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TW202114678A - 氮雜吲哚化合物之調配物 - Google Patents

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TW202114678A
TW202114678A TW109113058A TW109113058A TW202114678A TW 202114678 A TW202114678 A TW 202114678A TW 109113058 A TW109113058 A TW 109113058A TW 109113058 A TW109113058 A TW 109113058A TW 202114678 A TW202114678 A TW 202114678A
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古波 藍迦拉洋
吉爾特 范德阿佛特
魯道夫 黎曼斯
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美商健生醫藥公司
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Abstract

本發明關於藥物組成物，每種藥物組成物包含構成該組成物的顆粒內相的大量顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含其中x為從0至3的化合物(1 )․xH2 O的HCl鹽以及一種或多種選自崩散劑、黏合劑、和潤濕劑的賦形劑。該藥物組成物還包含構成該組成物的顆粒外相的一種或多種選自稀釋劑、崩散劑、助流劑和潤滑劑的賦形劑。本發明還關於用於生產本發明之藥物組成物之方法。本發明進一步關於該藥物組成物降低體外生物樣本或個體中流感病毒的量、抑制流感病毒在體外生物樣本或個體中複製、以及治療個體的流感之用途和方法。

Description

氮雜吲哚化合物之調配物
本發明關於藥物組成物、用於生產該等藥物組成物之方法、該等藥物組成物在治療樣本或個體中的流感病毒或降低樣本或個體中流感病毒的量中之用途。
流感主要經由受感染的人咳嗽或打噴嚏時產生的攜帶病毒的大飛沫而在人與人之間傳播；然後，該等大飛沫可以停留在受感染的人附近(例如，在6英尺內)的易感個體的上呼吸道之黏膜表面上。傳播也可能藉由與呼吸道分泌物直接接觸或間接接觸例如觸碰被流感病毒污染的表面並且然後觸碰眼、鼻或嘴而發生。成人可能在從獲得症狀前1天至症狀開始後大約5天將流感傳播給其他人。幼兒和免疫系統減弱的人在症狀發作後可能會感染10天或更長。
流感病毒係正黏液病毒科的RNA病毒，正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、ISA病毒和托高土(Thogoto)病毒。
A型流感病毒屬具有A型流感病毒一種物種。野生水禽係多種多樣的A型流感之天然宿主。偶然地，病毒會傳播到其他物種，並且然後可能導致在家禽中毀滅性爆發或引起人類流感大流行。A型病毒係三種流感類型中最致命的人類病原體並且引起最嚴重的疾病。基於對該等病毒的抗體反應，可以將A型流感病毒細分為不同血清型。在人類中已確認的血清型按已知人類大流行死亡數目排序係：H1N1 (在1918年引起西班牙流感)、H2N2 (在1957年引起亞洲流感)、H3N2 (在1968年引起香港流感)、H5N1 (在2007-08流感季節中有大流行威脅)、H7N7 (具有不尋常的人畜共患潛力)、H1N2 (人類和豬的地方病)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
B型流感病毒屬具有B型流感病毒一種物種。B型流感幾乎只感染人類並且不如A型流感常見。已知易感於B型流感感染的唯一其他動物係海豹。這種類型的流感以比A型慢2-3倍速率突變，因此遺傳多樣性較少，並且只有一種B型流感血清型。由於缺乏抗原多樣性，通常在較早的年齡時就獲得一定程度的針對B型流感之免疫力。然而，B型流感會發生足夠的突變，使得持久免疫力係不可能的。這種降低的抗原變化速率與其有限的宿主範圍(抑制跨物種的抗原轉移)之組合確保不會發生B型流感大流行。
C型流感病毒屬具有C型流感病毒一種物種，該物種感染人類和豬並且可能導致嚴重的疾患和局部流行病。然而，C型流感不如其他類型常見，並且通常似乎會引起兒童輕度疾病。
A型、B型和C型流感病毒的結構非常相似。病毒顆粒直徑為80–120奈米，並且通常是大致球形，但可能出現細絲狀形式。對於病毒不尋常地是，其基因組並非單個核酸；相反，它含有七或八個分段的反義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質：血球凝集素(HA)、神經胺糖酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2 (NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。
HA和NA係在病毒顆粒外部的大醣蛋白。HA係介導病毒與靶細胞結合以及病毒基因組進入靶細胞的凝集素，而NA藉由裂解結合成熟病毒顆粒的糖來參與從受感染的細胞釋放後代病毒。因此，該等蛋白質已成為抗病毒藥物的靶標。此外，它們係可以針對其產生抗體的抗原。基於對HA和NA的抗體反應，A型流感病毒被分類為亞型，形成例如H5N1中H和N區別特徵(見上)的基礎。
流感會產生由於生產力損失和相關醫學治療而導致的直接費用，以及預防措施的間接費用。在美國，流感每年造成的總成本超過100億美元，而據估計，未來的大流行可能導致數千億美元之直接和間接費用。預防費用也很高。世界各國政府已花費數十億美元準備和規劃潛在的H5N1禽流感大流行，該等費用與購買藥物和疫苗以及為改進邊境控制而開展災難演習和策略相關。
當前針對流感的治療選擇包括疫苗接種和採用抗病毒藥劑的化學療法或化學預防。對於高風險群體(諸如兒童和老年人)或在患有氣喘、糖尿病或心臟病的人中，通常推薦用流感疫苗進行針對流感之疫苗接種。然而，有可能獲得了疫苗接種而仍然得流感。疫苗在每個季節針對幾種特定流感毒株被重新配製，但不可能包括世界上的對於該等季節之主動感染人之所有毒株。製造商可能花費六個月來配製和生產應對季節性流行病所需之數百萬個劑量；在此期間，新的或被忽視的毒株偶然會成為主導並且感染人，儘管他們已進行了疫苗接種(如在2003-2004流感季節的H3N2福建流感)。也有可能在疫苗接種之前受到感染並且因疫苗本應預防的那種毒株患病，因為疫苗可能需要若干週才變得有效。
此外，該等流感疫苗的有效性係可變的。由於病毒之高突變率，特定的流感疫苗通常提供不超過幾年之保護。針對一年配製的疫苗在第二年可能無效，因為流感病毒會隨著時間迅速變化，並且不同毒株成為主導。
另外，由於不存在RNA校對酶，流感vRNA的RNA依賴性RNA聚合酶大致每1萬個核苷酸(這係流感vRNA的近似長度)產生單個核苷酸插入錯誤。因此，幾乎每種新產生的流感病毒皆為突變體—抗原漂移。如果超過一個病毒系已感染單個細胞，則將基因組分離為八個單獨的vRNA區段允許vRNA之混合或重配。病毒遺傳學上所產生的快速變化產生抗原轉移，並且允許病毒感染新宿主物種並且迅速克服保護性免疫。
也可以使用抗病毒藥物來治療流感，其中神經胺糖酸酶抑制劑特別有效，但病毒可以對標準抗病毒藥物產生抗性。
因此，仍然需要用於治療流感感染的藥物，諸如具有擴大的治療窗口和/或降低的對病毒滴定度敏感性之藥物。
本發明總體上關於包含化合物(1 )、或其鹽或鹽形式、的藥物組成物、製備此類藥物組成物之方法、以及採用此類藥物組成物、使用此類藥物組成物來治療流感的方法。化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
。
本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含(i)化合物(1 )․xH2 O (x = 0、0.5 (或1/2)、1、2、或3)的結晶HCl鹽，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；和 (ii)一種或多種選自崩散劑、黏合劑、和潤濕劑的賦形劑；和 (b)一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其係選自稀釋劑、崩散劑、助流劑和潤滑劑，其中該化合物(1 )․1/2H2 O的HCl鹽具有按該組成物的重量計5 wt%至95 wt%的濃度，並且該一種或多種賦形劑具有按該組成物的重量計5 wt%至95 wt%的濃度。
在一些具體實例中，該化合物(1 )․xH2 O的結晶HCl鹽係化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽(即，化合物(1 )半水合物的結晶HCl鹽)。例如，該化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽係化合物(1 )結晶HCl半水合物鹽形式A。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計10 wt%至80 wt%的稀釋劑。在一些實例中，該稀釋劑包含微晶纖維素、澱粉、二氧化矽、或其任何組合。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的崩散劑。在一些實例中，該崩散劑包含交聯羧甲基纖維素、交聚維酮、或其任何組合。例如，該崩散劑包含交聚維酮。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的黏合劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至5 wt%的黏合劑。在一些實例中，該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至10 wt%的潤滑劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至6 wt%的潤滑劑。在一些實例中，該潤滑劑包含硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、或其任何組合。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt%的潤濕劑。在一些實例中，該潤濕劑包含聚山梨醇酯20。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的助流劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的助流劑。在一些實例中，該助流劑包含二氧化矽。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt% (例如，30 wt%至70 wt%、40 wt%至70 wt%、或49 wt%至54 wt%)的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，5 wt%至8 wt%、6 wt%至8 wt%、或6.5 wt%至7.5 wt%)的崩散劑；(c)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，1 wt%至5 wt%、1 wt%至3 wt%、1.54 wt%至1.70 wt%、或1.85 wt%至1.95 wt%)的黏合劑；(d)按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt% (例如，0.1 wt%至0.6 wt%、0.15 wt%至0.55 wt%、0.20 wt%至0.3 wt%、或0.45 wt%至0.55 wt%)的潤濕劑；(e)按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至5.0 wt% (例如，0.5 wt%至2.0 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或0.95 wt%至1.05 wt%)的助流劑；(f)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，1.5 wt%至6 wt%、1.5 wt%至5.5 wt%、2.85 wt%至3.15 wt%、1.85 wt%至2.15 wt%、或4.85 wt%至5.15 wt%)的潤滑劑；和(g)按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt% (例如，20 wt%至45 wt%、25 wt%至40 wt%、34 wt%至38 wt%、或25.0 wt%至27.0 wt%)的稀釋劑。
在一些具體實例中，該組成物的顆粒內相包含(a)按該藥物組成物的重量計49 wt%至54 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)按該藥物組成物的重量計1.45 wt%至1.62 wt%的崩散劑；(c)按該藥物組成物的重量計1.54 wt%至1.70 wt%的黏合劑；和(d)按該藥物組成物的重量計0.21 wt%至0.25 wt%的潤濕劑。
在一些具體實例中，該組成物的顆粒外相包含(a)按該藥物組成物的重量計5.0 wt%至6.0 wt%的崩散劑；(b)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑；(c)按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和(d)按該藥物組成物的重量計34 wt%至38 wt%的稀釋劑。
在一些具體實例中，該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
在一些具體實例中，該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。在一些實例中，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。並且在一些實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%的量存在。在一個具體實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.62 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。在一些實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在一些實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。在一些實例中，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約35.74 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%的量存在。並且在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)按該藥物組成物的重量計6.5 wt%至7.5 wt%的崩散劑；(c)按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt%的黏合劑；(d)按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.30 wt%的潤濕劑；(e)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑；(f)按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和(g)按該藥物組成物的重量計24.5 wt%至27.5 wt%的該稀釋劑。
在一些具體實例中，該組成物的顆粒內相包含(a)按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt% (例如，50 wt%至53 wt%)的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)按該藥物組成物的重量計1.70 wt%至1.95 wt% (例如，1.42 wt%至1.58 wt%)的崩散劑；(c)按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt% (例如，1.80 wt%至2.00 wt%)的黏合劑；和(d)按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.30 wt% (例如，0.47 wt%至0.53 wt%)的潤濕劑。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。在其他實例中，該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約60.76 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。例如，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.82 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的黏合劑係羥丙基甲基纖維素。例如，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。在其他實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.91 wt%的量存在於該顆粒內相中。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。例如，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在其他實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.27 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該組成物的顆粒外相包含(a)按該藥物組成物的重量計4.5 wt%至5.7 wt% (例如，5.25 wt%至5.75 wt%)的崩散劑；(b)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt% (例如，0.95 wt%至1.05 wt%)的助流劑；(c)按該藥物組成物的重量計2.9 wt%至3.1 wt% (例如，4.75 wt%至5.25 wt%)的潤滑劑；和(d)按該藥物組成物的重量計24.5 wt%至27.5 wt% (例如，31.50 wt%至35.00 wt%)的該稀釋劑。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的助流劑係膠態無水二氧化矽。例如，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在於該顆粒外相中。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.18 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相的稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約26.05 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約7.50 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約7.5 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。在一些實例中，該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實施中，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。在一些實施中，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。在一些實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。例如，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在一些實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。在一些實例中，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約33.18 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該藥物組成物呈片劑的形式。在另外的具體實例中，該藥物組成物呈片劑的形式，其中總片劑重量為從約645 mg至約675 mg，或總片劑重量為從約1090 mg至約1140 mg，或總片劑重量為從約1290 mg至約1345 mg。在一些實例中，該片劑進一步包含薄膜包衣。並且在一些實例中，該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑和顏料。在一些實例中，該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑、抗黏劑、和顏料。在一個具體實例中，該抗黏劑係滑石。在一個具體實例中，該顏料係二氧化鈦。例如，該薄膜包衣包含白色顏料(例如，Opadry® II白色85F18422)。在其他情況下，該薄膜包衣包含黃色顏料(例如，Opadry® II 85F92450)。
本發明還提供了一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含(i)按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%的交聚維酮；(iii)按該藥物組成物的重量計約1.62 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%的聚山梨醇酯20；和(b) 一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含：(i)按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%的交聚維酮(crospovidone)；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽；(iii)按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的硬脂富馬酸鈉；(iv)按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的矽化微晶纖維素；(v)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和(vi)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含(a)約668.40 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)約20.00 mg的交聚維酮；(c)約21.00 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(d)約3.00 mg的聚山梨醇酯20；並且該組成物的顆粒外相包含(a)約71.00 mg的交聚維酮；(b)約13.00 mg的膠態無水二氧化矽；(c)約39.00 mg的硬脂富馬酸鈉；(d)約334.60 mg的矽化微晶纖維素；(e)約65.00 mg的微晶纖維素；和(f)約65.00 mg的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含：(a)約334.20 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)約10.00 mg的交聚維酮；(c)約10.50 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(d)約1.50 mg的聚山梨醇酯20；並且該組成物的顆粒外相包含(a)約35.50 mg的交聚維酮；(b)約6.50 mg的膠態無水二氧化矽；(c)約19.50 mg的硬脂富馬酸鈉；(d)約167.30 mg的矽化微晶纖維素；(e)約32.50 mg的微晶纖維素；和(f)約32.50 mg的澱粉。
在一些具體實例中，一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含(i)按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的交聚維酮；(iii)按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的聚山梨醇酯20；和(b) 一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含：(i)按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的交聚維酮；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽；(iii)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的硬脂富馬酸鈉；(iv)按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的矽化微晶纖維素；(v)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和(vi)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，(a)該組成物的顆粒內相包含(i)約334.20 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A；(ii)約9.75 mg的交聚維酮；(iii)約12.35 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)約3.25 mg的聚山梨醇酯20；(b)並且該組成物的顆粒外相包含(i)約35.75 mg的交聚維酮；(ii)約6.5 mg的膠態無水二氧化矽；(iii)約32.50 mg的硬脂富馬酸鈉；(iv)約150.70 mg矽化微晶纖維素；(v)約32.50 mg的微晶纖維素；和(vi)約32.50 mg澱粉。
本發明還提供了一種用於生產藥物組成物之方法，該方法包括(a)將黏合劑和潤濕劑混合在水中以形成基本上透明的黏合劑溶液；(b)在流化床造粒機中在加熱條件下將化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A和崩散劑混合以形成基本上均勻的混合物；(c)在流化條件下將該黏合劑溶液噴霧到該均勻混合物上以形成複數個濕顆粒；(d)在流化條件下將該等濕顆粒乾燥以形成乾顆粒；(e)將該等乾顆粒和助流劑混合以形成基本上均勻的第二混合物；(f)將稀釋劑、第二崩散劑、和該均勻第二混合物混合以形成基本上均勻的第三混合物；(g)將潤滑劑和該均勻的第三混合物混合以形成基本上均勻的第四混合物；和(h)使用壓片機將該均勻的第四混合物壓縮成片劑。
在一些實現方式中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素(HPMC)，和/或該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
在一些實現方式中，該第一崩散劑係交聚維酮。
在一些實現方式中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。
在一些實現方式中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、預糊化澱粉、或其任何組合。例如，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和預糊化澱粉。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。
在一些實現方式中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
一些實現方式進一步包括用包衣材料包衣該片劑，其中該包衣材料包含聚合物、增塑劑和顏料。
本發明還提供了一種用於降低體外生物樣本或個體中流感病毒的量之方法，該方法包括向該樣本或該個體施用有效量的如本文描述的藥物組成物。
本發明還提供了一種抑制流感病毒在體外生物樣本或個體中複製之方法，該方法包括向該樣本或該個體施用有效量的如本文描述的藥物組成物。
本發明還提供了一種治療個體的流感之方法，該方法包括向該個體施用治療有效量的如本文描述的藥物組成物。
一些實現方式進一步包括將一種或多種另外的治療劑共同施用於該樣本或該個體。在一些實例中，該等另外的治療劑包括抗病毒藥物。在一些情況下，該抗病毒藥物包含神經胺糖酸酶抑制劑(例如，奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、或其任何組合)。在其他情況下，該抗病毒藥物包含聚合酶抑制劑(例如，法匹雷韋(favipiravir))。
在一些實現方式中，該等流感病毒係A型流感病毒。
本發明還提供了一種劑量方案，該劑量方案包括以100 mg至1,600 mg化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量向個體施用有效量的如本描述的藥物組成物。
在一些具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從400 mg至1000 mg。在一些實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從600 mg至700 mg。並且在一些實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為約668.4 mg。
在一些具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從200 mg至500 mg。在一些實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從300 mg至400 mg。在其他實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為約334.20 mg。
本發明提供了包含結晶化合物(1 ) HCl半水合物(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)的藥物組成物、製備此類藥物組成物之方法、治療流感之方法、降低流感病毒的量之方法、以及採用此類藥物組成物抑制流感病毒複製之方法。
I.      定義
如本文所用，「賦形劑」係藥物組成物中的非活性成分。賦形劑的實例包括稀釋劑、潤濕劑(例如，表面活性劑)、黏合劑、助流劑、潤滑劑、崩散劑等。
如本文所用，「崩散劑(disintegrant agent或disintegrant)」係使藥物組成物水合並且有助於片劑分散的賦形劑。崩散劑的實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(即，交聯的聚乙烯基N-吡咯啶酮)、羧甲基澱粉鈉、或其任何組合。
如本文所用，「稀釋劑」或「填充劑」係增加藥物組成物的體積的賦形劑。稀釋劑的實例包括乳糖、山梨糖醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉、糖(例如，甘露糖醇、蔗糖等)或其任何組合。
如本文所用，「潤濕劑」或「表面活性劑」係賦予藥物組成物以增強的溶解度和/或潤濕性的賦形劑。潤濕劑的實例包括月桂基硫酸鈉(SLS)、硬脂富馬酸鈉(SSF)、聚氧乙烯20去水山梨醇單油酸酯(即，聚山梨醇酯20)(例如，TweenTM 或Tween 20)、或其任何組合。
如本文所用，「黏合劑」係賦予藥物組成物以增強的內聚或拉伸強度(例如，硬度)的賦形劑。黏合劑的實例包括二鹼式磷酸鈣、蔗糖、玉米(corn/maize)澱粉、微晶纖維素、和改性纖維素(例如，羥甲基纖維素)。
如本文所用，「助流劑」係賦予藥物組成物以增強的流動特性的賦形劑。助流劑的實例包括膠態二氧化矽和/或滑石。
如本文所用，「著色劑」係賦予藥物組成物以所希望的顏色的賦形劑。著色劑的實例包括可商購的顏料，諸如FD&C藍色#1鋁色澱、FD&C藍色#2、其他FD&C藍色顏色、二氧化鈦、氧化鐵、和/或其組合。其他著色劑包括可商購的顏料，諸如FD&C綠色#3。
如本文所用，「潤滑劑」係被添加到壓製成片劑的藥物組成物中的賦形劑。潤滑劑有助於將顆粒壓實成片劑並且從模壓機中噴射出藥物組成物片劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸(硬脂酸甘油酯)、氫化油、硬脂富馬酸鈉、或其任何組合。
II.    藥物組成物及其製備方法
A.    活性藥物成分(API)。
由以下結構式表示的化合物(1 )：
Figure 02_image003
及其藥學上可接受的鹽(和水合物)可以抑制流感病毒的複製，如WO 2010/148197中也描述的。本發明採用了在本文描述的調配物和藥物組成物中的化合物(1 ) 半水合物的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)。
化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A係多晶型形式的化合物(1 ) 半水合物HCl鹽，其中化合物(1 )、HCl、和H2 O的比率分別是2：2：1。同質多晶係化合物結晶為超過一種不同的結晶或「多晶型」物種的能力。多晶型物係化合物的固體結晶相，其具有處於固態的該等化合物分子的至少兩種不同的排列或多晶型形式。任何給定化合物的多晶型形式都由相同的化學式或組成定義，並且在化學結構上如同兩種不同化學化合物的結晶結構那樣不同。通常，不同的多晶型物可以藉由諸如X射線粉末繞射(XRPD)圖譜、熱重量分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)的分析方法，或藉由其熔點，或本領域已知的其他技術來表徵。如本文所用，術語「多晶型形式」包括溶劑化物和沒有任何溶劑化物的純淨的多晶型形式。
如本文所用，「化合物(1 )」意指化合物(1 )的游離鹼形式。因此，「化合物(1 )的HCl鹽」意指化合物(1 )的游離鹼的HCl鹽。應注意，除非另有規定，否則化合物(1 )的HCl鹽可為溶劑化的或非溶劑化的。術語「化合物(1 )․xH2 O的HCl鹽」包括當x不為零（例如，x係0.5 (或1/2)、1、2、或3)時的化合物(1 )的HCl鹽的水合物以及當x為零時的化合物(1 )的無水HCl鹽。還應注意，除非另有規定，否則化合物(1 )․xH2 O的HCl鹽可為結晶的或無定形的。
在一個具體實例中，本發明採用了化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 )HCl半水合物結晶鹽形式A)。這種形式係化合物(1 )的HCl鹽的多晶型形式，該多晶型形式包含半當量水(作為溶劑化物)/個化合物(1 )。在一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為具有在10.5±0.2、5.2±0.2、7.4±0.2、和12.8±0.2的2θ (度)處測量到特徵峰的XRPD圖譜。在另一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為具有在實施例的表3中列出的以下位置以2θ (度)表示的特徵峰的XRPD圖譜。在又另一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為具有與圖1中所示的XRPD圖譜基本相同的XRPD圖譜。該等XRPD圖譜係在室溫下使用Cu K α輻射獲得的。在又另一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為在13 C SSNMR光譜的29.2、107.0、114.0、和150.7 (± 0.3 ppm)處具有峰。在又另一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為具有在實施例的表4中列出的13 C SSNMR峰。在又另一個具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A被表徵為具有與圖2中所示基本相同的固態13 C SSNMR光譜。
以上描述的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A可以呈分離的純形式或呈當與其他材料(例如化合物(1 )的其他固體形式(例如，無定形形式、化合物(1 )的形式A等)或任何其他材料)混合時作為固體組成物的混合物。
在一些具體實例中，本發明中採用了呈分離的固體形式的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A。在其他具體實例中，本發明中採用了呈純形式的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A。該純形式意指例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A係超過95% (w/w)，例如超過98% (w/w)、超過99% (w/w)、超過99.5% (w/w)、超過99.9% (w/w)、從95% (w/w)至約99.9% (w/w)、從約96% (w/w)至約99.9% (w/w)、或97% (w/w)至約99.9% (w/w)純的。在一些具體實例中，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A呈多晶型形式與一種或多種其他結晶的、溶劑化物、無定形、或其他多晶型形式或其組合的組成物或混合物的形式。
在一些具體實例中，該藥物組成物可以包含基於該藥物組成物中的化合物(1 )的總量按重量計痕量至達100%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，或介於之間的任何量，例如，0.1%-0.5%、0.1%-1%、0.1%-2%、0.1%-5%、0.1%-10%、0.1%-20%、0.1%-30%、0.1%-40%、或0.1%-50%。在又另一個特定具體實例中，該組成物可以包含基於該藥物組成物中的化合物(1 ) HCl半水合物的總量按重量計至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A。
化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A可以藉由採用將氯化氫(HCl)與化合物(1 )混合(例如，攪拌)來製備。化合物(1 )可為溶劑化的、非溶劑化的、無定形的、或結晶的。可以將化合物(1 )的溶液、漿料或懸浮液與HCl在包含水和一種或多種有機溶劑的溶劑系統中混合，其中該溶劑系統具有等於或大於0.05並且等於或小於0.85 (即，0.05-0.85)的水活度(water activity)。術語「水活度」(aw )在本文中如本領域已知使用並且意指溶劑系統中水的能量狀態的量度。它被定義為液體的蒸氣壓除以在相同溫度下純水的蒸氣壓。具體地，水活度被定義為
Figure 02_image005
，其中
Figure 02_image007
係物質中水的蒸氣壓，並且
Figure 02_image009
係在相同溫度下純水的蒸氣壓，或被定義為
Figure 02_image011
，其中
Figure 02_image013
係水的活度係數並且
Figure 02_image015
係在水性部分中水的莫耳分數。例如，純水具有1.0的水活度值。水活度值可以典型地藉由電容濕度計或露點濕度計來獲得。各種類型的水活度測量儀器也是可商購的。可替代地，可以基於溶劑的量和溶劑的已知水活度值來計算兩種或更多種溶劑的混合物的水活度值。
適用於製備化合物(1 )․1/2H2 O的HCl鹽的形式A的溶劑系統可以由多種多樣的水和有機溶劑的組合構成，其中該等溶劑系統的水活度等於或大於0.05並且等於或小於0.85 (例如，0.05-0.85)。在一個具體實例中，水活度的值係0.4-0.6。合適的有機溶劑包括國際協調指南會議(International Conference on Harmonization Guidelines)中列出的II類或III類有機溶劑。合適的II類有機溶劑的實例包括氯苯、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷(DCM)、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二㗁烷、2-乙氧基乙醇、甲醯胺、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶酮、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫呋喃(THF)、四氫化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。合適的III類有機溶劑的實例包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚、異丙苯、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。在一個具體實例中，該溶劑系統的有機溶劑選自由以下各項組成之群組：氯苯、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、硝基甲烷、四氫化萘、二甲苯、甲苯、1,1,2-三氯乙烷、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚、異丙苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、和甲基四氫呋喃。在另一個具體實例中，該溶劑系統的有機溶劑選自由以下各項組成之群組：2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、乙醇、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、甲基丁基酮、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、吡啶、甲苯、和二甲苯。在又另一個具體實例中，有機溶劑選自由以下各項組成之群組：丙酮、正丙醇、異丙醇、乙酸異丁酯、和乙酸。在又另一個具體實例中，有機溶劑選自由以下各項組成之群組：丙酮和異丙醇。在又另一個具體實例中，溶劑系統包含水和丙酮。在又另一個具體實例中，溶劑系統包含水和異丙醇。
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的製備可以在任何合適的溫度下進行。典型地，其在5℃-75℃的溫度下進行。在一個具體實例中，其在15℃-75℃的溫度下進行。在另一個具體實例中，其在15℃-60℃的溫度下進行。在又另一個具體實例中，其在15℃-35℃的溫度下進行。在又另一個具體實例中，製備在具有0.4-0.6的水活度值的溶劑系統中在5℃-75℃下進行。在又另一個具體實例中，製備在具有0.4-0.6的水活度值的溶劑系統中在15℃-75℃的溫度下進行。在又另一個具體實例中，製備在具有0.4-0.6的水活度值的溶劑系統中在15℃-60℃的溫度下進行。在又另一個具體實例中，製備在具有0.4-0.6的水活度值的溶劑系統中在15℃-35℃下進行。
可以將氯化氫作為溶液或氣體引入。合適氯化氫源的一個實例係按溶液的重量計30-40重量百分比(例如，34 wt%-38 wt%)的氯化氫在水中的溶液。
本發明之藥物組成物包含按該藥物組成物的重量計5 wt%至95 wt%的化合物(1 )․xH2 O (x = 0、0.5、1、2、或3)的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A))和按該藥物組成物的重量計5 wt%至95 wt%的一種或多種選自填充劑或稀釋劑、崩散劑、黏合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、和包衣的賦形劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含40 wt%至60 wt% (例如，45 wt%至55 wt%或47.5 wt%至52.5 wt%)的化合物(1 )․½H2 O的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)。
除非另有說明，否則術語「wt%」和「重量百分比」可互換使用來指按該藥物組成物的重量計成分(例如，賦形劑或活性藥物成分)的濃度。
適用於本發明之潤濕劑、黏合劑、助流劑、崩散劑、潤滑劑、和稀釋劑與本發明藥物組成物的成分相容-例如，它們基本上不降低結晶化合物(1 ) HCl半水合物的化學穩定性。
B.     稀釋劑/填充劑。
可用於本發明之稀釋劑(或填充劑)包括微晶纖維素(例如，Avicel® PH 101、Ceolus UF、Ceolus KG、或Ceolus PH)、矽化微晶纖維素、乳糖、山梨糖醇、纖維素、磷酸鈣、澱粉(例如，部分或完全預糊化的玉米澱粉)、糖(例如，甘露糖醇、蔗糖、或類似物)、或其任何組合。微晶纖維素的實例包括可商購的Avicel®系列，諸如超過70%具有200目的粒度並且少於10%具有65目的粒度的微晶纖維素(例如，Avicel® PH 101)。微晶纖維素還包括可商購的UF、KG、或PH等級的Ceolus。稀釋劑的其他實例包括矽化微晶纖維素，諸如可商購的Prosolv®系列(例如，Prosolv® SMCC 50和SMCC HD90)。並且，適用於本發明之乳糖包括乳糖單水合物。相對於該藥物組成物的總重量，稀釋劑的量可為5 wt%至95 wt%、20 wt%至80 wt%、25 wt%至50 wt%、30 wt%至48 wt%、35 wt%至52 wt%、或50 wt%至52 wt%。例如，該藥物組成物中的稀釋劑可以包含具有按該藥物組成物的重量計5 wt%至95 wt%、20 wt%至80 wt%、25 wt%至50 wt%、30 wt%至48 wt%、35 wt%至52 wt%、50 wt%至52 wt%、30 wt%至35 wt%或32.5 wt%至35 wt%的組合(或總)濃度的微晶纖維素、矽化微晶纖維素、和部分或完全預糊化的玉米澱粉。
C.     崩散劑。
崩散劑增強藥物組成物的分散。可用於本發明之崩散劑的非限制性實例包括交聯羧甲基纖維素(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)、交聚維酮、金屬羧甲基澱粉鹽(例如，羧甲基澱粉鈉)、及其任何組合。崩散劑的其他實例包括交聯羧甲基纖維素鈉(例如，Ac-Di-Sol®)和羧甲基澱粉鈉。本發明之藥物組成物可以包含給出占該藥物組成物的1 wt%至10 wt%、6 wt%至8 wt%、6.5 wt%至7.5 wt%、6.75 wt%至7.25 wt%、3 wt%至7 wt%、1 wt%至5 wt%、或1.2 wt%至2.2 wt%的組合(或總)濃度的一種或多種崩散劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含按該藥物組成物的重量計6 wt%至8 wt% (例如，6.5 wt%至7.5 wt%)的崩散劑(例如，交聚維酮)。
D.    黏合劑。
黏合劑可以包括在藉由將一種或多種黏合劑與稀釋劑和活性藥物成分混合來製造活性藥物成分的顆粒時使用的試劑。可用於本發明之黏合劑的非限制性實例包括聚乙烯吡咯啶酮、糖、改性纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、和羥乙基纖維素(HEC))、及其任何組合。黏合劑的其他實例包括聚乙烯吡咯啶酮(PVP0。HPC的實例包括低黏度聚合物HPC-SL。PVP可以藉由其「K值」來表徵，K值係聚合物組成物黏度的有用量度。PVP可為在(例如，東京化學工業株式會社(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)) Povidone® K12、Povidone® K17、Povidone® K25、Povidone® K30、Povidone® K60、和Povidone® K90的商品名下可商業購買的。PVP的具體實例包括可溶性噴霧乾燥的PVP。另一個實例包括具有3,000至4,000的平均分子量的PVP，諸如具有4,000的平均分子量的Povidone® K12。PVP可以以濕狀態或乾狀態使用。本發明之藥物組成物可以包含給出占該藥物組成物的0.1 wt%至5 wt%、或0.5 wt%至2 wt%的組合(或總)濃度的一種或多種黏合劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至2 wt% (例如，1.5 wt%至2.0 wt%或1.75 wt%至2.25 wt%)的黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)。
E.     潤滑劑。
潤滑劑的功能係改進藥物組成物從例如模壓機中的壓縮和噴射。可用於本發明之潤滑劑的非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸(硬脂酸甘油酯)、氫化油、硬脂富馬酸鈉、及其任何組合。在一個實例中，潤滑劑包括硬脂富馬酸鈉。在另一個實例中，潤滑劑包括硬脂酸鎂。本發明之藥物組成物可以包含給出按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%、0.5 wt%至6 wt%、0.5 wt%至3 wt%、1 wt%至3 wt%、4 wt%至6 wt%、4.5 wt%至5.5 wt%、或4.75 wt%至5.25 wt%的組合(或總)濃度的一種或多種潤滑劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含4.5 wt%至5.5 wt%的潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉)。
F.     潤濕劑/表面活性劑。
本發明之藥物組成物中可以採用一種或多種潤濕劑。適用於本發明之潤濕劑總體上增強藥物組成物的溶解度。潤濕劑包括表面活性劑，諸如非離子表面活性劑和陰離子表面活性劑。可用於本發明之表面活性劑的非限制性實例包括月桂基硫酸鈉(SLS)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸(例如，聚山梨醇酯20(例如，TWEEN 20TM ))、去水山梨醇脂肪酸酯(例如，Spans®)、十二烷基苯磺酸鈉(SDBS)、琥珀酸二辛酯磺酸鈉(多庫酯鈉(Docusate))、二氧膽酸鈉鹽(DOSS)、去水山梨醇單硬脂酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯、N-月桂醯基肌胺酸鈉、油酸鈉、肉豆蔻酸鈉、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、gelucire 44/14、乙二胺四乙酸(EDTA)、維生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、卵磷脂、MW 677-692、麩胺酸單鈉單水合物、labrasol、PEG 8辛酸/癸酸甘油酯、transcutol、二乙二醇單乙醚、solutol HS-15、聚乙二醇/羥基硬脂酸酯、牛磺膽酸、聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物(例如，還在pluronics®下已知並且可商購的泊洛沙姆(poloxamer)，諸如pluronic® L61、pluronic® F68、pluronic® F108、和pluronic® F127)、飽和聚乙二醇化甘油酯(gelucirs®)、及其任何組合。其他實例包括作為陰離子表面活性劑的月桂基硫酸鈉；和作為非離子表面活性劑的聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物。聚氧丙烯和聚氧乙烯的共聚物的實例包括泊洛沙姆，諸如具有1,800 g/mol的聚氧丙烯分子量和80%聚氧乙烯含量的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)。本發明之藥物組成物可以包含給出按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至10 wt%、1 wt%至5 wt%、或0.25 wt%至0.75 wt%的組合(或總)濃度的一種或多種潤濕劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含0.25 wt%至0.75 wt% (例如，0.35 wt%至0.65 wt%)的潤濕劑(例如，聚山梨醇酯20)。
G.    助流劑。
助流劑在加工成最終藥物產品形式的過程中增強調配物的流動特性。可用於本發明之助流劑的非限制性實例包括二氧化矽(例如，膠態無水二氧化矽)和/或滑石。本發明之藥物組成物可以包含給出按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的組合(或總)濃度的一種或多種潤濕劑。在一些具體實例中，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計0.10 wt%至2 wt% (例如，0.75 wt%至1.25 wt%)的量的膠態無水二氧化矽。在其他具體實例中，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計0.10 wt%至2 wt% (例如，0.75 wt%至1.25 wt%)的量的滑石。
H.    藥物組成物。
在一個方面，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含(a) 40 wt%至60 wt% (例如，45 wt%至55 wt%或47.5 wt%至52.5 wt%)的化合物(1 )․½H2 O的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A)，(b) 20 wt%至80 wt% (例如，30 wt%至48 wt%、35 wt%至52 wt%、50 wt%至52 wt%、30 wt%至35 wt%或32.5 wt%至35 wt%)的稀釋劑(例如，微晶纖維素、矽化微晶纖維素、部分或完全糊化的玉米澱粉、或其任何組合)，(c) 6 wt%至8 wt% (例如，6.5 wt%至7.5 wt%)的崩散劑(例如，交聚維酮)，(d) 0.5 wt%至2 wt% (例如，1.5 wt%至2.0 wt%或1.75 wt%至2.25 wt%)的黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)，(e) 1 wt%至10 wt%、0.5 wt%至6 wt%、0.5 wt%至3 wt%、1 wt%至3 wt%、4 wt%至6 wt%、4.5 wt%至5.5 wt%、或4.75 wt%至5.25 wt%的潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉)，(f) 0.25 wt%至0.75 wt% (例如，0.35 wt%至0.65 wt%)的潤濕劑(例如，聚山梨醇酯20)，和(g) 0.10 wt%至2 wt% (例如，0.75 wt%至1.25 wt%)的助流劑(例如，膠態無水二氧化矽)。
在一個方面，本發明提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，該等顆粒包含(i)化合物(1 )․xH2 O (x = 0、0.5 (或1/2)、1、2、或3)的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 )結晶HCl半水合物鹽形式A))，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；和(ii)一種或多種選自崩散劑、黏合劑、和潤濕劑的賦形劑；和(b)該組成物的顆粒外相，該顆粒外相包含稀釋劑、崩散劑、助流劑、和潤滑劑，其中該化合物(1 )․xH2 O的HCl鹽具有按該組成物的重量計5 wt%至95 wt% (例如，45 wt%至55 wt%或47.5 wt%至52.5 wt%)的濃度，並且崩散劑、黏合劑、潤濕劑、稀釋劑、助流劑、和潤滑劑的組合濃度係按該組成物的重量計5 wt%至95 wt% (例如，45 wt%至55 wt%或47.5 wt%至52.5 wt%)。
在一些具體實例中，該化合物(1 )․xH2 O的結晶HCl鹽係化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽(即，化合物(1 )半水合物的結晶HCl鹽)。例如，該化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽係化合物(1 )結晶HCl半水合物鹽形式A。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計10 wt%至80 wt%的稀釋劑。在一些實例中，該稀釋劑包含微晶纖維素、澱粉、二氧化矽、或其任何組合。例如，該稀釋劑包含按該藥物組成物的重量計4 wt%至6 wt% (例如，4.5 wt%至6.5 wt%、4.75 wt%至6.25 wt%、4.85 wt%至5.25 wt%、或約5 wt%、約5.25 wt%、或約4.3 wt%)的微晶纖維素。在其他實例中，該稀釋劑包含按該藥物組成物的重量計15 wt%至30 wt% (例如，17.5 wt%至25 wt%、20 wt%至25 wt%、22 wt%至24 wt%、約23.18 wt%、約26.5 wt%、或約27 wt%)的矽化微晶纖維素。在其他實例中，該稀釋劑包含按該藥物組成物的重量計4 wt%至6 wt% (例如，4.5 wt%至6.5 wt%、4.75 wt%至6.25 wt%、4.85 wt%至5.25 wt%、或約5.25 wt%、約5 wt%、或約6.15 wt%)的部分或完全糊化的澱粉。並且在一些實例中，該稀釋劑包含按該藥物組成物的重量計4 wt%至6 wt% (例如，4.5 wt%至6.5 wt%、4.75 wt%至6.25 wt%、4.85 wt%至5.25 wt%、或約5 wt%、約5.25 wt%、或約4.3 wt%)的微晶纖維素，按該藥物組成物的重量計15 wt%至30 wt% (例如，17.5 wt%至25 wt%、20 wt%至25 wt%、22 wt%至24 wt%、約23.18 wt%、約26.5 wt%、或約27 wt%)的矽化微晶纖維素，和按該藥物組成物的重量計4 wt%至6 wt% (例如，4.5 wt%至6.5 wt%、4.75 wt%至6.25 wt%、4.85 wt%至5.25 wt%、或約5.25 wt%、約5 wt%、或約6.15 wt%)的部分或完全預糊化的玉米澱粉，給出稀釋劑在該藥物組成物中按該藥物組成物的重量計23 wt%至42 wt% (例如，30 wt%至35 wt%或32.5 wt%至35 wt%)的組合濃度。
在其他具體實例中，該藥物組成物包含按該藥物組成物的重量計20 wt%至27.5 wt% (例如，22 wt%至24 wt%、或從22.5 wt%至23.5 wt%)的矽化微晶纖維素和/或2.5 wt%至7.5 wt% (例如，4 wt%至6 wt%或4.5 wt%至5.5 wt%)的微晶纖維素(即，非矽化微晶纖維素)。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的崩散劑。在一些實例中，該崩散劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、或其任何組合。例如，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計1 wt%至2 wt% (例如，1.25 wt%至1.75 wt%)或4 wt%至10 wt% (例如，6 wt%至8 wt%、6.5 wt%至7.5 wt%、6.25wt%至7.25 wt%、約7 wt%、約6.75 wt%、或約7.15 wt%)的量的交聚維酮。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的黏合劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至5 wt%的黏合劑。在一些實例中，該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。例如，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計1.5 wt%至2.5 wt% (例如，1.75 wt%至2.25 wt%、1.85 wt%至2.0 wt%、約1.8 wt%、約1.9 wt%、或約2.2 wt%)的量的羥丙基甲基纖維素。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至10 wt%的潤滑劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至6 wt%的潤滑劑。在一些實例中，該潤滑劑包含硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、或其任何組合。例如，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計4 wt%至6 wt% (例如，4.5 wt%至5.5 wt%、4.6 wt%至5.2 wt%、約5 wt%、約4.8 wt%、或約5.7 wt%)的量的硬脂富馬酸鈉。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt%的潤濕劑。在一些實例中，該潤濕劑包含聚山梨醇酯20 (例如，Tween 20)。例如，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計0.10 wt%至1 wt% (例如，0.25 wt%至0.75 wt%、0.35 wt%至0.65 wt%、約0.45 wt%、約0.55 wt%或約0.65 wt%)的量的聚山梨醇酯20。
在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的助流劑。在一些具體實例中，該組成物包含按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的助流劑。在一些實例中，該助流劑包含二氧化矽(例如，膠態無水二氧化矽)。例如，該藥物組成物包含以按該藥物組成物的重量計0.10 wt%至2 wt% (例如，0.75 wt%至1.75 wt%、0.75 wt%至1.25 wt%、約1 wt%、約0.9 wt%、或約1.4 wt%)的量的膠態無水二氧化矽。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt% (例如，30 wt%至70 wt%、40 wt%至70 wt%、或49 wt%至54 wt%)的化合物(1 )結晶HCl半水合物結晶鹽形式A；(b)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，1 wt%至2 wt%、1.25 wt%至1.75 wt%、1.4 wt%至1.6 wt%、6 wt%至8 wt%、或6.5 wt%至7.5 wt%)的崩散劑(例如，交聚維酮)；(c)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，1 wt%至5 wt%、1 wt%至3 wt%、1.54 wt%至2.00 wt%、或1.85 wt%至1.95 wt%)的黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)；(d)按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt% (例如，0.1 wt%至0.6 wt%、0.3 wt%至0.6 wt%、0.15 wt%至0.55 wt%、0.20 wt%至0.3 wt%、或0.45 wt%至0.55 wt%)的潤濕劑(例如，聚山梨醇酯20)；(e)按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至5.0 wt% (例如，0.5 wt%至2.0 wt%、0.5 wt%至1.5 wt%、或0.95 wt%至1.05 wt%)的助流劑(例如，膠態無水二氧化矽)；(f)按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt% (例如，1.5 wt%至6 wt%、1.5 wt%至5.5 wt%、2.85 wt%至3.15 wt%、1.85 wt%至2.15 wt%、或4.85 wt%至5.15 wt%)的潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉)；和(g)按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt% (例如，20 wt%至45 wt%、25 wt%至40 wt%、34 wt%至38 wt%、或25.0 wt%至27.0 wt%)的稀釋劑(例如，微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉(例如，部分或完全預糊化的玉米澱粉)、或其任何組合)。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)顆粒內相，該顆粒內相包含以下(或基本上由以下組成) (i)按該藥物組成物的重量計49 wt%至54 wt% (例如，49 wt%至52 wt%、49.5 wt%至51.5 wt%、約49.5 wt%、約50.25 wt%、或約51.5 wt%)的化合物(1 )半水合物的結晶HCl鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(ii)按該藥物組成物的重量計1.45 wt%至1.62 wt%的崩散劑(例如，交聚維酮)；(iii)按該藥物組成物的重量計1.54 wt%至1.70 wt%或1.85 wt%至1.95 wt%的黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)；和(d)按該藥物組成物的重量計0.21 wt%至0.25 wt%或0.45 wt%至0.55 wt%的潤濕劑(例如，聚山梨醇酯20)。
一些具體實例進一步包含(b)顆粒外相，該顆粒外相包含以下(或基本上由以下組成) (i)按該藥物組成物的重量計5.0 wt%至6.0 wt%的崩散劑；(b)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑；(c)按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和(d)按該藥物組成物的重量計34 wt%至38 wt%的稀釋劑。
在一些替代具體實例中，該組成物的顆粒外相包含(i)按該藥物組成物的重量計27.0 wt%至35.0 wt% (例如，30 wt%至35 wt%、32.5 wt%至35 wt%、約33 wt%、約35 wt%、或約34 wt%)的稀釋劑(例如，該稀釋劑包含微晶纖維素、矽化微晶纖維素、和部分或完全預糊化的玉米澱粉)；(ii)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt% (例如，約1 wt%)的助流劑(例如，膠態無水二氧化矽)；(iii)按該藥物組成物的重量計3 wt%至6 wt% (例如，4.75 wt%至5.25 wt%、約4.9 wt%、約5 wt%或約5.2 wt%)的潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉)；和(iv)按該藥物組成物的重量計2.5 wt%至7.5 wt% (例如，3.0 wt%至7.25 wt%、4.5 wt%至6.5 wt%、5 wt%至6 wt%、5.25 wt%至5.75 wt%、約5 wt%、約6 wt%、或約5.5 wt%)的崩散劑(例如，交聚維酮)。
在一些具體實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1) HCl半水合物結晶鹽形式A)在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
在一些具體實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1) HCl半水合物結晶鹽形式A)以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%或約1.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。在一些實施中，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。並且在一些實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%或約1.90 wt%的量存在於顆粒內相中。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。在一些實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在一些實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%或約0.50 wt%的量存在於顆粒內相中。
在一些具體實例中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。在一些實例中，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%、約0.85 wt%、或約1.2 wt%的量存在於顆粒外相中。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%或約5.5 wt%的量存在於顆粒外相中。
在一些具體實例中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%或約5 wt%的量存在於顆粒外相中。
在一些具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉(例如，澱粉1500®)。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約35.74 wt%或約33.18 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%或約23.18 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉(例如，部分或完全預糊化的玉米澱粉)。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%或約23.18 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%或約5wt%的量存在。並且在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%或約23.18 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%或5 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。例如，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%或約23.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉(例如，部分或完全預糊化的玉米澱粉)以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt%的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(b)按該藥物組成物的重量計6.5 wt%至7.5 wt% (例如，6.75 wt%至7.25 wt%或6.9 wt%至7.2 wt%)的崩散劑(例如，交聚維酮)；(c)按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt%的黏合劑(例如，羥丙基甲基纖維素)；(d)按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.75 wt% (例如，0.35 wt%至0.65 wt%或0.45 wt%至0.55 wt%)的潤濕劑(例如，聚山梨醇酯20)；(e)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑(例如，膠態無水二氧化矽)；(f)按該藥物組成物的重量計2.50 wt%至7.50 wt% (例如，4.5 wt%至6.5 wt%、4.75 wt%至6.25 wt%、4.75 wt%至6 wt%、或4.8 wt%至5.2 wt%)的潤滑劑(例如，硬脂富馬酸鈉)；和(g)按該藥物組成物的重量計20 wt%至40 wt% (例如，25 wt%至35 wt%、30 wt%至35 wt%、或32 wt%至34 wt%)的稀釋劑。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含(a)顆粒內相，該顆粒內相包含(a)按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt% (例如，50 wt%至53 wt%)的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(b)按該藥物組成物的重量計1.25 wt%至1.95 wt% (例如，1.42 wt%至1.58 wt%)的崩散劑；(c)按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt% (例如，1.80 wt%至2.00 wt%)的黏合劑；和(d)按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.75 wt% (例如，0.47 wt%至0.53 wt%)的潤濕劑。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)在該藥物組成物中處於微粉化狀態(微細API)。在其他實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)以按該藥物組成物的重量計約60.76 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。例如，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.82 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的黏合劑係羥丙基甲基纖維素。例如，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。在其他實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.91 wt%的量存在於該顆粒內相中。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。例如，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在其他實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.27 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含顆粒內相(諸如本描述的任何顆粒內相)和顆粒外相，該顆粒外相包含(a)按該藥物組成物的重量計4.5 wt%至5.7 wt% (例如，5.25 wt%至5.75 wt%)的崩散劑；(b)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt% (例如，0.95 wt%至1.05 wt%)的助流劑；(c)按該藥物組成物的重量計2.9 wt%至3.1 wt% (例如，4.75 wt%至5.25 wt%)的潤滑劑；和(d)按該藥物組成物的重量計24.5 wt%至27.5 wt% (例如，31.50 wt%至35.00 wt%)的稀釋劑。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的助流劑係膠態無水二氧化矽。例如，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在於該顆粒外相中。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.18 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相的稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約26.05 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約7.50 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約7.5 wt%的量存在。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)在該藥物組成物中處於微粉化狀態。在一些實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實施中，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。在一些實施中，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。在一些實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。例如，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在一些實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。在一些實例中，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在一些實例中，該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在一些實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在一些實例中，該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一些實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約33.18 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在。在一些實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。在一些實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在另一個具體實例中，該組成物的顆粒內相包含：a)按該藥物組成物的重量計50 wt%至53 wt%的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；b)按該藥物組成物的重量計1.42 wt%至1.58 wt%的崩散劑；c)按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.00 wt%的黏合劑；和d)按該藥物組成物的重量計0.47 wt%至0.53 wt%的潤濕劑；並且該組成物的顆粒外相包含：a)按該藥物組成物的重量計5.25 wt%至5.75 wt%的崩散劑；b)按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑；c)按該藥物組成物的重量計1.75 wt%至2.25 wt%的潤滑劑；和d)按該藥物組成物的重量計34.00 wt%至38.00 wt%的稀釋劑。
在一個具體實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)在該藥物組成物中處於微粉化狀態。在另一個具體實例中，該結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。在另一個具體實例中，該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。在另一個具體實例中，該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。在另一個具體實例中，該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯。在另一個具體實例中，該潤濕劑係聚山梨醇酯20。在另一個具體實例中，該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。在另一個具體實例中，該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。在另一個具體實例中，該顆粒外相中的崩散劑以約5.50 wt% 按該藥物組成物的重量計的量存在。
在一個具體實例中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。在另一個具體實例中，該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約2.00 wt%的量存在。
在一個具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。在另外的具體實例中，該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。在一個具體實例中，該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約36.18 wt%的量存在。在另外的具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。在仍另外的具體實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的量存在。在另一個另外的具體實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。在仍另外的具體實例中，該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
在一些具體實例中，該藥物組成物呈片劑的形式。在一些實例中，該片劑進一步包含薄膜包衣。並且在一些實例中，該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑和顏料。例如，該薄膜包衣包含白色顏料。在一些實例中，該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑、抗黏劑、和顏料。在一個具體實例中，該抗黏劑係滑石。在一個具體實例中，該顏料係二氧化鈦。在其他情況下，該薄膜包衣係Opadry II白色85F18422。並且在一些情況下，該薄膜包衣係Opadry II黃色85F92450。
本發明還提供了一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含(i)按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%或約1.50 wt%的交聚維酮；(iii)按該藥物組成物的重量計約1.62 wt%或約1.90 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%或約0.5 wt%的聚山梨醇酯20；和(b)一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含(i)按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%或約5.5 wt%的交聚維酮；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽；(iii)按該藥物組成物的重量計約3 wt%或約5 wt%的硬脂富馬酸鈉；(iv)按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%或約23.18 wt%的矽化微晶纖維素；(v)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和(vi)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含(a)約668.40 mg的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(b)約20.00 mg的交聚維酮；(c)約21.00 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(d)約3.00 mg的聚山梨醇酯20；並且該組成物的顆粒外相包含(a)約71.00 mg的交聚維酮；(b)約13.00 mg的膠態無水二氧化矽；(c)約39.00 mg的硬脂富馬酸鈉；(d)約334.60 mg的矽化微晶纖維素；(e)約65.00 mg的微晶纖維素；和(f)約65.00 mg的澱粉。
在一些具體實例中，該藥物組成物包含片劑，其中按片劑的重量計，該片劑包含300 mg至350 mg (例如，330 mg至340 mg、332 mg至335 mg、約334 mg、約335 mg、或約336 mg)的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)。在該等具體實例的一些中，該片劑包含40 mg至50 mg (例如，42.5 mg至47.5 mg、44 mg至46 mg、約44 mg、約45 mg、或約46 mg)的交聚維酮。在該等具體實例的一些中，該片劑包含10 mg至15 mg (例如，12 mg至14 mg、12 mg至13 mg、約12.25 mg、約12.35 mg、或約12.45 mg)的羥丙基甲基纖維素。在該等具體實例的一些中，該片劑包含1 mg至5 mg (例如，2 mg至4 mg、2.5 mg至3.5 mg、2.75 mg至3.5 mg、約3 mg、約3.25 mg、或約3.3 mg)的聚山梨醇酯20。在該等具體實例的一些中，該片劑包含140 mg至160 mg (例如，145 mg至155 mg、147 mg至152 mg、約148 mg、約150 mg、或約151 mg)的矽化微晶纖維素。在該等具體實例的一些中，該片劑包含2.5 mg至8.5 mg (例如，4 mg至8 mg、5 mg至7 mg、6.25 mg至6.75 mg、約6.3 mg、約6.4 mg、約或約6.5 mg)的膠態無水二氧化矽。在該等具體實例的一些中，該片劑包含25 mg至40 mg (例如，27 mg至37 mg、30 mg至35 mg、約30 mg、約32 mg、或約33 mg)的微晶纖維素。在該等具體實例的一些中，該片劑包含25 mg至40 mg (例如，27 mg至37 mg、30 mg至35 mg、約30 mg、約32 mg、或約33 mg)的部分或完全預糊化的玉米澱粉。在該等具體實例的一些中，該片劑包含25 mg至40 mg (例如，27 mg至37 mg、30 mg至35 mg、約30 mg、約32 mg、或約33 mg)的硬脂富馬酸鈉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含(a)約334 mg或約335 mg (例如，約334.2 mg)的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(b)約9或約10 mg (例如，約9.75 mg)的交聚維酮；(c)約12 mg或約13 mg (例如，約12.35 mg)的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(d)約3.00 mg或約4 mg (例如，約3.25 mg)的聚山梨醇酯20；並且該組成物的顆粒外相包含(a)約35.00 mg或約36 mg (例如，約35.75 mg)的交聚維酮；(b)約6 mg或約7 mg (例如，約6.5 mg)的膠態無水二氧化矽；(c)約32 mg或約33 mg (例如，約32.5 mg)的硬脂富馬酸鈉；(d)約150 mg或約151 mg (例如，約150.70 mg)的矽化微晶纖維素；(e)約32 mg或約33 mg (例如，約32.5 mg)微晶纖維素；和(f)約32 mg或約33 mg (例如，約32.5 mg)的澱粉。
本發明還提供了一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含(a)形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含(i)按該藥物組成物的重量計約51 wt%或約52 wt% (例如，約51.42 wt%)的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
；(ii)按該藥物組成物的重量計約1 wt%或約2 wt% (例如，約1.50 wt%)的交聚維酮；(iii)按該藥物組成物的重量計約1 wt%或約2 wt% (例如，約1.90 wt%)的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的聚山梨醇酯20；和(b)一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含(i)按該藥物組成物的重量計約5 wt%或約6 wt% (例如，約5.50 wt%)的交聚維酮；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽；(iii)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的硬脂富馬酸鈉；(iv)按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的矽化微晶纖維素；(v)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和(vi)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，(a)該組成物的顆粒內相包含(i)約334.20 mg的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；(ii)約9.75 mg的交聚維酮；(iii)約12.35 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)約3.25 mg的聚山梨醇酯20；(b)並且該組成物的顆粒外相包含(i)約35.75 mg的交聚維酮；(ii)約6.5 mg的膠態無水二氧化矽；(iii)約32.50 mg的硬脂富馬酸鈉；(iv)約150.70 mg的矽化微晶纖維素；(v)約32.50 mg的微晶纖維素；和(vi)約32.50 mg的澱粉。
本發明還提供了一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含：a) 形成該組成物的顆粒內相的複數個顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含：(i)按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
Figure 02_image001
； (ii)按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的交聚維酮；(iii)按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和(iv)按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的聚山梨醇酯20；和b)一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含：(i)約5.50 wt%的按該藥物組成物的重量計交聚維酮；(ii)按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽；(iii)按該藥物組成物的重量計約2.00 wt%的硬脂富馬酸鈉；(iv)按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的矽化微晶纖維素；(v)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和(vi)按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
在一些具體實例中，每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含：a)約334.20 mg的結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)；b)約9.75 mg的交聚維酮；c)約12.35 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和d)約3.25 mg的聚山梨醇酯20；並且該組成物的顆粒外相包含：a)約35.75 mg的交聚維酮；b)約6.5 mg的膠態無水二氧化矽；c)約13.00 mg的硬脂富馬酸鈉；d)約170.20 mg的矽化微晶纖維素；e)約32.50 mg的微晶纖維素；和e)約32.50 mg的澱粉。
本發明還提供了一種用於生產藥物組成物之方法，該方法包括(a)將黏合劑和潤濕劑混合在水中以形成基本上透明的黏合劑溶液；(b)在流化床造粒機中在加熱條件下將結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)第一崩散劑混合以形成基本上均勻的混合物；(c)在流化條件下將該黏合劑溶液噴霧到該均勻混合物上以形成複數個濕顆粒；(d)在流化條件下將該等濕顆粒乾燥以形成乾顆粒；(e)將該等乾顆粒和助流劑混合以形成基本上均勻的第二混合物；(f)將稀釋劑、第二崩散劑、和該均勻第二混合物混合以形成基本上均勻的第三混合物；(g)將潤滑劑和該均勻的第三混合物混合以形成基本上均勻的第四混合物；和(h)使用壓片機將該均勻的第四混合物壓縮成片劑。
在一些實現方式中，該黏合劑係羥丙基甲基纖維素(HPMC)，和/或該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
在一些實現方式中，該第一崩散劑係交聚維酮。在一些實現方式中，該第二崩散劑係交聚維酮。並且在一些實現方式中，該第一崩散劑和該第二崩散劑係交聚維酮。
在一些實現方式中，該助流劑係膠態無水二氧化矽。
在一些實現方式中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、預糊化澱粉、或其任何組合。例如，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和預糊化澱粉。在其他實例中，該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。
在一些實現方式中，該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
在一些具體實例中，該壓片機包括一個或多個沖頭和一個或多個模頭(die)，並且其中使用外部潤滑系統用潤滑劑對該壓片機的沖頭和模頭進行噴霧。在另外的具體實例中，噴霧到該等沖頭和模頭上的潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
在一個具體實例中，噴霧到該等沖頭和模頭上的潤滑劑的量占該藥物組成物的約0.02至約0.25 wt%。在另外的具體實例中，噴霧到該等沖頭和模頭上的潤滑劑的量占該藥物組成物的約0.05 wt%。
一些實現方式進一步包括用包衣材料包衣該片劑，其中該包衣材料包含聚合物、增塑劑和顏料。在一些實例中，該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑、抗黏劑、和顏料。在一個具體實例中，該抗黏劑係滑石。在一個具體實例中，該顏料係二氧化鈦。
對於本發明之片劑組成物，該等方法進一步包括將片劑組成物薄膜包衣。典型的薄膜包衣材料包括一種或多種著色劑，諸如Opadry® II白色或Opadry® II黃色。
結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A)、稀釋劑、崩散劑、黏合劑、和潤滑劑、以及可用於製備藥物組成物之方法的改性劑的實例(包括特定實例)各自獨立地是如上針對本發明之藥物組成物描述的。
本發明之藥物組成物係藥學上可接受的。如本文所用，「藥學上可接受的」意指係惰性的而且不過度地抑制一種或多種活性化合物(例如，結晶化合物(1 ) HCl半水合物鹽(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A))的生物活性，並且是生物相容的(例如，無毒的、非炎性的、無免疫原性的或在施用於個體後沒有其他不希望的反應或副作用)。
本發明之藥物組成物可以進一步包含除上面描述的那些以外的一種或多種藥學上可接受的載體。該等藥學上可接受的載體應係生物相容的。可以採用標準藥物配製技術。
可用作藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽或甘胺酸)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、或鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；澱粉，諸如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒的相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可以根據配方設計師的判斷存在於該組成物中。
為了本發明之目的，根據元素週期表，CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics [化學和物理手冊]，第75版來鑒定化學元素。另外，有機化學的一般原理描述在「Organic Chemistry [有機化學]」，Thomas Sorrell, University Science Books [大學科學書籍]，索薩利托(Sausolito)：1999和「March’s Advanced Organic Chemistry [瑪奇的高級有機化學]」，第5版，編輯：Smith, M.B.和March, J.，約翰威立國際出版公司(John Wiley & Sons)，紐約：2001中，將該等文獻的全部內容藉由引用特此併入。
除非另有指示，否則本文描繪的結構還意在包括該結構的所有異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、順式-反式、構象和旋轉)形式。例如，本發明包括對於每個不對稱中心的R和S組態、(Z)和(E)雙鍵異構物、以及(Z)和(E)構象異構物，除非特別繪製出僅一種異構物。如熟悉該項技術者將理解的，取代基可以圍繞任何可旋轉的鍵自由旋轉。例如，所繪製的取代基
Figure 02_image017
也表示
Figure 02_image019
。
因此，本發明化合物的單一立體化學異構物以及鏡像異構物、非鏡像異構物、順式/反式、構象和旋轉混合物在本發明之範圍內。
除非另有指示，否則本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明之範圍內。
另外，除非另有指示，否則本文所描繪的結構還意在包括不同之處僅在於存在一個或多個同位素富集原子的化合物。例如，具有本發明結構的化合物(除了用氘或氚替代氫或用富含13 C或14 C的碳替代碳之外)在本發明之範圍內。此類化合物可例如用作生物測定中的分析工具或探針。此類化合物、尤其是氘(D)類似物也可為在治療上有用的。
本文描述的化合物在本文中藉由其化學結構和/或化學名稱定義。在化合物以化學結構和化學名稱兩者被提及並且化學結構和化學名稱衝突的情況下，化學結構決定化合物的身份。
熟悉該項技術者將理解，根據本發明之化合物可以作為立體異構物(例如，光學(+和-)、幾何(順式和反式)和構象異構物(軸向和赤道))存在。所有此類立體異構物均包括在本發明之範圍內。
熟悉該項技術者將理解，根據本發明之化合物可以含有手性中心。因此，該式的化合物可以以兩種不同的光學異構物(即，(+)或(-)鏡像異構物)的形式存在。所有此類鏡像異構物及其混合物，包括外消旋混合物，均包括在本發明之範圍內。單一光學異構物或鏡像異構物可以藉由本領域眾所周知之方法(諸如手性HPLC、酶促拆分和手性助劑)獲得。
在一個具體實例中，根據本發明之化合物以至少95%、至少97%和至少99%不含對應的鏡像異構物的單一鏡像異構物形式提供。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少95%不含對應的(-)鏡像異構物的(+)鏡像異構物的形式。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少97%不含對應的(-)鏡像異構物的(+)鏡像異構物的形式。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少99%不含對應的(-)鏡像異構物的(+)鏡像異構物的形式。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少95%不含對應的(+)鏡像異構物的(-)鏡像異構物的形式。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少97%不含對應的(+)鏡像異構物的(-)鏡像異構物的形式。
在另外的具體實例中，根據本發明之化合物呈至少99%不含對應的(+)鏡像異構物的(-)鏡像異構物的形式。
本發明之另一個方面提供了一種包裝的藥物組成物，其中該藥物組成物係密封在泡罩包裝中的本文描述的任何組成物(例如，片劑)，其中該泡罩包裝包括被配置用於保持一個或多個藥物組成物(例如，片劑)的組成物保留層和被配置用於覆蓋該保留層以將該一個或多個藥物組成物密封在保留層內的密封層，其中該密封層包括鋁箔和乾燥劑(desiccant)材料。如本文所用，術語「乾燥劑材料」係指可用作乾燥試劑(drying agent)的任何吸濕性物質。乾燥劑材料的實例包括但不限於二氧化矽(例如，矽膠)、活性炭、硫酸鈣、氯化鈣、和沸石材料。
在一些具體實例中，保留層包括一個或多個室，其中每個室被配置用於保持一個或多個藥物組成物(諸如本文描述的任何藥物組成物(例如，一個或多個片劑))，並且每個室藉由密封來密封層。在一些具體實例中，保留層包括透明或不透明的材料(例如，透明或不透明的聚乙烯材料)。在一些具體實例中，密封層與保留層和在保留層中提供的任何室完全重疊。
可用於本發明之可商購的泡罩包裝的實例包括從Amcor plc可獲得的Dessiflex Plus和Dessiflex Ultra。在一些具體實例中，該包裝的藥物組成物由密封在泡罩包裝中的1個或多個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1至4、2至10、或1至10)片劑組成，其中該泡罩包裝包括一張卡片。與將藥物組成物包裝在具有缺少乾燥劑材料的密封層的泡罩包裝(例如，Aclar 400泡罩包裝)中相比，使用其中密封層包括乾燥劑材料的本發明之泡罩包裝的包裝改進了本發明藥物組成物的穩定性和保質期。
本發明之另一個方面提供了一種套組(kit)，該套組包括包裝的藥物組成物，諸如本文描述的任何包裝的藥物組成物，和施用該包裝的藥物組成物的說明書。
III.   藥物組成物之用途
本發明之一個方面總體上關於上面描述的藥學上可接受的組成物用於抑制流感病毒在生物樣本或患者中複製、用於降低生物樣本或患者中流感病毒的量(降低病毒滴定度)、以及用於治療患者的流感之用途。在下文中，除非另有特別指示，否則上面描述的各種固體形式(例如，化合物(1 ) HCl鹽的多晶型物或其藥學上可接受的鹽)也通常稱為化合物。
在一個具體實例中，本發明總體上關於本文揭露之化合物或藥物組成物(例如，在藥學上可接受的組成物中)用於上面指定的任何用途之用途。
在又另一個具體實例中，本文揭露之藥物組成物可用於降低生物樣本(例如，受感染的細胞培養物)或人類(例如，患者中的肺病毒滴定度)中的病毒滴定度。
如本文所用的術語「流感病毒介導的病症」、「流感感染」或「流感」可互換使用來意指由流感病毒感染引起的疾病。
流感係由流感病毒引起的影響鳥和哺乳動物的傳染性疾病。流感病毒係正黏液病毒科的RNA病毒，正黏液病毒科包括五個屬：A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、ISA病毒和托高土(Thogoto)病毒。A型流感病毒屬具有A型流感病毒一種物種，A型流感病毒可以基於對該等病毒的抗體反應而細分為不同的血清型：H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。A型流感病毒的另外的實例包括H3N8和H7N9。B型流感病毒屬具有B型流感病毒一種物種。B型流感幾乎只感染人類並且不如A型流感常見。C型流感病毒屬具有C型病毒流感病毒一種物種，該物種感染人類和豬，並且可能導致嚴重的疾患和局部流行病。然而，C型流感病毒不如其他類型常見，並且通常似乎會引起兒童輕度疾病。
在本發明之一些具體實例中，流感或流感病毒與A型或B型流感病毒相關。在本發明之一些具體實例中，流感或流感病毒與A型流感病毒相關。在本發明之一些特定具體實例中，A型流感病毒係H1N1、H2N2、H3N2或H5N1。在本發明之一些特定具體實例中，A型流感病毒係H1N1、H3N2、H3N8、H5N1、和H7N9。在本發明之一些特定具體實例中，A型流感病毒係H1N1、H3N2、H3N8、和H5N1。
在人類中，流感的常見症狀係畏寒、發燒、咽炎、肌肉疼痛、嚴重頭痛、咳嗽、虛弱和全身不適。在更嚴重的情況下，流感引起肺炎，這可能是致命的，特別是在幼兒和老年人中。儘管其經常與普通感冒混淆，但流感係更嚴重得多的疾病並且是由不同類型的病毒引起的。流感可能產生噁心和嘔吐，尤其是在兒童中，但該等症狀更具不相關的腸胃炎(有時稱為「胃流感」或「24小時流感」)的特徵。
流感的症狀可能在感染後一至兩天十分突然地開始。通常最初的症狀係畏寒或畏寒的感覺，但發燒在感染初期也很常見，其中體溫範圍為從38℃-39℃(大約100℉-103℉)。許多人病重得以至於他們臥床幾天，並且其全身有隱痛和疼痛，其背部和腿部的隱痛和疼痛更糟。流感的症狀可以包括：身體隱痛(尤其是關節和喉嚨)，極度發冷和發燒，疲勞，頭痛，受刺激的眼睛流淚，眼睛、皮膚(尤其是臉部)、嘴、喉嚨和鼻發紅，腹部疼痛(患有B型流感的兒童)。流感的症狀係非特異性的，與許多病原體重疊(「流感樣疾患」)。通常，需要實驗室數據來確認診斷。
術語「疾病」、「障礙」和「病症」在本文中可以互換使用，以指流感病毒介導的醫學或病理狀況。
如本文所用，術語「個體」和「患者」可互換使用。術語「個體」和「患者」係指動物(例如，鳥，諸如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，特別是包括非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類動物(例如，猴、黑猩猩和人類)並且更特別地是人類的「哺乳動物」。在一個具體實例中，個體係非人類動物，諸如農場動物(例如，馬、牛、豬或綿羊)或寵物(例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在較佳的具體實例中，個體係「人類」。
如本文所用的術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其提取物；從哺乳動物獲得的活組織檢查材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液、或其他體液或其提取物。
如本文所用，「感染複數」或「MOI」係感染因子(例如，噬菌體或病毒)與感染靶標(例如，細胞)的比率。例如，當提到被感染性病毒顆粒接種的一組細胞時，感染複數或MOI係藉由沈積在孔中的感染性病毒顆粒的數目除以所述孔中存在的靶標細胞的數目所定義的比率。
如本文所用，術語「流感病毒複製的抑制」包括病毒複製量的降低(例如，降低至少10%)和病毒複製的完全停止(即，病毒複製量的100%降低)兩者。在一些具體實例中，流感病毒的複製被抑制至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、或至少95%。
流感病毒複製可以藉由本領域已知的任何合適之方法來測量。例如，可以測量生物樣本(例如，受感染的細胞培養物)或人類(例如，患者的肺病毒滴定度)中的流感病毒滴定度。更具體地，對於基於細胞的測定，在體外培養細胞的每種情況下，在存在或不存在測試劑的情況下將病毒添加到培養物中，並且在合適的時間長度後，評價病毒依賴性終點。對於典型的測定，可以使用Madin-Darby犬腎細胞(MDCK)和標準組織培養物適應的流感毒株A/Puerto Rico/8/34。可以在本發明中使用的第一類型的細胞測定取決於受感染的靶標細胞的死亡，稱為細胞病變效應(CPE)的過程，其中病毒感染導致細胞資源耗盡和最終細胞裂解。在第一類型的細胞測定中，將微量滴定板的孔中的一小部分細胞感染(典型地1/10至1/1000)，允許病毒在48-72小時內經歷若干輪複製，然後使用與未受感染的對照相比細胞ATP含量的降低來測量細胞死亡的量。可以在本發明中採用的第二類型的細胞測定取決於病毒特異性RNA分子在受感染的細胞中的複製，其中RNA水平係使用支鏈DNA雜交方法(bDNA)直接測量的。在第二類型的細胞測定中，在微量滴定板的孔中最初將低數目的細胞感染，允許病毒在受感染的細胞中複製並且傳播到另外若干輪細胞中，然後將細胞裂解並且測量病毒RNA含量。提早終止此測定，通常在18-36小時後，而所有靶標細胞仍係活的。藉由與固定到測定板孔的特定寡核苷酸探針雜交來定量病毒RNA，然後藉由與連接到報告酶(reporter enzyme)的另外的探針雜交來擴增信號。
如本文所用，「病毒滴定度(titer或titre)」係病毒濃度的量度。滴定度測試可以採用連續稀釋以從固有地僅評價為陽性或陰性的分析程序中獲得近似的定量資訊。滴定度對應於仍產生正讀數的最高稀釋因子；例如，前8個連續兩倍稀釋液中的正讀數轉化為1：256的滴定度。具體實例係病毒滴定度。為了確定滴定度，將製備若干個稀釋液，諸如10-1 、10-2 、10-3 、10-4 、10-5 、10-6 、10-7 、10-8 等。仍然感染細胞的最低病毒濃度係病毒滴定度。
如本文所用，術語「治療（treat、treatment和treating)」係指治療性治療和預防性治療。例如，治療性治療包括藉由施用一種或多種療法(例如，一種或多種治療劑，諸如本發明之化合物或組成物)產生的流感病毒介導的病症的進展、嚴重程度和/或持續時間的降低或減輕，或流感病毒介導的病症的一種或多種症狀(特別是一種或多種可識別的症狀)的減輕。在特定具體實例中，治療性治療包括流感病毒介導的病症的至少一個可測量的物理參數的減輕。在其他具體實例中，治療性治療包括在物理上藉由例如可識別的症狀的穩定、在生理學上藉由例如藉由物理參數的穩定、或兩者來抑制流感病毒介導的病症的進展。在其他具體實例中，治療性治療包括流感病毒介導的感染的降低或穩定。抗病毒藥物可以在社區環境中使用以治療已經患有流感的人，以降低症狀的嚴重程度並且減少他們患病的天數。
術語「化學療法」係指使用藥劑(例如，小分子藥物(而非「疫苗」))用於治療障礙或疾病。
本文所用的術語「預防」或「預防性使用」和「預防性治療」係指其目的是防止而不是治療或治癒疾病的任何醫學或公共衛生程序。如本文所用，如本文所用，術語「防止(prevent、prevention或preventing)」係指對未患病但已接近過或可能接近患有該疾病的人的個體降低獲得或發展給定病症的風險，或降低或抑制復發或所述病症。術語「化學預防」係指使用藥劑(例如，小分子藥物(而非「疫苗」))用於防止障礙或疾病。
如本文所用，預防性使用包括在已檢測出爆發的情況下使用，以防止感染在許多處在嚴重流感併發症的高風險的人彼此密切接觸生活的地方(例如在醫院病房、日托中心、監獄、療養院等)蔓延或傳播。它還包括在需要保護免受流感，但他們在疫苗接種後(例如，由於弱的免疫系統)未獲得保護或者當疫苗對他們不可用時或當他們由於副作用而無法獲得疫苗時的群體中使用。它也包括在疫苗接種後的兩週內使用，因為在這段時間期間疫苗仍然無效。預防性使用還可以包括治療未患流感或未被認為處在併發症高風險的人，以便降低感染流感以及將其傳給與他密切接觸的高風險人(例如，醫護工作者、療養院工作者等)的機會。
根據US CDC，流感「爆發」被定義為在彼此密切接近的人群中(例如，在輔助生活設施的同一區域中、在同一家庭中等)超過正常背景率或當被分析群體中的任何個體檢測出流感呈陽性時在48至72小時的時間段內發生的急性發熱性呼吸道疾患(AFRI)的突然增加。藉由任何測試方法確診的一個流感病例被認為係爆發。
「群聚(cluster)」被定義為在彼此密切接近的群體中(例如，在輔助生活設施的同一區域中、在同一家庭中等)在48至72小時的時間段內發生的三個或更多個AFRI病例的群。
如本文所用，「索引病例」、「原發病例」或「零號患者」係流行病學調查的群體樣本中的最初患者。通常在流行病學調查中用來指此類患者時，該術語不大寫。當在特定調查的報告中使用該術語來指特定的人而不是該特定的人的姓名時，將該術語以零號患者(Patient Zero)大寫。科學家通常會尋找索引病例以確定疾病如何傳播以及什麼儲源在爆發之間保持了疾病。注意，索引病例係指示爆發存在的第一患者。可以發現較早的病例，並且標記為主要、次要、第三等。
在一個具體實例中，本發明之方法係針對具有由流感病毒感染引起的併發症的傾向的患者、特別是人類的防止性或「先發性(pre-emptive)」措施。如本文所用(如例如在先發性使用、「先發性地」等中)的術語「先發性」係在已確認「索引案例」或「爆發」的情況下的預防性使用，以便防止感染在社區或群體組的其他部分中傳播。
在另一個具體實例中，本發明之方法作為「先發性」措施應用於社區或群體組(特別是人類)的成員以便防止感染的傳播。
如本文所用，「有效量」係指足以引起所希望的生物反應的量。在本發明中，所希望的生物反應係抑制流感病毒的複製，降低流感病毒的量或降低或減輕流感病毒感染的嚴重程度、持續時間、進展或發作，防止與流感病毒感染相關的症狀的復發、發展、發作或進展，或者增強或改善另一種針對流感感染使用的療法的一種或多種預防或治療作用。施用於個體的化合物的精確量將取決於施用方式、感染的類型和嚴重程度以及個體的特徵，諸如總體健康、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。技術人員將能夠根據該等和其它因素來確定適當的劑量。當與其他抗病毒劑共同施用時，例如當與抗流感劑共同施用時，第二藥劑的「有效量」將取決於所用藥物的類型。合適的劑量係對於批准的藥劑已知的，並且可以由技術人員根據個體的狀況，所治療的一種或多種病症的類型以及所用的本文描述的化合物的量進行調整。在沒有明確注明量的情況下，應假設係有效量。例如，本文揭露之化合物可以以在大約0.01至100 mg/kg體重/天之間的劑量範圍施用於個體以用於治療性治療或預防性治療。
通常，可以根據多種因素來選擇劑量方案，該等因素包括所治療的障礙和障礙的嚴重程度；所採用的特定化合物的活性；所採用的特定組成物；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；施用時間、施用途徑和所採用的特定化合物的排泄率；個體的腎功能和肝功能；以及所採用的特定化合物或其鹽、治療時間；與所採用的特定化合物組合或同時使用的藥物，以及在醫學領域中眾所周知的類似因素。技術人員可以容易地確定並且開出治療、防止、抑制(完全或部分地)或阻止疾病的進展所需的有效量的本文描述的化合物。
本文描述的化合物的劑量可以在從0.01至100 mg/kg體重/天、0.01至50 mg/kg體重/天、0.1至50 mg/kg體重/天、或1至25 mg/kg體重/天的範圍內。應當理解，總量/天可以以單一劑量施用或可以以多次給藥(諸如一天兩次(例如，每12小時)、一天三次(例如，每8小時)或一天四次(例如，每6個小時))來施用。
在一些具體實例中，本文描述的化合物(例如，化合物(1 )及其藥學上可接受的鹽和其水合物，包括化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A)的劑量在100 mg至1,600 mg，諸如400 mg至1,600 mg或400 mg至1,200 mg的範圍內。每個劑量可以一天一次(QD)、兩次/天(例如，每12小時(BID))或三次/天(例如，每8小時(TID))服用。應注意，可以根據希望採用QD、BID和TID的任何組合，例如在第1天為BID，接著之後為QD，或者當在第1天採用負載劑量時，在第2天為BID，接著在之後為QD。
在一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係400 mg至1,600 mg、400 mg至1,200 mg、或600 mg至1,200 mg，一天一次。在另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係400 mg至1,600 mg、400 mg至1,200 mg、或300 mg至900 mg，一天兩次。在又另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係400 mg至1,000 mg，一天一次。在又另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係600 mg至1,000 mg，一天一次。在又另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係600 mg至800 mg，一天一次。在又另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係400 mg至800 mg，一天兩次(例如，400 mg至800 mg，每12個小時)。在又另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係400 mg至600 mg，一天兩次。
在一個具體實例中，本文描述的化合物的劑量係250 mg至350 mg (例如，300 mg)或550 mg至650 mg (例如，600 mg)，一天一次。在另一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量係250 mg至350 mg (例如，300 mg)或550 mg至650 mg (例如，600 mg)，一天兩次。在另一個具體實例中，本文描述的化合物的劑量係600 mg，一天兩次。在另外的具體實例中，本文描述的化合物的劑量係施用兩個300 mg片劑，一天兩次(bid)，即，600 mg，一天兩次，總共1200 mg/天。在一些具體實例中，劑量重量係指化合物(1 )的游離鹼的劑量重量或當使用化合物(1 )的鹽和/或水合物(例如，化合物(1 ) HCl半水合物(例如，化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A))來製備劑型時化合物(1 )的游離鹼當量重量。
在一些具體實例中，採用負載劑量方案。在一個特定具體實例中，在治療的第1天採用400 mg至1,600 mg的負載劑量。在另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用600 mg至1,600 mg的負載劑量。在另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用800 mg至1,600 mg的負載劑量。在又另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用900 mg至1,600 mg的負載劑量。在又另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用900 mg至1,200 mg的負載劑量。在又另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用900 mg的負載劑量。在又另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用1,000 mg的負載劑量。在又另一個特定具體實例中，在治療的第1天採用1,200 mg的負載劑量。
在一個特定具體實例中，本文描述的化合物的劑量方案在第1天採用600 mg至1,600 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內採用300 mg至1,200 mg的常規劑量。每個常規劑量可以一天一次、一天兩次、或一天三次、或其任何組合服用。在另外的特定具體實例中，採用900 mg至1,600 mg，諸如900 mg、1,200 mg、或1,600 mg的負載劑量。在另一個另外的特定具體實例中，採用900 mg至1,200 mg，諸如900 mg或1,200 mg的負載劑量。在又另一個另外的特定具體實例中，在其餘的治療持續時間內採用400 mg至1,200 mg，諸如400 mg、600 mg、或800 mg的常規劑量。在又另一個另外的特定具體實例中，在其餘的治療持續時間內為400 mg至1,000 mg的常規劑量。在又另一個另外的特定具體實例中，在其餘的治療持續時間內採用400 mg至800 mg的常規劑量。在又另一個另外的特定具體實例中，採用300 mg至900 mg的常規劑量，一天兩次。在又另一個另外的特定具體實例中，採用600 mg至1,200 mg的常規劑量，一天一次。在又另一個另外的特定具體實例中，在第2天為600 mg的常規劑量，一天兩次，接著在其餘的治療持續時間內為600 mg，一天一次。
對於治療性治療，可以在症狀發作(例如，鼻塞、喉嚨酸痛、咳嗽、隱痛、疲勞、頭痛、和畏寒/發汗)的例如48小時內(或40小時、或小於2天、或小於1.5天內或24小時內)將本文描述的化合物施用於患者。可替代地，對於治療性治療，可以在症狀發作的例如96小時內將本文描述的化合物施用於患者。治療性治療可以持續任何合適的持續時間，例如3天、4天、5天、7天、10天、14天等。對於在社區爆發期間的預防性治療，本文描述的化合物可以在索引病例的症狀發作的例如2天內施用於患者，並且可以持續任何合適的持續時間，例如7天、10天、14天、20天、28天、35天、42天等最高至整個流感季節。流感季節係每年重複出現的時期，其特徵係流感爆發的流行。有時可以預測並且甚至在地理上跟蹤流感活動。雖然每個季節的主要流感活動的開始因地點而異，但在任何特定地點，該等輕微的流行通常需要3-4週達到峰值，以及另外3-4週顯著減弱。典型地，疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC)在美國全年收集、匯總和分析有關流感活動的資訊，並且從10月至5月中旬生成每週報告。
在一個具體實例中，治療性治療持續1天至整個流感季節。在一個特定具體實例中，治療性治療持續3天至14天。在另一個特定具體實例中，治療性治療持續5天至14天。在另一個特定具體實例中，治療性治療持續3天至10天。在又另一個特定具體實例中，治療性治療持續4天至10天。在又另一個特定具體實例中，治療性治療持續5天至10天。在又另一個特定具體實例中，治療性治療持續4天至7天(例如，4天、5天、6天、或7天)。在又另一個特定具體實例中，治療性治療持續5天至7天(例如，5天、6天、或7天)。在一個特定具體實例中，預防性治療持續最高達整個流感季節。
在一個特定具體實例中，在3天至14天(例如，5天至14天)內，在第1天以900 mg至1,600 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內以300 mg至1,200 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在另一個特定具體實例中，在3天至14天(例如，5天至14天)內，在第1天以900 mg至1,200 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內以400 mg至1,000 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在又另一個特定具體實例中，在3天至14天(例如，5天至14天)內，在第1天以900 mg至1,200 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內以400 mg至800 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在又另一個特定具體實例中，在3天至14天(例如，5天至14天)內，在第1天以900 mg至1,200 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內以400 mg至800 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。每個劑量可以一天一次、一天兩次、或一天三次、或其任何組合服用。
在一個特定具體實例中，在3天至14天內，在第1天以900 mg至1,600 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內一天一次以600 mg至1,000 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在另一個特定具體實例中，在3天至14天內，在第1天以900 mg至1,200 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內一天一次以600 mg至800 mg (例如，600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、或800 mg)的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在一些具體實例中，治療持續時間為4天至10天、5天至10天、或5天至7天。
在一個特定具體實例中，在3天至14天內，在第1天以900 mg至1,600 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內一天兩次以400 mg至800 mg的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在另一個特定具體實例中，在3天至14天內，在第1天以900 mg至1,200 mg的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內一天兩次以400 mg至600 mg (例如，400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、或600 mg)的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在一些具體實例中，持續時間為4天至10天、5天至10天、或5天至7天。
在一個特定具體實例中，在4天或5天內，在第1天以900 mg至1,200 mg (例如，900 mg或1,200 mg)的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內(例如，在第2至4天、或在第2至5天)一天兩次以400 mg至600 mg (例如，400 mg或600 mg)的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。在另一個特定具體實例中，在4天或5天內，在第1天以900 mg至1,200 mg (例如，900 mg或1,200 mg)的負載劑量並且在其餘的治療持續時間內一天一次以600 mg至800 mg (例如，600 mg或800 mg)的常規劑量將本文描述的化合物施用於患者。
各種類型的施用方法可用於本發明，並且在下面標題為「施用方法」的部分中詳細描述。
IV.   組合療法
有效量可以在單獨地或與另外的合適的治療劑(例如，抗病毒劑或疫苗)組合地採用本發明之化合物(包括藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如，水合物))的本發明之方法或藥物組成物中實現。當採用「組合療法」時，有效量可以使用第一量的本發明化合物和第二量的另外的合適的治療劑(例如，抗病毒劑或疫苗)以任何順序或同時施用來實現。
在本發明之另一個具體實例中，本發明之化合物和另外的治療劑各自以有效量(即，各自以如果單獨施用將在治療上有效的量)施用。在另一個具體實例中，本發明之化合物和另外的治療劑各自以不單獨提供治療作用的量(次治療劑量)施用。在又另一個具體實例中，本發明之化合物可以以有效量施用，而另外的治療劑以次治療劑量施用。在仍另一個具體實例中，本發明之化合物可以以次治療劑量施用，而另外的治療劑(例如，合適的癌症治療劑)以有效量施用。
如本文所用，術語「組合」或「共同施用」可以互換使用，以指多於一種療法(例如，一種或多種預防劑和/或治療劑)的使用。該等術語的使用不限制將療法(例如，預防劑和/或治療劑)施用於個體的順序。
共同施用包括以基本上同時的方式施用該共同施用的第一量和第二量的化合物，諸如在單一的藥物組成物(例如，具有固定的第一量和第二量比率的膠囊或片劑)中或在對於每種多個單獨的膠囊或片劑中。另外，此類共同施用還包括以任一種順序以順序的方式使用每種化合物。
在一個具體實例中，本發明關於用於使用本文描述的化合物抑制流感病毒在生物樣本或患者中複製或用於治療或防止患者的流感病毒感染的組合療法之方法。因此，本發明之藥物組成物還包括包含與展現出抗流感病毒活性的抗病毒化合物組合的本發明之流感病毒複製抑制劑的那些。
本文描述的化合物和本發明之組成物的使用方法還包括將用本發明之化合物或組成物的或用本發明之化合物或組成物與另一種抗病毒劑的組合的化學療法和用流感疫苗的疫苗接種組合。
當共同施用涉及單獨地施用第一量的本發明化合物和第二量的另外的治療劑時，在時間上足夠接近地施用該等化合物以具有所希望的治療作用。例如，可產生所希望的治療作用的在每次施用之間的時間段可以在從數分鐘至數小時的範圍內，並且可以在考慮每種化合物的特性(諸如效力、溶解度、生體可用率、血漿半衰期和動力學特徵曲線)下確定。例如，本發明之化合物和第二治療劑可以彼此在24小時內、彼此在16小時內、彼此在8小時內、彼此在4小時內、彼此在1小時內或彼此在30分鐘內以任何順序施用。
更具體地，可以在向個體施用第二療法(例如，預防劑或治療劑，諸如抗癌劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週前)、與其伴隨地、或繼其之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週後)施用第一療法(例如，預防劑或治療劑，諸如本發明之化合物)。
應當理解，共同施用第一劑量的本發明化合物和第二劑量的另外的治療劑之方法可以導致增強的或協同的治療作用，其中組合作用大於藉由單獨施用第一量的本發明化合物和第二量的另外的治療劑將產生的疊加作用。
如本文所用，術語「協同的」係指本發明之化合物和另一種療法(例如，預防劑或治療劑)的組合，該組合比療法的疊加作用更有效。療法的組合(例如，預防劑或治療劑的組合)的協同作用可以允許使用較低劑量的一種或多種療法和/或較不頻繁地將所述療法施用於個體。利用較低劑量的療法(例如，預防劑或治療劑)和/或較不頻繁地施用所述療法的能力可以降低與向個體施用所述療法相關的毒性，而不降低所述療法在防止、管理或治療障礙中的功效。另外，協同作用可以導致提高藥劑在防止、管理或治療障礙中的功效。最後，療法的組合(例如預防劑或治療劑的組合)的協同作用可以避免或降低與單獨使用任一種療法相關的不良或有害的副作用。
當使用本發明之化合物的組合療法與流感疫苗組合時，可以施用兩種治療劑，使得每次施用之間的時間段可以更長(例如，數天、數週或數月)。
可以使用用於評估藥物相互作用的合適方法來確定協同作用的存在。合適之方法包括例如S形Emax方程(Holford, N.H.G.和Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. [臨床藥物動力學]6: 429-453 (1981))、Loewe可加性方程(equation of Loewe additivity) (Loewe, S.和Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. [實驗病理學和藥理學檔案]114: 313-326 (1926))和中值-效應方程(median-effect equation) (Chou, T.C.和Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. [酶調節進展] 22: 27-55 (1984))。上面提到的每個方程均可以在實驗數據的情況下應用，以生成相應的圖表以説明評估藥物組合的作用。與上面提到的方程相關的對應圖表分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線和組合指數曲線。
可與本文描述的化合物共同施用的具體實例包括神經胺糖酸酶抑制劑，諸如奧司他韋(Tamiflu®)和紮那米韋(Rlenza®)，病毒離子通道(M2蛋白)阻滯劑，諸如金剛烷胺(Symmetrel®)和金剛乙胺(Flumadine®)，和WO 2003/015798中描述的抗病毒藥物，包括由日本富山化學公司(Toyama Chemical)開發中的T-705。(還參見Ruruta等人, Antiviral Research [抗病毒研究], 82: 95-102 (2009), 「T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections [T-705 (法匹雷韋)和相關化合物：RNA病毒感染的新型廣譜抑制劑]」)。在一些具體實例中，本文描述的化合物可以與傳統的流感疫苗共同施用。在一些具體實例中，本文描述的化合物可以與紮那米韋共同施用。在一些具體實例中，本文描述的化合物可以與奧司他韋共同施用。在一些具體實例中，本文描述的化合物可以與法匹雷韋(T-705)共同施用。在一些具體實例中，本文描述的化合物可以與金剛烷胺或金剛乙胺共同施用。奧司他韋可以根據其標籤以劑量方案施用。在一些特定具體實例中，將其75 mg一天兩次或150 mg一天一次施用。
施用方法
取決於所治療的感染的嚴重程度，上面描述的化合物和藥學上可接受的組成物可以口服、經直腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉末、軟膏、或滴劑)、經頰、作為口服或鼻噴霧劑等施用於人類和其他動物。
用於口服施用的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有在本領域中常用的惰性稀釋劑，例如像水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和去水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀釋劑，該等口服組成物還可以包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、和芳香劑。
用於直腸或陰道施用的組成物具體是栓劑，該等栓劑可以藉由將本文描述的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在環境溫度下為固體但在體溫下為液體並且因此在直腸或陰道空腔中熔化並且釋放出活性化合物)混合來製備。
用於口服施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、和顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學上可接受的賦形劑或載體(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或以下混合：a)稀釋劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和矽酸，b)黏合劑，例如像羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、和阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d) 崩散劑，諸如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑(solution retarding agent)，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如季銨化合物，g)潤濕劑，例如像鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩衝劑。
相似類型的固體組成物還可以在使用此類賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作稀釋劑。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼(諸如腸溶包衣和藥物配製領域中眾所周知的其他包衣)來製備。它們可以視需要含有遮光劑，並且還可為組成物的，使得它們僅釋放一種或多種活性成分或者優先地在腸道的某一部分中視需要以延遲的方式釋放。可以使用的包埋組成物的實例包括聚合物物質和蠟。相似類型的固體組成物還可以在使用此類賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的軟和硬填充明膠膠囊中用作稀釋劑。
活性化合物也可以呈具有如上所提到的一種或多種賦形劑的微膠囊化形式。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑、和顆粒的固體劑型可以用包衣和外殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣和藥物配製領域中眾所周知的其他包衣)來製備。在此類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。在正常的情況下，此類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的另外的物質，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑(例如硬脂酸鎂和微晶纖維素)。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩衝劑。它們可以視需要含有遮光劑，並且還可為組成物的，使得它們僅釋放一種或多種活性成分或者優先地在腸道的某一部分中視需要以延遲的方式釋放。可以使用的包埋組成物的實例包括聚合物物質和蠟。
用於本文描述的化合物的局部或透皮施用的劑型包括軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學上可接受的載體和根據需要任何所需要的防腐劑或緩衝劑混合。眼科調配物、滴耳劑、和滴眼劑也被考慮在本發明之範圍內。另外，本發明考慮了透皮貼劑的使用，其具有向身體提供化合物的控制遞送的附加優點。此類劑型可以藉由將化合物溶解或分配在適當介質中來製造。也可以使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚的通量。可以藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
可以將本文描述的組成物口服、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入的儲庫來施用。
本文描述的組成物可以以任何口服可接受的劑型來施用，該劑型包括但不局限於膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用的片劑的情況下，通常使用的載體包括但不限於乳糖和玉米澱粉。典型地還添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當對於口服使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果希望，還可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可替代地，本文描述的藥物組成物可以以栓劑的形式施用，用於直腸施用。可以藉由將該藥劑與合適的非刺激性賦形劑混合來製備該等，該賦形劑在室溫下是固體但在直腸溫度下是液體並且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。此類包括但不限於可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本文描述的藥物組成物也可以局部地施用，尤其當治療目標包括藉由局部應用易於接近的區域或器官，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。容易製備合適的局部劑型用於該等區域或器官中的每一個。
可以在直腸栓劑調配物(見上)中或在合適的灌腸劑調配物中進行用於下腸道的局部應用。也可以使用局部透皮貼劑。
對於局部應用，可以將該藥物組成物配製在合適的軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用於本發明化合物的局部施用的載體包括但不限於礦物油、液體石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。可替代地，可以將該等藥物組成物配製在合適的洗劑或霜劑中，含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括但不限於礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二醇、苄醇和水。
對於眼科用途，可以將該等藥物組成物配製為在等滲的pH調節的無菌鹽水中的微粉化懸浮液，或者具體地，配製為在含或不含諸如苯紮氯銨的防腐劑的等滲的pH調節的無菌鹽水中的溶液。可替代地，對於眼科用途，可以將該等藥物組成物配製在諸如石油凍的軟膏中。
也可以藉由鼻氣霧劑或吸入來施用該等藥物組成物。根據藥物調配物領域中眾所周知的技術製備此類組成物，並且可以將其配製為在採用苄醇或其他合適的防腐劑、用於增強生體可用率的吸收促進劑、碳氟化合物、和/或其他常規的增溶劑或分散劑的鹽水中的溶液。
可以將用於本發明方法的化合物配製成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為用於經受治療的個體的單一劑量的物理上離散的單位，其中每個單位含有視需要與合適的藥物載體結合的經計算產生所希望的治療作用的預定數量的活性材料。單位劑型可以用於單一日劑量或多次日劑量之一（例如1至4次或更多次/天)。當使用多次日劑量時，每個劑量的單位劑型可以相同或不同。
V.    實施例
XRPD 、 13 C 固態 NMR 、 DSC 、和 TGA 測量的通用方法
分析方法 1A ：熱重量分析 ( TGA )
在TA Instruments TGA型號Q500資產標籤V014840上進行熱重量分析(TGA)。將固體樣本放置在鉑樣本盤中，並且以10℃/min從室溫加熱至300℃。
分析方法 1B ： DSC 測量
在TA Instruments DSC Q200資產標籤V015553上進行DSC。將大約1-2 mg固體樣本放置在具有帶針孔的捲曲蓋的鋁密閉DSC盤中。通常在氮氣吹掃下加熱樣本池。
分析方法 1C ： SSNMR 實驗：
在配備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針的Bruker-Biospin 400 MHz Advance III寬孔光譜儀上獲取固態核磁光譜法(SSNMR)光譜。將樣本包裝到4 mm ZrO2 轉子中(大約70 mg或更少，取決於樣本的可用性)。應用典型地為12.5 kHz的魔角旋轉(MAS)速度。將探針頭的溫度設定為275K，以在旋轉過程中使摩擦加熱的作用最小化。使用1 H MAS T1 飽和恢復弛豫實驗測量質子弛豫時間，以便建立13 C交叉極化(CP) MAS實驗的適當再循環延遲。將13 C CPMAS實驗的再循環延遲調整為至少比測量的1 H T1 弛豫時間長1.2倍，以便使碳譜的信噪比最大化。將13 C CPMAS實驗的CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性斜坡(從50%至100%)的CP質子脈衝。在外部參考樣本(甘胺酸)上優化Hartmann-Hahn匹配。使用質子解耦的MAS裝置獲取氟譜，其中再循環延遲設定為所測量的19 F T1 弛豫時間的大約5倍。使用質子解耦的19 F MAS T1 飽和恢復弛豫實驗測量氟弛豫時間。碳譜和氟譜兩者均藉由SPINAL 64解耦獲取，其中場強為大約100 kHz。化學位移參考金剛烷外標，其高場共振設定為29.5 ppm。
分析方法 1D ： Bruker D8 Discover XRPD 實驗細節。
使用配備有密封管源和Hi-Star面積檢測器(Bruker AXS，麥迪森，威斯康辛州)的Bruker D8 Discover繞射儀(資產標籤V012842)在室溫下以反射模式獲取XRPD圖譜。X射線發生器在40 kV的電壓和35 mA的電流下工作。將粉末樣本放置在鋁支持架中。登記兩幀，其中每幀的曝光時間為120 s。隨後將數據在4.5˚-39˚ 2θ的範圍內以0.02˚的步長進行積分，並且合併為一個連續的圖譜。
實 施 例 1 ：化合物 (1) 和化合物 (1) 的 2-MeTHF 溶劑化物的製備。
可以如WO 2010/148197中描述的製備化合物(1 )。例如，根據WO 2010/148197製備化合物(1 )的無定形游離鹼，接著進行通常的手性分離和純化：用包含Et2 NH的改性劑進行SCF手性層析法(生成化合物(1 )的Et2 NH鹽)並且然後進行離子交換樹脂處理。可替代地，可以藉由以下程序將化合物(1 )製造為2-MeTHF溶劑化物：
化合物 2a ( 2- 胺基 -3- 溴 -5- 氟吡啶 ) 的製備
Figure 02_image021
在10分鐘內向2-胺基-5-氟吡啶(6 kg，53.6 mol)在14℃水(24 L)中的漿料中添加48%氫溴酸(18.5 kg，110 mol)。反應放熱，並且溫度升高至24℃。將混合物再冷卻至12℃，然後在50分鐘內分九份添加溴(9 kg，56.3 mol) (放熱，保持在20℃)。將混合物在22℃下攪拌過夜，並且藉由對淬滅的等分試樣的1 H NMR監測(淬滅5滴到1 mL 20% K2 CO3 、0.3 mL 10% Na2 S2 O3 和0.7 mL DCM的混合物中。蒸發有機層並且進行測定)。將混合物冷卻至10℃，然後藉由添加在水(2 L)中的亞硫酸氫鈉(560 g，5.4 mol)淬滅，並且進一步冷卻至0℃。將此混合物添加到DCM (18 L)和5.4 M 氫氧化鈉(35 L，189 mol)的冷(-4℃)混合物中。將底部~35 L藉由矽藻土墊過濾並且然後進行相分離。將水層用DCM (10 L)再萃取。將有機物藉由3 kg矽酸鎂(magnesol)墊過濾，用DCM (8 L)洗滌。將濾液蒸發，與己烷一起溶提(triturate)並且過濾。
儘管過程中測定指示完成97%，但所有四次運行的這種初始產物典型地含有~10%的SM。將它們合併並且在50℃下在己烷(2 L/kg材料)中溶提，然後冷卻至15℃並且過濾以得到化合物2a (30.0 kg，~95%純度，149 mol，67%)。對來自初始溶提和再純化的母液進行層析處理(20 kg二氧化矽，洗提液：在己烷中的25%-50% EtOAc)以得到另外的化合物2a (4.7 kg，~99%純度，24.4 mol，11%)。
化合物 3a 的製備
Figure 02_image023
向惰性400-L反應器中裝入2a (27.5 kg，96%純度，138 mol)、Pd(PPh3 )4 (1044 g，0.90 mol)和CuI (165 g，0.87 mol)，接著裝入甲苯(90 kg)。用三個真空-氮氣循環將混合物去氧，然後添加三乙胺(19.0 kg，188 mol)。再用一個真空-氮氣循環將混合物去氧，然後添加TMS-乙炔(16.5 kg，168 mol)。將混合物加熱至48℃23小時(初始放熱使溫度達到53℃最大值)，然後冷卻至18℃。將漿料藉由矽藻土墊過濾並且用甲苯(80 kg)洗滌。將濾液用12% Na2 HPO4 (75 L)洗滌，然後藉由二氧化矽(25 kg)墊過濾，用1：1己烷：MTBE (120 L)洗滌。將濾液蒸發成棕色油狀物，並且然後溶解在NMP中用於下一步驟。化合物3a 溶液的重量 - 58 kg，~50 wt%，138 mol，100%。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.90 (s, 1H); 7.33-7.27 (m, 1H); 4.92 (s, NH2 ), 0.28 (s, 9H) ppm。
化合物 4a 的製備
Figure 02_image025
向惰性400-L反應器中裝入三級丁醇鉀(17.5 kg，156 mol)和NMP (45 kg)。將混合物加熱至54℃，然後在2.75小時內添加化合物3a (29 kg，138 mol)在NMP (38 kg)中的溶液，並且用NMP (6 kg)沖洗(放熱，維持在70℃-77℃)。將反應在74℃下攪拌2小時，然後冷卻至30℃並且在1.5小時內添加甲苯磺醯氯(28.5 kg，150 mol)在NMP (30 kg)中的溶液並且用NMP (4 kg)沖洗。反應放熱並且維持在30℃-43℃。將反應攪拌1小時同時冷卻至20℃，然後在35分鐘內添加水(220 L) (放熱，維持在18℃-23℃)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘，然後過濾並且用水(100 L)洗滌。將固體用DCM (250 kg)從過濾器上溶解，與殘餘的水分離，並且將有機物藉由矽酸鎂(15 kg，頂部)和二氧化矽(15 kg，底部)墊過濾，用額外的DCM (280 kg)洗滌。將濾液濃縮成濃稠的漿料(~50 L體積)，然後添加MTBE (30 kg)同時以恒定體積繼續蒸餾(最終餾出物溫度為51℃)。添加另外的MTBE (10 kg)並且將漿料冷卻至15℃，過濾並且用MTBE (40 L)洗滌以得到化合物4a (19.13 kg，95%純度，62.6 mol，45%)。對濾液的部分濃縮得到第二收穫物 (2.55 kg，91%純度，8.0 mol，6%)。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 8.28-8.27 (m, 1H); 8.06-8.02 (m, 2H); 7.77 (d,J = 4.0 Hz, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.28-7.26 (m, 2H); 6.56 (d,J = 4.0 Hz, 1H); 2.37 (s, 3H) ppm。
化合物 5a 的製備
Figure 02_image027
向15℃的N-溴琥珀醯亞胺(14.16 kg，79.6 mol)在DCM (30 kg)中的漿料中裝入化合物4a (19.13 kg，95%純度，和2.86 kg，91%純度，71.6 mol)在DCM (115 kg)中的溶液，用DCM (20 kg)沖洗。將混合物在25℃下攪拌18小時，並且然後冷卻至9℃並且藉由添加硫代硫酸鈉(400 g)和50%氫氧化鈉(9.1 kg)在水(130 L)中的溶液淬滅。將混合物溫熱至20℃，並且分離各層，並且將有機物用12%鹽水(40 L)洗滌。將水層用DCM (4 x 50 kg)順序地再萃取。將有機物合併並且40 L蒸餾至共沸水中，然後將溶液藉由二氧化矽(15 kg，底部)和矽酸鎂(15 kg，頂部)墊過濾，用DCM (180 kg)洗滌。將濾液濃縮成濃稠的漿料(約32 L體積)，然後添加己烷(15 kg)。添加另外的己烷(15 kg)同時以恒定體積繼續蒸餾(最終餾出物溫度為52℃)。將漿料冷卻至16℃，過濾並且用己烷(25 kg)洗滌以得到化合物5a (25.6 kg，69.3 mol，97%)。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 8.34-8.33 (m, 1H); 8.07 (d,J = 8.2Hz, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.52-7.49 (m, 1H); 7.32-7.28 (m, 2H); 2.40 (s, 3H) ppm。
化合物 6a 的製備： BEFTAI 反應
Figure 02_image029
向惰性400-L反應器中裝入化合物5a (25.6 kg，69.3 mol)、雙(皮那醇并(pinacolato))二硼(19 kg，74.8 mol)、乙酸鉀(19 kg，194 mol)、乙酸鈀(156 g，0.69 mol)和三苯基膦(564 g，2.15 mol)，接著裝入二㗁烷(172 kg)，它們已使用真空-氮氣循環(x 3)被單獨地去氧。將混合物攪拌並且使用真空-氮氣循環(x 2)去氧，然後加熱至100℃15小時。將混合物冷卻至35℃，然後過濾，用30℃ THF (75 kg)洗滌。將濾液蒸發並且將殘餘物溶解在DCM (~90 L)中。將溶液與1 kg碳和2 kg矽酸鎂一起攪拌45分鐘，然後藉由二氧化矽墊(22 kg，底部)和矽酸鎂(10 kg，頂部)過濾，用DCM (160 kg)洗滌。將濾液濃縮成濃稠的漿料(~40 L體積)，然後在35℃下溶提，並且添加己烷(26 kg)。將漿料冷卻至20℃，過濾並且用DCM (5.3 kg)和己烷(15 kg)的混合物洗滌，然後用己烷(15 kg)洗滌，並且在氮氣下在過濾器上乾燥以得到呈白色固體的化合物6a (23.31 kg，56.0 mol，81%)。1 H-NMR與所希望的產物一致，HPLC 99.5%，鈀測定為2 ppm。1 H NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 8.25 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.09-8.02 (m, 2H); 7.91-7.83 (m, 1H); 7.30-7.23 (m, 2H); 2.39 (s, 3H); 1.38 (s, 12H) ppm。
化合物 8a 和 9a 的製備
Figure 02_image031
化合物 8a ：將酸酐7a (24.6 kg，Apex)和奎寧(49.2 kg，Buchler)添加到反應器中，接著添加無水PhMe (795.1 kg)。然後將反應器冷卻至-16℃並且以維持內部反應器溫度 ＜ -12℃的速率添加EtOH (無水，41.4 kg)。此實驗記錄的最大反應溫度為-16℃。然後將反應混合物在-16℃下攪拌16 h。將樣本取出並且過濾。將固體乾燥並且藉由1 H-NMR評價，該1 H-NMR顯示沒有酸酐剩餘。將反應器的內容物過濾。將反應器和隨後的濕餅用PhMe (無水，20 kg)洗滌。將所得固體放置在託盤乾燥器中在＜ 45℃下在N2 吹掃下持續至少48 h。在此實驗中，實際溫度為44℃，並且真空度為-30 inHG。在乾燥2.5 d後對材料取樣，並且藉由NMR顯示3% PhMe。在另外8 h後，分析的PhMe的量顯示存在相同的3% PhMe，並且停止乾燥。白色固體的重量為57.7 kg，產率為76%。1 H NMR顯示與結構一致，並且手性SFC分析顯示材料 ＞ 99% ee。
化合物 9a ：向反應器中裝入奎寧鹽8a (57.7 kg)和PhMe (250.5 kg，Aldrich ACS級，＞ 99.5%)並且開啟攪拌器。將內容物冷卻至 ＜ 15℃並且在保持溫度 ＜ 25℃的同時用6N HCl (將18 kg H2 O用21.4 kg濃HCl處理)處理。將混合物攪拌40 min，並目視檢查以確認不存在固體。停止攪拌，並且允許各相沈降並且分離各相。將水相再次用PhMe (160 kg；典型使用的量小得多，計算為43 kg)萃取。然而，由於體積最小，為了有效攪拌，添加另外的PhMe。合併有機相。
將有機相冷卻至 ＜ 5℃(0℃-5℃)並且添加硫酸鈉(無水，53.1 kg)同時攪拌8 h (在這種情況下為12 h)。使含有有機相的反應器的內容物通過含有硫酸鈉(31 kg，無水)的過濾器並且進入清潔並且乾燥的反應器中。將反應器用PhMe (57.4 kg)沖洗，使其通過過濾器進入反應器201。開啟攪拌器，並且添加另外量的PhMe (44 kg)，並且將反應混合物冷卻至-20℃。在所述溫度下，在2 h內添加三級戊醇鉀的PhMe溶液，同時將溫度保持在-15℃與-22℃之間。在取樣之前，將反應混合物在-20℃下保持另外30 min。藉由移出等分試樣並且立即淬滅到6N HCl中進行取樣。目標比率在此係96：4（反式 : 順式)。
在達到目標比率後，在6 min內向反應器中裝入乙酸(2.8 kg)。將溫度保持在-20℃。然後將溫度調節至-5℃並且添加2N HCl水溶液(用15.4 kg濃HCl處理的65.7 kg水)。將內容物溫熱至5℃ +/- 5℃，攪拌45 min，然後溫熱至20℃+/- 5℃同時攪拌15 min。停止攪拌器並且允許各相沈降。移出水層(暫時保持)。將有機相用水(48 kg，可飲用的)洗滌，攪拌15 min並且允許各相沈降(至少15 min)並且將水層移出並且添加到水層中。將製備的緩衝溶液的1/3 (50 L)(7.9 kg NaH2 PO4 、1.3 kg Na2 HPO4 和143.6 kg水)添加到有機相中並且攪拌至少15 min。停止攪拌並且允許各相分離至少15 min。丟棄下層。使用另一份緩衝溶液(50 L)洗滌有機層，如先前所描述的。完成第三次洗滌，如上所描述的。
在42℃/-13.9 psig下開始PhMe相(150 L)的真空蒸餾，並且蒸餾至20 L體積的油狀物。在體積顯著降低後，將混合物轉移到較小的容器中以完成蒸餾。添加庚烷(13.7 kg)並且將混合物溫熱至40 +/- 5℃持續30 min，然後在1.5 h內將內容物冷卻至0℃-5℃。將固體過濾，並且將反應器用大約14 kg冷卻的(0℃-5℃)庚烷洗滌。允許固體在真空下乾燥，然後將其放置在 ＜ 40℃的烘箱中在房真空(house vac)(-28 psig)下直到LOD ＜ 1%。15.3 kg，64%，96% HPLC純度。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.45 (br. s, 1H), 6.41 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (t,J = 7.2Hz), 1.12 (m, 1H)。
化合物 10a 的製備
Figure 02_image033
在氮氣氣氛下向配備有機械攪拌器、溫度探針、回流冷凝器、加料漏斗和氮氣入口的三頸燒瓶中裝入化合物9a (145.0 g，1當量)和無水甲苯(奧德里奇公司(Aldrich)，目錄#244511)(1408 g，1655 mL)。然後在5分鐘內將三乙胺(奧德里奇公司，目錄#471283)(140 g，193 mL，2.14當量)分批添加到攪拌的溶液中，在此期間觀察到放熱至27℃的最高溫度。ReactIR開始數據獲取。然後在70分鐘內將反應混合物加熱至95℃。然後藉由加料漏斗在2.25小時的總時間內分批添加二苯基磷醯基疊氮化物(奧德里奇公司，目錄#178756)(176.2 g；138.0 mL，0.99當量)。
在二苯基磷醯基疊氮化物添加完成後(將加料漏斗用少量甲苯沖洗)，將所得混合物在96℃下加熱另外50分鐘。藉由GC/MS分析在甲苯中稀釋的反應混合物的樣本，該GC/MS指示二苯基磷醯基疊氮化物被消耗。然後經5-10分鐘藉由加料漏斗添加苄醇(奧德里奇公司，目錄#108006)(69.9 g，67.0 mL，1.0當量)。然後將所得混合物在97℃下加熱過夜(持續大約19小時)。在甲苯中稀釋的反應混合物的樣本藉由GC/MS指示形成產物(m/e = 330)。然後將反應混合物冷卻至21℃，之後分批添加水(870 g，870 mL)(觀察到輕微放熱至22℃的最高溫度)。將反應混合物首先藉由添加500 g水淬滅，並且機械攪拌10分鐘。然後將混合物轉移到含有剩餘的370 g水的分液漏斗中並且然後手動攪拌。攪拌和相分離後，分離有機層和水層(在~10的pH下的水性部分)。然後將有機層用另外一份水(870 g；1 x 870 mL)洗滌。分離有機層和水層(在~10的pH下的水性部分)。然後將收集的有機相在減壓下(45-50℃水浴)濃縮至乾，得到215 g粗化合物10a (大約190 mL體積)。1 H NMR和GC/MS符合化合物10a (含殘餘的甲苯和苄醇)。
化合物 11a 的製備
Figure 02_image035
在乙醇中的 HCl 的製備： 在氮氣氣氛下，向配備有溫度探針、氮氣入口和磁力攪拌器的三頸燒瓶中裝入乙醇(1000 mL，773 g)。將溶液攪拌並且在乾冰/丙酮浴中冷卻，直到達到-12℃的內部溫度。然後在2小時內將無水HCl(~80 g，2.19莫耳)緩慢地鼓入冷卻的溶液中(在添加過程中觀察到-24℃至-6℃的溫度)。添加之後，將溶液轉移至玻璃瓶中並且允許溫熱至環境溫度。使溶液樣本經受滴定，給出2.6 M的濃度。然後將溶液儲存在冷室(大約5℃)中過夜。
氫化 /HCl 鹽的形成： 在氮氣氣氛下向2加侖Parr高壓釜的玻璃插入物中裝入鈀碳(Pd/C(Aldrich，目錄#330108)，10%乾基；(50%濕)，13.11 g，基於化合物10a 為0.01當量)，並且然後用乙醇(93 g；120 mL)濕潤。然後將粗化合物10a (212 g，1當量)在乙醇(1246 g；1600 mL)中的溶液添加到玻璃插入物中(用乙醇少量沖洗以幫助轉移)。將玻璃插入物放置在高壓釜中，之後添加在HCl中的乙醇(如上所描述製備；2.6 M；基於化合物10a 為1.04當量；223 g；259 mL)。將高壓釜密封並且然後用氫氣吹掃(在20 psi下3x)。然後在施加的氫氣壓力(15 psi)下開始氫化3小時，此時氫氣的壓力錶現恒定。藉由1 H NMR和GC/MS分析反應混合物的等分試樣指示起始材料的消耗/產物的形成。然後將所得混合物在矽藻土床(192 g)上過濾，之後將矽藻土床用另外的乙醇洗滌(3x；在洗滌過程中使用總共1176 g乙醇)。然後將濾液(顏色為綠色)在減壓下(45℃水浴)濃縮至~382 g (~435 mL；基於化合物11a 的理論產率2.9體積)。然後將乙酸異丙酯(1539 g；1813 mL；基於化合物11a 的理論產率12體積)添加到剩餘物中。將所得溶液在真空下隨著溫度逐漸升高進行蒸餾。
停止蒸餾，之後允許將剩餘的溶液(370 g，約365 mL總體積；顏色為棕色)在環境溫度下靜置整個週末。將混合物過濾(用乙酸異丙酯輔助過濾)，並且將收集的固體用另外的乙酸異丙酯(2 × 116 mL；每次洗滌大約100 g)洗滌。然後將固體在真空下在40℃下(最高觀測溫度為42℃)乾燥過夜以得到118 g化合物11a (經兩步的產率為78.1%)。材料的1 H NMR符合化合物11a 的結構，並且GC/MS指示99%的純度。
化合物 13a 的製備
Figure 02_image037
程序 A ：將5-氟-2,4-二氯嘧啶(12a ，39.3 g，235 mmol，1.1當量)和HCl胺鹽(11a ，50 g，214 mmol)的混合物用CH2 Cl2 (169 mL)處理並且將混合物溫熱至30℃。然後將混合物藉由注射泵用DIEA (60.8 g，82 mL，471 mmol，2.2當量)緩慢處理3 h。峰值溫度高達32℃。將反應攪拌20 h，藉由HPLC判斷反應混合物完成並且冷卻至室溫。將所得反應混合物順序地用水(211 mL，pH = 8-9)、5% NaHSO4 (211 mL，pH = 1-2)、然後5% NaCl水溶液(211 mL，pH = 5-6)洗滌。
然後將有機相在減壓下蒸餾至190 mL。裝入PhMe (422 mL)，並且將溫度設定在70℃-80℃，並且將內部溫度設定在60℃-65℃，直到體積降回至190 mL。允許在攪拌下將混合物冷卻至大約37℃ - 大約10 min後，開始發生結晶，並且觀察到溫度增加至大約41℃。在37℃下平衡後，在3.5 h內向懸浮液中裝入正庚烷(421 mL)，接著在1 h內冷卻至22℃。允許將混合物在所述溫度下攪拌過夜，然後過濾。將在過濾器上的所得固體用10% PhMe的正庚烷溶液(2 × 210 mL)洗滌。然後將固體在烘箱中在真空下在N2 吹掃下在50℃下乾燥過夜。所得固體稱重62 g (88%產率)。
程序 B ： 在氮氣氣氛下向配備有機械攪拌器、溫度探針、回流冷凝器、氮氣入口和加料漏斗的三頸燒瓶中裝入化合物11a (51.2 g)和化合物12a (40.2 g)。添加二氯甲烷(173 mL，230 g)，並且將所得混合物攪拌，同時溫熱至30℃的內部溫度。然後，在2.5-3小時內藉由加料漏斗緩慢添加N,N-二異丙基乙胺(85 mL，63.09 g)，在此時間期間觀察到放熱至33.5℃的最高觀察溫度。添加完成後，將所得溶液在氮氣氣氛下在30-31℃下攪拌過夜(持續大約19小時)。
將100 µL反應混合物樣本用二氯甲烷稀釋至高達10 ml的總體積，並且將溶液充分混合。藉由GC/MS分析稀釋的等分試樣的樣本，藉由GC/MS指示反應完成；觀察到產物的形成(m/e = 328)。將反應混合物冷卻至26℃並且轉移至分液漏斗(用二氯甲烷輔助)。然後將混合物順序地用水(211 mL，211 g；水性部分的pH係~8；將小的碎料層(rag layer)用水性部分轉移)、5% NaHSO4 水溶液((使用50 g硫酸氫鈉一水合物(奧德里奇公司目錄#233714)和950 g水製備) 211 mL，216 g；水性部分的pH係~2)以及然後5% NaCl水溶液((50 g氯化鈉(奧德里奇公司目錄#S9888)和950 g水製備) 211 mL，215 g；水性部分的pH係約4-5)洗滌。然後將收集的有機相在減壓下濃縮(35℃水浴)至~190 mL (基於化合物13a 的理論產率為2.7體積)，之後添加甲苯(奧德里奇公司目錄#179418，422 mL，361 g)。將所得化合物在減壓下(55-65℃水浴)濃縮至~190 mL (基於化合物13a 的理論產率為2.7體積)。在此階段藉由1 H NMR對溶液樣本進行分析指示不存在二氯甲烷。允許將剩餘的混合物冷卻至37℃(在旋轉蒸發儀上使用37℃水浴同時攪拌)。在此時間期間觀察到明顯的結晶。然後將混合物機械攪拌並且加熱到大約37℃(外部熱源設定為38℃)，之後在3小時內藉由加料漏斗緩慢添加正庚烷(430 mL，288 g；奧德里奇公司目錄#H2198)。在添加後，停止加熱並且將所得漿料機械攪拌，同時冷卻至環境溫度過夜。然後將所得混合物過濾，並且將收集的固體用在正庚烷中的10%甲苯(2 x 210 mL；各洗滌液藉由將21 mL (16 g)甲苯和189 mL (132 g)正庚烷混合來製備)洗滌。施加真空直到觀察到非常少的濾液。然後將固體在50℃下在真空下在氮氣逸流(nitrogen bleed)下進一步乾燥至恒定重量(3.5小時)，給出64.7 g (90%)的化合物13a 。藉由1 H NMR對固體樣本進行分析顯示材料符合結構，並且使用供應的LC方法的LC分析指示99.8%的純度。
化合物 14a 的製備
Figure 02_image039
將乙酯13a (85 g，259 mmol)溶解在THF (340 mL)中並且在10 min內(溫度從21℃至24℃)用LiOH溶液(2M，389 mL，778 mmol)處理。將混合物在攪拌下溫熱至45℃持續17 h，這時藉由HPLC判斷反應完成(未觀察到起始材料)。將反應混合物冷卻至室溫並且添加CH2 Cl2 (425 mL)。然後在45 min內(溫度達26℃)緩慢添加檸檬酸溶液(2 M，400 mL)。注意到在裝料過程中形成了一些白色固體，但是在攪拌下迅速溶解。將反應混合物攪拌另外15 min，之後允許各相分離。分離各相後，測量水相pH為pH = 4.0。將有機相用水(255 mL)洗滌(15 min攪拌) - 允許分離各相。然後將含有所希望的產物的下層(有機)儲存在冰箱中過夜。
將有機相在減壓下(罐設定為65℃)濃縮至150 mL(相對於起始材料估計為1.76體積)。裝入IPA (510 mL)，並且在減壓下(85℃冷凍器溫度設定)蒸餾至255 mL (3體積)。藉由添加IPA (298 mL)使溶劑水平達到大約553 mL (6.5體積)。然後添加水(16 mL)，並且在良好攪拌下將反應混合物溫熱至回流(77℃)，這使溶解的固體沉澱在容器壁上。然後將反應混合物緩慢冷卻至65℃(經60 min)並且保持在該溫度 - 所有材料仍處於溶液中(將樣本取出以進行殘餘溶劑分析)。將反應進一步冷卻至60℃，並且反應混合物看起來略微不透明。攪拌15 min後，進一步冷卻至55℃。當更多產物沉澱時，混合物仍然很稀並且容易攪拌。在維持溫度約55℃的同時，非常緩慢地(2.5-3 h)添加水(808 mL)。然後將混合物在2 h內冷卻至22℃並且允許攪拌過夜。然後將材料過濾並且用水：IPA (75：25，2 × 255 mL)的混合物洗滌。將酸在真空烘箱中在55℃下乾燥過夜。獲得69 g的酸14a ，88%產率的白色固體。藉由HPLC分析材料的純度 ＞ 99%。
化合物 15a 的製備： Suzuki 偶合
Figure 02_image040
向14a (91.4 g，305 mmol)、6a (158.6 g，381 mmol，1.25當量)、Pd(OAc)2 (0.34 g，1.5 mmol，0.5 mol%)、X-Phos (1.45 g，3.0 mmol，1.0 mol%)、和K2 CO3 (168.6 g，1220 mmol，4當量)中添加THF (731 mL，8體積)和水(29 mL，0.32體積)。向反應混合物中噴入N2 持續30 min，然後溫熱至65-70℃並且攪拌5 h。反應混合物的HPLC分析顯示99.3%的轉化率。將反應混合物冷卻至22-25℃並且添加水。攪拌混合物，允許各相分離，並且傾析水相。將18 wt% NaCl在水中的溶液(半飽和NaCl水溶液)添加到有機相中，並且使用2N HCl將混合物的pH調節至6.0-6.5。允許分離各相並且傾析水相。將有機相濃縮至最小體積並且添加乙腈。將該過程再重複一次，並且添加乙腈以使最終體積達到910 mL (10體積)。將漿料溫熱至80-85℃持續6 h，然後冷卻至20-25℃。將漿料攪拌2 h，然後過濾。將固體用乙腈沖洗以給出15a (161 g，89%產率)。
化合物 (1 ) 的製備：脫甲苯磺醯基步驟
Figure 02_image042
向15a (25 g，45.2 mmol)中添加THF (125 mL，5體積)，然後添加MP-TMT樹脂(6.25 g，25 wt%)。將混合物在20-25℃下攪拌16 h並且過濾，用1體積THF沖洗。重複樹脂處理過程和過濾。將THF溶液濃縮至5體積。向22-25℃的混合物中添加2M LiOH (90.3 mL，4當量)的水溶液。將反應混合物溫熱至40-45℃並且攪拌5 h。HPLC分析顯示99.7%的轉化率。將反應混合物冷卻至22-25℃並且添加MTBE (50 mL，2體積)。發生相分離。收集下部水相。將水相用MTBE萃取。收集下部水相。向水相中添加2-MeTHF並且攪拌混合物。將混合物的pH調節至6.0-6.5，並且傾析下部水相。將有機相用pH 6.5緩衝劑洗滌。將有機相濃縮至85 mL，用2-MeTHF (150 mL)稀釋，並且濃縮至180 mL的最終體積。將所得漿料溫熱至70-75℃並且攪拌直到完全溶解，然後冷卻至45-50℃以給出漿料。將漿料攪拌1 h，然後添加庚烷(180 mL)。將漿料經1 h冷卻至20-25℃並且攪拌16 h。將批料過濾，用庚烷沖洗固體。乾燥固體以給出粗化合物(1 )․1(2-MeTHF)溶劑化物，79%產率。
化合物(1 )․1(2-MeTHF)的XRPD圖譜的峰總結在下表1中。
[表1]：化合物(1 )․1(2-MeTHF)的XRPD峰。
XRPD 峰 角度 (2 - θ ± 0.2) 強度 %
1 6.4 9.78
2 8.4 38.07
3 9.7 43.96
4 12.9 15.57
5 16.7 100
6 16.9 46.55
7 17.4 18.67
8 19.4 16.54
9 20.0 14.62
10 21.0 20.4
11 21.3 13.58
12 22.3 37.59
13 24.3 15.36
14 25.7 16.34
15 25.9 10.06
實 施 例 2 ：化合物 (1) HCl 半水合物鹽形式 A 的製備
藉由將化合物(1 )․1(2-MeTHF)與氯化氫混合在水和一或多種有機溶劑的混合物中製備化合物(1 )․1/2H2 O的HCl鹽的形式A，其中該水和一或多種有機溶劑的混合物具有0.05-0.85的水活度。下表2總結了所採用的特定反應條件。
[表2]：用於製備化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的反應條件。
化合物 (1)(mg) 1 (2-MeTHF) 溶劑 溶劑 (mL) 水 (mL) 6N HCl 水溶液 (mL) T( ℃ ) 當量 (HCl ： 化合物 (1)) 水 (wt%)
40 丙酮 640 40 15.70 35 1.1332 8.84%
25 丙酮 400 25 9.80 46 1.1318 8.84%
10.09 丙酮 160 64 3.98 35 1.1389 32.71%
5 正丙醇 186 10 1.29 20 0.7449 6.87%
6.01 異丙醇 88 2 2.31 35 1.1097 5.10%
6.6 iPrOH/乙酸=＞丙酮* 100/1.0 4 3.10 45 1.3561 7.25%
18 丙酮 180 6 3.60 30 0.5774 5.33%
18 丙酮 180 8 6.40 35 1.0266 7.73%
6 丙酮 66 11 2.82 30 1.3561 18.57%
0.101 iBuOAc 5 0.1 0.10 ~20 2.8586 4.36%
6 乙酸 50 8.7 2.18 35 1.0499 15.37%
*兩個步驟：iPrOH/AcOH以及然後在丙酮/水重製漿料
或者，還藉由以下程序製備化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A：
程序 A ： 將化合物(1 )․1(2-MeTHF) (953 g，2.39 mol)放置在30 L夾套反應器中並且用IPA (15 L)和水(0.57 L)處理。開啟攪拌器並且將反應混合物溫熱至73℃以使所有物質進入溶液中，然後冷卻至50-55℃。在50-55℃下，藉由在4 h內緩慢添加將反應混合物用新鮮製備的在IPA中的HCl (0.83 M，4.34 L)處理。將反應取樣以藉由XRPD檢查正確形式。添加後，將冷凍器程式設計為在攪拌下在480 min內斜變至0℃。藉由XRPD分析進行形式確認後，將漿料過濾到兩個過濾器中。將反應器用3L IPA洗滌，並且將每個濾餅用約1.5 L來自反應器的沖洗IPA洗滌。允許將濾餅在抽吸下風乾過夜。然後將濾餅放置在託盤乾燥器中在不加熱的情況下在真空下用N2 吹掃(22” Hg)24 h。殘餘的溶劑和水的分析顯示IPA 505 ppm，8 ppm 2-Me-THF和大約2.15% H2 O。將材料從烘箱中取出並且共同研磨碎以去結塊，以提供805 g的化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A。
程序 B ： 或者，以與上面程序 A 中所描述類似的方式形成化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A，但使用丙酮取代IPA。
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的形式A XRPD和13 C SSNMR數據分別在圖1和圖2中示出。表3和表4中分別總結了某些觀察到的XRPD峰和13 C SSNMR峰。
[表3]：化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的形式A XRPD峰。
XRPD 峰 角度 (2-θ ± 0.2) 強度 %
1 10.5 100.0
2 5.2 71.6
3 7.4 46.8
4 18.9 42.0
5 25.2 41.7
6 16.5 39.5
7 18.1 28.1
8 23.0 27.5
9 24.1 25.3
10 20.2 21.6
11 26.4 21.3
12 15.8 19.8
13 21.8 18.3
14 13.8 17.6
15 27.4 17.3
16 29.0 16.7
17 14.8 15.0
18 32.0 15.0
19 25.7 13.8
20 28.6 13.4
21 33.8 13.0
22 12.8 12.0
23 30.8 11.7
24 32.4 11.6
25 24.5 11.5
26 23.4 11.1
27 21.0 10.4
[表4]：化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的13 C SSNMR峰。
峰 # 化學位移 [±3 ppm] 強度 [ 相對 ]
1 180.1 50.4
2 157.9 9.1
3 154.6 26.4
4 150.7 25.3
5 144.9 31.0
6 140.1 6.7
7 132.4 36.3
8 131.2 30.0
9 129.0 21.0
10 117.5 33.6
11 114.0 38.0
12 107.0 34.4
13 54.8 42.0
14 47.7 52.7
15 29.2 100.0
16 24.6 74.0
17 22.1 83.6
發現所製備的化合物(1) HCl半水合物鹽形式A在以下溶劑系統(但不限於)中穩定：氯苯、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、硝基甲烷、四氫化萘、二甲苯、甲苯、1,1,2-三氯乙烷、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、三級丁基甲基醚、異丙苯、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-丙醇、1-戊醇、2-丙醇、乙酸丙酯、四氫呋喃、和甲基四氫呋喃。
具體地，對於化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的溶解度和穩定性測試，將化合物樣本裝載到含500 μL溶劑的2 mL HPLC小瓶中。將混合物在環境溫度下攪拌2週並且然後藉由離心過濾。藉由XRPD分析所得固體，藉由相對於氫醌標準品的定量NMR分析溶液的溶解度。結果總結在表5中。
[表5]：化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的形式和溶解度數據總結(A = 化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A；D = 不同的多晶型形式，例如結合溶劑的形式)。
溶劑 溶解度 (mg/mL) 所得形式
乙腈 0.5 D
氯苯 ＜0.1 A
氯仿 ＜0.1 D
環己烷 ＜0.1 A
1,2-二氯乙烷 1.7 A
二氯甲烷 0.1 A
1,2-二甲氧基乙烷 0.5 A
1,4-二㗁烷 0.4 A
乙二醇 108.1 D
己烷 ＜0.1 A
甲醇 46.4 D
2-甲氧基乙醇 34.1 A
甲基丁基酮 0.4 A
甲基環己烷 ＜0.1 A
硝基甲烷 ＜0.1 A
四氫化萘 ＜0.1 A
甲苯 ＜0.1 A
1,1,2-三氯乙烷 ＜0.1 A
二甲苯 ＜0.1 A
丙酮 1.5 A
苯甲醚 ＜0.1 A
1-丁醇 2.9 A
2-丁醇 2.9 A
乙酸丁酯 0.2 A
三級丁基甲基醚 0.4 A
異丙苯 ＜0.1 A
二甲基亞碸 346.5 D
乙醇 19.9 A
乙酸乙酯 0.2 A
乙醚 0.1 A
甲酸乙酯 0.4 A
甲酸 214.0 D
庚烷 ＜0.1 A
乙酸異丁酯 0.2 A
乙酸異丙酯 0.4 A
乙酸甲酯 0.6 A
3-甲基-1-丁醇 3.2 A
甲基乙基酮 0.5 A
2-甲基-1-丙醇 3.5 A
戊烷 ＜0.1 A
1-戊醇 3.3 A
1-丙醇 10.7 A
2-丙醇 3.3 A
乙酸丙酯 0.8 A
四氫呋喃 0.7 A
甲基四氫呋喃 0.7 A
水 0.6 D
藉由將樣本放置在鉑樣本盤中並且從室溫以10℃/min加熱至300℃來獲得化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的熱譜圖數據(數據未示出)。熱譜圖數據證明，從30℃170℃的重量損失為2.1%，這與理論半水合物(2.0%)一致。
藉由將樣本從室溫以10℃/min加熱至300℃獲得化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A的DSC熱譜圖數據(數據未示出)。DSC熱譜圖示出了50-100℃的脫水開始溫度接著係200-260℃的熔融/分解溫度。
實 施 例 3 ：用於確定片劑溶離 (dissolution) 之方法。
存在用於本發明之四種特定的品質控制(QC)溶離方法(QC-1、2、3和4)以及一種基於生理學(PB)之方法，該方法利用模擬的腸液作為介質。下表6和表7中提供了該等方法的細節。QC-2溶離方法係用於I階段-II階段臨床試驗中的釋放和穩定性測試以及概念篩選之方法。QC-2溶離方法與最初用於測試2b階段調配物的溶離測試方法一致；不同之處在於QC-2溶離方法採用75 rpm的槳葉速度，而用於2b階段調配物的溶離方法採用50 rpm的槳葉速度。
QC-3溶離方法係用於開發和篩選目的之方法，並且更緊密地接近於生物相關的測試方法。QC-4溶離方法利用在溶離介質中的陽離子洗滌劑CTAB(鯨蠟基三甲基溴化銨)。
[表6]：QC-2、QC-3和QC-4溶離方法。
  QC-2 方法 QC-3 方法 QC-4 方法
裝置 槳葉(75 rpm) 槳葉(50 rpm) USP類型2 (75 RPM)
    1 階段 2 階段  
體積 900 mL 300 mL 900 mL 900 mL
介質 150 mM磷酸Na緩衝劑pH 7.4 0.01 M HCl pH 2 100 mM磷酸Na緩衝劑pH 7.4 含0.1M HCl的1.0% w/v CTAB (37.0 ± 0.5℃)
QC-1和PB溶離方法總結在下表7中。
[表7]：確定溶離的QC方法與PB方法。
參數 QC-1 方法 PB 方法
溶離裝置 槳葉(USP類型2，Ph. Eur. [歐洲藥典]，JP)
溶離介質溫度 37.0 ± 0.5℃
溶離介質體積 900 mL
溶離介質 150 mM磷酸鈉緩衝劑，pH 7.4 1 階段 (15 分鐘 ) ： 300 mL的SGFsp* pH3.0
2 階段 (2 小時 ) ： 900 mL的FaSSIF pH 6.7， 將600 mL的FaSSIF**(在37℃下預熱)添加到300 mL的1階段溶液中。FaSSIF pH 6.7的總體積為900 mL
槳葉轉速 50 rpm 75 rpm
樣本過濾器 Vankel 10-μm孔徑全流過濾嘴 Whatman Spartan 0.2 μm RC(再生纖維素)膜30-mm直徑過濾器或等效物。
最終分析 用在274 nm處UV檢測的HPLC
* 不含胃蛋白酶的模擬胃液 ** 禁食狀態模擬腸液
實 施 例 4 ：用於生產具有 600 mg 化合物 (1) (HCl 鹽 的 莫耳當量 ) 的片劑組成物 1-6 之方法。
步驟1：流化床造粒方法
黏合劑溶液： 將羥丙基甲基纖維素(HPMC) 2910 15 mPa․s (21.00 mg/單位)和聚山梨醇酯20 (3.00 mg/單位；常見的商業品牌名稱包括Scattics、Alkest TW 20、和Tween 20)添加到純化水(700.00 mg/單位)中並且混合直到獲得澄清溶液。
造 粒： 將化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (668.40 mg/單位)和交聚維酮(20.00 mg/單位)轉移到流化床造粒機中，並且將所得混合物溫熱同時流化。然後使用標準濕法造粒技術將黏合劑溶液噴霧到該等成分上。
將顆粒物乾燥同時流化，收集乾燥的顆粒，並且然後包裝在鋁袋中以備後用。
步驟2：共混和壓片
使包含來自步驟1的化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A和膠態無水二氧化矽的顆粒通過篩(0.950 mm篩尺寸；0.4 mm線直徑)並且使用高速共混機(10 rpm，5 min)混合直到均勻。
向此混合物中添加先前也通過篩(0.950 mm篩尺寸；0.4 mm線徑)的矽化微晶纖維素、微晶纖維素(如果存在)、預糊化澱粉(如果存在)和交聚維酮的第二混合物。然後將所得混合物也共混直到均勻(10 rpm，10 min)。
向此混合物中添加先前也通過篩(0.950 mm篩尺寸；0.4 mm線徑)的硬脂富馬酸鈉。然後將所得混合物也共混直到均勻(10 rpm，10 min)。
然後使用壓片機將所得共混的混合物壓縮成片劑。然後將所得片劑收集到在合適容器中的鋁層壓袋中。
步驟3：薄膜包衣
將包衣粉末(例如Opadry II白色85F18422)與純化水(下表8A和表8B中以每單位基礎指定的量)混合以產生包衣懸浮液。將來自步驟1和步驟2的核心片劑轉移到包衣盤中，並且使用薄膜包衣技術用包衣懸浮液噴霧，該薄膜包衣技術包括：1)將片劑裝載到包衣盤中，並且允許將其預溫熱至所需溫度；2)基於如表10中設定的參數用包衣懸浮液噴霧片劑，直到在片劑上達到所需重量的薄膜包衣層(增重)(「噴霧階段」)；以及3)將片劑在設定的入口和排放空氣溫度下乾燥5分鐘。然後將乾燥的薄膜包衣的片劑轉移到在合適容器中的鋁層壓袋中。
片劑組成物1-6的組分組成呈現在下表8A和表8B中。
[表8A]：片劑組成物1-3。
組分 ( 功能 ) 片劑組成物 1 片劑組成物 2 片劑組成物 3
Mg/單位 % w/w Mg/單位 % w/w Mg/單位 % w/w
核心片劑
顆粒內相
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A(API) 668.40 51.42 668.40 51.42 668.40 51.42
交聚維酮(崩散劑) 20.00 1.54 20.00 1.54 20.00 1.54
純化水(溶劑) 700.00a   700.00a   700.00a  
羥丙基甲基纖維素(HPMC) 2910 15 mPa․s (黏合劑) 21.00 1.62 21.00 1.62 21.00 1.62
Tween 20 (潤濕劑) 3.00 0.23 3.00 0.23 3.00 0.23
顆粒外相
SMCC HD90 (稀釋劑) 334.60 25.74 334.60 25.74 334.60 25.74
膠態無水二氧化矽(助流劑) 13.00 1.00 13.00 1.00 13.00 1.00
微晶纖維素(Ceolus) (稀釋劑) - - 130.0 10.0 65.00 5.00
部分預糊化的玉米澱粉(澱粉1500) (稀釋劑) 130.00 10.0 - - 65.00 5.00
交聚維酮(崩散劑) 71.00 5.46 71.00 5.46 71.00 5.46
硬脂富馬酸鈉(潤滑劑) 39.00 3.00 39.00 3.00 39.00 3.00
核心片劑重量 1300.0 100.0 1300.0 100.0 1300.0 100.0
薄膜包衣
Opadry II白色85F18422 (薄膜包衣) 39.00 +3 39.00 +3 39.00 +3
純化水(溶劑) 156.0a   156.0a   156.0a  
總片劑重量 1339.0   1339.0   1339.0  
a 在加工過程中除去
[表8B]：片劑組成物4-6。
組分 ( 功能 ) 片劑組成物 4 片劑組成物 5 片劑組成物 6
Mg/單位 % w/w Mg/單位 % w/w Mg/單位 % w/w
核心片劑
顆粒內相
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (API) 668.40 60.76 668.40 60.76 668.40 60.76
交聚維酮(崩散劑) 20.00 1.82 20.00 1.82 20.00 1.82
純化水(溶劑) 700.00a   700.00a   700.00a  
羥丙基甲基纖維素(HPMC) 2910 15 mPa․s (黏合劑) 21.00 1.91 21.00 1.91 21.00 1.91
Tween 20 (潤濕劑) 3.00 0.27 3.00 0.27 3.00 0.27
顆粒外相
SMCC HD90 (稀釋劑) 204.10 18.55 204.10 18.55 204.10 18.55
膠態無水二氧化矽(助流劑) 11.00 1.00 11.00 1.00 11.00 1.00
微晶纖維素(Ceolus) (稀釋劑) - - 82.50 7.50 41.25 3.75
部分預糊化的玉米澱粉(澱粉1500) (稀釋劑) 82.50 7.50 - - 41.25 3.75
交聚維酮(崩散劑) 57.00 5.18 57.00 5.18 57.00 5.18
硬脂富馬酸鈉(潤滑劑) 33.00 3.00 33.00 3.00 33.00 3.00
核心片劑重量 1100.0 100.0 1100.0 100.0 1100.0 100.0
薄膜包衣
Opadry II白色85F18422 (薄膜包衣) 33.00 +3 33.00 +3 33.00 +3
純化水(溶劑) 132.0a   132.0a   132.0a  
總片劑重量 1133.0   1133.0   1133.0  
a 在加工過程中除去
下表9中提供了組成物1-6的片劑壓縮過程的參數和結果。
[表9]：組成物1-6的片劑壓縮參數。
參數或結果 組成物 1 組成物 2 組成物 3 組成物 4 組成物 5 組成物 6
共混物的堆積密度(bulk density) (g/mL) 0.472 0.440 0.460 0.444 0.436 0.432
衝壓尺寸(mm) 22x11 22x11 22x11 19.7x9.5 19.7x9.5 19.7x9.5
壓縮力(daN) 2300 2000 2300 2200 2000 2100
裂紋 否 否 否 否 否 否
結膜(Filming) 否 否 否 否 否 否
壓縮過程(+)意指未觀察到結膜和/或裂紋。重量變化係可以接受的 + + + + + +
產率(片劑的大約數目) 613 609 613 596 598 576
崩散時間(分鐘:秒)(平均) 2:42 (n=6) 1:53 (n=6) 2:15 (n=6) 6:26 (n=6) 4:24 (n=6) 5:28 (n=6)
硬度(N)(平均) 208 (n=5) 254 (n=5) 240  (n=5) 235  (n=5) 270 (n=5) 255 (n=5)
厚度(mm)(平均) 6.62 (n=32) 6.60 (n=32) 6.57 (n=32) 6.13 (n=32) 6.13 (n=32) 6.15 (n=32)
重量(mg)(平均) 1303.5 (n=32) 1301.8 (n=32) 1302.9 (n=32) 1103.6 (n=32) 1100.6 (n=32) 1104.7 (n=32)
脆度(%) 0.058 0.073 0.053 0.191 0.126 0.189
下表10中提供了薄膜包衣過程的參數和結果。
[表10]：組成物1-6的膜包衣過程的參數和結果。
參數或結果 組成物 1 組成物 2 組成物 3 組成物 4 組成物 5 組成物 6
盤包衣            
包衣懸浮液的量(g) 75 75 75 75 75 75
噴霧            
噴霧時間(min) 23 23.5 34 33 31 34
空氣流量(m3 /h) 90 90 90 90 90 90
入口空氣溫度(℃) 76.3-84.5 72.7-80.9 76.0-80.9 84.2-85.7 83.4-88.3 70.1-86.2
排放溫度(℃) 42.5-44.0 41.3-43.2 41.7-44.5 43.6-44.7 40.1-43.3 40.2-45.0
噴霧速率(g/min) 2.6-3.8 2.6-3.8 2.2-2.6 2.4-2.6 2.6 2.4-2.8
霧化空氣(巴) 1.0-1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
盤速度(rpm) 20 20 20 20 20 20
乾燥            
乾燥時間 5 5 5 5 5 5
美學外貌 白色，光滑 白色，光滑 白色，光滑 白色，光滑 白色，光滑 白色，光滑
薄膜包衣層(%) 2.39 2.57 2.36 2.16 2.25 2.38
薄膜包衣過程係成功的 是 是 是 是 是 是
溶離測試： 在時間 = 0 (T0 )以及在50/70% RH的敞開碟(open dish)條件下施加應力2週後，在片劑組成物1-6的外觀、測定或降解方面沒有觀察到變化。使用QC-2溶離方法和QC-3溶離方法產生組成物1-6的溶離特徵曲線，如上描述以及圖4A和圖4B中提供的。圖4A中的數據證明組成物3具有優於組成物1、2和4-6的溶離特性。
實 施 例 5 ：用於生產具有 300 mg 化合物 (1) ( 莫耳當量的 HCl 鹽半水合物 ) 的片劑組成物 7 之方法。
另外之方法和配方開發藉由從600 mg片劑組成物中存在的賦形劑中降低賦形劑的量來指導300 mg片劑組成物。藉由按劑量比例將在等效的600 mg組成物3片劑中存在的賦形劑降低50%來開發組成物8。組成物8係介於組成物3與組成物7之間的調配物，並且用作兩者之間的橋接組成物。
結果證明，在300 mg調配物中，API特性的影響顯著。低密度API在流化床造粒機中引起較高的體積載荷，從而導致流動挑戰，並且這產生具有顯著更細粒度的顆粒，這與壓縮過程中的流動問題相關。具有較高堆積密度和較低比表面積(SSA)的API批次關聯有較好的製粒結果。為了克服該等問題，調節顆粒內相的組成，增加了黏合劑和潤濕劑的濃度以改進顆粒的黏合特性和造粒過程中API的潤濕。下表11中示出了等效的300 mg化合物(1 )最終薄膜包衣片劑的組成。
[表11]：片劑組成物7和8。
組分 ( 功能 ) 片劑組成物 7 片劑組成物 8
Mg/ 單位 % w/w Mg/ 單位 % w/w
顆粒內相
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (API) 334.20 51.42 334.20 51.42
交聚維酮(崩散劑) 9.75 1.50 10.00 1.54
純化水(溶劑) 410.0a   350.00a  
羥丙基甲基纖維素(HPMC) 2910 15 mPa․s (黏合劑) 12.35 1.90 10.50 1.62
聚山梨醇酯20 (Tween 20) (潤濕劑) 3.25 0.50 1.50 0.23
總顆粒內相 359.55   356.20  
顆粒外相
矽化微晶纖維素 (SMCC HD90) (稀釋劑) 150.70 23.18 167.30 25.74
膠態無水二氧化矽(助流劑) 6.50 1.00 6.50 1.00
微晶纖維素(Ceolus) (稀釋劑) 32.50 5.00 32.50 5.00
部分預糊化的玉米澱粉(澱粉1500) (稀釋劑) 32.50 5.00 32.50 5.00
交聚維酮(崩散劑) 35.75 5.50 35.50 5.46
硬脂富馬酸鈉(潤滑劑) 32.50 5.00 19.50 3.00
總 EF 290.45   293.80  
總核心片劑 b 650.00 100 650.00 100
薄膜包衣
Opadry II黃色85F92450 (包衣粉末) 19.50 +3.00 19.50 +3.00
純化水(溶劑) 78.00a   78.00a  
a 在加工過程中除去。b 將片劑包衣至3%的目標包衣重量。
下表12和表13中提供了片劑組成物7的片劑壓縮過程的參數和結果。該等表呈現了單一批次的片劑組成物7 1)在壓縮過程中四種不同的取樣間隔(表12)和2)在壓縮過程中五種不同的取樣間隔(表13)的結果。
[表12]：片劑組成物7的壓縮的過程參數和IPC。
參數或結果 組成物 7 ( 樣本 1) 組成物 7 ( 樣本 2) 組成物 7 ( 樣本 3) 組成物 7 ( 樣本 4)
壓縮速度(tpm) 650 648 648 N/A
噴射力(daN) 27 25 24 N/A
壓縮力(daN) 1892 1872 1929 N/A
重量b (mg)(平均) 656.6 (1.19) 643.8-664.6 653.6 (1.09) 644.5-662.4 650.4 (1.13) 640.8-660.8 652.8 (0.92) 643.5-660.1
厚度b (mm)(平均) 5.13 (0.61) 5.08-5.16 5.08 (0.51) 5.06-5.12 5.06 (0.30) 5.04-5.08 5.08 (0.53) 5.05-5.12
硬度b (N)(平均) 212 (3.67) 204-224 208 (1.26) 204-210 212 (4.82) 202-224 215 (2.93) 206-222
崩散時間b (分鐘:秒)(平均) 6:32 (15.8) 5:09-7:47 5:31 (16.4) 4:37-7:01 5:51 (9.0) 5:13-6:39 7:47 (14.1) 6:00-8:82
b 該等IPC記錄為平均值(RSD)以及在第二行為最小值-最大值。
[表13]：片劑組成物7的壓縮的過程參數和IPC。
參數或結果 組成 物 7 ( 樣本 1) 組成 物 7 ( 樣本 2) 組成 物 7 ( 樣本 3) 組成 物 7 ( 樣本 4) 組成 物 7 ( 樣本 5)
壓縮速度(tpm) 751 NA 751 NA 751
噴射力(daN) 19 NA 20 NA 19
壓縮力(daN) 1922 NA 1976 NA 1984
重量b (mg)(平均) 649.0 (0.36) 645.4-651.5 648.6 (0.59) 642.9-653.9 648.7 (0.40) 643.3-653.1 653.6 (0.40) 649.5-656.8 650.4 (0.35) 645.8-653.1
厚度b (mm)(平均) 5.06 (0.26) 5.05-5.08 5.06 (0.82) 5.04-5.08 5.05 (0.22) 5.04-5.06 5.05 (0.30) 5.03-5.07 5.05 (0.22) 5.04-5.06
硬度b (N)(平均) 206 (1.68) 204-212 208 (1.78) 204-214 209 (2.32) 205-217 208 (2.11) 204-215 205 (1.52) 200-208
崩散時間b (分鐘: 秒)(平均) 7:10 (5.9) 6:35-7:51 8:43 (6.6) 7:55-9:23 6:55 (5.2) 6:34-7:32 7:25 (18.9) 5:57-9:54 6:55 (8.9) 5:54-7:48
b 該等IPC記錄為平均值(RSD)以及在第二行為最小值-最大值。
使用基於生理學的溶離測試方法(PBDT)測試體外藥物釋放，該方法使用模擬的腸液作為溶離介質。在生物相關(PBDT)介質中的體外溶離可以用作藥物體內性能模型(即，在胃腸道中的溶離)，因為該介質被設計為模仿胃腸道的理化條件。具體地，使用基於生理學的溶離方法(PBDT)來比較片劑組成物7與2b階段調配物的溶離。如圖5所提供的，在PBDT方法下，2b階段調配物具有比片劑組成物7的溶離特徵曲線更慢的溶離特徵曲線。因此，片劑組成物7具有優於2b階段調配物的溶離特徵曲線。
片劑組成物8的造粒條件在下表14中提供。
[表14]：片劑組成物8的造粒條件。
要素 預溫熱 造 粒 乾燥
噴嘴 - 1 mm -
空氣流量 600 m3 /h 800-1200 m3 /h 1000-1200 m3 /h
噴霧速率 - 250 g/min -
霧化空氣流動 2巴 2巴 2巴
入口空氣溫度 60℃(設定) 45℃(設定) 65-70℃(設定)
出口空氣溫度 40℃(結束) 23℃(結束) 43℃(結束)
產物溫度 40℃(結束) 23℃(結束) 31℃(結束)
噴霧/乾燥時間 5 min 1 h 22 min 33 min
階段結束的LOD - 24.19% 1.06%
下表15中提供了片劑組成物8的片劑核心的壓縮參數和物理屬性。
[表15]：片劑組成物8的片劑核心的壓縮參數和物理屬性。
參數或結果 樣本 1 樣本 2 樣本 3 樣本 4
壓縮速度(tpm) 750 750 750 N/A
噴射力(daN) 56 56 52 N/A
壓縮力(daN) 1937 1625 1578 N/A
重量b (mg)(平均) 655.2 651.6 651.1 649.2
厚度b (mm)(平均) 5.07 5.10 5.07 5.07
硬度b (N)(平均) 244.0 229.8 239.4 231.0
崩散時間b (分鐘:秒)(平均) 7:53 6:20 7:23 6:47
脆度(%) N/A N/A N/A 0
下表16中總結了Opadry II包衣的噴霧階段的包衣參數(以範圍的形式提供)。
[表16]：Opadry II包衣的噴霧包衣參數。
空氣流量(m3 /h) 810-813
入口空氣溫度(℃) 58-65
排放空氣溫度(℃) 43-48
噴霧速率(g/min) 69-101
霧化空氣(巴) 2.5
盤速度(rpm) 11.5-12.5
增重w/w(%) 3.1
外觀(成功包衣) 可
小和擴大(30 Kg批量/45,000片劑)批量大小的實驗性試驗也證實了該過程的穩健性。通常，壓製片劑的物理特性係可以接受的，並且在沖頭上沒有結膜並且具有可以接受的最終共混物流動性、在較大規模時不留墊(rat-holding)、在溶離過程中批次與批次間變化性最小。
還使用上面描述的QC方法進行溶離實驗以比較片劑組成物7和8的溶離特徵曲線。圖6中呈現了溶離特徵曲線，其證實了在QC-4溶離方法下，片劑組成物8和片劑組成物7具有相似的溶離特徵曲線，這與CTAB - 當前的QC領先方法有關。開發當前的QC領先方法係由於以下事實：在開發中的某個時間(在2階段調配物與3階段調配物的開發之間)，QC-2溶離方法不很好地適於測試新開發的調配物的溶離徵曲線，其偏離2b階段調配物。開發QC-2溶離方法以測試2b階段調配物的溶離特性，該調配物在配製和/或加工方法方面與本文描述的其他後來開發的調配物不同。因此，希望進一步將溶離方法適配為可用於後來開發的調配物的釋放和穩定性測試，這產生了QC-3溶離方法和QC-4溶離方法。
組成物 1-8 的改進特性
組成物1-8構成了相對於本文描述的2b階段調配物的巨大改進。片劑組成物1-8的改進特性包括：1)優異的流動性，2)在造粒過程中沒有可檢測的黏連或橋接，以及3)在壓縮過程中沒有可檢測的結膜。
實 施 例 6 ：用於生產具有 300 mg 化合物 (1)(HCl 鹽 的 莫耳當量 ) 的片劑組成物 9 之方法。
證明了具有附加的外部潤滑以及在調配物本身中較少潤滑劑化合物的片劑調配物將不阻礙片劑的製造和生產。硬脂富馬酸鈉(SSF)既用於外相(參見下表17A)又用作加工助劑。作為加工助劑，SSF經由外部潤滑系統從外部噴霧到沖頭和模頭上，該系統與壓片機連接以用於在壓縮和噴射過程中的潤滑。用外部潤滑系統應用的超量(overage) SSF藉由真空除去並且因此不影響配方組成。
[表17A]：片劑組成物9。
組分 ( 功能 ) Mg/ 單位 總核心片劑的 Wt%
顆粒內相
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (API) 334.20 51.42
交聚維酮(崩散劑) 9.75 1.50
純化水(溶劑) 410.0a  
羥丙基甲基纖維素(HPMC) 2910 15 mPa․s (黏合劑) 12.35 1.90
聚山梨醇酯20 (Tween 20) (潤濕劑) 3.25 0.50
總顆粒內相 359.55  
顆粒外相    
矽化微晶纖維素 (SMCC HD90) (稀釋劑) 170.20 26.18
膠態無水二氧化矽(助流劑) 6.50 1.00
微晶纖維素(Ceolus) (稀釋劑) 32.50 5.00
部分糊化的玉米澱粉(澱粉1500) (稀釋劑) 32.50 5.00
交聚維酮(崩散劑) 35.75 5.50
硬脂富馬酸鈉(潤滑劑) 13.00 2.00
總 EF 290.45  
總核心片劑 b 650.00 100
薄膜包衣  
Opadry II黃色85F92450 (包衣粉末) 19.50 +3.00
純化水(溶劑) 78.00a  
a 在加工過程中除去。b 將片劑包衣至3%的目標包衣重量。
下表17B中提供了片劑組成物9的片劑核心的壓縮參數和物理屬性。
[表17B]：片劑組成物9的壓縮參數和物理屬性。
參數或結果 組成物 9 (1) 組成物 9 (2) 組成物 9 (3) 組成物 9 (4) 組成物 9 (5) 組成物 9 (6)
壓縮速度(tpm) 1250 2167 2167 2167 2167 2167
噴射力(daN) N/A N/A N/A N/A N/A N/A
壓縮力(daN) 1250 1250 1250 1250 1250 1250
重量(mg)(平均) 643.78 649.52 648.67 651.42 652.90 652.09
厚度(mm)(平均) 5.16 5.16 5.18 5.18 5.19 5.19
硬度(N)(平均) 216.5 231.2 226.7 233.3 234.6 232.1
崩散時間(min:sec)(平均) 2 2 2 2 2 2
脆度(%) 0.0 0.0 0.0 0.1 0.1 0.0
組成物的改進特性。
將組成物7與2b階段組成物的溶離速率進行比較的使用基於生理學的(PB)溶離方法的溶離實驗的結論係，與2b階段組成物相比，組成物7始終具有改進的溶離特性(參見圖5)。
還如上詳述的QC-4溶離方法進行溶離實驗以比較片劑組成物7和9的溶離特徵曲線。該等溶離特徵曲線呈現在圖7中，這證實了使用QC-4溶離方法，與片劑組成物7相比，片劑組成物9以更快的速率崩散並且呈現出更快的溶離特徵曲線。
實 施 例 7 ：用於生產 2b 階段調配物之方法。
化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A用於2b階段調配物。所有賦形劑均符合European Pharmacopoeia [歐洲藥典]和USP/NF的當前專著，並且從經批准的供應商處購買。
變化 1 ：
表18A和表18B中分別給出了造粒前共混物和造粒黏合劑溶液的調配物組成和批量大小。黏合劑溶液的批量大小包括用於泵校準和填注溶液線的100%超量。表18C中也給出了理論壓縮共混物組成物。基於乾燥顆粒的產率計算批量的實際數量。薄膜包衣懸浮液的組成和近似批量大小在表18D中給出，並且包括用於泵校準和填注懸浮液線的100%超量。薄膜包衣的目標量係片劑重量的3.0% w/w。
[表18A]：化合物(1 )片劑的組成。
組分 % W/W 數量 / 批料 (g)
化合物(1 )的HCl鹽的形式A 76.14 4874.76
Avicel PH-101 (微晶纖維素)，NF，歐洲藥典(PhEur)，JP 10.03 642.01
乳糖單水合物，#316，NF，歐洲藥典，JP 10.03 642.01
Ac-Di-Sol (交聯羧甲基纖維素鈉)，NF，歐洲藥典，JP 3.81 243.74
總計 100.00 6402.50
[表18B]：黏合劑溶液組成物。
組分 % W/W
聚維酮K30，USP 3.6
水 96.4
總計 100.00
[表18C]：壓縮共混物組成物。
組分 % W/W 批量大小 (g)*
化合物(1 ) TSWG造粒 66.67 6000.3000
Avicel PH-102，NF，歐洲藥典，JP 26.83 2414.6708
Ac-Di-Sol，NF，歐洲藥典，JP 2.50 225.0113
硬脂富馬酸鈉，NF，歐洲藥典，JP 4.00 360.0180
總計 100.00 9000.00
* 總批量大小將取決於造粒產率和乾燥顆粒中水的%。
[表18D]：薄膜包衣懸浮液組成物和近似的批量大小。
組分 % W/W 批量大小 (g)
Opadry II白色，33G 15.00 210.00
水，USP 85.00 1190.00
總計 100.00 1400.00
變化 2 ：
下表19中呈現了2b階段調配物的變化2。
[表19]：2b階段調配物的變化2。
相 組分 在片劑核心中的 Wt% 在片劑中的 Mg
顆粒內 化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A 50.00 333.00
Avicel PH-101，NF，歐洲藥典(Ph. Eur.) 6.59 43.89
乳糖單水合物，#316，NF，歐洲藥典 6.59 43.89
Ac-Di-Sol，NF，歐洲藥典，JP 2.5 16.65
  總製粒前共混物 65.68 437.43
黏合劑溶液 Povidone K30，USP(在水中) 1.0 6.66
  總顆粒 66.68 444.09
顆粒外 Prosolv 50，NF 28.82 191.94
Ac-Di-Sol，NF，歐洲藥典，JP 2.50 16.65
SSF，NF 2.00 13.32
  總核心片劑 100 666.00
薄膜包衣懸浮液 Opadry II，85F18422 (在水中) +3.2 21.31
  總最終包衣片劑   687.31
2b 階段調配物的優化。
將2b階段調配物進一步優化，根據下表20變化若干個不同的變數。優化的2b階段調配物的片劑重量在從670 mg至1000 mg的範圍內。
[表20]：2b階段調配物的優化。
相 組分 功能 %
顆粒內 化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A API ±50
SMCC (50-HD-90)，MCC (101-105) 黏合劑/填充劑 8
乳糖MH，甘露糖醇(160C，100SD，25) 填充劑 13.5-30
CPV，CCS 崩散劑 0-2
HPC/HPMC/PVP K30 黏合劑(濕) 0.6-1.2
  總顆粒內 50-75
顆粒外 SMCC (50-HD90)，乳糖MH，Microcelac，Pearlitol Flash 黏合劑/填充劑 20-22
CPV/CCS 崩散劑 3-5
硬脂醯富馬酸Na - 硬脂酸Mg 潤滑劑 1.5-3.0
膠態二氧化矽 助流劑 0-2
滑石 其他 0-5
下表21提供了與原始的2b階段片劑組成物相比兩種優化的片劑核心調配物的完整組成。
[表21]：優化的片劑核心調配物與2b階段組成物的比較。
相 組分 在 2b 階段中的 Mg 在視需要的調配物 1 中的 Mg 在視需要的調配物 2 中的 Mg
顆粒內 化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A 333.00 333.00 333.00
Avicel PH-101，NF，歐洲藥典(Ph. Eur.) 43.89 43.86 43.86
乳糖單水合物，#316，NF，歐洲藥典 43.89 43.86 43.86
Ac-Di-Sol，NF，歐洲藥典，JP 16.65 16.65 16.65
  總製粒前共混物 437.43 437.37 437.37
黏合劑溶液 Povidoen K30，USP(在水中) 6.66 6.66 6.66
  總顆粒 444.09 444.03 444.03
顆粒外 Prosolv 50，NF 191.94 275.97 192.00
Ac-Di-Sol，NF，歐洲藥典，JP 16.65 - 16.65
SSF，NF 13.32 - 13.32
Aerosil - 7.50 -
交聚維酮 - 15.00 -
硬脂酸Mg - 7.5 -
  總核心片劑 666.00 666.00 666.00
用於生產2b階段調配物的程序。
黏合劑溶液的製備。
黏合劑溶液由聚維酮(Povidone)和水組成。在最終造粒中基於40%的水含量製備溶液。因此，溶液(聚維酮)中固體的總量係3.6% (w/w)。針對填注線等製備過量100%。基於對製粒運行的開始的目視檢查，在最終造粒中製備+/-2% (38%-42%)水的另外儲備溶液。典型地，稱重87.00 g的Povidone K30和2320.00 g的純化(DI)水，並且在恒定攪拌下將Povidone K30添加到含有DI水的容器中。添加後，將容器密封以使蒸發最小化，並且將溶液攪拌直到存在的所有固體完全溶解。
濕法 造 粒方法流程。
藉由以下描述的程序進行濕法造粒：稱重過量(10%)的化合物(1 )、Avicel PH-101、Fastflo乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉(參見表14A)。使用20目手動篩網或配備有813 µm格柵網篩網的錐形磨機以1000 rpm (用於U5 Quadro Co-mill)對它們進行篩選。將篩選的材料放置在單獨的袋或容器中。然後將材料轉移到共混機中，並且以典型地15 rpm共混15分鐘。使用配備有4 mm方孔篩網的U5 Quadro錐形磨機以1000 rpm將共混的材料磨碎。將磨碎的材料再次共混，重複共混步驟。然後將再共混的材料進料到雙螺桿造粒機中。使用失重式進料機(K-tron或類似的)將散裝的濕法造粒物進料到造粒機中。然後將所得材料造粒。使用蠕動泵將黏合劑流體(參見表14A)注射到雙螺桿造粒機中。溶液進料速率與粉末進料速率的比率為0.4095。例如，如果粉末進料速率為15.00 g/min，則溶液進料速率為0.4095*15.00 = 6.14 g/min，其中水含量為40% (基於乾質量)。將顆粒子批料收集到預去皮重的乾燥盤中。將收集的材料均勻地噴霧在託盤上，並且將材料在烘箱中乾燥以形成乾燥的顆粒。將乾燥的顆粒放置到K-tron中以迫使(starve)進料連續地進入到錐形磨機中並且隨後磨碎。
顆粒外共混和壓縮過程。
顆粒外共混和壓縮過程藉由以下描述的程序進行：稱量基於壓縮共混物組成物的顆粒外賦形劑的數量。使用具有32C篩網和圓棒葉輪的U5 Comil以1000 rpm篩選稱重的賦形劑。首先將磨碎的化合物 (1 ) 顆粒添加到含有篩選的Avicel PH-102和Ac-Di-Sol的共混機中。將它們以16 RPM共混8分鐘。通過50目手動篩網將硬脂富馬酸鈉(SSF)篩選到適當的容器中。將一份按質量計等於SSF的量的大致10倍的顆粒外共混物放置到含SSF的容器中並且袋共混30秒，然後將混合物添加到箱式共混機中。然後將所有材料在16 rpm下共混2分鐘。然後根據規定的片劑壓縮過程參數壓縮最終共混物。
薄膜包衣過程。
將薄膜包衣以15% w/w的Opadry II白色#33G水性懸浮液的形式應用到在Vector VPC 1355盤包衣機中的核心片劑上。目標包衣為核心片劑重量的3.0% w/w，並且可接受範圍為2.5%至3.5%。為將其完成，噴霧相當於3.2%增重的量的包衣懸浮液，這給出3.0%的包衣，假設包衣效率為95%。
2b 階段片劑調配物的性能。
最初使用在室溫下操作的改進型18 mm萊斯特瑞茲(Leistritz)熱熔雙螺桿擠出機加工2b階段配方。2b階段片劑的固有負面特性包括：1)差的流動性和在造粒方法過程中高的黏連和橋接傾向，以及3)在壓縮過程中結膜。
在多次優化嘗試以改進2b階段片劑調配物的配製和方法(以上詳述)後，該等調配物仍具有負面特性，諸如1)批次與批次之間的溶離穩定性行為變化性，2)差的最終共混物流動性以及其他性能，以及3)在壓縮過程中沖頭嚴重結膜。
由於調配物/方法的技術問題，因此選擇流化床造粒作為開發平臺，以確保成功生產必要臨床材料並且提供穩健並且可行的發起平臺的可能性。
實 施 例 8 ：化合物 (1) 與或不與奧司他韋的組合的體內測定。
在A型流感激發後48小時或在B型流感激發之前2小時開始，用媒介物(vehicle)或遞增劑量水平的化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))與臨床相關劑量的奧司他韋的組合治療受感染的小鼠。
方法： 在該等研究中，將化合物(1 )配製在含有0.5% (w/v) MC (西格瑪奧德里奇公司，聖路易斯，密蘇里州)的媒介物中，產生均勻懸浮液，並且化合物的劑量基於化合物(1 )。將奧司他韋配製在蒸餾去離子水中，產生均勻懸浮液。將化合物(1 )與奧司他韋的組合配製在含有0.5% (w/v) MC的媒介物中。在每次研究開始時製備組合調配物，並且將其在黑暗中在攪拌下在4℃下儲存達10天。將所有調配物和媒介物以10 mL/kg的劑量體積經由口服管飼施用於小鼠。
將雄性Balb/c小鼠(5-7週，17-19克)麻醉，並且藉由鼻內滴注接種致死劑量的小鼠適應性A型流感病毒/PR/8/34或B/Mass/3/66。每個研究組招募八隻小鼠。在接種A型流感後+48小時或接種B型流感之前2小時開始治療。在A型流感研究中，將媒介物(10 mL/kg)和劑量為0.1-10 mg/kg的化合物(1 )單獨地或與10 mg/kg奧司他韋組合地口服(PO)施用，每天兩次(BID)，持續10天。在B型流感研究中，將媒介物(10 mL/kg)和劑量為1-10 mg/kg的化合物(1 )單獨地或與10 mg/kg奧司他韋組合地口服(PO)施用，每天兩次(BID)，持續10天。稱重小鼠，並且在感染後21天內每天觀察其發病率跡象。另外，藉由不受約束的WBP (Buxco，特洛伊，紐約)監測肺功能。
從ATCC (馬納薩斯，維吉尼亞州)獲得A型流感/PR/8/34 (VR-1469)和B型流感/Mass/3/66 (VR-523)。藉由本領域已知的標準方法製備原液(stock)。簡而言之，病毒以低的感染複數在Madin-Darby犬腎細胞(MDCK細胞，CCL-34，ATCC)中傳代，在大約48小時後收穫上清液，並且將其以650 x g離心10分鐘。將病毒原液在-80℃下冷凍直到被使用。在連續稀釋病毒樣本，感染複製的MDCK培養物並且在96小時時基於ATP含量測量細胞病變效應(CPE)後，藉由Spearman-Karger方法計算病毒滴定度(TCID50 /ml)(CellTiter-Glo，普洛麥格公司(Promega)，麥迪森，威斯康辛州)。
在感染後21天內每天稱重小鼠。使用雙因素方差分析(Two Way ANOVA)和Bonferroni事後檢驗(Bonferroni post-test)分析體重數據以比較各組。小於0.05的P值被認為係顯著的。
在流感感染後21天內每天觀察小鼠。觀察到以下六種觀察結果中的四種的評分為陽性(＞ 35%體重(BW)損失、褶皺的毛皮、弓背姿勢、呼吸窘迫、移動性降低、或體溫過低)的任何小鼠均被視為垂死，然後將其安樂死並且根據Vertex機構動物護理和使用委員會(Vertex Institutional Animal Care and Use Committee)建立的指南評分為死亡。使用Kaplan Meier方法分析生存數據。
使小鼠經受不受約束的WBP (Buxco，特洛伊，紐約州)。肺功能表示為停頓增強(enhanced pause)(Penh)，停頓增強係反映肺阻力的無單位計算值。此值來源於保持容器(holding container)壓力的變化，該變化係由於動物呼吸方式的變化而波動的。動物氣管的支氣管收縮將影響空氣流動並且從而影響保持容器中的壓力。在呼氣(PEP)和吸氣(PIP)期間跟蹤壓力變化。Penh值係根據公式Penh = 停頓 x PEP/PIP計算的，其中「停頓」反映呼氣時機。使小鼠在體積描記室中適應15分鐘，然後以一分鐘的間隔收集數據，在10分鐘內取平均值，並且表示為絕對Penh值。使用雙因素方差分析和Bonferroni事後檢驗分析數據以比較各組。小於0.05的P值被認為係顯著的。
結果： 將化合物(1 )與奧司他韋組合來評價相對於單獨的化合物(1 )或奧司他韋治療在流感肺感染鼠科模型中其防止死亡率和發病率、降低BW損失、以及防止和/或恢復肺功能的能力。與單獨施用的每種藥物相比，該組合對每種藥物的功效未顯示出有害作用。此外，組合治療在A型流感治療中顯示出協同作用，因為單獨地每種化合物(分別地，0.3和10 mg/kg的化合物(1 )和奧司他韋)的失效劑量當組合時使生存率從0百分比增加至100百分比。化合物(1 )在體內對B型流感具有很小的活性(如從可獲得的體外數據預期的)，並且不干擾奧司他韋的有效性。
A 型流感小鼠模型 ：到第9天或第10天，所有媒介物治療的對照均死於疾病。與媒介物對照相比，在感染後+48小時開始給藥時，單獨以1、3和10 mg/kg化合物(1 ) BID的治療提供免受死亡的完全保護，降低BW損失並且恢復肺功能(表22)。在A型流感感染後+48小時開始治療時，單獨施用的以0.1和0.3 mg/kg化合物(1 )和10 mg/kg奧司他韋的治療未保護免受死亡，降低BW損失或恢復肺功能。在A型流感感染後+48小時一起施用的0.3 mg/kg化合物(1 )和奧司他韋提供免受死亡的完全保護，降低BW損失並且恢復肺功能。
[表22]：在A型流感感染後+48小時施用的含或不含奧司他韋的化合物(1 )的體內功效數據。
A 型流感中的化合物 (1)/ 奧司他韋組合
奧司他韋， mg/kg 0 10
化合物 (1) ， mg/kg 生存率 (21 天 ) (%) 重量損失 ( 第 8 天 ) (%) Penh ( 第 3 天 ) 生存率 (21 天 ) (%) 重量損失 ( 第 8 天 ) (%) Penh ( 第 3 天 )
0 0 33.9 2.28 0 32.0 2.36
0.1 0 34.2 2.15 0 31.6 2.09
0.3 0 32.4 1.90 100 29.3 1.80
1 100 28.2 2.11 100 23.4 1.23
3 100 22.2 1.68 100 17.6 1.11
10 100 14.6 0.95 100 8.4 0.79
B 型流感小鼠模型 ：到第7天或第8天，所有媒介物治療的對照均死於疾病。與對照相比，單獨施用1、3、或10 mg/kg化合物(1 )- 在B型流感感染之前2 h並且繼續BID 10天 - 未提供針對發病率、BW損失或肺功能損失的顯著保護。在B型流感感染之前2小時單獨或結合1、3或10 mg/kg化合物(1 )施用的10 mg/kg奧司他韋提供免受死亡的完全保護，降低BW損失並且恢復肺功能(表23)。
[表23]：在B型流感感染後 + 48小時施用的含或不含奧司他韋的化合物 (1 ) 的體內功效數據。
B 型流感中的化合物 (1)/ 奧司他韋組合
奧司他韋， mg/kg 0 10
化合物 (1) ， mg/kg 生存率 (21 天 ) (%) 重量損失 ( 第 8 天 ) (%) Penh ( 第 6/7 天 ) 生存率 (21 天 ) (%) 重量損失 ( 第 8 天 ) (%) Penh ( 第 6/7 天 )
0 0 ND 2.20 100 12.8 1.08
1 0 33.6 1.90 100 7.7 1.26
3 0 33.9 2.06 100 11.5 1.41
10 0 33 2.04 100 9.7 1.17
實 施 例 9 ：化合物 (1) 與紮那米韋的組合的體內測定。
在用5 × 103 TCID50 A/PR/8/34進行A型流感激發之前24小時開始用媒介物或遞增形式A劑量水平的化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))與紮那米韋的組合治療受感染的小鼠。以與上面在實施例8中描述類似的方式製備A型流感激發物和化合物(1 )懸浮液。將激發的小鼠在用5 x 103 TCID50 A/PR/8/34進行IN激發之前24小時用紮那米韋以0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg IN (鼻內)治療一次，並且在用5 x 103 TCID50 A/PR/8/34激發之前-2小時開始用化合物(1 )以0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、或1 mg/kg BID治療10天。
結果總結在下表24A和表24B中。如下表24A所示，用化合物(1 )和紮那米韋的組合療法提供了額外的生存益處。效率商，生存率、體重損失和肺功能的綜合度量(生存率%/(在第8天的體重損失%)*(第6天的Penh))總結在表24B中。
[表24A]：生存率：化合物(1 )與紮那米韋的組合療法。
  化合物 (1) (mg/kg ， BID) 在感染之前 2 h 的第 1 劑量
  0.1 0.3 1
紮那米韋 (mg/kg ， IN x 1) ，在感染之前 24 h 的第 1 劑量 0 0 12.5 44.4 100
0.3 37.5 0 100 100
1 50 75 100 100
3 62.5 100 100 100
[表24B]：效率商：化合物(1 )與紮那米韋的組合療法。
  化合物 (1) (mg/kg ， BID) 在感染之前 2 h 的第 1 劑量
  0.1 0.3 1
紮那米韋 (mg/kg ， IN x 1) ，在感染之前 24 h 的第 1 劑量 0 -- -- 0.59 2.32
0.3 0.44 -- 1.35 2.97
1 0.73 1.00 1.61 2.31
3 0.73 1.30 1.48 4.28
實 施 例 10 ：化合物 (1) 在小鼠 A 型流感感染模型中的預防功效和感染後功效。
材料和方法
動物： 從傑克遜實驗室(Jackson Laboratories)(巴爾港，緬因州)獲得雌性18-20 g BALB/c小鼠用於抗病毒實驗。將動物維持在標準齧齒動物食物和自來水(隨意)。使用前將它們隔離48小時。
病毒： 小鼠適應性A型流感/加利福尼亞州/04/2009(pndH1N1)病毒從Elena Govorkova博士(聖猶大兒童研究醫院(St. Jude Children’s Research Hospital)，孟菲斯，田納西州)獲得。使病毒原液在MDCK細胞中擴增，接著滴定得到BALB/c小鼠的致死率。A型流感/維多利亞(Victoria)/3/75(H3N2)病毒從係從美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)(馬納薩斯，維吉尼亞州)獲得。使病毒在小鼠中傳代七次以使其適應小鼠，接著在MDCK細胞中傳代一次。進一步滴定病毒以得到BALB/c小鼠的致死率以獲得適當的致死激發劑量。A型流感/越南/1203/ 2004(H5N1)病毒從疾病控制中心(亞特蘭大，喬治亞州)的Jackie Katz博士獲得。使小鼠暴露於致死劑量的病毒(5 MLD50，5 PFU/小鼠)，該致死劑量的病毒先前已在6-13天之間導致死亡，在此劑量下到第10天的死亡率為90%-100%。
化合物： 奧司他韋(作為Tamiflu®)從當地藥房獲得。每個達菲(Tamiflu)膠囊在身體中代謝後均含有75 mg活性成分奧司他韋羧酸鹽。奧司他韋的劑量基於此測量。化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))用於該研究並且該化合物的劑量基於化合物(1 )半水合物的HCl鹽。將化合物(1 )和奧司他韋兩者製備在0.5%甲基纖維素(西格瑪(Sigma)，聖路易斯，密蘇里州)中，用於口服管飼(口服)施用於小鼠。
實驗設計： 將小鼠提供腹膜內注射氯胺酮/甲苯噻𠯤(50/5 mg/kg)麻醉，並且將動物用90-µl流感病毒懸浮液鼻內感染。病毒激發係大約四次50%小鼠致死感染劑量。如所指示，在病毒激發前2小時或在激發後高達48小時開始一天兩次(以12小時間隔)給予治療10天。評估感染的參數係生存率、平均死亡天數、體重變化、和肺感染參數(出血得分、重量、和病毒滴定度)。直到感染的第21天，每隔一天單獨地對動物稱重。在治療時間段的前六天期間死亡的小鼠被認為死於除流感病毒感染以外的其他原因並且因此被排除在總計數之外。
為了評估肺感染參數，收穫處死動物的肺(最初5隻動物/組，為此目的而分開)。藉由目視檢查從粉色至梅紅色的變化評估肺出血得分。這在肺中區域性地發生，而不是整個肺逐漸變成較深的顏色。出血得分在從0(正常)至4(總肺顯示出梅紅色)的範圍內，並且因此係非參數測量。將肺稱重並且然後冷凍在-80℃。之後，將解凍的肺在1 ml細胞培養基中勻漿，離心上清液以除去微粒物質，並且然後將液體樣本再冷凍在-80℃。在製備MDCK細胞的96孔板後，將樣本解凍，以10倍稀釋增量連續稀釋，並且藉由終點稀釋方法在板(1)中滴定，每個稀釋液使用4個微孔。病毒滴定度計算為log10 50%細胞培養物感染劑量/克肺組織(log10 CCID50/g)。
統計分析： 藉由Mantel-Cox對數秩檢驗分析用於多組比較的Kaplan-Meir圖，以確定統計學顯著性。隨後，藉由Gehan-Breslow-Wilcoxon檢驗進行成對比較。基於進行的治療比較的數目，將相對實驗顯著性調整為Bonferroni校正的顯著性閾值。藉由Kruskal-Wallis檢驗、接著Dunn多重比較檢驗來分析平均死亡天數和平均肺出血得分比較。假設均等方差和正態分佈，藉由ANOVA評價平均體重、肺重量和log10肺病毒滴定度。在ANOVA後，藉由Tukey-Kramer多重比較檢驗比較單獨的治療值。使用Prism®軟體(GraphPad Software，聖地牙哥，加利福尼亞州)進行分析。
結果和討論
在小鼠A型流感模型中研究化合物(1 )的預防劑量反應。在感染之前2 h開始用媒介物或化合物(1 )給藥並且每天兩次繼續10天。結果總結在表20和表21中。僅接受媒介物的所有小鼠到研究的第9天均死於感染，並且平均損失其體重(BW)的約32%。以1、3或10 mg/kg BID施用的化合物(1 )提供了完全生存率(complete survival)以及BW損失的劑量依賴性降低。以0.3 mg/kg BID施用的化合物(1 )提供了一些生存益處(2/8小鼠)，儘管該等小鼠具有顯著的BW損失。在相同的實驗中，用奧司他韋以10 mg/kg BID(這係臨床上等效的人類劑量(基於AUC))給藥小鼠。施用奧司他韋的所有小鼠均生存，具有與施用1 mg/kg BID 化合物(1 )的小鼠相似的重量損失特徵曲線。在用A型流感/越南/1203/2004(H5N1)病毒激發的模型中，當在感染後48小時時施用化合物(1 )並且繼續BID給藥持續10天(表25)時其仍然提供了有效性。以10 mg/kg的劑量給藥化合物(1 )提供了完全保護，如表26中所示。
[表25]：用化合物(1 )和奧司他韋在BALB/c小鼠(預防)中對A型流感/加利福尼亞州/04/2009 (pndH1N1)病毒感染的預防作用。
平均肺參數 ( 第 6 天 )
化合物 (mg/kg)a 生存者 / 總計 MDDb ± SD 得分 重量 (mg) 病毒滴定度 c
化合物(1 ) (10 mg/kg) 10/10*** - 0.2 ± 0.4** 132 ± 20 *** ＜ 2.6d ***
化合物(1 ) (3 mg/kg) 9/9*** - 0.0 ± 0.0*** 123 ± 21*** 3.1 ± 0.9***
化合物(1 ) (1 mg/kg) 10/10*** - 0.6 ± 0.9e 246 ± 21* 5.5 ± 1.2***
奧司他韋 (10 mg/kg) 10/10*** - 1.0 ± 0.0e 178 ± 28*** 7.9 ± 0.2
安慰劑 2/20 9.9 ± 1.3 3.4 ± 0.5 282 ± 26 7.9 ± 0.4
a 每次治療的劑量，在病毒暴露之前2小時開始給予，一天兩次，持續10天。b 在第21天或在此之前死亡的小鼠的平均死亡天數。c Log10 CCID50/g。d 低於檢測限(2.6 log10)。e 藉由非常嚴格的Dunn多重比較檢驗不顯著，但藉由成對雙尾Mann-Whitney U檢驗相對於安慰劑係顯著的(P ＜ 0.01)。與安慰劑相比，* P ＜ 0.05，** P ＜ 0.01，*** P ＜ 0.001。
[表26]：化合物(1 )和奧司他韋在BALB/c小鼠(預防)中對A型流感/維多利亞/3/75 (H3N2)病毒感染的作用。
平均肺參數 ( 第 6 天 )
化合物 (mg/kg)a 生存者 / 總計 MDDb ± SD 得分 重量 (mg) 病毒滴定度 c
化合物 (1 ) (10 mg/kg) 10/10*** - 0.1 ± 0.2d 164 ± 11** 6.1 ± 0.5***
化合物 (1 )(3 mg/kg) 10/10*** - 3.3 ± 0.6e 260 ± 25 7.2 ± 0.2
化合物 (1 )(1 mg/kg) 4/10 9.8 ± 1.9 3.2 ± 0.3e 274 ± 49 7.3 ± 0.3
奧司他韋 (10 mg/kg) 9/10*** 7.0 1.7 ± 1.1 218 ± 24 7.0 ± 0.3**
安慰劑 3/20 9.8 ± 2.1 2.2 ± 0.6 264 ± 54 7.8 ± 0.4
a 每次治療的劑量，在病毒暴露之前2小時開始給予，一天兩次，持續10天。b 在第21天或在此之前死亡的小鼠的平均死亡天數。c Log10 CCID50/g。d 藉由非常嚴格的Dunn多重比較檢驗不顯著，但藉由成對雙尾Mann-Whitney U檢驗相對於安慰劑係顯著的(P ＜ 0.01)。e 與註腳「d」相同，但與P ＜ 0.05水平的安慰劑相比係顯著的。與安慰劑相比，** P ＜ 0.01，*** P ＜ 0.001。
[表27]：用化合物(1 )和奧司他韋在BALB/c小鼠中對A型流感/越南/1203/2004 (H5N1)病毒感染的治療(+48 h)作用。
平均肺參數 ( 第 6 天 )
化合物 (mg/kg)a 生存者 / 總計 MDDb ± SD 重量 (mg) 病毒滴定度 c
化合物 (1 ) (10 mg/kg) 10/10 ＞ 21 0.15 ± 0.02 3.75 ± 0.94
奧司他韋 (10 mg/kg) 0/10 9.5 ± 1.2 0.17 ± 0.02 5.22 ± 0.38
安慰劑 0/20 9.9 ± 0.8 0.16 ± 0.02 4.65 ± 1.23
a 每次治療的劑量，在病毒暴露之前2小時開始給予，一天兩次，持續10天。b 在第21天或在此之前死亡的小鼠的平均死亡天數。c Log10 CCID50/g。
實 施 例 11 ： 化合物 (1) 對一定範圍 (span) 的流感毒株的體外功效。
細胞和病毒。 Madine Darby犬腎(MDCK)細胞最初從美國典型培養物保藏中心(ATCC，馬納薩斯，維吉尼亞州)獲得，並且在用於感染測定之前使用標準實驗室技術進行傳代。將細胞維持在杜氏改良的伊格爾氏培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(DMEM；英傑公司(Invitrogen)，卡爾斯巴德，加利福尼亞州)補充有10%胎牛血清(西格瑪奧德里奇公司，聖路易斯，密蘇里州)、2 mM L-麩醯胺酸、10 mM HEPES、100 U/mL青黴素和100 ug/mL鏈黴素(英傑公司)中37°C下。流感病毒從ATCC，疾病控制和預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC；亞特蘭大，喬治亞州)的流感部門(Influenza Division)的流感監測和診斷分部(Virus Surveillance and Diagnosis Branch)，或者CDC的流感部門，WHO流感監測、流行病學和控制協作中心(WHO Collaborating Center for Surveillance, Epidemiology and Control of Influenza)的流感試劑資源(Influenza Reagent Resource)獲得。為了產生病毒原液，在補充有2 mM L-麩醯胺酸、10 mM HEPES、100 U/mL青黴素、100 ug/mL鏈黴素和1 µg/mL甲苯磺醯基苯丙胺醯氯甲基酮(TPCK)-處理的胰蛋白酶(USB公司(USB Corp.)；聖克拉拉，加利福尼亞州)的DMEM中以低的感染複數(MOI)感染MDCK細胞。將細胞在5% CO2 的情況下在37℃下孵育48 h，在此時間之後用Beckman GS-6R離心機以900 x g離心10 min收穫上清液。將病毒原液等分並且冷凍在-80℃。
化合物。 將游離鹼或化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中以製造濃度為10 mM的溶液。
抗病毒活性。 在MDCK細胞中評價化合物(1 )和金剛烷胺的抗病毒活性，如使用CellTiter-Glo (普洛麥格；麥迪森，威斯康辛州)藉由ATP水平測量。將MDCK細胞接種到黑色的透明底‑部的384孔板中，密度為在50 μL VGM中2 x 104 細胞/孔。將細胞在飽和濕度下在37℃、5% CO2 下孵育，以允許細胞黏附並且形成單層。5 h後，移出40 μL培養基，並且以0.005的MOI添加15 μL病毒。以25 μL在含補充物的DMEM中的十點三倍稀釋液(0.5%的最終DMSO濃度)的形式添加化合物。內部對照由僅含有細胞的孔和含有受病毒感染的未經處理的細胞的孔組成。孵育72 h後，將20 μL的CellTiter-Glo添加到每個孔中並且在室溫下孵育10 min。使用EnVision Multilabel讀取器(珀金埃爾默公司(PerkinElmer)；沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)測量發光。藉由採用Levenburg Marquardt演算法(Condoseo軟體(Condoseo software)；Genedata，巴塞爾，瑞士)使用4參數曲線擬合方法擬合化合物劑量與反應數據來計算EC50 值(確保未受感染的對照的50%細胞活力的化合物濃度)。在南方研究院(Southern Research Institute)中在BSL-3遏制下進行hpaiH5N1的體外測試。
如下表28中所示，化合物(1 )顯示出對測試的所有A型流感毒株的有效活性，該等A型流感毒株包括從1934至2009的H1N1和H3N2參考毒株以及大流行2009 H1N1毒株A/加利福尼亞州/07/2009、A/德克薩斯州/48/2009、和高致病性禽類H5N1毒株A/VN/1203/2004。化合物(1 )對所有毒株都是同等有效的，包括對金剛烷胺和神經胺糖酸酶抑制劑有抗性的那些。它對B型流感病毒顯示出有限的活性。
[表28]：化合物(1 )對一組流感毒株的功效。
流感毒株 流感病毒毒株 亞型 細胞保護測定 e EC50 ± SD
化合物 (1) (nM)
A/WS/33 a A H1N1 3.2 ± 4.3
A/NWS/33 a A H1N1 0.73 ± 0.10
A/波多黎各/8/34 a A H1N1 3.2 ± 1.8
A/Weiss/43 a A H1N1 0.31 ± 0.23
A/FM/1/47 A H1N1 0.57 ± 0.036
A/Mal/302/54 A H1N1 0.57 ± 0.055
A/丹佛/1/57 A H1N1 0.42 ± 0.19
A/車裡雅賓斯克(Chelyabinsk)/1/2006 A H1N1 0.70 ± 0.49
A/佛羅里達州/3/2006 A H1N1 0.92 ± 1.5
A/福島/141/2006 A H1N1 0.18 ± 0.20
A/喬治亞州(Georgia)/17/2006 A H1N1 0.13 ± 0.048
A/喬治亞州/20/2006 b A H1N1 2.6 ± 3.8
A/密蘇里州/3/2006 A H1N1 0.21 ± 0.060
A/聖彼德斯堡(St. Petersburg)/8/2006 a A H1N1 0.88 ± 0.69
A/維吉尼亞州/01/2006 a A H1N1 0.42 ± 0.24
A/柬埔寨/0371/2007 a* A H1N1 0.61 ± 0.33
A/南達科塔州/6/2007 A H1N1 0.31 ± 0.25
A/加利福尼亞州/07/2009 NYMC X-179A a A H1N1 2.7 ± 1.8
A/愛知/2/68 A H3N2 1.4 ± 1.1
A/香港/8/68 A H3N2 0.60 ± 0.11
A/查默斯港(Port Chalmers)/1/73 a A H3N2 0.54 ± 0.11
A/維多利亞/3/75 A H3N2 1.3 ± 0.63
A/威斯康辛州/67/2005 a A H3N2 1.8 ± 0.24
A/夏威夷/2/2006 A H3N2 1.4 ± 0.91
A/內布拉斯加州/1/2006 a* A H3N2 2.1 ± 1.3
A/德克薩斯州/12/2007 a*c A H3N2 0.65 ± 0.22
A/烏拉圭/716/2007 a A H3N2 3.5 ± 5.1
A/新澤西州/8/76 B H1N1 0.20 ± 0.096
A/加利福尼亞州/07/2009 a C H1N1 1.8 ± 1.6
A/墨西哥/4108/2009 a C H1N1 2.7 ± 1.8
A/紐約/18/2009 a* C H1N1 0.59 ± 0.40
A/德克薩斯州/48/2009 b C H1N1 2.8 ± 3.2
A/維吉尼亞州/ATCC2/2009 C H1N1 1.9 ± 3.0
A/維吉尼亞州/ATCC3/2009 C H1N1 1.9 ± 3.2
A/豬/愛荷華州/15/30 C H1N1 0.65 ± 0.082
A/豬/1976/31 C H1N1 0.47 ± 0.11 
A/馬/2/邁阿密/63 C H3N8 0.50 ± 0.065
A/越南/1203/2004 a K H5N1 ＜1.5 ± ND
B/Lee/40     ＞10 ± ND
B/俄羅斯/69     ＞10 ± ND
a ：金剛烷胺抗性：M2 31N突變。 b ：奧司他韋羧酸鹽抗性：NA 275Y突變。 c ：奧司他韋羧酸鹽抗性：NA 119V突變。 * ：外部驗證的表型抗性，序列數據不可用。
實 施 例 12 ：用化合物 (1) 和奧司他韋、紮那米韋、或法匹雷韋的體外組合實驗。
在用神經胺糖酸酶抑制劑奧司他韋羧酸鹽和紮那米韋或聚合酶抑制劑T-705的組合實驗中在三天MDCK細胞CPE基測定(用A/波多黎各/8/34以0.01的MOI感染)中測試化合物(1 )(游離鹼或化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中的溶液。將奧司他韋羧酸鹽和T-705溶解在100%二甲基亞碸(DMSO)中；將紮那米韋以10 mM的濃度溶解在杜氏改良的伊格爾氏培養基(DMEM)中並且儲存在-20℃。該研究採用Bliss獨立性方法(Macsynergy)(例如，Prichard, M.N.和C.Shipman, Jr.,Antiviral Res [抗病毒研究], 1990.14 (4-5): 第181-205頁)或Loewe可加性/中值-效應方法(例如，Chou, T.C.和P. Talalay,Adv Enzyme Regul [酶調節進展], 1984.22 : 第27-55頁)。Bliss獨立性方法涉及以棋盤方式(checkerboard fashion)測試不同濃度組合的抑制劑，而Loewe獨立性方法涉及以固定比率的不同稀釋度測試抑制劑的固定比率組合。還使用化合物(1 )與自身的組合作為對照進行實驗，證實了可加性。使用CellTiter-Glo確定細胞活力。
Bliss獨立性方法產生對於奧司他韋羧酸鹽和紮那米韋分別為312和268的協同作用體積；並且對於法匹雷韋獲得317的協同作用體積。大於100的協同作用體積通常被認為係強協同作用，並且在50與100之間的體積被認為係中等協同作用。Loewe可加性方法對於奧司他韋、紮那米韋、和T-705在50%作用水平下分別產生0.58、0.64、和0.89的C.I. (組合指數)值。小於0.8的C.I.值被認為係強協同作用，而在0.8與1.0之間的值被認為係疊加至輕度協同的。如表29中所示，該等數據在一起表明化合物(1 )與所測試的神經胺糖酸酶抑制劑和聚合酶抑制劑具有協同作用。
[表29]：體外協同作用和拮抗作用實驗的總結。
Loewe 可加性 組合指數 結果
ED50 ED75 ED90
化合物(1 )+奧司他韋 0.60，0.56 0.57，0.56 0.59，0.58 強協同作用
化合物(1 )+紮那米韋 0.68，0.61 0.67，0.66 0.71，0.77 強協同作用
化合物(1 )+法匹雷韋 0.83，0.96 0.76，1.0 0.71，1.1 可加性至弱的協同作用
         
Bliss 獨立性 協同作用體積， 95% 置信度 結果
化合物(1 )+奧司他韋 312 強協同作用
化合物(1 )+紮那米韋 268 強協同作用
化合物(1 )+法匹雷韋 317 強協同作用
ED50 、ED75 、ED90 ：分別保護50%、75%或90%的細胞的化合物濃度；在ED50 、ED75 和ED90 的作用水平下計算組合指數。
實 施 例 13 ：在小鼠 A 型流感感染模型中的功效。
在小鼠A型流感模型中研究化合物(1 ) (呈無定形形式或化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))的預防劑量反應。在感染之前2 h開始用媒介物或化合物(1 )給藥並且每天兩次繼續10天。僅接受媒介物的所有小鼠到研究的第9天均死於感染，並且平均損失其體重(BW)的約32%。以1、3或10 mg/kg BID施用的化合物(1 )提供了完全生存率以及劑量依賴性的BW損失。以0.3 mg/kg BID施用的化合物(1 )提供了一些生存益處(2/8小鼠)，儘管該等小鼠具有顯著的BW損失。在相同的實驗中，用奧司他韋以10 mg/kg BID (這係臨床上等效的人類劑量(基於AUC))給藥小鼠。施用奧司他韋的所有小鼠均生存，具有與施用1 mg/kg BID 化合物(1 )的小鼠相似的重量損失特徵曲線。
藉由用A型流感病毒激發小鼠並且在感染後24、48、72、96或120 h開始用媒介物、奧司他韋、或化合物(1 )給藥並且繼續BID給藥持續10天來研究化合物(1 )的施用可以被延遲並且仍然在此模型中提供有效性的程度(表27)。到研究的第8天或第9天，所有媒介物對照均死於疾病。與媒介物對照相比，當在感染後高達72 h開始給藥時，以1、3或10 mg/kg BID施用的化合物(1 )提供了免受死亡的完全保護和降低的BW損失。當在感染後24 h或更短開始給藥時，僅以10 mg/kg BID給藥奧司他韋提供了完全保護。當化合物施用的開始進一步延遲時，3或10 mg/kg BID的化合物(1 )提供了在感染後96 h時完全生存率以及當給藥的開始延遲在感染後120 h時部分保護。
研究了化合物(1 )降低肺病毒滴定度的有效性。將小鼠用A型流感感染，並且在24 h後，施用媒介物、奧司他韋(10 mg/kg BID)或化合物(1 ) (3、10、30 mg/kg BID)直到在第6天收穫肺並且進行病毒載量確定(表27)。與施用奧司他韋和媒介物的動物相比，施用化合物(1 )的所有組顯示出穩健的統計學上顯著的肺病毒滴定度降低。
為了建立PK/PD模型，將小鼠用流感病毒感染24 h，並且然後施用化合物(1 )另外24 h。將劑量分成單一劑量，分別每12 h或6 h施用的兩劑量或四劑量。收集肺和血漿以確定肺病毒負載量和化合物(1 )濃度。將該等給藥方案(q6h、q12h和q24h)的單獨肺滴定度數據相對於單獨的C最大 、C最小 或AUC值(數據未示出)作圖。儘管肺滴定度降低量與C最小 之間存在明顯的相關性，但是存在很小的與C最大 之間的相關性以及僅弱的與AUC的相關性。當測量的化合物(1 )在血漿中的濃度相對於測量的肺滴定度作圖時，存在強的與C最小 的相關性。在血清轉移的EC99 (100 ng/mL)附近出現半數最大降低量(2-3 log)。在肺滴定度與測量的化合物(1 )在肺中的濃度(數據未示出)發現類似的相關性。
[表30]：在A型流感小鼠模型中百分比生存率和百分比體重損失的總結。
治療開始時間相對感染 (h) 化合物 (1) 劑量 (mg/kg ； BID) 奧司他韋劑量 (mg/kg ； BID) 百分比生存率 在研究的第 8 天的百分比體重損失
  10   100 -2.8
  3   100 -8.7
  1   100 -16.8
-2 0.3   25 -30.4
  0.1   0 -31.9
    10 100 -19.1
  0   0 -32.2
  10   100 -6.2
  3   100 -14.2
+24a 1   100 -23.4
    10 100 -28.9
  0   0 -33.8
  10   100 -7.1
  3   100 -10.9
+48a 1   100 -22.5
    10 80 -31.1
  0   0 -34.4
  10   100 -17.4
  3   100 -23.2
+72a 1   100 -29.4
    10 0 -31.3
  0   0 -36.1
  10   100 -25.5
+96b 3   100 -27.3
    10 NDc NDc
  0   0 -34.6
  10   37.5 -34.4
+120b 3   12.5 -32.6
    10 NDc NDc
  0   0 -34.6
a 數據來自獨立實驗。b 數據來自相同的實驗。c ND，未確定。
[表31]：在A型流感小鼠模型中肺病毒滴定度和Log10 降低量的總結。
治療 a 研究 1 研究 2
  肺病毒滴定度 (Log10 TCID50 )b 相對於媒介物的 Log10 降低量 肺病毒滴定度 (Log10 TCID50 )b 相對於媒介物的 Log10 降低量
10 mg/kg BID媒介物 6.20   6.28  
10 mg/kg BID奧司他韋 6.05 -0.15    
30 mg/kg BID化合物(1 ) 3.95 -2.25*** 4.53*** -1.75
10 mg/kg BID化合物(1 )     5.20*** -1.08
3 mg/kg BID化合物(1 )     5.24*** -1.04
a 在感染後24小時開始動物治療並且繼續5天。b 在研究的第6天確定肺病毒滴定度。c ND，未確定。 2因素方差分析與Bonferroni事後檢驗，***P ＜ 0.001。
實 施 例 14 ：概念驗證 (Proof-of-Concept) 流感激發。
先前使用活的減毒流感激發模型來預測流感抗病毒藥在人類的天然感染中的有效性(Calfee, D.P.、Peng, A.W.、Hussey, E.K.、Lobo, M.和Hayden F.G.Safety and efficacy of once daily intranasal zanamivir in preventing experimental human influenza A infection [每天一次鼻內紮那米韋在預防實驗性人類A型流感感染中的安全性和有效性].Antivir Ther. [抗病毒療法]4 , 143-149 (1999)；Hayden, F.G.等人 Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza [口服神經胺糖酸酶抑制劑奧司他韋在實驗性人類流感中之用途].JAMA 282 , 1240-1246 (1999)。進行‑‑在用活A型流感/威斯康辛州/67/2005(H3N2)激發毒株病毒接種的健康志願者中化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A (在下文此實施例中簡稱為化合物(1 ))的隨機化雙盲安慰劑對照單中心研究。個體接受五個日劑量的安慰劑(N = 33)或化合物(1 )，一天一次(QD)(呈由純淨的化合物(1 )組成的膠囊形式)：在第1天100 mg (N = 16)、400 mg (N = 19)、或900 mg，接著在第2-5天600 mg (N = 20)，或者在第1天1200 mg，接著在第2-5天600 mg (N = 18)。個體經受每天三次鼻拭子，並且從第1-7天保持每天三次臨床症狀得分卡，並且在第8天從設施中出院，並且在大約第28天進行安全跟蹤。在細胞培養(初步分析)和qRT-PCR (二次分析)中測定鼻拭子的流感病毒。
對完全分析(FA)組進行功效分析，該組被定義為接受了至少一次劑量的研究藥物(化合物(1 )或安慰劑)並且在接種後48 h內的任何時間點其病毒濃度高於或等於對於TCID50 細胞培養測定的定量下限或者在接種後的時間段(N = 74)中其血凝抑制滴定度相對於基線(第1天)升高4倍或更大的所有隨機化的個體。安全性組包括在第0天接種流感並且接受至少一次劑量的安慰劑或化合物(1 ) (N = 104)的所有個體。
功效評估
此研究中的主要措施係證明如在FA組中的細胞培養測定中通過TCID50 測量的在第1天(藥物給藥的第一天)至第7天之間病毒散發的AUC的劑量反應趨勢。在鼻拭子的中位AUC病毒散發中觀察到統計學上顯著的劑量反應趨勢(P = 0.036，Jonckheere-Terpstra趨勢檢驗)。另外，在合併的安慰劑組和每個化合物(1 )劑量組之間進行成對比較以得到中位AUC病毒散發、中位散發持續時間、和峰值病毒散發的平均幅度(表32)。觀察了1200/600 mg劑量組的AUC病毒散發統計學上顯著的降低(P = 0.010，Wilcoxon秩和檢驗)，並且觀察了1200/600 mg劑量組(圖3)、400 mg劑量組和合併的化合物(1 )劑量組的峰值散發的顯著降低。進行另外的FA組分析(數據未示出)。
還藉由qRT-PCR定量鼻流感散發，並且結果與細胞培養觀察到的結果相似。化合物(1 )劑量組與安慰劑之間的血清轉化率不存在差異，如藉由相對於接種前基線抗流感滴定度的4倍或更大增加來定義的，表明在流感接種後24 h給藥的化合物(1 )不影響流感感染的獲取率並且不消除隨後的對感染的體液免疫反應(表32A)。
個體每天在日誌中一天三次記錄臨床症狀。計算從第1天至第7天的臨床和流感樣症狀得分的AUC。與安慰劑相比，化合物(1 )的1200/600 mg劑量組顯示出複合臨床症狀的中位持續時間(P = 0.001)、流感樣症狀的中位AUC (P = 0.040)、和流感樣症狀的中位持續時間(P ＜ 0.001)的統計學上顯著的降低(表32B)。
[表32A]：中位AUC病毒散發、中位散發持續時間、和峰值病毒散發的平均幅度。
終點 [ 單位 ] 合併的安慰劑 (N = 22) 化合物 (1)
      100 mg (N = 12) 400 mg (N = 12) 900/600 mg (N = 14) 1200/600 mg (N = 14) 合併的 (N = 52)
藉由組織培養的病毒散發a AUC，中位 (範圍) 5.85 1.25 0.70 3.20 0.35 0.65
[log10 TCID50 mL*天] (0.0, 17.1) (0.0, 16.1) (0.0, 18.0) (0.0, 16.1) (0.0, 8.4) (0.0, 18.0)
P 值b NA 0.269 0.206 0.723 0.010 0.057
  持續時間，中位 2.38 0.96 1.60 2.71 0.00 0.71
  (95% CI) [天] (0.03, 4.63) (0.00, 3.39) (0.00, NA) (0.00, 4.68) (0.00, 1.33) (0.00, 2.43)
  P 值d NA 0.331 0.831 0.893 0.169 0.487
  峰值，平均(SD) 3.13 2.09 1.73 2.68 1.00 1.87
  [log10 TCID50 /mL] (1.878) (2.209) (1.976) (2.201) (1.365) (2.002)
  P 值c NA 0.139 0.049 0.505 0.002 0.015
藉由qRT-PCR的病毒散發e AUC，中位(範圍) 18.40 6.05 4.90 10.65 0.45 3.45
[log10 拷貝/mL*天] (0.0, 42.1) (0.0, 41.9) (0.0, 36.9) (0.0, 37.1) (0.0, 24.7) (0.0, 41.9)
P 值b NA 0.218 0.306 0.821 0.014 0.075
  持續時間，中位 2.91 0.96 1.36 2.39 0.00 0.71
  (95% CI) [天] (0.03, 5.35) (0.00, 3.39) (0.00, NA) (0.00, 5.01) (0.00, 0.66) (0.00, 2.394)
  P 值d NA 0.318 0.753 0.602 0.084 0.238
  峰值，平均(SD) 5.36 4.36 3.90 5.08 2.37 3.91
  [log10 TCID50 /mL] (3.108) (3.379) (3.514) (3.097) (2.861) (3.276)
  P 值c NA 0.380 0.202 0.794 0.007 0.081
血清學f 血清轉化率， 21/32 11/16 9/19 13/19 12/18 45/72
  n/N (%) (66%) (69%) (47%) (68%) (67%) (63%)
  P 值 NA ＞0.999 0.247 ＞0.999 ＞0.999 0.828
AUC：值與時間的曲線下的面積；CI：置信區間；NA：不適用；qRT-PCR：定量逆轉錄酶聚合酶鏈反應；SD：標準差；TCID50：50%組織培養感染劑量。 注釋：統計學上顯著的P 值(P ＜ 0.05)呈粗體。a ：對於藉由Jonckheere-Terpstra趨勢檢驗的AUC劑量反應趨勢，P = 0.036。b 藉由Wilcoxon秩和檢驗計算的P 值。c 藉由ANOVA計算的P 值。d 藉由對數秩檢驗計算的P 值。e 對於藉由Jonckherre-Terpstra趨勢檢驗的AUC劑量反應趨勢，P = 0.031。f 血清轉化率被定義為在跟蹤時與基線相比抗流感抗體滴定度的≥ 4倍增加。使用費希爾精確檢驗(Fisher’s Exact Test)計算的P 值。
[表32B]：複合臨床症狀和流感樣症狀的中位AUC、中位持續時間、和峰值的平均幅度。
終點 [ 單位 ] 合併的安慰劑 (N = 22) 化合物 (1)
      100 mg (N = 12) 400 mg (N = 12) 900/600 mg (N = 14) 1200/600 mg (N = 14) 合併的 (N = 52)
複合臨床症狀 AUC，中位(範圍) 4.85 1.85 4.70 1.75 1.95 2.15
[等級*天] (0.0, 23.5) (0.0, 25.3) (0.0, 16.0) (0.0, 32.3) (0.0, 5.5) (0.0, 32.3)
P 值b NA 0.422 0.694 0.595 0.83 0.211
  持續時間，中位 3.69 3.21 3.34 2.69 1.88 2.34
  (95% CI) [天] (2.04, 4.73) (0.03, 5.43) (1.28, 4.63) (0.00, 4.61) (0.00, 2.24) (1.87, 3.06)
  P 值d NA 0.946 0.994 0.686 0.001 0.355
  峰值，平均(SD) 3.91 3.17 2.83 3.71 1.50 2.79
  [等級] (3.637) (3.881) (2.167) (4.232) (1.286) (3.158)
  P 值c NA 0.532 0.366 0.863 0.036 0.187
流感樣症狀 AUC，中位(範圍) 4.05 1.85 3.80 1.75 1.75 2.05
[等級*天] (0.0, 17.7) (0.0, 21.3) (0.0, 14.0) (0.0, 28.6) (0.0, 4.4) (0.0, 28.6)
P 值b NA 0.363 0.617 0.595 0.040 0.149
  持續時間，中位 3.69 3.21 3.34 2.69 1.88 2.34
  (95% CI) [天] (2.04, 4.73) (0.00, 5.40) (1.28, 4.63) (0.00, 4.61) (0.00, 2.24) (1.87, 3.00)
  P 值d NA 0.957 0.994 0.653 ＜0.001 0.342
  峰值，平均(SD) 3.41 2.75 2.42 3.21 1.36 2.42
  [等級] (3.003) (3.361) (1.832) (3.534) (1.216) (2.689)
  P 值c NA 0.511 0.323 0.838 0.034 0.168
AUC：值與時間的曲線下的面積；CI：置信區間；NA：不適用。 注釋：統計學上顯著的P 值(P ＜ 0.05)呈粗體。b 藉由Wilcoxon秩和檢驗計算的P 值。c 藉由ANOVA計算的P值。d 藉由對數秩檢驗計算的P值。
安全性評估
化合物(1 )的耐受性良好，並且不存在由於化合物(1 )相關的不良事件(AE)而導致的中止，也不存在任何嚴重的不良事件。呈現了在任何治療組中≥ 10%的個體發生的不良事件的列表(表33)。流感樣疾患係最常報告的不良事件，並且由安慰劑和化合物(1 )組中的大約相等比例的個體報告。化合物(1 )組與安慰劑接受者之間發生的發生率差≥ 10%的不良事件係降低的血液磷水平(18.1%，化合物(1 )；0%，安慰劑)、鼻漏(化合物(1 )，4.2%；18.8%，安慰劑)、和鼻塞(1.4%，化合物(1 )；15.6%安慰劑)。此外，在安慰劑和化合物(1 )接受者兩者中觀察到丙胺酸轉胺酶(ALT)升高。在高達1600 mg的單劑量和持續10天每天高達800 mg的多劑量的化合物(1 )的首次人類劑量遞增研究中未觀察到肝功能異常或血清磷酸鹽降低；ALT升高和血清磷酸鹽降低兩者先前已在上呼吸道病毒感染的情況下報告。
[表33]：在任何治療組中≥ 10%的個體發生的不良事件的列表。
  合併的安慰劑 化合物 (1)
較佳的術語 100 mg 400 mg 900/600 mga 1200/600 mgb 合併的
  N = 32 N = 16 N = 19 N = 19 N = 18 N = 72
  n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) n(%)
流感樣疾患c 12(37.5) 8(50.0) 10(52.6) 9(47.4) 7(38.9) 34(47.2)
丙胺酸轉胺酶增加 5(15.6) 3(18.8) 1(5.3) 0 6(33.3) 10(13.9)
血液磷降低 0 3(18.8) 0 6(31.6) 4(22.2) 13(18.1)
肺量計異常 2(6.3) 2(12.5) 4(21.1) 0 4(22.2) 10(13.9)
鼻漏 6(18.8) 0 2(10.5) 0 1(5.6) 3(4.2)
頭痛 2(6.3) 1(6.3) 4(21.1) 0 2(11.1) 7(9.7)
接觸性皮炎 3(9.4) 3(18.8) 0 0 0 3(4.2)
鼻塞 5(15.6) 0 0 0 1(5.6) 1(1.4)
天冬胺酸轉胺酶增加 1(3.1) 1(6.3) 1(5.3) 0 2(11.1) 4(5.6)
口咽疼痛 1(3.1) 2(12.5) 0 1(5.3) 0 3(4.2)
緊張性頭痛 1(3.1) 0 2(10.5) 1(5.3) 0 3(4.2)
不適 1(3.1) 2(12.5) 0 0 0 2(2.8)
噁心 0 0 2(10.5) 1(5.3) 0 3(4.2)
注釋：具有多個事件的個體在AE下被計數一次。個體可能出現在多個類別中。a 在第1天為900 mg的單一負載劑量以及在第2至5天為600 mg qd。b 在第1天為1200 mg的單一負載劑量以及在第2至5天為600 mg qd。c 基於本文中列出的參數評估如功效分析中定義的流感樣疾患。流感樣疾患的AE由醫師確定。
討論
在健康志願者的流感激發研究中，化合物(1 )藉由TCID50 細胞培養和qRT-PCR兩者證明了在鼻拭子中AUC病毒滴定度的劑量反應趨勢，並且所評價的最高劑量的化合物(1 )引起AUC病毒滴定度以及流感症狀的AUC和持續時間的顯著減小。儘管在第二高劑量組900/600 mg中未觀察到相似的相對於安慰劑的改善幅度(表27)，但關於複合臨床症狀和流感樣症狀終點的中位AUC，此劑量沒有證明與1200/600 mg劑量相似的結果(表28)；不完全清楚這種差異的原因。儘管在POC試驗中未遇到明確的安全性趨勢，但觀察到的磷酸鹽降低和ALT升高表明在未來的研究中將需要採用對這兩個參數的適當監測。
總體而言，流感激發模型的局限性在於在此研究中使用的流感病毒係已專門選擇從而不產生流感病毒感染的最嚴重臨床症狀的毒株。另外，所施用的病毒接種物很可能大於在天然流感暴露中的接種物。在暴露後24 h給藥化合物(1 )的時機可能不是在社區環境中開始療法的現實時間框架，在社區環境中患者不常尋求診斷或治療，直到他們出現顯著症狀(很可能是在暴露後24 h以上)。然而，鑒於天然感染的個體最初以低得多的病毒滴定度接種，時間標度不是直接可比較的。
總之，化合物(1 )係代表獨特且新穎類別的抗病毒劑的有效A型流感PB2抑制劑。如藉由臨床前數據和臨床數據兩者所描述的，這種抑制劑的特性指示化合物(1 )係與當前用於治療流感感染的抗病毒劑相比具有若干潛在優勢的用於進一步評價的令人振奮的候選物。
將本文提供的所有參考文獻藉由引用以其整體併入本文。如本文所用，所有縮寫、符號和慣例與當代科學文獻中所使用的那些一致。參見例如Janet S. Dodd編輯,The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors [ACS樣式指南：作者和編輯者手冊], 第2版, 華盛頓特區: American Chemical Society [美國化學學會], 1997。 其他具體實例
應理解，雖然已經結合其特定具體實例對本發明進行了描述，但前面的描述旨在說明而非限制本發明之範圍，本發明之範圍由所附申請專利範圍的範圍限定。其他方面、優點以及修改在以下申請專利範圍之範圍內。
圖 1 係化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
圖 2 係化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A之13 C固態核磁光譜法(13 C SSNMR)光譜。
圖 3 係示出了在人的活減毒流感激發模型中1200 mg/600 mg化合物(1 ) HCl半水合物鹽形式A劑量組的AUC病毒散發(viral shedding)之曲線圖。
圖 4A 係示出了在應激條件之前所選擇的調配物的溶離特徵曲線之曲線圖，其中該等特徵曲線係藉由QC-2溶離方法獲得的。
圖 4B 係示出了在應激條件之前所選擇的調配物的溶離特徵曲線之曲線圖，其中該等特徵曲線係藉由QC-3溶離方法獲得的。
圖 5 係示出了使用基於生理學的溶離方法(PBDT) 3種不同批次的片劑組成物7至2b階段調配物的溶離的比較之曲線圖。
圖 6 係使用QC-4溶離方法比較片劑組成物7和8的溶離特徵曲線之曲線圖。
圖 7 係使用QC-4溶離方法比較片劑組成物7和9的溶離特徵曲線之曲線圖。

Claims (171)

  1. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含： a.  複數個形成該組成物的顆粒內相的顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含： i.    化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    ；和 ii.   一種或多種選自崩散劑、黏合劑和潤濕劑的賦形劑；和 b.  一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其係選自稀釋劑、崩散劑、助流劑和潤滑劑， 其中該化合物(1 )․1/2H2 O的HCl鹽具有按該組成物的重量計5 wt%至95 wt%的濃度，並且該一種或多種賦形劑具有按該組成物的重量計5 wt%至95 wt%的濃度。
  2. 如請求項1所述之藥物組成物，其中該化合物(1 )․1/2H2 O的結晶HCl鹽係化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A。
  3. 如請求項1或請求項2所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計10 wt%至80 wt%的稀釋劑。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含微晶纖維素、澱粉、二氧化矽、或其任何組合。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的崩散劑。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之藥物組成物，其中該崩散劑包含交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、或其任何組合。
  7. 如請求項6所述之藥物組成物，其中該崩散劑包含交聚維酮。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的黏合劑。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑包含羥丙基甲基纖維素。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至5 wt%的潤滑劑。
  11. 如請求項1-10中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑包含硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、或其任何組合。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt%的潤濕劑。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑包含聚山梨醇酯20。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至10 wt%的助流劑。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑包含二氧化矽。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含： a.  按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的黏合劑； d.  按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至1.0 wt%的潤濕劑； e.  按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至5.0 wt%的助流劑； f.  按該藥物組成物的重量計1 wt%至10 wt%的潤滑劑；和 g.  按該藥物組成物的重量計20 wt%至80 wt%的稀釋劑。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含： a.  按該藥物組成物的重量計30 wt%至70 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計5 wt%至8 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1 wt%至5 wt%的黏合劑； d.  按該藥物組成物的重量計0.1 wt%至0.6 wt%的潤濕劑； e.  按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至2.0 wt%的助流劑； f.  按該藥物組成物的重量計1.5 wt%至6 wt%的潤滑劑；和 g.  按該藥物組成物的重量計20 wt%至45 wt%的稀釋劑。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含： a.  按該藥物組成物的重量計40 wt%至70 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計6 wt%至8 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1 wt%至3 wt%的黏合劑； d.  按該藥物組成物的重量計0.15 wt%至0.55 wt%的潤濕劑； e.  按該藥物組成物的重量計0.5 wt%至1.5 wt%的助流劑； f.  按該藥物組成物的重量計1.5 wt%至5.5 wt%的潤滑劑；和 g.  按該藥物組成物的重量計25 wt%至40 wt%的稀釋劑。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含： a.  按該藥物組成物的重量計49 wt%至54 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計6.5 wt%至7.5 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.54 wt%至1.70 wt%的黏合劑； d.  按該藥物組成物的重量計0.20 wt%至0.25 wt%的潤濕劑； e.  按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； f.  按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和 g.  按該藥物組成物的重量計34 wt%至38 wt%的稀釋劑。
  20. 如請求項19所述之藥物組成物，其中該組成物的顆粒內相包含： a.  按該藥物組成物的重量計49 wt%至54 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計1.45 wt%至1.62 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.54 wt%至1.70 wt%的黏合劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計0.21 wt%至0.25 wt%的潤濕劑； 並且該組成物的顆粒外相包含： a.  按該藥物組成物的重量計5.0 wt%至6.0 wt%的崩散劑； b.  按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； c.  按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計34 wt%至38 wt%的稀釋劑。
  21. 如請求項19或請求項20所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
  22. 如請求項19-21中任一項所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
  23. 如請求項19-22中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。
  24. 如請求項19-23中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%的量存在。
  25. 如請求項19-24中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。
  26. 如請求項19-25中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。
  27. 如請求項19-26中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.62 wt%的量存在。
  28. 如請求項19-27中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯。
  29. 如請求項19-28中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
  30. 如請求項19-29中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%的量存在。
  31. 如請求項19-30中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑係膠態無水二氧化矽。
  32. 如請求項19-31中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
  33. 如請求項19-32中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。
  34. 如請求項19-33中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%的量存在。
  35. 如請求項19-35中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  36. 如請求項19-35中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的量存在。
  37. 如請求項19-36中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。
  38. 如請求項37所述之藥物組成物，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。
  39. 如請求項19-38中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約35.74 wt%的量存在。
  40. 如請求項19-37中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。
  41. 如請求項40所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在。
  42. 如請求項19-41中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉。
  43. 如請求項42所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%的量存在。
  44. 如請求項19-41中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。
  45. 如請求項44所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約10.00 wt%的量存在。
  46. 如請求項19-41中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。
  47. 如請求項46所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
  48. 如請求項1-18中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含： a.  按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計6.5 wt%至7.5 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt%的黏合劑； d.  按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.30 wt%的潤濕劑； e.  按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； f.  按該藥物組成物的重量計2.85 wt%至3.15 wt%的潤滑劑；和 g.  按該藥物組成物的重量計24.5 wt%至27.5 wt%的稀釋劑。
  49. 如請求項1-18中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物的顆粒內相包含： a.  按該藥物組成物的重量計57.50 wt%至64.00 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計1.70 wt%至1.95 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.10 wt%的黏合劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計0.25 wt%至0.30 wt%的潤濕劑； 並且該組成物的顆粒外相包含： a.  按該藥物組成物的重量計4.5 wt%至5.7 wt%的崩散劑； b.  按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； c.  按該藥物組成物的重量計2.9 wt%至3.1 wt%的潤滑劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計24.5 wt%至27.5 wt%的稀釋劑。
  50. 如請求項48或請求項49所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
  51. 如請求項48-50中任一項所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約60.76 wt%的量存在。
  52. 如請求項48-51中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。
  53. 如請求項48-52中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.82 wt%的量存在。
  54. 如請求項48-53中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。
  55. 如請求項48-54中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。
  56. 如請求項48-55中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.91 wt%的量存在。
  57. 如請求項48-56中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯。
  58. 如請求項48-57中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
  59. 如請求項48-58中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.27 wt%的量存在。
  60. 如請求項48-59中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑係膠態無水二氧化矽。
  61. 如請求項48-60中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
  62. 如請求項48-61中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。
  63. 如請求項48-62中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.18 wt%的量存在。
  64. 如請求項48-63中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  65. 如請求項48-64中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的量存在。
  66. 如請求項48-65中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。
  67. 如請求項66所述之藥物組成物，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。
  68. 如請求項48-67中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約26.05 wt%的量存在。
  69. 如請求項48-68中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。
  70. 如請求項69所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在。
  71. 如請求項48-70中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和澱粉。
  72. 如請求項71所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約7.50 wt%的量存在。
  73. 如請求項48-70中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。
  74. 如請求項73所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，並且該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約7.5 wt%的量存在。
  75. 如請求項48-70中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。
  76. 如請求項75所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約18.55 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約3.75 wt%的量存在。
  77. 如請求項1-18中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物的顆粒內相包含： a.  按該藥物組成物的重量計50 wt%至53 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計1.42 wt%至1.58 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.00 wt%的黏合劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計0.47 wt%至0.53 wt%的潤濕劑； 並且該組成物的顆粒外相包含： e.  按該藥物組成物的重量計5.25 wt%至5.75 wt%的崩散劑； f.  按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； g.  按該藥物組成物的重量計4.75 wt%至5.25 wt%的潤滑劑；和 h.  按該藥物組成物的重量計31.50 wt%至35.00 wt%的稀釋劑。
  78. 如請求項77所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
  79. 如請求項77或請求項78所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
  80. 如請求項77-79中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。
  81. 如請求項77-80中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的量存在。
  82. 如請求項77-81中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。
  83. 如請求項77-81中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。
  84. 如請求項77-83中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的量存在。
  85. 如請求項77-84中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯。
  86. 如請求項77-85中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
  87. 如請求項77-86中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的量存在。
  88. 如請求項77-87中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑係膠態無水二氧化矽。
  89. 如請求項77-88中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
  90. 如請求項77-89中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。
  91. 如請求項77-90中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的量存在。
  92. 如請求項77-91中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  93. 如請求項77-92中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
  94. 如請求項77-93中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。
  95. 如請求項94所述之藥物組成物，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。
  96. 如請求項77-95中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約33.18 wt%的量存在。
  97. 如請求項77-96中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。
  98. 如請求項97所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在。
  99. 如請求項77-98中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。
  100. 如請求項99所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
  101. 如請求項1-100中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物呈片劑的形式。
  102. 如請求項101所述之藥物組成物，其中該片劑進一步包含薄膜包衣。
  103. 如請求項102所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑和顏料。
  104. 如請求項103所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣包含白色顏料。
  105. 如請求項102所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣包含Opadry II白色85F18422或Opadry II黃色85F92450。
  106. 如請求項1-18中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物的顆粒內相包含： a.  按該藥物組成物的重量計50 wt%至53 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  按該藥物組成物的重量計1.42 wt%至1.58 wt%的崩散劑； c.  按該藥物組成物的重量計1.80 wt%至2.00 wt%的黏合劑；和 d.  按該藥物組成物的重量計0.47 wt%至0.53 wt%的潤濕劑； 並且該組成物的顆粒外相包含： i.   按該藥物組成物的重量計5.25 wt%至5.75 wt%的崩散劑； j.   按該藥物組成物的重量計0.95 wt%至1.05 wt%的助流劑； k.  按該藥物組成物的重量計1.75 wt%至2.25 wt%的潤滑劑；和 l.   按該藥物組成物的重量計34.00 wt%至38.00 wt%的稀釋劑。
  107. 如請求項106所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A在該藥物組成物中處於微粉化狀態。
  108. 如請求項106或請求項107所述之藥物組成物，其中該化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A以按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的量存在。
  109. 如請求項106-108中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑係交聚維酮。
  110. 如請求項106-109中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒內相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的量存在。
  111. 如請求項106-110中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係羥丙基甲基纖維素。
  112. 如請求項106-111中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑係具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素。
  113. 如請求項106-112中任一項所述之藥物組成物，其中該黏合劑以按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的量存在。
  114. 如請求項106-113中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯。
  115. 如請求項106-114中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
  116. 如請求項106-115中任一項所述之藥物組成物，其中該潤濕劑以按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的量存在。
  117. 如請求項106-116中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑係膠態無水二氧化矽。
  118. 如請求項106-117中任一項所述之藥物組成物，其中該助流劑以按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的量存在。
  119. 如請求項106-118中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑係交聚維酮。
  120. 如請求項106-119中任一項所述之藥物組成物，其中該顆粒外相中的崩散劑以按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的量存在。
  121. 如請求項106-120中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  122. 如請求項106-121中任一項所述之藥物組成物，其中該潤滑劑以按該藥物組成物的重量計約2.00 wt%的量存在。
  123. 如請求項106-122中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、澱粉、或其任何組合。
  124. 如請求項123所述之藥物組成物，其中該澱粉係部分或完全預糊化的玉米澱粉。
  125. 如請求項106-124中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以按該藥物組成物的重量計約36.18 wt%的量存在。
  126. 如請求項106-125中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素。
  127. 如請求項126所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的量存在。
  128. 如請求項106-127中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、和澱粉。
  129. 如請求項128所述之藥物組成物，其中該矽化微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的量存在，該微晶纖維素以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在，並且該澱粉以按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的量存在。
  130. 如請求項1-129中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物呈片劑的形式，其中總片劑重量為從約645 mg至約675 mg，或總片劑重量為從約1090 mg至約1140 mg，或總片劑重量為從約1290 mg至約1345 mg。
  131. 如請求項130所述之藥物組成物，其中該片劑進一步包含薄膜包衣。
  132. 如請求項131所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣包含聚合物、增塑劑和顏料。
  133. 如請求項132所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣包含白色或黃色顏料。
  134. 如請求項131所述之藥物組成物，其中該薄膜包衣係Opadry II白色85F18422或Opadry II黃色85F92450。
  135. 一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含： a.  形成該組成物的顆粒內相的大量顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含： i.    按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    ； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.54 wt%的交聚維酮； iii.  按該藥物組成物的重量計約1.62 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 iv.  按該藥物組成物的重量計約0.23 wt%的聚山梨醇酯20；和 b.  一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含： i.    按該藥物組成物的重量計約5.46 wt%的交聚維酮； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽； iii.  按該藥物組成物的重量計約3.00 wt%的硬脂富馬酸鈉； iv.  按該藥物組成物的重量計約25.74 wt%的矽化微晶纖維素； v.   按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和 vi.  按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
  136. 如請求項135所述之藥物組成物，其中每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含： a.  約668.40 mg或約334.20 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  約20.00 mg或約10.00 mg的交聚維酮； c.  約21.00 mg或約10.50 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 d.  約3.00 mg或約1.50 mg的聚山梨醇酯20； 並且該組成物的顆粒外相包含： a.  約71.00 mg或約35.5 mg的交聚維酮； b.  約13.00 mg或約6.5 mg的膠態無水二氧化矽； c.  約39.00 mg或約19.5 mg的硬脂富馬酸鈉； d.  約334.60 mg或約167.3 mg的矽化微晶纖維素； e.  約65.00 mg或約32.50 mg的微晶纖維素；和 f.  約65.00 mg或約32.50 mg的澱粉。
  137. 一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含： a.  形成該組成物的顆粒內相的大量顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含： i.    按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    ； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的交聚維酮； iii.  按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 iv.  按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的聚山梨醇酯20；和 b.  一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含： i.    按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的交聚維酮； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽； iii.  按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的硬脂富馬酸鈉； iv.  按該藥物組成物的重量計約23.18 wt%的矽化微晶纖維素； v.   按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和 vi.  按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
  138. 如請求項137所述之藥物組成物，其中每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含： a.  約334.20 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  約9.75 mg的交聚維酮； c.  約12.35 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 d.  約3.25 mg的聚山梨醇酯20； 並且該組成物的顆粒外相包含： a.  約35.75 mg的交聚維酮； b.  約6.5 mg的膠態無水二氧化矽； c.  約32.50 mg的硬脂富馬酸鈉； d.  約150.70 mg的矽化微晶纖維素； e.  約32.50 mg的微晶纖維素；和 f.  約32.50 mg的澱粉。
  139. 一種包含片劑的藥物組成物，其中該片劑包含： a.  形成該組成物的顆粒內相的大量顆粒，其中該等顆粒係藉由流化床造粒產生的並且包含： i.    按該藥物組成物的重量計約51.42 wt%的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A，其中化合物(1 )由以下結構式表示：
    Figure 03_image001
    ； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.50 wt%的交聚維酮； iii.  按該藥物組成物的重量計約1.90 wt%的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 iv.  按該藥物組成物的重量計約0.50 wt%的聚山梨醇酯20；和 b.  一種或多種形成該組成物的顆粒外相的賦形劑，其中該組成物的顆粒外相包含： i.    按該藥物組成物的重量計約5.50 wt%的交聚維酮； ii.   按該藥物組成物的重量計約1.00 wt%的膠態無水二氧化矽； iii.  按該藥物組成物的重量計約2.00 wt%的硬脂富馬酸鈉； iv.  按該藥物組成物的重量計約26.18 wt%的矽化微晶纖維素； v.   按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的微晶纖維素；和 vi.  按該藥物組成物的重量計約5.00 wt%的澱粉。
  140. 如請求項139所述之藥物組成物，其中每個片劑包含顆粒內相和顆粒外相，該組成物的顆粒內相包含： a.  約334.20 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A； b.  約9.75 mg的交聚維酮； c.  約12.35 mg的具有約15 mPa․s的黏度的羥丙基甲基纖維素；和 d.  約3.25 mg的聚山梨醇酯20； 並且該組成物的顆粒外相包含： a.  約35.75 mg的交聚維酮； b.  約6.5 mg的膠態無水二氧化矽； c.  約13.00 mg的硬脂富馬酸鈉； d.  約170.20 mg的矽化微晶纖維素； e.  約32.50 mg的微晶纖維素；和 f.  約32.50 mg的澱粉。
  141. 一種用於生產如請求項1-140中任一項所述之藥物組成物之方法，該方法包括： a.  將黏合劑和潤濕劑混合在水中以形成基本上透明的黏合劑溶液； b.  在流化床造粒機中在加熱條件下將化合物(1 ) HCl半水合物鹽結晶形式A和第一崩散劑混合以形成基本上均勻的混合物； c.  在流化條件下將該黏合劑溶液噴霧到該均勻的混合物上以形成濕顆粒； d.  在流化條件下將該濕顆粒乾燥以形成乾顆粒； e.  將該乾顆粒和助流劑混合以形成基本上均勻的第二混合物； f.  將稀釋劑、第二崩散劑、和該均勻的第二混合物混合以形成基本上均勻的第三混合物； g.  將潤滑劑和該均勻的第三混合物混合以形成基本上均勻的第四混合物；以及 h.  使用壓片機將該均勻的第四混合物壓縮成片劑。
  142. 如請求項141所述之方法，其中該黏合劑係羥丙基甲基纖維素(HPMC)，並且該潤濕劑係聚山梨醇酯20。
  143. 如請求項141或請求項142所述之方法，其中該第一崩散劑係交聚維酮。
  144. 如請求項141-143中任一項所述之方法，其中該助流劑係膠態無水二氧化矽。
  145. 如請求項141-144中任一項所述之方法，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素、微晶纖維素、預糊化澱粉、或其任何組合。
  146. 如請求項141-145中任一項所述之方法，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和預糊化澱粉。
  147. 如請求項141-146中任一項所述之方法，其中該稀釋劑包含矽化微晶纖維素和微晶纖維素。
  148. 如請求項141-147中任一項所述之方法，其中該潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  149. 如請求項141-148中任一項所述之方法，其中該第二崩散劑係交聚維酮。
  150. 如請求項141-149中任一項所述之方法，其中該壓片機包括一個或多個沖頭和一個或多個模頭(die)，並且其中使用外部潤滑系統用潤滑劑對該壓片機的沖頭和模頭進行噴霧。
  151. 如請求項150所述之方法，其中噴霧到該沖頭和模頭上的潤滑劑係硬脂富馬酸鈉。
  152. 如請求項150或請求項151所述之方法，其中噴霧到該沖頭和模頭上的潤滑劑的量占該藥物組成物的約0.02至約0.25 wt%。
  153. 如請求項152所述之方法，其中噴霧到該沖頭和模頭上的潤滑劑的量占該藥物組成物的約0.05 wt%。
  154. 如請求項141-153中任一項所述之方法，該方法進一步包括用包衣材料包衣該片劑，其中該包衣材料包含聚合物、增塑劑和顏料。
  155. 一種用於降低體外生物樣本或個體中流感病毒的量之方法，該方法包括向該樣本或該個體施用有效量的如請求項1-140中任一項所述之藥物組成物。
  156. 一種用於抑制流感病毒在體外生物樣本或個體中複製之方法，該方法包括向該樣本或該個體施用有效量的如請求項1-140中任一項所述之藥物組成物。
  157. 一種用於治療個體的流感之方法，該方法包括向該個體施用治療有效量的如請求項1-140中任一項所述之藥物組成物。
  158. 如請求項155-157中任一項所述之方法，該方法進一步包括將一種或多種另外的治療劑共同施用於該樣本或該個體。
  159. 如請求項158所述之方法，其中該另外的治療劑包括抗病毒藥物。
  160. 如請求項159所述之方法，其中該抗病毒藥物包含神經胺糖酸酶抑制劑。
  161. 如請求項160所述之方法，其中該神經胺糖酸酶抑制劑包含奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、或其任何組合。
  162. 如請求項159所述之方法，其中該抗病毒藥物包含聚合酶抑制劑。
  163. 如請求項162所述之方法，其中該聚合酶抑制劑包含法匹雷韋(favipiravir)。
  164. 如請求項155-163中任一項所述之方法，其中該流感病毒係A型流感病毒。
  165. 一種劑量方案，該劑量方案包括以100 mg至1,600 mg的化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量向個體施用有效量的如請求項1-140中任一項所述之藥物組成物。
  166. 如請求項165所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從400 mg至1000 mg。
  167. 如請求項166所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從600 mg至700 mg。
  168. 如請求項167所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為約668.4 mg。
  169. 如請求項165所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從200 mg至500 mg。
  170. 如請求項169所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為從300 mg至400 mg。
  171. 如請求項170所述之劑量方案，其中化合物(1 ) HCl半水合物結晶鹽形式A的劑量為約334.20 mg。
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