[go: up one dir, main page]

TW202106290A - 用於調節補體活性之組成物及方法 - Google Patents

用於調節補體活性之組成物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202106290A
TW202106290A TW109113822A TW109113822A TW202106290A TW 202106290 A TW202106290 A TW 202106290A TW 109113822 A TW109113822 A TW 109113822A TW 109113822 A TW109113822 A TW 109113822A TW 202106290 A TW202106290 A TW 202106290A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
sustained
release formulation
polypeptide
release
zirupram
Prior art date
Application number
TW109113822A
Other languages
English (en)
Inventor
西蒙 瑞德
伊凡 塔卡貝里
王洪
Original Assignee
美商Ｒａ製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商Ｒａ製藥公司 filed Critical 美商Ｒａ製藥公司
Publication of TW202106290A publication Critical patent/TW202106290A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本揭示內容之實施態樣提供緩釋型調配物，該緩釋型調配物包括活性成分和釋放調節基質。亦提供的是相關製備方法和使用本文所描述之緩釋型調配物解決治療性適應症的方法。所包括的是用於治療與補體相關之適應症之具有補體抑制劑(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭(zilucoplan)和/或其活性代謝物或變體)的緩釋型調配物。

Description

用於調節補體活性之組成物及方法
相關申請案之交叉引用
本申請案主張下列臨時專利申請案之優先權：2019年4月24日提交，標題為用於調節補體活性之組成物及方法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING COMPLEMENT ACTIVITY)的美國臨時專利申請案編號62/837,978、2019年12月12日提交，標題為用於調節補體活性之組成物及方法的美國臨時專利申請案編號62/947,188、2019年12月12日提交和標題為用於調節補體活性之組成物及方法的美國臨時專利申請案編號62/947,183，各篇之全部內容以引用方式併入本文。序列表
本申請案連同序列表以電子格式一起提交。該標題為2011_1027TW_SL.tx之序列表檔創建於2020年4月15且大小為1,117位元組。該為電子格式之序列表中的資訊之全部內容以引用方式併入本文。
脊椎動物免疫反應係由後天性(adaptive)和先天性免疫成分組成。儘管後天性免疫反應對特定病原體具有選擇性且反應速度較慢，但先天性免疫反應之組分可識別多種病原體且在感染後迅速做出反應。先天性免疫反應之該等組分之一為補體系統。
補體系統包括約20種主要由肝臟合成之循環補體組分蛋白。該特定免疫反應之組分最先被稱為“補體”，因為觀察到該等組分在破壞細菌之反應中使抗體的反應更完善。這些蛋白質在回應感染而被活化之前保持無活性形式。活化係藉由蛋白質水解裂解途徑發生，該病原體識別作用會啟動蛋白質水解裂解途徑並導致病原體破壞。已知補體系統中有三種該等途徑，且稱為經典途徑、凝集素途徑和替代途徑。當IgG或IgM分子與病原體表面結合時，該經典途徑被活化。該凝集素途徑係由甘露聚醣結合凝集素蛋白識別細菌細胞壁之糖殘基所啟動。當無任何具體刺激存在時，該替代途徑保持低量之活性。儘管所有三種途徑在引發事件方面不相同，但所有三種途徑在補體組分C3之裂解方面趨於一致。C3被裂解成二種產物，稱為C3a和C3b。其中，C3b與病原體表面共價連接，而C3a作為可傳播之信號以促進發炎並募集循環免疫細胞。與表面聯結之C3b與其他組分形成複合物，以啟動在該補體系統之稍後組分之間的級聯反應。由於需要表面附接，補體活性保持局部性並將對非靶細胞之破壞最小化。
與病原體聯結之C3b以二種方式促進病原體破壞。在一種途徑中，C3b直接被吞噬細胞識別，而導致病原體被吞噬。在第二種途徑中，與病原體聯結之C3b啟動膜攻擊複合物(MAC)形成。在第一步驟中，C3b與其他補體組分複合以形成C5轉化酶複合物。根據該起始補體活化途徑，該複合物之組分可能不同。除C3b之外，由於經典補體途徑而形成之C5-轉化酶還包含C4b和C2a。當藉由替代途徑形成時，C5-轉化酶包含C3b的二個次單位以及一個Bb組分。
補體組分C5被C5-轉化酶複合物裂解成C5a和C5b。與C3a極類似，C5a擴散進入循環並促進發炎，作為發炎細胞之化學吸引劑。C5b保持附著於細胞表面，C5b在該處透過與C6、C7、C8和C9交互作用而觸發MAC形成。該MAC為橫跨該膜之親水性小孔並促進流體自由流入和流出細胞，從而破壞該細胞。
所有免疫活性之重要組分為免疫系統區分自身和非自身細胞之能力。當免疫系統無法做出此區分時，就會出現病狀。在補體系統之情況中，脊椎動物細胞表現能保護其免受補體級聯反應影響的蛋白質。此確保該補體系統之標靶侷限於病原細胞。許多與補體相關之病症和疾病係與自身細胞被該補體級聯反應異常破壞有關。於一實例中，罹患陣發性夜間血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)(PNH)之個體無法合成造血幹細胞上之補體調節蛋白CD55和CD59的功能性形式。這導致由補體介導之溶血和各種不同之下游併發症。實驗證據表明透過抑制補體活性可緩解PNH和其他與補體相關之病症。
儘管一些治療性補體抑制劑可用於治療患者，但大多數需要藉由靜脈內或皮下遞送來頻繁投予。這些頻繁(通常是每天)投予降低生活品質和患者依從性。本技藝中對於投予要求負擔較少之治療調調物仍然是有需要的。本揭示內容之實施態樣藉由提供本文所描述之相關調配物和方法來解決此需求。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供緩釋型調配物，其包含：多肽，其中該多肽包含C5抑制性環形多肽，該C5抑制性環形多肽包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；和包含聚合物之釋放調節基質，其中該聚合物包含聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。該釋放調節基質可包含顆粒。該顆粒可包含微粒。該PLGA可包含之聚乳酸對聚乙醇酸的比例為約25:75至約75:25。該PLGA可包含之聚乳酸對聚乙醇酸之比例為約50:50。該釋放調節基質可包含乳劑。該乳劑可包含單一乳劑。該乳劑可包含雙重乳劑。該緩釋型調配物可包含賦形劑。該賦形劑可包含造孔賦形劑(pore forming excipient)(PFE)。該造孔賦形劑可選自由下列所組成之群組：中鏈三酸甘油酯、PLURONIC®F-127和聚(乙二醇)(PEG)。該顆粒可包含之直徑為約5μm至約200μm。該多肽可包含環鍵。該多肽可包含經修飾之離胺酸殘基。該多肽可包含脂質部分。該多可肽包含PEG部分。該多肽可包含齊魯普蘭(zilucoplan)。該緩釋型調配物可包含佔約10%至約95%(按重量百分比計)之釋放調節基質。該緩釋型調配物可包含佔約50%至約90%(按重量百分比計)之釋放調節基質。該緩釋型調配物可包含佔約10%至約50%(按重量百分比計)之多肽。該多肽可均勻分佈在該釋放調節基質中。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供製備緩釋型調配物之方法，該方法包含：製備有機相溶液，其中該有機相溶液係藉由將有機溶劑、PLGA和該多肽組合來製備；製備水相溶液，其中該水相溶液係藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備；和藉由製備該有機相溶液與水相溶液之乳劑來製備該緩釋型調配物。該有機溶劑可包含二氯甲烷(DCM)。該水溶液可包含磷酸鹽緩衝之鹽水。該乳劑穩定劑可包含聚乙烯醇(PVA)。該有機溶劑係藉由蒸發從乳劑中除去。該蒸發係藉由驟冷蒸發(quench evaporation)進行。該蒸發可藉由旋轉蒸發進行。該顆粒之形成可由蒸發導致。該多肽可均勻分佈在該顆粒中。該多肽係合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該多肽的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的多肽。該多肽係合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該多肽的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的多肽。該多肽可包括齊魯普蘭。該緩釋型調配物可包含齊魯普蘭-PLGA顆粒。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供緩釋型調配物，該緩釋型調配物係根據本文所描述之任何方法製備。該緩釋型調配物可包含緩釋變化形廓(sustained release profile)，該緩釋變化形廓包含用於釋放該多肽之低初始爆出(low initial burst)和/或在介質中達到有效濃度之多肽的能力，該介質為該多肽從該緩釋型調配物釋放之處。該在介質中達到有效濃度之多肽的能力可延伸一段特定期間，該介質為該多肽從該緩釋型調配物釋放之處。該特定期間可包含約一週至約三週。該有效濃度可為約4,000 ng/mL至約12,000 ng/mL。該緩釋變化形廓包含初始爆出釋放該緩釋型調配物中所包括之多肽總量之約0%至約20%的多肽。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供投予多肽之方法，該方法包括投予本文所描述之緩釋型調配物，其中該多肽包含齊魯普蘭。該緩釋型調配物可藉由皮下注射投予。該緩釋型調配物可每週或每二週投予一次。該多肽可在投予後從該緩釋型調配物中釋放。該多肽之釋放可顯示出低於5%之爆出。該緩釋型調配物之投予劑量可在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之該多肽的劑量下來投予。該緩釋型調配物可在足以投予約100 mg至約200 mg之齊魯普蘭的劑量下來投予。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供減少個體溶血之方法，該方法包括投予本文所描述之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含齊魯普蘭。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供治療補體相關之適應症的方法，該方法包含投予本文所描述之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含齊魯普蘭。該與補體相關之適應症可包含下列之一或多者：陣發性夜間血紅素尿症、重症肌無力、炎性適應症、傷口、燒傷、自體免疫適應症、肺部適應症、心血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、與糖尿病相關之適應症、眼部適應症和與妊娠相關之適應症。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供緩釋型調配物，其包含：活性成分；和包含聚合物之釋放調節基質，其中該聚合物包含PLGA。該釋放調節基質可包含顆粒。該顆粒可包含奈米顆粒或微粒。該PLGA可包含之聚乳酸對聚乙醇酸的比例為約25:75至約75:25。該PLGA可包含之聚乳酸對聚乙醇酸之比例為約50:50。該釋放調節基質可包含乳劑。該乳劑可包括單一乳劑。該乳劑可包括雙重乳劑。該緩釋型調配物可包括賦形劑。該賦形劑可包括PFE。該PFE可選自由下列所組成之群組：中鏈三酸甘油酯、PLURONIC®F-127和PEG。該顆粒可包括約5μm至約200μm之直徑。該活性成分可包括治療劑。該活性成分可包括至少一種非天然胺基酸。該至少一種非天然胺基酸可選自美國公開號US 2011/0172126之表2中所列的其中任一者。該活性成分可包含環鍵。該活性成分可包含經修飾之離胺酸殘基。該活性成分可包含脂質部分。該活性成分可包含PEG部分。該活性成分可為擬肽物。該活性成分可為大環化合物。該活性成分可包含C5抑制劑。該C5抑制劑可選自由下列所組成之群組：表1中所列之任一者或美國公開號US 2017/0137468之表1中所列的任一者。該緩釋型調配物可包含佔約10%至約95%(按重量百分比計)之釋放調節基質。該緩釋型調配物可包含佔約50%至約90%(按重量百分比計)之釋放調節基質。該緩釋型調配物可包含佔約10%至約50%(按重量百分比計)之活性成分。該活性成分可均勻分佈在該釋放調節基質中。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供製備本文所描述之緩釋型調配物的方法，該方法包含：製備有機相溶液，其中該有機相溶液係藉由將有機溶劑、PLGA和該活性成分組合來製備；製備水相溶液，其中該水相溶液係藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備；和藉由製備該有機相溶液與水相溶液之乳劑來製備該緩釋型調配物。該有機溶劑可包含DCM。該水溶液可包含磷酸鹽緩衝之鹽水。該乳劑穩定劑可包含PVA。該有機溶劑可藉由蒸發從乳劑中除去。該蒸發可藉由驟冷蒸發進行。該蒸發可藉由旋轉蒸發進行。該顆粒之形成可由蒸發所導致。該活性成分可均勻分佈在該顆粒中。該活性成分可合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該活性成分的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的活性成分。該活性成分可合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該活性成分的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的活性成分。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供根據本文所描述之任何方法製備的緩釋型調配物。該緩釋型調配物可包含緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓包含用於釋放該活性成分之低初始爆出和/或在介質中達到有效濃度之活性成分的能力，該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處。該在介質中達到有效濃度之活性成分的能力可延伸一段特定期間，該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處。該特定期間可包含約一週至約三週。該有效濃度可為約4,000 ng/mL至約12,000 ng/mL。該緩釋變化形廓可包含之初始爆出釋放該緩釋型調配物中所包括之活性成分總量之約0%至約20%的活性成分。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供投予活性成分之方法，該方法包含投予根據本文所描述之任一項的緩釋型調配物。該緩釋型調配物可藉由皮下注射投予。該緩釋型調配物可每週或每二週投予一次。該活性成分可在投予後從該緩釋型調配物中釋放。該活性成分之釋放顯示出低於5%之爆出。該緩釋型調配物可在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之該活性成分的劑量下來投予。該緩釋型調配物可在足以投予約100 mg至約200 mg之該活性成分的劑量下來投予。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供減少個體溶血之方法，該方法係藉由根據本文所描述之任何方法對該個體投予活性成分來進行。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供藉由根據本文所描述之任何方法對該個體投予活性成分來治療個體之補體相關之適應症的方法，其中該活性成分包含C5抑制劑。該與補體相關之適應症可包含下列之一或多者：陣發性夜間血紅素尿症、重症肌無力、炎性適應症、傷口、燒傷、自體免疫適應症、肺部適應症、心血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、與糖尿病相關之適應症、眼部適應症和與妊娠相關之適應症。
詳細說明 引言
本揭示內容之實施態樣關於用於調節補體活性之化合物和組成物，及相關使用方法。補體活性保護身體免受外來病原體之侵害，但升高之活性或調節不良可導致自身細胞破壞。補體調節劑可為補體抑制劑，諸如齊魯普蘭。齊魯普蘭為合成之大環肽，其以亞奈米莫耳親和力與補體組分5(C5)結合且在經典、替代或凝集素途徑活化時異位抑制補體組分5(C5)裂解成C5a和C5b(參見，例如美國專利案編號10,106,579，其全部內容以引用方式併入本文)。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供用於持續釋放C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭)之調配物。該等調配物可包括聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)技術。PLGA緩釋型調配物可用於在延長之期間內遞送所需之量的齊魯普蘭。PLGA可與齊魯普蘭組合以產生包含齊魯普蘭和PLGA之顆粒(齊魯普蘭-PLGA顆粒)。該等顆粒可包括均勻之齊魯普蘭分佈，該均勻之齊魯普蘭分佈可提供可預測之持續釋放變化形廓。該等顆粒可用於在延長之期間內及以足以治療補體相關之適應症[例如陣發性夜間血紅素尿症(PNH)和全身性重症肌無力(gMG)]的量遞送齊魯普蘭。齊魯普蘭-PLGA顆粒可用於投予低齊魯普蘭藥物體積而不需要靜脈內荷載、在體輸注裝置、組織降解酶或滲透促進劑。I. 化合物和組成物
於一些實施態樣中，本揭示內容提供具有調節補體活性之功能的化合物(例如環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物。該等化合物和組成物可包括阻斷補體活化之抑制劑。如本文所使用之“補體活性”包括補體級聯反應之活化、從補體組分，諸如C3或C5形成裂解產物、裂解事件後下游複合物之組裝，或伴隨或由補體組分，例如C3或C5裂解所導致的任何過程或事件。補體抑制劑(例如補體抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括在補體組分C5層級阻斷補體活化之C5抑制劑。該等C5抑制劑(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可與C5結合並防止其被C5轉化酶裂解成裂解產物C5a和C5b。如本文所使用之“補體組分C5”或“C5”之定義為被C5轉化酶至少裂解成裂解產物C5a和C5b之複合物。如本文所提及之“C5抑制劑”包括抑制該裂解前補體組分C5複合物或該補體組分C5之裂解產物的加工或裂解的任何化合物(例如環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)或其組成物。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供具有調節補體活性之功能的環形多肽化合物(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物。該等環形多肽化合物及其組成物可包括阻斷補體活化之抑制劑。補體抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括在補體組分C5層級阻斷補體活化之C5抑制劑。該等C5抑制劑(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可與C5結合並防止其被C5轉化酶裂解成裂解產物C5a和C5b。如本文所提及之“C5抑制性環形多肽”包括抑制該裂解前補體組分C5複合物或該補體組分C5之裂解產物的加工或裂解的任何環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)或其組成物。
應理解的是，抑制C5裂解可防止溶細胞性膜攻擊複合物(MAC)在糖基磷脂醯肌醇(GPI)黏附蛋白質缺陷型紅血球上之組裝和活性。在某些情況下，本文提出之C5抑制劑(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)亦可與C5b結合，從而防止與C6結合和隨後之C5b-9 MAC組裝。
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑多肽可包括齊魯普蘭。齊魯普蘭之核心胺基酸序列([環(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-氮雜Trp-E-Y-P-Chg-K；SEQ ID NO:1)包含15個胺基酸(全部L-胺基酸)，包括4個非天然胺基酸[N-甲基天門冬胺酸或“(N-Me)D”、第三丁基甘胺酸或“Tbg”、7-氮雜色胺酸或“azaTrp”和環己基甘胺酸或“Chg”]；多肽序列之K1和D6之間的內醯胺橋；及C端離胺酸，其與經修飾之側鏈同在，形成N-ε- (PEG24-γ- 麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸殘基(本文中亦稱為“B28”)。該C端離胺酸側鏈修飾包括聚乙二醇(PEG)間隔子(PEG24)，該PEG24附接於以棕櫚醯基衍生之L-γ麩胺酸殘基。
齊魯普蘭之游離酸形式的分子式為C172 H278 N24 O55 ，分子量為3562.23道耳吞(Da)且精確質量為3559.97 amu。該齊魯普蘭之四鈉形式的分子式為C172 H278 N24 O55 Na4 。齊魯普蘭之鈉鹽形式的化學結構顯示於結構I中：
Figure 02_image001
該結構中之四個鈉離子顯示出與指定之羧酸鹽聯結，但其可與該分子中之任何酸性基團聯結。齊魯普蘭藥物物質通常以鈉鹽形式提供且為凍乾的。
於一些實施態樣中，本揭示內容包括齊魯普蘭之變體。於一些齊魯普蘭變體中，該C端離胺酸側鏈部分可經過改變。在某些情況下，該C端離胺酸側鏈部分之PEG24間隔子(具有24個PEG亞單元)可包括更少或額外之PEG亞單元。在其他情況下，該C端離胺酸側鏈部分之棕櫚醯基可被另一飽和或不飽和脂肪酸取代。在其他情況下，該C端離胺酸側鏈部分之L-γ麩胺酸連接子(在PEG和醯基之間)可被替代之胺基酸或非胺基酸連接子取代。
於一些實施態樣中，C5抑制劑可包括齊魯普蘭之活性代謝物或變體。代謝物可能包括ω-羥基化之棕櫚醯尾。該等變體可為合成的或可藉由齊魯普蘭前體羥基化來形成。
於一些實施態樣中，齊魯普蘭變體可包含對齊魯普蘭中之核心多肽序列的修飾，其可與齊魯普蘭之一或多個環形或C-端離胺酸側鏈部分特性組合使用。該等變體可與(SEQ ID NO：1)之核心多肽序列具有至少50%、至少55%、至少65%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%序列同一性。
在某些情況下，齊魯普蘭變體可藉由在除了齊魯普蘭中所使用者以外的胺基酸之間形成內醯胺橋來環化。
C5抑制劑化合物可包括，但不限於表1中呈現之任何化合物。所列出之參考文獻和支持所列出之臨床研究編號之信息的全部內容以引用方式併入本文。
Figure 02_image003
基於肽之化合物
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑為多肽。根據本揭示內容，任何基於胺基酸之分子(天然或非天然)均可稱為“多肽”，且該術語涵蓋“肽”、“擬肽物”和“蛋白質”。傳統上，“肽”被認為大小在約4至約50個胺基酸之範圍內。大於約50個胺基酸之多肽通常稱為“蛋白質”。
C5抑制劑多肽可為線性或環形的。環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)包括具有一或多個環形特性，諸如一個環和/或內部鍵聯作為其結構之一部分的任何多肽。於一些實施態樣中，當分子作為橋接部分以連接該多肽之二或更多個區時則形成該等環形多肽。如本文所使用之術語“橋接部分”係指在多肽中二個相鄰或非相鄰之胺基酸、非天然胺基酸或非胺基酸之間形成的橋的一或多個組分。橋接部分可具有任何大小或組成。於一些實施態樣中，橋接部分可包括在二個相鄰或非相鄰之胺基酸、非天然胺基酸、非胺基酸殘基或彼等之組合之間的一或多個化學鍵。於一些實施態樣中，該等化學鍵可能在相鄰或非相鄰之胺基酸、非天然胺基酸、非胺基酸殘基或彼等之組合上的一或多個官能基團之間。橋接部分可包括下列之一或多者：醯胺鍵(內醯胺)、二硫鍵、硫醚鍵、芳環、三唑環和烴鏈。於一些實施態樣中，橋接部分包括在胺官能性和羧酸鹽官能性之間的醯胺鍵，其各自存在於胺基酸、非天然胺基酸或非胺基酸殘基側鏈中。於一些實施態樣中，該胺或羧酸鹽官能性為非胺基酸殘基或非天然胺基酸殘基之一部分。
C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可透過羧基端、胺基端或透過任何其他方便之連接點，諸如，例如透過半胱胺酸之硫(例如透過在序列中之二個半胱胺酸殘基之間形成二硫鍵)或胺基酸殘基之任何側鏈環化。形成環形環之其他鍵聯可包括，但不限於馬來醯亞胺鍵聯、醯胺鍵聯、酯鍵聯、醚鍵聯、硫醇醚鍵聯、腙鍵聯或乙醯胺鍵聯。
於一些實施態樣中，C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可在固體支持物(例如rink amide樹脂)上經由固相肽合成法(SPPS)合成。SPPS法為本技藝所已知且可使用正交保護基團執行。於一些實施態樣中，本揭示內容之肽類可使用Fmoc化學和/或Boc化學經由SPPS合成。合成之肽可使用標準技術從固體支持物裂解出。
C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其其活性代謝物或變體)可經由色層分析法[例如尺寸排阻色層分析法(SEC)和/或高效液相色層分析法(HPLC)]純化。HPLC可包括逆相HPLC(RP-HPLC)。該等肽可在純化後冷凍乾燥。經純化之肽可以純肽或肽鹽之形式取得。構成肽鹽之殘留鹽可包括，但不限於三氟醋酸(TFA)、醋酸鹽和/或鹽酸鹽。於一些實施態樣中，本揭示內容之肽係以肽鹽之形式取得。該肽鹽可為具有TFA之肽鹽。殘留鹽可根據已知方法(例如透過使用脫鹽柱)從純化之肽去除。
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係使用內醯胺部分形成。該等環形多肽可，例如使用標準Fmoc化學方法，在固體支持物Wang樹脂上藉由合成來形成。在某些情況下，Fmoc-ASP(烯丙基)-OH和Fmoc-LYS(alloc)-OH係併入多肽中以作為形成內醯胺橋之前體單體。
C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可為擬肽物。“擬肽物”或“多肽模擬物”為其中該分子含有在天然多肽(即，僅包含該20種蛋白原性胺基酸之多肽)中不存在的結構元件之多肽。於一些實施態樣中，擬肽物能夠重現或模擬天然肽之生物作用。擬肽物可能在許多方面與天然多肽不同，例如透過改變骨架結構或透過存在自然界中不存在之胺基酸。在某些情況下，擬肽物可包括具有在已知之20種蛋白原性胺基酸中未發現之側鏈的胺基酸；用於使介於分子二端或內在部分之間的環化起作用的基於非多肽之橋接部分；以甲基(N-甲基化)或其他烷基取代醯胺鍵氫部分；以對化學或酶催化性處理具有抗性之化學基團或鍵替代肽鍵；N端和C端修飾；和/或與非肽延伸物(諸如聚乙二醇、脂質、碳水化合物、核苷、核苷酸、核苷鹼基、各種不同之小分子或磷酸化物或硫酸化物基團)軛合。
如本文所使用之術語“胺基酸”包括天然胺基酸以及非天然胺基酸之殘基。本文中該20種天然蛋白原性胺基酸係藉由如下列之一個字母或三個字母定名來識別和指稱：天門冬胺酸(Asp：D)、異白胺酸(Ile：I)、蘇胺酸(Thr：T)、白胺酸(Leu：L)、絲胺酸(Ser：S)、酪胺酸(Tyr：Y)、麩胺酸(Glu：E)、苯丙胺酸(Phe：F)、脯胺酸(Pro：P)、組胺酸(His：H)、甘胺酸(Gly：G)、離胺酸(Lys：K)、丙胺酸(Ala：A)、精胺酸(Arg：R)、半胱胺酸(Cys：C)、色胺酸(Trp：W)、纈胺酸(Val：V)、麩胺醯胺(Gln：Q)、甲硫胺酸(Met：M)、天門冬醯胺(Asn：N)。天然存在之胺基酸係以其左旋(L)立體異構體形式存在。除非另外指明，本文所指之胺基酸為L-立體異構體。術語“胺基酸”亦包括攜帶傳統胺基保護基(例如乙醯基或苄氧羰基)之胺基酸，以及在羧基端受保護之天然和非天然胺基酸(例如為(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或醯胺；或為α-甲基苄基醯胺)。其他合適之胺基和羧基保護基團為本技藝之技術熟習人士已知(參見，例如Greene, T. W；Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis；第二版, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc，及其中引用之文件，各篇之全部內容以引用方式併入本文)。本揭示內容之多肽和/或多肽組成物亦可包含經修飾之胺基酸。
“非天然”胺基酸具有不存在於上文列出之20種天然胺基酸中之側鏈或其他特性，包括，但不限於：N-甲基胺基酸、N-烷基胺基酸、α,α取代之胺基酸、β-胺基酸、α-羥基胺基酸、D-胺基酸和本技藝中已知之其他非天然胺基酸(參見，例如Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735；Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357；Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136；Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972；和Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361)。可用於優化本揭示內容之多肽和/或多肽組成物之其他非天然胺基酸包括，但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸、1-胺基-2,3-氫-1H-茚-1-羧酸、高離胺酸、高精胺酸、高絲胺酸、2-胺基己二酸、3-胺基己二酸、β-丙胺酸、胺基丙酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、5-胺基戊酸、5-胺基己酸、6-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基異丁酸、3-胺基異丁酸、2-胺基庚二酸、鎖鏈素(desmosine)、2,3-二胺基丙酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基天門冬醯胺、高脯胺酸、羥基離胺酸、別-羥基離胺酸、3-羥脯胺酸、4-羥基脯胺酸、異鎖鏈素、別-異白胺酸、N-甲基戊基甘胺酸、萘基丙胺酸、鳥胺酸、戊基甘胺酸、硫代脯胺酸、正纈胺酸、第三丁基甘胺酸、苯基甘胺酸、氮雜色胺酸、5-氮雜色胺酸、7-氮雜色胺酸、4-氟苯基丙胺酸、青黴胺、肌胺酸、高半胱胺酸、1-胺基環丙羧酸、1-胺基環丁烷羧酸、1-胺基環戊烷羧酸、1-胺基環己烷羧酸、4-胺基四氫-2H- 吡喃-4-羧酸、(S )-2-胺基-3-(1H- 四唑-5-基)丙酸、環戊基甘胺酸、環己基甘胺酸、環丙基甘胺酸、η-ω-甲基-精胺酸、4-氯苯基丙胺酸、3-氯酪胺酸、3-氟酪胺酸、5-氟色胺酸、5-氯色胺酸、瓜胺酸、4-氯-高苯基丙胺酸、高苯基丙胺酸、4-胺基甲基-苯基丙胺酸、3-胺基甲基-苯基丙胺酸、辛基甘胺酸、正白胺酸、傳明酸、2-胺基戊酸、2-胺基己酸、2-胺基庚酸、2-胺基辛酸、2-胺基壬酸、2-胺基癸酸、2-胺基十一烷酸、2-胺基十二烷酸、胺基戊酸和2-(2-胺基乙氧基)醋酸、胡椒酸、2-羧基氮雜環丁烷、六氟白胺酸、3-氟纈胺酸、2-胺基-4,4-二氟-3-甲基丁酸、3-氟異白胺酸、4-氟異白胺酸、5-氟異白胺酸、4-甲基-苯基甘胺酸、4-乙基-苯基甘胺酸、4-異丙基-苯基甘胺酸、(S)-2-胺基-5-疊氮戊酸(本文中亦稱為“X02”)、(S)-2-胺基庚-6-烯酸(本文中亦稱為“X30”)、(S)-2-胺基戊-4-炔酸(本文中亦稱為“X31”)、(S)-2-胺基戊-4-烯酸(本文中亦稱為“X12”)、(S )-2-胺基-5-(3-甲基胍基)戊酸、(S )-2-胺基-3-(4-(胺甲基)苯基)丙酸、(S )-2-胺基-3-(3-(胺甲基)苯基)丙酸、(S )-2-胺基-4-(2-胺基苯並[d ]噁唑-5-基)丁酸、(S)-亮胺醇、(S)-纈胺醇、(S)-第三白胺醇、(R )-3-甲基丁-2-胺、(S )-2-甲基-1-苯基丙-1-胺和(S )-N, 2-二甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-胺、(S )-2-胺基-3-(噁唑-2-基)丙酸、(S )-2-胺基3-(噁唑-5-基)丙酸、(S )-2-胺基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)丙酸、(S )-2-胺基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)丙酸、(S )-2-胺基-3-(5-氟-1H- 吲唑-3-基)丙酸和(S )-2-胺基-3-(1H- 吲唑-3-基)丙酸、(S )-2-胺基-3-(噁唑-2-基)丁酸、(S )-2-胺基-3-(噁唑-5-基)丁酸、(S )-2-胺基-3-(1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸、(S )-2-胺基-3-(1,2,4-噁二唑-3-基)丁酸、(S )-2-胺基-3-(5-氟-1H- 吲唑-3-基)丁酸和(S )-2-胺基-3-(1H- 吲唑-3-基)丁酸、2-(2'MeO苯基)-2-胺基醋酸、四氫3-異喹啉羧酸及其立體異構體(包括，但不限於D和L異構體)。
可用於優化本揭示內容之多肽或多肽組成物之另外的非天然胺基酸包括，但不限於其中一或多個與碳結合之氫原子被氟取代之氟化胺基酸。所包含之氟原子的數目範圍可為1個以上至包括所有氫原子。該等胺基酸之實例包括，但不限於3-氟脯胺酸、3,3-二氟脯胺酸、4-氟脯胺酸、4,4-二氟脯胺酸、3,4-二氟脯胺酸、3,3,4,4-四氟脯胺酸、4-氟色胺酸、5-氟色胺酸、6-氟色胺酸、7-氟色胺酸及其立體異構體。
可用於優化本揭示內容之多肽的其他非天然胺基酸包括，但不限於那些在α-碳上被雙取代者。這些包括其中該在α-碳上之二個取代基為相同取代基的胺基酸，例如α-胺基異丁酸和2-胺基-2-乙基丁酸，以及其中該取代基為不同取代基的胺基酸，例如α-甲苯基甘胺酸和α-甲基脯胺酸。此外，該α-碳上之取代基可一起形成環，例如1-胺基環戊烷羧酸、1-胺基環丁烷羧酸、1-胺基環己烷羧酸、3-胺基四氫呋喃-3-羧酸、3-胺基四氫吡喃-3-羧酸、4-胺基四氫吡喃-4-羧酸、3-胺基吡咯啶-3-羧酸、3-胺基六氫吡啶-3-羧酸、4-胺基六氫吡啶-4-羧基及其立體異構體。
可用於優化本揭示內容之多肽或多肽組成物之另外的非天然胺基酸包括，但不限於色胺酸類似物，其中該吲哚環系被另一具有0、1、2、3或4個獨立選自N、O、或S之雜原子的9或10員雙環環系取代。各環系可為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。該環系可在任何可取代之原子處被0、1、2、3或4個取代基取代。各取代基可獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、COOR、CONRR'、合氧基、OR、NRR'。各R和R'可獨立地選自H、C1-C20烷基或C1-C20烷基-O-C1-C20烷基。
於一些實施態樣中，色胺酸之類似物(本文中亦稱為“色胺酸類似物”)可用於優化本揭示內容之多肽或多肽組成物。色胺酸類似物可包括，但不限於5-氟色胺酸[(5-F)W]、5-甲基-O-色胺酸[(5-MeO)W]、1-甲基色胺酸[(1-Me-W)或(1-Me)W]、D-色胺酸(D-Trp)、氮雜色胺酸(包括、但不限於4-氮雜色胺酸、7-氮雜色胺酸和5-氮雜色胺酸)、5-氯色胺酸、4-氟色胺酸、6-氟色胺酸、7-氟色胺酸及其立體異構體。除非有相反指示，否則本文所使用之術語“氮雜色胺酸”及其縮寫“azaTrp”係指7-氮雜色胺酸。
可用於優化本揭示內容之多肽和/或多肽組成物之經修飾的胺基酸殘基包括，但不限於經化學阻斷者(可逆地或不可逆地)；在其N端胺基或其側鏈基團上經化學修飾者；在醯胺主鏈上經化學修飾者，例如N-甲基化，D(非天然胺基酸)和L(天然胺基酸)立體異構體；或其中該側鏈官能基經化學修飾成另一官能基的殘基。於一些實施態樣中，經修飾之胺基酸包括，但不限於甲硫胺酸亞碸；和甲硫胺酸碸；天門冬胺酸-(β-甲酯)，天門冬胺酸之經修飾的胺基酸；N-乙基甘胺酸，甘胺酸之經修飾的胺基酸；丙胺酸羧醯胺；和/或丙胺酸之經修飾的胺基酸。非天然胺基酸可購自Sigma-Aldrich(密蘇里州聖路易斯)、Bachem(加利福尼亞州托倫斯)或其他供應商。非天然胺基酸可進一步包括美國專利公開號US 2011/0172126(其全部內容以引用方式併入本文)之表2中列出的任一者。
本揭示內容考慮本文提出之多肽的變體和衍生物(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。這些包括取代、插入、缺失和共價變體及衍生物。如本文所使用之術語“衍生物”與術語“變體”同義且係指以任何方式相對於參考分子或起始分子修飾或改變之分子。
本發明之多肽可包括下列組分、特性或部分之任一者，本文中用於該等組分、特性或部分之縮寫包括：“Ac”和“NH2”分別表示乙醯基和醯胺化端；“Nvl”代表去甲纈胺酸；“Phg”代表苯基甘胺酸；“Tbg”代表第三丁基甘胺酸；“Chg”代表環己基甘胺酸；“(N-Me)X”代表胺基酸之N-甲基化形式，其係由一個字母或三個字母之胺基酸代碼代替變量“X”，書寫為N-甲基-X[例如(N-Me)D或(N-Me)Asp代表天門冬胺酸之N-甲基化形式或N-甲基-天門冬胺酸]；“azaTrp”代表氮雜色胺酸；“(4-F)Phe”代表4-氟苯基丙胺酸；“Tyr(OMe)”代表O-甲基酪胺酸，“Aib”代表胺基異丁酸；“(homo)F”或“(homo)Phe”代表高苯丙胺酸；“(2-OMe)Phg”係指2-O-甲基苯基甘胺酸；“(5-F)W”係指5-氟色胺酸；“D-X”係指該指定胺基酸“X”之D-立體異構體[例如(D-Chg)代表D-環己基甘胺酸]；“(5-MeO)W”係指5-甲基-O-色胺酸；“homoC”係指高半胱胺酸；“(1-Me-W)”或“(1-Me)W”係指1-甲基色胺酸；“Nle”係指正白胺酸；“Tiq”係指四氫異喹啉殘基；“Asp(T)”係指(S )-2-胺基-3-(1H- 四唑-5-基)丙酸；“(3-Cl-Phe)”係指3-氯苯基丙胺酸；“[(N-Me-4-F)Phe]”或“(N-Me-4-F)Phe”係指N-甲基-4-氟苯基丙胺酸；“(m-Cl-homo)Phe”係指間氯高苯丙胺酸；“(des-胺基)C”係指3-硫代丙酸；“(α-甲基)D”係指α-甲基L-天門冬胺酸；“2Nal”係指2-萘丙胺酸；“(3-胺甲基)Phe”係指3-胺甲基-L-苯丙胺酸；“Cle”係指環白胺酸；“Ac-吡喃”係指4-胺基-四氫-吡喃-4-羧酸；“(Lys-C16)”係指N-ε- 棕櫚醯基離胺酸；“(Lys-C12)”係指N-ε -月桂基離胺酸；“(Lys-C10)”係指N-ε- 辛基離胺酸；“(Lys-C8)”係指N-ε- 辛酸離胺酸；“[x 二甲苯基l(y ,z )]”係指介於二個含巰基之胺基酸之間的二甲苯基橋接部分，其中x 可為m、p或o以(分別)指示使用間、對或鄰二溴二甲苯來產生橋接部分，且該數字標識符y 和z ，放置在多肽內之胺基酸的位置，該胺基酸參與環化；“[環(y ,z )]”係指在二個胺基酸殘基之間形成鍵，其中該數字標識符y 和z ， 放置參與該鍵之殘基的位置；“[環-烯基(y ,z )”係指藉由烯烴複分解在二個胺基酸殘基之間形成鍵，其中該數字標識符y 和z ， 放置參與該鍵之殘基的位置；“[環-硫代烷基(y ,z )”係指在二個胺基酸殘基之間形成硫醚鍵，其中該數字標識符y 和z 放置參與該鍵之殘基的位置；“[環-三唑基(y ,z )”係指在二個胺基酸殘基之間形成三唑環，其中該數字標識符y 和z 放置參與該鍵之殘基的位置。“B20”係指N-ε -(PEG2-γ- 麩胺酸-N-α-十八烷二酸)離胺酸[亦稱為(1S ,28S )-1-胺基-7,16,25,30-四合氧基-9,12,18,21-四氧雜-6,15,24,29-四氮雜四＋六烷-1,28,46-三羧酸]。
Figure 02_image005
“B28”係指N-ε -(PEG24-γ- 麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸。
Figure 02_image007
“K14”係指N-ε -1-(4,4-二甲基-2,6-二合氧基環亞己-1-基)-3-甲基丁基-L-離胺酸。所有其他符號均指標準之一個字母的胺基酸代碼。
本揭示內容之某些C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)包括約5個胺基酸至約10個胺基酸、約6個胺基酸至約12個胺基酸、約7個胺基酸至約14個胺基酸、約8個胺基酸至約16個胺基酸、約10個胺基酸至約18個胺基酸、約12個胺基酸至約24個胺基酸、或約15個胺基酸至約30個胺基酸。在某些情況下，本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽)包括至少30個胺基酸。
某些C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)包括C端脂質部分。該等脂質部分可包括脂肪醯基(例如飽和或不飽和脂肪醯基)。在某些情況下，該脂肪醯基可為棕櫚醯基。
具有脂肪醯基之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括一或多個分子連接子，該分子連接子將脂肪酸與肽連接。該等分子連接子可包括胺基酸殘基。在某些情況下，L-γ麩胺酸殘基可作為分子連接子。在某些情況下，分子連接子可包括一或多個聚乙二醇(PEG)連接子。本揭示內容之PEG連接子可包括約1至約5、約2至約10、約4至約20、約6至約24、約8至約32、或至少32個PEG單元。
C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之分子量可為約200 g/mol至約600 g/mol、約500 g/mol至約2000 g/mol、約1000 g/mol至約5000 g/mol、約3000 g/mol至約4000 g/mol、約2500 g/mol至約7500 g/mol、約5000 g/mol至約10000 g/mol、或至少10000 g/mol。
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括美國公開號US 2017/0137468(其全部內容以引用方式併入本文)之表1中所列之任一者。
本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可經研發或修飾以取得特定之結合特性。抑制劑結合可藉由測定與特定靶的結合和/或解離之速率來評估。在某些情況下，化合物證明與靶的強力且快速結合，而解離速率很慢。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)顯示出與C5強力且快速結合。該等抑制劑可進一步顯示出與C5之解離速度緩慢。
本文所揭示之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可與C5補體蛋白結合，該與C5補體蛋白結合之平衡解離常數(KD )為約0.001 nM至約0.01 nM、約0.005 nM至約0.05 nM、約0.01 nM至約0.1 nM、約0.05 nM至約0.5 nM、約0.1 nM至約1.0 nM、約0.5 nM至約5.0 nM、約2 nM至約10 nM、約8 nM至約20 nM、約15 nM至約45 nM、約30 nM至約60 nM、約40 nM至約80 nM、約50 nM至約100 nM、約75 nM至約150 nM、約100 nM至約500 nM、約200 nM至約800 nM、約400 nM至約1,000 nM、或至少1,000 nM。
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)阻斷從C5形成或產生C5a。在某些情況下，補體活化之替代途徑被活化後，C5a之形成或生成被阻斷。在某些情況下，本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)阻斷該膜攻擊複合物(MAC)形成。該等MAC形成受抑制可能係由於C5抑制劑與C5b次單元結合所致。與C5b次單元結合之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可防止C6結合，導致阻斷MAC形成。於一些實施態樣中，該MAC形成之抑制作用係發生在該經典、替代或凝集素途徑活化之後。
本揭示內容之C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可使用化學過程合成。在某些情況下，該等合成排除與哺乳動物細胞株中生物產品製造相關的風險。在某些情況下，化學合成可能較生物生產過程更簡單且更具成本效益。
於一些實施態樣中，C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)組成物可為包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。於一些實施態樣中，該醫藥上可接受之賦形劑可包括鹽和緩衝劑中至少一者。該鹽可為氯化鈉。該緩衝劑可為磷酸鈉。氯化鈉之存在濃度可為約0.1mM至約1000mM。在某些情況下，氯化鈉之存在濃度可為約25mM至約100mM。磷酸鈉之存在濃度可為約0.1mM至約1000mM。在某些情況下，磷酸鈉之存在濃度可為約10mM至約100mM。
於一些實施態樣中，C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)組成物可包含約0.01mg/mL至約4000mg/mL之C5抑制劑。在某些情況下，C5抑制劑多肽(例如C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之存在濃度為約1mg/mL至約400mg/mL。
齊魯普蘭與C5結合並藉由如國際公開號WO2018106859(其全部內容以引用方式併入本文)中描述之經典補體途徑轉化酶抑制C5之裂解。齊魯普蘭另外與C5b結合，防止由非經典C5裂解所誘導之膜攻擊複合物形成。齊魯普蘭結合和抑制性活性不受存有臨床相關之人C5多態性(包括p.R885＞H/C)影響。與依庫麗單抗(eculizumab)(一種抗C5單株抗體抑制劑)不同，齊魯普蘭不與結合表面之C5b-9或可溶性膜攻擊複合物(sC5b-9)結合。治療劑
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)為治療劑。如本文所使用之術語“治療劑”係指可用於減輕、穩定、改善、治癒或解決任何症狀、病況、病症或疾病的任何物質。治療劑可包括，但不限於天然產物、合成產物、天然產物與合成產物之組合、小分子、大分子、核酸、適體、蛋白質和多肽。調配物
於一些實施態樣中，本揭示內容提供包含本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或治療劑之調配物。如本文所使用之“調配物”為製備成包括特定組分、組分之組合和/或規格的組成物。調配物組分可包括，但不限於固體組分、液體組分及其組合。本揭示內容之調配物可製備成包括或遞送活性成分。如本文所使用之術語“活性成分”係指組成物或調配物中可產生所需效果之物質。活性成分可包括治療劑。於一些實施態樣中，本揭示內容之調配物係製備成用於遞送治療劑。該等調配物可製備成在投予調配物時將治療劑遞送給個體。
於一些實施態樣中，本揭示內容之調配物包括控釋調配物。如本文所使用之“控釋調配物”為促進或製備成用於促進一或多種調配物組分擴散至周圍環境的調配物。由於治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)與周圍調配物組分之間的交互作用，某些控釋調配物可控制治療劑釋放。“緩釋型調配物”為控釋調配物，其促進一或多種調配物組分之延長擴散。緩釋型調配物可減緩治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)從調配物擴散至周圍環境。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供緩釋型調配物，該緩釋型調配物包含活性成分(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和釋放調節基質。如本文所使用之術語“釋放調節基質”係指改變試劑擴散之化合物、化學鍵或其他化學屏障的任何網絡。釋放調節基質可包括聚合物。該等聚合物可為生物可降解的。釋放調節基質可包括顆粒。該等顆粒可包括奈米顆粒和/或微粒。於一些實施態樣中，釋放調節基質可包含聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。PLGA為由不同長度之聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)的重複單元所構成之聚合物。所包含之PLGA可包括比例為約25:75至約75:25之聚乳酸對聚乙醇酸比。該比例可為約50:50。釋放調節基質可包括乳劑。該等乳劑可包括單一乳劑(例如油包水乳劑)或雙乳劑(例如油包水包油乳劑)。
於一些實施態樣中，本揭示內容之調配物包括C5抑制性環形多肽(例如，齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之控釋調配物。由於C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)與周圍調配物組分之間的交互作用，某些控釋調配物可控制C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之釋放。緩釋型調配物可減緩C5抑制性環多肽從調配物向周圍環境擴散。
緩釋型調配物可包含賦形劑。於一些實施態樣中，可包括成孔賦形劑(PFE)。如本文所使用之術語“成孔賦形劑”係指用於在緩釋型調配物內產生氣泡或囊袋或用於釋放其中所包含之調節基質的化合物或組成物。PFE可包括，但不限於中鏈三酸甘油酯、PLURONIC® F-127和聚(乙二醇)(PEG)。PEG PFE可包括，但不限於PEG3400。
釋放調節基質可包括具有一定範圍之直徑的顆粒。於一些實施態樣中，該粒徑為約5μm至約200μm。
包含在緩釋型調配物中之活性成分可包括治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。該等治療劑可包括天然和/或非天然胺基酸。某些治療劑可包括環鍵。某些治療劑可包括經修飾之離胺酸殘基(例如具有對該等離胺酸殘基之游離胺的轉譯後修飾)。某些治療劑可包括脂質部分。某些治療劑可包括PEG部分。某些治療劑可包括擬肽物。某些治療劑可包括大環化合物。如本文所使用之術語“大環化合物”係指包括至少一個環鍵的任何大分子，大環化合物可包括多肽或蛋白質，包括那些具有天然和/或非天然胺基酸者。於一些實施態樣中，緩釋型調配物包括包含SEQ ID NO：1之C5抑制劑多肽(例如齊魯普蘭)作為治療劑。緩釋型調配物可包括約10重量%至約50重量%之治療劑。治療劑可均勻分佈在釋放調節基質中。
包含在緩釋調配物中之活性成分可包括C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)，該C5抑制性環形多肽可包括天然和/或非天然胺基酸。某些C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括經修飾之離胺酸殘基(例如具有對該等離胺酸殘基之游離胺進行之轉譯後修飾)。某些C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括脂質部分。某些C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括PEG部分。某些C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括擬肽物。某些C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包括大環化合物。於一些實施態樣中，緩釋型調配物包括包含SEQ ID NO：1之C5抑制性環形多肽。該等多肽可包括齊魯普蘭。
緩釋型調配物中之治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的存在量為約10重量%至約50重量%。治療劑可均勻分佈在釋放調節基質中。本揭示內容之緩釋型調配物可包含重量百分比為約10%至約95%之釋放調節基質。於一些實施態樣中，本揭示內容之緩釋型調配物包含重量百分比為約50%至約90%之釋放調節基質。
緩釋型調配物可包含約10重量%至約50重量%之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。C5抑制性環形多肽可均勻分佈在釋放調節基質中。
本揭示內容之緩釋型調配物可具有不同之治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的釋放變化形廓。如本文所使用之術語“釋放變化形廓”係指基於組分擴散性質之調配物特徵描述。緩釋型調配物之釋放變化形廓或“緩釋變化形廓”可包括活性成分從緩釋型調配物擴散出的特徵。該等特徵可包括，但不限於在特定期間內釋放之活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的量、在特定期間內釋放活性成分之速率、在特定期間內釋放之活性成分的量或速率之變化及隨時間推移而釋放之活性成分的總量。特定期間可具有不同的時間長度且可藉由不同階段之活性成分釋放表徵。該等階段可包括，但不限於初始爆出階段、滯後階段和持續釋放階段。“初始爆出”係指將緩釋型調配物置於介質中之後化合物釋放升高的期間。“滯後階段”係指緊接在初始爆出之後的期間，其中緩釋型調配物化合物的水準從初始爆出釋放耗盡且化合物釋放以低得多之水準進行。“持續釋放階段”係指在初始爆出和滯後階段之後的期間，其中化合物釋放係以低於初始爆出之水準，但高於滯後階段之水準的水準進行，因為緩釋型調配物與周圍介質達成平衡並支持化合物更穩定釋放。緩釋階段可包括化合物釋放水準下降的期間，因為緩釋型調配物隨時間推移耗盡該等化合物。釋放的每個階段可能隨時間長度和取決於影響化合物釋放之多種因素的化合物釋放水準而有所不同。該等因素可包括，但不限於納入緩釋型調配物中之治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的性質、包含在緩釋型調配物中之治療劑的量、將治療劑荷載入緩釋型調配物中的方法、緩釋型調配物製備之方法、緩釋型調配物製備方法和組成物，及其中釋入治療劑之介質的性質。用於治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之緩釋型調配物組成物和/或其製備方法可經改變以達到最佳之緩釋階段長度和對應之釋放水準，所有這些均促成治療劑之總體緩釋變化形廓。
本發明之緩釋型調配物可具有不同之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)的釋放變化形廓。釋放的每個階段可能隨時間長度和取決於影響化合物釋放之多種因素的化合物釋放水準而有所不同。該等因素可包括，但不限於納入緩釋型調配物中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)的性質、包含在緩釋型調配物中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)的量、將C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)荷載入緩釋型調配物中的方法、緩釋型調配物製備之方法、緩釋型調配物製備方法和組成物，及其中釋入C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)之介質的性質。用於C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)之緩釋型調配物組成物和/或其製備方法可經改變以達到最佳之緩釋階段長度和對應之釋放水準，所有這些均促成C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝產物或變體)之總體緩釋變化形廓。
於一些實施態樣中，緩釋型調配物係經修飾以取得具有下列一或多項特徵之緩釋變化形廓：低初始爆出、在介質中達到有效濃度之活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的能力(該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處)，及在特定期間內在介質中達到有效濃度之活性成分的能力(該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處)。如本文所使用之術語“有效濃度”係指達到特定效果所需之每單位體積之活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的質量。
包含治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)作為活性成分之緩釋型調配物可具有緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓之特徵為在約一週至約三週之期間內在介質中達到有效濃度之活性成分的能力(該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處)。該有效濃度可為約4,000ng/mL至約12,000ng/mL。該介質可為個體或從經投予該等緩釋型調配物之個體取得的樣品。
包含C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)作為活性成分之緩釋型調配物可具有緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓之特徵為在約一週至約三週之期間內在介質中達到有效濃度之活性成分的能力(該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處)。該有效濃度可為約4,000ng/mL至約12,000ng/mL。該介質可為個體或從經投予該等緩釋型調配物之個體取得的樣品。
包含治療劑(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)作為活性成分之緩釋型調配物可具有緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓之特徵為低初始爆出。於一些實施態樣中，該低初始爆出為包含在該緩釋型調配物中之活性成分總量的約0%至約20%。
包含C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)作為活性成分之緩釋型調配物可具有緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓之特徵為低初始爆出。於一些實施態樣中，該低初始爆出為包含在該緩釋型調配物中之活性成分總量的約0%至約20%。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供製備緩釋型調配物(例如包含治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體之緩釋型調配物)的方法。該等方法可包括製備用於乳劑製劑之有機相溶液和水相溶液。有機相溶液可藉由將PLGA溶解在有機溶劑中來製備。於一些實施態樣中，活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係包含在經製備以用於製備緩釋型調配物的有機相溶液中。水相溶液可藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備。如本文所使用之術語“乳劑穩定劑”係指任何可用於支持乳劑中之有機相和水相之懸浮液的化合物。於一些實施態樣中，使用聚乙烯醇(PVA)作為乳劑穩定劑。有機溶劑可包括二氯甲烷(DCM)。水溶液可包括磷酸鹽緩衝之鹽水。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供製備緩釋型調配物之方法，該緩釋型調配物包含本揭示內容之C5環形抑制多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。該等方法可包括製備用於乳劑製劑之有機相溶液和水相溶液。有機相溶液可藉由將PLGA溶解在有機溶劑中來製備。於一些實施態樣中，活性成分(諸如齊魯普蘭)係包含在經製備以用於製備緩釋型調配物的有機相溶液中。水相溶液可藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備。於一些實施態樣中，使用聚乙烯醇(PVA)作為乳劑穩定劑。有機溶劑可包括二氯甲烷(DCM)。水溶液可包括磷酸鹽緩衝之鹽水。
於一些實施態樣中，有機溶劑係在乳化後從緩釋型調配物移除。有機溶劑可藉由蒸發移除。蒸發可藉由驟冷蒸發進行。如本文所使用之術語“驟冷蒸發”係指一種蒸發過程，其中經受蒸發之調配物係復現在抽乾有機溶劑之溶液中。蒸發可藉由旋轉蒸發進行。旋轉蒸發(rotavap)係指利用真空泵來降低周圍壓力並加速蒸發過程。蒸發可導致顆粒形成，其中剩餘之調配物組分變成凝結。活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可均勻地分佈在顆粒中。活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含在用於形成乳劑之溶液中，而包含在用於形成乳劑之溶液中的濃度足以產生佔該所產生之緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的活性成分。活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含在用於形成乳劑之溶液中，而包含在用於形成乳劑之溶液中的濃度足以產生佔該最終緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的活性成分。該等活性成分可包括治療劑、C5抑制劑和/或C5抑制劑多肽。C5抑制劑多肽可包括SEQ ID NO：1(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。緩釋型調配物可包含齊魯普蘭-PLGA顆粒。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可均勻地分佈在顆粒中。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含在用於形成乳劑之溶液中，而包含在用於形成乳劑之溶液中的濃度足以產生佔該所產生之緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的C5抑制性環形多肽。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含在用於形成乳劑之溶液中，而包含在用於形成乳劑之溶液中的濃度足以產生佔該最終緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的該等C5抑制性環形多肽。該等C5抑制性環形多肽可包括SEQ ID NO：1。該C5抑制性環形多肽可包括齊魯普蘭。
為了治療人類個體，本揭示內容之化合物和組成物可調配成醫藥組成物。該等醫藥組成物可包括本文所描述之任何緩釋型調配物。根據該待治療之個體、投予模式和期望之治療類型(例如防止、預防或療法)，醫藥組成物可以與這些參數相一致之方式調配。該等技術之總結可在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York中找到，各參考資料以引用方式併入本文。同位素變化
本揭示內容之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含一或多個為同位素之原子。如本文所使用之術語“同位素”係指具有一或多個額外中子之化學元素。於一些實施態樣中，本揭示內容之化合物或其調配物之組分可為氘化之組分。如本文所使用之術語“氘化的”係指已有一或多個氫原子被氘同位素替代之物質。氘同位素為氫之同位素。氫核含有一個質子，而氘核同時含有質子和中子。本揭示內容之化合物和組成物可經氘化以改變物理性質(諸如穩定性)，或允許用於診斷和實驗應用中。
本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可包含一或多個為同位素之原子。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)或其調配物之組分可被氘化。本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可經氘化以改變物理性質，諸如穩定性，或允許用於診斷和實驗應用中。Ⅱ . 方法
於一些實施態樣中，本揭示內容提供與製備、使用和評估本文所描述之化合物(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物有關之方法。該等方法可包括本揭示內容之化合物及其組成物於治療應用之使用方法。如本文所使用之術語“治療應用”係指為減輕、穩定、改善、治癒或解決任何症狀、病況、病症或疾病而進行的任何活動。治療應用可包括使用本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物調節補體活性。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供與製備、使用和評估本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物有關之方法。該等方法可包括本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物於治療應用之使用方法。治療應用可包括使用本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物調節補體活性。治療性適應症
於一些實施態樣中，本揭示內容之方法包括使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物來治療治療性適應症的方法。如本文所使用之術語“治療性適應症”係指可藉由某種形式之治療或其他治療干預(例如透過投予補體抑制劑)來緩解、穩定化、改善、治癒或以解決的任何症狀、病況、病症或疾病。治療性適應症可包括，但不限於發炎性適應症、傷口、損傷、自體免疫適應症、血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、眼部適應症、心血管適應症、肺部適應症和與妊娠相關之適應症。本文中，與補體活性和/或功能障礙相關之治療性適應症稱為“與補體相關之適應症”。於一些實施態樣中，本揭示內容之方法可包括藉由投予本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物來治療與補體相關之適應症。投予可包括使用本文所描述之緩釋型調配物，包括經調配以用於持續釋放齊魯普蘭者。
於一些實施態樣中，本揭示內容之方法包括使用本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物來治療治療性適應症的方法。治療性適應症可包括，但不限於發炎性適應症、傷口、損傷、自體免疫適應症、血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、眼部適應症、心血管適應症、肺部適應症和與妊娠相關之適應症。於一些實施態樣中，本揭示內容之方法可包括藉由投予本文所揭示之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物(例如補體抑制劑化合物)來治療與補體相關之適應症。
於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療其中補體活化導致疾病、病症和/或病況進展之與補體相關的適應症。該等與補體相關之適應症可包括，但不限於發炎性適應症、傷口、損傷、自體免疫適應症、血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、眼部適應症、心血管適應症、肺部適應症和與妊娠相關之適應症。與補體相關之適應症可包括，但不限於美國專利案號10,106,579(其全部內容以引用方式併入本文)中所列之任一者。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可用於治療與補體相關之適應症，其中補體活化導致疾病、病症和/或病況進展。該等與補體相關之適應症可包括，但不限於發炎性適應症、傷口、損傷、自體免疫適應症、血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、眼部適應症、心血管適應症、肺部適應症和與妊娠相關之適應症。與補體相關之適應症可包括，但不限於美國專利案號10,106,579(其全部內容以引用方式併入本文)中所列之任一者。
本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療，例如患有感染之個體中的傳染性疾病、病症和/或病況。於一些實施態樣中，患有感染或處於發展出敗血症或敗血症候群之風險中的個體可使用本文所描述之補體抑制劑治療。在某些情況下，補體抑制劑化合物可用於治療敗血症。
C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可用於治療，例如患有感染之個體中的傳染性疾病、病症和/或病況。於一些實施態樣中，患有感染或處於發展出敗血症或敗血症候群之風險中的個體可使用本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)治療。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可用於治療敗血症。
亦可投予本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物以改善其中需要抑制補體之臨床程序的結果。該等程序可包括，但不限於移植(grafting)、移植(transplantion)、植入、導管插入、插管，等。於一些實施態樣中，補體抑制劑化合物和組成物係用於塗覆該等程序中所使用之裝置、材料和/或生物材料。於一些實施態樣中，管之內表面可塗覆化合物和組成物以防止通過該管之體液內的補體在活體內或活體外(例如體外分流，例如透析和心臟繞道)活化。
亦可投予C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物以改善其中需要抑制補體之臨床程序的結果。該等程序可包括，但不限於移植(grafting)、移植(transplantion)、植入、導管插入、插管，等。於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物係用於塗覆該等程序中使用之裝置、材料和/或生物材料。於一些實施態樣中，管之內表面可塗覆C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物以防止通過該管之體液內的補體在活體內或活體外(例如體外分流，例如透析和心臟繞道)活化。
如本文所使用之術語“治療(treat、treatment，等)”係指緩解或減輕病理過程。在本揭示內容之背景下，當與下文中敘述之任何其他病況有關時，術語“治療(treat、treatment，等)”意指緩解或減輕與該等病況相關之至少一種症狀，或減緩或逆轉該等病況之進展或預期之進展。
在疾病標記或症狀之背景下，“降低”或“減少”係指該等水準顯著降低，通常為統計學上顯著的。該降低可為，例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、或更多且較佳為降低至對無該等病症之個體而言為在正常範圍內之可接受的水準。
在疾病標記或症狀之背景下，“增加”或“升高”係指該等水準顯著升高，通常為統計學上顯著的。該增加可為，例如至少10%，至少20%，至少30%，至少40%、或更多且較佳為高達對無該該等病症之個體而言為在正常範圍內之可接受的水準。
治療或改善疾病之功效可，例如藉由測量疾病進展、疾病緩解、症狀嚴重性、疼痛減輕、生活品質、維持治療效果所需之藥物劑量、疾病標記或任何其他可測量之參數的水準來評估，該可測量之參數為正接受治療或被靶向預防之指定疾病的適當參數。測量該等參數之任一者或參數之任何組合來監控治療或預防之功效完全在本技藝之技術熟習人士的能力範圍內。與投予多肽或其醫藥組成物有關時，“有效對抗”疾病或病症表示以臨床上適當之方式投予可產生對至少一部分患者有益之效果，諸如症狀改善、治癒、減少疾病負擔、減少腫瘤質量或細胞數、延長壽命、生活品質改善、對輸血之需求減少或被熟悉治療特定類型之疾病或病症的醫生普遍認為是正向的其他效果。
當疾病狀態之一或多個參數顯著改善(常為統計學上顯著的)或不再惡化或發展出原本預期之症狀時，則治療或預防的效果明顯。舉例而言，在疾病之可測量的參數中具有至少10%，且較佳為至少20%、30%、40%、50%或更多之有利變化可作為有效治療之指示。指定化合物或組成物之功效亦可使用如本技藝中已知之用於指定疾病的實驗動物模型來判斷。當使用實驗動物模型時，當觀察到標記或症狀中具有統計學上顯著之調節時可證明治療功效。
本揭示內容之化合物和另外之治療劑可組合。該等組合可在同一組成物中，或者該另外之治療劑可以單獨之組成物的一部分投予或藉由本文所描述之另一方法投予。陣發性夜間血紅素尿症 ( Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)(PNH)
與補體相關之適應症可包括陣發性夜間血紅素尿症(PNH)。於一些實施態樣中，補體抑制劑化合物和組成物可用於治療、預防或延遲PNH的發展。於一些實施態樣中，該治療可能涉及以劑量依賴性方式預防PNH紅血球之溶血。
源於多能造血幹細胞之磷脂醯肌醇聚醣錨定生物合成，A類(PIG-A)基因中之後天突變導致稱為陣發性夜間血紅素尿症(PNH)之罕見疾病(Pu, J.J. et al., Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside. Clin Transl Sci. 2011 Jun;4(3):219-24)。PNH之特徵為骨髓病症、溶血性貧血和血栓形成。PIG-A基因產物對於用於將蛋白質束縛在質膜上之醣脂錨，糖基磷脂醯肌醇(GPI)的產生是必要的。當無GPI存在時，二種補體調節蛋白CD55和CD59變成沒有功能。此導致由補體介導之該等細胞的破壞。補體抑制劑在治療PNH上特別有用。於一些實施態樣中，可使用化合物和組成物來治療、預防或延遲陣發性夜間血紅素尿症(PNH)或與補體相關之貧血的發展。患有PNH之個體無法合成造血幹細胞上之補體調節蛋白CD55和CD59的功能形式。這導致由補體介導之溶血和各種不同之下游併發症。如本文所使用之術語“下游”或“下游併發症”係指在另一事件之後發生且為另一事件之結果的任何事件。在某些情況下，下游事件為在C5裂解和/或補體活化之後發生且為C5裂解和/或補體活化之結果的事件。
PNH之特徵為低血紅素、乳酸脫氫酶和膽紅素之量增加及結合球蛋白(haptoglobin)的量降低。PNH之症狀包括貧血之症狀，諸如疲倦、頭痛、呼吸困難、胸痛、頭暈和頭昏眼花。
目前用於PNH之治療包括使用依庫麗單抗(eculizumab)(Alexion Pharmaceuticals，康乃迪克州Cheshire)。在某些情況下，依庫麗單抗可能由於C5中之突變、半衰期短、免疫反應或其他原因而無效。於一些實施態樣中，本揭示內容之方法包括治療患有PNH之個體的方法，其中該等個體先前已使用依庫麗單抗治療。在某些情況下，依庫珠單抗在該等個體中無效，使得以本揭示內容之化合物進行之治療對治療性舒緩而言很重要。於一些實施態樣中，本揭示內容之化合物可用於治療對依庫麗單抗治療具有抗性之個體。該等個體可包括具有R885H/C多態性之個體，該R885H/C多態性賦予對依庫麗單抗之抗性。在某些情況下，本揭示內容之化合物係與依庫麗單抗療法同時或聯合投予。在該等情況下，個體可能經歷一或多種該等聯合治療之有益效果，包括，但不限於更有效的緩解、更快速的緩解和/或更少之副作用。發炎性適應症
可使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括發炎性適應症。如本文所使用之術語“發炎性適應症”係指涉及免疫系統活化之治療性適應症。發炎性適應症可包括與補體相關之適應症。在補體系統之蛋白水解級聯反應期間，發炎可能會上調。儘管發炎可能具有有益之作用，但是過度發炎可能導致多種不同病狀(Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715-27)。於一些實施態樣中，本揭示內容之補體抑制劑化合物和組成物可用於治療、預防或延緩發炎性適應症之發展。
發炎性適應症可包括，但不限於：急性播散性腦脊髓炎(Acute Disseminated Encephalomyelitis) (ADEM)、急性壞死性出血性白質腦炎(Acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis)、Addison氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症(Agammaglobulinemia)、圓禿(Alopecia areata)、澱粉樣變性(Amyloidosis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing spondylitis)、器官移植後之急性抗體介導的排斥反應、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性再生不良貧血(Autoimmune aplastic anemia)、自體免疫性自主神經紊亂(Autoimmune dysautonomia)、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性腎病、自體免疫性血小板減少性紫斑(ATP)、自體免疫性甲狀腺疾病、自體免疫性蕁麻疹、軸突和神經元神經病、細菌性敗血症和敗血性休克、Balo病、Behcet氏病、大皰性類天皰瘡(Bullous pemphigoid)、心肌病、Castleman病、乳糜瀉(Celiac disease)、Chagas病、慢性疲勞症候群、慢性發炎性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss症候群、瘢痕性天皰瘡/良性黏膜天皰瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)、Cogans症候群、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、克沙奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、特發性混合型冷凝球蛋白血症(Essential mixed cryoglobulinemia)、脫髓鞘性神經病(Demyelinating neuropathie)、皰疹性皮炎、皮肌炎、戴維克氏病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、第I型糖尿病、盤狀狼瘡、德勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性食管炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑性狼瘡、實驗性過敏性腦脊髓炎、埃文斯症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛(Fibromyalgia)、纖維化肺泡炎(Fibrosing alveolitis)、巨細胞動脈炎(顳動脈炎）、腎小球腎炎、Goodpasture症候群、肉芽腫合併多血管炎(GPA)，參見韋格納氏病(Wegener's)、格雷夫斯病(Graves' disease)、格林巴利氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血(包括非典型溶血性尿毒症候群和抗血漿療法之非典型溶血性尿毒症候群)、類過敏性紫斑(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、低γ球蛋白血症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病、與IgG4相關之硬化病、免疫調節脂蛋白、包涵體肌炎、胰島素依賴型糖尿病(第1型)、間質性膀胱炎、青少年關節炎、青少年糖尿病、川崎氏症候群、蘭伯特-伊頓症候群、大血管之血管病變、白血球碎裂性血管炎(Leukocytoclastic vasculitis)、扁平苔蘚(Lichen planus)、扁平苔蘚硬化(Lichen sclerosus)、木質部結膜炎(Ligneous conjunctivitis)、線性IgA病、紅斑性狼瘡(SLE)、萊姆病、梅尼耳氏病、顯微多發性血管炎、混合性結締組織病(MCTD)、Mooren潰瘍、Mucha-Habermann病、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性硬化症、多灶性運動神經病、肌炎、重症肌無力(Myasthenia gravis)、發作性嗜睡症(Narcolepsy)、視神經脊髓炎(Devic氏病)、嗜中性粒細胞減少症、眼部瘢痕性類天皰瘡(Ocular cicatricial pemphigoid)、視神經炎、骨關節炎、陣發性風濕病(Palindromic rheumatism)、PANDAS(與鏈球菌相關之小兒自體免疫性神經精神病症)、副腫瘤性小腦變性(Paraneoplastic cerebellar degeneration)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、帕里·羅姆貝格症候群(Parry Romberg syndrome)、帕森納奇-特納症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、睫狀體平坦部炎(Pars planitis)(周圍葡萄膜炎)、天皰瘡、周圍神經病變、周圍性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎(Polyarteritis nodosa)、第I、Ⅱ和III型自體免疫性多腺症候群、多發性內分泌病、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、孕激素性皮炎、原發性膽汁性硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、乾癬性關節炎(Psoriatic arthritis)、特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary fibrosis)、壞疽性膿皮病(Pyoderma gangrenosum)、純紅血球發育不良(Pure red cell aplasia)、雷諾現象(Raynauds phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、賴特氏症候群、復發性多軟骨炎、不安腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病、施密特症候群、鞏膜炎、硬皮病、產生志賀毒素之大腸桿菌溶血性尿毒症症候群(STEC-HUS)、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、小血管血管病變、精子和睾丸自體免疫性疾病、僵硬人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎、Takayasu氏動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、Tolosa-Hunt症候群、橫貫性脊髓炎(Transverse myelitis)、管狀自體免疫性病症、潰瘍性結腸炎、未分化之結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、水皰性皮膚病、血管炎、白斑(Vitiligo)和韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)(亦稱為肉芽腫併發多發性血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis)(GPA))。無菌性發炎
發炎性適應症可包括無菌性發炎。無菌性發炎為在回應除了感染以外之刺激而發生的發炎。無菌性發炎可為對壓力(諸如由物理、化學或代謝性有害刺激引起之基因組壓力、低氧壓力、營養壓力或內質網壓力)的常見反應。無菌性發炎可促成許多疾病(諸如，但不限於由缺血引起之損傷、類風濕性關節炎、急性肺損傷、由藥物引起之肝損傷、發炎性腸疾病和/或其他疾病、病症或病況)之病因。無菌性發炎之機制及用於治療、預防和/或延遲無菌性發炎之症狀的方法和化合物可包括Rubartelli et al. in Frontiers in Immunology, 2013, 4:398-99、Rock et al. in Annu Rev Immunol. 2010, 28:321-342或美國專利案號8,101,586中所教示者，各篇文獻之全部內容以引用方式併入本文。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲無菌性發炎之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲無菌性發炎之發展。全身性發炎反應 (SIRS) 和敗血症
發炎性適應症可包括全身性發炎反應症候群(SIRS)。SIRS為影響整個身體之發炎。在SIRS係由感染引起之情況中，其被稱為敗血症。SIRS亦可能由非傳染性事件引起，諸如創傷、損傷、燒傷、局部缺血、出血和/或其他病況。在敗血症和SIRS期間，補體活化導致補體活化產物過量產生，此可能引起個體之多器官衰竭(MOF)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療和/或預防SIRS。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療和/或預防SIRS。補體抑制劑化合物和組成物可用於控制和/或平衡補體活化，以預防和治療SIRS、敗血症和/或MOF。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於控制和/或平衡補體活化，以預防和治療SIRS、敗血症和/或MOF。施用補體抑制劑來治療SIRS和敗血症之方法可包括Rittirsch et al. in Clin Dev Immunol, 2012, 962927、美國公開號US2013/0053302或美國專利案號8,329,169中所教示者，各篇之全部內容以引用方式併入本文。急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)
發炎性適應症可包括急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。ARDS為肺部廣泛發炎且可能由外傷、感染(例如敗血症)、嚴重肺炎和/或吸入有害物質引起。ARDS通常為嚴重、威脅生命的併發症。研究表明嗜中性粒細胞可能藉由影響多形核細胞累積在受損之肺泡和肺之間質組織中來促進ARDS發展。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療和/或預防ARDS之發展。可投予補體抑制劑化合物及其組成物以減少和/或預防肺泡嗜中性粒細胞中之組織因子產生。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療和/或預防ARDS之發展。可投予C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物以減少和/或預防肺泡嗜中性粒細胞中之組織因子產生。在某些情況下，補體抑制劑化合物及其組成物可根據國際公開號WO2009/014633(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法進一步用於治療、預防和/或延遲ARDS。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可根據國際公開號WO2009/014633(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法進一步用於治療、預防和/或延遲ARDS。牙周炎 ( Periodontitis)
發炎性適應症可包括牙周炎。牙周炎為廣泛之慢性發炎，其導致牙周組織的破壞，牙周組織為支撐並圍繞牙齒之組織。該病況亦涉及牙槽骨流失，牙槽骨為維持牙齒之骨頭。牙周炎可能由缺乏口腔衛生，導致細菌在牙齦線積聚(亦稱為牙菌斑)所引起。某些健康狀況(諸如糖尿病或營養不良)和/或習慣(諸如吸煙)可能會增加牙周炎之風險。牙周炎可能增加中風、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病、骨質疏鬆症、早產陣痛及其他健康問題之風險。研究證明牙周炎和局部補體活性之間的相關性。牙周細菌可抑制或活化該補體級聯反應的某些組分。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療和/或預防牙周炎和/或相關病況之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療或預防牙周炎和/或相關病況之發展。補體活化抑制劑和治療方法可包括Hajishengallis in Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12):1和Lambris或US公開號US2013/0344082(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任一者。皮肌炎 ( Dermatomyositis)
發炎性適應症可包括皮肌炎。皮肌炎為發炎性肌病，其特徵為肌肉無力和慢性肌肉發炎。皮肌炎通常始於皮疹，該皮疹與肌肉無力同時發生或出現在肌肉無力之前。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲皮肌炎之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲皮肌炎之發展。類風濕性關節炎
發炎性適應症可包括類風濕性關節炎。類風濕性關節炎為一種影響手腕和手之小關節的自體免疫性病。典型症狀包括疼痛、關節僵硬、腫脹和溫暖感。補體系統之活化組分會影響類風濕性關節炎之發展，因為補體級聯反應之產物介導促炎活性，諸如血管滲透性和張力、白血球趨化性及多種細胞類型之活化和裂解(參見Wang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995; 92: 8955-8959)。Wang等人證明抑制動物之C5補體級聯反應可預防關節炎發作並改善已建立之病況。補體活化抑制劑和治療方法可包括Wang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995; 92: 8955-8959 (其全部內容以引用方式併入本文)中所教示者。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療或預防類風濕性關節炎之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療或預防類風濕性關節炎之發展。氣喘
發炎性適應症可包括氣喘。氣喘為支氣管之慢性發炎，而支氣管為允許空氣進出肺部之氣道。該病況之特徵為管道狹窄、發炎和反應過度。典型症狀包括喘息、胸悶、咳嗽和呼吸急促期。氣喘為最常見之呼吸系統病症。補體蛋白C3和C5與氣喘之多種病理生理特性有關，諸如發炎性細胞浸潤、黏液分泌、血管滲透性增加和平滑肌細胞收縮，因此，已有人建議將補體活化下調，以用於治療、管理或預防氣喘。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲氣喘之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲氣喘之發展。補體活化抑制劑和治療方法可包括Khan et al., Respir Med. 2014 April ; 108(4): 543-549(其全部內容以引用方式併入本文)中所教示者。過敏性反應 ( Anaphylaxis)
發炎性適應症可包括過敏性反應(Anaphylaxis)。過敏性反應為一種嚴重且可能威脅生命之過敏(allergic)反應。過敏性反應可能導致休克，其特徵為，例如血壓突然下降、氣道變窄、呼吸困難、脈搏快速而微弱、皮疹、噁心和嘔吐。過敏性反應期間之心肺衰竭已與補體活化及C3a和C5a過敏毒素的產生有關。Balzo等人報導之動物研究表明補體活化明顯增加過敏反應期間之心臟功能障礙(Balzo et al., Circ Res. 1989 Sep; 65(3): 847-57)。補體活化抑制劑和治療方法可包括Balzo等人(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之任一者。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲過敏性反應之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲過敏性反應之發展。腸道發炎
發炎性適應症可包括發炎性腸道疾病(IBD)。IBD為一種反復發作之病況，其具有輕度至嚴重之發炎期或緩解期。常見症狀包括腹瀉、疲倦和發燒、腹痛、體重減輕、食慾降低和便血。IBD之類型包括潰瘍性直腸炎、右旋糖酐硫酸鈉結腸炎、原發性乙狀結腸炎、左側結腸炎、泛結膜炎、急性重症潰瘍性結腸炎。IBD(諸如右旋糖酐硫酸鈉結腸炎和潰瘍性結腸炎)與補體活性有關(Webb et al., Int J Med Pharm Case Reports. 2015; 4(5): 105-112和Aomatsu et al., J Clin Biochem Nutr. 2013; 52(1): 72-5)。補體活化抑制劑和治療方法可包括Webb等人或Aomatsu等人(各篇之全部內容以引用方式併入本文)所教示之任一者。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲IBD之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲IBD之發展。心肺繞道期間之全身性發炎
發炎性適應症可包括由心肺繞道(CBP)引起之發炎反應。CBP為在手術過程中用於接管心臟和肺部功能以維持血液循環和血液中氧氣濃度之技術。CBD激起全身性發炎反應，其可能導致手術患者之併發症。建議的原因可能係由於體外循環過程中血液與人造表面之接觸活化。該發炎反應可能導致SIRS並危及生命。
補體活化與由CBP所誘導之發炎反應有關。研究表明終末組分C5a和C5b-9在體外血液循環過程中直接促成血小板和嗜中性粒細胞活化，且C5已被鑑定為用於預防和治療由CBP引起之發炎反應的治療位點(Rinder et al. J Clin Invest. 1995; 96(3): 1564-1572)。補體活化抑制劑和治療方法可包括Rinder et al. J Clin Invest. 1995; 96(3): 1564-1572(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之任一者。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲由CBP所引起之發炎反應的發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲由CBP所引起之發炎反應的發展。器官或組織移植中之排斥反應
發炎性適應症可包括移植物之免疫排斥。移植物可為器官(例如心臟、腎臟、肝臟、肺、小腸、胸腺和胰臟)或組織(例如骨骼、肌腱、皮膚、角膜、靜脈)。不同類型之移植物包括自體移植(移植患者自身之組織)、同種異體移植(相同物種的二個成員之間的移植)或異種移植(不同物種成員之間的移植，例如從動物移植到人類)。器官移植後之併發症係隨著接受體之免疫系統攻擊經移植之組織而出現。排斥反應可能為超急性的，此係指在進行移植後幾分鐘內發生的反應且通常係在抗原不匹配時發生。急性排斥反應係移植後一週或幾個月內發生。某些排斥反應為慢性且發生很多年。
移植排斥和相關之發炎與補體系統有關。該補體級聯反應在許多方面與移植相關，例如作為由抗體引發之同種異體移植損傷的效應子機制、促進缺血再灌注損傷及同種抗體的形成和功能(Sheen and Heeger, Curr Opin Organ Transplant. 2015; 20(4)：468-75)。靶向補體之療法已表明對移植患者之生存和健康具有重要意義。例如，研究已證明以依庫麗單抗阻斷C5可降低器官同種異體移植物之早期由抗體介導的排斥反應(AMR)之發生率(Stegall et al., Nature Reviews Nephrology 8(11):670-8, 2012)且C5之抑制作用可在活體外豬至人異種移植模型中預防急性心臟組織損傷(Kroshus et al, Transplantation. 1995, 15; 60(11): 1194-202)。補體活化抑制劑和治療方法可包括Stegall et al., Nature Reviews Nephrology 8(11): 670-8, 2012，和Kroshus et al, Transplantation. 1995,15; 60(11): 1194-202，及(Sheen and Heeger, Curr Opin Organ Transplant. 2015; 20(4): 468-75中所教示之任何方法(各篇之全部內容以引用方式併入本文)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療具有或接受移植之器官或組織的個體。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或組成物可用於治療具有或接受移植之器官或組織的個體。傷口和損傷
可使用本揭示內容之化合物和/或組成物解決之治療性適應症可包括傷口和損傷。如本文所使用之術語“損傷”通常係指身體創傷，但可包括局部感染或疾病過程。損傷之特徵可為由影響身體部位和/或器官之外部事件造成之傷害、損害或破壞。損傷之非限制性實例包括頭部創傷和壓傷。傷口與皮膚割傷、打擊、灼傷和/或其他對皮膚之衝擊，使得皮膚破裂或損壞有關。傷口和損傷可包括補體相關之適應症。傷口和受傷通常為急性的，但若未適當癒合，則可能導致慢性併發症和/或發炎。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療和/或促進不同類型之傷口和/或損傷癒合。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療和/或促進不同類型之傷口和/或損傷癒合。傷口和燒傷
於一些實施態樣中，本揭示內容之補體抑制劑化合物和組成物可用於治療和/或促進傷口癒合。健康皮膚可提供對抗病原體和其他環境影響因素之防水、保護性屏障。皮膚亦控制體溫和流體蒸發。當皮膚受傷時，這些功能受到破壞，而使皮膚癒合具有挑戰性。受傷起始一系列與免疫系統修復和再生組織相關的生理過程。補體活化為這些過程其中一者。補體活化研究已鑑定出數種涉及傷口癒合的補體組分，如van de Goot et al. in J Burn Care Res 2009, 30:274-280和Cazander et al. Clin Dev Immunol, 2012, 2012:534291中所教示者(各篇之全部內容以引用方式併入本文)。在某些情況下，補體活化可能過度，導致細胞死亡和加劇發炎(導致傷口癒合不良和慢性傷口)。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於減少或排除該等補體活化以促進傷口癒合。使用補體抑制劑化合物和組成物之治療可根據國際公開號WO2012/174055(其全部內容以引用方式併入本文)中所揭示之用於治療傷口的任何方法進行。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於減少或排除該等補體活化以促進傷口癒合。使用C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物之治療可根據國際公開號WO2012/174055(其全部內容以引用方式併入本文)中所揭示之用於治療傷口的任何方法進行。頭部外傷
傷口和/或損傷可包括頭部外傷。頭部外傷包括對頭皮、頭骨或大腦之傷害。頭部外傷之實例包括，但不限於腦震盪、挫傷、顱骨骨折、外傷性腦和/或其他損傷。頭部外傷可能為輕度或重度。在某些情況下，頭部外傷可能導致長期之身體和/或精神併發症或死亡。研究表明頭部外傷可能引起不當之顱內補體級聯反應活化，這可能導致局部發炎反應，從而藉由發展出腦水腫和/或神經元死亡而導致繼發性腦傷害(Stahel et al. in Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56，其全部內容以引用方式併入本文)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療頭部外傷和/或預防或延遲與頭部外傷相關之疾病、病症和/或病況的發展。於一些實施態樣中，補體抑制劑化合物和組成物可用於治療、預防、減少或延遲頭部外傷之繼發性併發症的發展。使用補體抑制劑化合物和組成物來控制頭部外傷中補體級聯反應活化之方法可包括Holers等人在美國專利案號8,911,733(其全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療頭部外傷和/或預防或延遲與頭部外傷相關之疾病、病症和/或狀況的發展。於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防、減少或延遲頭部外傷之繼發性併發症的發展。使用C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物來控制頭部外傷中補體級聯反應活化的方法可包括Holers等人在美國專利案號8,911,733(其全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法。輾壓損傷
傷口和/或損傷可能包括輾壓損傷。輾壓損傷為由施加在身體上，引起出血、瘀傷、骨折、神經損傷、傷口和/或對身體之其他損害的力量或壓力所造成之損傷。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療和/或促進輾壓損傷癒合。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療和/或促進輾壓損傷癒合。治療可用來減少輾壓損傷後之補體活化，藉此促進輾壓損傷後之癒合(例如藉由促進神經再生、促進骨折癒合、預防或治療發炎和/或其他相關併發症)。本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據美國專利案號8,703,136；國際公開號WO2012/162215；WO2012/174055；或US公開號US2006/0270590(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法用來促進癒合。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可根據美國專利案號8,703,136；國際公開號WO2012/162215；WO2012/174055；或US公開號US2006/0270590(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法用來促進癒合。自體免疫適應症
使用本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括自體免疫適應症。如本文所使用之術語“自體免疫適應症”係指與個體自身之免疫系統免疫靶向個體之組織和/或物質有關的任何治療性適應症。自體免疫適應症可包括與補體相關之適應症。自體免疫適應症可能涉及身體之某些組織或器官。該免疫系統可分為先天性系統和後天性系統，分別稱為非特異性立即防禦機制和更複雜之抗原特異性系統。補體系統為先天性免疫系統之一部分，可識別和排除病原體。此外，補體蛋白可調節後天性免疫，連接先天和後天性反應。本揭示內容之補體抑制劑化合物和組成物可在治療和/或預防自體免疫疾病中用於調節補體。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可根據Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491(其全部內容以引用方式併入本文)中提出之方法使用。於一些實施態樣中，自體免疫適應症包括重症肌無力。
使用本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或組成物解決之治療性適應症可包括自體免疫適應症。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可根據Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491(其全部內容以引用方式併入本文)中提出之方法使用。於一些實施態樣中，自體免疫適應症包括重症肌無力。抗磷脂症候群 (APS) 和災難性抗磷脂症候群 (CAPS)
自體免疫適應症可包括抗磷脂症候群(APS)。APS為由抗磷脂抗體引起之自體免疫病況，該抗磷脂抗體可引起血液凝結。APS可導致器官中靜脈或動脈血栓復發，及胎盤循環中之併發症，該胎盤循環中之併發症可引起與妊娠相關之併發症，諸如流產、死產、子癇前症、早產和/或其他併發症。災難性抗磷脂症候群(CAPS)為相似病況之極端和急性版本，其導致多個器官同時發生靜脈阻塞。研究表明補體活化可能促成APS相關之併發症，包括妊娠相關之併發症、血栓(凝血)併發症和血管併發症。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲APS和/或APS相關之併發症的發展。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可藉由控制補體活化用來預防和/或治療APS。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據Salmon et al. Ann Rheum Dis 2002; 61(Suppl II):ii46-ii50和Mackworth-Young in Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療APS和/或與APS相關之併發症。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲APS和/或與APS相關之併發症的發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由控制補體活化來預防和/或治療APS。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據Salmon et al. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl II):ii46-ii50和Mackworth-Young in Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療APS和/或與APS相關之併發症。冷凝集素病
自體免疫適應症可包括冷凝集素疾病(CAD)，亦稱為由冷凝集素介導之溶血。CAD為一種自體免疫疾病，其係由高濃度之IgM抗體與紅血球在低體溫範圍下交互作用所導致(Engelhardt et al. Blood, 2002, 100(5):1922-23)。CAD可能導致諸如貧血、疲勞、呼吸困難、血紅素尿症和/或手足發紺(acrocyanosis)之病況。CAD與強大之補體活化有關且研究表明CAD可使用補體抑制劑療法治療。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲CAD之發展。該等用途可藉由抑制補體活性來治療CAD。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據Roth et al in Blood, 2009, 113:3885-86或國際公開號WO2012/139081(各篇之全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法來治療CAD。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲CAD之發展。該等用途可藉由抑制補體活性來治療CAD。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據Roth et al in Blood, 2009, 113:3885-86或國際公開號WO2012/139081(各篇之全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法來治療CAD。皮膚病
自體免疫適應症可包括皮膚病。皮膚在一系列免疫反應中具有作用且與異常或過度活化之補體蛋白功能有關。具有自身抗體和補體細胞毒性功能的自體免疫機制會影響表皮或血管細胞，引起組織受損和皮膚發炎(Palenius and Meri, Front Med (Lausanne). 2015; 2: 3)。與自體免疫和補體異常相關之皮膚病包括，但不限於遺傳性和後天性血管性水腫、自體免疫性蕁麻疹(蕁麻疹)、全身性紅斑性狼瘡、血管炎症候群和蕁麻疹性血管炎、大皰性皮膚病(例如天皰瘡(pemphigus)、大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa acquisita)、皰疹樣皮膚炎、妊娠性類天皰瘡(pemphigoid gestationis)和部分脂質體營養不良。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可根據Palenius and Meri, Front Med (Lausanne). 2015; 2: 3(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療自體免疫皮膚病。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲皮膚病之發展。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據Palenius and Meri, Front Med (Lausanne). 2015; 2: 3(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療自體免疫皮膚病。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲皮膚病之發展。肺部適應症
使用本揭示內容之化合物和/或組成物解決之治療性適應症可包括肺部適應症。如本文所使用之術語“肺部適應症”係指與肺和/或相關氣道有關之任何治療性適應症。肺部適應症可能包括與補體相關之適應症。肺部適應症可包括，但不限於氣喘、肺纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫症候群。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲肺部適應症之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲肺部適應症之發展。慢性阻塞性肺病 (COPD)
肺部適應症可包括慢性阻塞性肺病(COPD)。COPD係指與進行性肺功能障礙相關的一類病症。它們最常以呼吸困難表徵。補體功能障礙已被指明為某些與COPD相關之肺部適應症的促成因素(Pandya, P.H. et al. 2013. Translational Review. 51(4): 467-73，其全部內容以引用方式併入本文)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲COPD之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲COPD之發展。心血管適應症
使用本揭示內容之化合物和/或組成物解決之治療性適應症可包括心血管適應症。如本文所使用之術語“心血管適應症”係指與心臟和/或脈管系統相關之任何治療性適應症。心血管適應症可包括與補體相關之適應症。心血管適應症可包括，但不限於動脈粥樣硬化、心肌梗塞、中風、血管炎、外傷和由心血管干預(包括，但不限於心臟繞道手術、動脈移植和血管成形術)所產生之病況。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲心血管適應症之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲心血管適應症之發展。
血管適應症為與血管(例如動脈、靜脈和微血管)相關之心血管適應症。該等適應症可影響血液循環、血壓、血流量、器官功能和/或其他身體機能。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲血管適應症之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲血管適應症之發展。凝血
於一些實施態樣中，心血管適應症包括與凝血、凝血級聯反應和/或凝血級聯組分相關之治療性適應症。從歷史上看，補體活化途徑與凝血級聯反應係被分開審視；然而，最近已察知這二種系統之間的交互作用。凝血和補體以時空重疊之方式被協同活化，以回應常見之病理生理刺激來維持體內穩態。疾病可能出現先天性免疫和凝血反應不受約束的活化。實例包括，例如動脈粥樣硬化、中風、冠心病、糖尿病、局部缺血-再灌注損傷、外傷、陣發性夜間血紅素尿症、年齡相關性黃斑部變性和非典型溶血性尿毒症候群。
目前察知補體與凝血之間的幾種分子聯結。例如，發現凝血酶藉由裂解C5來促進補體活化(Huber-Lang, et al., 2006. Nature Med. 12(6):682-687；其全部內容以引用方式併入本文)。儘管凝血酶能夠在R751處裂解C5(產生C5a和C5b)，其在高度保守之R947位點更有效地裂解C5，從而產生C5T 和C5bT 中間體。C5bT 與其他補體蛋白交互作用以形成溶解活性明顯高於C5b-9之C5bT -9膜攻擊複合物(Krisinger, et al., (2014). Blood. 120(8):1717-1725)。
補體可以被凝血和/或發炎級聯反應之其他組分活化。例如，具有稍微不同之受質特異性的其他絲胺酸蛋白酶可以類似方式作用。Huber-Lang等人(2006)顯示當將凝血酶在活體外與天然C3一起培育時，其不僅裂解C5，且亦產生C3a(Huber-Lang, et al., 2006. Nature Med. 12(6):682-687)。類似地，弦凝血途徑之其他組分(諸如FXa、FXIa和纖溶酶)已被發現可同時裂解C5和C3。
具體而言，現已觀察到纖溶酶FXa、FIXa和FXIa能夠以類似於所觀察到之機制，經由凝血酶活化來裂解C5以產生C5a和C5b[Amara, et al., (2010). J. Immunol. 185:5628-5636；Amara, et al., (2008)Current Topics in Complement II , J.D. Lambris (ed.), pp. 71-79]。如嗜中性粒細胞和HMC-1細胞之劑量依賴性趨化反應所分別顯示者，所產生之過敏毒素被發現具有生物活性。由纖溶酶誘導之裂解活性可被絲胺酸蛋白酶抑制劑抑肽酶(aprotinin)和亮抑酶肽(leupeptine)以劑量依賴方式阻斷。這些發現表明屬於凝血系統之各種絲胺酸蛋白酶能夠獨立於該已建立之途徑活化該補體級聯反應。再者，產生功能性C5a和C3a(如藉免疫點墨和ELISA檢測)，已知該二者在發炎反應中之角色均具關鍵性。
於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療與凝血、凝血級聯反應和/或凝血級聯反應組分相關之心血管適應症。該凝血級聯反應組分可包括，但不限於組織因子、凝血酶、FXa、FIXa、FXIa、纖溶酶或其他凝血蛋白酶。本文所描述之化合物和/或其組成物可用於治療與補體活性和/或凝血(例如血栓形成)關聯之該等心血管適應症。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療與凝血、凝血級聯反應和/或凝血級聯反應組分相關之心血管適應症。該凝血級聯反應組分可包括，但不限於組織因子、凝血酶、FXa、FIXa、FXIa、纖溶酶或其他凝血蛋白酶。本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或組成物可用於治療與補體活性和/或凝血(例如血栓形成)關聯之該等心血管適應症。血栓性微血管病變 (TMA)
血管適應症可以包括血栓性微血管病變(TMA)和相關疾病。微血管病變會影響身體之小血管(微血管)，導致微血管壁變厚，較脆弱且容易出血並減緩血液循環慢TMA傾向於導致發展出血管血栓、內皮細胞損傷、血小板減少和溶血。可能影響諸如大腦、腎臟、肌肉、胃腸道系統、皮膚和肺，等器官。TMA可能從醫療操作和/或病況(包括，但不限於造血幹細胞移植(HSCT)、腎臟病症、糖尿病和/或其他病況)產生。如Meri等人在European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502 (其全部內容以引用方式併入本文)中之描述，TMA可能由潛在之補體系統功能障礙引起。一般而言，TMA可能由於某些導致血栓形成之補體組分的量增加所導致。在某些情況下，此可能由補體蛋白或相關酶中之突變引起。所產生之補體功能障礙可能導致補體靶向內皮細胞和血小板，而導致血栓形成增加。於一些實施態樣中，可使用本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物來預防和/或治療TMA。在某些情況下，使用本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物治療TMA之方法可根據美國公開號US2012/0225056或US2013/0246083(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中描述之方法進行。於一些實施態樣中，可使用本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物來預防和/或治療TMA。在某些情況下，使用C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物治療TMA之方法可根據美國公開號US2012/0225056或US2013/0246083(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中描述之方法進行。瀰散性血管內凝血 (DIC)
血管適應症可包括瀰散性血管內凝血(DIC)。DIC為一種病理性病況，其中血液中之凝血級聯反應被廣泛活化並導致血凝塊形成，尤其是在微血管中。DIC可能導致組織血流受阻且最終可能損壞器官。此外，DIC影響血液凝固之正常過程，這可能導致嚴重的出血。本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由調節補體活性來治療、預防或降低DIC之嚴重性。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可根據美國專利案號8,652,477(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何DIC治療方法使用。本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由調節補體活性來治療、預防或降低DIC之嚴重性。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據美國專利案號8,652,477(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何DIC治療方法使用。血管炎
血管適應症可包括血管炎。一般而言，血管炎為與血管(包括靜脈和動脈)發炎相關之疾病，其特徵在於白血球攻擊組織並引起血管腫脹。血管炎可能與感染有關，諸如在洛磯山斑疹熱或自體免疫中。自體免疫性相關之血管炎的實例為抗嗜中性粒細胞胞質性自身抗體(ANCA)血管炎。ANCA血管炎係由攻擊身體自身細胞和組織之異常抗體引起。ANCA攻擊某些白血球和嗜中性粒細胞之細胞質，使其攻擊身體某些器官和組織之血管壁。ANCA血管炎可能會影響皮膚、肺、眼睛和/或腎臟。研究表明ANCA疾病活化另一補體途徑並產生某些補體組分，該補體組分創建發炎擴大環而導致血管損傷(Jennette et al. 2013, Semin Nephrol. 33(6): 557-64，其全部內容以引用方式併入本文)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於預防和/或治療血管炎。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可藉由抑制補體活化而用來預防和/或治療ANCA血管炎。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於預防和/或治療血管炎。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由抑制補體活化而用來預防和/或治療ANCA血管炎。神經適應症
使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括神經適應症。如本文所使用之術語“神經適應症”係指與神經系統相關之任何治療性適應症。神經適應症可包括與補體相關之適應症。神經適應症可包括神經變性。神經變性通常與神經元之結構或功能喪失有關，包括神經元之死亡。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲神經適應症之發展，該神經適應症包括，但不限於神經變性疾病和相關病症。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲神經適應症之發展，該神經適應症包括，但不限於神經變性疾病和相關病症。治療可包括使用本揭示內容之化合物和組成物抑制補體活性對神經元細胞之作用。與神經變性相關之病症包括,但不限於肌萎縮性側索硬化症(Amyelotrophic Lateral Sclerosis)(ALS)、多發性硬化症(MS)、帕金森氏病、阿滋海默氏症和路易體癡呆。於一些實施態樣中，與補體相關之神經適應症包括重症肌無力。肌萎縮性側索硬化症 (ALS)
神經適應症可包括ALS。ALS為致命之運動神經元疾病，其特徵為脊髓神經元、腦幹和運動皮層變性。ALS造成肌肉力量下降，最終導致呼吸衰竭。補體功能障礙可能促成ALS，因此ALS可藉由使用靶向補體活性之本文所描述的補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物之療法來預防、治療和/或減輕ALS之症狀。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲ALS之發展和/或促進神經再生。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據美國公開號US2014/0234275或US2010/0143344(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法作為補體抑制劑。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲ALS之發展和/或促進神經再生。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據美國公開號US2014/0234275或US2010/0143344(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法作為補體抑制劑。阿滋海默氏症
神經適應症可包括阿滋海默氏症。阿滋海默氏症為慢性神經退化性疾病，其症狀可包括失去方向感、記憶力減退、情緒波動、行為問題，及最終喪失身體機能。阿滋海默氏症被認為係由澱粉樣蛋白之外腦沉積物引起，該澱粉樣蛋白與發炎相關蛋白(諸如補體蛋白)相關聯(Sjoberg et al. 2009. Trends in Immunology. 30(2): 83-90，其全部內容以引用方式併入本文)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由控制補體活性而用來治療、預防或延遲阿滋海默氏症之發展。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據美國公開號US2014/0234275(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何阿滋海默氏症治療方法使用。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由控制補體活性而用來治療、預防或延遲阿滋海默氏症之發展。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可根據美國公開號US2014/0234275(其全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何阿滋海默氏症治療方法使用。多發性硬化症和視神經脊髓炎
神經適應症可包括多發性硬化症(MS)或視神經脊髓炎(NMO)。MS為當免疫系統推出針對身體本身組織，特別是對神經絕緣髓鞘之攻擊時影響中樞神經系統的發炎性病況。該病況可能由未知之環境因素(諸如病毒)觸發。MS為進行性的且最終導致大腦與身體其他部位之間的溝通中斷。典型之早期症狀包括視力模糊、部分失明、肌肉無力、協調和平衡困難、運動受損、疼痛和言語障礙。NMO(亦稱為Devic氏病)為發炎性脫髓鞘疾病，當免疫系統攻擊星形膠質細胞時會影響視神經和脊髓。NMO有時被視為MS之變體。NMO之典型症狀包括腿部肌肉無力或麻痺、感覺喪失(例如失明)及膀胱和腸功能障礙。
例如，藉由病理學和動物模型研究已將MS和NMO與補體組分調節聯結(Ingram et al., Clin Exp Immunol. 2009 Feb; 155(2): 128-139)。在中樞神經系統中，神經膠質細胞和神經元產生大多數補體蛋白且在回應發炎時表現會增加。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲MS或NMO之發展。治療方法可包括那些由Ingram et al., Clin Exp Immunol. 2009 Feb; 155(2): 128-139(其全部內容以引用方式併入本文) 所教示之任何方法。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲MS或NMO之發展。治療方法可包括那些由Ingram et al., Clin Exp Immunol. 2009 Feb; 155(2): 128-139(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之任何方法。重症肌無力 ( Myasthenia gravis)
神經適應症可包括重症肌無力。重症肌無力(MG)為罕見之由補體介導的自體免疫性疾病，其特徵為產生靶向蛋白質(例如乙醯膽鹼受體(AChR)蛋白質)之自身抗體，該蛋白質對從神經至肌肉正常傳遞化學或神經遞質信號而言至關重要。患者樣品中存在AChR自身抗體可作為疾病之指標。如本文所使用之術語“MG”涵蓋任何形式之MG。雖然約15%之患者的症狀僅限於眼肌，但大多數患者經歷全身性重症肌無力。如本文所使用之術語“全身性重症肌無力”或“gMG”係指影響全身多個肌肉群之MG。儘管MG之預後一般良好，但10%至15%之患者具有難治性MG。如本文所使用之術語“難治性MG”或“rMG”係指其中使用現有療法無法達成疾病控制或導致免疫支持療法之嚴重副作用的MG。此種嚴重形式之MG在美國影響約9,000個人。
MG患者呈現肌無力，其特徵在於反複使用會變得更嚴重並在休息後恢復。肌無力可侷限於特定肌肉，諸如負責眼球運動之肌肉，但通常會進展為更擴散之肌肉無力。當肌肉無力涉及橫膈膜和負責呼吸之其他胸壁肌肉時，MG甚至可能危及生命。此為MG最令人害怕之併發症，稱為肌無力危象(myasthenic crisis)或MG危象且需要住院、插管和機械通氣。在診斷後的二年內，約15%至20%之gMG患者經歷肌無力危象。
MG中自身抗體最常見的標靶為位於神經肌肉連接處之乙醯膽鹼受體或AChR，該處為運動神經元傳遞信號至骨骼肌纖維之點。gMG之當前療法聚焦於或是擴增AChR信號或非特異性地抑制自體免疫反應。有症狀之gMG的第一線療法係使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如吡啶斯的明(pyridostigmine))治療，此為唯一被核准之用於MG的療法。儘管有時能適當控制輕度之眼部症狀，吡啶斯的明單一療法經常不足以治療全身性肌無力且該療法之給藥可能受限於膽鹼能副作用。因此，儘管有吡斯的明療法，但仍維持症狀之患者被指示使用類固醇免疫抑制劑加上或不加上全身性免疫抑制劑(Sanders DB, et al. 2016. Neurology. 87(4):419-25)。用於gMG之免疫抑制劑包括硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢黴素(cyclosporine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、胺甲喋呤(methotrexate)、他克莫司(tacrolimus)、環磷醯胺(cyclophosphamide)和利妥昔單抗(rituximab)。迄今為止，這些作用劑之療效數據稀少且無膽固醇或免疫抑制療法被核准用於治療gMG。再者，所有這些作用劑均與記錄完備之長期毒性有關。罹患非胸腺瘤性gMG且具有中度至嚴重之症狀的患者被建議手術切除胸腺，以致力減少產生AChR自身抗體(Wolfe GI, et al. 2016. N Engl J Med. 375(6):511-22)。靜脈內(IV)免疫球蛋白和血漿交換通常限於具有肌無力危象或威脅生命之體徵(諸如呼吸功能不全或吞嚥困難)的患者短期使用(Sanders等人，2016)。
有大量證據支持終末補體級聯反應在AChR自身抗體陽性gMG之發病機理中的作用。來自實驗性自體免疫MG之動物模型的結果已證明在神經肌肉連接處形成之自身抗體免疫複合物會觸發經典補體途徑活化，導致C3局部活化和膜攻擊複合物(MAC)沉積在神經肌肉連接處，而導致信號轉導喪失和最終肌肉無力(Kusner LL, et al., 2012. Ann N Y Acad Sci. 1274(1):127-32)。
抗AChR自身抗體與肌肉端板結合導致經典補體級聯反應活化和MAC沉積在突觸後肌纖維上，從而導致對肌膜的局部損害，並降低肌肉對神經元之刺激的反應性。
於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲MG(例如gMG和/或rMG)之發展。抑制補體活性可用於阻斷從MG(例如gMG和/或rMG)導致之由補體介導的損傷。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲MG(例如gMG和/或rMG)之發展。抑制補體活性可用於阻斷從MG(例如gMG和/或rMG)導致之由補體介導的損傷。與腎臟相關之適應症
使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括與腎臟相關之適應症。如本文所使用之術語“與腎臟相關之適應症”係指涉及腎臟之任何治療性適應症。與腎臟相關之適應症可包括與補體相關之適應症。腎臟為負責從血流移除代謝廢物的器官。腎臟調節血壓、泌尿系統和體內平衡功能，因此對各種不同之身體功能至關重要。由於獨特之結構特徵和暴露於血液，腎臟可能會更嚴重地受發炎影響(與其他器官相比較)。腎臟亦產生其本身之補體蛋白，該蛋白可在感染、腎臟疾病和腎臟移植時被活化。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲與腎臟相關之適應症的發展，在某些情況下此係藉由抑制補體活性進行。在某些情況下，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療與腎臟相關之適應症。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲與腎臟相關之適應症的發展，在某些情況下此係藉由抑制補體活性進行。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24(其全部內容以引用方式併入本文)所教示之方法用於治療與腎臟相關之適應症。非典型溶血性尿毒症候群 (aHUS)
與腎臟相關之適應症可包括非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。aHUS屬於血栓性微血管病變之範圍。aHUS為引起腎臟小血管中異常血凝塊形成之病況。該病況通常藉由溶血性貧血、血小板減少和腎衰竭表徵，且會在約所有病例的一半病例中導致末期腎病(ESRD)。現已將aHUS與補體系統之替代途徑異常聯結，且可能是由導致替代途徑活化增加之基因的其中一者之遺傳突變造成。(Verhave et al., Nephrol Dial Transplant. 2014; 29 Suppl 4:iv131-41和國際公開號WO 2016/138520)。aHUS可藉由控制補體活化(包括C5活化)之替代途徑的抑制劑來治療。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲aHUS之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲aHUS之發展。藉由抑制補體來預防和/或治療aHUS之方法和組成物可包括Verhave等人在Nephrol Dial Transplant. 2014; 29 Suppl 4:iv131-41或國際公開號WO 2016/138520(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任一者。狼瘡性腎炎
與腎臟相關之適應症可包括狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎為由稱為全身性紅斑性狼瘡(SLE)之自體免疫疾病所引起的腎臟發炎。狼瘡性腎炎之症狀包括高血壓；泡沫尿；腿、腳、手或臉腫脹；關節痛；肌肉痛；發熱；和皮疹。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲狼瘡性腎炎之發展，在某些情況下，此係透過抑制補體活性進行。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲狼瘡性腎炎之發展，在某些情況下，此係透過抑制補體活性進行。相關之方法可包括美國公開號US2013/0345257或美國專利案號8,377,437(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任一者。膜性腎小球腎炎 (MGN)
與腎臟相關之適應症可包括膜性腎小球腎炎(MGN)。MGN為可能導致發炎和結構改變之腎臟病症。MGN係由與腎臟微血管(腎小球)中之可溶性抗原結合的抗體引起。MGN可能影響腎臟功能，諸如過濾流體且可能導致腎臟衰竭。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲MGN之發展，包括藉由抑制補體活性。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲MGN之發展，包括藉由抑制補體活性。相關之治療方法可包括美國公開號US2010/0015139或國際公開號WO2000/021559(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任一者。血液透析併發症
與腎臟相關之適應症可包括血液透析併發症。血液透析為用於維持罹患腎衰竭個體的腎臟功能之醫學程序。在血液透析中係從外部執行從血液中移除廢物，諸如肌酐、尿素和游離水。血液透析治療之常見併發症為由血液與透析膜之間的接觸所引起之慢性發炎。另一常見之併發症為血栓形成，其係指阻塞血液循環之血栓的形成。研究表明這些併發症與補體活化有關。血液透析可與補體抑制劑療法組合以提供控制發炎反應和病理和/或預防或治療由於腎衰竭而進行血液透析之個體中的血栓形成之手段。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲血液透析併發症之發展，包括藉由抑制補體活化。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲血液透析併發症之發展，包括藉由抑制補體活化。用於治療血液透析併發症之相關方法可包括DeAngelis等人在Immunobiology, 2012, 217(11): 1097-1105或Kourtzelis et al. Blood, 2010, 116(4):631-639 (各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法。IgA 腎病
與腎臟相關之適應症可包括IgA腎病。IgA腎病為腎小球性腎炎最常見之原因，每年每一百萬人中有25人受此疾病影響。該疾病之特徵為腎小球中之IgA和補體組分繫膜(mesangial)沉積物。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由抑制某些補體組分之活化來治療、預防或延遲IgA腎病之發展。本文所描述之化合物和/或其組成物可根據預防和/或治療IgA腎病之方法，藉由Maillard N等人在J of Am Soc Neph (2015) 26(7):1503-1512(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之補體抑制來使用。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由抑制某些補體組分之活化用於治療、預防或延遲IgA腎病之發展。本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可根據預防和/或治療IgA腎病之方法，藉由Maillard N等人在J of Am Soc Neph (2015) 26(7):1503-1512(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之補體抑制來使用。緻密物沈積病 (dense deposit disease)/ 膜增生性腎小球腎炎第 II/C3 型腎小球病
與腎臟相關之適應症可包括緻密物沈積病、膜增生性腎小球腎炎第II和C3型腎小球病。緻密物沈積病(DDD)為涉及腎臟病症之與補體相關之適應症。DDD可包括蛋白尿、血尿、尿量減少、血液中蛋白質含量低及人體許多部位腫脹。DDD可能由下列因素引起：C3和CFH基因中之突變；遺傳危險因子和環境觸發因子；或存在自身抗體而阻斷人體免疫反應所需之蛋白質的活性。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲DDD之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲DDD之發展。該等用途可包括降低和/或阻斷補體替代途徑之活性。該等方法可防止腎小球C3沉積。局灶性節段性腎小球硬化症 ( Focal-segmental glomerulosclerosis)
與腎臟相關之適應症可包括局灶性節段性腎小球硬化症。局灶性節段性腎小球硬化症(FSGS)為兒童和成人腎小球疾病常見的原因，且最常以嚴重腎病症候群呈現。FSGS之診斷係基於組織病理學發現且排除其他腎病症候群常見之診斷。許多患者將在活檢之硬化區域中具有大量IgM和C3沉積。此外，FSGS患者之血漿和尿液中已檢測到補體活化之生物標記(因子B片段、C4a、可溶性MAC)，而Ba和Bb之水準與疾病之嚴重程度相關(J. Thurman et al, PLOSone, 2015)。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲FSGS之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲FSGS之發展。與糖尿病相關之適應症
使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括與糖尿病相關之適應症。如本文所使用之術語“與糖尿病相關之適應症”係指由升高之血糖造成或與升高之血糖相關的任何治療性適應症。與糖尿病相關之適應症可包括與補體相關之適應症。與糖尿病相關之適應症的出現可能為器官和/或組織長時間暴露於高血糖的結果。長時間之高血糖可導致與膜聯結之補體調節蛋白CD59的糖化去活化，使某些細胞和組織易受補體攻擊(P. Ghosh et al, 2015. Endocrine Reviews, 36 (3), 2015)。來自糖尿病之由補體介導的併發症可包括，但不限於糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、糖尿病性心血管疾病及由妊娠糖尿病導致之併發症，諸如高或低出生體重及所產生之併發症。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲與糖尿病相關之適應症的發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲與糖尿病相關之適應症的發展。該等用途可包括透過抑制補體活性來解決與糖尿病相關之適應症。眼部適應症
使用本文所描述之化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物解決之治療性適應症可包括眼部適應症。如本文所使用之術語“眼部適應症”係指與眼睛相關之任何治療性適應症。眼部適應症可包括與補體相關之適應症。在健康的眼睛中，該補體系統之活化水準低，且可藉由與膜結合和防止病原體之可溶的眼內蛋白持續調節。因此，補體之活化在與眼睛相關的幾種併發症中具有重要作用且控制補體活化可用於治療該等疾病。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可用於治療、預防或延遲眼部適應症之發展，包括藉由抑制補體活性。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲眼部適應症之發展，包括藉由抑制補體活性。相關之治療方法可包括Jha et al. in Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-3908或美國專利案號8,753,625 (各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法。
眼部適應症可包括，但不限於與年齡相關之黃斑部病變、過敏和巨乳頭狀結膜炎、白塞氏病(Behcet's disease)、脈絡膜炎、與內眼手術相關之併發症、角膜移植排斥、角膜潰瘍、巨細胞病毒性視網膜炎、乾眼症候群、眼內炎、福氏病(Fuch's disease)、青光眼(Glaucoma)、免疫複合物血管炎、發炎性結膜炎、缺血性視網膜疾病、角膜炎、黃斑部水腫、眼內寄生蟲侵襲/移行、色素性視網膜炎、鞏膜炎、斯塔加特氏病(Stargardt disease)、視網膜下纖維化、葡萄膜炎(uveitis)、玻璃體視網膜炎和Vogt-Koyanagi-Harada病。與年齡相關之黃斑部病變 (AMD)
眼部適應症可包括與年齡相關之黃斑部病變(AMD)。AMD為引起中央視覺模糊、中央視覺盲點和/或最終喪失中央視覺之慢性眼部疾病。中央視覺影響閱讀、駕駛車輛和/或識別臉部的能力。AMD通常分為二種類型，非滲出性(乾性)和滲出性(濕性)。乾性AMD係指黃斑退化，黃斑為視網膜中央之組織。濕性AMD係指視網膜下的血管衰竭，導致血液和流體洩漏。數種人類和動物研究已鑑定出與AMD相關之補體蛋白及新穎治療策略，包括控制補體活化途徑，如Jha等人在Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8中所討論者。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由抑制眼部補體活化用於治療、預防或延遲AMD之發展。涉及使用本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物來預防和/或治療AMD之本揭示內容的方法可包括美國公開號US2011/0269807或US2008/0269318(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由抑制眼部補體活化而用於治療、預防或延遲AMD之發展。涉及使用C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物來預防和/或治療AMD之本揭示內容的方法可包括美國公開號US2011/0269807或US2008/0269318(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中教示之任何方法。角膜疾病
眼部適應症可包括角膜疾病。補體系統在保護角膜免受致病性顆粒和/或炎性抗原之侵害中具有重要作用。角膜為眼睛最外面之前面部分，其覆蓋並保護虹膜、瞳孔和前房且因此暴露於外在因素。角膜疾病包括，但不限於圓錐角膜(keratoconus)、角膜炎、眼皰疹和/或其他疾病。角膜併發症可能引起疼痛、視力模糊、流淚、發紅、光線敏感和/或角膜瘢痕形成。補體系統對於角膜保護至關重要，但補體活化可能由於某些補體化合物大量表現，因而在感染清除後對角膜組織造成損壞。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由抑制眼部補體活化而用於治療、預防或延遲角膜疾病之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可藉由抑制眼部補體活化而用於治療、預防或延遲角膜疾病之發展。本揭示內容之在治療角膜疾病中用於調節補體活性的方法可包括Jha等人在Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8(其全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法。自體免疫性葡萄膜炎
眼部適應症可包括自體免疫性葡萄膜炎。葡萄膜為眼睛之色素沉著區域，包括眼睛之脈絡膜、虹膜和睫狀體。葡萄膜炎引起發紅、視力模糊、疼痛、黏連，且最終可能導致失明。研究表明，補體活化產物存在於罹患自體免疫性葡萄膜炎之患者的眼中且補體在疾病發展中具有重要作用。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲葡萄膜炎之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲葡萄膜炎之發展。該等治療可根據Jha等人在Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8(其全部內容以引用方式併入本文)中所教示之任何方法進行。糖尿病性視網膜病變
眼部適應症可包括糖尿病性視網膜病，其為由糖尿病患者之視網膜血管中的變化所引起之疾病。視網膜病變可能引起血管腫脹和流體滲漏和/或異常血管的生長。糖尿病性視網膜病會影響視力且最終導致失明。研究表明補體活化在糖尿病性視網膜病之發展中具有重要作用。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可用於治療、預防或延遲糖尿病視網膜病變之發展。本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據Jha等人在Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8(其全部內容以引用方式併入本文)中所描述之糖尿病性視網膜病治療的方法使用。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可用於治療、預防或延遲糖尿病性視網膜病之發展。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可根據Jha等人在Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8(其全部內容以引用方式併入本文)中所描述之糖尿病性視網膜病治療的方法使用。斯塔加特氏病
眼部適應症可包括斯塔加特氏病。斯塔加特氏病(亦稱為隱性斯塔加特氏黃斑部病變)為眼睛之遺傳性疾病，發病年齡在生命的前二十年內。來自斯塔加特氏病之併發症可能包括視力喪失(Radu et al.,J. Biol. Chem, 2011 286(21) 18593-18601)。該疾病係由ABCA4 基因中之突變導致。該疾病之標誌包括脂褐素之累積。研究已表明累積脂褐素會活化補體級聯反應(Radu et al.,J. Biol. Chem, 2011 286(21) 18593-18601)。此外，研究(Tan et al, PNAS 2016; 113(31) 8789-8794)亦顯示影響細胞器運輸並導致脂褐素累積之ABCA4 基因突變亦導致RPE細胞表面上之CD59下調，使其容易被補體活化損害。於一些實施態樣中，本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可，例如藉由抑制眼部補體活化來治療、預防或延遲斯塔加特氏病之發展。於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和組成物可，例如藉由抑制眼部補體活化來治療、預防或延遲斯塔加特氏病之發展。與妊娠相關之適應症
使用本揭示內容之化合物和/或組成物解決之治療性適應症可包括與妊娠相關之適應症。如本文所使用之術語“與妊娠相關之適應症”係指涉及分娩和/或妊娠之任何治療性適應症。與妊娠相關之適應症可包括與補體相關之適應症。與妊娠相關之適應症可包括子癇前期(pre-eclampsia)和/或HELLP(代表下列症候群特性之縮寫：1)溶血，2)升高之肝酶和3)血小板數低下)症候群。子癇前期為一種懷孕病症，其症狀包括血壓升高、腫脹、呼吸急促、腎功能障礙、肝功能受損和/或血小板計數低。子癇前期通常係藉由高尿蛋白水準和高血壓來診斷。HELLP症候群為溶血、升高之肝酶和血小板數低下病況之組合。溶血為涉及紅血球破裂，導致血紅蛋白從紅血球釋放之疾病。升高之肝酶可能表示由妊娠引起之肝病。血小板數低下會導致凝血能力降低，引致大量出血之危險。HELLP與子癇前期和肝臟病症相關。HELLP症候群通常發生在妊娠後期或分娩後。其通常藉由指示存在其所涉及之三種病況的血液測試來診斷。通常，HELLP係藉由引產來治療。
研究表明補體活化係在HELLP症候群和子癇前期之期間發生，某些補體組分在HELLP和子癇前期之期間的存在量會增加。本文所描述之補體抑制劑化合物(例如C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可作為治療劑以預防和/或治療這些和其他與妊娠相關之適應症。本文所描述之補體抑制劑化合物和/或其組成物可根據Heager等人在Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1):19-26或國際公開號WO2014/078622(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之預防和/或治療HELLP和子癇前期的方法來使用。本揭示內容之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可作為治療劑以預防和/或治療這些和其他與妊娠相關之適應症。C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)及其組成物可根據Heager等人在Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1): 19-26或國際公開號WO2014/078622(各篇之全部內容以引用方式併入本文)中所教示之預防和/或治療HELLP和子癇前期的方法來使用。劑量和投予
於一些實施態樣中，本揭示內容提供投予本文所描述之活性成分(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物之方法。活性成分可使用本文所描述之任何緩釋型調配物來投予。緩釋型調配物可藉由皮下注射投予。緩釋型調配物可每週或每二週投予一次。活性成分可在投予後從緩釋型調配物中釋放。緩釋型調配物投予部位周圍之個體組織或流體中的活性成分濃度可顯示出少於5%之爆出。緩釋型調配物可在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之活性成分的劑量下來投予。當活性成分為齊魯普蘭時，該緩釋型調配物可在足以投予約100 mg至約200 mg之齊魯普蘭的劑量下來投予。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供投予C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之方法。該C5抑制性環形多肽可包括齊魯普蘭和/或其代謝產物和/或變體。C5抑制性環形多肽可使用本文所描述之任何緩釋型調配物投予。緩釋型調配物可藉由皮下注射投予。緩釋型調配物可每週或每二週投予一次。C5抑制性環形多肽可在投予後從緩釋型調配物中釋放。緩釋型調配物投予部位周圍之個體組織或流體中的C5抑制性環形多肽濃度可能顯示出少於5%之爆出。該緩釋型調配物可在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的劑量下來投予。該緩釋型調配物可在足以投予約100 mg至約200 mg之齊魯普蘭的劑量下來投予。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供藉由投予本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物來減少個體之溶血的方法。該C5抑制劑可以本文所描述之緩釋型調配物的一部分投予。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供藉由投予本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)來減少個體之溶血的方法。該C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可以本文所描述之緩釋型調配物的一部分投予。
本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可以治療有效量提供。在某些情況下，治療有效量之C5抑制劑可藉由投予約0.1mg至約1mg、約0.5mg至約5mg、約1mg至約20mg、約5mg至約50mg、約10mg至約100mg、約20mg至約200mg、或至少200mg之一或多種C5抑制劑來達到。
C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可以治療有效量提供。在某些情況下，治療有效量之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可藉由投予約0.1mg至約1mg、約0.5mg至約5mg、約1mg至約20mg、約5mg至約50mg、約10mg至約100mg、約20mg至約200mg、或至少200mg之一或多種C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)來達到。
於一些實施態樣中，可基於個體之體重對該等個體投予治療量的C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。在某些情況下，C5抑制劑係以約0.001 mg/kg至約1.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.05 mg/kg至約5.0 mg/kg、約0.03 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.2 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.4 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg、約2.0 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約5.0 mg/kg至約15 mg/kg、約7.5 mg/kg至約12.5 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約15 mg/kg至約30 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約30 mg/kg至約60 mg/kg、約40 mg/kg至約80 mg/kg、約50 mg/kg至約100 mg/kg、或至少100 mg/kg之劑量投予。該等範圍可包括適合投予人類個體之範圍。劑量水準可能高度取決於該病況之性質；藥物功效；該患者之病況；從業者之判斷；及投予頻率和模式。於一些實施態樣中，齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體可以約0.01 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投予。在某些情況下，齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體可以約0.1 mg/kg至約3 mg/kg之劑量投予。
於一些實施態樣中，可基於該等個體之體重對個體投予治療量的C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係以約0.001 mg/kg至約1.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.05 mg/kg至約5.0 mg/kg、約0.03 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.01 mg/kg至約10 mg/kg、約0.1 mg/kg至約2.0 mg/kg、約0.2 mg/kg至約3.0 mg/kg、約0.4 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.0 mg/kg至約5.0 mg/kg、約2.0 mg/kg至約4.0 mg/kg、約1.5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約5.0 mg/kg至約15 mg/kg、約7.5 mg/kg至約12.5 mg/kg、約10 mg/kg至約20 mg/kg、約15 mg/kg至約30 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約30 mg/kg至約60 mg/kg、約40 mg/kg至約80 mg/kg、約50 mg/kg至約100 mg/kg或至少100 mg/kg之劑量投予。該等範圍可包括適合投予人類個體之範圍。劑量水準可能高度取決於該病況之性質；藥物功；該患者之病況；從業者之判斷；及投予頻率和方式。於一些實施態樣中，齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體可以約0.01 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投予。在某些情況下，齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體可以約0.1 mg/kg至約3 mg/kg之劑量投予。
在某些情況下，所提供之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的濃度係經調節以在樣品、生物系統或個體(例如個體之血漿水準)中達到C5抑制劑之所需水準。在某些情況下，樣品、生物系統或個體中之C5抑制劑之所需濃度可包括約0.001 µM至約0.01 µM、約0.005 µM至約0.05 µM、約0.02 µM至約0.2 µM、約0.03 μM至約0.3 μM、約0.05 μM至約0.5 μM、約0.01 μM至約2.0 μM、約0.1 μM至約50 μM、約0.1 μM至約10 μM、約0.1 μM至約5 µM、約0.2 µM至約20 µM、約5 µM至約100 µM、或約15 µM至約200 µM之濃度。在某些情況下，個體血漿中之C5抑制劑的所需濃度可為約0.1 μg/mL至約1000 μg/mL。個體血漿中之C5抑制劑的所需濃度可為約0.01 μg/mL至約2 μg/mL、約0.02 μg/mL至約4 μg/mL、約0.05 μg/mL至約5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL、約0.2 μg/mL至約2.0 μg/mL、約0.5 μg/mL至約5 μg/mL、約1 μg/mL至約5 μg/mL mL、約2 µg/mL至約10 µg/mL、約3 µg/mL至約9 µg/mL、約5 µg/mL至約20 µg/mL、約10 µg/mL至約40 µg/mL、約30 µg/mL至約60 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約75 µg/mL至約150 µg/mL、或至少150 µg/mL。於其他實施態樣中，本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物係在足以達到至少0.1 µg/mL、至少0.5 µg/mL、至少1 µg/mL、至少5 µg/mL、至少10 µg/mL、至少50 µg/mL、至少100 µg/mL、或至少1000 µg/mL最大C5抑制劑血清濃度(Cmax )的劑量下投予。
在某些情況下，所提供之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的濃度係經調節以在樣品、生物系統或個體(例如個體之血漿水準)中達到C5抑制劑之所需水準。在某些情況下，樣品、生物系統或個體中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之所需濃度可包括約0.001 µM至約0.01 µM、約0.005 µM至約0.05 µM、約0.02 µM至約0.2 µM、約0.03 μM至約0.3 μM、約0.05 μM至約0.5 μM、約0.01 μM至約2.0 μM、約0.1 μM至約50 μM、約0.1 μM至約10 μM、約0.1 μM至約5 µM、約0.2 µM至約20 µM、約5 µM至約100 µM、或約15 µM至約200 µM之濃度。在某些情況下，個體血漿中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的所需濃度可為約0.1 μg/mL至約1000 μg/mL。個體血漿中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)的所需濃度可為約0.01 μg/mL至約2 μg/mL、約0.02 μg/mL至約4 μg/mL、約0.05 μg/mL至約5 μg/mL、約0.1 μg/mL至約1.0 μg/mL、約0.2 μg/mL至約2.0 μg/mL、約0.5 μg/mL至約5 μg/mL、約1 μg/mL至約5 μg/mL mL、約2 µg/mL至約10 µg/mL、約3 µg/mL至約9 µg/mL、約5 µg/mL至約20 µg/mL、約10 µg/mL至約40 µg/mL、約30 µg/mL至約60 µg/mL、約40 µg/mL至約80 µg/mL、約50 µg/mL至約100 µg/mL、約75 µg/mL至約150 µg/mL、或至少150 µg/mL。於其他實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係在足以取得至少0.1 µg/mL、至少0.5 µg/mL、至少1 µg/mL、至少5 µg/mL、至少10 µg/mL、至少50 µg/mL、至少100 µg/mL、或至少1000 µg/mL之最大C5抑制劑血清濃度(Cmax )的劑量下投予。
於一些實施態樣中，C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係在足以對個體之每公斤體重遞送約0.1mg/天至約60mg/天的劑量下每天投予。於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係在足以對個體之每公斤體重遞送約0.1mg/天至約60mg/天的劑量下每天投予。在某些情況下，以每一劑量達到之Cmax 為約0.1 µg/mL至約1000 µg/mL。在該等情況下，劑量之間的曲線下面積(AUC)可為約200μg* hr/mL至約10,000μg* hr/mL。
根據本揭示內容之某些方法，C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係在達到期望效果所需之濃度下提供。在某些情況下，本揭示內容之化合物和組成物係在可將指定反應或過程減少一半所必要之量提供。本文中，為了達成該等減少所需之濃度稱為半最大抑制濃度或“IC50 ”。或者，本揭示內容之化合物和組成物可在將指定反應、活性或過程增加一半所必要之量下提供。本文中，為了該等增加所需之濃度稱為半最大有效濃度或“EC50 ”。
C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之存在量共佔該組成物之總重量的0.1至95重量%。在某些情況下，C5抑制劑係藉由靜脈內(IV)投予提供。在某些情況下，C5抑制劑係藉由皮下(SC)投予提供。
C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之存在量共佔該組成物之總重量的0.1至95重量%。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係藉由靜脈內(IV)投予提供。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係藉由皮下(SC)投予提供。
在某些情況下，SC投予C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可提供優於IV投予之利益。SC投予可允許患者提供自我治療。該等治療可能之利益在於患者可在他們自己的家中為自己提供治療，而無需前往提供所在或醫療機構。此外，SC治療可允許患者避免與IV投予相關之長期併發症，諸如感染、靜脈通路喪失、局部血栓形成和血腫。於一些實施態樣中，SC治療可增加患者之依從性、患者滿意度、生活品質、降低治療成本和/或藥物需求。
在某些情況下，每日SC投予可在1至3、2至3、3至5或5至10個劑量內達到C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之穩態濃度。在某些情況下，約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg之每日SC劑量可達到大於或等於2.5 µg/mL之持續的C5抑制劑水準和/或抑制超過90%之補體活性。
在某些情況下，每日SC投予可在1至3、2至3、3至5或5至10個劑量內達到C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之穩態濃度。在某些情況下，約0.1 mg/kg至約0.3 mg/kg之每日SC劑量可達到大於或等於2.5 µg/mL之持續的C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)水準和/或抑制超過90%之補體活性。
C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可在SC投予後顯示出緩慢之吸收動力學(達到最大觀察濃度之時間超過4至8小時)和高生物可利用性(約75%至約100%)。
C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可在SC投予後顯示出緩慢之吸收動力學(達到最大觀察濃度之時間超過4至8小時)和高生物可利用性(約75%至約100%)。
於一些實施態樣中，劑量和/或投予可經改變以調節C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)在個體或個體流體(例如血漿)中之半衰期(t1/2 )水準。在某些情況下，t1/2 為至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少16小時、至少20小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少60小時、至少72小時、至少96小時、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、或至少16週。
於一些實施態樣中，劑量和/或投予可經改變以調節C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)在個體或個體流體(例如血漿)中之半衰期(t1/2 )水準。在某些情況下，t1/2 為至少1小時、至少2小時、至少4小時、至少6小時、至少8小時、至少10小時、至少12小時、至少16小時、至少20小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少60小時、至少72小時、至少96小時、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、至少12週、或至少16週。
於一些實施態樣中，C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可顯示出長的終末t1/2 。延長之終末t1/2 可能係由於廣泛之靶的結合和/或額外之血漿蛋白結合。在某些情況下，血漿和全血中之C5抑制劑顯示出t1/2 值均大於24小時。在某些情況下，C5抑制劑在37℃之人全血中培育16小時後不會失去功能活性。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可能顯示出長終末t1/2 。延長之終末t1/2 可能係由於廣泛之標靶結合和/或額外之血漿蛋白結合。在某些情況下，血漿和全血中之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)均顯示出t1/2 值大於24小時。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)在37℃下，在人全血中培育16小時後不會失去功能活性。
於一些實施態樣中，劑量和/或投予可經改變以調節C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之穩態分佈體積。在某些情況下，C5抑制劑之穩態分佈體積為約0.1 mL/kg至約1 mL/kg、約0.5 mL/kg至約5 mL/kg、約1 mL/kg至約10 mL/kg、約5 mL/kg至約20 mL/kg、約15 mL/kg至約30 mL/kg、約10 mL/kg至約200 mL/kg、約20 mL/kg至約60 mL/kg、約30 mL/kg至約70 mL/kg、約50 mL/kg至約200 mL/kg、約100 mL/kg至約500 mL/kg、或至少500 mL/kg。在某些情況下，C5抑制劑之劑量和/或投予可經過調節以確保穩態分佈體積等於至少50%之總血液體積。於一些實施態樣中，C5抑制劑之分佈可能侷限於該血漿隔室。
於一些實施態樣中，劑量和/或投予可經改變以調節C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之穩態分佈體積。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之穩態分佈體積為約0.1 mL/kg至約1 mL/kg、約0.5 mL/kg至約5 mL/kg、約1 mL/kg至約10 mL/kg、約5 mL/kg至約20 mL/kg、約15 mL/kg至約30 mL/kg、約10 mL/kg至約200 mL/kg、約20 mL/kg至約60 mL/kg、約30 mL/kg至約70 mL/kg、約50 mL/kg至約200 mL/kg、約100 mL/kg至約500 mL/kg、或至少500 mL/kg。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之劑量和/或投係調節以確保穩態分佈體積等於總血液體積之至少50%。於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之分佈可能侷限於該血漿隔室。
於一些實施態樣中，C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)顯示出總清除率為約0.001 mL/hr/kg至約0.01 mL/hr/kg、約0.005 mL/hr/kg至約0.05 mL/hr/kg、約0.01 mL/hr/kg至約0.1 mL/hr/kg、約0.05 mL/hr/kg至約0.5 mL/hr/kg、約0.1 mL/hr/kg至約1 mL/hr/kg、約0.5 mL/hr/kg至約5 mL/hr/kg、約0.04 mL/hr/kg至約4 mL/hr/kg、約1 mL/hr/kg至約10 mL/hr/kg、約5 mL/hr/kg至約20 mL/hr/kg、約15 mL/hr/kg至約30 mL/hr/kg、或至少30 mL/hr/kg。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)顯示出總清除率為約0.001 mL/hr/kg至約0.01 mL/hr/kg、約0.005 mL/hr/kg至約0.05 mL/hr/kg、約0.01 mL/hr/kg至約0.1 mL/hr/kg、約0.05 mL/hr/kg至約0.5 mL/hr/kg、約0.1 mL/hr/kg至約1 mL/hr/kg、約0.5 mL/hr/kg至約5 mL/hr/kg、約0.04 mL/hr/kg至約4 mL/hr/kg、約1 mL/hr/kg至約10 mL/hr/kg、約5 mL/hr/kg至約20 mL/hr/kg、約15 mL/hr/kg至約30 mL/hr/kg、或至少30 mL/hr/kg。
C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)在個體中(例如個體血清)保持最大濃度之期間(Tmax 值)可藉由改變劑量和/或投予(例如皮下投予)來調節。在某些情況下，C5抑制劑之Tmax 值為約1分鐘至約10分鐘、約5分鐘至約20分鐘、約15分鐘至約45分鐘、約30分鐘至約60分鐘、約45分鐘至約90分鐘、約1小時至約48小時、約2小時至約10小時、約5小時至約20小時、約10小時至約60小時、約1天至約4天、約2天至約10天、或至少10天。
C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)在個體中(例如個體血清)保持最大濃度之期間(Tmax 值)可藉由改變劑量和/或投予(例如皮下投予)來調節。在某些情況下，C5抑制劑之Tmax 值為約1分鐘至約10分鐘、約5分鐘至約20分鐘、約15分鐘至約45分鐘、約30分鐘至約60分鐘、約45分鐘至約90分鐘、約1小時至約48小時、約2小時至約10小時、約5小時至約20小時、約10小時至約60小時、約1天至約4天、約2天至約10天、或至少10天。
於一些實施態樣中，本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可在無脫靶效應之情況下投予。在某些情況下，即使濃度小於或等於300 µM，C5抑制劑亦不會抑制hERG(人類ether-a-go-go相關基因)。SC注射劑量水準高達10 mg/kg之C5抑制劑可被良好耐受且不會導致心血管系統(例如心室復極化延長之風險增加)和/或呼吸系統的任何不良影響。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可在無脫靶效應之情況下投予。在某些情況下，即使濃度小於或等於300 µM，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)亦不會抑制hERG(人類ether-a-go-go相關基因)。SC注射劑量水準高達10 mg/kg之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可被良好耐受且不會導致心血管系統(例如心室復極化延長之風險增加)和/或呼吸系統的任何不良影響。
C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之劑量可使用在另一物種中所觀察到之無可見不良反應劑量(no observed adverse effect level)(NOAEL)來測定。該等物種可包括，但不限於猴子、大鼠、兔子和小鼠。在某些情況下，人體等效劑量(HED)可藉由異速縮放(allometric scaling)從其他物種中所觀察到之NOAEL測定。在某些情況下，HED導致約2倍至約5倍、約4倍至約12倍、約5倍至約15倍、約10倍至約30倍、或至少30倍之治療範圍(therapeutic margin)。在某些情況下，治療範圍係藉由使用在靈長類動物中之暴露量及估計在人體中之人類Cmax 水準來測定。
於一些實施態樣中，本揭示內容之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)允許在其中長期抑制該補體系統是有害的感染情況下快速清除。
本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可經修飾以降低對個體之潛在的臨床風險。腦膜炎奈瑟氏球菌感染為C5抑制劑(包括依庫珠單抗)之已知風險。在某些情況下，腦膜炎奈瑟氏球菌感染之風險可藉由採取一或多項預防措施來降至最低。該等步驟可包括排除體內可能已有這些細菌定殖之個體。在某些情況下，預防步驟可包括共同投予一或多種抗生素。在某些情況下，可共同投予環丙沙星(ciprofloxacin)。在某些情況下，可經由口服共同投予劑量為約100mg至約1000mg(例如500mg)之環丙沙星。
於一些實施態樣中，本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物係以每小時，每2小時、每4小時、每6小時、每12小時、每18小時、每24小時、每36小時、每72小時、每84小時、每96小時、每5天、每7天、每10天、每14天、每週、每二週、每3週、每4週、每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每年、或至少每年一次之頻率投予。在某些情況下，C5抑制劑係每天投予一次，或在一整天於適當間隔以二、三或更多個亞劑量投予。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係以每小時，每2小時、每4小時、每6小時、每12小時、每18小時、每24小時、每36小時、每72小時、每84小時、每96小時、每5天、每7天、每10天、每14天、每週、每二週、每3週、每4週、每個月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每年、或至少每年一次之頻率投予。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係每天投予一次，或在一整天於適當間隔以二、三或更多個亞劑量投予。
於一些實施態樣中，本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物係在多個每日劑量中投予。在某些情況下，C5抑制劑係每天投予，共7天。在某些情況下，本文所描述之C5抑制劑和/或其組成物係每天投予，共7至100天。在某些情況下，本文所描述之C5抑制劑和/或其組成物係每天投予，共至少100天。在某些情況下，本文所描述之C5抑制劑和/或其組成物係每天投予，且無限期投予。
於一些實施態樣中，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係在多個每日劑量投予。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係每天投予，共7天。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係每天投予，共7至100天。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係每天投予，共至少100天。在某些情況下，C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)係每天投予，且無限期投予。
經由靜脈內途徑投遞之本文所描述之C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物可藉由輸注在一段期間內遞送，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、或25分鐘之期間內。該投予可，例如定期重複投予，諸如每小時、每天、每週、每二週(即，每二個星期)、一個月、二個月、三個月、四個月、或多於四個月。在最初之治療方案之後，可較不頻繁地投予治療。例如，每二週投予一次，共三個月後，可每個月重複投予一次，共六個月、或一年或更久。投予C5抑制劑可減少、降低、增加或改變至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%或更多之結合或任何生理有害的過程(例如在患者之細胞、組織、血液、尿液或其他隔室中)。
經由靜脈內途徑遞送之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可藉由輸注在一段期間內遞送，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、或25分鐘之期間內。該投予可，例如定期重複投予，諸如每小時、每天、每週、每二週(即，每二個星期)、一個月、二個月、三個月、四個月、或多於四個月。在最初之治療方案之後，可較不頻繁地投予治療。例如，每二週投予一次，共三個月後，可每個月重複投予一次，共六個月、或一年或更久。投予C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)可減少、降低、增加或改變至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%或更多之結合或任何生理有害的過程(例如在患者之細胞、組織、血液、尿液或其他隔室中)。
在投予本文所描述之全劑量C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物之前，可先對患者投予較小之劑量，諸如全劑量之5%並監控不良反應，諸如過敏反應或輸液反應，或升高之脂質水準或血壓。於另一實例中，可監控患者之不欲有的免疫刺激作用，諸如增加之細胞因子(例如TNF-α、IL-1、IL-6、或IL-10)量。
遺傳易感性在某些疾病或病症之發展中具有作用。因此，需要C5抑制劑(例如C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)之患者可藉由家族史分析，或，例如篩選一或多個遺傳標記或變體來鑑定。健康照護提供者(例如醫生或護士)或家庭成員可在開立或投予本揭示內容之治療組成物之前分析家族史信息。Ⅲ . 套組和裝置
於一些實施態樣中，本揭示內容提供套組和裝置。該等套組和裝置可包括本文所描述之任何化合物(例如治療劑、C5抑制劑、C5抑制劑多肽、C5抑制性環形多肽、齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)和/或其組成物。該等套組和裝置可包括本文所描述之C5抑制性環形多肽(例如齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)或組成物。於一非限制性實例中，可包括齊魯普蘭和/或其組成物。該等套組可用於進行本文所描述之治療與補體相關之適應症的方法。
套組組分可包裝在液體(例如水性或有機)介質中或為乾燥(例如凍乾)形式。套組可包括容器，該容器可包括，但不限於小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器或袋子。套組容器可用於等分、存儲、保存、絕緣和/或保護套組組分。套組組分可包裝在一起或分開包裝。某些套組可包括無菌，醫藥上可接受之緩衝劑和/或其他稀釋劑(例如磷酸鹽緩衝之鹽水)之容器。於一些實施態樣中，套組包括為乾燥形式之套組組分的容器，以及用於溶解乾燥組分之溶液的分開容器。於一些實施態樣中，套組包括用於投予一或多種套組組分之注射器。
當多肽係以乾燥粉末之形式提供時，考慮在套組中提供介於10微克至1000毫克之間，或至少為那些量或至多為那些量之多肽。
容器可包括至少一個其中可放置多肽調配物之小瓶、試管、燒瓶、瓶、注射器和/或其他容器，較佳地，該多肽調配物被適當地分配在其中。套組亦可包括用於無菌，醫藥上可接受之緩衝液和/或其他稀釋劑的容器。
套組可包括使用套組組分以及使用未包含在該套組中之任何其他試劑的說明書。說明書可包括可實行之變化。
於一些實施態樣中，本揭示內容提供包括具有齊魯普蘭之注射器和說明書之套組。注射器可為自我注射裝置。自我注射裝置可包括BD ULTRASAFE PLUS™自我投予裝置(BD，紐澤西州富蘭克林湖)。套組可包括一或多個用於解決注射器傷口之物品。該等物品可包括，但不限於酒精擦布和傷口敷料(例如棉球、網墊、繃帶、膠帶、紗布，等)。套組可進一步包括用於處置用過之套組組分的處置容器。處置容器可被設計成用於處置尖銳物體，諸如針頭和注射器。某些套組可包括用於處置尖銳物體的說明書。
於一些實施態樣中，本揭示內容之套組包括呈粉末形式或溶液形式之齊魯普蘭。溶液可為水溶液。溶液可包括PBS。齊魯普蘭溶液可包括約4 mg/ml至約200 mg/ml之齊魯普蘭。於一些實施態樣中，齊魯普蘭溶液包括約40 mg/ml之齊魯普蘭。齊魯普蘭溶液可包含防腐劑。於一些實施態樣中，齊魯普蘭溶液不含防腐劑。IV. 定義
聯合投予： 如本文中所使用之術語“聯合投予”或“組合投予”意指個體同時暴露於在同一時間或在一個時間間隔內投予之二或更多種作用劑，從而使該個體在某個時間點同時暴露於二者和/或從而使各作用劑對患者之作用可能重疊。於一些實施態樣中，在投予至少一個劑量之一或多種作用劑的約24小時、12小時、6小時、3小時、1小時、30分鐘、15分鐘、10分鐘、5分鐘或1分鐘內投予至少一個劑量之一或多種作用劑。於一些實施態樣中，投予發生在重疊之劑量方案中。如本文所使用之術語“劑量方案”係指在時間上隔開的多個劑量。該等劑量可定期發生，或可在投予中包括一或多次間斷。生物可利用性 ：如本文所使用之術語“生物可利用性”係指投予個體之指定量的化合物(例如C5抑制劑)的全身可利用性。生物可利用性可藉由在對個體投予化合物後測量未改變形式之化合物的曲線下面積(AUC)或最大血清或血漿濃度(Cmax )來評估。當沿著縱坐標(Y軸)相對於時間沿著橫坐標(X軸)繪製化合物之血清或血漿濃度圖形時，AUC為曲線下面積之測定值。通常，可使用本技術領域之一般技術人士已知的方法和/或依G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996(其全部內容以引用方式併入本文)中之描述計算特定化合物之AUC。
生物系統 ：如本文所使用之術語“生物系統”係指在細胞膜、細胞隔室、細胞、細胞培養物、組織、器官、器官系統、生物、多細胞生物、生物流體或任何生物實體中執行至少一種生物功能或生物任務的細胞、一組細胞、組織、器官、一組器官、細胞器、生物流體、生物信號傳導途徑(例如經受體活化之信號傳導途徑、經電荷活化之信號傳導途徑、代謝途徑、細胞信號傳導途徑，等)、一組蛋白質、一組核酸、或一組分子(包括，但不限於生物分子)。於一些實施態樣中，生物系統為包括細胞內和/或細胞外信號傳導生物分子之細胞信號傳導途徑。於一些實施態樣中，生物系統包括蛋白水解級聯反應(例如補體級聯反應)。
緩衝劑 ：如本文所使用之術語“緩衝劑”係指用於溶液中，以抵抗pH變化之目的之化合物。該等化合物可包括，但不限於醋酸、己二酸、醋酸鈉、苯甲酸、檸檬酸、苯甲酸鈉、馬來酸、磷酸鈉、酒石酸、乳酸、偏磷酸鉀、甘胺酸、碳酸氫鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉和酒石酸鈉。
清除率 ：如本文所使用之術語“清除率”係指特定化合物從生物系統或流體清除之速度。
化合物： 如本文所使用之術語“化合物”係指獨特之化學實體。於一些實施態樣中，特定化合物可以一或多種異構體或同位素形式(包括，但不限於立體異構體、幾何異構體和同位素)存在。於一些實施態樣中，化合物僅以單一之該形式提供或利用。於一些實施態樣中，化合物係以二或更多種該等形式之混合物(包括，但不限於立體異構體之外消旋混合物)提供或利用。本技藝之技術熟習人士將理解某些化合物係以不同形式存在，顯示出不同的性質和/或活性(包括，但不限於生物活性)。在該等情況下，選擇或避免特定形式之化合物以用於本揭示內容係在本技藝之一般技術人士的能力範圍內。例如，含有不對稱之經取代的碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離出。
環形或環化的： 如本文所使用之術語“環形”係指存在連續的環。該連續的環可由介於化合物之不同區域之間的化學鍵形成(本文中亦稱為“環鍵”。)環形分子不必是環形，僅需連接以形成亞單位之不間斷的鏈。環形多肽可包括“環形環”，該環形環係當二個胺基酸藉由橋接部分連接時形成。該環形環包含沿著多肽之胺基酸，該多肽係存在於橋接之胺基酸之間。環形環可包括2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個胺基酸。
下游事件 ：如本文所使用之術語“下游”或“下游事件”係指在另一事件之後發生和/或由另一事件所導致的任何事件。在某些情況下，下游事件為在C5裂解和/或補體活化之後發生及由C5裂解和/或補體活化導致之事件。該等事件可包括，但不限於產生C5裂解產物、MAC活化、溶血和與溶血相關之疾病(例如PNH)。
平衡解離常數 ：如本文所使用之術語“平衡解離常數”或“K D ”係指代表二或更多種作用劑(例如二種蛋白質)可逆地分離之趨勢的數值。在某些情況下，KD 表示第一作用劑之濃度，在此濃度下，第二作用劑之總量的一半與第一作用劑結合。
半衰期 ：如本文所使用之術語“半衰期”或“t1/2 ”係指指定過程或化合物濃度達到最終值之一半所花費的時間。“終末半衰期”或“終末t1/2 ”係指在因子之血漿濃度己達到偽平衡之後，因子之濃度降低一半所需的時間。
同一性 ：當指多肽或核酸時，如本文所使用之術語“同一性”係指序列之間的比較關係。該術語係用於描述聚合物序列之間的序列相關程度且可包括匹配之單體組分的百分比，該匹配之單體組分具有藉由特定之數學模型或電腦程式(即“算法”)解決的間隙比對(若有任何)。相關多肽之同一性可藉由已知方法輕易計算出。該等方法包括，但不限於先前由其他人所描述的方法(Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988；Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993；Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994；von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987；Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991；和Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073)。
抑制劑 ：如本文所使用之術語“抑制劑”係指任何阻斷或造成特定事件；細胞信號；化學途徑；酶促反應；細胞過程；介於二或更多個實體之間的交互作用；生物事件；疾病；病症；或病況發生減少的作用劑。
初始荷載劑量 ：如本文所使用之“初始荷載劑量”係指治療劑之第一劑量，其可能與一或多個後續劑量不同。初始荷載劑量可用於在投予後續劑量之前達到治療劑之初始濃度或活性水準。
靜脈內的 ：如本文所使用之術語“靜脈內的”係指血管內的區域。靜脈內投予通常係指透過注射在血管(例如靜脈)中將化合物遞送入血液。
活 體外 ：如本文所使用之術語“活體外”係指發生在人造環境(例如在試管或反應容器中、在細胞培養物中、在培養皿中，等)中之事件，而非發生在生物體(例如動物、植物或微生物)內之事件。
活 體內 ：如本文所使用之術語“活體內”係指發生在生物體(例如動物、植物、或微生物、或其細胞或組織)內之事件。
內醯胺橋 ：如本文所使用之術語“內醯胺橋”係指在分子之化學基團之間形成橋的醯胺鍵。在某些情況下，內醯胺橋係在多肽中之胺基酸之間形成。
連接子 ：本文所使用之術語“連接子”係指用於連接二或更多個實體之一組原子(例如10至1,000個原子)、分子或其他化合物。連接子可透過共價或非共價(例如離子或疏水)交互作用連接該等實體。連接子可包括具有二或更多個聚乙二醇(PEG)單位的鏈。在某些情況下，連接子可為可裂解的。
分鐘體積 ：如本文所使用之術語“分鐘體積”係指每分鐘從個體之肺吸入或呼出的空氣之體積。
非蛋白原性的 ：如本文所使用之術語“非蛋白原性的”係指任何非天然蛋白質，諸如具有非天然組分(諸如非天然胺基酸)之蛋白質。
患者： 如本文所使用之“患者”係指可能尋求或需要治療、必須治療、正在接受治療、將要接受治療之個體，或在受過用於特定疾病或病況訓練之專業人員之照料下的個體。
醫藥組成物 ：如本文所使用之術語“醫藥組成物”係指具有至少一種活性成分(例如C5抑制劑)之組成物，該活性成分之形式和量允許該活性成分為治療上有效的。
醫藥上可接受的 ：本文所採用之短語“醫藥上可接受的”係指那些在合理之醫學判斷範圍內適合用於與人類和動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之利益/風險比相稱的化合物、材料、組成物和/或劑型。
醫藥上可接受之賦形劑： 如本文所使用之短語“醫藥上可接受之賦形劑”係指存在於醫藥組成物中之除了活性劑(例如活性劑齊魯普蘭和/或其活性代謝物或變體)外的任何成分且該成分具有在患者體內基本上無毒性且非發炎性的特性。於一些實施態樣中，醫藥上可接受之賦形劑為能夠懸浮或溶解該活性劑之賦形劑。賦形劑可包括，例如：抗黏著劑、抗氧化劑、結合劑、塗層、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗層、調味劑、香料、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑和水合用水。示例性賦形劑包括，但不限於：丁基化之羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元酸)、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶型纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠化之澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C和木糖醇。
血漿隔室 ：如本文所使用之術語“血漿隔室”係指血漿所佔據之血管內空間。
鹽 ：如本文所使用之術語“鹽”係指由陽離子與所結合之陰離子組成的化合物。該等化合物可包括氯化鈉(NaCl)或其他類別之鹽類，包括，但不限於醋酸鹽、氯化物、碳酸鹽、氰化物、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽。術語“鹽”亦可用於指本文所描述之多肽的鹽形式(例如齊魯普蘭鹽)。該等多肽鹽可包括齊魯普蘭鈉鹽。
樣品 ：如本文所使用之術語“樣品”係指從來源取得和/或提供用於分析或加工之等分試樣或部分。於一些實施態樣中，樣品係來自生物來源，諸如組織、細胞或組成部分(例如體液，包括，但不限於血液、黏液、淋巴液、滑液、腦脊髓液、唾液、羊水、臍帶血、尿液、陰道液和精液)。於一些實施態樣中，樣品可為或包括從整個生物體或其組織、細胞或組成部分之子集、或其部分或一小部分(包括，但不限於，例如血漿、血清、脊髓液、淋巴液、皮膚之外在部分、呼吸道、腸道和泌尿生殖道、眼淚、唾液、乳汁、血球、腫瘤或器官)製備之勻漿、細胞溶解物或萃取物。於一些實施態樣中，樣品為，或包括培養基，諸如營養肉湯或凝膠，其可含有細胞組分，諸如蛋白質。於一些實施態樣中，“初級”樣品為該來源之等分試樣。於一些實施態樣中，初級樣品經受一或多個加工(例如分離、純化，等)步驟以製備用於分析或其他用途之樣品。
皮下 ：如本文所使用之術語“皮下”係指皮膚下方之空間。皮下投予係在皮膚下遞送化合物。
個體 ：如本文所使用之術語“個體”係指可，例如為了實驗、診斷、預防和/或治療目的而投予或施用根據本發明之化合物或方法的任何生物體。典型之個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔子、豬個體、非人類之靈長類動物和人)。
基本 上 ：如本文所使用之術語“基本上”係指顯示出全部或接近全部範圍或程度之所關注的特徵或性質的定性條件。生物學技藝中之一般技術人士將理解生物學和化學現象很少(若有的話)達到完全和/或進行到完全、或取得、或避免絕對結果。因此，本文中所使用之術語“基本上”係捕捉許多生物學和化學現象中所固有之完整性的可能缺失。
治療上有效量： 如本文所使用之術語“治療上有效量”意指欲遞送之作用劑(例如C5抑制劑)的量在投予罹患或容易受疾病、病症和/或病況影響之個體時足以治療、改善該疾病、病症和/或病況之症狀、診斷、預防和/或延緩該疾病、病症和/或病況的發作。
潮氣量 ：如本文所使用之術語“潮氣量”係指在二次呼吸之間置換的正常肺空氣量(在沒有任何額外努力的情況下)。
Tma x ：如本文所使用之術語“Tmax ”係指在個體或體液中保持化合物之最大濃度的期間。
治療 ：如本文所使用之術語“治療”係指將特定疾病、病症和/或病況之一或多種症狀或特性部分地或完全地減輕、改善、改進、緩和、延遲發作、抑制進展、降低嚴重性和/或降低發生率。為了降低發展出與該疾病、病症和/或病況相關之病理狀況的風險，可對沒有表現出疾病、病症和/或病況之個體和/或僅表現出疾病、病症和/或病況之早期跡象的個體進行治療。
治療劑量 ：如本文所使用之“治療劑量”係指在解決或減輕治療性適應症之過程中投予的治療劑之一或多個劑量。治療劑量可經調節以維持體液或生物系統中之治療劑的所需濃度或活性水準。
分佈體積 ：如本文所使用之術語“分佈體積”或“Vdist ”係指體內包含與血液或血漿中相同濃度之化合物總量所需的流體體積。分佈體積可反映化合物存在於血管外組織中之程度。大分佈體積可反映出與血漿蛋白組分相比較，化合物與組織組分結合的趨勢。在臨床環境中，Vdist 可用於決定化合物之荷載劑量以達到化合物之穩態濃度。V. 等效物和範圍
雖然本發明之各種不同的實施態樣已具體顯示和描述，本技藝之技術熟習人士將理解可在不脫離如所附之申請專利範圍所定義之本發明的精神和範圍下對形式和細節進行各種改變。
本技藝之技術熟習人士僅使用常規實驗就能察知或能夠確定許多本文所描述之根據本發明的具體實施態樣之等效物。本發明之範圍不意圖侷限於上述內容，而是如所附之申請專利範圍中所列舉者。
在該申請專利範圍中，除非指明為相反意思，或從上下文中明顯看出，諸如“一(a、an)”和“該”之冠詞可表示一個或多於一個。除非指明為相反意思，或從上下文中明顯看出，否則若群組成員中有一個、多於一個或全部成員存在於、被用於或相關於指定產物或過程，則在群組之一或多個成員之間包含“或”之申請專利範圍或說明書被認為是符合的。本發明包括其中正好一個群組成員存在於、用於或與指定產品或過程相關的實施態樣。本發明包括其中有多於一個或所有群組成員存在於、用於或與指定產物或過程相關的實施態樣。
亦應注意的是，術語“包含”意圖為開放且允許、但非必要額外之元件或步驟。當在本文中使用術語“包含”時，亦因此涵蓋和揭示術語“由...組成”和“或包括”。
在給予範圍時，其包括端點。此外，應理解的是，除非另外指明或從上下文顯明，以及本技藝之一般技術人士所理解者，否則在本發明之不同實施態樣中，以範圍表示之數值可假定為在該陳述之範圍內的任何特定值或子範圍，直到該範圍之下限的十分之一，除非上下文另有明確規定。
另外，應理解的是，落在先前技術之範圍內的本發明之任何特定實施態樣可被明確地從申請專利範圍之任何一或多個請求項中排除。由於該等實施態樣被認為是本技藝之一般技術人士所已知者，因此即使本文中未明確地提出排除，亦可以將其排除。不論出於何種原因，是否與現有技術之存在有關，本發明之組成物的任何特定實施態樣(例如由此編碼之任何核酸或蛋白質；任何生產方法；任何使用方法；等)均可從任何一或多項請求項中排除。
所有引用來源，例如本文所引用之參考文獻、出版物、數據庫、數據庫條目和技藝均以引用方式併入本申請案，即使在引用中未明確說明。在引用之來源與本申請案之說明相衝突的情況下，以本申請案中之說明為準。
章節和表格之標題並不意圖用來限制。實施例 實施 例 1. PLGA 顆粒形成和測試
進行研究以研發用於藥物遞送之荷載齊魯普蘭的PLGA微球顆粒。操縱幾種用於形成顆粒之參數以優化齊魯普蘭之遞送變化形廓。最初之研究同時使用單PLGA和雙PLGA乳劑形式。使用具有不同之齊魯普蘭荷載百分比之RESOMER®502H(德國Evonik)酸終止調配物(為7,000至17,000 MW且降解期少於3個月)。
如國際公開號WO2017105939和WO2018106859中所描述之齊魯普蘭(SEQ ID NO：1)係製備成含有15個胺基酸(其中4個為非天然胺基酸)、乙醯化之N端和C端羧酸的環形肽。該核心肽之C端離胺酸具有經修飾之側鏈，形成N-ε-(PEG24-γ- 麩胺酸-N-α-十六醯基)離胺酸殘基。該經修飾之側鏈包括附接於L-γ麩胺酸殘基之聚乙二醇間隔子(PEG24)，該L-γ麩胺酸殘基係使用棕櫚醯基衍生。齊魯普蘭之環化係經由L-Lys1和L-Asp6之側鏈之間的內醯胺橋進行。齊魯普蘭中之所有胺基酸均為L-胺基酸。齊魯普蘭之分子量為3562.23 g/mol，化學式為C172 H278 N24 O55 。PLGA 製劑
使用單乳劑(水包油)或雙乳劑(水包油包水)格式透過乳化將齊魯普蘭納入聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)顆粒中。一般而言，PLGA在有機溶劑(二氯甲烷)中之液滴以每10 mL有機溶劑含1 g PLGA之比例製備。液滴係在具有乳化劑[聚乙烯醇(PVA)]且存有齊魯普蘭之含水連續相中乳化。將所產生之乳劑加工處理以蒸發有機溶劑並形成濃縮之齊魯普蘭-PLGA顆粒。使用用於蒸發有機溶劑之驟冷蒸發(浮現在抽出有機溶劑之溶液中)或旋轉蒸發(rotavap)法來製備各批次。藉由旋轉蒸發儀(rotavap)製備之顆粒可觀察到一些形態變化，當使用電子顯微鏡檢視時可見到該顆粒具有塌陷或凹入之球形結構。
亦在顆粒調配物中探查不同之成孔賦形劑(PFE)，以促進齊魯普蘭釋放。這些包括10%之中鏈三酸甘油酯(MCT)、PLURONIC®F-127(BASF，紐澤西州Florham Park)或聚(乙二醇)MW 3400(PEG3400)。最後，PFE被排除，因為發現高齊魯普蘭句、載調配物在沒有PFE之情況下藥物釋放良好。
雙重乳劑調配物表現出具有29%齊魯普蘭荷載時初始爆出為12.5%，此較當齊魯普蘭荷載提高至32%時之初始爆出高出二倍以上。具有低齊魯普蘭荷載百分比(11.24%)之早期單乳劑調配物表現出低初始爆出百分比(5.6%)。將該過程縮放至1克時，具有較高之齊魯普蘭荷載百分比(14%)產生甚至更低之初始爆出(5%)。從調配物移除DMSO時可達到齊魯普蘭荷載百分比為34.3%，初始爆出低於5%。
在爆出值變得過大之前(可能是由於齊魯普蘭與表面聯結之水準)，具有36至37.5%之齊魯普蘭荷載百分比的單一乳劑調配物具有最高之可容許荷載。選擇這些高荷載調配物以進行進一步分析。測試經驟冷加工處理和旋轉蒸發加工處理之形式。分別使用掃描電子顯微鏡和能量色散X射線光譜法來確認具有均勻齊魯普蘭分佈之顆粒均勻性。顆粒通常為球形，幾乎沒有內部空隙。齊魯普蘭-Na+之元素圖譜指出均勻分佈在整個範圍內。動物研究
對大鼠投予藉由驟冷或旋轉蒸發加工處理所製備之具有37%齊魯普蘭荷載的齊魯普蘭PLGA調配物，並與具有22%齊魯普蘭荷載之調配物相比較。藉由皮下注射將調配物投予大鼠，並藉由質譜分析測定在投予後之不同時間點取得之大鼠血漿樣品中的齊魯普蘭水準。經過第一週，自接受較高荷載調配物之大鼠取得的樣品中之齊魯普蘭的水準較高(見第1圖)。藉由驟冷處理所製備之顆粒顯現出初始爆出水準較低，但在投予後48小時直到第一週結束時樣品之水準較高。
在非人類靈長類動物(NHP)中進行類似之研究，但在高荷載調配物中使用36%齊魯普蘭荷載。對食蟹猴投予固定劑量為8 mg/kg之調配物。與大鼠研究相似，齊魯普蘭荷載百分比較高之調配物可觀察到較高之初始爆出(參見第2圖)。在前幾天，觀察到之爆出對於超過8,000 ng/mL之95%有效濃度(EC95)有用。投予後第17天，該22%齊魯普蘭荷載調配物可產生4,359,795 ng*h/mL之曲線下面積(AUC)，而較高荷載之驟冷調配物可產生5,141,124 ng*h/mL之AUC，而較高荷載之旋轉蒸發調配物可產生5,389,580 ng*h/mL之AUC。
以不同劑量之藉由驟冷加工處理所製備的36%齊魯普蘭荷載調配物重複進行相同的研究。測試4、8和16 mg/kg之劑量以評估劑量-暴露關係。投予後至4週之最初時間點顯示清楚的劑量相關暴露(見第3圖)。4 mg/kg劑量產生6,417,235 ng*h/mL之AUC，8 mg/kg劑量產生7,865,963 ng*h/mL之AUC，而16 mg/kg劑量產生11,375,456 ng*h/mL之AUC。比較來自8 mg/kg劑量和來自先前研究之8 mg/kg劑量的結果顯示出治療後第17天具有相似AUC (5,276,571 ng*h/mL與5,141,124 ng*h/mL)和相似之齊魯普蘭的最大濃度(Cmax)(18,476 ng/mL對18,558 ng/mL)。
在NHP中皮下投予齊魯普蘭-PLGA(具有36%齊魯普蘭荷載之調配物，使用驟冷處理製備)後在多個時間點取得樣品並測定與血漿樣品相關之溶血百分比。食蟹猴在第1天接受16 mg/kg齊魯普蘭-PLGA之初始荷載劑量，然後在第8和15天接受10 mg/kg之初始劑量。在初次投予後之一整週內，溶血抑制作用保持在90%以上。在第8天投予第二劑量後，溶血水準進一步下降。在第二週結束前，溶血水準下降至與每天皮下投予非延長釋放調配物(0.3 mg/kg齊魯普蘭劑量，其係在具有50 mM磷酸鈉和75.7 mM氯化鈉，pH7.0的緩衝液中調配成濃度為40 mg/mL)的人類在相同之時間範圍內所觀察到者相一致(＜95%)。實施例 2. 人類給藥預測
使用來自在NHP中測試之齊魯普蘭-PLGA調配物(36%齊魯普蘭荷載，使用驟冷處理)的變化形廓來預測適合用於使用人類PK模型進行之人類研究的給藥。該模型利用輸入變化形廓，該輸入變化形廓係基於NHP研究數據之反褶積並假設對75公斤之人類個體每週給藥一次和每二週給藥一次直至穩態。基於該模型，預期每週對人類個體給藥一次的劑量範圍係在100 mg至200 mg之間，而每二週給藥一次的劑量範圍係在200 mg至300 mg之間。
預計每週給予一次100 mg之齊魯普蘭-PLGA劑量可產生之每日齊魯普蘭血漿濃度等於每日皮下給予0.3 mg/kg之調配物劑量(40 mg/mL溶液，該溶液具有50 mM磷酸鈉和75.7 mM氯化鈉，pH值為7.0)所產生之每日齊魯普蘭血漿濃度，與每日給藥相比較，投予之齊魯普蘭的量減少約35%。預計每週給藥時最小濃度(Cmin)和Cmax之間的範圍狹窄。無荷載方案時，預計每週給藥將在10天內達到有效血漿濃度(5,000 ng/mL)。預計每二週給予200 mg齊魯普蘭-PLGA劑量可維持有效的藥物濃度，在14天中有10天等於0.3 mg/kg血漿濃度。總體而言，與標準立即釋放調配物之7或14天劑量相比較，預計齊魯普蘭-PLGA調配物可達到約33%之劑量效率。
本揭示內容之特定實施態樣的前述和其他目的、特性和優點將從下列描述和附圖中之說明而顯明。
[第1圖]為投予齊魯普蘭-PLGA調配物後在各種不同之時間點取得之大鼠血漿樣品中的齊魯普蘭濃度的圖形。
[第2圖]為投予齊魯普蘭-PLGA調配物後在各種不同之時間點取得之非人類靈長類動物血漿樣品中之齊魯普蘭濃度的圖形。
[第3圖]為投予齊魯普蘭-PLGA調配物後在各種不同時間點取得之非人類靈長類動物血漿樣品中之齊魯普蘭濃度的圖形。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (107)

  1. 一種緩釋型調配物，其包含： 多肽，其中該多肽包含C5抑制性環形多肽，該C5抑制性環形多肽包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列；和 包含聚合物之釋放調節基質，其中該聚合物包含聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)。
  2. 如請求項1之緩釋型調配物，其中該釋放調節基質包含顆粒。
  3. 如請求項2之緩釋型調配物，其中該顆粒包含微粒。
  4. 如請求項1至3中任一項之緩釋型調配物，其中該PLGA包含之聚乳酸對聚乙醇酸的比例為約25:75至約75:25。
  5. 如請求項4之緩釋型調配物，其中該PLGA包含之聚乳酸對聚乙醇酸之比例為約50:50。
  6. 如請求項1至5中任一項之緩釋型調配物，其中該釋放調節基質包含乳劑。
  7. 如請求項6之緩釋型調配物，其中該乳劑包含單一乳劑。
  8. 如請求項6之緩釋型調配物，其中該乳劑包含雙重乳劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含賦形劑。
  10. 如請求項9之緩釋型調配物，其中該賦形劑包含造孔賦形劑(pore forming excipient)(PFE)。
  11. 如請求項10之緩釋型調配物，其中該PFE係選自由下列所組成之群組：中鏈三酸甘油酯、PLURONIC®F-127和聚(乙二醇)(PEG)。
  12. 如請求項2至11中任一項之緩釋型調配物，其中該顆粒之直徑為約5μm至約200μm。
  13. 如請求項1至12中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽包含環鍵(cyclic bond)。
  14. 如請求項1至13中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽包含經修飾之離胺酸殘基。
  15. 如請求項1至14中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽包含脂質部分。
  16. 如請求項1至15中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽包含PEG部分。
  17. 如請求項1至16中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽包含齊魯普蘭(zilucoplan)。
  18. 如請求項1至17中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約10%至約95%(按重量百分比計)之該釋放調節基質。
  19. 如請求項18之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約50%至約90%(按重量百分比計)之該釋放調節基質。
  20. 如請求項1至19中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約10%至約50%(按重量百分比計)之該多肽。
  21. 如請求項1至20中任一項之緩釋型調配物，其中該多肽係均勻分佈在該釋放調節基質中。
  22. 一種製備如請求項1至21中任一項之緩釋型調配物之方法，該方法包含： 製備有機相溶液，其中該有機相溶液係藉由將有機溶劑、PLGA和該多肽組合來製備； 製備水相溶液，其中該水相溶液係藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備；和 藉由製備該有機相溶液與水相溶液之乳劑來製備該緩釋型調配物。
  23. 如請求項22之方法，其中該有機溶劑包含二氯甲烷(DCM)。
  24. 如請求項22或23之方法，其中該水溶液包含磷酸鹽緩衝之鹽水。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該乳劑穩定劑包含聚乙烯醇(PVA)。
  26. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該有機溶劑係藉由蒸發從該乳劑中除去。
  27. 如請求項26之方法，其中該蒸發係藉由驟冷蒸發(quench evaporation)進行。
  28. 如請求項26之方法，其中該蒸發係藉由旋轉蒸發進行。
  29. 如請求項26至28中任一項之方法，其中該蒸發導致顆粒之形成。
  30. 如請求項29之方法，其中該多肽係均勻分佈在該顆粒中。
  31. 如請求項22至30中任一項之方法，其中該多肽係合併(combine)在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該多肽的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的該多肽。
  32. 如請求項31之方法，其中該多肽係合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該多肽的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的該多肽。
  33. 如請求項22至32中任一項之方法，其中該多肽包含齊魯普蘭。
  34. 如請求項33之方法，其中該緩釋型調配物包含齊魯普蘭-PLGA顆粒。
  35. 一種緩釋型調配物，該緩釋型調配物係根據如請求項23至34中任一項之方法製備。
  36. 如請求項1至21和35中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含緩釋變化形廓(sustained release profile)，該緩釋變化形廓包含用於釋放該多肽之低初始爆出(low initial burst)和/或在介質中達到有效濃度之該多肽的能力，該介質為該多肽從該緩釋型調配物釋放之處。
  37. 如請求項36之緩釋型調配物，其中該在介質中達到有效濃度之多肽的能力係延伸一段特定期間，該介質為該多肽從該緩釋型調配物釋放之處。
  38. 如請求項36或37之緩釋型調配物，其中該段特定期間包含約一週至約三週。
  39. 如請求項36至38中任一項之緩釋型調配物，其中該有效濃度為約4,000 ng/mL至約12,000 ng/mL。
  40. 如請求項36至39中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋變化形廓包含初始爆出，用於釋放該緩釋型調配物中所包括之該多肽的總量之約0%至約20%的該多肽。
  41. 一種投予多肽之方法，該方法包含投予如請求項1至21和35至40中任一項之緩釋型調配物。
  42. 如請求項41之方法，其中該多肽包含齊魯普蘭。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該緩釋型調配物係藉由皮下注射投予。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其中該緩釋型調配物係每週或每二週投予一次。
  45. 如請求項41至44中任一項之方法，其中該多肽係在投予後從該緩釋型調配物中釋放。
  46. 如請求項45之方法，其中該多肽之釋放顯示出低於5%之爆出。
  47. 如請求項41至46中任一項之方法，其中該緩釋型調配物係在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之該多肽的劑量下來投予。
  48. 如請求項47之方法，其中該多肽為齊魯普蘭且其中該緩釋型調配物係在足以投予約100 mg至約200 mg之齊魯普蘭的劑量下來投予。
  49. 一種減少個體溶血之方法，該方法包含投予如請求項1至21和35中任一項之緩釋型調配物的緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含C5抑制劑。
  50. 如請求項49之方法，其中該C5抑制劑包含齊魯普蘭。
  51. 一種治療與補體相關之適應症之方法，該方法包含投予如請求項1至21和35至40中任一項之緩釋型調配物的緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含C5抑制劑。
  52. 如請求項51之方法，其中該C5抑制劑包含齊魯普蘭。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該與補體相關之適應症包含下列之一或多者：陣發性夜間血紅素尿症、重症肌無力、炎性適應症、傷口、燒傷、自體免疫適應症、肺部適應症、心血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、與糖尿病相關之適應症、眼部適應症和與妊娠相關之適應症。
  54. 一種緩釋型調配物，其包含： 活性成分；和 包含聚合物之釋放調節基質，其中該聚合物包含PLGA。
  55. 如請求項54之緩釋型調配物，其中該釋放調節基質包含顆粒。
  56. 如請求項55之緩釋型調配物，其中該顆粒包含奈米顆粒或微粒。
  57. 如請求項54至56中任一項之緩釋型調配物，其中該PLGA包含之聚乳酸對聚乙醇酸之比例為約25:75至約75:25。
  58. 如請求項57之緩釋型調配物，其中該PLGA包含之聚乳酸對聚乙醇酸之比例為約50:50。
  59. 如請求項54至58中任一項之緩釋型調配物，其中該釋放調節基質包含乳劑。
  60. 如請求項59之緩釋型調配物，其中該乳劑包含單一乳劑。
  61. 如請求項59之緩釋型調配物，其中該乳劑包含雙重乳劑。
  62. 如請求項54至61中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含賦形劑。
  63. 如請求項62之緩釋型調配物，其中該賦形劑包含PFE。
  64. 如請求項63之緩釋型調配物，其中該PFE係選自由下列所組成之群組：中鏈三酸甘油酯、PLURONIC®F-127和PEG。
  65. 如請求項55至64中任一項之緩釋型調配物，其中該顆粒之直徑為約5μm至約200μm。
  66. 如請求項54至65中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含治療劑。
  67. 如請求項54至66中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含至少一種非天然胺基酸。
  68. 如請求項67之緩釋型調配物，其中該至少一種非天然胺基酸係選自美國公開號US 2011/0172126之表2中所列的其中任一者。
  69. 如請求項54至68中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含環鍵。
  70. 如請求項54至69中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含經修飾之離胺酸殘基。
  71. 如請求項54至70中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含脂質部分。
  72. 如請求項54至71中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含PEG部分。
  73. 如請求項54至72中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分為擬肽物。
  74. 如請求項54至73中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分為大環化合物。
  75. 如請求項54至74中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分包含C5抑制劑。
  76. 如請求項75之緩釋型調配物，其中該C5抑制劑係選自由下列所組成之群組：表1中所列之任一者或美國公開號US 2017/0137468之表1中所列的任一者。
  77. 如請求項54至76中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約10%至約95%(按重量百分比計)之該釋放調節基質。
  78. 如請求項77之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約50%至約90%(按重量百分比計)之該釋放調節基質。
  79. 如請求項54至78中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含佔約10%至約50%(按重量百分比計)之該活性成分。
  80. 如請求項54至79中任一項之緩釋型調配物，其中該活性成分係均勻分佈在該釋放調節基質中。
  81. 一種製備如請求項54至80中任一項之緩釋型調配物的方法，該方法包含： 製備有機相溶液，其中該有機相溶液係藉由將有機溶劑、PLGA和該活性成分組合來製備； 製備水相溶液，其中該水相溶液係藉由將水溶液與乳劑穩定劑組合來製備；和 藉由製備該有機相溶液與水相溶液之乳劑來製備該緩釋型調配物。
  82. 如請求項81之方法，其中該有機溶劑包含DCM。
  83. 如請求項81或82之方法，其中該水溶液包含磷酸鹽緩衝之鹽水。
  84. 如請求項81至83中任一項之方法，其中該乳劑穩定劑包含PVA。
  85. 如請求項81至83中任一項之方法，其中該有機溶劑係藉由蒸發從該乳劑中除去。
  86. 如請求項85之方法，其中該蒸發係藉由驟冷蒸發進行。
  87. 如請求項85之方法，其中該蒸發係藉由旋轉蒸發進行。
  88. 如請求項85至87中任一項之方法，其中該蒸發導致顆粒之形成。
  89. 如請求項88之方法，其中該活性成分係均勻分佈在該顆粒中。
  90. 如請求項81至89中任一項之方法，其中該活性成分係合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該活性成分的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約10重量%至約50重量%的該活性成分。
  91. 如請求項90之方法，其中該活性成分係合併在該有機相溶液中，合併在該有機相溶液中之該活性成分的濃度足以產生佔該緩釋型調配物之約36重量%至約38重量%的該活性成分。
  92. 一種緩釋型調配物，該緩釋型調配物係根據如請求項81至91中任一項之方法製備。
  93. 如請求項54至80和92中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋型調配物包含緩釋變化形廓，該緩釋變化形廓包含用於釋放該活性成分之低初始爆出和/或在介質中達到有效濃度之該活性成分的能力，該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處。
  94. 如請求項93之緩釋型調配物，其中該在介質中達到有效濃度之活性成分的能力係延伸一段特定期間，該介質為該活性成分從該緩釋型調配物釋放之處。
  95. 如請求項93或94之緩釋型調配物，其中該段特定期間包含約一週至約三週。
  96. 如請求項93至95中任一項之緩釋型調配物，其中該有效濃度為約4,000 ng/mL至約12,000 ng/mL。
  97. 如請求項93至96中任一項之緩釋型調配物，其中該緩釋變化形廓包含初始爆出，用於釋放該緩釋型調配物中所包括之該活性成分總量之約0%至約20%的該活性成分。
  98. 一種投予活性成分之方法，該方法包含投予如請求項54至80和92至97中任一項之緩釋型調配物。
  99. 如請求項98之方法，其中該緩釋型調配物係藉由皮下注射投予。
  100. 如請求項98或99之方法，其中該緩釋型調配物係每週或每二週投予一次。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中該活性成分係在投予後從該緩釋型調配物中釋放。
  102. 如請求項101之方法，其中該活性成分之釋放顯示出低於5%之爆出。
  103. 如請求項98至102中任一項之方法，其中該緩釋型調配物係在足以投予約2 mg/kg至約20 mg/kg之該活性成分的劑量下來投予。
  104. 如請求項103之方法，其中該緩釋型調配物係在足以投予約100 mg至約200 mg之該活性成分的劑量下來投予。
  105. 一種減少個體溶血的方法，該方法包含投予如請求項98至104中任一項之活性成分，其中該活性成分包含C5抑制劑。
  106. 一種治療與補體相關之適應症的方法，該方法包含投予如請求項98至104中任一項之方法的活性成分，其中該活性成分包含C5抑制劑。
  107. 如請求項106之方法，其中該與補體相關之適應症包含下列之一或多者：陣發性夜間血紅素尿症、重症肌無力、炎性適應症、傷口、燒傷、自體免疫適應症、肺部適應症、心血管適應症、神經適應症、與腎臟相關之適應症、與糖尿病相關之適應症、眼部適應症和與妊娠相關之適應症。
TW109113822A 2019-04-24 2020-04-24 用於調節補體活性之組成物及方法 TW202106290A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962837978P 2019-04-24 2019-04-24
US62/837,978 2019-04-24
US201962947183P 2019-12-12 2019-12-12
US201962947188P 2019-12-12 2019-12-12
US62/947,188 2019-12-12
US62/947,183 2019-12-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202106290A true TW202106290A (zh) 2021-02-16

Family

ID=70977557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109113822A TW202106290A (zh) 2019-04-24 2020-04-24 用於調節補體活性之組成物及方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220211799A1 (zh)
EP (1) EP3958842A1 (zh)
JP (1) JP2022530042A (zh)
KR (1) KR20220004039A (zh)
CN (1) CN113710230A (zh)
AU (1) AU2020261059A1 (zh)
BR (1) BR112021017820A2 (zh)
CA (1) CA3137895A1 (zh)
IL (1) IL287079A (zh)
MX (1) MX2021013010A (zh)
SG (1) SG11202109837SA (zh)
TW (1) TW202106290A (zh)
WO (1) WO2020219822A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122021025449B1 (pt) 2014-06-12 2024-02-15 Ra Pharmaceuticals, Inc Composto, polipeptídeo e composição compreendendo o mesmo
EP3988110A1 (en) 2015-01-28 2022-04-27 RA Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement activity
TWI779805B (zh) 2015-12-16 2022-10-01 美商Ｒａ製藥公司 補體活性之調節劑
MX2019006527A (es) 2016-12-07 2019-08-01 Ra Pharmaceuticals Inc Moduladores de la actividad del complemento.
CA3115828A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Ra Pharmaceuticals, Inc. Neurological disease treatment with zilucoplan

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241139A (zh) * 1996-12-20 2000-01-12 武田药品工业株式会社 生产缓释制剂的方法
AU1705100A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Musc Foundation For Research Development Blocking factor b to treat complement-mediated immune disease
EP1628530B8 (en) 2003-05-15 2012-08-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis
CN1289066C (zh) * 2003-09-18 2006-12-13 中国人民解放军第二军医大学 胰高血糖素样肽－1缓释微球制剂及其用途
US20060270590A1 (en) 2005-03-29 2006-11-30 Lockwood Samuel F Reduction in complement activation and inflammation during tissue injury by carotenoids, carotenoid analogs, or derivatives thereof
CA2610340C (en) 2005-05-26 2016-02-16 Vernon Michael Holers Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions
CA2903896A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
CN101341254A (zh) * 2005-12-24 2009-01-07 蒂加斯克乳制品研究中心 反-10，顺-12十八碳二烯酸的生产方法
US20090028832A1 (en) * 2006-08-10 2009-01-29 Chung Leland F Compositions and methods for targeted tumor therapy
EP3804755A1 (en) 2006-10-10 2021-04-14 Regenesance B.V. Complement inhibition for improved nerve regeneration
US7736860B2 (en) 2006-11-09 2010-06-15 Univeristy Of Massachusetts Methods of identifying compounds for the treatment of sterile inflammation
US20100015139A1 (en) 2008-07-10 2010-01-21 Rekha Bansal METHOD OF INHIBITING COMPLEMENT ACTIVATION WITH FACTOR Ba SPECIFIC ANTIBODIES AND USE THEREOF
CN101674824A (zh) 2007-04-30 2010-03-17 爱尔康研究有限公司 使用补体因子d抑制剂治疗老年性黄斑变性
SG182165A1 (en) 2007-06-07 2012-07-30 Genentech Inc C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders
WO2009014633A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating acute respiratory distress syndrome
US20110172126A1 (en) 2008-09-03 2011-07-14 Xenome Ltd Libraries of peptide conjugates and methods for making them
US20100086596A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Oakwood Laboratories LLC Microspheres for releasing an octreotide compound without an initial time lag
EP2894165B1 (en) 2008-11-10 2023-01-04 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating complement-associated disorders
HUE030897T2 (en) 2009-10-16 2017-06-28 Omeros Corp Procedures for Treatment of Disseminated Intravascular Coagulation by Inhibition of MASP-Dependent Complement Activation
WO2011106635A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of sepsis using complement inhibitors
US20110269807A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Allergan, Inc. Novel treatment for age related macular degeneration and ocular ischemic disease associated with complement activation by targeting 5-lipoxygenase
TW201241008A (en) * 2010-10-01 2012-10-16 Alexion Pharma Inc Polypeptides that bind to human complement component C5
EP3964233A1 (en) 2011-04-08 2022-03-09 University Of Leicester Methods for treating conditions associated with masp-2 dependent complement activation
WO2012162215A1 (en) 2011-05-20 2012-11-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Promotion of fracture healing using complement inhibitors
WO2012174055A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Wound healing using complement inhibitors
US20130246083A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of distributing complement-inhibiting drugs to patients receiving a complement inhibitor
US9579360B2 (en) 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
WO2014004733A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 The Regents Of The University Of California Composition for lupus nephritis and methods of making and using the same
WO2014078622A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method and system for diagnosing and treating preeclampsia
US20140234275A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Jason Williams Method for treating als via the increased production of factor h
WO2015103319A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Heron Therapeutics, Inc. Polymer-based compositions for extended release of proteins
BR122021025449B1 (pt) 2014-06-12 2024-02-15 Ra Pharmaceuticals, Inc Composto, polipeptídeo e composição compreendendo o mesmo
AU2016224962B2 (en) 2015-02-27 2021-10-14 The Johns Hopkins University Assay to diagnose and treat disorders of the alternative pathway of complement activation
TWI779805B (zh) * 2015-12-16 2022-10-01 美商Ｒａ製藥公司 補體活性之調節劑
MX2019006527A (es) 2016-12-07 2019-08-01 Ra Pharmaceuticals Inc Moduladores de la actividad del complemento.
IL261809B2 (en) * 2017-04-03 2024-04-01 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5A activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN113710230A (zh) 2021-11-26
MX2021013010A (es) 2022-01-18
JP2022530042A (ja) 2022-06-27
AU2020261059A1 (en) 2021-10-14
EP3958842A1 (en) 2022-03-02
WO2020219822A1 (en) 2020-10-29
CA3137895A1 (en) 2020-10-29
KR20220004039A (ko) 2022-01-11
US20220211799A1 (en) 2022-07-07
SG11202109837SA (en) 2021-10-28
BR112021017820A2 (pt) 2022-02-08
IL287079A (en) 2021-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7379615B2 (ja) 補体活性のモジュレーター
TW202106290A (zh) 用於調節補體活性之組成物及方法
JP7301741B2 (ja) 補体活性のモジュレータ
US20210000927A1 (en) Modulators of complement activity
US20220160820A1 (en) Modulators of complement activity