提供，在患有CKD的人類受試者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）之方法可以包括向該受試者投與GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有T2DM和DKD的人類受試者中降低UACR。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在患有CKD的人類受試者中降低UACR。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有T2DM和DKD或T2DM和腎功能不全的人類受試者中降低UACR。本公開還提供了GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽），用於在製造如下藥物中使用，該藥物用於在患有CKD的人類受試者中降低UACR。在某些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）在降低UACR方面比索馬魯肽更有效。用於降低UACR的該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以20-600 µg、50-600 µg、50-300 µg或100-300 µg的劑量投與或用於投與，視需要其中該投與為藉由注射投與（例如，皮下投與）。用於降低UACR的GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以滴定劑量（例如，以100 µg的初始劑量，然後200 µg的第二劑量，然後300 µg的第三劑量）投與或用於投與。該初始劑量可以投與約7天。該第二劑量可以投與約7天。該投與可以是飲食和運動的輔助。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少患者的混合餐耐量試驗（MMTT）血漿葡萄糖曲線下面積（AUC）0-4 小時 。該減少可能例如在第一次投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）後的2週內、12週內、14週內或26週內發生。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少患者的持續葡萄糖監測（CGM）葡萄糖AUC0-24 。該減少可能例如在第一次投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）後的2週內、12週內、14週內或26週內發生。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少患者的禁食血漿葡萄糖（FPG）。該減少可能例如在第一次投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）後的2週內、12週內、14週內或26週內發生。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）。該減少可能例如在第一次投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）後的2週內、12週內、14週內或26週內發生。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減輕患者的體重，例如至少5%或至少10%。該減少可能例如在第一次投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）後的2週內、12週內、14週內或26週內發生。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可使患者達到正常血糖水平。在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可防止該患者出現高血糖水平。在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少該患者高血糖的頻率和/或長度。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以改善患者的胰島素抵抗。可以例如使用胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量胰島素抵抗。例如在Matthews DR,等人,Diabetologia [糖尿病學]28 : 412-419 (1985)（其藉由引用整體併入本文）中解釋該HOMA-IR。例如在Matsuda M和DeFronzo RA,Diabetes Care [糖尿病醫療]22 : 1462-1470 (1999)（其藉由引用以其全文併入本文）中解釋了該MATSUDA指數。
在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以改善患者的β細胞功能。
如本文所提供，可以滴定該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）。該滴定可以包括初始劑量和第二劑量，其中該第二劑量超過該初始劑量。該滴定可進一步包括第三劑量，其中該第三劑量超過該第二劑量。該滴定可進一步包括第四劑量，其中該第四劑量超過該第三劑量。該滴定可進一步包括第五劑量，其中該第五劑量超過該第四劑量。該滴定可進一步包括第六劑量，其中該第六劑量超過該第五劑量。在一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的最大劑量不超過300 µg。在一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）的最大劑量不超過600 µg。
在某些方面，該初始劑量投與約1天至約2週（例如，約4天、約1週或約2週）。在某些方面，該第二、第三、第四、第五和/或第六劑量投與約1週至約2週。
如本文所提供，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以從50 µg滴定至300 µg。例如，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以每天50 µg投與，持續1天至約2週（例如，約4天、約1週或約2週），然後以每天100 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天200 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天300 µg投與。
如本文所提供，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以從100 µg滴定至300 µg。例如，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以每天100 µg投與，持續1天至約2週（例如，約4天、約1週或約2週），然後以每天200 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天300 µg投與。
如本文所提供，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以從50 µg滴定至600 µg。例如，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以每天50 µg投與，持續1天至約2週（例如，約4天、約1週或約2週），然後以每天100 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天200 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天400 µg投與，持續約1週至約2週，然後以每天600 µg投與。
在一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）投與至少兩週、至少12週、至少14週或至少26週。在一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）以最大劑量投與，持續至少一週或至少兩週。
在一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）投與或用於皮下投與，視需要經由注射筆裝置。
如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以患有2型糖尿病（T2DM）和糖尿病性腎病（DKD），或者可以患有T2DM和腎功能不全。
如本文所提供，在本文提供的任何方面討論的人類受試者可以患有CKD。患有CKD的該人類受試者可以是患有糖尿病（例如，T2DM）的受試者。患有CKD的該人類受試者可以是未患糖尿病的受試者。
如本文所提供，本文所提供的任何方面中所討論的人類受試者可以具有至少23 kg/m2 或至少25 kg/m2 的體重指數（BMI）。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以具有不超過40 kg/m2 的BMI。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以具有23 kg/m2 至40 kg/m2 的BMI。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以具有25 kg/m2 至40 kg/m2 的BMI。
如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以具有 ＜ 8.0%的血紅蛋白A1c（HbA1c）
如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者在該投與之前可以具有小於90 mL/min/1.73 m2 或者小於60 mL/min/1.73 m2 的估計腎小球濾過率（eGFR）。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者在該投與之前可以具有小於20 mL/min/m2 或者至少30 mL/min/m2 的eGFR。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者可以具有至少20 mL/min/m2 和至少20 mL/min/m2 的eGFR。如本文所提供，本文提供的任何方面中討論的人類受試者在該投與之前可以具有至少30 30 mL/min/m2 且小於60 mL/min/1.73 m2 的eGFR。
在一些方面，本文提供的人類受試者在投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）之前，正在接受胰島素的治療。在本文提供的一些方面，該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）可以減少患者對胰島素的使用。
在一些方面，本文提供的人類受試者在投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）之前，正在接受二甲雙胍的治療。在一些方面，本文提供的人類受試者在投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）之前，正在接受SGLT2抑制劑的治療。在一些方面，本文提供的人類受試者在投與該GLP-1/升糖素促效肽（例如，可妥度肽）之前，正在接受胰島素、二甲雙胍和/或SGLT2抑制劑的治療。 實例實例 1 ：可妥度肽改善飲食誘發的肥胖小鼠的胰島素敏感性並恢復正常的胰島素分泌能力
在飲食誘發的肥胖（DIO）小鼠中使用高胰島素鉗夾測定可妥度肽是否改善胰島素敏感性和β細胞功能。每天用可妥度肽（10 nmol/kg）、利拉魯肽（5 nmol/kg；GLP-1促效劑）或g1437（5 nmol/kg；Gcg類似物）給藥28天後，對小鼠連續輸注4 mU/kg/min胰島素和[3H]-葡萄糖來評估葡萄糖轉換率。使用14C-2-去氧葡萄糖評估組織特異性葡萄糖攝取。
與媒介物對照相比，所有組均觀察到較低的體重，其中g1437引起最大的反應，而利拉魯肽則最小。禁食血糖在經g1437治療的小鼠中顯著更高。與媒介物相比，可妥度肽和g1437組的禁食胰島素明顯更低。儘管兩組之間的人類胰島素輸注速率相同，但在鉗夾期間，經可妥度肽和g1437治療的小鼠的總胰島素水平仍然較低。為了維持正常血糖約130 mg/dL，在經可妥度肽治療的小鼠中，該葡萄糖輸注速率顯著更高，這與葡萄糖利用率的增加相一致。儘管經可妥度肽和g1437治療的小鼠的胰島素水平顯著更低，但所有組的肝葡萄糖生成均受到抑制。最後，在經可妥度肽治療的小鼠中，褐色脂肪組織中的葡萄糖攝取上升，這在一項藉由PET成像對[18 F]FDG攝取的單獨研究中得到了證實。
該等實驗證明，可妥度肽顯著改善胰島素敏感性，同時明顯減少胰島素需求量，可以導致2型糖尿病（T2DM）中內源性β細胞功能的恢復。實例 2 ： T2DM 和腎損害患者中可妥度肽的臨床評估（ 2a 期）
進行了2a期隨機分配的、安慰劑對照的雙盲研究，以證明可妥度肽在具有腎損害的2型糖尿病（T2DM）患者中的功效和安全性。 (A)     受試者
共有101名受試者同意參加本研究。該研究招募了患有T2DM和腎損害的受試者。根據以下納入和排除標準篩選受試者。
納入標準： •     篩選時年齡 ≥ 18歲且 ＜ 85歲的男性和女性受試者； •     篩選時體重指數（BMI）介於25 kg/m2 和40 kg/m2 （包括端值）之間； •     篩選時HbA1c範圍為6.5%至10.5%（包括端值）； •     診斷患有T2DM，用任何胰島素和/或口服療法組合進行血糖控制管理，其中在招募篩選之前3個月內沒有發生口服療法的超過50%的顯著劑量變化（該受試者的至少50%，N = 20），需要每天總劑量 ≥ 20個單位服用胰島素； •     篩選時具有eGFR ≥ 30和 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的腎損害。大約16名受試者（40%）需要進行eGFR ≥ 45和 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的篩選（以確保中度腎損害光譜的兩端的受試者均得到適當代表）。eGFR由慢性腎病-流行病學協作（CKD-EPI）方程確定。（eGFR = 141 x min(SCr /κ, 1)α x max (SCr /κ, 1)-1.209 x 0.993Age x 1.018 [如果係女性] x 1.159 [如果係黑人]；其中SCr （標準血清肌酐）= mg/dL，κ = 0.7（女性）或0.9（男性），α = -0.329（女性）或-0.411（男性），min = 表示SCr/κ的最小值或1，max = 表示SCr/κ的最大值或1，並且年齡 = 歲）
排除標準： •     有重大醫學或心理學病症的病史或存在重大醫學或心理學病症； •     在第2次就診時間的最近30天內或藥物的5個半衰期（如果已知，以較長者為准）內接受了另一種研究用產品（作為臨床研究的一部分）或含有GLP-1類似物的製劑的任何受試者； •     在研究開始（第2次就診）之前的指定時間範圍內已接受以下任何藥物治療的任何受試者： o      在開始給藥（第4次就診）前1週內的草藥製劑或在開始給藥（第4次就診）的最近30天（或藥物的5個半衰期）內獲得許可的控制體重或食欲的藥物（例如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯、芬特明或洛凱西林）； o      在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，劑量大於150 mg（每天一次）的阿司匹林（乙醯水楊酸）； o      在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，總日劑量大於3000 mg的對乙醯胺基酚（醋胺酚）或含對乙醯胺基酚的製劑； o      在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，總日劑量大於1000 mg的抗壞血酸（維生素C）補充劑；或 o      在給藥開始（第4次就診）前2週內，鴉片劑、多潘立酮、甲氧氯普胺或其他已知會改變胃排空的藥物。 •     嚴重失代償血糖控制的症狀（例如口渴、多尿或體重減輕），1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒病史； •     經曆腎移植的受試者； •     懷疑腎功能急性或亞急性惡化的受試者（例如，篩選前6個月內有記錄肌酐值波動較大的受試者）； •     可能影響胃排空或可以影響對安全性和耐受性數據的解釋的重大炎性腸病、胃輕癱或其他嚴重疾病或影響上消化（GI）道的手術（包括減肥手術和程序）； •     急性或慢性胰腺炎病史； •     重大肝病（未伴隨門靜脈高壓或肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病除外）和/或具有以下結果中任一種的受試者： o      天門冬胺酸轉胺酶（AST）≥ 3 × 正常上限（ULN）； o      丙胺酸轉胺酶（ALT）≥ 3 × ULN；或 o      總膽紅素 ≥ 2 × ULN •     控制不佳的高血壓，定義為 (a) 靜坐10分鐘後，收縮壓 ＞ 180 mm Hg (b) 舒張壓 ≥ 100 mm Hg，並在篩選時被反復測量所證實。未能藉由BP篩選標準的受試者可能已經考慮進行24小時動態血壓監測（ABPM）。維持平均24小時收縮壓 ≤ 180或舒張壓BP ＜ 100 mm Hg，保留夜間下降 ＞ 15%的受試者被視為合格； •     篩選前3個月內有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作或卒中，或在過去6個月內經歷經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋術的受試者或在篩選時應當接受該等程序的受試者； •     嚴重充血性心臟衰竭（紐約心臟病學會III級或IV級）； •     篩選時基礎降鈣素水平 ＞ 50 ng/L，或有甲狀腺髓樣癌或多發性內分泌腫瘤病史或家族病史； •     篩選前5年內有腫瘤病病史，經充分治療的基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌除外； •     血清B型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎抗體或人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體的任何陽性結果； •     腎病範圍蛋白尿，定義為篩選時斑點尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）＞ 250 mg/mmol； •     有藥物依賴、酗酒或過量飲酒史。
在同意參加的101名受試者中，有41名受試者被認為係篩選失敗，而有41名受試者被隨機分配（21名受試者分至可妥度肽組，並且20名受試者分至安慰劑組）。在這41名隨機受試者中，有28名接受 ≥ 20 U/天的胰島素治療，而2名接受 ≤ 20 U/天的胰島素和/或口服治療（安慰劑組和可妥度肽組各1名），而11名僅接受口服治療（分別在安慰劑和可妥度肽組中的5位和6位受試者）以進行血糖控制管理。
多數人按計劃完成了治療。4名受試者（9.8%，1名用安慰劑治療的受試者和3名用可妥度肽治療的受試者）中斷了安慰劑/可妥度肽的治療，而未完成治療：3名受試者歸因於不良事件（7.3%）（AE；1名受試者用安慰劑治療，2名受試者用可妥度肽治療），1名受試者（2.4%）歸因於死亡（用可妥度肽治療）。除死亡的受試者外，所有受試者均完成了該研究。
意向治療（ITT）群體定義為所有根據隨機治療分配進行分析的被隨機分配並接受任何量的可妥度肽或安慰劑的受試者。除非另有說明，否則所有功效分析均針對ITT群體進行。
接受治療群體定義為接受至少1劑可妥度肽或安慰劑並根據實際接受的治療進行分析的所有受試者。所有安全性分析均在接受治療群體上進行。
所有接受可妥度肽或安慰劑的41名受試者均包括在ITT和接受治療群體中。
藥物動力學（PK）群體包括所有接受至少1劑可妥度肽或安慰劑並進行了至少一次PK取樣（值高於定量下限）的受試者。接受可妥度肽的所有21名受試者均具有可評估的給藥後PK數據，並被納入PK群體中。
免疫原性群體包括接受治療群體中具有至少一種血清免疫原性結果的所有受試者。
可妥度肽組和安慰劑組的人口統計學平衡（表1）。
Figure 02_image003
大多數受試者係白人、非西班牙裔或拉丁裔，男性和女性的代表性相同。可妥度肽組和安慰劑組之間，接受治療群體的平均體重、身高或體重指數（BMI）沒有顯著差異。此外，比較接受 ＜ 20 U/天胰島素和 ≥ 20 U/天胰島素的受試者，沒有人口統計學上的臨床顯著差異。
在全體可妥度肽組和安慰劑組之間，基線平均eGFR水平、HbA1c水平、禁食血糖水平、T2DM持續時間和胰島素劑量係平衡的（表2）。
Figure 02_image005
Figure 02_image007
安慰劑組中受試者的分佈偏向eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2 亞組，而可妥度肽組在eGFR亞組中受試者的分佈大致相等，而在eGFR 30-45 mL/min/1.73 m2 組中受試者的分佈比安慰劑多。
按胰島素劑量、平均基線禁食血糖和T2DM持續時間比較各亞組，在胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組中較高，而在胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組中有更多受試者的eGFR在30-45 mL/min/1.73 m2 範圍。在不同的胰島素亞組中也觀察到基線HbA1c的差異，這可能是由於採用胰島素療法治療腎損害患者所面臨的挑戰。
受試者沒有任何意外的身體檢查發現或病史意外發現。 (B)       研究設計
圖2中提供了所提出研究的流程圖。在這項研究中，將可妥度肽從50 µg滴定至300 µg，並在32天之內每天藉由皮下（SC）注射投與一次。該研究具有14天的飲食和運動和連續葡萄糖監測（CGM）的磨合期、32天的治療期以及28天的跟蹤期。
使用1 : 1比例接受可妥度肽或安慰劑，將受試者隨機分配。根據受試者係每天使用至少20個單位的胰島素還是不使用胰島素或每天少於20個單位的劑量對隨機分配進行分層，至少有50%的受試者隨機接受劑量為每天至少20個單位的胰島素。
每天一次以50 µg的劑量投與可妥度肽，持續4天，隨後以每天100 µg的劑量，持續7天，每天200 µg的劑量，持續7天，以及每天300 µg的劑量，持續14天（n = 20）。每天一次投與安慰劑，持續32天（n = 20）。早晨投與可妥度肽和安慰劑。在服藥前基線生命體征、血液測試（包括HbA1c）、心電圖（ECG）、體重測量和生物阻抗光譜檢查（BIS）之後開始給藥。然後受試者返回每日給藥，或在當地停留過夜直至第5天，此後每週進行一次就診，直到確定維持劑量為300 µg。因此，應由研究人員在研究網站在第5、12、19和32天針對前四個劑量現場投與可妥度肽或安慰劑。在其他所有時間，受試者都要在家中進行給藥。 混合餐耐量試驗
藉由標準化混合餐耐量試驗（MMTT）評估了32天治療後，300 μg劑量水平的可妥度肽相比於安慰劑對血糖控制的作用，以從自基線（第-5天）到32天治療結束的濃度-時間曲線下面積（AUC）確定血糖變化百分比。
禁食至少8小時後，受試者進行了MMTT，在15分鐘內食用了標準化的流質餐（Ensure Plus，一種包含脂肪、碳水化合物和蛋白質成分的營養補充劑，組成標準的MMTT）。在食用標準餐後240分鐘內（這段時間內沒有額外進食）獲取定時的連續血樣以測量血糖。食用標準化流質餐（即「0分鐘」）之前的15分鐘內，以及食用後15、30、45、60、90、120、180和240分鐘（± 5分鐘）抽取血液。血液採樣應盡可能接近MMTT的指定時間。在第32天，在可妥度肽或安慰劑投與2.5小時後開始連續血液採樣。
將速效胰島素或預混合形式的胰島素與早餐一起使用的受試者接受通常劑量/當前劑量的早餐時胰島素與「Ensure Plus」奶昔，即不需要減少胰島素劑量。受試者根據飲食類型對碳水化合物進行計數或改變胰島素劑量，被建議Ensure Plus奶昔含有大約44.4 g碳水化合物、10.8 g脂肪和13.8 g蛋白質，並在此基礎上調整其胰島素劑量。對於Ensure Plus奶昔食用，胰島素投與的時間根據受試者所使用的通常方案，例如，如果受試者在早餐前30分鐘注射胰島素，則他們將在Ensure Plus奶昔之前30分鐘注射胰島素。
研究人員還考慮了在第32天進行禁食評估是否需要減少胰島素和/或磺醯脲或格列奈的劑量。 血液測試
收集血液樣本以評估血糖（禁食）和HbA1c水平。 體重
在受試者上廁所並脫下笨重的衣服（包括鞋子）後，測量體重。只要有可能，任何給定受試者的每次測量都使用相同的校準標度。 持續葡萄糖監測
使用Freestyle Libre® Pro CGM設備測量間質葡萄糖水平。Freestyle Libre® Pro CGM設備每15分鐘測量一次組織間葡萄糖水平，連續2週，不需要任何校準或與設備定期進行近距觸摸/藍牙連接即可執行此功能。Freestyle Libre® Pro CGM設備不允許進行快速葡萄糖測量。CGM產生的數據用於就診時調整胰島素劑量和其他治療。
CGM感測器係直徑35 mm的小型塑膠圓形設備，5 mm深，被應用到上臂的背面。受試者持續佩戴該CGM感測器，直到感測器更換（發生時間為14天內）之日為止，並建議他們可以洗澡和淋浴，並在戴CGM感測器時在最大3 m深度游泳最多30分鐘。移除CGM感測器後，可以重新應用新的CGM感測器，理想情況下應靠近原始部位，但要考慮到受試者的部位偏好。CGM感測器僅供一次性使用。
如果受試者在整個研究過程中無法忍受佩戴CGM感測器，則將感測器移除；但無論是否進行持續的CGM，受試者都應留在該研究中，而可以改為指導患者每天（在進餐前和就寢前）監測四次毛細血管血漿葡萄糖測量，並在提供的日記中記錄該等水平。 動態血壓監測
經過指導，受試者設置並應用動態血壓監測（ABPM）設備。建議受試者在戴袖帶時進行正常的日常活動，並避免戴袖帶時進行任何劇烈的活動、洗澡或淋浴。建議受試者在測量過程中保持靜止不動，使手臂保持在心臟水平。在ABPM期間，記錄24小時內的收縮壓、舒張壓、心率壓、心率和平均動脈壓讀數。 生物阻抗光譜測量
使用ImpediMed生產的SFB7設備，藉由生物阻抗光譜檢查評估身體成分，包括但不限於細胞外和細胞內容量以及身體總水。如製造商的說明書中所述，未在任何使用起搏器或可植入電子設備（例如，可植入心臟除顫器）的受試者中進行生物阻抗光譜測量。
在第4次就診（第1天；基線）給藥之前和第6次就診（第5天）、第7次（第12天）、第8次（第19天）和第9次（第32天）給藥後進行生物阻抗光譜分析。在評估前2小時，受試者將排空膀胱並避免運動。在測量前5分鐘，受試者應仰臥，同時不要觸摸任何金屬表面。受試者的四肢不交叉，雙腿完全分開，手臂不觸及軀幹。對於無法有效分開大腿內側的受試者，兩腿之間可用絕緣材料（例如，毛巾）。設置生物阻抗光譜檢查以進行三個重複測量。在測量期間，受試者應保持靜止和放鬆。電極的接觸點標記在受試者的皮膚上，並在所有場合使用相同的位置。較佳的是，將電極連接到身體的右側（根據SFB7的手冊，手和腳）。使用過程中，生物阻抗光譜儀已充電且未連接至主電源。 藥物動力學評估
收集血液以評估血漿中可妥度肽的藥物動力學（PK）。使用已驗證的液相層析-串聯質譜（LC/MS-MS）方法測量PK。 免疫學評估和不良事件
收集血液樣本以評估抗藥物抗體（ADA）對可妥度肽的反應。使用電化學發光的傳統配位基結合（binding）「結合（birding）」測定形式的篩選測定來確定ADA陽性樣本。
在簽署知情同意書之前直至治療期開始之前，僅收集與方案相關程序相關的嚴重不良事件（SAE）。在治療期和跟蹤期（第60 ± 5天）間收集所有不良事件（AE）。按嚴重程度和與可妥度肽或安慰劑的關係對AE和SAE進行分級，並且評估SAE與方案程序的關係。 (C)     結果
觀察到可妥度肽組與安慰劑組相比，具有臨床意義和統計學顯著性的結果。 MMTT血漿葡萄糖AUC的變化百分比
使用協方差分析（ANCOVA）模型評估了ITT群體中自基線治療（-5天）到32天治療結束的混合餐耐量試驗（MMTT）血漿葡萄糖AUC的變化。該模型包括治療的固定效應，基線AUC作為協變數。將兩個治療組之間的葡萄糖AUC變化百分比的差異與0.10的雙向顯著性水平進行了比較。
第32天的自標準化流質餐前到標準化流質餐後180分鐘的總體餐後血漿葡萄糖濃度低於安慰劑（圖3）。在可妥度肽劑量組（-26.71%）中觀察到與安慰劑組（3.68%）相比MMTT血漿葡萄糖AUC0-4 h 自基線到第32天的統計顯著最小二乘法（LS）平均百分比減少（p ＜ 0.001）（表3）。
Figure 02_image009
餐後血糖減少在亞組比較中是平衡的：胰島素劑量 ≥ 20 U/天，胰島素劑量 ＜ 20 U/天（表3）和eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2 與eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2 （表4）。在胰島素劑量 ＜ 20 U/天的受試者中，使用安慰劑的5/6受試者和使用可妥度肽的6/7受試者用口服降糖藥治療進行了治療，但未用胰島素治療。 [表 4 ]. 第 -5 天到第 32 天 MMTT 血漿葡萄糖 AUC4h 的變化百分比 -ITT 群體， eGFR 亞組分析
AUC4h （ hr*mg/dL ） 安慰劑 （ eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2 ） N = 6 MEDI0382 （ eGFR 30-44 mL/min/1.73 m2 ） N = 10 安慰劑 （ eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2 ） N = 14 MEDI0382 （ eGFR 45-59 mL/min/1.73 m2 ） N = 11
基線（第 -5 天）
N 6 10 14 11
平均值（SD） 1001.42 （233.62） 924.59 （217.37） 838.99 （250.31） 957.19 （171.19）
中值（Min, Max） 961.05 （695.7，1375.5） 897.15 （633.9，1324.2） 786.45 （564.0，1449.5） 951.30 （704.6，1262.2）
第 32 天
N 6 7 14 11
平均值（SD） 1006.02 （343.30） 618.21 （171.03） 876.04 （238.04） 664.37 （181.66）
中值（Min, Max） 1026.25 （582.9，1377.5） 700.10 （317.2，762.9） 811.20 （592.2，1421.5） 605.70 （477.1，1040.9）
自基線的變化百分比
N 6 7 14 11
平均值（SD） 0.35 （27.70） -24.41 （31.43） 6.40 （17.49） -29.83 （16.90）
中值（Min, Max） -8.50 （-28.8，48.5） -22.90 （-76.0，10.4） 5.70 （-17.9，44.9） -37.00 （-56.2，-4.0）
LS均值變化%a （90% CI） 4.05 （-15.94，24.04） -27.59 （-46.06，-9.12） 4.92 （-2.74，12.59） -27.95 （-36.64，-19.26）
LS均值變化%的差異（與安慰劑相比）a （90% CI） --- -31.64 （-59.23，-4.05） --- -32.87 （-44.68，-21.07）
LS均值變化%的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- 0.064 --- ＜ 0.001
ANCOVA = 協方差分析；AUC = 濃度-時間曲線下面積；CI = 置信區間；eGFR = 估計腎小球濾過率；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；MMTT = 混合餐耐量試驗；SD = 標準差a 來自使用治療組效應和第-5天AUC的值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。 HbA1c的變化
在可妥度肽劑量組中觀察到與安慰劑組相比HbA1c自基線到第32天的統計顯著LS均值減少（-0.65%與0.01%，p ＜ 0.001；表5）。與胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組相比，胰島素劑量 ＜ 20 U/天的亞組中的HbA1c自基線的LS均值減少在受試者之間係平衡的。但是，將可妥度肽與安慰劑相比，僅胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組有統計學顯著性（-0.57%與-0.02%，p ＜ 0.001；表5）。 [表 5 ]. 自第 1 天到第 32 天 HbA1c （ % ）的變化 -ITT 群體
血紅蛋白 A1C （ % ） 安慰劑 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 MEDI0382 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 安慰劑（胰島素 劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 6 MEDI0382 （胰島素 劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 7 安慰劑 （總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
基線（第 1 天）
N 14 14 6 7 20 21
平均值 （SD） 8.229 （1.356） 7.893 （0.760） 7.067 （0.446） 7.771 （0.748） 7.880 （1.268） 7.852 （0.739）
中值 （Min, Max） 7.850 （6.60，10.30） 7.850 （6.70，9.70） 7.000 （6.70，7.90） 7.900 （6.50，8.50） 7.250 （6.60，10.30） 7.900 （6.50，9.70）
第 32 天
N 14 12 6 7 20 19
平均值 （SD） 8.186 （1.249） 7.392 （0.668） 7.200 （0.701） 6.943 （0.476） 7.890 （1.188） 7.226 （0.631）
中值 （Min, Max） 7.650 （7.10，10.50） 7.300 （6.50，9.20） 7.150 （6.20，8.20） 6.900 （6.30，7.50） 7.450 （6.20，10.50） 7.200 （6.30，9.20）
自基線的變化
N 14 12 6 7 20 19
平均值 （SD） -0.043 （0.372） --0.550 （0.353） 0.133 （0.659） -0.829 （0.553） 0.010 （0.464） -0.653 （0.444）
中值 （Min, Max） --0.050 （-0.70，0.50） --0.500 （-1.10，0.00） 0.050 （-0.70，1.10） --0.900 （-1.60，0.00） --0.050 （-0.70，1.10） --0.600 （-1.60，0.00）
LS均值變化a （90% CI） -0.02 （-0.18，0.13） -0.57 （-0.74，-0.41） -0.06 （-0.50，0.37） -0.66 （-1.05，-0.27） 0.01 （-0.15，0.17） -0.65 （-0.82，-0.49）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）a （90% CI） --- -0.55 （-0.77，-0.32） --- -0.59 （-1.22，0.03） --- -0.66 （-0.89，-0.44）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- ＜0.001 --- 0.117 --- ＜0.001
ANCOVA = 協方差分析；CI = 置信區間；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 來自使用治療組效應和基線值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。b 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。 禁食血糖的變化
自基線（第1天）到治療結束（第32天）測量禁食血糖。在可妥度肽劑量組中觀察到禁食血漿葡萄糖與安慰劑組相比數值LS均值減少（-19.55 mg/dL與0.60 mg/dL，p = 0.089；表6）。與胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組相比，胰島素劑量 ＜ 20 U/天的亞組的受試者禁食血糖自基線的LS均值減少更明顯。此外，將可妥度肽和安慰劑比較，胰島素劑量 ＜ 20 U/天亞組中禁食血糖的LS均值減少的比較具有統計學顯著性（-32.24 mg/dL與-4.13 mg/dL，p = 0.043）；表6）。 [表 6 ]. 第 1 天到第 32 天的禁食血糖（ mg/dL ）變化 -ITT 群體
血糖（ mg/dL ） 安慰劑 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 MEDI0382 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 安慰劑 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 6 MEDI0382 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 7 安慰劑 （總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
基線（第 1 天）
N 14 14 6 7 20 21
平均值 （SD） 185.28 （54.76） 171.13 （30.55） 160.68 （38.01） 157.55 （15.44） 177.90 （50.66） 166.60 （26.85）
中值 （Min, Max） 179.30 （107.2，293.7） 173.44 （119.8，233.4） 159.48 （115.3，202.7） 154.07 （141.5，181.1） 177.95 （107.2，293.7） 164.88 （119.8，233.4）
第 32 天
N 14 12 6 7 20 19
平均值 （SD） 185.54 （45.54） 159.03 （55.14） 156.02 （34.65） 125.75 （21.84） 176.69 （43.90） 146.77 （47.85）
中值 （Min, Max） 178.40 （125.2，273.9） 141.91 （88.3，275.7） 150.92 （113.5，215.3） 125.24 （103.6，160.4） 168.04 （113.5，273.9） 139.66 （88.3，275.7）
自基線的變化
N 14 12 6 7 20 19
平均值 （SD） 0.26 （36.34） -9.39 （47.64） -4.66 （24.93） -31.79 （20.25） -1.22 （32.75） -17.64 （40.58）
中值 （Min, Max） 4.05 （-77.5，40.5） -9.01 （-112.6，55.9） 2.25 （-36.9，19.8） -39.64 （-56.8，2.7） 2.25 （-77.5，40.5） -19.82 （-112.6，55.9）
LS均值變化a （90% CI） 2.74 （-15.79，21.27） -12.28 （-32.32，7.77） -4.13 （-20.26，11.99） -32.24 （-47.16， -17.31） 0.60 （-12.89，14.08） -19.55 （-33.39， -5.71）
LS均值變化的差異 （與安慰劑相比）a （90% CI） --- -15.02 （-42.56，12.53） --- -28.11 （-50.10， -6.12） --- -20.15 （-39.61， -0.69）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- 0.360 --- 0.043 --- 0.089
ANCOVA = 協方差分析；CI = 置信區間；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 來自使用治療組效應和基線值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。b 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。 在目標血糖範圍內花費的時間
使用可妥度肽的受試者在7天的時間段內在目標血糖範圍（70 mg/dL [3.9 mmol/L]至180 mg/dL [10 mmol/L]）內的時間百分比自基線（第-8天到第-2天）到治療的最後一週（第26天到第32天）的LS均值增加與安慰劑組的受試者相比顯著更大（14.79%與-21.23%，p = 0.001；表7）。與胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組（與安慰劑相比變化為19.6%）相比，胰島素劑量 ＜ 20 U/天的亞組（與安慰劑相比變化為56.7%）在目標血糖範圍內的時間的LS均值增加更為顯著。 [表 7 ]. 自基線到 100 、 200 和 300 µg 的給藥結束的 7 天時間段內，目標範圍 a 內 CGM 葡萄糖的時間百分比變化 -ITT 群體
目標範圍內 CGM 葡萄糖的時間百分比（ % ） 安慰劑 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 MEDI0382 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天）） N = 14 安慰劑 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 c N = 6 MEDI0382 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 c ） N = 7 安慰劑 （總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
基線（第 -8 天到第 -2 天）
N 13 14 6 6 19 20
平均值 （SD） 48.27 （28.79） 57.45 （23.17） 77.76 （13.66） 62.70 （21.05） 57.58 （28.34） 59.02 （22.13）
中值 （Min, Max） 55.65 （0.0，94.2） 60.49 （0.0，85.3） 77.57 （62.5，93.9） 60.27 （41.7，93.6） 62.78 （0.0，94.2） 60.49 （0.0，93.6）
100 µg 劑量（第 5 天到第 11 天）
N 14 14 5 7 19 21
平均值 （SD） 47.64 （25.23） 66.51 （31.44） 50.03 （34.42） 94.44 （7.09） 48.27 （26.91） 75.82 （28.97）
中值 （Min, Max） 54.02 （1.5，81.0） 77.04 （0.0，97.3） 57.44 （0.0，81.5） 97.79 （80.6，99.3） 56.55 （0.0，81.5） 84.38 （0.0，99.3）
自基線的變化
N 12 13 5 6 17 19
平均值 （SD） -3.59 （14.10） 2.53 （27.42） -24.51 （35.56） 31.19 （21.60） -9.74 （23.44） 11.58 （28.61）
中值 （Min, Max） -3.29 （-37.6，16.2） 12.04 （-59.1，27.8） -18.60 （-79.1，18.8） 33.99 （5.7，57.3） -4.47 （-79.1，18.8） 14.94 （-59.1，57.3）
LS均值變化b （90% CI） -4.73 （-15.78，6.31） 3.59 （-7.01，14.19） -18.58 （-40.14，2.98） 26.25 （6.68，45.82） -10.49 （-20.77， -0.20） 12.25 （2.52，21.98）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）b （90% CI） --- 8.32 （-7.19，23.83） --- 44.84 （14.82，74.85） --- 22.74 （8.55，36.92）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）b --- 0.367 --- 0.024 --- 0.011
200 µg 劑量（第 12 天到第 18 天）
N 14 14 6 7 20 21
平均值 （SD） 48.40 （26.85） 73.53 （21.25） 70.36 （25.56） 89.01 （12.47） 54.99 （27.78） 78.69 （19.90）
中值 （Min, Max） 51.40 （8.9，88.5） 79.59 （21.8，93.7） 76.68 （20.8，90.7） 96.38 （69.1，100.0） 57.89 （8.9，90.7） 80.69 （21.8，100.0）
自基線的變化
N 12 13 6 6 18 19
平均值 （SD） -3.94 （22.70） 11.20 （17.40） -7.41 （21.45） 24.48 （17.23） -5.10 （21.72） 15.39 （18.01）
中值 （Min, Max） -4.74 （-39.5，42.5） 11.27 （-28.9，40.9） -2.87 （-41.7，17.1） 23.79 （4.9，47.0） -3.34 （-41.7，42.5） 14.44 （-28.9，47.0）
LS均值變化b （90% CI） -5.80 （-15.25，3.65） 12.92 （3.85，21.99） -3.97 （-18.65，10.72） 21.04 （6.36，35.73） -5.34 （-12.77，2.10） 15.62 （8.39，22.86）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）b （90% CI） --- 18.72 （5.46，31.99） --- 25.01 （3.25，46.77） --- 20.96 （10.58，31.34）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）b --- 0.024 --- 0.064 --- 0.002
300 µg 劑量（第 26 天到第 32 天）
N 14 12 6 7 20 19
平均值 （SD） 45.36 （29.87） 71.69 （28.79） 29.69 （41.08） 89.31 （11.18） 40.66 （33.30） 78.18 （24.99）
中值 （Min, Max） 48.84 （0.0，81.9） 83.04 （0.0，97.4） 8.30 （0.0，95.0） 95.35 （71.0，97.2） 43.24 （0.0，95.0） 83.51 （0.0，97.4）
自基線的變化
N 12 11 6 6 18 17
平均值 （SD） -7.38 （26.11） 8.44 （30.29） -48.08 （46.47） 25.61 （21.38） -20.95 （38.28） 14.50 （28.07）
中值 （Min, Max） 0.75 （-52.2，26.4） 13.31 （-77.7，34.8） -60.98 （-93.9，32.2） 23.18 （3.0，55.5） -14.84 （-93.9，32.2） 18.31 （-77.7，55.5）
LS均值變化b （90% CI） -9.19 （-22.82，4.44） 10.40 （-3.85，24.66） --39.60 （-64.65， -14.55） 17.13 （-7.92，42.18） -21.23 （-33.13， -9.32） 14.79 （2.54，27.04）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）b （90% CI） --- 19.59 （-0.33，39.52） --- 56.73 （19.62，93.84） --- 36.02 （18.94，53.10）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）b --- 0.105 --- 0.021 --- 0.001
ANCOVA = 協方差分析；CGM = 持續葡萄糖監測；CI = 置信區間；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 目標血糖範圍 = 70 mg/dL [3.9 mmol/L]至180 mg/dL [10 mmol/L]b 來自使用治療組效應和基線值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。c 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。 體重的變化
在可妥度肽劑量組中觀察到自第1天到第33天，絕對值和體重百分比與安慰劑組相比具有統計顯著LS均值減少（-3.41 kg [-3.69%]與-0.13 kg [-0.21%]，p ＜ 0.001；表8）。從第5天開始，在整個研究期間，都可以觀察到可妥度肽劑量組與安慰劑相比在體重減輕方面的差異（圖4）。每天 ＜ 20 U/天的胰島素組（-5.38%）比 ≥ 20 U/天的胰島素組（-2.69%）觀察到更大的體重減輕。 [表 8 ]隨時間推移的體重百分比變化和絕對變化（ kg ） -ITT 群體
體重 安慰劑 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 MEDI0382 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 安慰劑 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 6 MEDI0382 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 b ） N = 7 安慰劑 （總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
第 1 天（ kg ）
N 14 14 6 7 20 21
平均值 （SD） 92.41 （17.61） 93.89 （10.26） 88.92 （11.77） 96.01 （29.04） 91.37 （15.85） 94.60 （17.96）
中值 （Min, Max） 89.10 （56.7，120.1） 97.35 （71.8，107.5） 84.65 （78.4，108.8） 93.20 （69.5，155.0） 88.10 （56.7，120.1） 97.30 （69.5，155.0）
給藥結束（第 33 天）（ kg ）
N 14 12 6 7 20 19
平均值（SD） 92.50 （18.63） 94.13 （6.71） 88.22 （11.68） 91.27 （28.87） 91.22 （16.66） 93.08 （17.53）
中值 （Min, Max） 89.05 （54.6，121.7） 96.15 （81.7，103.2） 84.05 （78.0，107.8） 88.70 （63.5，149.3） 87.05 （54.6，121.7） 94.10 （63.5，149.3）
自第 1 天的變化百分比（ % ）
N 14 12 6 7 20 19
平均值（SD） -0.11（2.39） -2.61（2.23） -0.78（1.37） -5.26（1.81） -0.31（2.12） -3.59（2.42）
中值 （Min, Max） 0.10 （-3.7，4.9） -2.00 （-8.1，-0.3） -0.67 （-2.5，0.8） -4.53 （-8.6，-3.7） -0.35 （-3.7，4.9） -3.68 （-8.6，-0.3）
LS均值變化a （90% CI） -0.04 （-1.10，1.03） -2.69 （-3.84，-1.54） -0.64 （-1.72，0.45） -5.38 （-6.39，-4.38） -0.21 （-1.05，0.62） -3.69 （-4.55，-2.83）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）a --- -2.66 （-4.23，-1.08） --- -4.74 （-6.23，-3.26） --- -3.47 （-4.68，-2.26）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- 0.008 --- ＜0.001 --- ＜0.001
自第 1 天的絕對變化（ kg ）
N 14 12 6 7 20 19
平均值（SD） 0.09（2.06） -2.60（2.31） -0.70（1.14） -4.74（0.88） -0.15（1.84） -3.39（2.16）
中值 （Min, Max） 0.05 （-3.3，4.1） -1.90 （-8.3，-0.3） -0.70 （-2.0，0.7） -4.50 （-6.0，-3.6） -0.35 （-3.3，4.1） -3.60 （-8.3，-0.3）
LS均值變化a （90% CI） 0.13 （-0.88，1.15） -2.66 （-3.75，-1.56） -0.73 （-1.50，0.05） -4.72 （-5.44，-4.00） -0.13 （-0.90，0.64） -3.41 （-4.20，-2.62）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）a （90% CI） --- -2.79 （-4.29，-1.29） --- -3.99 （-5.05，-2.93） --- -3.28 （-4.39，-2.18）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- 0.004 --- ＜0.001 --- ＜0.001
ANCOVA = 協方差分析；CI = 置信區間；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 來自使用治療組效應和第1天的值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。b 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。 可妥度肽對降低葡萄糖的作用
從第-14天開始到第40天（± 5天），對受試者進行連續葡萄糖監測（CGM），並在14天間隔內更換感測器。CGM讀數用於分析平均CGM葡萄糖和葡萄糖AUC7d 的變化，變異係數（作為血糖變異性的標誌）以及目標血糖範圍和低血糖所花費的時間，以使得能夠在不同劑量水平下進行比較。
與使用安慰劑的受試者相比，使用可妥度肽的受試者在目標血糖範圍（70-180 mg/dL）內花費的時間百分比自基線到7天給藥期間的LS均值變化的差異逐漸增加（100 μg: 22.74%；p = 0.011；200 μg: 20.96%，p = 0.002；300 μg [第19天到第25天]: 35.23%，p ＜ 0.001；300 μg [第26天至第32天]: 36.02%，p = 0.001）。在整個給藥期間，與使用安慰劑的受試者相比，使用可妥度肽的受試者在70-180 mg/dL的目標血糖範圍內花費的平均時間百分比顯著增加（78.67%與44.89%，p ＜ 0.001；表9）。
在整個給藥過程中，服用可妥度肽的受試者在 ＞ 180 mg/dL的高血糖範圍內花費的平均時間百分比與安慰劑相比顯著減少（10.50%與37.39%，p = 0.001），尤其是在胰島素劑量 ＜ 20 U/天亞組中（表9和圖5）。觀察到自基線到每個7天給藥期結束，在高血糖範圍中的時間降低（表10）。儘管可妥度肽組的胰島素劑量需求總體減少，但觀察到在高血糖內花費的時間更少（參考下面的「可妥度肽對胰島素劑量調整的作用」的討論和下表15）。
另外，在整個給藥期間，可妥度肽組的受試者在低血糖（血糖範圍 ＜ 70 mg/dL）內花費的時間與安慰劑相比更多（6.07%與2.73%，p = 0.061）；在使用 ≥ 20 U/天胰島素的受試者中，這種差異具有統計學顯著性（5.68%與2.10%，p = 0.008；表9）。但是，觀察到在可妥度肽和安慰劑組之間，比較自基線到每種劑量水平結束的7天時間段，在低血糖內花費的時間上沒有統計顯著差異（表11）。
在整個32天給藥期間，在可妥度肽劑量組中觀察到自基線到300 μg給藥期結束在臨床顯著低血糖範圍（＜ 54 mg/dL）內花費的時間百分比與安慰劑相比具有統計顯著LS均值增加（2.01%與0.66%；p = 0.010）（表9）。
在每種劑量水平下的評估顯示，與50 μg劑量水平下的安慰劑相比，在低於54 mg/dL花費的時間百分比統計顯著更大（表12）。但是，隨著劑量水平的增加，在可妥度肽組中，在低於54 mg/dL花費的時間百分比更少，與安慰劑的差異減少了；在服用300 μg的最後一週，與安慰劑無臨床顯著差異。由於在整個可妥度肽給藥期間胰島素和磺醯脲劑量的持續減少，可能導致在臨床上顯著低血糖內花費的時間百分比減少（圖6）。
可妥度肽劑量組的平均葡萄糖水平顯示自基線到每7天給藥期結束與安慰劑相比顯著減少（基於LS均值變化，p ≤ 0.003）（表13）。在50 μg劑量下的平均葡萄糖值為133.7 mg/dL，在100 μg劑量下的平均葡萄糖值為127.6 mg/dL，在200 μg劑量下的平均葡萄糖值為131.7 mg/dL，並且在300 μg劑量下（第26天到第32天）為125.4 mg/dL。與安慰劑相比，在可妥度肽組中，每個給藥期間（AUC7d ）的總葡萄糖均自基線（第-8天到第-2天）顯著降低（基於LS均值變化）。
在可妥度肽組和安慰劑組之間自基線到每7天給藥期結束的葡萄糖變異係數的LS均值變化在統計學上無顯著差異。此外，使用可妥度肽的受試者自基線到最終給藥期（第26-32天）結束的葡萄糖變異係數的LS均值變化在胰島素劑量 ＜ 20 U/天的亞組與胰島素劑量 ≥ 20 U/天的亞組受試者之間具有可比性。 [表 9 ]治療期間各個 CGM 葡萄糖範圍所花費的時間百分比 -ITT 群體
血糖範圍： 安慰劑 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 MEDI0382 （胰島素劑量 ≥ 20 U/ 天） N = 14 安慰劑 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 a ） N = 6 MEDI0382 （胰島素劑量 ＜ 20 U/ 天 a ） N = 7 安慰劑 （總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
＜ 54 mg/dL 0.68 1.93* 0.61 2.15 0.66 2.01*
＜ 70 mg/dL 2.10 5.68* 4.19 6.85 2.73 6.07
70 -180 mg/dL 46.67 73.09* 40.73 89.85* 44.89 78.67*
＞ 180 mg/dL 44.09 14.09* 21.75 3.31 37.39 10.50*
a 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。 * p ＜ 0.05時具有顯著性
Figure 02_image011
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可妥度肽對尿白蛋白排泄和eGFR的作用
與安慰劑相比，自第19天到給藥結束以及跟蹤期的8天，在可妥度肽劑量組中平均尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）較低。對於可妥度肽劑量組，觀察到UACR自基線到給藥結束（第33天）的非統計顯著LS均值減少（-3.05 mg/mmol），而此時間段安慰劑組的UACR增加（2.02 mg/mmol）（表14A）。圖7提供了具有微量或大量蛋白尿的受試者的UACR自基線的平均變化。表14B顯示了在基線時具有平均UACR ＞ 3 mg/mmol的受試者的UACR自基線變化。 [表 14A ]尿白蛋白 : 肌酐比自基線到給藥結束的變化 -ITT 群體
白蛋白 / 肌酐（ mg/mmol ） 安慰劑（總計） N = 20 MEDI0382 （總計） N = 21
基線
N 20 21
平均值（SD） 9.51（17.49） 11.07（23.65）
中值（Min, Max） 2.43（0.3，69.5） 3.03（0.4，85.3）
給藥結束（第 33 天）
N 19 17
平均值（SD） 11.95（24.17） 10.06（22.83）
中值（Min, Max） 3.20（0.2，99.3） 2.00（0.4，88.5）
自基線的變化
N 19 17
平均值（SD） 2.02（8.22） -3.05（8.10）
中值（Min, Max） 0.00（-11.4，29.8） -0.60（-32.2，3.2）
LS均值變化a （90% CI） 2.02（-1.20，5.24） -3.05（-6.46，0.35）
LS均值變化的差異（與安慰劑相比）a （90% CI） --- -5.07（-9.77，-0.38）
LS均值變化的差異的P-值（與安慰劑相比）a --- 0.077
ANCOVA = 協方差分析；CI = 置信區間；ITT = 意向治療；LS = 最小二乘；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 來自使用治療組效應和基線值為協變數的ANCOVA的LS均值，其相關的CI和P-值。b 安慰劑胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的5/6受試者和MEDI0382胰島素劑量 ＜ 20 U/天組中的6/7受試者僅進行口服降糖藥治療。
就eGFR而言，觀察到在可妥度肽組和安慰劑組之間自基線到給藥結束（第33天）的LS均值變化在統計學上無顯著差異（圖8）。 [表 14B ]在基線平均 UACR ＞ 3 mg/mmol 的受試者自基線到給藥結束的對數轉換的尿白蛋白 : 肌酐比的倍數變化 -ITT 群體
白蛋白 / 肌酐（ mg/mmol ） 安慰劑（總計） N = 9 MEDI0382 （總計） N = 11
基線
N 9 11
平均值 2.537 2.236
SD 0.946 1.170
中值 2.457 1.636
（Min, Max） （1.55，4.24） （1.11，4.45）
給藥結束（第 33 天）
N 9 9
平均值 2.571 1.767
SD 1.126 1.508
中值 2.251 1.253
（Min, Max） （1.19，4.60） （0.00，4.48）
對數轉換的倍數變化（與安慰劑相比）a    -0.70
自基線到給藥結束的相對變化（與安慰劑相比）b    50.55%
幾何平均數（90% CI） 1.034（0.674，1.587） 0.511（0.327，0.800）
幾何平均比（與安慰劑相比）    0.4945
90% CI    （0.277，0.884）
P-值c    0.0504
CI = 置信區間；ITT = 意向治療；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a MEDI0382與安慰劑之間的平均差異（給藥結束時對數轉換的UACR-基線時對數轉化的UACR）。b 對數轉換的倍數變化的1-指數（MEDI0382與安慰劑）。c P-值來自2樣本t檢驗的安慰劑與MEDI0382的比較（不等方差，使用Satterthwaite近似）。 可妥度肽對胰島素劑量調整的作用
對於使用 ≥ 20 U/天胰島素的受試者，評估了可妥度肽對胰島素劑量調整的作用。對於所有使用胰島素的受試者，與安慰劑相比，可妥度肽導致每個研究日的每日總胰島素劑量自基線有更大的減少。與基線HbA1c ≥ 8.0%的受試者相比，基線HbA1c ＜ 8.0%的受試者亞組在整個給藥期間的每日總胰島素劑量減少量更大。與安慰劑相比，自基線到給藥結束的每日總胰島素劑量的平均減少百分比具有統計學顯著性，尤其是在HbA1c ＜ 8.0%的亞組中（表15）。在基線HbA1c ≥ 8.0%的受試者亞組中觀察到了相似的結果，儘管未達到統計學顯著性。如圖10所示，在治療結束時，可妥度肽組的自基線減少百分比為-35.2%（標準差[SD] = 44.8），相比於0.8%（SD = 21.6；p = 0.012）。 [表 15 ]使用 ≥ 20 U/ 的胰島素劑量的受試者的每日總胰島素劑量自基線（第 -2 天）至給藥結束（第 32 天）的變化 -ITT 群體
每日總胰島素劑量 安慰劑（篩選 HbA1c ＞_ 8.0% ） N = 6 MEDI0382 （篩選 HbA1c ＞_ 8.0% ） N = 5 安慰劑（篩選 HbA1c ＜ 8.0% ） N = 8 MEDI0382 （篩選 HbA1c ＜ 8.0% ） N = 9 安慰劑 （總計） N = 14 MEDI0382 （總計） N = 14
自基線到給藥結束的變化（ U/ 天）
n 6 5 8 9 14 14
平均值 （SD） 0.5 （24.5） -14.0 （37.3） -1.3 （13.1） -38.0 （61.1） -0.5 （18.0） -29.4 （53.5）
中值 （Min, Max） 6.0 （-46，24） -2.0 （-76，20） 0.0 （-22，16） -18.0 （-194，0） 0.0 （-46，24） -16.0 （-194，20）
P-值a --- 0.481 --- 0.113 --- 0.073
自基線到給藥結束的變化（ U/kg ）
n 6 5 8 9 14 14
平均值（SD） 0.0（0.3） -0.2（0.5） -0.0（0.2） -0.4（0.6） -0.0（0.2） -0.3（0.5）
中值 （Min, Max） 0.1（-1，0） -0.0（-1，0） 0.0（-0，0） -0.2（-2，0） 0.0（-1，0） -0.2（-2，0）
P-值a --- 0.444 --- 0.108 --- 0.065
自基線到給藥結束的變化（ % ）
n 6 5 8 9 14 14
平均值（SD） 6.7（25.4） -21.3（59.9） -3.6（18.7） -42.9（35.7） 0.8（21.6） -35.2（44.8）
中值 （Min, Max） 7.9 （-35，40） -2.2 （-100，33） 0.0 （-34，18） -56.5 （-100，0） 0.0 （-35，40） -37.0 （-100，33）
P-值b --- 0.321 --- 0.014 --- 0.012
HbA1c = 血紅蛋白A1c；ITT = 意向治療；Max = 最大值；Min = 最小值；SD = 標準差a 來自2樣本t檢驗的P-值（不等方差，使用Satterthwaite近似）’b 來自2樣本t檢驗的P-值（等方差）。 血壓和心率
根據事後分析，ABPM測量如下：自基線到第32天的平均變化：-1.15 mmHg與2.21 mmHg（收縮壓，可妥度肽與安慰劑）和2.54 mmHg與1.84 mmHg（舒張劑，可妥度肽與安慰劑）。在治療32天後，還觀察到仰臥血壓的自基線升高：1.44 mmHg與8.69 mmHg（收縮壓，可妥度肽與安慰劑）和0.57 mmHg與3.40 mmHg（舒張劑，可妥度肽與安慰劑）；然而，該等變化在臨床上也不顯著，並且在安慰劑組中在數值上更大。
根據辦公室測量，治療32天後觀察到體位血壓差異的增加：8.9 mmHg與0.1 mmHg（收縮壓，可妥度肽與安慰劑）和0.8 mmHg與1.8 mmHg（舒張劑，可妥度肽與安慰劑）；但是，該等變化在臨床上不顯著。
根據臨床評估和ABPM，觀察到從第5天開始，可妥度肽劑量組的心率增加。到第32天，可妥度肽劑量組的受試者的脈率（辦公室測量）的LS均值變化為增加14.13 bpm，安慰劑劑量組的受試者為3.14 bpm（p ＜ 0.001）。由ABPM記錄的24小時脈率數據的事後分析（在刪除不充分品質報告後進行）顯示，可妥度肽劑量組的受試者自基線到第32天心率平均增加11.85 bpm，相比於安慰劑劑量組的受試者的-0.92 bpm。對於使用可妥度肽與安慰劑的受試者，自基線到第32天的睡眠時（13.06 bpm 與-2.28 bpm）平均心率變化相比於清醒時（10.78 bpm與-0.80 bpm）在數值上更大。到研究結束（第60天）時，未觀察到有意義的心率自基線差異。 可妥度肽對體液狀態的作用
自基線（第1天）到給藥結束（使用生物阻抗光譜檢查），身體總水量、細胞內液容積或細胞外液容量的變化在可妥度肽和安慰劑之間沒有臨床意義的差異。 藥物動力學參數
評估劑量300 μg可妥度肽後第32天的最大觀察濃度（Cmax ）、tmax 和AUC0-24 的終點；在第5、12、19、32和33天評估其他劑量水平的穀血漿濃度（C穀 ），以檢查研究期間的暴露。
使用在以300 μg（第32天）給藥的最後一天收集的完整PK曲線，獲得300 μg的可妥度肽的藥物動力學特徵。在研究期間收集了額外的C穀 濃度，以檢查暴露。
總體而言，本研究收集的PK數據表明，每天重複用範圍為從50至300 μg的可妥度肽劑量的SC投與顯示C穀 的線性PK，平均Cmax 在300 μg為16.93 ng/mL，中值tmax 為5.6小時，與沒有腎損害的受試者的數據一致。
表16給出了主要PK參數的概述，圖9給出了C穀 暴露。 [表 16 ]300 μg 皮下給藥後第 32 天 MEDI0382 的 PK 參數的概述（幾何平均值 [ 範圍 ] ）
群組 劑量（ µg ） 給藥天數 Cmax （ ng/mL ） tmax (hr)a AUCτ （ ng.hr/mL ）
1 （N = 18） 300 32 16.93 [5.17-35.4] 5.6 [4-24] 285.93 [124.08-669.17]b
AUCτ = 給藥間隔內濃度-時間曲線下面積；Cmax = 最大觀察濃度；N = 統計分析中包含的值的數量；tmax = 達到Cmax 的時間a 中值和範圍b N = 16 免疫原性
評估了ADA的發展和效價（在任何測試陽性的受試者中）（接受治療群體）。在基線時沒有受試者測試ADA陽性。共有2名受試者（4.9%）在基線後為ADA陽性（可妥度肽劑量組中兩名受試者[9.5%]）。沒有受試者接受過增強ADA的治療，其定義為藥物投與期間基線ADA效價增強到4倍或更高水平。1名受試者在第12天ADA陽性（效價 ≤ 5），但在隨後的就診中陰性。一名受試者在第32天ADA陽性（效價 = 2560），而在第60天跟蹤就診時保持陽性（效價 = 160）；在他們最後一次就診後的6個月；抗體效價為10，因此，受試者無需進行其他跟蹤。
沒有記錄與陽性ADA相關的不良事件（AE）。 安全性/不良事件
這項研究中有1位因糖尿病性酮症酸中毒和膽囊炎而死亡，被認為與可妥度肽有關；但是，沒有確定與可妥度肽有關係的明確指標。
安慰劑組和可妥度肽組之間的嚴重不良事件（SAE）係平衡的。
3名受試者報告了治療緊急不良事件（TEAE），導致其從可妥度肽/安慰劑退出；兩名受試者被分配到可妥度肽組，一名被分配到安慰劑組。與安慰劑劑量組相比，可妥度肽劑量組中總體TEAE和可妥度肽/產品相關TEAE的發生率更高，並且在很大程度上由胃腸道副作用驅動。總體而言，可妥度肽劑量組中受試者在較佳的術語（PT）水平上最常報告的TEAE係：噁心，嘔吐，腹瀉和消化不良。大多數噁心和嘔吐事件的嚴重程度為輕度（1級）；一名受試者經歷了嚴重的（3級）噁心和嘔吐。所有事件均為非嚴重事件，本質上係暫時的，不會導致研究中斷，並且在研究結束前已解決。
沒有嚴重的低血糖事件需要第三者協助或住院。
存在導致可妥度肽/安慰劑中斷的腎小球濾過率降低的一個不良事件（AE）。服用三種不同利尿劑的受試者出現這種伴有噁心和嘔吐的AE。
使用可妥度肽的受試者在治療期間顯示出脈率增加（與清醒相比，睡眠時脈搏的幅度更大），並且血壓沒有臨床或統計學上的顯著變化。 結論
觀察到可妥度肽劑量組與安慰劑劑量組相比，自基線到治療結束MMTT期間百分比血漿葡萄糖AUC0-4h 在統計學上顯著減少，滴定至300 μg劑量水平。
與安慰劑相比，在治療期間使用可妥度肽的受試者達到了血糖控制，如由HbA1c顯著減少、在CGM目標血糖範圍70 mg/dL至180 mg/dL內的時間增加所證明的。禁食血糖也觀察到數值減少。
與安慰劑劑量組相比，在可妥度肽劑量組中觀察到自第1天到第33天的絕對體重的統計顯著LS均值減少。
在研究過程中，可妥度肽劑量組中的總計2名受試者（9.5%）出現了治療急性ADA；在研究結束時和他們最後一次就診後的6個月，一名受試者保持陽性；6個月時的抗體效價為10，因此，受試者無需進行其他跟蹤。
在所有劑量水平下，與安慰劑相比，使用可妥度肽的受試者在70-180 mg/dL的目標血糖範圍內花費的時間百分比顯著更多，在180 mg/dL以上花費的時間百分比更少，並且平均葡萄糖水平顯著減少。還觀察到變異係數的數值減少，反映出血糖變異性的改善。
觀察到可妥度肽組與安慰劑組在低血糖內花費的時間百分比略有失衡。隨著給藥的進展和胰島素劑量的調整，在低血糖範圍內所花費的時間%減少，並且在給藥結束時與安慰劑相比在臨床或統計學上均不顯著。
在給藥期間，與安慰劑相比，服用可妥度肽的受試者尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）的數值減少。
未發現可妥度肽對eGFR或身體水量有顯著作用。
在研究過程中，在可妥度肽組中觀察到胰島素劑量需求的顯著且可觀的減少。基線HBA1c ＜ 8.0%的受試者的胰島素減少更大。
每天重複SC投與劑量50至300 μg的可妥度肽均顯示C穀 的線性PK，並且每天300 μg的暴露與在無腎損害的受試者中觀察到的相當。實例 3 ： T2DM 和腎損害患者中可妥度肽的臨床評估（ 2b 期）
進行了2b期隨機分配的、安慰劑對照的雙盲研究，以進一步證明可妥度肽在2型糖尿病（T2DM）和糖尿病性腎病（DKD）受試者中的功效和安全性。 (A)     受試者
該研究招募患有T2DM和糖尿病性腎病（DKD）（eGFR ≥ 20且 ＜ 90 mL/min/1.73 m2 以及具有微量或大量蛋白尿）的受試者。篩選/招募了大約593名參與者，以實現隨機分配到研究干預措施的237名參與者和完成研究治療的192名參與者。
根據以下納入和排除標準篩選受試者。
納入標準： •     簽署知情同意書時年齡 ≥ 18歲且 ≤ 79歲的男性和女性受試者； •     在篩選就診時測定的eGFR ≥ 20至 ≤ 90 mL/min/1.73 m2 或在隨機分配前至少3個月有記載的發生。使用慢性腎病流行病學協作方程（CKD-EPI）確定eGFR。對eGFR的重新篩選可以重複兩次； •     接受腎臟疾病和/或T2DM的背景護理治療標準，並且適當時根據當地公認的準則進行治療； •     除非禁忌、不耐受或無法實際獲得或不合適，否則在篩選時在最大耐受劑量（MTD）下接受血管張力素轉換酶（ACE）抑制劑或血管張力素II受體拮抗劑的優化且穩定的治療 ≥ 3個月。不能耐受ACE抑制劑或血管張力素II受體拮抗劑的參與者仍可能有資格參加該研究。 •     由UACR ＞ 50 mg/g或5.7 mg/mmol定義的微量或大量蛋白尿。對UACR的重新篩選可以重複兩次； •     診斷患有T2DM，用任何胰島素和/或任何口服療法組合（包括二甲雙胍、SGLT2抑制劑、四氫噻唑二酮或阿卡波糖）進行血糖控制管理，期中在磨合期開始前4週內未發生主要劑量變化（例如，＞ 50%）。在磺醯脲/格列萘的4週清除期後，可以隨機分配服用磺醯脲或格列萘的參加者； •     至少40%的參與者應使用SGLT2抑制劑，至少在篩選前4週開始； •     篩選時HbA1c的範圍為6.5%至12.5%（包括端值）； •     對於在日本招募的參與者，篩選時體重指數（BMI）＞ 25 kg/m2 ，或者 ＞ 23 kg/m2
排除標準： •     有重大醫學或心理學病症的病史或存在重大醫學或心理學病症，該重大醫學或心理學病症包括實驗室參數或包括ECG在內的生命體征的重大異常，這會損害參與者的安全性或對研究的成功參與； •     接受腎臟替代療法或預期在隨機分配的6個月內需要進行替代療法； •     腎移植或在等待腎移植的名單上； •     有藥物依賴、酗酒或過量飲酒史； •     在第2次就診時間的最近30天內或藥物的5個半衰期（如果已知，以較長者為准）內接受的含有GLP-1類似物的製劑 •     在研究開始（第2次就診）之前的指定時間範圍內接受以下任何藥物：(a) 在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，劑量大於150 mg（每天一次）的阿司匹林（乙醯水楊酸）；(b) 在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，總日劑量大於3000 mg的對乙醯胺基酚（醋胺酚）或含對乙醯胺基酚的製劑；或者 (c) 在磨合期開始（第2次就診）前的最後3天內，總日劑量大於1000 mg的抗壞血酸（維生素C）補充劑； •     急性失代償血糖控制（例如口渴、多尿、體重減輕）或近期嚴重低血糖發作的症狀； •     T1DM、糖尿病酮症酸中毒的病史或臨床懷疑1型糖尿病（T1DM）（例如，無法檢測到的C肽水平和指示T1DM的抗體的陽性測試）； •     近期腎功能急性或亞急性惡化的參與者（例如，篩選前3個月內有記錄肌酐值波動較大的參與者； •     可能影響胃排空或可以影響對安全性和耐受性數據的解釋的重大炎性腸病、胃輕癱或其他嚴重疾病或影響上GI道的手術（包括減肥手術和程序）； •     急性或慢性胰腺炎病史； •     重大肝病（未伴隨門靜脈高壓或肝硬化的非酒精性脂肪性肝炎或非酒精性脂肪肝病除外）和/或具有以下結果中任一種的受試者： o      天門冬胺酸轉胺酶（AST）≥ 3 × 正常上限（ULN）； o      丙胺酸轉胺酶（ALT）≥ 3 × ULN；或 o      總膽紅素 ≥ 2 × ULN •     控制不佳的高血壓，定義為 (a) 靜坐10分鐘後，收縮壓 ＞ 180 mm Hg (b) 舒張壓 ≥ 100 mm Hg，並在篩選時被反復測量所證實。未能藉由BP篩選標準的受試者可以考慮進行24小時動態血壓監測（ABPM）。維持平均24小時收縮壓 ≤ 180或舒張壓BP ＜ 100 mm Hg，保留夜間下降（preserved nocturnal dip）＞ 15%的受試者被視為合格； •     篩選前3個月內有不穩定型心絞痛、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作或卒中或在過去6個月內經歷經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋術的參與者或在篩選時應當接受該等程序的受試者； •     在篩選前3個月內失代償心臟衰竭或因心臟衰竭住院或出現與紐約心臟協會III級或IV級心臟衰竭一致的症狀； •     篩選時基礎降鈣素水平 ＞ 50 ng/L，或有甲狀腺髓樣癌或多發性內分泌腫瘤病史或家族病史； •     篩選前5年內有腫瘤病病史，經充分治療的基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌除外。
237名參與者被隨機分配到2個群組中：群組1的225名參與者和群組2的12名參與者。（群組1和2在下面的「研究設計」中進行了描述） (B)       研究設計
圖11中提供了所提出研究的流程圖。可妥度肽從50 µg滴定至高達600 µg（50、100、300或600 µg），每天皮下（SC）注射一次，持續26週。在26週內，每週一次以0.25至0.5 mg的劑量對開放標籤的活性比較劑索馬魯肽進行SC投與。使用注射筆裝置投與可妥度肽、安慰劑和索馬魯肽。該研究分兩個群組進行。
在大約3個國家的多個網站，群組1隨機分配了大約225名參與者。參與者以1 : 1 : 1 : 1 : 1的比率隨機分配到3個可妥度肽組（100、300或600 µg，在不同的滴定時間後）、安慰劑或開放標籤的索馬魯肽組（0.5 mg）中的1個。每個可妥度肽組在滴定時間表和劑量水平上均進行安慰劑匹配。可妥度肽和安慰劑組皆為雙盲的，並且每天一次皮下投與（SC），持續共26週。對於分配到可妥度肽或安慰劑的參與者，劑量從50 µg開始，每兩週增加一次，直至最終劑量為100、300或600 µg。索馬魯肽每週一次SC投與，持續共26週。群組1的日本參與者不會被隨機分配到600 µg可妥度肽組。對於群組1，研究治療按表17A或17B所示的不連續步驟進行滴定。 [表 17A ]群組 1 的滴定方案（選項 1 ）
治療組（ N ） 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量
可妥度肽 100 µg（45） 1和2 - 50 µg 3至26 - 100 µg
可妥度肽 300 µg（45） 1和2 - 50 µg 3和4- 100 µg 5和6 - 200 µg 7至26 - 300 µg
可妥度肽 600 µg（45）a 1和2 - 50 µg 3和4 - 100 µg 5和6 - 200 µg 6和8 - 400 µg 9至26 - 600 µg
安慰劑（45） 26 - 安慰劑b
索馬魯肽 0.5 mg（45） 1至4 - 0.25 mg 5至8 - 0.5 mg 9至26 - 0.5 mg
N = 參與者人數a 在日本網站，在群組1中被隨機分配的日本參與者將不會被隨機分配到600 µg可妥度肽組。b 隨機分配到安慰劑的參與者將遵循與可妥度肽治療組匹配的3種滴定方案中的1種，並在安慰劑組之間平均分配。 [表 17B ]群組 1 的滴定方案（選項 2 ）
治療組（ N ） 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量
可妥度肽 100 µg（45） 1和2 - 50 µg 3至26 - 100 µg
可妥度肽 300 µg（45） 1和2 - 50 µg 3到6- 100 µg 7和8 - 200 µg 9至26 - 300 µg
可妥度肽 600 µg（45）a 1和2 - 50 µg 3到6 - 100 µg 7和8 - 200 µg 9和10 - 400 µg 11至26 - 600 µg
安慰劑（45）a,b 26 - 與可妥度肽匹配的滴定方案
索馬魯肽 0.5 mg（45）a 1至4 - 0.25 mg 5至8 - 0.5 mg 9至26 - 0.5 mg
N = 參與者人數a 在日本網站，在群組1中被隨機分配的日本參與者不會被隨機分配到600 µg可妥度肽組。b 隨機分配到安慰劑的參與者將遵循與可妥度肽治療組匹配的3種滴定方案中的1種，並在安慰劑組之間平均分配。   
在日本的多個網站，群組2隨機分配大約12名日本參與者。滴定後，日本參與者以3 : 1的比率隨機分配到卡那度肽（從50 µg滴定至600 µg）或安慰劑，共26週。安慰劑組的滴定步驟將模擬那些隨機分配到卡他多肽600 µg的受試者進行的滴定步驟。可妥度肽和安慰劑組皆為雙盲的。群組2遵循表18A或18B所示的滴定時間表。 [表 18A ]群組 2 的滴定方案（選項 1 ）
治療組（ N ） 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量
可妥度肽 600 µg（12） 1至2 - 50 µg 3至4 - 100 µg 5至6 - 200 µg 6至8 - 400 µg 9至26 - 600 µg
安慰劑（3） 26 - 安慰劑
N = 參與者人數
[表 18B ]群組 2 的滴定方案（方案 2 ）
治療組（ N ） 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量 週 - 劑量
可妥度肽 600 µg（12） 1至2 - 50 µg 3到6 - 100 µg 7和8 - 200 µg 9和10 - 400 µg 11至26 - 600 µg
安慰劑（3） 26 - 安慰劑
N = 參與者人數
根據參與者是否在篩選時使用SGLT2抑制劑療法進行分層。
群組1和2具有14天的飲食和運動和連續葡萄糖監測（CGM）的磨合期，隨後是26週的治療期和28天的跟蹤期。
從第1天開始以50 µg每天一次使用可妥度肽或安慰劑給藥，並且參與者遵循隨機分配的滴定方案。隨機分配到索馬魯肽組的參與者也從第1天開始每週接受一次劑量，起始劑量為0.25 mg，每週一次，並遵循標籤中詳細的滴定方案，在8週後每週一次，達到0.5 mg。
如果在任何一個群組中被隨機分配到雙盲組的參與者經歷了重大的嘔吐事件，則可以在繼續增加滴定方案之前將劑量水平減少至先前的滴定步驟達7天。此調整最多可發生兩次。
在磨合期間和在第85天和第182天的診所就診之前，在家中進行了三次清晨首次大小便收集（first morning void collection）之後，對UACR進行了測量。所有其他UACR計算皆為根據診所採集的單個尿液樣本確定的。
在整個研究過程中，採集尿液和血液樣本以測量UACR、HbA1c和禁食血糖。還藉由連續葡萄糖監測和UACR或肌酐監測進行評估。還執行體重測量和ECG。收集血漿樣本以測量可妥度肽的濃度。
對於有低血糖風險的任何參與者，都應考慮減少胰島素劑量。對於可妥度肽或安慰劑組中服用胰島素的篩選HbA1c ＜ 8.0%和eGFR ＜ 50 mL/min/1.73 m2 的參與者，胰島素劑量自第-1天減少30%；在接下來的研究中或直到需要進行胰島素劑量滴定之前，都應繼續減少劑量。在篩選HbA1c ≥ 8和eGFR ≥ 50 mL/min/1.73 m2 的情況下，可妥度肽或安慰劑組的參與者的胰島素劑量減少20%。 (C) 功效評估
使用雙方顯著性水平為0.05的協方差分析（ANCOVA）模型分析了自基線到治療12週結束的UACR變化百分比，以證明可妥度肽降低了患有糖尿病性腎病和T2DM的受試者的UACR。還在14週結束時測量該變化。該模型包括治療的固定效應，基線值以及分層因子（參與者是否在篩選時進行SGLT2抑制劑療法）作為協變數。使用類似的分析來證明在治療26週後，可妥度肽降低了患有糖尿病性腎病和T2DM的受試者的UACR。
對接受可妥度肽與安慰劑的參與者自基線到治療12週和26週結束的HbA1c水平進行比較，以證明可妥度肽導致患有糖尿病性腎病和T2DM的受試者的HbA1c降低。還在14週結束時測量該變化。
對接受可妥度肽與安慰劑的參與者自基線到治療12週和26週結束的禁食血糖水平進行比較，以證明可妥度肽導致患有糖尿病性腎病和T2DM的參與者的禁食血糖水平降低。還在14週結束時測量該變化。
對接受可妥度肽與安慰劑的參與者自基線到治療26週結束的eGFR（在CKD-流行病學協作（CKD-EPI）方程中使用肌酐和胱抑素C計算（eGFR的百分比和絕對變化以及總eGFR斜率的變化））進行比較，證明可妥度肽不會對eGFR產生不利影響，並且可以減少eGFR的下降。
對接受可妥度肽與安慰劑的受試者自基線到治療26週結束的體重減輕進行比較，證明可妥度肽導致患有糖尿病性腎病和T2DM的受試者的體重減輕。 (D)       結果
在評估使用胰島素和/或口服療法、BMI為25-45 kg/m2 的41名T2DM（HbA1c: ≥ 6.5 - ≤ 10.5%）和慢性腎病（CKD）G3期（估計腎小球濾過率[eGFR]: ≥ 30 - ＜ 60 mL/min/1.73m2）患者時，觀察到具有臨床意義和統計學顯著性的結果。在32天之內，有21名患者接受了每天一次皮下可妥度肽（n = 21）的滴定，劑量高至300 µg，有20名患者接受了安慰劑（PBO）。在該等患者中，可妥度肽相比於基線（-26.7%，90% CI: -34.6至-18.8）和相比於PBO（3.7%，90% CI: -3.8至11.2；P ＜ 0.001）顯著減少了MMTT葡萄糖AUC，胰島素劑量減少35.2%（P = 0.012）。可妥度肽顯著減輕了體重（BW）（-3.7%）和HbA1c（-0.7%；兩者均P ＜ 0.001）。可妥度肽治療32天後，未觀察到eGFR或血壓的顯著變化。可妥度肽組與PBO相比C肽水平顯著增加（LS均值變化：0.88 µg/L，90% CI: 0.57至1.19，P ＜ 0.001）。具有基線微量或大量蛋白尿（n = 18）患者的UACR與PBO相比減少了50.6%（P = 0.0504）。治療組之間的嚴重不良事件（AE）係平衡的；使用可妥度肽（71%）與PBO（35%）相比治療相關的AE更為頻繁。最常見的AE係噁心（可妥度肽，33%；PBO，20%）和嘔吐（可妥度肽，24%；PBO，5%）。到第32天，脈率顯著增加（每分鐘11次搏動；P ＜ 0.001）。因此，在T2DM和慢性腎病患者中，可妥度肽以可接受的耐受性改善了對MMTT的總體血糖控制和葡萄糖反應。蛋白尿的改善表明，可妥度肽可以減慢CKD的長期發展。 ***
本揭露範圍不受所描述的具體實施方式的限制，該等實施方式意欲作為本揭露之單獨方面的簡單說明，並且在功能上等效的任何組成物或方法均處於本揭露之範圍內。事實上，除了本文示出和描述的那些修改以外，本揭露之各種修改藉由前述說明書和附圖對於熟悉該項技術者來說將變得清楚。此類修改旨在落入所附申請專利範圍之範圍內。
本說明書提到的所有公開和專利申請均藉由引用併入本文，其引用程度就如同每個單獨公開或專利申請特定地並且單獨地指示藉由引用併入本文一樣。
無
[圖1]示出了可妥度肽之化學結構、化學式（C167 H252 N42 O55 ）和分子量（3728.09）（MEDI0382；SEQ ID NO: 4）。
[圖2]提供了在T2DM和腎損害患者中的可妥度肽（「MEDI0382」）的2a期研究之流程圖。（參見實例2。）
[圖3]示出了在意向治療（ITT）群體中的混合餐耐量試驗（MMTT）期間之血漿葡萄糖濃度（mg/dL）。（參見實例2。）
[圖4]示出了在ITT群體中的1天到第60天之體重（kg）變化自第百分比。（參見實例2。）
[圖5]示出了在ITT群體中的32天給藥的治療期間在各個持續葡萄糖監測（CGM）葡萄糖範圍內花費之時間百分比。（參見實例2。）
[圖6]示出了可能由於胰島素劑量調整而導致的可妥度肽組之低血糖減少。（參見實例2。）
[圖7]示出了在基線時具有微量或大量蛋白尿的受試者中的尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）自基線之平均變化。（參見實例2。）
[圖8]示出了在該ITT群體中的自基線到第60天之eGFR變化。（參見實例2。）
[圖9]示出了服藥前的可妥度肽幾何平均值和各個血漿濃度（C穀 ）。（參見實例2。）
[圖10]示出了在胰島素劑量為至少20U/天的參與者中的自第-2天（基線）到第40天之每日總胰島素劑量變化。（參見實例2。）
[圖11]提供了在T2DM和糖尿病性腎病（DKD）患者中的可妥度肽的2b期研究之流程圖。除了12週的主要分析外，還可以完成14週的分析。（參見實例3。）
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 110100206-A0101-11-0002-1

Claims (91)

  1. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類患者中治療慢性腎病（CKD）的藥物中之用途。
  2. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類CKD患者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）的藥物中之用途。
  3. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類CKD患者中減輕體重的藥物中之用途。
  4. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類CKD患者中改善血糖控制的藥物中之用途。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以至少每天20 µg的初始劑量投與，視需要以每天約50 µg的劑量投與，並且然後以第二較高劑量投與。
  6. 如請求項5所述之用途，其中該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，其中該第三劑量高於該第二劑量，視需要其中該第三劑量不超過每天600 µg，或其中該第三劑量不超過每天300 µg。
  7. 如請求項5所述之用途，其中該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，視需要在投與該第三劑量後以第四劑量投與，並且視需要在投與該第四劑量後以第五劑量投與，其中該第三劑量超過該第二劑量，該第四劑量當存在時超過該第三劑量，該第五劑量當存在時超過該第四劑量，並且第六劑量當存在時超過該第五劑量。
  8. 如請求項5所述之用途，其中該初始劑量每天投與，持續約4天至約14天。
  9. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽劑量不超過每天600 µg或不超過每天300 µg。
  10. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續14天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。
  11. 如請求項10所述之用途，其中該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與、持續14天或28天，並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。
  12. 如請求項11所述之用途，其中該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與、持續14天，並且然後以每天400 µg的第四劑量投與。
  13. 如請求項12所述之用途，其中該可妥度肽以每天400 µg的該第四劑量投與、持續14天，並且然後以每天600 µg的第五劑量投與。
  14. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續4天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。
  15. 如請求項14所述之用途，其中該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與、持續7天，並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。
  16. 如請求項15所述之用途，其中該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與，並且然後以每天300 µg的第四劑量投與。
  17. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以每天100 µg的初始劑量投與7天，以每天200 µg的第二劑量投與接下來7天，並且隨後以每天300 µg的劑量投與。
  18. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽藉由注射投與，視需要其中該投與是皮下投與。
  19. 如請求項1-4中任一項所述之方法，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的混合餐耐量試驗（MMTT）血漿葡萄糖曲線下面積（AUC）0-4 小時 ，視需要其中該可妥度肽的投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC減少至少15%、至少20%或至少25%。
  20. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）。
  21. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的禁食血漿葡萄糖（FPG）。
  22. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的持續葡萄糖監測（CGM）葡萄糖AUC0-24 。
  23. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者出現高血糖水平。
  24. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在投與該可妥度肽之前該患者正在使用胰島素，且該可妥度肽的投與減少了該患者對胰島素的使用。
  25. 如請求項19所述之用途，其中從初始投與該可妥度肽開始，該減少在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
  26. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與增加了患者具有正常血糖水平的時間量，視需要其中在7天的時間段內測量該時間量。
  27. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的胰島素抵抗，視需要其中使用胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量該胰島素抵抗。
  28. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的β細胞功能。
  29. 如請求項2-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與治療該患者的CKD。
  30. 如請求項1或3所述之用途，其中該可妥度肽的投與降低了該患者的尿白蛋白 : 肌酐比（UACR），視需要其中該可妥度肽的投與使該UACR降低至少40%、至少45%或至少50%。
  31. 2和4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減輕該患者的體重。
  32. 如請求項3所述之用途，其中該可妥度肽的投與使該患者的體重減輕至少3%、至少5%或至少10%。
  33. 如請求項1-3中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的血糖控制。
  34. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與持續至少兩週、至少12週、至少14週或至少26週。
  35. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與是飲食和運動的輔助。
  36. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 90 mL/min/1.73 m2 的估計腎小球濾過率（eGFR）。
  37. 如請求項36所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的eGFR。
  38. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 20 mL/min/m2 的eGFR。
  39. 如請求項38所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 30 mL/min/m2 的eGFR。
  40. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該患者具有微量或大量蛋白尿。
  41. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 8.0%的HBA1c。
  42. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 23 kg/m2 或 ≥ 25 kg/m2 的體重指數（BMI）。
  43. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≤ 40 kg/m2 的BMI。
  44. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＞ 3 mg/mmol的UACR。
  45. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該人類CKD患者患有糖尿病。
  46. 如請求項45所述之用途，其中該糖尿病是2型糖尿病。
  47. 如請求項1-4中任一項所述之用途，其中該人類CKD患者未患糖尿病。
  48. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類2型糖尿病（T2DM）患者中治療糖尿病性腎病（DKD）的藥物中之用途。
  49. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類T2DM和DKD患者中降低尿白蛋白 : 肌酐比（UACR）的藥物中之用途。
  50. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類T2DM和DKD患者中減輕體重的藥物中之用途。
  51. 可妥度肽（SEQ ID NO: 4）在製造用於在人類T2DM和DKD患者中改善血糖控制的藥物中之用途。
  52. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以至少每天20 µg的初始劑量投與，視需要以每天約50 µg的劑量投與，並且然後以第二較高劑量投與。
  53. 如請求項52所述之用途，其中該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，其中該第三劑量高於該第二劑量，視需要其中該第三劑量不超過每天600 µg，或其中該第三劑量不超過每天300 µg。
  54. 如請求項52所述之用途，其中該可妥度肽在投與該第二劑量後以第三劑量投與，視需要在投與該第三劑量後以第四劑量投與，並且視需要在投與該第四劑量後以第五劑量投與，其中該第三劑量超過該第二劑量，該第四劑量當存在時超過該第三劑量，該第五劑量當存在時超過該第四劑量，並且第六劑量當存在時超過該第五劑量。
  55. 如請求項52所述之用途，其中該初始劑量每天投與，持續約4天至約14天。
  56. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽劑量不超過每天600 µg或不超過每天300 µg。
  57. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續14天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。
  58. 如請求項57所述之用途，其中該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與、持續14天或28天，並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。
  59. 如請求項58所述之用途，其中該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與、持續14天，並且然後以每天400 µg的第四劑量投與。
  60. 如請求項59所述之用途，其中該可妥度肽以每天400 µg的該第四劑量投與、持續14天，並且然後以每天600 µg的第五劑量投與。
  61. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽以每天50 µg的初始劑量投與、持續4天，並且然後以每天100 µg的第二劑量投與。
  62. 如請求項61所述之用途，其中該可妥度肽以每天100 µg的該第二劑量投與、持續7天，並且然後以每天200 µg的第三劑量投與。
  63. 如請求項62所述之用途，其中該可妥度肽以每天200 µg的該第三劑量投與，並且然後以每天300 µg的第四劑量投與。
  64. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中將該可妥度肽以每天100 µg的初始劑量投與7天，以每天200 µg的第二劑量投與接下來7天，並且隨後以每天300 µg的劑量投與。
  65. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽藉由注射投與，視需要其中該投與是皮下投與。
  66. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的混合餐耐量試驗（MMTT）血漿葡萄糖曲線下面積（AUC）0-4 小時 ，視需要其中該可妥度肽的投與使該MMTT血漿葡萄糖AUC減少至少15%、至少20%或至少25%。
  67. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的血紅蛋白A1c（HbA1c）。
  68. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的禁食血漿葡萄糖（FPG）。
  69. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者的持續葡萄糖監測（CGM）葡萄糖AUC0-24 。
  70. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者出現高血糖水平。
  71. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減少了該患者對胰島素的使用。
  72. 如請求項66所述之用途，其中從初始投與該可妥度肽開始，該減少在3週內、12週內、14週內或26週內發生。
  73. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與增加了患者具有正常血糖水平的時間量，視需要其中在7天的時間段內測量該時間量。
  74. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的胰島素抵抗，視需要其中使用胰島素抵抗的穩態模型評估（HOMA-IR）和/或MATSUDA指數來測量該胰島素抵抗。
  75. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的β細胞功能。
  76. 如請求項49-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與治療該患者的DKD。
  77. 如請求項48、50和51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與降低了該患者的尿白蛋白 : 肌酐比（UACR），視需要其中該可妥度肽的投與使該UACR降低至少40%、至少45%或至少50%。
  78. 如請求項48、49和51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與減輕該患者的體重。
  79. 如請求項50所述之用途，其中該可妥度肽的投與使該患者的體重減輕至少3%、至少5%或至少10%。
  80. 如請求項48-50中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與改善了該患者的血糖控制。
  81. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與持續至少兩週、至少12週、至少14週或至少26週。
  82. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該可妥度肽的投與是飲食和運動的輔助。
  83. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 90 mL/min/1.73 m2 的估計腎小球濾過率（eGFR）。
  84. 如請求項83所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 60 mL/min/1.73 m2 的eGFR。
  85. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 20 mL/min/m2 的eGFR。
  86. 如請求項85所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 30 mL/min/m2 的eGFR。
  87. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中該患者具有微量或大量蛋白尿。
  88. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＜ 8.0%的HBA1c。
  89. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≥ 23 kg/m2 或 ≥ 25 kg/m2 的體重指數（BMI）。
  90. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ≤ 40 kg/m2 的BMI。
  91. 如請求項1-4和48-51中任一項所述之用途，其中在該可妥度肽的投與之前，該患者具有 ＞ 3 mg/mmol的UACR。
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