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TW202120511A - 雜環化合物 - Google Patents

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TW202120511A
TW202120511A TW109126090A TW109126090A TW202120511A TW 202120511 A TW202120511 A TW 202120511A TW 109126090 A TW109126090 A TW 109126090A TW 109126090 A TW109126090 A TW 109126090A TW 202120511 A TW202120511 A TW 202120511A
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methyl
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ethoxy
piperidin
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TW109126090A
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TWI862653B (zh
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冨成祐介
遠又慶英
蒲香苗
北本直美
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日商泛美克斯股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種具有IRAK-M蛋白質之分解誘導作用，期待可用於預防、治療癌、纖維化症、感染症等之新穎雜環化合物及含有其之醫藥。藉由本發明，提供一種化合物、或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式(I)表示：
Figure 109126090-A0101-11-0001-1
此處，上述IRAK-M結合物(M)係以下述式(II)表示：
Figure 109126090-A0101-11-0001-2
[式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，R03 為以下之結構式：
Figure 109126090-A0101-11-0001-3
(此處，*表示鍵結於O之位置，**表示鍵結於A之位置，n為0～2之整數)所表示之基，A為以下之結構式：
Figure 109126090-A0101-11-0001-4
(此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*，R04 為以下之結構式：

Description

雜環化合物
本發明係關於一種具有介白素1受體相關激酶M(interleukin-1 receptor-associated kinase-M，IRAK-M)蛋白質之分解誘導作用，期待可用於預防、治療癌、纖維化症、感染症等之雜環化合物及含有其之醫藥。
為了藉由減少病情相關蛋白來進行治療，嘗試開發一種藉由E3連接酶來誘導靶蛋白之泛蛋白化與蛋白酶體分解之化合物(有時稱為蛋白水解靶向嵌合體(Proteolysis Targeting Chimeras，PROTAC)或特異性非基因型IAP依賴性蛋白擦除器(Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein(細胞凋亡抑制蛋白)(IAP)-dependent Protein Eraser，SNIPER)等)(非專利文獻1～9)。IRAK-M係作為蛋白激酶之IRAK家族之1種，為不具有激酶活性之偽激酶(非專利文獻10)。IRAK-M存在於除TLR3以外之全部類鐸受體(Toll-like Receptor，TLR)之下游，為作為TLR/介白素1(IL-1)受體訊息傳導路徑之負反饋調控因子於生物體內發揮功能之蛋白質(非專利文獻11)。其表現侷限在包括膽管上皮細胞、肺上皮細胞及腸上皮細胞在內之一部分上皮細胞及免疫細胞、尤其是骨髓系細胞內。IRAK-M藉由在巨噬細胞或樹狀細胞等自然免疫活性適格細胞中對介導TLR之炎症性細胞激素之誘導訊息進行負向控制，而發揮內毒素耐受性之誘導等對於免疫穩態維持而言重要之作用(非專利文獻12)。據報告，IRAK-M於腫瘤微環境中有助於利用腫瘤相關巨噬細胞或骨髓源性免疫抑制細胞及樹狀細胞等之免疫抑制，因此會參與癌生長(非專利文獻13～15)。進而，據報告，IRAK-M於肺泡巨噬細胞中對其吞噬能力或對細菌之防禦能力、膠原蛋白產生促進能力等發揮作用，且與纖維化症、哮喘、敗血症後之二次感染、造血幹細胞移植之感染性併發症(非專利文獻16～18)等亦相關。因此，藉由利用連接基將作為E3連接酶之1種之X連鎖凋亡抑制蛋白(X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein，XIAP)結合物(binder)與IRAK-M結合物連結而誘導IRAK-M分解的化合物可成為癌、纖維化症、感染症、及IRAK-M蛋白相關疾患中有前景之治療藥。
專利文獻1中報告有作為IRAK-M蛋白質分解誘導劑之化合物。 專利文獻2、3中報告有作為IRAK(尤其是IRAK-4)蛋白質分解誘導劑之化合物。 專利文獻4～16中報告有利用IAP結合物誘導蛋白質分解之化合物。 專利文獻17～20中報告有具有N-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺或N-(哌啶-4-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-胺結構之化合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/211924號 [專利文獻2]國際公開第2019/099926號 [專利文獻3]國際公開第2019/133531號 [專利文獻4]國際公開第2018/066545號 [專利文獻5]日本專利特開2013-056837號公報 [專利文獻6]國際公開第2016/169989號 [專利文獻7]國際公開第2016/172134號 [專利文獻8]國際公開第2017/011590號 [專利文獻9]國際公開第2017/182418號 [專利文獻10]國際公開第2017/201449號 [專利文獻11]美國專利申請公開第2018/0118733號說明書 [專利文獻12]美國專利申請公開第2018/0134688號說明書 [專利文獻13]國際公開第2018/119448號 [專利文獻14]國際公開第2018/119357號 [專利文獻15]美國專利申請公開第2019/0119271號說明書 [專利文獻16]美國專利申請公開第2019/0175612號說明書 [專利文獻17]國際公開第2016/040330號 [專利文獻18]國際公開第2013/019966號 [專利文獻19]美國專利申請公開第2013/0040957號說明書 [專利文獻20]中國專利申請公開第103242341號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Science, 2017 Mar 17; 355(6330): 1163-1167 [非專利文獻2]Cell Chem Biol, 2018 Jan 18; 25(1): 67-77.e3 [非專利文獻3]Cell Chem Biol, 2017 Sep 21; 24(9): 1181-1190 [非專利文獻4]ACS Chem Biol, 2017 Apr 21; 12(4): 892-898 [非專利文獻5]Cell Chem Biol, 2018 Jan 18; 25(1): 78-87.e5 [非專利文獻6]Nat Rev Drug Discov, 2017 Feb; 16(2): 101-114 [非專利文獻7]Nat Chem Biol, 2015 Aug; 11(8): 611-7 [非專利文獻8]Chemistry & Biology, 2010, 17(6): 551-555 [非專利文獻9]Chembiochem, 2005, 6(1): 40-46 [非專利文獻10]J Biol Chem, 1999 Jul 2; 274(27): 19403-19410 [非專利文獻11]Cell, 2002 Jul 26; 110(2): 191-202 [非專利文獻12]Infect Dis Rep, 2010 Jan 1; 2(1). pii: e9 [非專利文獻13]Oncogene, 2011 May 26; 30(21): 2475-2484 [非專利文獻14]J Immunol, 2010 Oct 1; 185(7): 4223-4232 [非專利文獻15]Mol Immunol, 2007 Jul; 44(14): 3453-3461 [非專利文獻16]J Immunol, 2015 Feb 15; 194(4): 1894-1904 [非專利文獻17]J Clin Invest, 2006 Sep; 116(9): 2532-2542, Epub 2006 Aug 17 [非專利文獻18]J Immunol, 2010 Jun 1; 184(11): 6299-6308
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種具有IRAK-M蛋白質之分解誘導作用，期待可用於預防、治療癌、纖維化症、感染症等之新穎雜環化合物及含有其之醫藥。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了找出IRAK-M蛋白質分解誘導劑而進行了銳意研究，結果發現，下述式所表示之化合物之IRAK-M蛋白質之分解誘導活性優異，有可能用於預防、治療癌、纖維化症、感染症等，從而完成本發明。
即，本發明如以下所述。 [1]一種下述式(I)所表示之化合物、或其藥學上容許之鹽：
[化1]
Figure 02_image011
。 [2]如上述[1]所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)以下述式(II)表示：
[化2]
Figure 02_image013
[式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，R03 為以下之結構式：
[化3]
Figure 02_image015
(此處，*表示鍵結於O之位置，**表示鍵結於A之位置，n為0～2之整數)所表示之基，A為以下之結構式：
[化4]
Figure 02_image017
(此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*，R04 為以下之結構式：
[化5]
Figure 02_image019
(此處，*表示鍵結於A之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基、可經取代之C1-6伸烷基、可經取代之C3-10伸環烷基、可經取代之C6-14伸芳基、或鍵結鍵，箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]。 [3]如上述[2]所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)以下述式(III)表示：
[化6]
Figure 02_image021
[式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，A01 為以下之結構式：
[化7]
Figure 02_image023
(此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*， R11 為以下之結構式：
[化8]
Figure 02_image025
(此處，*表示鍵結於A01 之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基，箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]。 [4]如上述[2]所記載之化合物，其中上述IRAK-M結合物(M)為由選自由以下之化合物所組成之群中之化合物所衍生之一價基： 5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-ol)、 5-((4-((2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(5-((4- ((2-methylthieno [3,2-b] pyridin-7-yl) oxy)piperidin-1-yl) methyl)isoxazol-3-ol)、 1-甲基-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-醇(1-methyl-5- ((4-(thieno[3,2-b] pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl) methyl)-1H-pyrazol-3-ol)、及 4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯酚(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)。 [5]如上述[1]至[4]中任一項所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中連接基(L)為可含有雜原子之具有5-20個碳原子之基。 [6]如上述[1]至[4]中任一項所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中連接基(L)為以下所記載之結構式：
[化9]
Figure 02_image027
(此處，*表示鍵結於IRAK-M結合物(M)) 所表示之基、*-(CH2 CH2 O)n(CH2 )m(NRCO)s(CH2 )t-*(n為1～5之自然數，m為0、1、或2，s為0或1，t為0或1，R表示氫原子或C1-6烷基)、或鍵結鍵。 [7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述E3連接酶結合物(E)以下述式(IV)表示：
[化10]
Figure 02_image029
[式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或可互相形成環之C1-6烷基，D為下述式(V)：
[化11]
Figure 02_image031
(式中，m表示0～2之整數，n表示0～2之整數，W11 表示亞甲基、二氟亞甲基、O、S、SO、SO2 、或NR，此處，R表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、或C1-6烷基磺醯基，T表示可經鹵化之C1-3烷基)、或下述式(VI)：
[化12]
Figure 02_image033
(式中，Q表示氧原子、式-NR21 -(式中之R21 表示氫原子、或可與C1-6烷基、P一起形成環之C1-6烷基)、或鍵結鍵，P表示氫原子、C1-6烷基或與連接基(L)之鍵結(包括與Q一起形成環且對於連接基(L)之鍵結))，E為下述式(VII)：
[化13]
Figure 02_image035
(式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可經取代之胺甲醯基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)：
[化14]
Figure 02_image037
(式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，R表示氫原子、C1-6烷基或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。 [8]如上述[1]至[7]中任一項所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述E3連接酶結合物(E)以下述式(IV)表示：
[化15]
Figure 02_image039
[式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或甲基，D為下述式(V-1)：
[化16]
Figure 02_image041
(式中，W11 表示亞甲基或二氟亞甲基)、或下述式(VI-1)：
[化17]
Figure 02_image043
(式中，Q表示對於連接基(L)之鍵結)， E為下述式(VII)：
[化18]
Figure 02_image045
(式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)：
[化19]
Figure 02_image047
(式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，R表示氫原子、C1-6烷基或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。 [9]如上述[1]所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)以下述式(III)表示：
[化20]
Figure 02_image049
[式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，A01 為*-CH2 -*或*-SO2 -*，R11 表示以下之結構式：
[化21]
Figure 02_image051
(此處，*表示鍵結於A之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基， 箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]， 連接基(L)為以下所記載之結構式：
[化22]
Figure 02_image053
(此處，*表示鍵結於IRAK-M結合物(M))所表示之基、*-(CH2 CH2 O)n(CH2 )m(NRCO)s(CH2 )t-*(n為1～5之自然數，m為0、1、或2，s為0或1，t為0或1，R表示氫原子或C1-6烷基)、或鍵結鍵， E3連接酶結合物(E)以下述式(IV)表示：
[化23]
Figure 02_image055
[式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或甲基，D為下述式(V-2)：
[化24]
Figure 02_image057
或下述式(VI-1)：
[化25]
Figure 02_image059
(式中，Q表示對於連接基(L)之鍵結)， E為下述式(VII)：
[化26]
Figure 02_image061
(式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)：
[化27]
Figure 02_image063
(式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，R表示氫原子或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。
[10]如上述[1]所記載之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述化合物選自由以下之化合物1～11所組成之群： 化合物1：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-N,1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2-(4-((S) -2-cyclohexyl-2- ((S)-2-(methylamino) propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
[化28]
Figure 02_image065
化合物2：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2- (4-((S) -2-cyclohexyl-2- ((S)-2-(methylamino) propanamido)acetyl) piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide)、
[化29]
Figure 02_image067
化合物3：1-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮(1-((R)-4- (5,6-difluoro-1-methyl-1H-indole -2- carbonyl) -2- methylpiperazin -1- yl)-2-((2R,5R) -5-methyl-2- ((2- (2- (2- ((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)isoxazol -3-yl) oxy)ethoxy) ethoxy) ethoxy) methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、
[化30]
Figure 02_image069
化合物4：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S) -1- cyclohexyl -2- (4- (5,6- difluoro -1- methyl -3- (2- (2- (2- ((5- ((4- (thieno [3,2-b] pyridine -7 -yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol -3 -yl)oxy) ethoxy)ethoxy) ethoxy) -1H- indole -2- carbonyl) piperazin -1- yl) -2- oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、
[化31]
Figure 02_image071
化合物5：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1-cyclohexyl-2- (4- (5,6-difluoro-1- (3-methyl-2-oxo-14- ((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridine -7- yloxy) piperidin -1- yl)methyl) isoxazol-3-yl) oxy) -6,9,12-trioxa-3- azatetradecyl) -1H- indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、
[化32]
Figure 02_image073
化合物6：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl -2-(4- (5,6 –difluoro -1- (2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin -1- yl) methyl) isoxazol-3-yl) oxy)methyl) pyrrolidin-1-yl)ethyl) -1H- indole -2-carbonyl) piperazin -1- yl) -2- oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、
[化33]
Figure 02_image075
化合物7：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl -2- (4- (5- fluoro-1- (2-oxo-2- ((S)-2-(((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin -1- yl) methyl) isoxazol-3-yl)oxy)methyl) pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1H- indole -2- carbonyl) piperazin -1- yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、
[化34]
Figure 02_image077
化合物8：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1- cyclohexyl -2-((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy) methyl) pyrrolidin -1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
[化35]
Figure 02_image079
化合物9：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2- ((S)-4- (5-fluoro-1- (2-oxo-2- ((S)-2- (((5-((4- (thieno [3,2-b] pyridin -7- yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol -3- yl) oxy) methyl) pyrrolidin -1- yl) ethyl)-1H- indole -2- carbonyl) -3- methylpiperazin -1-yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、
[化36]
Figure 02_image081
化合物10：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1-cyclohexyl-2- (4- (5,6-difluoro-1-methyl-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl)methyl) isoxazol-3-yl) oxy)ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) -1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) -2-(methylamino) propanamide)、
[化37]
Figure 02_image083
、 及
化合物11：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S) -1-cyclohexyl-2-(4- (2-methyl-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)
[化38]
Figure 02_image085
。
[11]一種醫藥，其係含有如上述[1]至[10]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽而成。 [12]如上述[1]至[10]中任一項所記載之醫藥，其係IRAK-M蛋白質分解誘導劑。 [13]如上述[1]至[10]中任一項所記載之醫藥，其係癌之預防或治療劑。 [14]如上述[1]至[10]中任一項所記載之醫藥，其係與其他抗癌劑組合使用。 [15]一種IRAK-M蛋白質分解之誘導方法，其特徵在於：其係對需要治療之患者投予如上述[1]至[10]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量。 [16]一種癌之預防或治療方法，其特徵在於：其係對需要治療之患者投予如上述[1]至[10]中任一項所記載之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量。 [發明之效果]
本發明化合物具有誘導IRAK-M蛋白質之分解之活性，作為癌、纖維化症、感染症之預防劑或治療劑而可有用。
以下，對於本發明，以例示性之實施態樣為例，對本發明化合物、該等之製造方法及用途、以及本發明之實施可使用之較佳之方法及材料進行說明。再者，文中只要無特別說明，則本說明書所使用之所有技術用語及科學用語具有與本發明所屬技術領域之從業者通常所理解者相同之含義。又，與本說明書所記載者同等或同樣之任意之材料及方法可於本發明之實施中同樣地使用。又，與本說明書所記載之發明相關而於本說明書中所引用之全部刊物及專利例如作為示出本發明可使用之方法或材料等者而構成本說明書之一部分。 再者，於本說明書中，表示數值範圍之「A～B」之記載意指包括作為端點之A及B在內之數值範圍。又，「A至B」亦同樣。 於本說明書中，除了根據前後之上下文而明顯表示不同之含義之情形以外，「Me」意指甲基。 於本說明書中，亦存在記載取代基等化合物名之情形、使用慣用名代替正式名稱之情形，該等均意指相同之化合物。
以下，對本說明書中所使用之各取代基之定義進行詳細說明。只要未特別記載，則各取代基具有以下定義。
本說明書中，作為「鹵素原子」，例如可列舉：氟、氯、溴、碘。
本說明書中，作為「C1-3烷基」，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基。
本說明書中，作為「可經鹵化之C1-3烷基」，例如可列舉可具有1至5個鹵素原子之C1-3烷基。作為具體例，可列舉：甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、環丙基、1-氟環丙基、2-氯環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基。
本說明書中，作為「C1-6烷基」，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
本說明書中，作為「可經鹵化之C1-6烷基」，例如可列舉可具有1至7個、較佳為1至5個鹵素原子之C1-6烷基。作為具體例，可列舉：甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基。
本說明書中，作為「C2-6烯基」，例如可列舉：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基。
本說明書中，作為「C1-6烷基磺醯基」，例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基。
本說明書中，作為「C6-14芳基」，例如可列舉：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基。
本說明書中，作為「C6-14伸芳基」，例如可列舉：伸苯基、1,5-伸萘基、1,4-伸萘基、2,3-伸萘基、1,8-伸蒽基、9,10-伸蒽基。
本說明書中，作為「C1-6烷氧基」，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基。
本說明書中，作為「烴基」(包括「可經取代之烴基」中之「烴基」)，例如可列舉：C1-3烷基、C1-6烷基、C1-6伸烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C6-14伸芳基。本說明書中，作為「可經取代之烴基」，例如可列舉可具有選自下述取代基群A之取代基之烴基。
[取代基群A] (1)鹵素原子、 (2)C1-3烷基、 (3)C1-6烷氧基、 (4)胺基。
「可經取代之烴基」中之上述取代基之數量例如為1至5個，較佳為1至3個。於取代基數為2個以上之情形時，各取代基可相同亦可不同。
本說明書中，作為「可經取代之C1-6伸烷基」或「可經取代之C3-10伸環烷基」，例如可列舉可具有選自上述取代基群A(鹵素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基、及胺基)之取代基之C1-6伸烷基或C3-10伸環烷基。上述取代基之數量例如為1至5個。於取代基數為2個以上之情形時，各取代基可相同亦可不同。
本說明書中，作為「可經取代之C6-14芳基」或「可經取代之C6-14伸芳基」，例如可列舉可具有選自上述取代基群A(鹵素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基、及胺基)之取代基之C6-14芳基或C6-14伸芳基。取代基之數量例如為1至3個。於取代基數為2個以上之情形時，各取代基可相同亦可不同。
本說明書中，作為「可經取代之胺甲醯基」，例如可列舉可具有「自分別可具有選自取代基群A(鹵素原子、C1-3烷基、C1-6烷氧基、及胺基)之1至3個取代基之C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基中選擇之1或2個取代基」之胺甲醯基。
本說明書中，作為「C1-6伸烷基」，例如可列舉：亞甲基、1,2-伸乙基、1,1-伸乙基、1,2-伸丙基、1,3-伸丙基、2,2-伸丙基、1,4-伸丁基、1,2-伸丁基、1,3-伸丁基、2,2-伸丁基、1,5-伸戊基、3,3-伸戊基、1,6-伸己基。
本說明書中，作為「C3-10伸環烷基」，例如可列舉：1,1-伸環丙基、順-1,2-伸環丙基、反-1,2-伸環丙基、1,1-伸環丁基、順-1,2-伸環丁基、反-1,2-伸環丁基、順-1,3-伸環丁基、反-1,3-伸環丁基、1,1-伸環戊基、順-1,2-伸環戊基、反-1,2-伸環戊基、順-1,3-伸環戊基、反-1,3-伸環戊基、1,1-伸環己基、順-1,2-伸環己基、反-1,2-伸環己基、順-1,3-伸環己基、反-1,3-伸環己基、順-1,4-伸環己基、反-1,4-伸環己基、1,1-伸環庚基、1,1-伸環辛基、2,2-二甲基1,1-伸環丙基、2,3-二甲基1,1-伸環丙基、2,2,3,3,4,4-四甲基1,1-伸環丁基、7,7-伸降蒈基、7,7-伸降蒎基、7,7-伸降莰基。
本說明書中，「連接基」係指用以將對象化合物之一部分與其他化合物鍵結之化學部分(結構)。例示性之連接基記載於本說明書中 。例如，本說明書中所記載之任意化合物中用以將其一部分結構與另一部分結構鍵結之化學結構可作為連接基而利用，相當於本說明書提及之連接基。
本說明書中，「可含有雜原子之具有5-20個碳原子之基」係可含有選自N及O之至少1個雜原子之C5-20之直鏈或支鏈烷基、烯基、環烷基、芳基、芳基烷基或烷基芳基，且鍵結於相同之碳原子之基可一起鍵結形成環。
本說明書中「鍵結鍵」表示經由鍵結鍵鄰接之2個基以單鍵鍵結之狀態。又，於複數個「鍵結鍵」連結之情形時，表示其等全部互相以單鍵鍵結之狀態。
以下，對式(II)之各記號進行說明。 Y為CH或N，較佳為CH。 R01 為H或Me，較佳為H。 箭頭表示對於連接基(L)之鍵結。
R03 為以下之結構式：
[化39]
Figure 02_image087
(此處，*表示鍵結於O之位置，**表示鍵結於A之位置，n為0～2之整數)所表示之基，最佳為以下之結構式：
[化40]
Figure 02_image089
(此處，*表示鍵結於O之位置，**表示鍵結於A之位置)所表示之基。
A為以下之結構式：
[化41]
Figure 02_image091
(此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*，較佳為*-CH2 -*、或*-SO2 -*。
R04 為以下之結構式：
[化42]
Figure 02_image093
(此處，*表示鍵結於A之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基、可經取代之C1-6伸烷基、可經取代之C3-10伸環烷基、可經取代之C6-14伸芳基、或鍵結鍵，較佳為上述結構式所表示之任一基。
作為R04 所表示之「可經取代之C1-6伸烷基」、「可經取代之C3-10伸環烷基」、及「可經取代之C6-14伸芳基」之「取代基」，可列舉選自上述取代基群A之取代基。取代基之數量例如為1至3個。於取代基數為2個以上之情形時，各取代基可相同亦可不同。
以下，對式(IV)之各記號進行說明。 R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或可互相形成環之C1-6烷基，較佳為分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基，更佳為分別獨立地表示氫原子或C1-3烷基，進而較佳為分別獨立地表示氫原子或甲基。 D或E之任一者與連接基(L)鍵結。
D以下述式(V)：
[化43]
Figure 02_image095
(式中，m表示0～2之整數，n表示0～2之整數，W11 表示亞甲基、二氟亞甲基、O、S、SO、SO2 、或NR，此處，R表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、或C1-6烷基磺醯基，T表示可經鹵化之C1-3烷基)、或下述式(VI)：
[化44]
Figure 02_image097
(式中，Q表示氧原子、式-NR21 -(式中之R21 表示氫原子、或可與C1-6烷基、P一起形成環之烷基)、或鍵結鍵，P表示氫原子、C1-6烷基或與連接基(L)之鍵結(包括與Q一起形成環且對於連接基(L)之鍵結))表示。
D較佳為下述式(V-2)：
[化45]
Figure 02_image099
或下述式(VI-1)：
[化46]
Figure 02_image101
(式中，Q表示對於連接基(L)之鍵結)。 上述D可於式(VI)中之P及Q、或式(VI-1)中之Q處對於連接基(L)之鍵結。
E為下述式(VII)：
[化47]
Figure 02_image103
(式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，較佳為R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可經取代之胺甲醯基、或對於連接基(L)之鍵結，較佳為R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)：
[化48]
Figure 02_image105
(式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，較佳為R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，R表示氫原子、C1-6烷基或對於連接基(L)之鍵結).
以下，對式(I)之連接基(L)進行說明。 連接基(L)較佳為可含有雜原子之具有5-20個碳原子之基，更佳為以下所記載之結構式：
[化49]
Figure 02_image107
所表示之基、*-(CH2 CH2 O)n(CH2 )m(NRCO)s(CH2 )t-*(n為1～5之自然數，m為0、1、或2，s為0或1，t為0或1，R表示氫原子或C1-6烷基)，或者為鍵結鍵，進而較佳為以下所記載之結構式：
[化50]
Figure 02_image109
(此處，*表示鍵結於IRAK-M結合物(M))所表示之基、或*-(CH2 CH2 O)n-*(n為1～5之自然數)。
本說明書中，「附加功能之化合物」意指生物體中所存在之任意蛋白質之結合物、穿膜肽(Cell Penetrating Peptide：CPP)或將化合物留於腸道中之藥動團(kinetophore)(例如短鏈肽、糖及經四級銨封端之聚環氧乙烷等)。
本說明書中「IRAK-M蛋白質相關疾患」係以與IRAK-M蛋白質本身或其控制之異常之關聯對疾病或疾患進行說明或推測之疾患。蛋白質之異常例如可列舉生物體內之蛋白質之異常表現或亢進、變異型蛋白質之存在，但並不限定於此。
化合物(I)所包括之本發明之化合物可作為製造本發明之其他化合物(I)時之合成中間物來使用。又，亦可作為製造化合物(I)以外之IRAK-M蛋白質分解誘導劑時之合成中間物來使用。
於化合物(I)為鹽之情形時，作為此種鹽，例如可列舉：金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。作為金屬鹽之適宜例，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽等。作為與有機鹼之鹽之適宜例，例如可列舉：與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基乙二胺等之鹽。作為與無機酸之鹽之適宜例，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。作為與有機酸之鹽之適宜例，例如可列舉：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。作為與鹼性胺基酸之鹽之適宜例，例如可列舉：與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽，作為與酸性胺基酸之鹽之適宜例，例如可列舉：與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
其中，較佳為藥學上可容許之鹽。例如，於化合物內具有酸性官能基之情形時，可列舉：鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等無機鹽、銨鹽等；又，於化合物內具有鹼性官能基之情形時，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；或與乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸之鹽。
以下對本發明化合物之製造法進行說明。以下之製造方法中之各步驟所使用之原料或試劑、以及所獲得之化合物可分別形成鹽。作為此種鹽，例如可列舉與上文所述之本發明化合物之鹽相同者等。
於各步驟中獲得之化合物為游離化合物之情形時，可藉由本來公知之方法轉化為目標鹽。相反地，於各步驟中獲得之化合物為鹽之情形時，可藉由本來公知之方法轉化為游離體或目標之其他種類之鹽。
各步驟中獲得之化合物可以反應液之狀態直接用於下一反應，或亦可以粗產物之形式獲得後用於下一反應。或可依照常規方法，利用濃縮、晶化、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等分離方法將各步驟中獲得之化合物自反應混合物中單離及/或精製。
於市售有各步驟之原料或試劑之化合物之情形時，可直接使用市售品。
於各步驟之反應中，反應時間可根據所使用之試劑或溶劑而有所不同，於無特別記載之情形時，通常為1分鐘～48小時，較佳為10分鐘～8小時。
於各步驟之反應中，反應溫度可根據所使用之試劑或溶劑而有所不同，於無特別記載之情形時，通常為-78℃～300℃，較佳為-78℃～150℃。
於各步驟之反應中，壓力可根據所使用之試劑或溶劑而有所不同，於無特別記載之情形時，通常為1個大氣壓～20個大氣壓，較佳為1個大氣壓～3個大氣壓。
於各步驟之反應中，例如有時使用Biotage公司製造之Initiator等微波合成裝置。反應溫度可根據所使用之試劑或溶劑而有所不同，於無特別記載之情形時，通常為室溫～300℃，較佳為50℃～250℃。反應時間可根據所使用之試劑或溶劑而有所不同，於無特別記載之情形時，通常為1分鐘～48小時，較佳為1分鐘～8小時。
於各步驟之反應中，於無特別記載之情形時，試劑相對於原料物質，可使用0.5當量～20當量、較佳為0.8當量～5當量。於使用試劑作為觸媒之情形時，試劑相對於原料物質，可使用0.001當量～1當量、較佳為0.01當量～0.2當量。於試劑兼作反應溶劑之情形時，試劑可使用溶劑量。
於各步驟之反應中，於無特別記載之情形時，該等反應可於無溶劑之情況下進行，或者溶解或懸浮於適當之溶劑中來進行。作為溶劑之具體例，可列舉實施例中記載之溶劑、或以下。 醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等； 醚類：二乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等； 芳香族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等； 飽和烴類：環己烷、己烷等； 醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等； 鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等； 腈類：乙腈等； 亞碸類：二甲基亞碸等； 芳香族有機鹼類：吡啶等； 酸酐類：乙酸酐等； 有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等； 無機酸類：鹽酸、硫酸等； 酯類：乙酸乙酯等； 酮類：丙酮、甲基乙基酮等； 水。 上述溶劑可將2種以上以適當之比率混合使用。
於各步驟之反應中使用鹼之情形時，例如可使用以下所示之鹼、或實施例中記載之鹼。 無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂等； 鹼性鹽類：碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等； 有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等； 金屬烷氧化物類：乙醇鈉、第三丁醇鉀等； 鹼金屬氫化物類：氫化鈉等； 金屬醯胺類：鈉醯胺、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基)胺基鋰等； 有機鋰類：正丁基鋰等。
於各步驟之反應中使用酸或酸性觸媒之情形時，例如可使用以下所示之酸或酸性觸媒、或者實施例中記載之酸或酸性觸媒。 無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等； 有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等； 路易斯酸：三氟化硼二乙醚錯合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
只要無特別記載，則各步驟之反應可依照本來公知之方法、例如以下文獻中記載之方法、或實施例中記載之方法進行：第5版實驗化學講座、13卷～19卷(日本化學會編)；新實驗化學講座、14卷～15卷(日本化學會編)；精密有機化學 修訂第2版(L. F. Tietze, Th. Eicher，南江堂)；修訂 有機人名反應 其結構與要點(東鄉秀雄著，講談社)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I～VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li著，OXFORD UNIVERSITY出版)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol.1～Vol.14(Elsevier Japan股份有限公司)；人名反應中學習之有機合成戰略(富岡清監譯，化學同人發行)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)1989年刊行等。
於各步驟中，官能基之保護或去保護反應可依照本來公知之方法、例如以下文獻中記載之方法、或實施例中記載之方法進行：Wiley-Interscience公司2007年刊行之「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)；Thieme公司2004年刊行之「Protecting Groups 3rd Ed.」(P. J. Kocienski著)等。 作為醇等之羥基或酚性羥基之保護基，例如可列舉：甲氧基甲醚、苄醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚等醚型保護基；乙酸酯等羧酸酯型保護基；甲磺酸酯等磺酸酯型保護基；碳酸第三丁酯等碳酸酯型保護基等。 作為醛之羰基之保護基，例如可列舉：二甲基縮醛等縮醛型保護基；環狀1,3-二㗁烷等環狀縮醛型保護基等。 作為酮之羰基之保護基，例如可列舉：二甲基縮酮等縮酮型保護基；環狀1,3-二㗁烷等環狀縮酮型保護基；O-甲基肟等肟型保護基；N,N-二甲基腙等腙型保護基等。 作為羧基之保護基，例如可列舉：甲酯等酯型保護基；N,N-二甲基醯胺等醯胺型保護基等。 作為硫醇之保護基，例如可列舉：苄基硫醚等醚型保護基；硫乙酸酯、硫碳酸酯、硫代胺基甲酸酯等酯型保護基等。 作為胺基或咪唑、吡咯、吲哚等芳香族雜環之保護基，例如可列舉：胺基甲酸苄酯等胺基甲酸酯型保護基；乙醯胺等醯胺型保護基；N-三苯基甲基胺等烷基胺型保護基；甲磺醯胺等磺醯胺型保護基等。 保護基之去除可利用本來公知之方法、例如使用如下物質之方法或還原法等進行：酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基鹵化矽烷(例如，三甲基碘矽烷、三甲基溴矽烷)。
於各步驟中，於進行還原反應之情形時，作為所使用之還原劑，可列舉：氫化鋁鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等金屬氫化物類；硼烷四氫呋喃錯合物等硼烷類；雷氏鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。於還原碳-碳雙鍵或三鍵之情形時，有使用鈀-碳或林德拉(Lindlar)觸媒等觸媒之方法。
於各步驟中，於進行氧化反應之情形時，作為所使用之氧化劑，可列舉：間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫等過氧類；過氯酸四丁基銨等過氯酸鹽類；氯酸鈉等氯酸鹽類；亞氯酸鈉等亞氯酸鹽類；過碘酸鈉等過碘酸類；亞碘醯苯等高原子價碘試劑；二氧化錳、過錳酸鉀等含有錳之試劑；四乙酸鉛等鉛類；氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑等含有鉻之試劑；N-溴代丁二醯亞胺(NBS)等鹵素化合物類；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶錯合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
於各步驟中，於進行自由基環化反應之情形時，作為所使用之自由基起始劑，可列舉：偶氮二異丁腈(AIBN)等偶氮化合物；4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等水溶性自由基起始劑；空氣或氧氣存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯等。又，作為所使用之自由基反應試劑，可列舉：三丁基錫烷、三(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
於各步驟中，於進行維蒂希(Wittig)反應之情形時，作為所使用之維蒂希試劑，可列舉亞烷基磷烷類等。亞烷基磷烷類可藉由本來公知之方法、例如使鏻鹽與強鹼進行反應而製備。
於各步驟中，於進行霍納-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應之情形時，作為所使用之試劑，可列舉：膦醯基乙酸三甲酯、膦醯基乙酸三乙酯等膦醯基乙酸酯類；鹼金屬氫化物類、有機鋰類等鹼。
於各步驟中，於進行弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應之情形時，作為所使用之試劑，可列舉：路易斯酸與醯氯之組合、或路易斯酸與烷化劑(例如鹵化烷基類、醇、烯烴類等)之組合。或者亦可使用有機酸或無機酸代替路易斯酸，亦可使用乙酸酐等酸酐代替醯氯。
於各步驟中，於進行芳香族親核取代反應之情形時，作為試劑，可使用親核劑(例如胺類、咪唑等)與鹼(例如鹼性鹽類、有機鹼類等)。
於各步驟中，於進行利用碳陰離子之親核加成反應、利用碳陰離子之親核1,4-加成反應(麥可(Michael)加成反應)、或利用碳陰離子之親核取代反應之情形時，作為用以產生碳陰離子之鹼，可列舉：有機鋰類、金屬烷氧化物類、無機鹼類、有機鹼類等。
於各步驟中，於進行格林納(Grignard)反應之情形時，作為格林納試劑，可列舉：苯基溴化鎂等芳基鎂鹵化物類；甲基溴化鎂等烷基鎂鹵化物類。格林納試劑可藉由本來公知之方法製備，例如可藉由以醚或四氫呋喃作為溶劑，使鹵化烷基或鹵化芳基與金屬鎂進行反應而製備。
於各步驟中，於進行克萊文蓋爾(Knoevenagel)縮合反應之情形時，作為試劑，可使用夾於兩個拉電子基之活性亞甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如有機鹼類、金屬烷氧化物類、無機鹼類)。
於各步驟中，於進行維爾斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應之情形時，作為試劑，可使用磷醯氯與醯胺衍生物(例如N,N-二甲基甲醯胺等)。
於各步驟中，於進行醇類、烷基鹵化物類、磺酸酯類之疊氮化反應之情形時，作為所使用之疊氮化劑，可列舉：疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、疊氮三甲基矽烷、疊氮化鈉等。例如，於將醇類進行疊氮化之情形時，有使用疊氮磷酸二苯酯與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)之方法或使用疊氮三甲基矽烷與路易斯酸之方法等。
於各步驟中，於進行還原性胺基化反應之情形時，作為所使用之還原劑，可列舉：三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。於原料物質為胺化合物之情形時，作為所使用之羰基化合物，除了多聚甲醛以外，可列舉：乙醛等醛類、環己酮等酮類。於原料物質為羰基化合物之情形時，作為所使用之胺類，可列舉：氨、甲胺等一級胺；二甲胺等二級胺等。
於各步驟中，於進行光延反應之情形時，作為試劑，可使用：偶氮二羧酸酯類(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二第三丁酯等)及三苯基膦。
於各步驟中，於進行酯化反應、醯胺化反應、或脲化反應之情形時，作為所使用之試劑，可列舉：醯氯、醯溴等醯鹵體；酸酐、活性酯體、硫酸酯體等經活化之羧酸類。作為羧酸之活化劑，可列舉：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSCD)等碳二醯亞胺系縮合劑；4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓-n-水合物(DMT-MM)等三𠯤系縮合劑；1,1-羰基二咪唑(CDI)等碳酸酯系縮合劑；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲胺基)鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓(向山試劑)；亞硫醯氯；氯甲酸乙酯等鹵甲酸低級烷基酯；O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P)；或該等之組合等。於使用碳二醯亞胺系縮合劑之情形時，可進而於反應中添加1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)等添加劑。
於各步驟中，於進行偶合反應之情形時，作為所使用之金屬觸媒，可列舉：乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、氯化1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)、乙酸鈀(II)等鈀化合物；四(三苯基膦)鎳(0)等鎳化合物；氯化三(三苯基膦)銠(III)等銠化合物；鈷化合物；氧化銅、碘化銅(I)等銅化合物；鉑化合物等。進而亦可於反應中添加鹼，作為此種鹼，可列舉：無機鹼類、鹼性鹽類等。
於各步驟中，於進行硫羰基化反應之情形時，作為硫羰基化劑，代表性而言可使用五硫化二磷，除了五硫化二磷以外，亦可使用2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森(Lawesson)試劑)等具有1,3,2,4-二噻二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑。
於各步驟中，於進行沃爾-齊格勒(Wohl-Ziegler)反應之情形時，作為所使用之鹵化劑，可列舉：N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺醯氯等。進而，可藉由對反應施加熱、光或於反應中添加過氧化苯甲醯、偶氮二異丁腈等自由基起始劑而加快反應。
於各步驟中，於進行羥基之鹵化反應之情形時，作為所使用之鹵化劑，可列舉氫鹵酸與無機酸之醯鹵化物，具體而言，氯化方面可列舉：鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等；溴化方面可列舉48%氫溴酸等。又，亦可使用藉由三苯基膦與四氯化碳或四溴化碳等之作用而由醇獲得鹵化烷基體之方法。或者可使用經由將醇轉化為磺酸酯後使其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉進行反應之2階段反應而合成鹵化烷基體之方法。
於各步驟中，於進行艾伯佐夫(Arbuzov)反應之情形時，作為所使用之試劑，可列舉：溴乙酸乙酯等鹵化烷基類；亞磷酸三乙酯或亞磷酸三異丙酯等亞磷酸酯類。
於各步驟中，於進行磺酸酯化反應之情形時，作為所使用之磺醯化劑，可列舉：甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
於各步驟中，於進行水解反應之情形時，作為試劑，可使用酸或鹼。又，於進行第三丁酯之酸水解反應之情形時，存在為了還原性地捕獲副產之第三丁基陽離子而添加甲酸或三乙基矽烷等之情況。
於各步驟中，於進行脫水反應之情形時，作為所使用之脫水劑，可列舉：硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
於各步驟中，於進行醇類、胺類或環內具有NH基之芳香族雜環(例：咪唑、吡唑)等之烷化反應之情形時，作為烷化劑，可列舉：可經取代之鹵化烷基(例：碘甲烷)、或具有可經取代之C1-6烷基磺醯氧基作為脫離基之可經取代之烷基、或具有可經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基之可經取代之烷基、或2-氯-2,2-二氟乙酸鈉、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸等。又，作為所使用之鹼，可列舉：有機鋰類、金屬烷氧化物類、無機鹼類、有機鹼類等。
於各步驟中，於進行氟化反應之情形時，作為所使用之氟化劑，可列舉：DAST(二乙胺基三氟化硫)、雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化雙環[2.2.2]辛烷 雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor)、4-第三丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫(FLUOLEAD)等。
於各步驟中，於進行惠斯根(Huisgen)反應之情形時，作為所使用之試劑，可使用疊氮化合物及炔化合物。作為觸媒，可列舉一價之銅離子，例如可列舉：碘化銅、氯化銅、氰化銅等。
於各步驟中，於進行偶合反應之情形時，作為偶合反應，可列舉：鈴木偶合、施蒂勒(Stille)偶合、布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合、根岸偶合、溝呂木-赫克(Heck)反應、使用氰化銅或氰化鋅之氰基化反應等。偶合反應中使用之金屬觸媒、膦配位體、及鹼等試劑除了上述試劑以外，亦可以本來公知之方法(例如，J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000)中記載之方法)、或依照該等之方法而使用。
以下，對化合物(I)之製造法進行說明。 以下之反應式中之各記號只要無特別記載，則表示與上述相同之含義。原料化合物於未說明具體製法之情形時，可容易地獲得市售者，或者可藉由本來公知之方法或依照其之方法及實施例中記載之方法製造。
於進行各步驟之反應時，於存在引起目標以外之反應之反應性部位之情形時，可視需要藉由本來公知之方法事先於該反應性部位導入保護基，進行目標反應後仍然藉由本來公知之方法將該保護基去除。例如，於原料化合物或中間物具有胺基、羧基或羥基作為取代基之情形時，該等基可經如肽化學等中通常使用之保護基進行保護。於該情形時，可藉由反應後視需要去除保護基而獲得目標化合物。
化合物(I)可藉由以下流程所示之方法而由作為IRAK-M結合物之化合物(1)或作為E3連接酶結合物之化合物(4)合成。各流程中，化合物(I)及各反應中間物可分別獨立地形成鹽。
流程1
[化51]
Figure 02_image111
化合物(3)可藉由使化合物(1)或其反應性衍生物與作為連接基(L)之化合物(2)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造，化合物(I)可藉由使化合物(3)或其反應性衍生物與化合物(4)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造。
化合物(5)可藉由使化合物(4)或其反應性衍生物與化合物(2)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造，化合物(I)可藉由使化合物(5)或其反應性衍生物與化合物(1)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造。
化合物(3a)可藉由使化合物(1)或其反應性衍生物與化合物(2a)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造，化合物(5a)可藉由使化合物(4)或其反應性衍生物與化合物(2b)或其反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應或偶合反應等而製造，化合物(I)可藉由使化合物(3a)及化合物(5a)或該等之反應性衍生物進行醯胺化反應、光延反應、烷化反應、偶合反應或惠斯根反應等而製造。
以下對構成化合物(I)之一部分之下式(II)所表示的IRAK-M結合物(M)(化合物(1))之製造法進行說明。
流程2
[化52]
Figure 02_image113
於流程2中，X1 表示鹵素原子或脫離基。
化合物(8)可藉由使化合物(6)與化合物(7)進行芳香族親核取代反應或偶合反應等而製造。 化合物(II)可藉由使化合物(8)與化合物(9)或其反應性衍生物進行烷化反應、磺醯化反應或還原性胺基化反應等而製造。
構成化合物(I)之一部分之作為連接基(L)之L(化合物(2))、作為連接基(L)之一部分之L1 (化合物(2a))、L2 (化合物(2b))可直接使用市售品，或者藉由本來公知之方法或依照其之方法而製造。
以下對構成化合物(I)之一部分之作為E3連接酶結合物之1種的XIAP結合物即E(化合物(4))為下式(IV-I)所表示之化合物之情形時之製造法進行說明。
流程3
[化53]
Figure 02_image115
化合物(12)可藉由使化合物(10)與化合物(11)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造，化合物(14)可藉由使化合物(12)與化合物(13)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造。 化合物(IV-I)可藉由使化合物(14)與化合物(15)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造。 又，化合物(16)可藉由使化合物(10)與化合物(15)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造，化合物(17)可藉由使化合物(16)與化合物(11)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造。化合物(IV-I)可藉由使化合物(17)與化合物(13)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造。
以下對E(化合物(4))為下式(IV-II)所表示之化合物之情形時之製造法進行說明。
流程4
[化54]
Figure 02_image117
化合物(18)可藉由使化合物(16)與化合物(17)進行醯胺化反應等而製造，化合物(IV-II)可藉由使化合物(18)與化合物(19)進行烷化反應等而製造。 又，化合物(20)可藉由使化合物(10)與化合物(17)進行醯胺化反應等而製造，化合物(21)可藉由使化合物(20)與化合物(19)進行烷化反應等而製造。化合物(IV-II)可藉由使化合物(21)與化合物(22)或其反應性衍生物進行醯胺化反應等而製造。
亦可藉由利用本來公知之方法將由此獲得之化合物(I)及各中間物中之取代基進行轉化(即，取代基之導入或官能基轉化)，而製造化合物(I)所含之其他化合物及相對應之各中間物或該等之鹽。
藉由上述製造法所獲得之化合物(I)可藉由公知之方法，例如溶劑萃取、溶液之pH轉化、轉溶、晶化、再結晶、層析而單離精製。
與化合物(I)含有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物之情形時，亦含有該等作為化合物(I)，並且可藉由本來公知之合成手法、分離手法而分別以單品之形式獲得。例如，於化合物(I)中存在光學異構物之情形時，自該化合物拆分出之光學異構物亦包含於化合物(I)中。 此處，光學異構物可藉由本來公知之方法而製造。
化合物(I)亦可為結晶。 化合物(I)之結晶(以下有時簡記為本發明之結晶)可藉由應用本來公知之結晶化法對化合物(I)進行結晶化而製造。 化合物(I)亦可為藥學上可容許之共結晶或共結晶鹽。此處，共結晶或共結晶鹽意指包含各自具有不同之物理特性(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解性及穩定性)且於室溫下為2種或其以上之獨特之固體之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽可依照本來公知之共結晶化法而製造。 化合物(I)可為水合物，亦可為非水合物，可為無溶劑合物，亦可為溶劑合物。 進而，將1 H轉化為2 H(D)而成之氘轉化體亦包含於化合物(I)中。 化合物(I)亦可經同位素(例如3 H、13 C、14 C、18 F、35 S、125 I)等加以標記。經同位素標記或取代之化合物(I)例如可用作正電子斷層法(Positron Emission Tomography：PET)中使用之示蹤劑(PET示蹤劑)，而可期待於醫療診斷等領域有用。
化合物(I)亦可用作前藥。 化合物(I)之前藥係於生物體內之生理條件下藉由利用酶或胃酸等之反應而轉化為化合物(I)之化合物，即為：發生酶性氧化、還原、水解等而變化為化合物(I)之化合物；由胃酸等引起水解等而變化為化合物(I)之化合物。
作為化合物(I)之前藥，可列舉：化合物(I)之胺基經醯化、烷化或磷酸化而成之化合物(例如化合物(I)之胺基經二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧基甲基化或第三丁基化而成之化合物)；化合物(I)之羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼酸化而成之化合物(例如化合物(I)之羥基經乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、特戊醯化、丁二醯化、反丁烯二醯化、丙胺醯化或二甲胺基甲基羰基化而成之化合物)；化合物(I)之羧基經酯化或醯胺化而成之化合物(例如化合物(I)之羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲胺基甲酯化、特戊醯氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化而成之化合物)等。該等化合物可藉由本來公知之方法而由化合物(I)製造。
又，化合物(I)之前藥亦可為如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之於生理條件下變化為化合物(I)者。 於本說明書中，前藥可形成鹽，作為該鹽，可列舉上文所述之作為式(I)所表示之化合物之鹽所例示者。
化合物(I)可與附加功能之化合物、例如穿膜肽(Cell Penetrating Peptide：CPP)或將化合物留於腸道中之藥動團(例如，短鏈肽、糖及經四級銨封端之聚環氧乙烷等)等連結使用，化合物(I)可直接或經由連接基與附加功能之化合物結合。
化合物(I)亦可用作抗體(或肽性之抗原識別序列)-藥物複合體中之有效負載(上述相當於藥物之部分)。於將化合物(I)用作有效負載之情形時，化合物(I)可直接或經由連接基與抗體(或肽性之抗原識別序列)結合。 於將化合物(I)用作有效負載之情形時，除了本說明書所例示之連接基以外，亦可使用如Chem. Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res., 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem., 21,5-13 (2010)、The AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、國際公開第2011/005761號等所記載之連接基。
化合物(I)或其前藥(本說明書中，有時將該等合併簡記為「本發明化合物」)具有IRAK-M之分解誘導活性，作為癌之預防或治療藥、癌之生長抑制劑、癌之轉移抑制劑而可有用。 本發明化合物對IRAK-M表現出蛋白質分解誘導活性，且本發明化合物於藥效表現、藥物動力(例如吸收性、分佈、代謝、排泄)、溶解性(例如水溶性)、與其他醫藥品之相互作用(例如藥物代謝酶抑制作用)、安全性(例如急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性、中樞毒性)、穩定性(例如化學穩定性、針對酶之穩定性)方面亦優異，因此作為醫藥可有用。其中，可期待對癌之治療或預防有效，但不限定於此。 又，本發明化合物對於哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴、人)而言具有誘導IRAK-M蛋白質之分解之活性，參照其作用機理，可用作IRAK-M蛋白質參與之所有疾患(本說明書中，有時簡記為「IRAK-M相關疾患」)，例如癌[例如大腸癌(例如結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺傳性非息肉性大腸癌、胃腸道間質腫瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、間皮瘤、胰腺癌(例如胰腺導管癌、胰腺內分泌腫瘤)、咽癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例如乳突腺癌、黏液性腺癌、腺鱗狀上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、乳癌(例如浸潤性乳腺管癌、非浸潤性乳腺管癌、炎症性乳癌)、卵巢癌(例如上皮性卵巢癌、生殖腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性度腫瘤)、睾丸瘤、攝護腺癌(例如激素依賴性攝護腺癌、激素非依賴性攝護腺癌、去勢療法無效攝護腺癌)、肝癌(例如肝細胞癌、原發性肝癌、肝外膽管癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)、腎癌(例如腎細胞癌(例如透明細胞型腎細胞癌)、腎盂與輸尿管之移行上皮癌)、子宮癌(例如子宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤)、妊娠性絨毛膜癌、腦腫瘤(例如神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、松果體星細胞瘤、毛狀細胞星細胞瘤、彌漫性星細胞瘤、分化不良性星細胞瘤、垂體腺瘤)、視網膜母細胞瘤、皮膚癌(例如基底細胞瘤、惡性黑色素瘤)、肉瘤(例如橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、梭狀細胞肉瘤)、惡性骨腫瘤、膀胱癌、血液癌(例如多發性骨髓瘤、白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病)、惡性淋巴瘤(B細胞性淋巴瘤、彌漫性大細胞型B細胞淋巴瘤、MALT(mucosa-associated lymphatic tissue，黏膜相關淋巴組織)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤)、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病)、未明原發癌]之預防劑或治療劑、癌之生長抑制劑、癌之轉移抑制劑、細胞凋亡促進劑、癌前病變(例如骨髓增生不良症候群)之治療劑等醫藥。
又，癌以外之IRAK-M相關疾患可列舉：哮喘、炎症性骨病、炎症性肺病、特發性肺纖維化症、炎症性腸病(例如克隆氏病、潰瘍性結腸炎等)、多發性硬化症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、敗血症、造血幹細胞移植之感染性併發症、流行性感冒感染、急性呼吸道症候群(COVID-19(Coronavirus Disease 2019，新型冠狀病毒肺炎)、MERS(Middle East Respiratory Syndrome，中東呼吸症候群)、SARS(Severe Acute Respiratory Syndrome，嚴重急性呼吸道症候群))、急性細菌性腦膜炎、幽門螺桿菌感染、侵襲性葡萄球菌感染、結核病、全身性真菌感染、單純疱疹病毒感染、水痘-帶狀疱疹病毒感染、人類乳突病毒感染、急性病毒性腦炎、腦炎、腦膜炎、伴隨感染之免疫功能降低等。
本發明化合物可直接或調配藥理學上所容許之載體，製成醫藥而經口或非經口投予至哺乳動物(較佳為人類)。 以下，對含有本發明化合物而成之醫藥(有時簡記為「本發明之醫藥」)進行詳細說明。作為本發明之醫藥之劑型，例如亦可列舉：錠劑(例如糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口頰錠、口腔內速崩錠)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(例如軟膠囊劑、微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、膜劑(例如口腔內崩解膜、口腔黏膜貼附膜)等經口劑。又，作為本發明之醫藥之劑型，例如可列舉：注射劑、滴劑、經皮劑(例如離子導入經皮劑)、栓劑、軟膏劑、經鼻劑、經肺劑、滴眼劑等非經口劑。又，本發明之醫藥亦可為速釋性製劑、緩釋性製劑(例如緩釋性微膠囊)等控釋製劑。 作為本發明之醫藥之劑型，亦可使用奈米粒子製劑或使用細菌源膜之製劑。
本發明之醫藥可藉由製劑技術領域中通常使用之公知製造方法(例如日本藥典中記載之方法)來製造。又，於本發明之醫藥中可視需要適當含有適量之製劑領域通常使用之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮化劑、乳化劑、著色劑、保存劑、芳香劑、矯味劑、穩定劑、增稠劑等添加劑。 作為上述藥理學上容許之載體，可列舉該等添加劑。
例如，錠劑可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等來製造，丸劑及顆粒劑可使用賦形劑、結合劑、崩解劑來製造。又，散劑及膠囊劑可使用賦形劑等來製造，糖漿劑可使用甜味劑等來製造，乳劑或懸浮劑可使用懸浮化劑、界面活性劑、乳化劑等來製造。
作為賦形劑之例，可列舉：乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草末、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣、硫酸鈣。 作為結合劑之例，可列舉：5至10重量%澱粉糊液、10至20重量%阿拉伯膠液或明膠液、1至5重量%黃耆膠液、羧甲基纖維素液、海藻酸鈉液、甘油。 作為崩解劑之例，可列舉：澱粉、碳酸鈣。 作為潤滑劑之例，可列舉：硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、精製滑石。 作為甜味劑之例，可列舉：葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油、單糖漿。 作為界面活性劑之例，可列舉：月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯、硬脂酸聚烴氧(40)酯。 作為懸浮化劑之例，可列舉：阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、膨潤土。作為乳化劑之例，可列舉：阿拉伯膠、黃耆膠、明膠、聚山梨醇酯80。
例如於本發明之醫藥為錠劑之情形時，該錠劑可藉由依照本來公知之方法，於本發明化合物中添加例如賦形劑(例如乳糖、白糖、澱粉)、崩解劑(例如澱粉、碳酸鈣)、結合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素)或潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)並進行壓縮成形，繼而視需要以遮味、腸溶性或持續性為目的，利用本來公知之方法進行包衣而製造。作為包衣所使用之包衣劑，例如可使用：羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80、Pluronic F68、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸羥甲基纖維素琥珀酸酯、EUDRAGIT(ROHM公司製造，德國，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)及色素(例如鐵丹、二氧化鈦)。
作為上述注射劑，除了靜脈注射劑以外，還包括皮下注射劑、皮內注射劑、肌肉注射劑、腹腔內注射劑、點滴注射劑等。
該注射劑可藉由本來公知之方法製備，即可藉由將本發明化合物溶解、懸浮或乳化於無菌之水性液或油性液中而製備。作為水性液，可列舉含有生理鹽水、葡萄糖或其他佐藥之等張液(例如D-山梨醇、D-甘露醇、氯化鈉)等。該水性液可含有適當之溶解助劑、例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子性界面活性劑(例如聚山梨醇酯80、HCO(Hydrogenated Castor Oil，氫化蓖麻油)-50)。作為油性液，可列舉：芝麻油、大豆油等。該油性液可含有適當之溶解助劑。作為該溶解助劑，可列舉：苯甲酸苄酯、苄醇等。又，亦可於該注射劑中調配緩衝劑(例如磷酸緩衝液、乙酸鈉緩衝液)、鎮痛劑(例如氯化苄烷銨、鹽酸普魯卡因)、穩定劑(例如人血清白蛋白、聚乙二醇)、保存劑(例如苄醇、苯酚)等。所製備之注射液通常可填充至安瓿中。
本發明之醫藥中之本發明化合物之含量根據製劑之形態而不同，通常相對於製劑整體為約0.01至約100重量%，較佳為約2至約85重量%，進而較佳為約5至約70重量%。
本發明之醫藥中之添加劑之含量根據製劑之形態而不同，通常相對於製劑整體為約1至約99.9重量%，較佳為約10至約90重量%。
本發明化合物穩定且低毒性而可安全地使用。本發明化合物之1天之投予量根據患者之狀態或體重、化合物之種類、投予路徑等而不同，例如於以治療癌為目的對患者經口投予之情形時，成人(體重約60 kg)每天之投予量以本發明化合物計約1至約1000 mg，較佳為約3至約300 mg，進而較佳為約10至約200 mg，可將該等1次或分2至3次投予。
於非經口投予本發明化合物之情形時，通常以液劑(例如注射劑)之形式投予。本發明化合物之1次投予量亦根據投予對象、對象器官、症狀、投予方法等而不同，例如較佳為藉由靜脈注射或皮下注射通常每1 kg體重投予約0.01至約100 mg、較佳為約0.01至約50 mg、更佳為約0.01至約20 mg之本發明化合物。
本發明化合物可與其他藥物併用。具體而言，本發明化合物可與激素治療劑、化學治療劑、免疫治療劑或抑制細胞增生因子以及其受體之作用之藥劑等藥物併用。以下，將可與本發明化合物併用之藥物簡記為併用藥物。
作為「激素治療劑」，例如可使用：磷雌酚(Fosfestrol)、己烯雌酚、氯烯雌醚、乙酸甲羥黃體酮、乙酸甲地孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸環丙孕酮、達那唑(danazol)、烯丙雌醇、孕三烯酮(gestrinone)、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬、奧美昔芬(ormeloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)、抗雌激素藥(例如檸檬酸他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬)、丸劑製劑、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testololactone)、氨魯米特、LH-RH(luteinising hormone-releasing hormone，促黃體激素釋放激素)促效劑(例如乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、乙酸亮丙瑞林)、屈洛昔芬(droloxifene)、環硫雄醇(epitiostanol)、磺酸乙炔雌二醇、芳香酶抑制劑(例如鹽酸法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、福美司坦)、抗雄激素劑(例如氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、恩雜魯胺(enzalutamide))、5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺、依立雄胺(epristeride)、度他雄胺)、腎上腺皮質激素系藥劑(例如地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、去炎松)、雄激素合成抑制劑(例如阿比特龍(abiraterone))、延緩視黃醇類及視黃醇類之代謝之藥劑(例如利阿唑(liarozole))、甲狀腺激素、及該等之DDS(Drug Delivery System，藥物遞送系統)製劑。
作為「化學治療劑」，例如可使用：烷化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、植物源性抗癌劑。
作為「烷化劑」，例如可使用：氮芥、鹽酸氮芥-N-氧化物、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、鹽酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法侖、達卡巴仁、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、三伸乙基三聚氰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、哌泊溴烷、伊托格魯、卡鉑、順鉑、米鉑(miboplatin)、奈達鉑、奧沙利鉑、六甲蜜胺、氨莫司汀、鹽酸二溴螺銨(dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀、潑尼莫司汀、嘌嘧替派(pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、蘇消安、氰乙環磷醯胺(trofosfamide)、淨司他丁斯酯、阿多來新(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、比折來新(bizelesin)及該等之DDS製劑。
作為「代謝拮抗劑」，例如可使用：巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、硫代肌苷(thioinosine)、甲胺喋呤、培美曲塞、依諾他濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、鹽酸安西他濱、5-FU系藥劑(例如氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、加洛他濱(galocitabine)、乙嘧替氟(emitefur)、卡培他濱)、胺基喋呤、奈拉濱、甲醯四氫葉酸鈣(Leucovorin calcium)、硫鳥嘌呤、布縮宮素(butocin)、甲醯四氫葉酸鈣(calcium folinate)、左甲醯四氫葉酸鈣、克拉屈濱、乙嘧替氟、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米托胍腙、噻唑呋啉(tiazofurine)、氨莫司汀、苯達莫司汀及該等之DDS製劑。
作為「抗癌性抗生素」，例如可使用：放射菌素D、放射菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、鹽酸博來黴素、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素、鹽酸柔紅黴素、鹽酸多柔比星、鹽酸阿克拉黴素、鹽酸吡柔比星、鹽酸表柔比星、新抑癌素、光輝黴素(mithramycin)、沙克黴素(sarkomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、米托坦、鹽酸佐柔比星(Zorubicin hydrochloride)、鹽酸米托蒽醌、鹽酸艾達黴素及該等之DDS製劑(例如多柔比星內包PEG脂質體)。
作為「植物源性抗癌劑」，例如可使用：依託泊苷、磷酸依託泊苷、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼、硫酸長春地辛、替尼泊苷、紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽、長春瑞賓及該等之DDS製劑。
作為「免疫治療劑」，例如可使用：必醫你舒、克速鎮、裂褶菌多糖、香菇多糖、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞菌落刺激因子、粒細胞菌落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素(lymphotoxin)、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin vaccine，BCG疫苗)、短棒狀桿菌(corynebacterium parvum)、左美素(levamisole)、類鐸受體(TLR)促效劑、多醣K、丙考達唑(procodazole)、抗CTLA4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4)抗體(例如伊匹單抗、曲美木單抗)、抗PD-1(programmed cell death protein 1，程式性細胞死亡蛋白1)抗體(例如納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab))、抗PD-L1(programmed cell death ligand-1，程序性細胞死亡配體1)抗體(例如阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗)、腫瘤溶解性病毒。
作為「抑制細胞增生因子以及其受體之作用之藥劑」中之「細胞增生因子」，只要為促進細胞增生之物質，則可為任意者，通常可列舉分子量為20,000以下之肽且藉由與受體之結合而以低濃度發揮作用之因子，具體而言，可使用：(1)EGF(epidermal growth factor，表皮生長因子)或具有實質上與其相同之活性之物質[例如TGFα]、(2)胰島素或具有實質上與其相同之活性之物質[例如胰島素、IGF(insulin-like growth factor，似胰島素生長因子)-1、IGF-2]、(3)FGF(fibroblast growth factor，纖維母細胞生長因子)或具有實質上與其相同之活性之物質[例如酸性FGF、鹼性FGF、KGF(keratinocyte growth factor，角質細胞生長因子)、FGF-10]、(4)其他細胞增生因子[例如CSF(colony stimulating factor，群落刺激因子)、EPO(erythropoietin，紅血球生成素)、IL-2(interleukin-2，介白素-2)、NGF(nerve growth factor，神經生長因子)、PDGF(platelet-derived growth factor，血小板衍生生長因子)、TGFβ(transforming growth factor β，轉型生長因子β)、HGF(hepatocyte growth factor，肝細胞生長因子)、VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內皮生長因子)、調蛋白(heregulin)、血管生成素]。
作為「細胞增生因子之受體」，只要為具有與上述細胞增生因子結合之能力之受體，則可為任意者，具體而言，可使用：EGF受體、調蛋白受體(例如HER3(human EGFR-related 3，人類EGFR相關物質3))、胰島素受體、IGF受體-1、IGF受體-2、FGF受體-1或FGF受體-2、NGF受體、TGFβ受體、HGF受體、VEGF受體、血管生成素受體(例如Tie2)、PDGF受體等。
作為「抑制細胞增生因子以及其受體之作用之藥劑」，可使用：EGF抑制劑、TGFα抑制劑、調蛋白抑制劑、胰島素抑制劑、IGF抑制劑、FGF抑制劑、KGF抑制劑、CSF抑制劑、EPO抑制劑、IL-2抑制劑、NGF抑制劑、PDGF抑制劑、TGFβ抑制劑、HGF抑制劑、VEGF抑制劑、血管生成素抑制劑、EGF受體抑制劑、HER2抑制劑、HER3抑制劑、HER4抑制劑、胰島素受體抑制劑、IGF-1受體抑制劑、IGF-2受體抑制劑、FGF受體-1抑制劑、FGF受體-2抑制劑、FGF受體-3抑制劑、FGF受體-4抑制劑、VEGF受體抑制劑、Tie-2抑制劑、PDGF受體抑制劑、Abl抑制劑、Raf抑制劑、FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3，FMS樣酪胺酸激酶3)抑制劑、c-Kit抑制劑、Src抑制劑、PKC(protein kinase C，蛋白激酶C)抑制劑、Smo抑制劑、ALK(anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶)抑制劑、ROR1(receptor-tyrosine-kinase-like orphan receptor 1，受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1)抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR(mammalian target of rapamycin，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)抑制劑、Aurora抑制劑、PLK(Polo-like kinase，Polo樣激酶)抑制劑、MEK(mitogen-activated protein kinase kinase，促細胞分裂原蛋白激酶激酶)(MEK1/2)抑制劑、MET(mesenchymal-epithelial transition，間質-上皮細胞轉化因子)抑制劑、CDK(cyclin-dependent kinase，週期蛋白依賴性激酶)抑制劑、Akt抑制劑、ERK(extracellular signal-regulated kinase，細胞外信號調節激酶)抑制劑、PI3K(phosphoinositide 3-kinase，磷酸肌醇3-激酶)抑制劑等。更具體而言，可使用：抗VEGF抗體(例如貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫盧單抗( Ramucirumab))、抗HER2抗體(例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗體(例如西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、馬妥珠單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab))、抗HGF抗體、伊馬替尼(Imatinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、凡塔藍尼(Vatalanib)、伊魯替尼(Ibrutinib)、博舒替尼(Bosutinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、克唑替尼(Crizotinib)、艾樂替尼(Alectinib)、維莫德吉(Vismodegib)、阿西替尼(Axitinib)、莫特塞尼(Motesanib)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌𠯤-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、替西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、恩雜妥林(Enzastaurin)、陶紮色替(Tozasertib)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基胺基]苯甲酸、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、伏拉色替(Volasertib)、司美替尼(Selumetinib)、曲美替尼(Trametinib)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-0325901)、博舒替尼(Bosutinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、阿法替尼(Afatinib)、艾代拉里斯(Idelalisib)、色瑞替尼(Ceritinib)、達拉非尼(Dabrafenib)、泊那替尼(Ponatinib)、侖伐替尼(Lenvatinib)、米哚妥林(Midostaurin)、帕唑帕尼(Pazopanib)等。
除了上述藥物以外，亦可將以下用作併用藥物：L-門冬醯胺酶、L-精胺酸酶、精胺酸亞氨酶、醋葡醛內酯、鹽酸甲基苄肼、原紫質-鈷錯鹽、汞血紫質-鈉、拓樸異構酶I抑制劑(例如伊立替康、托泊替康、因都替康(indotecan)、因地替康(Indimitecan))、拓樸異構酶II抑制劑(例如索布佐生)、分化誘導劑(例如視黃醇類、維生素D類)、其他血管新生抑制劑(例如煙黴素、鯊魚萃取物、COX-2抑制劑)、α-阻斷劑(例如鹽酸他蘇洛辛)、雙膦酸(例如帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽)、沙利竇邁、來那度胺、泊馬度胺、阿紮胞苷、地西他濱、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米)、NEDD8抑制劑(例如Pevonedistat)、UAE(ubiquitin activating enzyme，泛素活化酶)抑制劑、PARP(poly ADP ribose polymerase，聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶)抑制劑(例如奧拉帕尼(Olaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、維利帕尼(Veliparib))、抗CD20抗體(例如利妥昔單抗(Rituximab)、奧濱尤妥珠單抗(Obinutuzumab))、抗CCR4(CC chemokine receptor 4，CC趨化素受體4)抗體(例如莫加珠單抗(Mogamulizumab))等抗腫瘤性抗體、抗體藥物複合體(例如曲妥珠單抗-美坦辛、本妥昔單抗)等。
本發明化合物於癌以外之IRAK-M相關疾患之用途使用之情形時，除了上述併用藥物以外，例如以下可用作併用藥劑：抗菌藥、抗真菌藥、非類固醇性消炎藥、類固醇藥、支氣管擴張劑、抗凝血藥、抗血小板藥、溶血栓藥、免疫調節藥、抗原蟲藥、鎮咳祛痰劑、鎮靜劑、麻醉劑、麻藥拮抗藥、抗潰瘍藥、維生素藥、維生素衍生物、抗過敏性劑、平喘藥、異位性皮膚炎治療藥、訊息傳導抑制劑、發炎性介體作用抑制藥、發炎性介體作用抑制抗體、發炎性介體產生抑制藥、抗發炎性介體作用抑制藥、抗發炎性介體作用抑制抗體、抗發炎性介體產生抑制藥、抗纖維化藥、α1腎上腺素激動劑、止吐劑、變性血紅素上升防止劑等。
(1)抗菌藥 (i)磺胺劑 磺胺甲基噻唑、磺胺異㗁唑、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺甲基噻唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶銀等。 (ii)喹啉系抗菌藥 萘啶酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、鹽酸環丙沙星、鹽酸洛美沙星、司帕沙星、氟羅沙星等。 (iii)抗結核藥 異菸肼、乙胺丁醇(鹽酸乙胺丁醇)、對胺基水楊酸(對胺基水楊酸鈣)、吡𠯤羧胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、利福平、硫酸鏈黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸等。 (iv)抗酸菌藥 二胺基二苯基碸、利福平等。 (v)抗病毒藥 碘苷、阿昔洛韋、阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋、法匹拉韋等。 (vi)抗HIV藥 齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、紮西他濱、硫酸茚地那韋乙醇加成物、利托那韋等。 (vii)抗螺旋體藥 (viii)抗生素 鹽酸四環素、安比西林、哌拉西林、慶大黴素、地貝卡星(dibekacin)、康納多黴素(kanendomycin)、利維黴素(lividomycin)、妥布黴素、愛康黴素(amikacin)、虎雷黴素(fradiomycin)、西索米星、四環素、土黴素、氫吡四環素(rolitetracycline)、多西環素、安比西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢氨苄、頭孢沙定、頭孢羥氨苄、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢替安酯、頭孢呋辛酯、頭孢地尼、頭孢妥侖匹酯、頭孢他啶、頭孢匹胺、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢泊肟酯、頭孢匹羅、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢磺啶、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢西丁、頭孢拉宗、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、噻嗎靈(moxalactam)、硫黴素、磺醯胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或該等之鹽、灰黃黴素、蘭卡殺菌素(lankacidin)類等。
(2)抗真菌藥 (i)多烯系抗生素(例如雙性黴素B、制黴素、刺黴素(trichomycin))、 (ii)灰黃黴素、硝吡咯菌素等、 (iii)胞嘧啶代謝拮抗藥(例如氟胞嘧啶(flucytosine))、 (iv)咪唑衍生物(例如易康那唑(econazole)、克黴唑、硝酸咪康唑、聯苯苄唑(bifonazole)、氯康唑(croconazole))、 (v)三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康唑、唑系化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮]、 (vi)硫代胺基甲酸衍生物(例如妥奈泰(tolnaftate))、 (vii)棘白菌素(echinocandin)系衍生物(例如卡泊芬淨、米卡芬淨、阿尼芬淨(anidulafungin))等。
(3)非類固醇性消炎藥 乙醯胺酚、非那西汀、乙水楊胺、斯爾比林、安替比林、米格來寧(Migrenin)、阿斯匹靈、甲芬那酸、氟芬那酸、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、苯基丁氮酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、㗁丙𠯤、氟比洛芬、芬特明、普拉洛芬、夫洛非寧、依匹唑、鹽酸噻拉米特、紮托布洛芬、甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate)、甲磺酸卡莫司他、烏司他丁(ulinastatin)、秋水仙鹼、丙磺舒、磺吡酮、苯溴香豆酮、別嘌呤醇、硫代蘋果酸鈉金、玻尿酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸嗎啡、水楊酸、阿托品、東莨菪鹼、嗎啡、配西汀、左旋嗎泛、酮洛芬、萘普生、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布或其鹽等。
(4)類固醇藥 地塞米松、己雌酚、甲硫嗎唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、去炎松、曲安奈德、醋酸氟輕鬆、氟輕鬆、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、乙酸可體松、氫化可體松、氟米龍(fluorometholone)、丙酸倍氯米松、雌三醇等。
(5)支氣管擴張劑 間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、沙美特羅、福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)等。
(6)抗凝血藥 肝素鈉、檸檬酸鈉、活化蛋白C、組織因子路徑抑制劑、抗凝血酶III、雙肽肝素鈉、華法林鉀、阿加曲班、加貝酯、檸檬酸鈉等。
(7)抗血小板藥 奧紮格雷鈉、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、貝拉司特鈉、前列地爾、鹽酸梯可比定、己酮可可鹼、雙嘧達莫等。
(8)溶血栓藥 替索激酶(tisokinase)、尿激酶、鏈激酶等。
(9)免疫調節藥 環孢素、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴血清、乾燥磺化免疫球蛋白、紅血球生成素、菌落刺激因子、介白素、干擾素等。
(10)抗原蟲藥 甲硝噠唑、替硝唑(tinidazole)、檸檬酸乙胺嗪、鹽酸奎寧、硫酸奎寧等。
(11)鎮咳祛痰劑 鹽酸麻黃鹼、鹽酸那可汀、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、鹽酸那可汀、阿洛拉胺、氯苯達諾(chlophedianol)、吡哌乙胺(picoperidamine)、氯哌斯汀、普羅托醇(protokylol)、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林、羥蒂巴酚(oxymethebanol)、鹽酸嗎啡、氫溴酸右旋美索芬(dextromethorphan hydrobromide)、鹽酸羥考酮、磷酸二甲啡烷、海苯酸替培啶、檸檬酸噴托維林、鹽酸氯苯達諾、苯佐那酯(benzonatate)、哌芬那辛、鹽酸溴己新、鹽酸安布索、乙醯半胱胺酸、鹽酸半胱胺酸乙酯、羧甲司坦等。
(12)鎮靜劑 鹽酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、異戊巴比妥、戊巴比妥、硫戊巴比妥鈉、硫美妥鈉、硝西泮、艾司唑侖、氟基安定(flurazepam)、鹵沙唑侖、三唑侖、氟硝西泮、溴異戊醯脲、水合氯醛(chloral hydrate)、磷酸三氯乙酯鈉等。
(13)麻醉劑 (13-1)局部麻醉劑 鹽酸古柯鹼、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、鹽酸四卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸奧布卡因、胺基苯甲酸乙酯、歐西拉因(oxethazaine)等。 (13-2)全身麻醉劑 (i)吸入麻醉劑(例如醚、哈樂仙(halothane)、一氧化二氮、異氟醚、安氟醚(enflurane)) (ii)靜脈麻醉劑(例如鹽酸氯胺酮、氟哌利多、硫戊巴比妥鈉、硫美妥鈉、戊巴比妥)等。
(14)麻藥拮抗藥 左洛啡烷(levallorphan)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)或其鹽等。
(15)抗潰瘍藥 甲氧氯普胺(metaclopromide)、鹽酸組胺酸、蘭索拉唑、甲氧氯普胺(metoclopramide)、哌侖西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃素、歐西拉因、丙穀胺、奧美拉唑、硫糖鋁、舒必朗(sulpiride)、西曲酸酯、吉胃適、尿囊素鋁、替普瑞酮、前列腺素等。
(16)維生素藥 (i)維生素A類：維生素A1、維生素A2及棕櫚酸視黃醇酯 (ii)維生素D類：維生素D1、D2、D3、D4及D5 (iii)維生素E類：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚菸鹼酸酯 (iv)維生素K類：維生素K1、K2、K3及K4 (v)葉酸(維生素M) (vi)維生素B類：維生素B1、維生素B2、維生素B3、維生素B5、維生素B6及維生素B12 (vii)生物素(維生素H)等。
(17)維生素衍生物 維生素之各種衍生物，例如抗壞血酸、5,6-反-膽鈣化醇、2,5-羥基膽鈣化醇、1-α-羥基膽鈣化醇等維生素D3衍生物、5,6-反-麥角鈣化固醇等維生素D2衍生物等。
(18)抗過敏性劑 苯海拉明、氯芬尼拉明、曲吡那敏、克立咪唑(clemizole)、二苯拉林、甲氧苯丙甲胺、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、胺來呫諾、異丁司特、可多替芬、特非那定、過敏美奎錠、氮卓斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧紮格雷、普倫司特水合物、塞曲司特等。
(19)平喘藥 鹽酸異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇、鹽酸丙卡特羅、硫酸特布他林、鹽酸特美奎諾、鹽酸妥布特羅、硫酸奧西那林、氫溴酸非諾特羅、鹽酸麻黃鹼、異丙托溴銨、氧托溴銨、氟托溴銨、茶鹼、胺茶鹼、色甘酸鈉、曲尼司特、瑞吡司特、異丁司特、可多替芬、特非那定、過敏美奎錠、氮卓斯汀、依匹斯汀、鹽酸奧紮格雷、普倫司特水合物、塞曲司特、地塞米松、潑尼松龍、氫化可體松、丙酸倍氯米松等。
(20)異位性皮膚炎治療藥 色甘酸鈉等。
(21)止吐劑 啡噻𠯤衍生物、5-HT3受體拮抗劑等。
(22)變性血紅素上升防止劑 亞甲基藍、抗壞血酸等。
(23)整合素抑制劑 那他珠單抗、維多珠單抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。
(24)抗纖維化藥 吡非尼酮、尼達尼布、β-胺基丙腈(BAPN)、熊去氧膽酸等。
(25)其他 羥基喜樹鹼(hydroxycam)、雙醋瑞因(diacerein)、甲地孕酮乙酸、麥角溴菸鹼酯(nicergoline)、前列腺素類等。
藉由將本發明化合物與併用藥物組合，可獲得以下優異之效果：(1)與單獨投予本發明化合物或併用藥物之情形時相比，可減少其投予量；(2)可根據患者之症狀(輕症、重症等)來選擇與本發明化合物併用之藥物；(3)可將治療期間設定為較長；(4)可謀求治療效果之持續；(5)藉由將本發明化合物與併用藥物併用，可獲得協同效應；等。
以下，將併用本發明化合物與併用藥物之情形稱為「本發明之併用劑」。 於使用本發明之併用劑時，本發明化合物與併用藥物之投予時期並無限定，可將本發明化合物與併用藥物同時投予至投予對象，亦可間隔時間差投予。於間隔時間差投予之情形時，時間差根據所投予之有效成分、劑型、投予方法而不同，例如，於先投予併用藥物之情形時，只要於投予併用藥物後1分鐘至3天以內、較佳為10分鐘至1天以內、更佳為15分鐘至1小時以內投予本發明化合物即可。於先投予本發明化合物之情形時，只要於投予本發明化合物後1分鐘至1天以內、較佳為10分鐘至6小時以內、更佳為15分鐘至1小時以內投予併用藥物即可。併用藥物之投予量只要以臨床上所使用之投予量為準即可，可根據投予對象、投予途徑、疾患、組合等而適當選擇。
作為併用本發明化合物與併用藥物之情形時之投予形態，例如可列舉：(1)將本發明化合物與併用藥物同時製劑化所獲得之單一製劑之投予；(2)將本發明化合物與併用藥物分別製劑化所獲得之2種製劑以同一投予路徑進行同時投予；(3)將本發明化合物與併用藥物分別製劑化所獲得之2種製劑以同一投予路徑間隔時間差來進行投予；(4)將本發明化合物與併用藥物分別製劑化所獲得之2種製劑以不同投予路徑進行同時投予；(5)將本發明化合物與併用藥物分別製劑化所獲得之2種製劑以不同投予路徑間隔時間差來進行投予(例如，按照本發明化合物→併用藥物之順序投予、或按照相反之順序投予)。 併用藥物之投予量可以臨床上所使用之用量為基準而適當選擇。又，本發明化合物與併用藥物之調配比可根據投予對象、投予途徑、對象疾患、症狀、組合等而適當選擇。例如，於投予對象為人類之情形時，只要相對於本發明化合物1重量份使用併用藥物0.01至100重量份即可。
進而，本發明化合物或本發明之併用劑可與非藥劑療法併用。具體而言，本發明化合物或本發明之併用劑可與例如(1)手術、(2)使用血管收縮素II等之升壓化學療法、(3)基因療法、(4)溫熱療法、(5)冷凍療法、(6)雷射燒灼法、(7)輻射療法之非藥劑療法組合。
例如，藉由在上述手術等之前或後或者組合該等2、3種之治療前或後使用本發明化合物或本發明之併用劑，可獲得耐性表現之阻止、無病期(Disease-Free Survival)之延長、癌轉移或復發之抑制、壽命延長等效果。
又，亦可將利用本發明化合物或本發明之併用劑之治療與支持療法[(i)針對各種感染病之併發的抗生素(例如，泛司博林(pansporin)等β-內醯胺系、克拉黴素等大環內酯系)之投予；(ii)用以改善營養障礙之高卡路里輸液、胺基酸製劑、綜合維生素劑之投予；(iii)用以緩解疼痛之嗎啡投予；(iv)改善如噁心、嘔吐、食慾不振、下痢、白血球減少、血小板減少、血紅蛋白濃度降低、脫毛、肝損傷、腎損傷、DIC(disseminated intravascular coagulation，彌漫性血管內凝血)、發熱等之副作用的藥劑之投予；及(v)用以抑制癌之多重抗藥性之藥劑之投予等]組合。 [實施例]
進而藉由以下之參考例、實施例、試驗例及製劑例對本發明進行詳細說明，但該等不對本發明進行限定，又，可於不脫離本發明之範圍之範圍內變化。 以下實施例中之「室溫」通常表示約10℃至約35℃。混合溶劑中示出之比只要未特別說明，則表示體積比。%只要未特別說明，則表示質量%。 矽膠管柱層析中記載NH之情形時，使用胺基丙基矽烷結合矽膠，記載C18之情形時，使用十八烷基結合矽膠。HPLC(高速液相層析)中記載C18之情形時，使用十八烷基結合矽膠。溶出溶劑之比只要未特別說明，則表示體積比。 以下實施例中使用下述簡稱。 MS：質譜 M：莫耳濃度 DMSO-d6 ：氘化二甲基亞碸1 H NMR：質子核磁共振 LC/MS：液相層析質譜法 ESI：電灑游離 APCI：大氣壓化學離子化 DCM：二氯甲烷 DIEA：二異丙基乙基胺 DMAP：4-二甲胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 TEA：三乙胺 THF：四氫呋喃 TFA：三氟乙酸
1 H NMR係藉由傅立葉變換型NMR進行測定。解析係使用ACD/SpecManager或MestreNova(商品名)等。存在未記載羥基或胺基等之質子非常平緩之波峰之情況。 MS係藉由LC/MS進行測定。作為離子化法，使用ESI法、或APCI法。資料記載實測值(found)。通常觀測到分子離子峰([M＋H]+ 、[M－H]- 等)，但於具有第三丁氧基羰基之化合物之情形時，作為碎體離子，亦有時觀測到第三丁氧基羰基(Boc)或第三丁基(tBu)脫離之波峰。於具有羧基等之化合物之情形時，亦存在觀測到加成有鈉之波峰之情況。又，於具有羥基之化合物之情形時，作為碎體離子，亦存在觀測到水脫離之波峰之情況。於鹽之情形時，通常觀測到游離體之分子離子峰或碎體離子峰。 旋光度([α]D )下之試樣濃度(c)之單位為g/100 mL。 元素分析值(Anal.)記載計算值(Calcd)與實測值(Found)。
實施例1 2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-N,1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽
A) 7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶二鹽酸鹽 於冰浴冷卻下向4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(14.9 g)與DMF(100 mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，分散於液態石蠟中，3.0 g)。將反應混合物攪拌10分鐘，添加7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶(10.4 g)，於60℃下徹夜攪拌。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於所獲得之4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯與乙酸乙酯(100 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(100 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時後，添加二異丙醚(70 mL)，濾取析出物，獲得標題化合物(16.8 g)。 MS: [M＋H]+ 235.2.
B) 3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-羧酸甲酯 於3-羥基異㗁唑-5-羧酸甲酯(15.0 g)、碳酸鉀(17.4 g)及DMF(200 mL)之混合物中添加3-溴丙-1-烯(13.6 mL)，於60℃下攪拌16小時。利用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(16.6 g)。 MS: [M＋H]+ 184.3.
C) (3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-基)甲醇 於3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-羧酸甲酯(16.6 g)與甲醇(300 mL)之混合物中添加硼氫化鈉(4.80 g)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用乙酸乙酯及水稀釋殘渣，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(13.2 g)。 MS: [M＋H]+ 156.3.
D) 甲磺酸(3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-基)甲酯 於冰浴冷卻下向(3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-基)甲醇(13.2 g)、TEA(24 mL)及THF(200 mL)之混合物中添加甲磺醯氯(9.94 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，利用水進行稀釋，並利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(18.9 g)。 MS: [M＋H]+ 234.2.
E) 3-(烯丙氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑 於室溫下將7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶二鹽酸鹽(6.16 g)、甲磺酸(3-(烯丙氧基)異㗁唑-5-基)甲酯(5.14 g)、四丁基碘化銨(4.44 g)、碳酸鉀(9.70 g)及DMF(100 mL)之混合物攪拌24小時。於反應混合物中添加水進行過濾，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(NH、乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(6.25 g)。 MS: [M＋H]+ 372.2.
F) (S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 於室溫下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸(2.5 g)、哌𠯤-1-羧酸苄酯(2.14 g)、DIEA(5.09 mL)及DMF(48.6 mL)之混合物中添加HATU(5.54 g)。將反應混合物於相同溫度下攪拌6小時。利用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(4.34 g)。 MS: [M＋H]+ 460.2.
G) (S)-4-(2-胺基-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽 於室溫下向(S)-4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯(4.34 g)與乙酸乙酯(18.9 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(18.9 mL)，將反應混合物於45℃下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將所獲得之粗產物自乙酸乙酯/己烷中再結晶，而獲得標題化合物(2.96 g)。 MS: [M＋H]+ 360.2.
H) 4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯 於室溫下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1.63 g)、(S)-4-(2-胺基-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(2.96 g)、DIEA(5.22 mL)及DMF(37.4 mL)之混合物中添加HATU(4.26 g)。將反應混合物於相同溫度下攪拌6小時。利用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(3.62 g)。 MS: [M＋H]+ 545.4.
I) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 將4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羧酸苄酯(3.62 g)、10%鈀碳(362 mg)及乙酸乙酯(67 mL)之混合物於常壓之氫氣環境下、室溫下攪拌1小時。將觸媒過濾去除，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(2.46 g)。 MS: [M＋H]+ 411.3.
J) 5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 於室溫下向5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(20 g)及DMF(200 mL)之混合物中添加碳酸鉀(42.0 g)及碘甲烷(18.9 mL)。將反應混合物於相同溫度下攪拌18小時後，於40℃下攪拌6小時。於反應混合物中添加水，濾取析出物，利用己烷洗淨而獲得標題化合物(20 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.84 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.96 Hz, 11.68 Hz).
K) 5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 於-78℃下向5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2 g)及DCM(20 mL)之混合物中添加1 M四氯化鈦/DCM溶液(17.8 mL)及二氯甲基甲醚(1.7 mL)與DCM(2 mL)之混合物。將反應混合物於相同溫度下攪拌2小時。利用水稀釋反應混合物，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和。將析出物進行矽藻土過濾，利用DCM萃取濾液。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.9 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 8.0 (1H, dd, J = 6.92 Hz, 11.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.76 Hz), 10.34 (1H, s).
L) 5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 於5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(15 g)與THF(225 mL)、甲醇(75 mL)、水(75 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(3.73 g)，於室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，使用硫酸氫鉀水溶液製成酸性條件。濾取所獲得之固體，而獲得標題化合物(13 g)。 MS: [M＋H]+ 240.1.
M) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4.63 g)、5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(2.45 g)、DIEA(2.7 mL)及DMF(50 mL)之混合物中添加HATU(4.67 g)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用0.1 M鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。於所獲得之((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯、磷酸二氫鈉(4.90 g)、2-甲基丁-2-烯(3.58 g)及第三丁醇(90 mL)/水(30 mL)之混合物中添加亞氯酸鈉(2.24 g)。將反應混合物於室溫下徹夜攪拌，添加硫代硫酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，並利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)精製殘渣，而獲得標題化合物(5.46 g)。 MS: [M＋H]+ 648.5.
N) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-3-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(5.46 g)與2-(2-(2-(甲基胺基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(1.65 g)、DIEA(2.26 mL)及DMF(8 mL)之混合物中添加HATU(3.85 g)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製殘渣，而獲得標題化合物(3.10 g)。 MS: [M＋H]+ 793.5.
O) 5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇 於3-(烯丙氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑(5.68 g)、三乙基矽烷(7.3 mL)及THF(100 mL)之混合物中添加四(三苯基膦)鈀(884 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(甲醇)精製殘渣，並利用乙酸乙酯將所獲得之化合物洗淨，而獲得標題化合物(2.50 g)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.68-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.58 (2H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 5.93 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.16 (1H, s).
P) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(甲基(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(1.50 g)、((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-3-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.59 g)、三苯基膦(5.94 g)及甲苯(25 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(3.13 g)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣，而獲得標題化合物(2.37 g)。 MS: [M＋H]+ 1106.6.
Q) 2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-N,1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺鹽酸鹽 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(甲基(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.37 g)與乙酸乙酯(10 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(16.1 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，而獲得標題化合物(2.16 g)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.72-1.26 (7H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.83 (7H, m), 2.11-2.48 (7H, m), 2.97 (3H, s), 3.20-3.97 (21H, m), 4.13-4.37 (2H, m), 4.39-4.82 (3H, m), 4.90-5.59 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 10.9, 7.9 Hz), 7.54-7.96 (4H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.66-9.12 (2H, m), 9.27-9.65 (1H, m), 11.79-12.71 (1H, m).
實施例2 2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺
A) 6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 於冰浴冷卻下向6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.6 g)及DMF(100 mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，分散於液態石蠟中，2.93 g)。將反應混合物於相同溫度下攪拌15分鐘後，於反應混合物中添加碘甲烷(3.88 mL)，將反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應混合物中添加水(150 mL)及1 M鹽酸(250 mL)，利用二乙醚萃取水層。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(11.4 g)。 MS: [M＋H]+ 220.0.
B) 6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 於室溫下向6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11.4 g)、甲醇(100 mL)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(52.0 mL)，將反應混合物於60℃下攪拌1小時。將反應混合物於冰浴冷卻下冷卻後，以1 M鹽酸(110 mL)進行中和，濾取析出物而獲得標題化合物(9.87 g)。 MS: [M＋H]+ 206.0.
C) 4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(9.87 g)、哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(9.41 g)、1-羥基苯并三唑一水合物(8.10 g)及DMF(150 mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(10.14 g)，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行冰浴冷卻，添加水，濾取析出物而獲得標題化合物(16.8 g)。 MS: [M＋H]+ 374.1.
D) 4-(3-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(10.4 g)及DMF(100 mL)之混合物中添加(氯亞甲基)二甲基氯化銨(7.13 g)，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。於反應混合物中添加水並攪拌30分鐘後，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(10.6 g)。 MS: [M＋H]+ 402.1.
E) 6-甲氧基-1-甲基-2-(哌𠯤-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽 於4-(3-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(10.6 g)、二甲硫醚(25 mL)及乙酸乙酯(100 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(198 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加二異丙醚，濾取析出物，利用二異丙醚洗淨而獲得標題化合物(8.1 g)。 MS: [M＋H]+ 302.0.
F) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(3-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於室溫下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸(1.96 g)、6-甲氧基-1-甲基-2-(哌𠯤-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(2.57 g)、DIEA(2.66 mL)及DMF(38 mL)之混合物中添加HATU(3.47 g)，將反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。利用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。於室溫下向所獲得之產物與乙酸乙酯(38 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(38 mL)，將反應混合物於相同溫度下攪拌1小時，將反應混合物於減壓下濃縮。於室溫下向所獲得之(S)-2-(4-(2-胺基-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.35 g)與(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙酸(1.55 g)、DIEA(6.65 mL)及DMF(38.1 mL)之混合物中添加HATU(4.34 g)。將反應混合物於相同溫度下攪拌1小時。利用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(2.12 g)。 MS: [M＋H]+ 626.3.
G) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 於室溫下向((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(3-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.30 g)、磷酸二氫鈉(1.76 g)、2-甲基丁-2-烯(1.95 mL)、第三丁醇(29.4 mL)、及水(7.4 mL)之混合物中添加亞氯酸鈉(665 mg)。將反應混合物於相同溫度下攪拌4小時。利用乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。依序利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製殘渣，而獲得標題化合物(770 mg)。 MS: [M＋H]+ 642.4
H) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(3-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 將2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基) (甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(147 mg)、三乙二醇單胺(41.0 mg)、DIEA(120 μL)、HATU(131 mg)及DMF(1.15 mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣，而獲得標題化合物(133 mg)。 MS: [M＋H]+ 773.5.
I) 4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 於4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.42 g)及DMF(60.1 mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，分散於液態石蠟中，0.577 g)。將反應混合物攪拌30分鐘後，添加4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.05 g)，於室溫下攪拌1小時，利用乙酸乙酯及水進行稀釋，並利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(3.75 g)。 MS: [M＋H]+ 336.0.
J) 4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽 於4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.75 g)與乙酸乙酯(22.4 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(55.9 mL)。將反應混合物攪拌30分鐘後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用乙酸乙酯洗淨殘渣，而獲得標題化合物(3.25 g)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.00-2.12 (2H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.02-3.37 (4H, m), 5.52-5.67 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.79 (1H, s), 8.98-9.34 (2H, m).
K) 4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯酚 於4-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3,2-d]嘧啶鹽酸鹽(215 mg)與吡啶(2.64 mL)之混合物中添加4-羥基苯-1-磺醯氯(152 mg)。將反應混合物攪拌16小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣，而獲得標題化合物(43.5 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.83-3.01 (2H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 5.15-5.51 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.69 Hz), 7.46-7.72 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 5.29 Hz), 8.70 (1H, s), 10.10-11.07 (1H, m).
L) 2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺 於4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯酚(35.5 mg)、((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(3-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg)、三苯基膦(119 mg)及甲苯(0.45 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(62.6 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣。於所獲得之產物中添加乙酸乙酯(0.2 mL)，並添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(679 μL)，於室溫下攪拌1小時，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣。將所獲得之產物溶解於甲醇中，利用Amberlyst A21進行除鹽，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(19.5 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.63-4.78 (54H, m) 5.26-5.43 (1H, m) 6.75-6.95 (1H, m) 7.05-7.20 (3H, m) 7.37-7.51 (1H, m) 7.55 (1H, d, J = 5.29 Hz) 7.65 (2H, d, J = 9.06 Hz) 7.75-7.85 (1H, m) 7.88-7.99 (1H, m) 8.30 (1H, d, J = 5.29 Hz) 8.69 (1H, s).
實施例3 1-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽
A) 5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 於5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2 g)與THF(14 mL)、甲醇(7 mL)、水(7 mL)之混合物中添加氫氧化鋰一水合物(1.1 g)，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物於減壓下濃縮，將殘渣溶解於水中，添加硫酸氫鉀水溶液製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.8 g)。 MS: [M－H]+ 210.0.
B) (R)-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌𠯤-1-基)甲酮 於5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1.8 g)與DMF(45 mL)之混合物中添加DIEA(4.4 mL)、(R)-2-甲基-哌𠯤(1.02 g)、HATU(4.8 g)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，注入至冰水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(甲醇/DCM)精製殘渣，而獲得標題化合物(1.9 g)。 MS: [M＋H]+ 294.4.
C) (R)-2-氯-1-(4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮 於冰浴冷卻下向(R)-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(3-甲基哌𠯤-1-基)甲酮(1.9 g)與DCM(25 mL)之混合物中添加TEA(1.35 mL)與氯乙醯氯(0.6 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，以DCM進行稀釋，並利用水及飽和食鹽水洗淨。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(1.8 g)。 MS: [M＋H]+ 370.2.
D) 甲磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯 於冰浴冷卻下向2-(2-(2-苄氧基乙氧基)乙氧基)乙醇(2 g)與DCM(15 mL)之混合物中添加TEA(1.7 mL)與甲磺醯氯(0.77 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，以DCM進行稀釋，並利用水及飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(2.5 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.02-3.05 (3H, m), 3.61-3.65 (8H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m).
E) (2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2,5,8,11-四氧雜十二烷基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於(2R,5R)-4-苄基-5-羥基甲基-2-甲基-哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(700 mg)與DMF(10 mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，分散於液態石蠟中，105 mg)。將反應混合物攪拌1小時，並添加甲磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(695 mg)，於60℃下進一步攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加甲磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(556 mg)，於60℃下進一步攪拌5小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(900 mg)。 MS: [M＋H]+ 543.2.
F) (2R,5R)-5-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於(2R,5R)-4-苄基-2-甲基-5-(12-苯基-2,5,8,11-四氧雜十二烷基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(900 mg)、乙酸(0.1 mL)及乙醇(10 mL)之混合物中添加10%鈀碳(200 mg)。將反應混合物於常壓之氫氣環境下、室溫下攪拌16小時，並進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。於殘渣中添加10%甲醇/DCM，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(600 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.12 (3H, d, J = 6.72 Hz), 1.39 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 2.74, 12.5 Hz), 2.88-2.94 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 4.16, 13.5 Hz), 3.31-3.52 (15H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.98 (1H, bs).
G) (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-5-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於(2R,5R)-5-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(592 mg)與THF(15 mL)之混合物中添加TEA(0.3 mL)、(R)-2-氯-1-(4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮(550 mg)及四丁基碘化銨(549 mg)，於60℃下攪拌24小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯，依序利用水及飽和食鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)精製殘渣，而獲得標題化合物(740 mg)。 MS: [M＋H]+ 696.5.
H) (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-甲基-5-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於(2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-5-((2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(30 mg)、5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(17.1 mg)、三苯基膦(56.5 mg)、及甲苯(2 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(29.7 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用製備薄層層析法精製殘渣，而獲得標題化合物(26 mg)。 MS: [M＋H]+ 1008.8.
I) 1-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮鹽酸鹽 於冰浴冷卻下向(2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-甲基-5-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(25 mg)與DCM(1 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(0.3 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用醚與戊烷洗淨殘渣，而獲得標題化合物(19 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 100℃) δ 1.15-1.28 (6H, m), 2.19-2.36 (4H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.20-4.36 (36H, m), 5.15 (1H, m), 5.66 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.01-9.40 (1H, m).
實施例4 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽
A) 5,6-二氟-3-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 於5～10℃下向5,6-二氟-3-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.5 g)及氯仿(50 mL)之混合物中添加3-氯過苯甲酸(5.88 g)及對甲苯磺酸(3.15 g)。將反應混合物於相同溫度下攪拌2小時。於反應混合物中添加2 M氨/甲醇溶液(30 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。將溶劑於減壓下蒸餾去除，利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行稀釋，並利用DCM加以萃取。利用10%硫代硫酸鈉水溶液洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(3 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.56-7.69 (2H, m), 9.36 (1H, s).
B) 4-(5,6-二氟-3-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於氬氣環境下、室溫下向5,6-二氟-3-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4.4 g)、哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(5.1 g)及甲苯(45 mL)之混合物中添加2 M三甲基鋁/甲苯溶液(18.2 mL)。將反應混合物於100℃下攪拌3小時。於反應混合物中添加水，過濾去除析出物，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(3 g)。 MS: [M＋H]+ 393.8.
C) 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯 於冰浴冷卻下向2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷-1-醇(5 g)與DCM(100 mL)之混合物中添加TEA(4.4 mL)、DMAP(1.27 g)、對甲苯磺醯氯(4.8 g)，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。利用DCM稀釋反應混合物，依序利用水及飽和食鹽水洗淨。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(5.2 g)。 MS: [M＋H]+ 395.0.
D) 4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於4-(5,6-二氟-3-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1 g)與DMF(10 mL)之混合物中添加碳酸銫(2.06 g)與4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(1.49 g)，於室溫下攪拌6小時。於反應混合物中添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(1.26 g)。 MS: [M＋H]+ 618.0.
E) (3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽 於冰浴冷卻下向4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.2 g)與DCM(12 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(2 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用二乙醚洗淨殘渣，而獲得標題化合物(1 g)。 MS: [M＋H]+ 517.9.
F) (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯 於(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)(哌𠯤-1-基)甲酮鹽酸鹽(1.1 g)與DMF(10 mL)之混合物中添加DIEA(0.694 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，並添加(S)-第三丁氧基羰基胺基-環己基乙酸(0.512 g)、1-羥基苯并三唑(366 mg)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(458 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，將反應混合物注入至冰水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(1.1 g)。 MS: [M＋H]+ 757.0.
G) (S)-2-胺基-1-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-環己基乙烷-1-酮鹽酸鹽 於冰浴冷卻下向(S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.1 g)與DCM(10 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(10 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(1.1g)。 MS: [M＋H]+ 657.2.
H) ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於室溫下向(S)-2-胺基-1-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-環己基乙烷-1-酮鹽酸鹽(1.1 g)與DMF(10 mL)之混合物中添加DIEA(0.83 mL)。將反應混合物攪拌15分鐘，添加(S)-2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙酸(0.323 g)與HATU(0.905 g)，於室溫下攪拌16小時。將反應混合物注入至冰水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(850 mg)。 MS: [M＋H]+ 842.1.
I) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於室溫下向((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(850 mg)與乙醇(10 mL)之混合物中添加10%鈀碳(200 mg)，於常壓之氫氣環境下攪拌3小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，並利用乙醇洗淨，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(740 mg)。 MS: [M＋H]+ 752.6.
J) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-3-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg)、5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(21.1 mg)、三苯基膦(69.7 mg)及甲苯(1.5 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(36.7 mg)，於室溫下攪拌16小時、將反應混合物於減壓下濃縮。利用製備薄層層析法精製殘渣，而獲得標題化合物(36 mg)。 MS: [M＋H]+ 1064.8.
K) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽 於冰浴冷卻下向((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(36 mg)與DCM(1 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(0.3 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下濃縮，利用二乙醚與戊烷洗淨殘渣，而獲得標題化合物(24 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.03-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.76 Hz), 1.60-1.68 (4H, m), 2.16 (2H, m), 2.32 (2H, m), 3.12-3.20 (3H, m), 3.47-3.50 (8H, m), 3.57-3.74 (15H, m), 3.85-3.86 (2H, m), 4.14 (2H, s), 4.31 (2H, s), 4.54-4.64 (3H, m), 5.08-5.29 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.46 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 8.35 (1H, m), 8.79-8.80 (2H, m), 9.14 (1H, s), 11.7 (1H, br).
實施例5 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽
A) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.29 g)、5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)及DMF(20 mL)之混合物中添加HATU(2.89 g)，於室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(2.64 g)。 MS: [M＋H-Boc]+ 490.3.
B) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 將((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.64 g)、碳酸鉀(681 mg)、2-溴乙酸甲酯(753 mg)及DMF(20 mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。利用水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(2.96 g)。 MS: [M＋H]+ 662.4.
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 於2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(2.76 g)與甲醇(20 mL)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(10.4 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加1 M鹽酸製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(2.16 g)。 MS: [M＋H]+ 648.4.
D) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(14-羥基-3-甲基-2-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(1.20 g)、5,8,11-三氧雜-2-氮雜十三烷-13-醇(422 mg)、DIEA(0.65 mL)、及DMF(9.3 mL)之混合物中添加HATU(986 mg)，於室溫下攪拌1小時。利用水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣而獲得標題化合物(695 mg)。 MS: [M＋H]+ 837.5.
E) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(265 mg)、((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(14-羥基-3-甲基-2-側氧基-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(670 mg)、三苯基膦(1.05 g)及甲苯(8 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(553 mg)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)精製殘渣，而獲得標題化合物(575 mg)。 MS: [M＋H]+ 1150.4.
F) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(575 mg)與乙酸乙酯(1 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(2 mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(549 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 100℃) δ 0.95-1.32 (5H, m), 1.35-1.40 (3H, m), 1.57-1.78 (6H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 3.05-3.78 (32H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 3.99-4.21 (2H, m), 4.28-4.33 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 4.93-5.03 (1H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.32-6.40 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.47-7.59 (3H, m), 8.08-8.13 (1H, m), 8.39-8.48 (1H, m), 8.53-8.62 (1H, m), 8.63-8.93 (2H, m).
實施例6 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽
A) (S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑 於5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(398.8 mg)、(S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸(9H-茀-9-基)甲酯(389.2 mg)、三苯基膦(378.8 mg)、及甲苯(5 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(332.5 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，並於減壓下濃縮。將殘渣溶解於DMF(4 mL)與四丁基氟化銨(6 mL)中。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，並於減壓下濃縮，於殘渣中添加TFA(5 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘，利用水進行稀釋，並利用乙酸乙酯洗淨。利用2 M氫氧化鈉水溶液將水層製成鹼性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(NH、甲醇/乙酸乙酯)精製殘渣，而獲得標題化合物(199.4 mg)。 MS: [M＋H]+ 415.2.
B) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2- (((5-((4- (噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(199.8 mg)、(S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑(140.7 mg)、DIEA(107 μL)、1-羥基苯并三唑(83.37 mg)、及DMF(3 mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(118.3 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加水，濾取析出物，以水洗淨而獲得標題化合物(320.8 mg)。 MS: [M＋H]+ 1044.3.
C) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2- (((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(380.2 mg)與乙酸乙酯(1.5 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(1 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1個半小時，並添加二異丙醚。濾取析出物，利用二異丙醚洗淨而獲得標題化合物(280.3 mg)。 MS: [M＋H]+ 944.2. 利用飽和碳酸氫鈉水溶液中和標題化合物，收集析出物，以所獲得之游離體之形式測定1 H NMR。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.78-1.27 (7H, m), 1.45-2.21 (19H, m), 2.41 (3H, s), 2.58-2.78 (2H, m), 2.86-3.03 (1H, m), 3.18-3.85 (10H, m), 4.02-4.31 (3H, m), 4.53-4.87 (3H, m), 5.04-5.38 (2H, m), 6.10-6.39 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.0 Hz), 7.66-7.84 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.4, 3.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.4 Hz).
實施例7 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺
A) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(7 g)與DMF(60 mL)之混合物中添加5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(3.36 g)、1-羥基苯并三唑(3.00g)、DIEA(11.9 mL)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.25 g)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(9.5 g)。 MS: [M＋H]+ 572.0.
B) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 於冰浴冷卻下向((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.5 g)與DMF(50 mL)之混合物中添加碳酸鉀(6.89 g)、溴乙酸甲酯(4.59 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌16小時，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(8.6 g)。 MS: [M＋H]+ 644.1.
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 於2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(8.6 g)與甲醇(25 mL)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(13.4 mL)，將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。利用水稀釋反應混合物，利用二乙醚洗淨。利用0.01 M氫氧化鈉水溶液萃取有機層。利用6 M鹽酸使水層成為酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(8.1 g)。 MS: [M＋H]+ 630.2.
D) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(700 mg)與DMF(10 mL)之混合物中添加(S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑(506.8 mg)、DIEA(0.78 mL)、HATU(507.8 mg)，並於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(950 mg)。 MS: [M＋H]+ 1025.8.
E) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2- (((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg)、乙酸乙酯(0.2 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.043 mL)，並於室溫下攪拌4小時。濾取析出物，於室溫下向所獲得之(S)-N-[(S)-1-環己基-2-[4-(5-氟-1-{2-側氧基-2-[(S)-2-[({5-[(4-{噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基}哌啶-1-基)甲基]-1,2-㗁唑-3-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基]乙基}-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基]-2-側氧乙基]-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽與水(0.2 mL)之混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(0.043 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，濾取析出物，而獲得標題化合物(46 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 100℃) δ 1.07-1.25 (m, 6H), 1.55-1.76 (m, 6H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 7H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.57-3.72 (m, 12H), 4.09-4.40 (m, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.17-5.23 (m, 2H), 5.99-6.29 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
實施例8 (S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2- ((S) -2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺
A) (S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑三鹽酸鹽 將3-羥基異㗁唑-5-羧酸甲酯(3.79 g)、(S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.84 g)及三苯基膦(6.94 g)於甲苯中共沸，於冰浴冷卻下向殘渣與甲苯(50 mL)之混合物中添加40%偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(14 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，於減壓下將溶劑蒸餾去除至一半為止，利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)進行精製。於所獲得之(S)-3-((1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)甲氧基)異㗁唑-5-羧酸甲酯與甲醇(100 mL)之混合物中添加硼氫化鈉(1.18 g)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於所獲得之(S)-2-(((5-(羥甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯與THF(100 mL)之混合物中添加甲磺醯氯(2.10 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。將所獲得之(S)-2-(((5-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯、7-(哌啶-4-基氧基)噻吩并[3,2-b]吡啶二鹽酸鹽(8.85 g)、碳酸鉀(19.9 g)、四丁基碘化銨(5.32 g)及DMF(50 mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鎂加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(NH、乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。於所獲得之(S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯與乙酸乙酯(20 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯(40 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(8.03 g)。 MS: [M＋H]+ 415.2.
B) (S)-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯 於(S)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.12 g)、5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(1.00 g)、DIEA(2.72 mL)、及DMF(20 mL)之混合物中添加HATU(2.89 g)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，利用水與乙酸乙酯進行稀釋，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.61 g)。 MS: [M＋H-tBu]+ 324.2.
C) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 將(S)-4-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯(1.61 g)、碳酸鉀(762 mg)、2-溴乙酸甲酯(0.629 mL)、及DMF(15 mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。於反應混合物中添加水與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。於所獲得之(S)-4-(5,6-二氟-1-(2-甲氧基-2-側氧乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-羧酸第三丁酯與乙酸乙酯(10 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(21.2 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於所獲得之(S)-2-(5,6-二氟-2-(2-甲基哌𠯤-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸(1.20 g)、DIEA(3.0 mL)及DMF(20 mL)之混合物中添加HATU(3.22 g)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，添加水與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(639 mg)。 MS: [M＋H]+ 591.5.
D) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 於2-(2-((S)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(639 mg)與乙酸乙酯(3 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於所獲得之2-(2-((S)-4-((S)-2-胺基-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯鹽酸鹽、N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸(329 mg)、DIEA(0.85 mL)、及DMF(5 mL)之混合物中添加HATU(616 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，添加水與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(450 mg)。 MS: [M＋H]+ 676.5.
E) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 於2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(225 mg)與甲醇(1.6 mL)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(0.8 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，利用1 M鹽酸製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題化合物(221 mg)。 MS: [M＋H]+ 662.4.
F) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2- ((S) -2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(336 mg)、(S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑三鹽酸鹽(319 mg)、DIEA(0.53 mL)、及DMF(3 mL)之混合物中添加HATU(386 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加水，濾取析出物，利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液/乙腈)進行精製。於所獲得之化合物中添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(320 mg)。 MS: [M＋H]+ 1058.5.
G) (S)-N- ((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S) -2- (((5- ((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(320 mg)與乙酸乙酯(2 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(2 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1個半小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出物而獲得標題化合物(216 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.77-1.33 (10H, m), 1.40-2.24 (19H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 2.58-3.49 (8H, m), 3.53-3.70 (3H, m), 3.82-4.86 (8H, m), 5.01-5.48 (2H, m), 6.07-6.39 (1H, m), 6.67-6.81 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.6, 1.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 10.9, 8.1 Hz), 7.68-7.83 (1H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.97-8.07 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz)
實施例9 (S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺
A) (S)-4-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯 於(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環己基乙酸(5 g)、(S)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(5.26 g)、1-羥基苯并三唑(3.4 g)、DIEA(10.2 mL)及DMF(50 mL)之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.8 g)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加冰水，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。依序利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(6.7 g)。 MS: [M＋H]+ 474.2.
B) (S)-4-((S)-2-胺基-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽 於(S)-4-((S)-2-(((第三丁氧基)羰基)胺基)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯(6.7 g)與DCM(60 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(30 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用DCM洗淨殘渣，而獲得標題化合物(6 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.01-1.25 (8H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 2.85-3.18 (3H, m), 3.77-4.28 (5H, m), 5.10 (2H, s), 7.33-7.37 (5H, m), 8.06-8.04 (3H, m).
C) (S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯 於N-(第三丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸(3 g)與DMF(30 mL)之混合物中添加(S)-4-((S)-2-胺基-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯鹽酸鹽(6 g)、DIEA(10.3 mL)、及HATU(7.3 g)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，添加冰水，利用乙酸乙酯對水層進行萃取。依序利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(6 g)。 MS: [M＋H]+ 559.1.
D) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於(S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羧酸苄酯(3.8 g)與乙醇(50 mL)之混合物中添加10%鈀碳(1 g)。將反應混合物於常壓之氫氣環境下、室溫下攪拌16小時，並進行矽藻土過濾。將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(2.3 g)。 MS: [M＋H]+ 425.2.
E) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(901 mg)、5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(380 mg)、DIEA(1.14 mL)、及DMF(12 mL)之混合物中添加HATU(1.21 g)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，注入至水中，濾取析出物，於甲苯中共沸。將所獲得之((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯、碳酸鉀(322 mg)、2-溴乙酸甲酯(356 mg)及DMF(12 mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。利用水與乙酸乙酯稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(979 mg)。 MS: [M＋H]+ 658.4.
F) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸 於2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(979 mg)與甲醇(8 mL)之混合物中添加2 M氫氧化鈉水溶液(3.72 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，添加1 M鹽酸製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(915 mg)。 MS: [M＋H]+ 644.4.
G) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S) -2- (((5- ((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)丙醯胺)-2-環己基乙醯基)-2-甲基哌𠯤-1-羰基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(621 mg)、(S)-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑三鹽酸鹽(606 mg)、DIEA(1.0 mL)、及DMF(5 mL)之混合物中添加HATU(734 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加水，濾取析出物，利用矽膠管柱層析法(C18、乙腈/5 mM乙酸銨水溶液)進行精製。利用乙酸乙酯稀釋所獲得之化合物，利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨有機層。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(367 mg)。 MS: [M＋H]+ 1040.5.
H) (S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2- (((5 -((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(367 mg)與乙酸乙酯(2 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/乙酸乙酯溶液(3 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1個半小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取析出物而獲得標題化合物(249 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.74-1.34 (10H, m), 1.38-2.25 (19H, m), 2.33-2.46 (2H, m), 2.60-3.50 (8H, m), 3.55-3.71 (3H, m), 3.79-4.94 (8H, m), 5.00-5.50 (2H, m), 6.03-6.43 (1H, m), 6.61-6.82 (1H, m), 6.98-7.19 (2H, m), 7.26-7.71 (3H, m), 7.89 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.98-8.13 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.5 Hz).
實施例10 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽
A) 2-(苄氧基)-3,4-二氟苯甲醛 於3,4-二氟-2-羥基-苯甲醛(5 g)與乙腈(50 mL)之混合物中添加碳酸鉀(6.56 g)、苄基溴(4.51 mL)及碘化鈉(2.37 g)。將反應混合物於60℃攪拌6小時，並進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(7.0 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 5.33 (2H, s), 7.30-7.42 (4H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 10.04 (1H, s).
B) (Z)-2-疊氮-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)丙烯酸甲酯 於-10℃下在氬氣環境下向疊氮乙酸甲酯(3.15 mL)、2-(苄氧基)-3,4-二氟苯甲醛(2.0 g)及甲醇(10 mL)之混合物中滴加甲醇鈉(1.74 g)與甲醇(10 mL)之混合物。將反應混合物於相同溫度下攪拌4小時，並於4℃下攪拌16小時。添加冰水，濾取析出物而獲得標題化合物(2.1 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38-7.40 (5H, m), 7.97 (1H, t, J = 6.9 Hz).
C) 4-(苄氧基)-5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 將(Z)-2-疊氮-3-(2-(苄氧基)-3,4-二氟苯基)丙烯酸甲酯(2.0 g)與二甲苯(30 mL)之混合物於140℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻，濾取析出物而獲得標題化合物(700 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 3.87 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.05 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.32-7.41 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 12.19 (1H, s).
D) 4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 於4-(苄氧基)-5,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.7 g)與DMF(20 mL)之混合物中添加碳酸鉀(1.1 g)與碘甲烷(0.4 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.5 g)。 MS: [M＋H]+ 332.1.
E) 4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 於4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.5 g)與THF(30 mL)之混合物中添加水(6 mL)與氫氧化鋰一水合物(0.285 g)。將反應混合物於室溫下攪拌6小時、將溶劑於減壓下蒸餾去除，添加1 M鹽酸製成酸性，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除而獲得標題化合物(1.35 g)。 MS: [M＋H]+ 318.1.
F) ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1.4 g)與DMF(20 mL)之混合物中添加((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.81 g)、HATU(2.52 g)及DIEA(1.9 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。依序利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣而獲得標題化合物(2.1 g)。 MS: [M＋H]+ 710.1.
G) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-4-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(苄氧基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-1-環己基-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.1 g)與乙醇(50 mL)之混合物中添加鈀碳(400 mg)，於常壓之氫氣環境下、室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(1.7 g)。 MS: [M＋H]+ 620.4.
H) 4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯 於冰浴冷卻下向2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇(15 g)與DCM(250 mL)之混合物中添加TEA(11.03 mL)、DMAP(3.22 g)、對甲苯磺醯氯(12.07 g)，於室溫下攪拌2小時。利用DCM稀釋反應混合物，並利用水及飽和食鹽水洗淨。利用無水硫酸鈉將有機層加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣而獲得標題化合物(14 g)。 MS: [M＋H]+ 439.2.
I) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-4-羥基-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg)與DMF(5 mL)之混合物中添加碳酸銫(591 mg)與4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(573 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，添加冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水及飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(490 mg)。 MS: [M＋H]+ 886.4.
J) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(490 mg)與乙醇(15 mL)之混合物中添加鈀碳(100 mg)。將反應混合物於常壓之氫氣環境下、室溫下攪拌16小時後，進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(360 mg)。 MS: [M＋H]+ 796.2.
K) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-4-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(20 mg)、5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(12.4 mg)、三苯基膦(32.9 mg)及甲苯(2 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(17.3 mg)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用製備薄層層析法精製殘渣而獲得標題化合物(25 mg)。 MS: [M＋H]+ 1109.8.
L) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺鹽酸鹽 於0℃下向((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2- (2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(25 mg)與DCM(1 mL)之混合物中添加4 M氯化氫/二㗁烷溶液(0.3 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，將溶劑於減壓下蒸餾去除，並利用二乙醚洗淨，而獲得標題化合物(17 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 0.83-1.34 (9H, m), 1.60-1.69 (5H, m), 2.07-2.18 (3H, m), 3.17 (3H, s), 3.44-3.74 (25H, m), 3.85-4.66 (9H, m), 5.01-5.27 (2H, m), 6.63 (1H, bs), 6.81 (1H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 5.32 Hz), 8.35-8.36 (1H, m), 8.74-8.80 (2H, m), 9.10-9.11 (1H, m), 11.36 (1H, brs).
實施例11 (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺
A) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(哌𠯤-1-基)乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(4 g)與DMF(70 mL)之混合物中添加2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(1.9 g)、DIEA(6.8 mL)、及HATU(4.45 g)，並於室溫下攪拌16小時。利用水稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯對水層進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(4 g)。 MS: [M＋H]+ 568.3.
B) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2 g)與DMF(30 mL)之混合物中添加碳酸銫(2.87 g)，並於室溫下攪拌5分鐘後，添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯(2.78 g)，於80℃下攪拌16小時。利用水稀釋反應混合物，並利用乙酸乙酯對水層進行萃取。利用水、飽和食鹽水洗淨有機層後，利用無水硫酸鈉加以乾燥，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(NH、乙酸乙酯/己烷)精製殘渣，而獲得標題化合物(1.3 g)。 MS: [M＋H]+ 834.4.
C) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(1-苯基-2,5,8,11-四氧雜十三烷-13-基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.3 g)與乙醇(50 mL)之混合物中添加10%鈀碳(250 mg)，於常壓之氫氣環境下、25℃下攪拌16小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(1.1 g)。 MS: [M＋H]+ 744.3.
D) ((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 於((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(20 mg)、5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(10.6 mg)、三苯基膦(35.2 mg)及甲苯(2 mL)之混合物中添加偶氮二羧酸二第三丁酯(24.7 mg)，並於25℃下攪拌16小時。將反應混合物於減壓下濃縮，利用製備薄層層析法精製殘渣，而獲得標題化合物(17 mg)。 MS: [M＋H]+ 1057.3.
E) (S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺 於0℃下向((S)-1-(((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2- (2-(2- ((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)胺基)-1-側氧丙烷-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(17 mg)與DCM(1 mL)之混合物中添加TFA(0.01 mL)，並於25℃下攪拌1小時。將反應混合物於減壓下濃縮，利用製備HPLC(C18、流動相：乙腈/20 mM碳酸氫銨水溶液)精製殘渣，而獲得標題化合物(4 mg)。 MS: [M＋H]+ 957.8.
將所製造中實施例化合物1～11示於以下。關於各化合物，示出化合物名、結構式、鹽之類型及MS值(MS為實測值)。
實施例編號1(化合物1)：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-N,1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基) -1H-吲哚-3-甲醯胺(2-(4- ((S) -2-cyclohexyl-2- ((S)-2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine -1-carbonyl) -5,6- difluoro- N,1- dimethyl -N- (2- (2- (2- ((5- ((4- (thieno [3,2-b] pyridin -7- yloxy) piperidin -1-yl) methyl) isoxazol-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H- indole-3-carboxamide)、
[化55]
Figure 02_image119
鹽之類型：HCl；MS值：1006.6
實施例編號2(化合物2)：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2- (4- ((S) -2-cyclohexyl-2- ((S)-2- (methylamino) propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-6-methoxy-1-methyl-N-(2-(2-(2-(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl) sulfonyl) phenoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indole-3-carboxamide)、
[化56]
Figure 02_image121
鹽之類型： - ；MS值：1046.5
實施例編號3(化合物3)：1-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮(1-((R) -4- (5,6-difluoro-1- methyl -1H-indole-2-carbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((2R,5R)-5-methyl-2- ((2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl) oxy)ethoxy) ethoxy)ethoxy) methyl) piperazin-1-yl) ethan -1-one)、
[化57]
Figure 02_image123
鹽之類型：HCl；MS值：909.7
實施例編號4(化合物4)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl -2-(4-(5,6- difluoro-1-methyl-3-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
[化58]
Figure 02_image125
鹽之類型：HCl；MS值：966.4
實施例編號5(化合物5)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1- cyclohexyl -2-(4-(5,6-difluoro-1-(3-methyl-2-oxo-14-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
[化59]
Figure 02_image127
鹽之類型：HCl；MS值：1050.3
實施例編號6(化合物6)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1- cyclohexyl-2- (4-(5,6- difluoro-1- (2-oxo-2-((S)-2- (((5-((4-(thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol-3-yl) oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1H-indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、
[化60]
Figure 02_image129
鹽之類型：HCl；MS值：944.2
實施例編號7(化合物7)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1- cyclohexyl-2- (4-(5- fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、
[化61]
Figure 02_image131
鹽之類型： - ；MS值：926.1
實施例編號8(化合物8)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1 -cyclohexyl-2- ((S)-4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl) methyl)isoxazol-3-yl)oxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) ethyl) -1H-indole -2-carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、
[化62]
Figure 02_image133
鹽之類型： - ；MS值：958.4
實施例編號9(化合物9)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1-cyclohexyl-2- ((S)-4- (5-fluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2- carbonyl) -3-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、
[化63]
Figure 02_image135
鹽之類型： - ；MS值：940.4
實施例編號10(化合物10)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1- cyclohexyl-2-(4- (5,6-difluoro-1-methyl -4-(2- (2-(2- (2-((5- ((4-(thieno[3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin -1-yl) methyl) isoxazol -3-yl)oxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy)ethoxy) -1H-indole -2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、
[化64]
Figure 02_image137
鹽之類型：HCl；MS值：1009.7、 及
實施例編號11(化合物11)：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1- cyclohexyl-2- (4- (2- methyl-1-(2-(2-(2-(2- ((5- ((4- (thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin -1- yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy) ethyl) -1H-indole -5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、
[化65]
Figure 02_image139
鹽之類型： - ；MS值：957.8
試驗例1：XIAP結合抑制活性之測定 人類XIAP結合抑制活性係使用市售之人類XIAP_BIR3區精製蛋白(R&D)，以藉由常規方法將C末端生物素化而成之Smac N末端肽(AVPIAQK(序列編號：1))(以下稱為「b-Smac」，PEPTIDE INSTITUTE股份有限公司)作為配體，利用Homogeneous Time Resolved Fluorescence(HTRF，均質時間分辨螢光)法進行測定。 以下對HTRF法進行詳細說明。 將以反應緩衝液(含有100 mM NaCl、0.1% BSA(Bovine Serum Albumin，牛血清白蛋白)、0.1% Triton X-100之25 mM HEPES(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)緩衝液，pH值7.5)進行稀釋之受驗化合物以1 μL/孔添加至384-孔白色淺底盤(Greiner 784076)中，並進行30秒Flash離心。繼而，以成為90 nM之方式利用反應緩衝液稀釋人類XIAP_BIR3區精製蛋白而獲得樣品稀釋液後，將樣品稀釋液以4.5 μL/孔添加至上述白色淺底盤中，並進行30秒Flash離心。繼而，將利用反應緩衝液稀釋為90 nM之b-Smac以4.5 μL/孔添加至上述白色淺底盤中，並進行30秒Flash離心。將利用HTRF檢測緩衝液(detection buffer)(cisbio)稀釋為100倍之Anti-6HIS-Cryptate(Eu3+ Cryptate-conjugated mouse monoclonal antibody anti-6 Histidine，cisbio)、以及Streptavidin-XLent! (Highgrade XL665-conjugated streptavidin，cisbio)以1：1之體積加以混合，將所獲得之溶液以10 μL/孔添加至上述白色淺底盤中，並進行30秒Flash離心，其後，將該白色淺底盤於室溫下在避光處放置4小時以上。將放置後之白色淺底盤供於利用EnVision(PerkinElmer)之螢光強度之測定(激發波長：320 nm，螢光波長：665 nm以及615 nm)。 結合抑制率(%)係根據相對於不存在受驗化合物之情況下之HTRF比(665 nm之螢光強度/615 nm之螢光強度)的存在受驗化合物之情況下之HTRF比而算出。 對受驗化合物之XIAP結合抑制率進行評估。將受驗化合物之濃度為3 μM時之XIAP結合抑制率按照A≧75%、75%＞B≧50%、50%＞C≧25%、D＜25%示於下述表中，或將50%抑制濃度(IC50值)按照A＜0.3 μM、0.3 μM≦B＜3 μM、3 μM≦C＜30 μM示於下述表中。
[表1]
化合物 *抑制率
實施例1 -/B
實施例2 -/B
實施例3 -/A
實施例4 C/-
實施例5 -/C
實施例6 -/C
實施例7 -/C
實施例8 -/C
實施例9 -/C
實施例10 -/B
實施例11 -/B
*抑制率：3 μM下之抑制率/IC50值
以上結果表明，本發明化合物具有優異之IAP(尤其是XIAP)結合(抑制)活性。
試驗例2：IRAK-M結合抑制活性之測定 IRAK-M之結合抑制活性係使用Eurofins DiscoverX所提供之活性部位依賴性競爭測定法KINOMEscan(註冊商標)(Goldstein, D. M. et al. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery. 7, 391-397(2008))進行測定。對受驗化合物之IRAK-M結合抑制率進行評估。將受驗化合物之濃度為1 μM時之%Ctrl按照A＜25%、50%＞B≧25%、75%＞C≧50%、D≧75%示於下述表中，或將IC50值按照A＜0.03 μM、0.03 μM≦B＜0.1 μM、0.1 μM≦C＜0.3 μM、0.3 μM≦D＜1 μM示於下述表中。%Ctrl係由以下式求出。 (受驗化合物之訊息值－陽性對照化合物之訊息值)/(陰性對照化合物之訊息值－陽性對照化合物之訊息值)×100 陰性對照化合物＝DMSO(100% Ctrl) 陽性對照化合物＝對照化合物(0% Ctrl)
[表2]
化合物 *結合抑制活性
實施例1 -/D
實施例2 -/D
實施例3 -/D
實施例4 B/-
實施例5 A/-
實施例6 A/-
實施例7 -/D
實施例8 -/D
實施例9 -/D
實施例10 A/-
實施例11 A/-
*結合抑制活性：1 μM下之%Ctrl/IC50值
試驗例3：活體外(In vitro)之靶蛋白之分解誘導活性 實施例化合物之活體外之靶蛋白之分解誘導活性係藉由酵素結合免疫測定法(ELISA)，依照以下之分析階段進行評估。將THP1細胞(ATCC，TIB-202)於添加有10% FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)、1X丙酮酸鈉、1X HEPES、D-(+)-葡萄糖及1%青黴素/鏈黴素之RPMI(Roswell Park Memorial Institute，羅斯韋爾帕克紀念研究所)-1640中進行培養。利用DMSO對照與受驗化合物對以1×106 cells/孔接種於24-孔盤中之THP1細胞進行處理，並培養24小時。將細胞回收，使用添加有蛋白酶抑制劑混合物(Roche，Cat# 11836170001)之溶解緩衝液(含有0.1% Triton X-100之PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝鹽水))於冰上溶解30分鐘。按照運行30秒/停止30秒(30sec ON/30sec OFF)將溶解物之超音波破碎進行10個循環後，於4℃下以13 krpm離心10分鐘。藉由BCA(bicinchoninic acid，二喹啉甲酸)分析(Sigma，Cat # QPBCA-1KT)確定蛋白質濃度。ELISA分析係使用人類IRAK3 /IRAKM/IRAK-M ELISA套組(LifeSpan BioSciences，Cat # LS-F35271)，依照套組之操作說明評估IRAK-M之蛋白質量。對於受驗化合物之IRAK-M蛋白質分解率，將受驗化合物之濃度1 μM時之蛋白質分解率(%)按照A≧75%、50%≦B＜75%、25%≦C＜50%、D＜25%示於下述表中，或將50%分解濃度(DC50值)按照A＜0.03 μM、0.03 μM≦B＜0.1 μM、0.1 μM≦C＜0.3 μM、0.3 μM≦D＜1 μM示於下述表中。
[表3]
化合物 *分解率
實施例1 -/D
實施例2 C/-
實施例3 C/-
實施例4 A/-
實施例5 -/D
實施例6 -/B
實施例7 -/A
實施例8 -/A
實施例9 -/A
實施例10 -/C
實施例11 A/-
*分解率：1 μM下之蛋白質分解率/DC50值
試驗例4：小鼠路易斯肺癌細胞接種模型中之抗腫瘤效果 對於C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories Japan，雄性，7-8W)，將小鼠路易斯肺癌細胞LL/2(Lewis lung carcinoma，LLC)(ATCC，CRL-1642)以2×104 cells/小鼠與基質膠一起皮下接種至小鼠側腹。接種7天後利用電子游標卡尺測定腫瘤尺寸，分組以使各組之尺寸相同，自8天後起開始化合物之投予。腫瘤尺寸係使用腫瘤之長徑×短徑×短徑÷2之式而算出。 受驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素中或溶解於生理鹽水中，每3天皮下投予3次。定期測定腫瘤尺寸直至試驗開始16～18天後為止，對試驗最終日之受驗化合物投予組中之腫瘤尺寸與溶劑投予組中之腫瘤尺寸進行2組之檢定。 將實施例1、6、7、8及9、各組之腫瘤尺寸之經日變化示於圖1。各化合物使用如圖所示之鹽。圖表示平均值±標準誤差。 以上結果表明，該等化合物具有癌之生長抑制作用。
製劑例1 含有本發明化合物作為有效成分之醫藥例如可藉由如以下之配方製造。 1.膠囊劑 (1)實施例1中獲得之化合物 40 mg (2)乳糖                                70 mg (3)微晶纖維素                       9 mg (4)硬脂酸鎂                          1 mg 1個膠囊                                120 mg 將(1)、(2)、(3)及(4)之1/2混合後進行顆粒化。於其中加入其餘(4)並將整體封入至明膠膠囊內。
2.錠劑 (1)實施例1中獲得之化合物 40 mg (2)乳糖                                58 mg (3)玉米澱粉                          18 mg (4)微晶纖維素                       3.5 mg (5)硬脂酸鎂                          0.5 mg 1錠                                      120 mg 將(1)、(2)、(3)、(4)之2/3及(5)之1/2混合後進行顆粒化。將其餘(4)及(5)加入該顆粒中並加壓成形為錠劑。
製劑例2 將實施例1中獲得之化合物50 mg溶解於日本藥典注射用蒸餾水50 mL中後，添加日本藥典注射用蒸餾水使其成為100 mL。將該溶液於殺菌條件下過濾，繼而將該溶液按照每次1 mL取用，於殺菌條件下填充至注射用小玻璃瓶中，冷凍乾燥並密封。
上述詳細之記載係對本發明之目的及對象進行簡單說明，不對隨附之申請專利之範圍進行限定。從業者明白，可根據本說明書所記載之教示，於不脫離隨附之申請專利之範圍之情況下對所記載之實施態樣進行各種變更及置換。 [產業上之可利用性]
本發明化合物可將目標之IRAK-M蛋白質分解。因此，可期待提供對癌及其他IRAK-M相關疾患之預防或治療有效之藥物。
圖1係使用路易斯肺癌細胞接種模型，每隔3天皮下投予3次實施例1、6、7、8、及9之化合物，並對各組之腫瘤尺寸之經日變化進行確認而得之結果。各化合物使用如圖所示之鹽。圖表示平均值±標準誤差。
Figure 12_A0101_SEQ_0001

Claims (16)

  1. 或其藥學上容許之鹽，該化合物係以下述式(I)表示： [化1]
    Figure 03_image141
    。
  2. 如請求項1之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)係以下述式(II)表示： [化2]
    Figure 03_image143
    [式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，R03 為以下之結構式： [化3]
    Figure 03_image145
    (此處，*表示鍵結於O之位置，**表示鍵結於A之位置，n為0～2之整數)所表示之基，A為以下之結構式： [化4]
    Figure 03_image147
    (此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*，R04 為以下之結構式： [化5]
    Figure 03_image149
    (此處，*表示鍵結於A之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基、可經取代之C1-6伸烷基、可經取代之C3-10伸環烷基、可經取代之C6-14伸芳基、或鍵結鍵， 箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]。
  3. 如請求項2之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)係以下述式(III)表示： [化6]
    Figure 03_image151
    [式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，A01 為以下之結構式： [化7]
    Figure 03_image153
    (此處，R05 分別獨立為氫原子或C1-6烷基)所表示之基、或*-SO2 -*， R11 表示以下之結構式： [化8]
    Figure 03_image155
    (此處，*表示鍵結於A01 之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基，箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]。
  4. 如請求項2之化合物，其中IRAK-M結合物(M)為由選自由以下化合物所組成之群中之化合物所衍生之一價基： 5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(5- ((4- (thieno[3,2-b] pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl) isoxazol -3-ol)、 5-((4-((2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-醇(5- ((4- ((2-methylthieno [3,2-b] pyridin-7-yl) oxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol -3-ol)、 1-甲基-5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-3-醇(1-methyl -5- ((4- (thieno [3,2-b] pyridin -7- yloxy) piperidin -1-yl) methyl) -1H-pyrazol-3-ol)、及 4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯酚(4-((4-(thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yloxy)piperidin-1-yl)sulfonyl)phenol)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中連接基(L)為可含有雜原子之具有5-20個碳原子之基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中連接基(L)為以下所記載之結構式： [化9]
    Figure 03_image157
    (此處，*表示鍵結於IRAK-M結合物(M))所表示之基、*-(CH2 CH2 O)n(CH2 )m(NRCO)s(CH2 )t-*(n為1～5之自然數，m為0、1、或2，s為0或1，t為0或1，R表示氫原子或C1-6烷基)、或鍵結鍵。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述E3連接酶結合物(E)係以下述式(IV)表示： [化10]
    Figure 03_image159
    [式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或可互相形成環之C1-6烷基，D為下述式(V) [化11]
    Figure 03_image161
    (式中，m表示0～2之整數，n表示0～2之整數，W11 表示亞甲基、二氟亞甲基、O、S、SO、SO2 、或NR，此處，R表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、或C1-6烷基磺醯基，T表示可經鹵化之C1-3烷基)、或下述式(VI)： [化12]
    Figure 03_image163
    (式中，Q表示氧原子、式-NR21 -(式中之R21 表示氫原子、或可與C1-6烷基、P一起形成環之C1-6烷基)、或鍵結鍵，P表示氫原子、C1-6烷基、或與連接基(L)之鍵結(包括與Q一起形成環且對於連接基(L)之鍵結))， E為下述式(VII)： [化13]
    Figure 03_image165
    (式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可經取代之胺甲醯基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)： [化14]
    Figure 03_image167
    (式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或可經取代之胺甲醯基，R表示氫原子、C1-6烷基或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述E3連接酶結合物(E)係以下述式(IV)表示： [化15]
    Figure 03_image169
    [式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或甲基，D為下述式(V-1)： [化16]
    Figure 03_image171
    (式中，W11 表示亞甲基或二氟亞甲基)、或下述式(VI-1) [化17]
    Figure 03_image173
    (式中，Q表示對於連接基(L)之鍵結)， E為下述式(VII)： [化18]
    Figure 03_image175
    (式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)： [化19]
    Figure 03_image177
    (式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，R表示氫原子、C1-6烷基、或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。
  9. 如請求項1之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中上述IRAK-M結合物(M)係以下述式(III)表示： [化20]
    Figure 03_image179
    [式中，Y為CH或N，R01 為H或Me，A01 為*-CH2 -*或*-SO2 -*，R11 表示以下之結構式： [化21]
    Figure 03_image181
    (此處，*表示鍵結於A之位置，**表示鍵結於連接基之位置)所表示之任一基，箭頭表示對於連接基(L)之鍵結]， 連接基(L)為以下所記載之結構式： [化22]
    Figure 03_image183
    (此處，*表示對於IRAK-M結合物(M)之鍵結)所表示之基、*-(CH2 CH2 O)n(CH2 )m(NRCO)s(CH2 )t-*(n為1～5之自然數，m為0、1、或2，s為0或1，t為0或1，R表示氫原子或C1-6烷基)、或鍵結鍵， E3連接酶結合物(E)係以下述式(IV)表示： [化23]
    Figure 03_image185
    [式中，R01 、R02 、R03 、R04 、R05 、R06 、R07 、及R08 分別獨立地表示氫原子或甲基，D為下述式(V-2)： [化24]
    Figure 03_image187
    、 或下述式(VI-1)： [化25]
    Figure 03_image189
    (式中，Q表示對於連接基(L)之鍵結)， E為下述式(VII)： [化26]
    Figure 03_image191
    (式中之R21 、R22 、R23 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基，R25 、R26 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或對於連接基(L)之鍵結，R24 表示氫原子、甲基、或對於連接基(L)之鍵結；其中對於連接基(L)之鍵結為R24 、R25 或R26 之任一者)、或下述式(VIII)： [化27]
    Figure 03_image193
    (式中之R31 、R32 、R33 、R34 、R35 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，R表示氫原子或對於連接基(L)之鍵結)，D或E之任一者與連接基(L)鍵結]。
  10. 如請求項1之化合物、或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自由以下化合物1～11所組成之群： 化合物1：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-5,6-二氟-N,1-二甲基-N-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2-(4-((S) -2- cyclohexyl -2- ((S)-2- (methylamino) propanamido)acetyl)piperazine-1-carbonyl)-5,6-difluoro-N,1-dimethyl-N-(2-(2-(2-((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl) isoxazol-3-yl) oxy)ethoxy) ethoxy)ethyl) -1H- indole- 3- carboxamide)、 [化28]
    Figure 03_image195
    化合物2：2-(4-((S)-2-環己基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺)乙醯基)哌𠯤-1-羰基)-6-甲氧基-1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(2- (4- ((S) -2- cyclohexyl -2-((S)-2- (methylamino) propanamido) acetyl) piperazine -1- carbonyl) -6-methoxy-1- methyl -N- (2- (2- (2-(4-((4- (thieno [3,2-d] pyrimidin -4- yloxy) piperidin -1- yl) sulfonyl) phenoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indole-3-carboxamide)、 [化29]
    Figure 03_image197
    化合物3：1-((R)-4-(5,6-二氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-((2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)甲基)哌𠯤-1-基)乙烷-1-酮(1-((R)-4- (5,6- difluoro -1- methyl -1H-indole-2- carbonyl) -2- methylpiperazin -1- yl) -2- ((2R,5R) -5- methyl-2- ((2- (2-(2- ((5- ((4- (thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin -1-yl) methyl) isoxazol -3-yl)oxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one)、 [化30]
    Figure 03_image199
    化合物4：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-3-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S)-1-cyclohexyl-2- (4-(5,6 –difluoro -1- methyl-3- (2- (2-(2-((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin-7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol-3-yl) oxy)ethoxy) ethoxy)ethoxy) -1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、 [化31]
    Figure 03_image201
    化合物5：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(3-甲基-2-側氧基-14-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1- cyclohexyl -2- (4-(5,6-difluoro -1- (3- methyl -2-oxo-14- ((5-((4-(thieno[3,2-b] pyridin -7-yloxy)piperidin -1-yl)methyl) isoxazol-3-yl)oxy) -6,9,12-trioxa -3- azatetradecyl) -1H- indole -2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、 [化32]
    Figure 03_image203
    化合物6：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2- (4-(5,6-difluoro-1-(2-oxo-2-((S)-2-(((5-((4-(thieno[3,2-b]pyridin-7-yloxy)piperidin-1-yl)methyl)isoxazol-3-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、 [化33]
    Figure 03_image205
    化合物7：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S) -N-((S)-1-cyclohexyl -2-(4- (5 -fluoro-1- (2-oxo -2-((S)-2- (((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)isoxazol -3-yl) oxy)methyl) pyrrolidin -1-yl)ethyl) -1H-indole-2-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、 [化34]
    Figure 03_image207
    化合物8：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5,6-二氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N-((S)-1-cyclohexyl -2-((S) -4- (5,6- difluoro-1- (2-oxo-2- ((S)-2- (((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)isoxazol -3-yl)oxy)methyl) pyrrolidin -1-yl)ethyl)-1H-indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2- (methylamino) propanamide)、 [化35]
    Figure 03_image209
    化合物9：(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-4-(5-氟-1-(2-側氧基-2-((S)-2-(((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)-3-甲基哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S)-N- ((S) -1- cyclohexyl -2- ((S)-4- (5-fluoro -1- (2-oxo -2- ((S)-2- (((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin -1-yl) methyl) isoxazol-3-yl) oxy)methyl) pyrrolidin -1-yl)ethyl) -1H -indole-2-carbonyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、 [化36]
    Figure 03_image211
    化合物10：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(5,6-二氟-1-甲基-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1H-吲哚-2-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S) -N- ((S) -1-cyclohexyl -2-(4- (5,6- difluoro -1-methyl -4-(2-(2- (2-(2- ((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl) isoxazol -3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) -1H -indole-2-carbonyl) piperazin-1-yl) -2-oxoethyl) -2- (methylamino) propanamide)、 [化37]
    Figure 03_image213
    及 化合物11：(S)-N-((S)-1-環己基-2-(4-(2-甲基-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基氧基)哌啶-1-基)甲基)異㗁唑-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吲哚-5-羰基)哌𠯤-1-基)-2-側氧乙基)-2-(甲基胺基)丙醯胺((S) -N- ((S) -1-cyclohexyl -2- (4-(2-methyl -1- (2-(2-(2-(2-((5- ((4-(thieno [3,2-b] pyridin -7-yloxy) piperidin-1-yl) methyl)isoxazol-3-yl) oxy) ethoxy) ethoxy) ethoxy) ethyl) -1H-indole-5-carbonyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide)、 [化38]
    Figure 03_image215
    。
  11. 一種醫藥，其係含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽而成。
  12. 如請求項1至10中任一項之醫藥，其係IRAK-M蛋白質分解誘導劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之醫藥，其係癌之預防或治療劑。
  14. 如請求項1至10中任一項之醫藥，其係與其他抗癌劑組合使用。
  15. 一種IRAK-M蛋白質分解之誘導方法，其特徵在於：向需要治療之患者投予如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量。
  16. 一種癌之預防或治療方法，其特徵在於：向需要治療之患者投予如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量。
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