TW202126688A - 使用貝那利珠單抗治療遲發性氣喘之方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了治療患有遲發性氣喘或屬於重度氣喘研究計畫（SARP）臨床聚類3或5的氣喘之患者之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之抗介白素-5受體（IL-5R）抗體、貝那利珠單抗、或其抗原結合片段。還提供了藉由在投與前確定該患者氣喘的SARP臨床聚類來預測對貝那利珠單抗具有增強治療響應之方法。
Description
氣喘係一種異質呼吸性疾病，在不同國家影響了1%-18%之人口。它的典型特徵在於慢性氣道炎症以及隨時間變化和加劇的呼吸道症狀（如喘息、氣短、胸悶、以及咳嗽）病史，伴有可變的呼氣氣流受限。氣喘可基於人口統計學、臨床和/或病理生理學特徵的獨特且可識別的聚類而分類為不同的表現型；然而，該等與特定的病理過程或治療響應無強相關性。參見全球氣喘防治倡議（Global Initiative for Asthma），全球氣喘管理和預防戰略（Global Strategy for Asthma Management and Prevention）（2019），2019年9月可訪問www.ginasthma.org獲得。
在2010年，美國國立心臟、肺和血液研究所的重度氣喘研究計畫（Severe Asthma Research Program，SARP）在726名氣喘患者中使用34個表現型變數的無監督分層聚類分析，確定了五種不同的氣喘臨床表現型（即聚類1、2、3、4、和5）。參見Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
[美國呼吸道與危重護理學雜誌].181
: 315-323 (2010)。該等變數涵蓋了廣泛的氣喘患者常規評估，如人口統計數據（例如性別、種族、年齡）；生理測量值（例如，肺功能和異位性）；以及影響疾病嚴重程度的另外的變數（例如，發病年齡和持續時間）。Moore還使用34個變數進行了判別分析，並確定了11個最強的判別變數用於聚類分配。此外，Moore報告了一種甚至更簡單的演算法，該演算法僅使用3個變數進行氣喘聚類分配，準確率約為80%。具體的表現型變數在下面進一步描述。
貝那利珠單抗（benralizumab）係結合到介白素-5受體α（IL-5Rα）的a鏈上的一種人源化單株抗體（mAb），其在嗜酸性球和嗜鹼性球上表現。它藉由抗體依賴性細胞毒性來誘導該等細胞的凋亡。SIROCCO（ClinicalTrials.gov識別符：NCT 01928771）和CALIMA（ClinicalTrials.gov識別符：NCT 01914757）的兩項III期臨床試驗表明，對於患有重度、不受控制的氣喘和血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL的患者，與安慰劑相比，貝那利珠單抗與高劑量吸入皮質類固醇/長效β2-促效劑（ICS/LABA）組合使用顯著降低氣喘發作以及改善肺功能和疾病控制。分別參見Bleeker, E.R. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2115-2127 (2016)) 和FitzGerald, J.M. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2128-2141 (2016)。每8週（Q8W，前三個劑量為每4週（Q4W））投與的貝那利珠單抗30 mg皮下配製物，隨後在一些市場上被批准作為重度、不受控制的嗜酸性球性氣喘患者之補充維持治療。參見阿斯利康（AstraZeneca）Fasenra™（貝那利珠單抗），處方咨詢（2017），www.azpicentral.com/fasenra/fasenra_pi.pdf，最後更新日期：2017年11月，最後訪問日期：2018年1月10日；阿斯利康Fasenra™（貝那利珠單抗），產品特徵匯總（2018），http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180108139598/anx_139598_en.pdf，最後訪問日期：2018年3月13日。
瞭解氣喘異質性對於確定對靶向療法的響應性以及發展用於治療重度氣喘患者的表現型指導療法而言很重要。在重度的不受控制之氣喘中，貝那利珠單抗可顯著降低氣喘發作並改善肺功能，但對於確定氣喘臨床表現型是否會影響貝那珠單抗的臨床療效以及鑒定那些表現型以告知臨床決策仍存在未滿足之需求。
如本文所述，藉由對來自SIROCCO和CALIMA試驗的2,200多名合併患者的分析發現，使用貝那利珠單抗鑒定氣喘患者的某些亞類或亞群具有預測對貝那利珠單抗治療具有響應增強之潛力。
在某些方面，使用貝那利珠單抗或其抗原結合片段之方法如圖1-5和實例1中所提供。
在某些方面，治療患有遲發性氣喘患者之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，治療患有屬於重度氣喘研究計畫（SARP）臨床聚類3或5的氣喘患者之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，在患有遲發性氣喘患者中降低年發作率（AER）之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
在某些方面，在患有屬於SARP臨床聚類3的氣喘之患者中降低AER之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
在某些方面，在患有屬於SARP臨床聚類5的氣喘之患者中降低AER之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
在本文提供的方法之某些方面，與未投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，AER降低了至少45%。在某些方面，與未投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，AER降低了至少50%。
在某些方面，在患有遲發性氣喘患者中改善肺功能之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，在患有屬於SARP臨床聚類3的氣喘之患者中改善肺功能之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，在患有屬於SARP臨床聚類5的氣喘之患者中改善肺功能之方法包括向該患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，藉由與投與前患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1
）相比，該患者的百分比預計值FEV1
（percent predicted forced expiratory volume in 1 second）的增加而測量改善的肺功能。在某些方面，FEV1
係支氣管擴張劑（BD）前FEV1
。在某些方面，BD前FEV1
增加至少6%。在某些方面，BD前FEV1
增加至少14%。在某些方面，FEV1係支氣管擴張劑（BD）後FEV1
。在某些方面，BD後FEV1
增加至少2%。在某些方面，BD後FEV1
增加至少10%。
在本文提供的方法之某些方面，藉由與投與前患者的用力肺活量（FVC）相比，該患者的百分比預計值FVC的增加而測量改善的肺功能。在某些方面，FVC係支氣管擴張劑（BD）前FVC。在某些方面，BD前FVC增加至少6%。在某些方面，BD前FVC增加至少12%。在某些方面，FVC係BD後FVC。在某些方面，BD後FVC增加至少1%。在某些方面，BD後FVC增加至少7%。
在本文提供的方法之某些方面，在投與前已確定患者的氣喘的SARP臨床聚類。
在本文提供的方法之某些方面，方法進一步包括在投與前確定患者的氣喘的SARP臨床聚類。
在本文提供的方法之某些方面，SARP臨床聚類的確定係基於氣喘發病年齡、BD前FEV1
和BD後FEV1
。
在本文提供的方法之某些方面，患者的氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲，基線FEV1
為66% ± 7.7%，並且最大BD後FEV1
為78% ± 12%。
在本文提供的方法之某些方面，患者的氣喘發病年齡為33 ± 17.0歲，基線FEV1
為43% ± 9.4%，並且最大BD後FEV1
為56% ± 15%。
在本文提供的方法之某些方面，SARP臨床聚類的確定係基於FEV1
、FVC、FEV1
/FVC、最大BD後FEV1
、最大BD後FVC、BD後FEV1
之百分比變化、氣喘發病年齡、氣喘持續時間、患者性別、β2促效劑之使用頻率、以及吸入皮質類固醇（ICS）之劑量。
在本文提供的方法之某些方面，氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲；患者的基線FEV1
為66% ± 7.7%；患者的基線FVC為82% ± 11%；患者的基線FEV1
/FVC為0.65 ± 0.10；患者的最大BD後FEV1
為78% ± 12%；患者的最大BD後FVC%為91% ± 14%；患者的BD後FEV1
變化為0.22 +/- 0.40；和/或氣喘的持續時間為10 ± 7年。
在本文提供的方法之某些方面，氣喘發病年齡為33 ± 17.0；患者的基線FEV1
為43 ± 9.4；患者的基線FVC為65% ± 12%；患者的基線FEV1
/FVC為0.54 ± 0.12；患者的最大BD後FEV1
為56% ± 15%；患者的最大BD後FVC%為77% ± 15%；患者的BD後FEV1
變化為0.50 +/- 0.55；和/或氣喘的持續時間為21 ± 15年。
在本文提供的方法之某些方面，在投與前，患者的基線血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/µL。
在本文提供的方法之某些方面，與未投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，患者之AER、FEV1
、和FVC值改善。
在本文提供的方法之某些方面，患者患有重度氣喘。
在本文提供的方法之某些方面，重度氣喘之特徵在於需要用高劑量ICS治療、和/或用連續或接近連續口服皮質類固醇（OC）治療；以及以下標準中的兩個或多個：需要使用控制器藥物（例如，長效ß2
-促效劑（LABA）、茶鹼、或白三烯拮抗劑）進行另外的每日治療；每天或幾乎每天需要使用短效ß2
促效劑（SABA）的氣喘症狀；持續性氣道阻塞（FEV1
＜ 80%預計值，呼氣峰流量日變異率 ＞ 20%）；每年進行一次或多次氣喘緊急照護；每年三次或多次口服類固醇突釋；迅速惡化且口服或吸入皮質類固醇劑量降低 ≤ 25%；和/或過去有幾乎致命的氣喘事件。
在本文提供的方法之某些方面，以約30 mg/劑量投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，方法包括向患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，每四週一次或每八週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在本文提供的方法之某些方面，每四週一次投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在本文提供的方法之某些方面，每四週投與一次貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續12週；然後每八週投與一次。
在本文提供的方法之某些方面，胃腸外投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，皮下投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，除了皮質類固醇療法和/或短效或長效B2
-促效劑療法外，還投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在本文提供的方法之某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者的氣喘控制問卷得分至少為1.5。
在某些方面，預測氣喘患者對貝那利珠單抗或其抗原結合片段的治療響應之方法包括在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前確定氣喘的SARP臨床聚類。在某些方面，該方法包括如果確定SARP臨床聚類為聚類3或聚類5，則預測對貝那利珠單抗或其抗原結合片段具有增強響應。在某些方面，該方法進一步包括如果確定患者的氣喘的SARP臨床聚類係聚類3或聚類5，則向該患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
定義
術語「一種/個（a/an）」和「至少一個/種」的使用係指該實體中的一個或多個，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。例如，「抗IL-5α抗體」應理解為表示一種或多種抗IL-5α抗體。因此，術語「一個/種（a或an）」、「一個/種或多個/種」和「至少一個/種」本文可互換地使用。
當關於數值範圍、截取值或特定值使用時，術語「約」用於指示所列舉的值可以與所列值相差多達10%。由於本文中使用的許多數值係藉由實驗確定的，本領域技術者應當理解，此類確定在不同的實驗中可以而且常常會變化。本文中使用的值不應由於這種固有變化被認為是具有不適當的限制性。因此，術語「約」用於涵蓋與指定的值具有 ± 10%或更小的變化、± 5%或更小的變化、± 1%或更小的變化、± 0.5%或更小的變化、或 ± 0.1%或更小的變化。
除非另有說明，否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」應被解釋為開放式術語（即，意指「包括但不限於」）。
如在本文中在諸如「A和/或B」的短語中使用的術語「和/或」旨在包括以下實施方式：「A和B」、「A或B」、「A」和「B」。同樣，如在短語如「A、B和/或C」中使用的術語「和/或」旨在涵蓋以下實施方式中的每一者：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；和C（單獨）。
除非明確聲明或從上下文顯而易見，如本文所用的，術語「或」被理解為包括在內。
如本文所用的，「治療」和類似術語係指減少氣喘症狀之嚴重程度和/或頻率，消除氣喘症狀和/或該等症狀之潛在病因，減少氣喘症狀和/或其潛在病因之頻率或可能性，以及緩解或修復直接地或間接地由氣喘引起的損傷。
如本文所用的，「治療有效劑量」係指有效達到特定生物學結果或治療結果（例如但不限於本文揭露或示例的生物學結果或治療結果）的如本文所述之貝那利珠單抗之量。
如本文所用的，術語「患者」和「受試者」可互換使用，並且是指動物界的成員，包括但不限於人類。在一個較佳的實施方式中，患者係人。
如本文所用的，術語「遲發性氣喘」係指在初次診斷時至少為16歲的患者的氣喘診斷。在一些實施方式中，患有「遲發性氣喘」的患者在初次診斷時為16至56歲或33至47歲。例如，在一些實施方式中，在16、33、47、或56歲被診斷患有氣喘之患者將被認為患有「遲發性氣喘」。
如本文所用的，除非另有說明，否則術語「重度氣喘」係以美國胸科學會（ATS）研討會共識為特徵的氣喘。例如，重度氣喘之特徵在於需要用高劑量ICS治療、和/或用連續或接近連續口服皮質類固醇（OC）治療；以及以下標準中的兩個或多個：需要使用控制器藥物（例如LABA、茶鹼或白三烯拮抗劑）進行另外的每日治療；每天或幾乎每天需要使用SABA的氣喘症狀；持續性氣道阻塞（FEV1
＜ 80%預計值，呼氣峰流量日變異率 ＞ 20%）；每年進行一次或多次氣喘緊急照護；每年三次或多次口服類固醇突釋；迅速惡化且口服或吸入皮質類固醇劑量降低 ≤ 25%；和/或過去有幾乎致命的氣喘事件。參見Moore等人,J Allergy Clin Immunol
[變態反應學與臨床免疫學雜誌]119
: 405-413 (2007)。
如本文所用的，「SARP臨床聚類」或「SARP聚類」係指由美國國立心臟、肺和血液研究所的重度氣喘研究計畫（SARP）鑒定的五個氣喘臨床表現型聚類（即聚類1、2、3、4、和5），並且描述於Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
[美國呼吸與危重度監護醫學雜誌].181
: 315-323 (2010)，將其藉由引用以其全文併入。如本文所用的，被分組為SARP臨床聚類3和臨床聚類5的氣喘患者也被稱為患有「遲發性氣喘」。
如本文所用的，「第1秒用力呼氣容積（FEV1
）」係指可以在一秒內用力呼出的最大空氣量。如本文所述，FEV1
可以在基線時測量，例如在支氣管擴張劑（BD）投與前或後但在貝那利珠單抗治療前確定的基線值。在一些實施方式中，可以在BD投與前或後但在貝那利珠單抗治療後測量FEV1
。因此，如本文所用的，「基線百分比預計值FEV1
」係指在投與貝那利珠單抗前（BD前或後）測量的FEV1
。如本文所用的，「最大BD後百分比預計值FEV1
」係指在BD後（投與貝那利珠單抗前或後）測量的FEV1
。
如本文所用的，「用力肺活量（FVC）」係指在呼氣期間從完全吸氣開始盡可能用力和完全地遞送的體積。本文所述之FEV1
和FVC值係用於評估氣喘患者肺功能的示例性測量值。如本文所述，FVC可以在基線時測量，例如在支氣管擴張劑（BD）投與前或後但在貝那利珠單抗治療前確定的基線值。在一些實施方式中，可以在BD投與前或後但在貝那利珠單抗治療後測量FVC。因此，如本文所用的，「基線百分比預計值FVC」係指在投與貝那利珠單抗前（BD前或後）測量的FVC。如本文所用的，「最大BD後百分比預計值FVC」係指在BD後（投與貝那利珠單抗前或後）測量的FVC。
如本文所用的，氣喘「發作」係指氣喘症狀的逐步惡化的急性或亞發作，包括氣短、喘息、咳嗽和胸悶。「年發作率（annual exacerbation rate）」或「AER」係指患者每年經歷氣喘發作的次數。
如本文所用的，「氣喘控制問卷（Asthma Control Questionnaire）」或「ACQ」係指患者報告的問卷，該問卷評估氣喘症狀（夜間醒來、醒來時的症狀、活動受限、氣短、喘息）和每日急救支氣管擴張劑（BD）使用和FEV1
。參見Juniper等人, Eur. Respir. J.
[歐洲呼吸雜誌]14
: 902-907 (1999) 和Juniper等人, Chest
[胸科雜誌]115
: 1265-1270 (1999)。問題係等加權的，並且從0（被完全控制）至6（嚴重失控）進行評分。平均得分 ≤ 0.75指示氣喘得到良好控制；得分在0.75和 ≤ 1.5之間指示氣喘部分得到控制；以及得分 ＞ 1.5指示氣喘未得到控制。Juniper等人,Respir. Med.
[呼吸道醫學]100
: 616-621 (2006)。至少0.5的個體變化被認為具有臨床意義。Juniper等人,Respir. Med.
[呼吸道醫學]99
: 553-558 (2005)。「ACQ-6」係評估氣喘症狀（夜間醒來、醒來時的症狀、活動受限、氣短、喘息、和短效β2
促效劑使用）的ACQ之簡化版本，其從原ACQ評分省略了FEV1
測量。
本文提供了藉由投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段治療患有遲發性氣喘的受試者之方法。本文還提供了用於藉由投與有效量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段來治療患有屬於某些氣喘臨床表現型（例如，重度氣喘研究計畫（SARP）（Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
. [美國呼吸道與危重護理學雜誌]181
: 315-323 (2010)）的聚類3和聚類5）的氣喘之患者之方法。如本文所述，在某些方面，將貝那利珠單抗或其抗原結合片段與另外的氣喘療法同時投與於患者。貝那利珠單抗及其投與
貝那利珠單抗係靶向介白素-5受體（IL-5Rα）的α鏈的人源化、無岩藻糖基化的單株抗體（mAb）。參見Kolbeck, R. 等人, J Allergy Clin Immunol [變態反應學與臨床免疫學雜誌]125
: 1344-1353 (2010)。貝那利珠單抗藉由增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性來誘導血液中嗜酸性球的直接、快速和幾乎完全耗竭（一種涉及自然殺手細胞的嗜酸性球消除的凋亡過程）而發揮其作用。同前；Pham, T.H. 等人,Respir. Med.
[呼吸道醫學]111
: 21-29 (2016)。氣道嗜酸性球（組織和痰液）也被大量耗竭。Laviolette, M. 等人, J Allergy Clin Immunol [變態反應學與臨床免疫學雜誌]132
: 1086-1096 (2013)。
在本文提供的方法中使用的有關貝那利珠單抗（或其抗體結合片段）的資訊可在美國專利申請公開案號US 2010/0291073、美國專利案號7,718,175、美國專利案號7,179,464、美國專利案號8,101,185和美國專利申請公開案號US 2019/0201535找到，該等專利的揭露內容藉由引用以其全文併入本文。用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗及其抗原結合片段包括重鏈和輕鏈、或重鏈可變區和輕鏈可變區。
在另一個方面，用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 1-4之胺基酸序列中的任何一個。在一個特定方面，用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的輕鏈可變區和包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的重鏈可變區。
在一個特定方面，用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的輕鏈和包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的重鏈。在一個特定方面，用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括重鏈可變區和輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括SEQ ID NO: 7-9的卡巴特（Kabat）定義的CDR1、CDR2、和CDR3序列，並且其中該輕鏈可變區包括SEQ ID NO: 10-12的卡巴特定義的CDR1、CDR2、和CDR3序列。熟悉該項技術者將很容易就能鑒別喬西亞（Chothia）定義的CDR、Abm定義的CDR或其他CDR。在一個特定方面，用於本文提供的方法中的貝那利珠單抗或其抗原結合片段包括如在美國專利6,018,032中所揭露的KM1259抗體的可變重鏈和可變輕鏈CDR序列，該專利藉由引用以其全文併入本文。
SIROCCO（ClinicalTrials.gov識別符：NCT01928771）和CALIMA（ClinicalTrials.gov識別符：NCT01914757）的兩項III期臨床試驗表明，對於患有重度、不受控制的氣喘和血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL的患者，與安慰劑相比，貝那利珠單抗與高劑量吸入皮質類固醇/長效β2-促效劑（ICS/LABA）組合使用顯著降低氣喘發作以及改善肺功能和疾病控制。分別參見Bleeker, E.R. 等人,Lancet
[柳葉刀] 388: 2115-2127 (2016)) 和FitzGerald, J.M. 等人,Lancet
[柳葉刀] 388: 2128-2141 (2016)。每8週一次（Q8W）投與（前三個劑量為每4週一次（Q4W）投與）30 mg的貝那利珠單抗皮下配製物，隨後在一些市場上被批准作為重度、不受控制的嗜酸性氣喘患者的補充維持治療。參見阿斯利康（AstraZeneca）Fasenra™（貝那利珠單抗），處方咨詢（2017），www.azpicentral.com/fasenra/fasenra_pi.pdf，最後更新日期：2017年11月，最後訪問日期：2018年1月10日；阿斯利康Fasenra™（貝那利珠單抗），產品特徵匯總（2018），http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2018/20180108139598/anx_139598_en.pdf，最後訪問日期：2018年3月13日。
在某些方面，向送到醫師辦公室或ED的患有氣喘之患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。鑒於貝那利珠單抗能夠減少或耗竭嗜酸性球計數持續長達12週或更長時間（參見US 2010/0291073），可以僅一次或不頻繁地投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，同時仍為患者提供降低氣喘症狀的益處。
在另外的方面，向患者投與另外的後繼劑量。取決於患者的年齡、重量、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值以及其他因素（包括主治醫生的判斷），可以按不同時間間隔來投與後續劑量。
貝那利珠單抗劑量之間的間隔可以是每4週、每5週、每6週、每8週、每10週、每12週或更長的間隔。在某些方面，劑量之間的間隔可以是每4週、每8週或每12週。在某些方面，在氣喘患者出現發作（例如，輕度、中度和重度發作）後不久，向該患者投與單個劑量或第一劑量。例如，可以在送到診所或前往醫院就診期間，或在極重度發作的情況下在發作的1、2、3、4、5、6、7或更多天（例如7天）內，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段，使患者的症狀在投與貝那利珠單抗之前即穩定。
在一些實施方式中，向患者投與至少兩個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向患者投與至少三個劑量、至少四個劑量、至少五個劑量、至少六個劑量、或至少七個劑量。在一些實施方式中，在四週的過程中、在八週的過程中、在十二週的過程中、在二十四週的過程中、或在一年的過程中投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
向患者投與的貝那利珠單抗或其抗原結合片段的量將取決於各種參數，例如，患者的年齡、體重、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值和其他因素，包括主治醫生的判斷。在某些方面，劑量或劑量間隔不取決於嗜酸性球水平。
在某些方面，向患者投與一個或多個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該劑量係約2 mg至約100 mg，例如約20 mg至約100 mg、或約30 mg至約100 mg。在某些特定方面，向患者投與一個或多個劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該劑量係約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、或約100 mg。
在某些方面，根據本文提供的方法投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段係藉由胃腸外投與。在一些實施方式中，將貝那利珠單抗或其抗原結合片段藉由皮下注射投與於例如上臂、大腿、或腹部。
在一個較佳的實施方式中，貝那利珠單抗的劑量為約30 mg，每4週投與一次。在一個較佳的實施方式中，貝那利珠單抗的劑量為約30 mg，藉由皮下注射投與，前三個劑量為每4週投與一次並且然後每8週投與一次。另外的氣喘療法
在某些方面，根據本文提供的方法，將貝那利珠單抗或其抗原結合片段與另外的氣喘療法組合或結合投與。此類另外的氣喘療法包括但不限於，皮質類固醇療法、長期或短期支氣管擴張劑（BD）治療、長效β2
促效劑（LABA）治療、短效β2
促效劑（SABA）治療、補氧或如描述於例如美國國立氣喘教育和預防項目（NAEPP）指南中的其他標準療法。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，患者可使用如本文所述之另外的氣喘療法。
如本文所用的，「皮質類固醇療法」包括吸入皮質類固醇（ICS）療法（包括高劑量ICS）、口服皮質類固醇和全身皮質類固醇。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用中等劑量的吸入皮質類固醇（ICS）。在某些方面，氣喘患者同時使用中等劑量的ICS與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。中等劑量的ICS可以是每日至少600 µg至1,200 µg的布地奈德（budesonide）或等效劑量的另一種ICS。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用高劑量的ICS使用。在某些方面，氣喘患者同時使用高劑量的ICS與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。高劑量的ICS可以是每日至少1,200 µg的布地奈德或等效劑量的另一種ICS。高劑量的ICS還可以是每日大於1,200 µg至2000 µg的布地奈德或等效劑量的另一種ICS。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用口服皮質類固醇。在某些方面，氣喘患者同時使用口服皮質類固醇與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。在某些方面，貝那利珠單抗或其抗原結合片段的投與降低了氣喘患者的口服皮質類固醇的使用。在某些方面，該投與降低氣喘患者的口服皮質類固醇的使用至少50%。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用長效β2
促效劑（LABA）。在某些方面，氣喘患者同時使用LABA與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用短效β2
促效劑（SABA）。在某些方面，氣喘患者同時使用SABA與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，已對氣喘患者開處方或其已經在使用ICS和LABA二者。
在某些方面，氣喘患者同時使用ICS和LABA二者與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。使用 SARP 變數確定氣喘表現型
在某些方面，在向患有氣喘之患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，使用在美國國立心臟、肺和血液研究所的重度氣喘研究計畫（SARP）中對726名氣喘受試者進行的聚類分析中確定的3、4、5、6、7、8、9、10、或11臨床特徵（即變數），確定該患者的臨床氣喘表現型。參見Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
[美國呼吸道與危重護理學雜誌]. 181: 315-323 (2010)。SARP確定了五種不同的氣喘臨床表現型（即聚類1、2、3、4、和5），並且圖 1
提供了每個聚類之特徵。
在一些實施方式中，在向患有氣喘之患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，評估以下11種臨床特徵中的任何一種或全部：氣喘發病年齡；第1秒用力呼氣容積（FEV1
）；用力肺活量（FVC）；FEV1
/FVC；最大支氣管擴張劑（BD）後FEV1
；最大BD後FVC；BD後FEV1
之百分比變化；氣喘持續時間；患者性別；β2-促效劑之使用頻率；和高劑量吸入皮質類固醇（ICS）劑量。這種表現型特徵可以使用以下進行評估：例如綜合問卷（以評估例如人口統計學、氣喘症狀的頻率、氣喘發病年齡、氣喘持續時間、氣喘藥物（如β2
促效劑和皮質類固醇）的劑量和頻率）；肺功能測試（例如BD前FEV1
和FVC，以及BD後FEV1
和FVC）；以及確定最近12個月內氣喘發作的次數。
在一些實施方式中，在向患有氣喘之患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，評估以下3種臨床特徵：氣喘發病年齡、BD前FEV1
以及最大BD後FEV1
。
在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為16歲或更大，這在本文中被定義為「遲發性氣喘」。在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為16至56歲。在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲。在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為33 ± 17.0歲。
在一些實施方式中，患者的基線BD前FEV1
為66% ± 7.7%。在一些實施方式中，患者的基線BD前FEV1
為43 ± 9.4。
在一些實施方式中，患者的最大BD後FEV1
為78% ± 12%。在一些實施方式中，患者的最大BD後FEV1
為56% ± 15%。
在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲，基線BD前FEV1
為66% ± 7.7%，並且最大BD後FEV1
為78% ± 12%。具有這種表現型特徵的患者屬於SARP臨床聚類3。
在一些實施方式中，患者的氣喘發病年齡為33 ± 17.0歲，基線BD前FEV1
為43% ± 9.4%，並且最大BD後FEV1
為56% ± 15%。具有這種表現型特徵的患者將屬於SARP臨床聚類5。用貝那利珠單抗或其抗原結合片段治療 SARP 臨床聚類 3 或臨床聚類 5 患者之方法
如實例1所述，並且如表 3
以及圖 3A
和圖 3B
中所示，雖然所有聚類的患者在用貝那利珠單抗治療對比安慰劑治療後均具有AER降低，但SARP臨床聚類3或臨床聚類5患者（即遲發性氣喘聚類）之AER降低最大，其中聚類3之AER較安慰劑降低-48%，而聚類5之AER較安慰劑降低-50%。此外，當患者的血液嗜酸性球水平 ≥ 300個細胞/µL時，聚類3和5之AER降低甚至更為明顯，顯示出聚類3患者之AER較安慰劑降低-57%，而聚類5患者之AER較安慰劑降低-53%。參見表 4
。
因此，在一些實施方式中，與未投與貝那珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段使AER降低至少45%（例如，45%）。在一些實施方式中，與未投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，投與貝拉利珠單抗或其抗原結合片段使AER降低至少50%。
在一些實施方式中，與投與前患者之AER相比，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段使患者之AER降低了。在一些實施方式中，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段使患者之AER降低至少0.5。
在一些實施方式中，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段使患者之AER降低至少1.0。
此外，如實例1中所述，並且如圖 4
（FEV1
）和圖 5
（FVC）所示，貝那利珠單抗對比安慰劑，在聚類3、4、和5中的肺功能改善更大，同時維持了對BD後響應的作用。貝那利珠單抗對比基線安慰劑，在聚類3（+ 130 mL；p = 0.0005）和聚類5（+ 160 mL；p ＜ 0.0001）中的FEV1
改善最大。對比基線，聚類5 FEV1
增加了410 mL（p ＜ 0.0001）。
因此，在一些實施方式中，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段改善了支氣管擴張劑（BD）前FEV1
。在一些實施方式中，BD前FEV1
增加至少6%（例如6%至30%、6%至25%、6%至20%、或6%至15%）。在一些實施方式中，BD前FEV1
增加至少14%（例如14%至30%、14%至25%、或14%至20%）。
在一些實施方式中，投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段改善了支氣管擴張劑（BD）後FEV1
。在一些實施方式中，BD後FEV1
增加至少2%（例如2%至25%、2%至20%、2%至15%、2%至10%、或2%至5）。在一些實施方式中，BD後FEV1
增加至少10%（例如10%至25%、10%至20%、或10%至15%）。
本文提供的方法可以顯著降低氣喘的發作。降低可以基於預期的發作預計值、基於龐大的患者群體、或基於個體患者的發作史而測量。在某些方面，患者群體係那些在過去一年中具有 ≥ 2次的發作且需要全身皮質類固醇突釋的患者。在某些方面，患者群體係那些在過去一年中具有 ≥ 2次的發作且需要全身皮質類固醇突釋且在過去一年中具有 ≤ 6次的發作且需要全身皮質類固醇突釋的患者。在某些方面，患者群體為具有至少300個細胞/µl的嗜酸性球計數的患者。
在某些方面，與根據患者病史所預期的發作次數相比，與患者的可比群體中所預期的發作平均次數相比，或與在相同時間段內用安慰劑治療的可比群體相比，使用本文提供的方法，即投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後24週時間段內所經歷的發作次數。在某些方面，患者以週期性間隔接受後續劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，例如，每4週、每5週、每6週、每8週、每12週、或如基於患者年齡、體重、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值和其他因素（包括主治醫生的判斷）所安排的。在24週時間段內，使用本文提供的方法可以將發作頻率降低10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在其他方面，與根據患者病史所預期的發作次數相比，與患者的可比群體中所預期的發作平均次數相比，或與在相同時間段內用安慰劑治療的可比群體相比，使用本文提供的方法，即向氣喘患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了患者在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段後52週時間段內所經歷的發作次數（即年發作率）。在某些方面，患者以週期性間隔接受後續劑量的貝那利珠單抗或其抗原結合片段，例如，每4週、每5週、每6週、每8週、每12週、或如基於患者年齡、體重、配合醫生指示的能力、臨床評價、嗜酸性球計數（血液或痰的嗜酸性球）、嗜酸性球陽離子蛋白質（ECP）測量值、來源於嗜酸性球的神經毒素測量值（EDN）、主要鹼性蛋白（MBP）測量值和其他因素（包括主治醫生的判斷）所安排的。在某些方面，間隔為每4週、每8週或每12週。使用本文提供的方法可以將年發作降低10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在某些方面，使用本文提供的方法，即向氣喘患者（例如，如本文所述之患有遲發性氣喘之患者）投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段降低了年發作率、提高了用力呼氣容積（FEV1
）、和/或改善了氣喘問卷得分（例如，氣喘控制問卷（ACQ））。
在某些方面，患者係「嗜酸性球陽性」，意指患者可能是嗜酸粒細胞性氣喘之患者。
在某些方面，例如在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者（例如，如本文所述之患有遲發性氣喘之患者）具有特定的血液嗜酸性球計數。例如，可以使用具有細胞分類的全血計數（CBC）來測量血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少300個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有大於或等於（≥）300個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少350個細胞/µl、至少400個細胞/µl、至少450個細胞/µl、或至少500個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有少於300個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少100個細胞/µl、至少150個細胞/µl、至少180個細胞/µl、至少200個細胞/µl、或至少250個細胞/µl之血液嗜酸性球計數。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者具有至少300個細胞/µl之血液嗜酸性球計數和高ICS使用。
在某些方面，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，氣喘患者（例如，如本文所述之患有遲發性氣喘之患者）具有至少40%且小於90%預計值的第1秒用力呼氣容積（FEV1
）。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
大於70%預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
大於70%且小於90%預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
至少為75%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
至少為75%且小於90%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
至少為80%的預計值。在一些實施方式中，在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，FEV1
至少為80%且小於90%的預計值。預測對貝那利珠單抗或其抗原結合片段具有增強響應
在一個方面，本揭露內容提供了預測氣喘患者對貝那利珠單抗或其抗原結合片段的治療響應之方法，該方法包括在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前確定氣喘的SARP臨床聚類，如本文所述。
在一些實施方式中，該方法包括如果確定SARP臨床聚類為聚類3或聚類5，則預測對貝那利珠單抗或其抗原結合片段具有增強響應。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果確定患者的氣喘的SARP臨床聚類係聚類3或聚類5，則向該患者投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
以下實例進一步說明了本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範圍。
實例1背景
氣喘係一種異質性疾病，可以藉由人口統計學、臨床、和/或病理生理學特徵的獨特聚類而分類為不同的表現型。在2010年，美國國立心臟、肺和血液研究所的重度氣喘研究計畫（SARP）對726名受試者使用無監督分層聚類分析，確定了五種不同的氣喘臨床表現型（即聚類1、2、3、4、和5）。參見Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
[美國呼吸道與危重護理學雜誌].181
: 315-323 (2010)。
在SIROCCO（Bleeker, E.R. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2115-2127 (2016)）和CALIMA（FitzGerald, J.M. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2128-2141 (2016)）III期臨床試驗中，貝那利珠單抗顯著降低了接受高劑量吸入皮質類固醇（ICS）/長效β2-促效劑並且基線血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL之重度、不受控制的氣喘患者的氣喘發作並改善了其肺功能。在本實例中，藉由SARP臨床聚類（參見圖 1
）對SIROCCO/CALIMA研究中隨機化的患者進行了表徵，以評估與安慰劑相比對貝那利珠單抗有不同治療效果的患者的亞表現型潛力。方法
收集了來自48週SIROCCO（n = 1,082）（Bleeker, E.R. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2115-2127 (2016)）和56週CALIMA（n = 1,199）研究（FitzGerald, J.M. 等人,Lancet
[柳葉刀]388
: 2128-2141 (2016)）的患者（N = 2,281）之數據。在該等研究中，招募旨在納入血液嗜酸性球計數分別為 ≥ 300個細胞/μL和 ＜ 300個細胞/μL（比例約為2 : 1）的患者。將患者隨機化以每4週（Q4W）或每8週（前三個劑量為Q4W）或安慰劑皮下接受30 mg貝那利珠單抗。該等分析中合併了貝那利珠單抗治療組的數據。
藉由判別式函數，將患者分配到SARP臨床聚類，該函數使用以下11個臨床特徵：第1秒用力呼氣容積（FEV1
）；用力肺活量（FVC）；FEV1
/FVC；最大支氣管擴張劑（BD）後FEV1
；最大BD後FVC；BD後FEV1
之百分比變化；氣喘發病年齡；氣喘持續時間；性別；β2-促效劑之使用頻率；和高劑量吸入皮質類固醇（ICS）劑量。參見Moore, W.C. 等人,Am J Respir Crit Care Med
[美國呼吸道與危重護理學雜誌]. 181: 315-323 (2010)。比較了聚類、治療組以及基線血液嗜酸性球計數（＜ 300細胞/μL和 ≥ 300個細胞/μL）的基線臨床特徵和響應。此外，使用克魯斯卡爾-沃利斯（Kruskal-Wallis）檢驗（標稱p值）分析了發作率、發作率降低和肺功能測量值。結果
表 1
提供了所有血液嗜酸性球計數的合併SIROCCO/CALIMA患者的人口統計學和基線臨床特徵。
[表 1
]納入 SIROCCO/CALIMA III 期研究的患者（所有嗜酸性球計數）的人口統計學和基線臨床特徵
| SIROCCO/CALIMA （ N = 2,281 ） | |
| 氣喘發病年齡[歲] | 30 ± 19 |
| 氣喘持續時間[年] | 20 ± 15 |
| 性別（女性），% | 63 |
| 基線百分比預計值FEV1 | 57 ± 15 |
| 基線百分比預計值FVC | 77 ± 16 |
| 基線FEV1 /FVC | 0.61 ± 0.13 |
| 最大百分比預計值FEV1 | 71 ± 18 |
| 最大百分比預計值FVC | 88 ± 16 |
| FEV1 可逆性 | 26 ± 24 |
| 類固醇使用，%a 0 1 2 3 | 0 34 54 12 |
| SABA使用，%b 0 1 2 3 4 | 12 41 40 7 0 |
| BMI [kg/m2 ] | 29 ± 6.7 |
| 除非另有說明，否則數據為平均值 ± SD。a 0 = 無，1 = 低至中等劑量ICS，2 = 高劑量ICS，3 = 全身皮質類固醇。b 0 = 無，1 = 每月一次，2 = 每週一次，3 = 每天一次，4 = 每天超過一次。SABA = 短效β2 -促效劑。 |
來自SIROCCO/CALIMA的患者被分組為五個SARP聚類中的四個。參見圖 2
。17%的患者被分組到聚類2（n = 393）。其中，81%藉由吸入性過敏原過篩試驗（Phadiatop）檢測出異位性，平均氣喘發病年齡為15歲。28%的患者被分組到聚類3（n = 641）。其中，50%藉由吸入性過敏原過篩試驗（Phadiatop）檢測出異位性，平均氣喘發病年齡為47歲。17%的患者被分組到聚類4（n = 386）。其中，82%藉由吸入性過敏原過篩試驗（Phadiatop）檢測出異位性，平均氣喘發病年齡為11歲。38%的患者被分組到聚類5（n = 861）。其中，55%藉由吸入性過敏原過篩試驗（Phadiatop）檢測出異位性，伴有持續性氣道阻塞，並且平均氣喘發病年齡為33歲。該等聚類構成具有不同人口統計學和基線臨床特徵的獨特患者亞群（參見表 2
）。
[表 2
]按分配的 SARP 聚類的 SIROCCO/CALIMA 患者（所有嗜酸性球計數）的人口統計學和基線臨床特徵
| 早期發病 | 晚期發病 | |||
| 聚類2 中度 早期發病 （n = 393） | 聚類4 重度 早期發病 （n = 386） | 聚類3 重度 晚期發病 （n = 641） | 聚類5 重度阻塞 （n = 861） | |
| 氣喘發病年齡[歲] | 15 ± 12.0 | 11 ± 9.4 | 47 ± 9.4 | 33 ± 17.0 |
| 氣喘持續時間[年] | 19 ± 12 | 33 ± 15 | 10 ± 7 | 21 ± 15 |
| 性別（女性），% | 63 | 56 | 63 | 66 |
| 基線百分比預計值FEV1 | 73 ± 7.4 | 59 ± 7.3 | 66 ± 7.7 | 43 ± 9.4 |
| 基線百分比預計值FVC | 92 ± 11 | 78 ± 10 | 82 ± 11 | 65 ± 12 |
| 基線FEV1 /FVC | 0.67 ± 0.11 | 0.63 ± 0.12 | 0.65 ± 0.10 | 0.54 ± 0.12 |
| BD後百分比預計值FEV1 | 89 ± 13 | 74 ± 12 | 78 ± 12 | 56 ± 15 |
| BD後百分比預計值FVC | 102 ± 13 | 90 ± 12 | 91 ± 14 | 77 ± 15 |
| FEV1 可逆性 | 23 ± 18 | 26 ± 20 | 18 ± 15 | 32 ± 30 |
| 類固醇使用，%a 0 1 2 3 | 0 47 50 3 | 0 36 54 10 | 0 32 58 10 | 0 28 53 19 |
| SABA使用，%b 0 1 2 3 4 | 14 47 35 4 0 | 9 42 42 7 0 | 16 44 34 6 0 | 10 35 45 9 0 |
| BMI [kg/m2 ] | 26 ± 6.2 | 30 ± 7.9 | 29 ± 5.6 | 29 ± 6.7 |
| 鼻瘜肉病（是），% | 10 | 13 | 20 | 21 |
| 過敏性鼻炎（是），% | 72 | 63 | 49 | 50 |
| 異位性（是），% | 81 | 82 | 50 | 55 |
| 血液嗜酸性球計數[細胞/μL] | 482 ± 403 | 448 ± 348 | 471 ± 371 | 489 ± 412 |
| ACQ-6得分（基線） | 2.5 ± 0.86 | 2.7 ± 0.91 | 2.6 ± 0.87 | 2.9 ± 0.95 |
| （在過去12個月內的）發作次數 | 2.7 ± 1.6 | 2.7 ± 1.7 | 2.6 ± 1.6 | 3.0 ± 1.8 |
| 除非另有說明，否則數據為平均值 ± SD。P值藉由克魯斯卡爾-沃利斯檢驗得出用於定量變數，而藉由卡方檢驗得出用於分類變數。a 0 = 無，1 = 低至中等劑量ICS，2 = 高劑量ICS，3 = 全身皮質類固醇。b 0 = 無，1 = 每月一次，2 = 每週一次，3 = 每天一次，4 = 每天超過一次。c 藉由吸入性過敏原過篩試驗（Phadiatop）檢測出異位性。 |
貝那利珠單抗對比安慰劑，所有聚類中血液嗜酸性球計數的合併患者的年發作率均降低（參見圖 3
和表 3
）。
[表 3
]藉由 SARP 聚類（所有嗜酸性球計數）的貝那利珠單抗（ Benra ）對比安慰劑對年發作率（ AER ）和肺功能的影響
| 聚類 2 ：中度早期發病（ n = 393 ） | |||
| 安慰劑 （n = 48） | Benraa （n = 79） | P值 | |
| 年發作率 | 0.82 ± 1.32 | 0.69 ± 1.46 | 0.18 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.28 ± 0.48 | 0.25 ± 0.49 | 0.29 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.05 ± 0.38 | 0.01 ± 0.4 | 0.46 |
| 聚類 4 ：重度早期發病（ n = 386 ） | |||
| 安慰劑 （n = 135） | Benraa （n = 251） | P值 | |
| 年發作率 | 1.25 ± 1.98 | 0.91 ± 1.68 | 0.17 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.22 ± 0.47 | 0.28 ± 0.52 | 0.45 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.06 ± 0.42 | 0.07 ± 0.39 | 0.71 |
| 聚類 3 ：重度晚期發病（ n = 641 ） | |||
| 安慰劑 （n = 197） | Benraa （n = 444） | P值 | |
| 年發作率 | 1.06 ± 1.73 | 0.55 ± 1.23 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.04 ± 0.4 | 0.17 ± 0.38 | 0.0005 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.02 ± 0.45 | 0.05 ± 0.35 | 0.47 |
| 聚類 5 ：重度阻塞（ n = 861 ） | |||
| 安慰劑 （n = 295） | Benraa （n = 444） | P值 | |
| 年發作率 | 1.73 ± 2.56 | 0.87 ± 1.43 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.25 ± 0.48 | 0.41 ± 0.52 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.13 ± 0.45 | 0.27 ± 0.57 | 0.004 |
| 所有變數的P值均使用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗得出。a 每4週（Q4W）30 mg和每8週（前三個劑量為Q4W）30 mg貝那利珠單抗的合併數據。 |
與遲發性氣喘相關的聚類的年發作率下降最大。特別地，聚類3的年發作率降低了-48%（P ＜ 0.0001）並且聚類5的年發作率降低了-50%（p ＜ 0.0001）。當每個聚類根據血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL對比 ＜ 300個細胞/μL的患者進一步分組時，具有 ≥ 300個細胞/μL的患者的發作率降低更為明顯（表 4
）。
[表 4
]貝那利珠單抗 a 對比安慰劑的 SARP 聚類和血液嗜酸性球計數的年發作率（ AER ）和肺功能改善
| 聚類2：中度早期發病（n = 393） | ||||||
| 血液嗜酸性球計數 ＜ 300個細胞/μL | 血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL | |||||
| 安慰劑 （n = 48） | Benra （n = 79） | P值 | 安慰劑 （n = 97） | Benra （n = 169） | P值 | |
| 年發作率 | 0.99 ± 1.4 | 0.84 ± 1.5 | 0.47 | 0.74 ± 1.3 | 0.62 ± 1.4 | 0.27 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.22 ± 0.48 | 0.24 ± 0.53 | 0.99 | 0.31 ± 0.49 | 0.26 ± 0.47 | 0.17 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.03 ± 0.38 | 0.02 ± 0.34 | 0.90 | 0.05 ± 0.37 | 0.01 ± 0.43 | 0.43 |
| 聚類4：重度早期發病（n = 386） | ||||||
| 血液嗜酸性球計數 ＜ 300個細胞/μL | 血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL | |||||
| 安慰劑 （n = 40） | Benra （n = 84） | P值 | 安慰劑 （n = 95） | Benra （n = 167） | P值 | |
| 年發作率 | 1.60 ± 2.5 | 1.10 ± 2.3 | 0.08 | 1.10 ± 1.7 | 0.83 ± 1.3 | 0.66 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.21 ± 0.42 | 0.26 ± 0.57 | 0.94 | 0.23 ± 0.49 | 0.30 ± 0.50 | 0.35 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.06 ± 0.38 | 0.09 ± 0.52 | 0.91 | 0.06 ± 0.44 | 0.06 ± 0.32 | 0.57 |
| 聚類3：重度晚期發病（n = 641） | ||||||
| 血液嗜酸性球計數 ＜ 300個細胞/μL | 血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL | |||||
| 安慰劑 （n = 64） | Benra （n = 141） | P值 | 安慰劑 （n = 133） | Benra （n = 303） | P值 | |
| 年發作率 | 0.88 ± 1.4 | 0.74 ± 1.4 | 0.12 | 1.10 ± 1.9 | 0.46 ± 1.2 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.02 ± 0.33 | 0.08 ± 0.31 | 0.39 | 0.05 ± 0.42 | 0.22 ± 0.40 | 0.0005 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.01 ± 0.51 | -0.02 ± 0.32 | 0.17 | 0.03 ± 0.42 | 0.08 ± 0.35 | 0.07 |
| 聚類5：重度阻塞（n = 861） | ||||||
| 血液嗜酸性球計數 ＜ 300個細胞/μL | 血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/μL | |||||
| 安慰劑 （n = 99） | Benra （n = 172） | P值 | 安慰劑 （n = 99） | Benra （n = 394） | P值 | |
| 年發作率 | 1.60 ± 2.1 | 0.98 ± 1.5 | 0.0048 | 1.80 ± 2.7 | 0.82 ± 1.4 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFEV1 [L] | 0.12 ± 0.40 | 0.19 ± 0.38 | 0.06 | 0.31 ± 0.50 | 0.50 ± 0.55 | ＜ 0.0001 |
| 從基線的ΔFVC [L] | 0.02 ± 0.36 | 0.08 ± 0.38 | 0.25 | 0.19 ± 0.48 | 0.35 ± 0.61 | 0.008 |
| 數據為平均值 ± SD。 所有變數的P值均使用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗得出。a 每4週（Q4W）30 mg和每8週（前三個劑量為Q4W）30 mg貝那利珠單抗的合併數據。 |
聚類2（早期發病聚類）的年發作率降低了-24%（p = 0.08）。聚類4（另一個早期發病聚類）的年發作率降低了-34%（p = 0.28）。聚類3和聚類5（均為晚期發作聚類）的年發作率分別降低了-57%（p ＜ 0.0001）和-53%（p ＜ 0.0001）。
貝那利珠單抗對比安慰劑，在聚類3、4、和5中的肺功能改善更大，同時維持對支氣管擴張劑後響應的作用（參見圖 4 和 5
）。貝那利珠單抗對比基線安慰劑，在聚類3（+ 130 mL；p = 0.0005）和聚類5（+ 160 mL；p ＜ 0.0001）中的FEV1
改善最大。對比基線，聚類5 FEV1
增加了410 mL（p ＜ 0.0001）。結論
根據從SARP聚類識別出的11個基線臨床變數的聚類分析，將SIROCCO/CALIMA研究中的氣喘患者分組為聚類2、3、4、和5。大多數患者被分配到聚類3和聚類5，這與遲發的重度氣喘有關。當在基線血液嗜酸性球計數下評估時，貝那利珠單抗治療導致所有聚類的年發作率降低，但聚類3和聚類5（遲發性疾病患者）與聚類2和4（早發性疾病）相比降低更大。在所有聚類中，用貝那利珠單抗治療還改善了支氣管擴張劑前的肺功能，其表示為FEV1
百分比預計值和FVC百分比預計值，其中聚類5（患有重度阻塞性氣道疾病的患者）中得到很大改善。伴隨FVC改善、FEV1
（百分比預計值）改善，同時維持對BD後響應的作用，這表明氣道重塑和/或黏液堵塞的變化可減少氣道阻塞。通常，按照基線血液嗜酸性球計數對聚類進行分層，貝那利珠單抗治療後 ≥ 300個細胞/μL的患者對比 ＜ 300個細胞/μL的患者的肺功能改善和發作率進一步改善。
這項研究表明，與SARP聚類2和4相比，屬於SARP聚類3和5的遲發性氣喘患者中觀察到對貝那利珠單抗治療具有增強響應，這表現為AER降低更大和肺功能改善。
***
本領域技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確定本文描述的揭露內容的具體方面的許多等同物。此類等同物意圖由以下申請專利範圍涵蓋。
本文引用了各種公開，該等公開的揭露內容藉由引用以其全文併入。
儘管出於清晰理解的目的已經借助於說明和實例相當詳細地描述了前述發明，但顯而易見可以在所附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化和修改。序列表
SEQ ID NO: 1（序列1，來自US 20100291073）
生物：智人
SEQ ID NO: 2（序列2，來自US 20100291073）
生物：智人
SEQ ID NO: 3（序列3，來自US 20100291073）
生物：智人
SEQ ID NO: 4（序列4，來自US 20100291073）
生物：智人
SEQ ID NO: 5（序列5，來自US 20100291073）
生物：智人
SEQ ID NO: 6（序列6，來自US 20100291073）
生物：小鼠
SEQ ID NO: 7 - VH CDR1
SYVIH
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YINPYNDGTKYNERFKG
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SEQ ID NO: 10 - VL CDR1
GTSEDIINYLN
SEQ ID NO: 11 - VL CDR2
HTSRLQS
SEQ ID NO: 12 - VL CDR3
QQGYTLPYT
無
[圖 1
]示出了SARP氣喘臨床聚類，即聚類1、2、3、4、和5，以及每個聚類的代表性臨床、人口統計學和/或病理生理學特徵。
[圖 2
]係示出了來自SIROCCO和CALIMA（N = 2,281）貝那利珠單抗III期臨床試驗患者的SARP聚類分佈（按百分比和總數）之餅分圖。患者符合聚類2、3、4、和5之標準。
[圖 3A-3B
]係示出了結合貝那利珠單抗組（使用每4週（Q4W）30 mg貝那利珠單抗和每8週（前三個劑量為Q4W）30 mg貝那利珠單抗的組合數據）對比安慰劑（所有嗜酸性球計數）之年發作率（AER）之柱狀圖。圖 3A
指示了聚類對比安慰劑之AER和標準差（SD）。「b」指示p ＞ 0.05；並且「c」指示p ＜ 0.0001。圖 3B
指示了用貝那利珠單抗治療一年後，聚類對比安慰劑之AER降低百分比。
[圖 4
]示出了柱狀圖，其顯示了藉由聚類分配接受貝那利珠單抗（使用每4週（Q4W）30 mg貝那利珠單抗和每8週（前三個劑量為Q4W）30 mg貝那利珠單抗治療組的組合數據）治療的患者（所有嗜酸性球計數），如藉由治療前和治療後的第1秒用力呼氣容積（FEV1
）（百分比預計值正常）所測量的肺功能改善。對於支氣管擴張劑（BD）前和支氣管擴張劑後的值的所有比較，在基線和貝那利珠單抗治療後均使用克魯斯卡爾-沃利斯（Kruskal-Wallis）檢驗p ＜ 0.0001。
[圖 5
]示出了柱狀圖，其顯示了藉由聚類分配接受貝那利珠單抗（使用每4週（Q4W）30 mg貝那利珠單抗和每8週（前三個劑量為Q4W）30 mg貝那利珠單抗治療組的組合數據）治療的患者（所有嗜酸性球計數），如藉由治療前和治療後的用力肺活量（FVC）（百分比預計值正常）所測量的肺功能改善。
無
Claims (48)
- 一種治療患有遲發性氣喘患者之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 一種治療患有屬於重度氣喘研究計畫（SARP）臨床聚類3或5的氣喘之患者之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 一種在患有遲發性氣喘患者中降低年發作率（AER）之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
- 一種在患有屬於SARP臨床聚類3的氣喘之患者中降低AER之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
- 一種在患有屬於SARP臨床聚類5的氣喘之患者中降低AER之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段，其中該投與降低了該患者之AER。
- 如請求項3-5中任一項所述之方法，其中與未投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，AER降低了至少45%。
- 如請求項6所述之方法，其中與未投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，AER降低了至少50%。
- 一種在患有遲發性氣喘之患者中改善肺功能之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 一種在患有屬於SARP臨床聚類3的氣喘之患者中改善肺功能之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 一種在患有屬於SARP臨床聚類5的氣喘之患者中改善肺功能之方法，該方法包括向所述患者投與治療有效量之貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項8-10中任一項所述之方法，其中藉由與投與前該患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1 ）相比，該患者的百分比預計值FEV1 的增加而測量改善的肺功能。
- 如請求項11所述之方法，其中該FEV1 係支氣管擴張劑（BD）前FEV1 。
- 如請求項12所述之方法，其中該BD前FEV1 增加至少6%。
- 如請求項12所述之方法，其中該BD前FEV1 增加至少14%。
- 如請求項11所述之方法，其中該FEV1 係支氣管擴張劑（BD）後FEV1 。
- 如請求項15所述之方法，其中該BD後FEV1 增加至少2%。
- 如請求項15所述之方法，其中該BD後FEV1 增加至少10%。
- 如請求項8-17中任一項所述之方法，其中藉由與投與前該患者的用力肺活量（FVC）相比，該患者的百分比預計值FVC的增加而測量改善的肺功能。
- 如請求項18所述之方法，其中該FVC係支氣管擴張劑（BD）前FVC。
- 如請求項19所述之方法，其中該BD前FVC增加至少6%。
- 如請求項19所述之方法，其中該BD前FVC增加至少12%。
- 如請求項18所述之方法，其中該FVC係BD後FVC。
- 如請求項22所述之方法，其中該BD後FVC增加至少1%。
- 如請求項22所述之方法，其中該BD後FVC增加至少7%。
- 如請求項1-24中任一項所述之方法，其中在投與前已確定該患者的氣喘的SARP臨床聚類。
- 如請求項1-24中任一項所述之方法，其進一步包括在投與前確定該患者的氣喘的SARP臨床聚類。
- 4-7和9-26中任一項所述之方法，其中該SARP臨床聚類的確定係基於氣喘發病年齡、BD前FEV1 和BD後FEV1 。
- 如請求項1-4、6-9和11-27中任一項所述之方法，其中該患者的氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲，基線FEV1 為66% ± 7.7%，並且最大BD後FEV1 為78% ± 12%。
- 如請求項1-3、5-8和10-27中任一項所述之方法，其中該患者的氣喘發病年齡為33 ± 17.0歲，基線FEV1 為43% ± 9.4%，並且最大BD後FEV1 為56% ± 15%。
- 4-7和9-26中任一項所述之方法，其中該SARP臨床聚類的確定係基於FEV1 、FVC、FEV1 /FVC、最大BD後FEV1 、最大BD後FVC、BD後FEV1 之百分比變化、氣喘發病年齡、氣喘持續時間、患者性別、β2促效劑之使用頻率、以及吸入皮質類固醇（ICS）之劑量。
- 如請求項1-4、6-9和11-26中任一項所述之方法，其中： 該氣喘發病年齡為47 ± 9.4歲； 該患者的基線FEV1 為66% ± 7.7%； 該患者的基線FVC為82% ± 11%； 該患者的基線FEV1 /FVC為0.65 ± 0.10； 該患者的最大BD後FEV1 為78% ± 12%； 該患者的最大BD後FVC%為91% ± 14%； 該患者的BD後FEV1 變化為0.22 +/- 0.40；和/或 該氣喘的持續時間為10 ± 7年。
- 如請求項1-3、5-8和10-26中任一項所述之方法，其中： 該氣喘發病年齡為33 ± 17.0； 該患者的基線FEV1 為43 ± 9.4； 該患者的基線FVC為65% ± 12%； 該患者的基線FEV1 /FVC為0.54 ± 0.12； 該患者的最大BD後FEV1 為56% ± 15%； 該患者的最大BD後FVC%為77% ± 15%； 該患者的BD後FEV1 變化為0.50 +/- 0.55；和/或 該氣喘的持續時間為21 ± 15年。
- 如請求項1-32中任一項所述之方法，其中在投與前，該患者的基線血液嗜酸性球計數 ≥ 300個細胞/µL。
- 如請求項1-33中任一項所述之方法，其中與未投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段的患者相比，該患者之AER、FEV1 、和FVC值改善。
- 如請求項1-34中任一項所述之方法，其中所述患者患有重度氣喘。
- 如請求項33所述之方法，其中重度氣喘之特徵在於需要用高劑量ICS治療、和/或用連續或接近連續口服皮質類固醇（OC）治療；以及以下標準中的兩個或多個：需要使用控制器藥物進行另外的每日治療；每天或幾乎每天需要使用短效ß2 促效劑（SABA）的氣喘症狀；持續性氣道阻塞；每年進行一次或多次氣喘緊急照護；每年三次或多次口服類固醇突釋；迅速惡化且口服或吸入皮質類固醇劑量降低 ≤ 25%；和/或過去有幾乎致命的氣喘事件。
- 如請求項1-36中任一項所述之方法，其中以約30 mg/劑量投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-37中任一項所述之方法，其包括向該患者投與至少兩個劑量的該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-38中任一項所述之方法，其中每四週一次或每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-38中任一項所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-38中任一項所述之方法，其中每四週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段，持續十二週；然後每八週一次投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-41中任一項所述之方法，其中胃腸外投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項42所述之方法，其中皮下投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-43中任一項所述之方法，其中除了皮質類固醇療法和/或短效或長效B2 -促效劑療法外，還投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
- 如請求項1-44中任一項所述之方法，其中在投與貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前，該患者的氣喘控制問卷得分至少為1.5。
- 一種預測氣喘患者對貝那利珠單抗或其抗原結合片段的治療響應之方法，該方法包括在投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段之前確定氣喘的SARP臨床聚類。
- 如請求項46所述之方法，其包括如果確定SARP臨床聚類為聚類3或聚類5，則預測對該貝那利珠單抗或其抗原結合片段具有增強響應。
- 如請求項46或47所述之方法，其進一步包括如果確定該患者的氣喘的SARP臨床聚類係聚類3或聚類5，則向該患者投與該貝那利珠單抗或其抗原結合片段。
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