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TW202031643A - 作為nav1.8 抑制劑之2-胺基-n-雜芳基-菸鹼醯胺 - Google Patents

作為nav1.8 抑制劑之2-胺基-n-雜芳基-菸鹼醯胺 Download PDF

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TW202031643A TW108139509A TW108139509A TW202031643A TW 202031643 A TW202031643 A TW 202031643A TW 108139509 A TW108139509 A TW 108139509A TW 108139509 A TW108139509 A TW 108139509A TW 202031643 A TW202031643 A TW 202031643A
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Abstract

一種結構式(I)之新穎化合物及其醫藥上可接受之鹽，係NaV 1.8通道活性之抑制劑且可用於治療、預防、管控、改善、控制及抑制由NaV 1.8通道活性介導之疾病。本發明之該等化合物可用於治療、預防或管控疼痛病症、咳嗽病症、急性搔癢病症及慢性搔癢病症。

Description

作為NAV1.8抑制劑之2-胺基-N-雜芳基-菸鹼醯胺
電壓閘控鈉通道(VGSC)介導應激細胞中鈉離子之選擇性流入且在起始及傳播動作電位中起著核心作用(Yu等人，Genome Biology 4:207 (2003))。電壓閘控鈉通道在中樞及周圍神經系統中遍在，其在動作電位之引發及傳播中起著核心作用；且亦在骨骼肌及心肌中遍在，其中動作電位觸發細胞收縮(Goldin等人，Ann N Y Acad Sci. 1999年4月30日；868:38-50)。VGSC功能或其表現之改變可深刻影響正常細胞之興奮性((Huang等人，J Neurosci. 2013年8月28日；33 (35):14087-97；Emery等人，J Neurosci. 2015年5月20日；35(20):7674-81；Kist等人，PLoS One. 2016年9月6日；11(9):e0161789；及Schreiber等人，World J Diabetes. 2015年4月15日；6(3):432-44)。
電壓閘控鈉通道係特徵在於一個α亞單位(其形成離子傳導水性孔)及至少一個β亞單位(其修改通道閘控之動力學及電壓依賴性)的多聚體複合物。已在哺乳動物電壓閘控鈉通道中鑑別且表徵9個不同α亞單位，包括NaV 1.8，亦稱為SNS、PN3或NaV 1.8 (Goldin等人，Neuron. 2000年11月；28 (2):365-8)。
鈉通道之表現可為組織特異性的。NaV 1.8電壓閘控鈉離子通道主要在感覺神經元中表現，該等感覺神經元負責將資訊自周圍(例如皮膚、肌肉及關節)經由脊髓傳輸至中樞神經系統。鈉通道係構成此過程所必需的，此乃因由活化周圍傷害感受器之有害刺激(熱、機械及化學)觸發之動作電位的引發及傳播需要鈉通道活性(Catterall等人，Nat Chem Biol. 2017年4月13日；13 (5): 455-463)。在細胞表面之VGSC蛋白含量增加或VGSC通道活性改變可能導致疾病狀態，例如偏頭痛、缺血後神經退化、癲癇及慢性神經病性及發炎性疼痛狀態。NaV 1.7、NaV 1.8及NaV 1.9之功能突變增加在各種疼痛症候群中表現，其中患者在沒有外部刺激之情況下會經歷自發性疼痛(Bennett等人，Lancet Neurol. 2014年6月；13(6):587-99；Huang等人，J Neurosci. 2013年8月28日；33(35): 14087-97；Kist等人，PLoS One. 2016年9月6日；11(9):e0161789；Emery等人，J Neurosci. 2015年5月20日；35(20):7674-81；及Schreiber等人，World J Diabetes. 2015年4月15日；6(3):432-44)。
據信NaV 1.8電壓閘控鈉離子通道在各種病中起作用，包括神經性疼痛、慢性癢及發炎性疼痛知覺(Belkouch等人，J Neuroinflammation. 2014年3月7日；11:45；Coward等人，Pain. 2000年3月；85(1-2):41-50；Yiangou等人，FEBS Lett. 2000年2月11日；467(2-3):249-52；Black等人，Ann Neurol. 2008年12月；64(6):644-53；Bird等人，Br J Pharmacol. 2015年5月；172(10):2654-70；Liu等人，Neuron. 2010年11月4日；68(3):543-56；及Zhao等人，J Clin Invest. 2013)。
很大一部分電壓閘控鈉離子通道在各種亞型間保留，因此，當利用不展現亞型選擇性之治療劑時，存在產生嚴重副作用之潛能。因此，治療劑之適用於解決傷害感受、咳嗽或搔癢病症之治療劑需要在其作用上有特殊性，例如，區分對NaV 1.5鈉離子通道之作用(被認為對調節心臟功能重要)及對NaV 1.8鈉離子通道之作用(被認為在發炎性傷害感受或癢及由功能障礙及/或上調NaV 1.8鈉離子通道引起之病症中至關重要)。
因此，據信NaV 1.8電壓閘控鈉離子通道活性之抑制劑可用於治療或預防涉及NaV 1.8受體及/或尤其源自NaV 1.8電壓閘控鈉離子通道之功能障礙的疾病、病症及病況(Han等人，J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014年5月；85(5):499-505)，包括但不限於偏頭痛、缺血後神經退化、癲癇、發炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術前疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、慢性癢及搔癢病症。
仍需要對NaV 1.8鈉離子通道具有選擇性活性之強效NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑。因此，本發明之化合物可用於治療及預防涉及NaV 1.8受體及NaV 1.8電壓閘控鈉離子通道之疾病、病症及病況。
NaV 1.8鈉離子通道之作用論述於以下中：Bennett等人，Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459；Meissner等人，Br J Sports Med. 2018年5月；52(10):642-650；Legroux-Crespel等人，Neurology. 2016年2月2日；86(5):473-83；及Flaxman等人，Lancet, 380:2163-2196 (2012)。
可用於治療NaV 1.8鈉離子通道相關病況之化合物揭示於以下中：ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650；BJP 2015, 172, 2654；PNAS 2007, 104, 8520；J. Med. Chem. 2008, 51, 407；JPET 2008, 324, 1204；及Neuropharmacology 2010, 59, 201。
NaV 1.8化合物亦揭示於以下中：WO 2009/049180、WO 2009/049181、WO 2009/049183、WO 2014/120808；WO 2014/120815；WO 2014/120820；WO 2015/010065；及WO 2015/089361；WO 2017/209322；US 8,519,137；US 9,051,270；US 9,108,903；US 9,163,042；及US 9,783501。
本發明係關於新穎結構式I之化合物：
Figure 02_image006
及其醫藥上可接受之鹽。結構式I之化合物及其實施例係NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑(或NaV 1.8抑制劑)且可用於治療及預防由NaV 1.8鈉離子通道活性介導之疾病、病症及病況、例如傷害感受、骨關節炎、外周神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、氣喘、癢、特應性、變應性或接觸性皮膚炎、腎衰竭、膽汁淤積、搔癢症、急性癢、慢性癢、偏頭痛、缺血後神經退化、癲癇、疼痛、發炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、由於破裂引起之急性疼痛、肌肉骨骼損害、胰臟炎及腎絞痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背疼痛、幻肢痛、坐骨神經痛、由2°或3°燒傷引起之疼痛、視神經炎、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆痛、疼痛症候群及複雜性區域疼痛症候群。在本發明之一個實施例中，病況、疾病或病症係疼痛病症、急性疼痛病症或慢性疼痛病症。在本發明之另一實施例中，病況、疾病或病症係急性疼痛病症。
本發明亦係關於包含本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物及醫藥組合物治療、管控、預防、緩和、改善、抑制或控制有需要之個體中可對NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制有反應之病症、疾病及病況的方法。
本發明亦係關於本發明之化合物之用途，其用於製造可用於治療可對NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制有反應之病症、疾病及病況的藥劑。
本發明亦係關於藉由投與本發明之化合物與治療有效量之可用於治療疾病、病症及病況之另一藥劑的組合治療或預防該等疾病、病症及病況。本發明進一步係關於製備本發明之化合物的方法。
本發明係關於新穎結構式I之化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥上可接受之鹽，其中 A係雜芳基或稠合至含有0-3個獨立地選自O、S及N(Rh )q 之雜原子之飽和或不飽和5或6員環的雜芳基，其中每一雜芳基、5員環及6員環未經取代或經1至5個選自Ra 之取代基取代； B係雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 選自由以下組成之群： (1)    氫， (2)    -SO3 H， (3)    -SO2 NH2 ， (4)    -SO2 NRe C1-6 烷基， (5)    -SO2 NRe C(O)C1-6 烷基， (6)    -SO2 NRe C2-6 烯基， (7)    -SO2 NRe C3-6 環烷基， (8)    -SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基， (9)    -SO2 NRe C2-6 環雜烷基， (10)  -SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基， (11)  -SO2 NRe -芳基， (12)  -SO2 NRe -雜芳基， (13)  -SO2 C1-6 烷基， (14)  -SO2 C1-6 烯基， (15)  -SO2 C3-6 環烷基， (16)  -SO2 C2-6 環雜烷基， (17)  -SO2 芳基， (18)  -SO2 雜芳基， (19)  -S(O)Rj ， (20)  -SRj ， (21)  -C(O)NH2 ， (22)  -C(O)NRe Rj ， (23)  -CO2 H， (24)  -CO2 Rj ，(25) -C(O)Rj ， (26)  -CN， (27)  CF3 ， (28)  鹵素， (29)  -OH， (30)  -OC1-6 烷基， (31)  -OC2-6 烯基， (32)  -OC3-6 環烷基， (33)  -OC2-6 環雜烷基， (34)  -O-芳基， (35)  -O-雜芳基， (36)  -OC(O)Rj ， (37)  -OC(O)NRe Rj ， (38)  -OC(O)N(Rj )2 ， (39)  -C1-6 烷基， (40)  -C2-6 烯基， (41)  -C1-6 環烷基， (42)  -C2-6 環雜烷基， (43)  芳基， (44)  雜芳基， (45)  -(CH2 )n NRe C(O)Rj ， (46)  -(CH2 )n NRe C(O)ORj ， (47)  -(CH2 )n NRe C(O)N(Re )2 ， (48)  -(CH2 )n NRe C(O)NRe Rj ， (49)  -(CH2 )n NRe C(O)N(Rj )2 ， (50)  -(CH2 )n NRe S(O)m Rj ， (51)  -(CH2 )n NRe S(O)mN(Re )2 ， (52)  -(CH2 )n NRe S(O)mNRe Rj ， (53)  -(CH2 )n NRe S(O)m N(Rj )2 ，及 (54)  -(CH2 )n NRe Rj ， 其中每一CH2 、烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代； R2 選自由以下組成之群： 1)     氫，及 2)     -C1-6 烷基； R3 選自由以下組成之群： 1)     單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，及 2)     單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環， 其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 每一Ra 選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -OC1-6 烷基， (3)    鹵素， (4)    -OH， (5)    側氧基， (6)    -CN， (7)    -C3-6 環烷基，及 (8)    -C2-5 環雜烷基， 其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代； 每一Rb 獨立地選自由以下組成之群： (1)    -CF3 ， (2)    -CF2 CF3 -， (3)    -CHF2 ， (4)    -OCHF2 ， (5)    -OCH2 CF3 ， (6)    -OCF3 ， (7)    CN， (8)    鹵素， (9)    -Si(C1-6 烷基)3 ， (10)  -C1-6 烷基-O-Rk ， (11)  -C1-6 烷基， (12)  -C2-6 烯基， (13)  -C2-6 炔基， (14)  -C3-6 環烷基， (15)  -C2-6 環雜烷基， (16)  芳基， (17)  雜芳基， (18)  -C1-6 烷基-C3-6 環烷基， (19)  -C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基， (20)  -C1-6 烷基-芳基， (21)  -C1-6 烷基-雜芳基， (22)  -C2-6 烯基-C3-6 環烷基， (23)  -C2-6 烯基-C2-6 環雜烷基， (24)  -C2-6 烯基-芳基， (25)  -C2-6 烯基-雜芳基， (26)  -C2-6 炔基-C3-6 環烷基， (27)  -C2-6 炔基環雜烷基， (28)  -C2-6 炔基-芳基， (29)  -C2-6 炔基-雜芳基， (30)  NO2 ， (31)  -OH， (32)  -(CH2 )p -OC1-6 烷基， (33)  -(CH2 )p -OC2-6 烯基， (34)  -(CH2 )p -OC2-6 炔基， (35)  -(CH2 )p -OC3-6 環烷基， (36)  -(CH2 )p -OC2-6 雜環烷基， (37)  -(CH2 )p -O-芳基， (38)  -(CH2 )p -O-雜芳基， (39)  -OC1-6 烷基-C3-6 環烷基， (40)  -OC1-6 烷基-C2-6 雜環烷基， (41)  -OC1-6 烷基-芳基， (42)  -OC1-6 烷基-雜芳基， (55)- S(O)m Rk ， (43)  -C1-6 烷基-S(O)m Rk ， (44)  -C(O)Rk ， (45)  -N(Ri )2 ，及 (46)  -NRi Rk ， 其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代； 每一Rc 獨立地選自由以下組成之群： (1)    -CF3 ， (2)    -CH2 CF3 ， (3)    -CHF2 ， (4)    -OCHF2 ， (5)    -OCF3 ， (6)    CN， (7)    側氧基， (8)    -OH， (9)    鹵素， (10)  -C1-6 烷基， (11)  -C2-6 烯基， (12)  -C2-6 炔基， (13)  -C3-6 環烷基， (14)  -C2-6 環雜烷基， (15)  -C1-6 烷基-C3-6 環烷基， (16)  -C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基， (17)  -C1-6 烷基-芳基， (18)  -C1-6 烷基-雜芳基， (19)  -C1-6 烯基-C3-6 環烷基， (20)  -C1-6 烯基-芳基， (21)  -C1-6 烯基雜芳基， (22)  -C1-6 烯基-C2-6 環雜烷基， (23)  -C2-6 炔基-C3-6 環烷基， (24)  -C2-6 炔基-C2-6 環雜烷基， (25)  -C2-6 炔基-芳基， (26)  -C2-6 炔基雜芳基， (27)  -OC1-6 烷基， (28)  -OC2-6 烯基， (29)  -OC2-6 炔基， (30)  -OC3-6 環烷基， (31)  -OC2-6 雜環烷基， (32)  -O-芳基， (33)  -O-雜芳基， (34)  -OC1-6 烷基-環烷基， (35)  -OC1-6 烷基-環雜烷基， (36)  -OC1-6 烷基-芳基， (37)  -OC1-6 烷基-雜芳基， (38)  -S(O)m RL ， (39)  -S(O)RL ， (40)  -S-RL ， (41)  -C1-6 烷基-S(O)m RL ， (42)  -C(O)RL ， (43)  -C(O)C1-6 烷基-RL ， (44)  -OC(O)RL ， (45)  -CO2 RL ， (46)  芳基，及 (47)  雜芳基， 其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代； Rd 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫， (2)    鹵素， (3)    OH， (4)    側氧基， (5)    -C1-6 烷基， (6)    -OC1-6 烷基， (7)    NH2 ， (8)    NH(C1-6 烷基)，及 (9)    N(C1-6 烷基)2 ； 每一Re 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫， (2)    -C1-6 烷基，及 (3)    C2-6 烯基； 每一Rf 選自由以下組成之群： (1)    鹵素、F (2)    -C1-6 烷基， (3)    -OH， (4)    -OC1-6 烷基， (5)    -OC3-6 環烷基， (6)    -OC2-6 環雜烷基， (7)    CN， (8)    -NH2 ， (9)    -NH(C1-6 烷基)， (10)  -NH(C3-6 環烷基)， (11)  -NH(C2-6 環雜烷基)， (12)  -N(C1-6 烷基)2 ， (13)  -N(C3-6 環烷基)2 ，及 (14)  -N(C2-6 環雜烷基)2 ， 其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rg 選自由以下組成之群： (1)    鹵素， (2)    C1-6 烷基， (3)    -OH， (4)    -OC1-6 烷基， (5)    -S(O)m -C1-6 烷基， (6)    -CN， (7)    -CF3 ， (8)    -OCHF2 ，及 (9)    -OCF3 ， 其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rh 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一Ri 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一Rj 選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C2-6 環雜烷基， (5)    芳基，及 (6)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rk 選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C3-6 環烷基， (5)    -C2-6 環雜烷基， (6)    芳基，及 (7)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一RL 選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C2-6 環雜烷基， (5)    芳基，及 (6)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rm 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一n獨立地係0、1、2、3或4； 每一m獨立地係0、1或2； 每一p獨立地係0、1、2、3或4； 每一q獨立地係0或1；且 每一r獨立地係0或1。
本發明具有多個實施例，下文對其進行概述。本發明包括如所示之化合物，且亦包括化合物之個別非鏡像異構物、鏡像異構物及表異構物、及其非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物，包括外消旋混合物。
在本發明之一個實施例中，A係雜芳基或稠合至含有0-3個獨立地選自O、S及N(Rh )q 之雜原子之飽和或不飽和5或6員環的雜芳基，其中每一雜芳基、5員環及6員環未經取代或經1至5個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在本發明之另一實施例中，A係雜芳基或稠合至含有0-3個獨立地選自O、S及N(Rh )q 之雜原子之飽和或不飽和5或6員環的雜芳基，其中每一雜芳基、5員環及6員環未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A係雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、4H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物、2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物、2,3-二氫異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物及3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑及1,3,4-噻二唑，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、異噻唑、噻唑,1,2,4-噻二唑及1,3,4-噻二唑，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶、吡嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑、噻吩及1,2,4-噁二唑，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡唑、噻吩及1,2,4-噁二唑，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶及吡嗪，其中A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。
在另一實施例中，A係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之一類別中，A未經取代或經1至2個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代或經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A經一個選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經選自Ra 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，A未經取代。 在另一實施例中，A係
Figure 02_image010
在另一實施例中，A係
Figure 02_image012
在另一實施例中，A係
Figure 02_image014
在另一實施例中，A係
Figure 02_image016
在另一實施例中，A係：
Figure 02_image018
在另一實施例中，A係：
Figure 02_image020
在另一實施例中，B係雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之一類別中，B未經取代或經1至2個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代。
在本發明之另一實施例中，B選自由以下組成之群：吡嗪、吡啶、嘧啶及噠嗪，其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之一類別中，B未經取代或經1或2個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代。
在另一實施例中，B係吡嗪，其中吡嗪未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡嗪，其中吡嗪未經取代或經1或2個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡嗪，其中吡嗪未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡嗪，其中吡嗪經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，吡嗪未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，吡嗪未經取代。
在另一實施例中，B選自由以下組成之群：吡啶、嘧啶及噠嗪，其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之一類別中，B未經取代或經1至2個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，B未經取代。
在另一實施例中，B係噠嗪，其中噠嗪未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係噠嗪，其中噠嗪未經取代或經1或2個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係噠嗪，其中噠嗪未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係噠嗪，其中噠嗪經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，噠嗪未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，噠嗪未經取代。
在另一實施例中，B係嘧啶，其中嘧啶未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係嘧啶，其中嘧啶未經取代或經1或2個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係嘧啶，其中嘧啶未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係嘧啶，其中嘧啶經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嘧啶未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嘧啶未經取代。
在另一實施例中，B係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡啶，其中吡啶未經取代或經1或2個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡啶，其中吡啶未經取代或經一個選自Rb 之取代基取代。在另一實施例中，B係吡啶，其中吡啶經一個選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，吡啶未經選自Rb 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，吡啶未經取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 NRe C1-6 烷基、-SO2 NRe C(O)C1-6 烷基、-SO2 NRe C2-6 烯基、-SO2 NRe C3-6 環烷基、-SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基、-SO2 NRe C2-6 環雜烷基、-SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基、-SO2 NRe -芳基、-SO2 NRe -雜芳基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烯基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C2-6 環雜烷基、-SO2 芳基、-SO2 雜芳基、-S(O)Rj 、-SRj 、-C(O)NH2 、-C(O)NRe Rj 、-CO2 H、-CO2 Rj 、-C(O)Rj 、-CN、CF3 、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-OC2-6 烯基、-OC3-6 環烷基、-OC2-6 環雜烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-OC(O)Rj 、-OC(O)NRe Rj 、-OC(O)N(Rj )2 、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n NRe C(O)Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)ORj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Re )2 、-(CH2 )n NRe C(O)NRe Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Rj )2 、-(CH2 )n NRe S(O)m Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)mN(Re )2 、-(CH2 )n NRe S(O)mNRe Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)m N(Rj )2 及-(CH2 )n NRe Rj ，其中每一CH2 、烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 NRe C1-6 烷基、-SO2 NRe C2-6 烯基、-SO2 N(C2-6 烯基)2 、-SO2 NRe C3-6 環烷基、-SO2 NRe C2-6 環雜烷基、-SO2 NRe -芳基、-SO2 NRe -雜芳基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烯基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C2-6 環雜烷基、-SO2 芳基、-SO2 雜芳基、-S(O)Rj 、-SRj 、-C(O)NH2 、-C(O)NRe Rj 、-CO2 H、-CO2 Rj 、-C(O)Rj 、-CN、-CF3 、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-OC2-6 烯基、-OC3-6 環烷基、-OC2-6 環雜烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-OC(O)Rj 、-OC(O)NRe Rj 、-OC(O)N(Rj )2, -C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n NRe C(O)Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)ORj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Re )2 、-(CH2 )n NRe C(O)NRe Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Rj )2 、-(CH2 )n NRe S(O)m Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)mN(Re )2 、-(CH2 )n NRe S(O)mNRe Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)m N(Rj )2 及-(CH2 )n NRe Rj ，其中每一CH2 、烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至2個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 NRe C1-6 烷基、-SO2 NRe C2-6 烯基、-SO2 N(C2-6 烯基)2 、-SO2 NRe C3-6 環烷基、-SO2 NRe C2-6 環雜烷基、-SO2 NRe -芳基、-SO2 NRe -雜芳基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烯基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C2-6 環雜烷基、-SO2 芳基、-SO2 雜芳基、-S(O)Rj 、-SRj 、-C(O)NH2 、-C(O)NRe Rj 、-CO2 H、-CO2 Rj 、-C(O)Rj 、-CN、-CF3 、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-OC2-6 烯基、-OC3-6 環烷基、-OC2-6 環雜烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-OC(O)Rj 、-OC(O)NRe Rj 、-OC(O)N(Rj )2, -C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基、雜芳基、-(CH2 )n NRe C(O)Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)ORj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Re )2 、-(CH2 )n NRe C(O)NRe Rj 、-(CH2 )n NRe C(O)N(Rj )2 、-(CH2 )n NRe S(O)m Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)mN(Re )2 、-(CH2 )n NRe S(O)mNRe Rj 、-(CH2 )n NRe S(O)m N(Rj )2 及-(CH2 )n NRe Rj ，其中每一CH2 、烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至2個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C3-6 環雜烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CO2 C1-6 烷基、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基、CF3 、-SO2 NRe C(O)C1-6 烷基、-SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基及-SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C3-6 環雜烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CO2 C1-6 烷基、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基及CF3 ，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C3-6 環雜烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CO2 C1-6 烷基、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基及CF3 ，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、 -SO2 C3-6 環雜烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CO2 C1-6 烷基、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基及CF3 ，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在另一實施例中，R1 係氫。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-SO2 C3-6 環雜烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CO2 C1-6 烷基、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-C1-6 烷基-NH2 、-C2-6 烯基、-C1-6 環烷基及CF3 ，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C1-6 環烷基及CF3 ，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：氫、-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-C1-6 烷基-NH2 、-C1-6 環烷基-OH、-C1-6 環烷基-NH2 及CF3 ，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、 -SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-C1-6 烷基-NH2 、-C1-6 環烷基-OH、-C1-6 環烷基-NH2 及CF3 ，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基-NH2 、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基及CF3 ，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 (CH2 )2 -NH2 、-SO2 NH-C(CH3 )3 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 -環丙基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、F、Br、Cl、-OH、-OCH3 、-CH3 ,-CH2 OH及-CF3 ，其中每一烷基及環丙基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R1 選自由以下組成之群：-SO3 H、-SO2 NH2 、-SO2 (CH2 )2 -NH2 、-SO2 NH-C(CH3 )3 、-SO2 CH3 、-SO2 CH2 CH3 、-SO2 -環丙基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、F、Br、-OH、-OCH3 、-CH3 、-CH2 OH及-CF3 ，其中每一烷基及環丙基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO2 NRe C(O)C1-6 烷基、-SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基及-SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基、CF3 、-SO2 NRe C(O)C1-6 烷基、-SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基及-SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 NH-C1-6 烷基、-SO2 C3-6 環烷基、-C(O)NH2 、-CO2 H、-CN、鹵素、-OH、-OC1-6 烷基、-C1-6 烷基及CF3 ，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO2 NH2 、-C(O)NH2 及-OH。在本發明之另一實施例中，R1 選自由以下組成之群：-SO2 NH2 及-C(O)NH2 。在本發明之另一實施例中，R1 係-SO2 NH2 。在本發明之另一實施例中，R1 係-C(O)NH2 。在本發明之另一實施例中，R1 係-OH。
在本發明之另一實施例中，R2 選自由以下組成之群：氫及-C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 係-C1-6 烷基。在另一實施例中，R2 係氫。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基、且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基含有氮且經由與氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基含有氮且經由與氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：1) 單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，及2) 單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環烷基及環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基含有氮且經由與氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，其中每一環烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，其中每一環烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-10 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基含有氮且經由與氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-12 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基及環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基及環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環烷基及環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基及環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，其中每一環烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，其中每一環烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環烷基可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-10 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自NH、O及S之雜原子，其中每一環雜烷基可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮及0-2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基可稠合至苯基或噻吩。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基可稠合至苯基。在此實施例之另一類別中，每一環雜烷基環可稠合至噻吩。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，環雜烷基經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-12 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮且經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，其中每一環烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，其中每一環烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在本發明之此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-10 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有1-4個獨立地選自NH、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮且經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-12 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自NH、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮及0-2個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮及0-2個獨立地選自NH、O及S之雜原子。在此實施例之另一類別及此類別之子類中，環雜烷基經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，且其中每一環烷基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C3-8 環烷基環，且其中每一環烷基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自NH、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 係單環、二環或螺環C2-10 環雜烷基環，其中環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮及0-2個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子。在此實施例之另一類別中，環雜烷基含有氮及0-2個獨立地選自NH、O及S之雜原子。在此實施例之另一類別及此類別之子類中，環雜烷基經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：環己烷、環庚烷、吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、硫嗎啉、氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氫呋喃并[3,2-b]吡咯，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：環己烷及環庚烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。
在另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉二酮、氧氮雜環庚烷、1,4-硫氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、八氫-異吲哚、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氧雜-氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、二氮雜二環[3.2.1]辛烷、氧雜-氮雜二環-[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氧雜-氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、氮雜螺[2.6]壬烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[4.5]癸烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫噻唑并[4,5-c]吡啶、二氫噁唑并[4,5-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及氮雜三環[4.3.1.13,8]十一烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。
在另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫嗎啉、氧氮雜環庚烷、1,4-硫氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、八氫異吲哚、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氧雜-氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]-辛烷、二氮雜二環[3.2.1]辛烷、氧雜-氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、氮雜螺[2.6]壬烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[4.5]癸烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫噻唑并[4,5-c]吡啶、二氫-噁唑并[4,5-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯、六氫環戊并[c]吡咯及氮雜三環[4.3.1.13,8]十一烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫嗎啉、氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、八氫異吲哚、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、二氮雜二環-[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氧雜-氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜螺[2.5]辛烷、氮雜螺[2.6]壬烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[3.5}壬烷、氧雜-氮雜螺[4.5]癸烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫噻唑并[4,5-c]吡啶、二氫噁唑并[4,5-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯、六氫環戊并[c]吡咯及氮雜三環[4.3.1.13,8]十一烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、硫嗎啉、氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]-庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氫呋喃并[3,2-b]吡咯，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、硫嗎啉、1,4-氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、3,4-二氫異喹啉、2-氮雜二環[2.2.1]庚烷、3-氮雜二環-[3.1.1]庚烷、3-氮雜二環[4.1.0]庚烷、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、3-氮雜二環[3.2.0]-庚烷、6-氮雜螺[2.5]辛烷、5-氮雜螺[2.5]辛烷、6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、6,8-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪及2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：六氫吡啶、氮雜環庚烷、嗎啉及氮雜螺[2.5]辛烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：六氫吡啶、氮雜環庚烷、嗎啉及6-氮雜螺[2.5]辛烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：六氫吡啶、氮雜環庚烷及嗎啉，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 選自由以下組成之群：六氫吡啶及氮雜環庚烷，其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，R3 未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，R3 經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，六氫吡啶及氮雜環庚烷各自經由與六氫吡啶或氮雜環庚烷氮之鍵個別地連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 係六氫吡啶，其中六氫吡啶未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，六氫吡啶未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，六氫吡啶未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，六氫吡啶未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，六氫吡啶未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，六氫吡啶未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，六氫吡啶經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，六氫吡啶經由與六氫吡啶氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 係氮雜環庚烷，其中氮雜環庚烷未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，氮雜環庚烷未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，氮雜環庚烷未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，氮雜環庚烷未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，氮雜環庚烷未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，氮雜環庚烷未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，氮雜環庚烷經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，氮雜環庚烷經由與氮雜環庚烷氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，R3 係嗎啉，其中嗎啉未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之一類別中，嗎啉未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嗎啉未經取代或經1至4個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嗎啉未經取代或經1至3個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嗎啉未經取代或經1至2個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，嗎啉未經取代或經一個選自Rc 之取代基取代。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，嗎啉經由與R3 氮之鍵連接至B環。在此實施例之另一類別及該等類別之子類中，嗎啉經由與嗎啉氮之鍵連接至B環。
在本發明之另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、鹵素、-OH、側氧基、-CN、-C3-6 環烷基及-C2-5 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代；在此實施例之一類別中，Ra 經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、鹵素、-OH、側氧基、-CN及-C3-6 環烷基，其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代。在此實施例之一類別中，Ra 經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、鹵素、-OH、側氧基及CN，其中每一烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代。在此實施例之一類別中，Ra 經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、鹵素、-OH、側氧基及CN，其中每一烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代。在此實施例之一類別中，Ra 經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、鹵素、-OH及側氧基，其中每一烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代。在此實施例之一類別中，Ra 經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、鹵素、-OH及側氧基。在此實施例之一類別中，每一Ra 選自由以下組成之群：CH3 、鹵素、-OH及側氧基。
在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基及鹵素。在另一實施例中，每一Ra 選自由以下組成之群：CH3 及鹵素。
在另一實施例中，每一Ra 係鹵素。
在另一實施例中，Ra 係-C1-6 烷基，其中烷基經選自以下之鹵素取代：F、Br及Cl。在此類別之子類中，鹵素係F或Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係Cl。在此類別之另一子類中，鹵素係F。
在另一實施例中，Ra 係-C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Ra 係CH3 .
在本發明之另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CF2 CF3 -、-CHF2 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCF3 、CN、鹵素、-Si(C1-6 烷基)3 、-C1-6 烷基-O-Rk 、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基、雜芳基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基、-C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基、-C1-6 烷基-芳基、-C1-6 烷基-雜芳基、-C2-6 烯基-C3-6 環烷基、-C2-6 烯基-C2-6 環雜烷基、-C2-6 烯基-芳基、-C2-6 烯基-雜芳基、-C2-6 炔基-C3-6 環烷基、-C2-6 炔基環雜烷基、-C2-6 炔基-芳基、-C2-6 炔基-雜芳基、NO2 、-OH、-(CH2 )p -OC1-6 烷基、-(CH2 )p -OC2-6 烯基、-(CH2 )p -OC2-6 炔基、-(CH2 )p -OC3-6 環烷基、-(CH2 )p -OC2-6 雜環烷基、-(CH2 )p -O-芳基、-(CH2 )p -O-雜芳基、-OC1-6 烷基-C3-6 環烷基、-OC1-6 烷基-C2-6 雜環烷基、-OC1-6 烷基-芳基、-OC1-6 烷基-雜芳基、- S(O)m Rk 、-C1-6 烷基-S(O)m Rk 、-C(O)Rk 、-N(Ri )2 及-NRi Rk ，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCF3 、CN、鹵素、-Si(C1-6 烷基)3 、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、-C2-6 烷基-C3-6 環烷基、-C2-6 炔基-C3-6 環烷基及雜芳基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCF3 、CN、F、Cl、Br、-Si(CH3 )3 、-CH3 、-C(CH3 )3 、-OCH3 、環丙基、環丁基、六氫吡啶、-CH2 -環丙基、-C2 炔基-環丙基及吡唑，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCF3 、CN、鹵素、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、-C2-6 烷基-C3-6 環烷基、-C2-6 炔基-C3-6 環烷基及雜芳基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCF3 、CN、F、Cl、Br、-CH3 、-C(CH3 )3 、-OCH3 、環丙基、環丁基、六氫吡啶、-CH2 -環丙基、-C2 炔基-環丙基及吡唑，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、CN、鹵素、-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基及-C2-6 烷基-C3-6 環烷基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、 -CHF2 、-OCHF2 、CN、F、Cl、Br、-CH3 、-C(CH3 )3 、環丙基、環丁基及-CH2 -環丙基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、鹵素、-C1-6 烷基及-C3-6 環烷基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、F、Cl、Br、-CH3 、-C(CH3 )3 、環丙基及環丁基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CHF2 、F、Cl、-CH3 、環丙基及環丁基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 及-C1-6 烷基，其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 及-C1-6 烷基。在此實施例之另一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 及-CH3 ，其中-CH3 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rb 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 及-CH3 。在此實施例之另一類別中，每一Rb 係-CH3 。在此實施例之另一類別中，每一Rb 係CF3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CH2 CF3 、-CHF2 、-OCHF2 、-OCF3 、CN、側氧基、-OH、鹵素、-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C2-6 炔基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、-C1-6 烷基-C3-6 環烷基、-C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基、-C1-6 烷基-芳基、-C1-6 烷基-雜芳基、-C1-6 烯基-C3-6 環烷基、-C1-6 烯基-芳基、-C1-6 烯基雜芳基、-C1-6 烯基-C2-6 環雜烷基、-C2-6 炔基-C3-6 環烷基、-C2-6 炔基-C2-6 環雜烷基、-C2-6 炔基-芳基、-C2-6 炔基雜芳基、-OC1-6 烷基、-OC2-6 烯基、-OC2-6 炔基、-OC3- 6 環烷基、-OC2-6 雜環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-OC1-6 烷基-環烷基、-OC1-6 烷基-環雜烷基、-OC1-6 烷基-芳基、-OC1-6 烷基-雜芳基、-S(O)m RL 、-S(O)RL 、-S-RL 、-C1-6 烷基-S(O)m RL 、-C(O)RL 、-C(O)C1-6 烷基-RL 、-OC(O)RL 、-CO2 RL 、芳基及雜芳基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CH2 CF3 、-CHF2 、-OCF3 、CN、鹵素、-C1-6 烷基、側氧基、-OH、-C1-6 烷基-OH、-O-芳基、-O-雜芳基、芳基、雜芳基、-C1-6 烷基-芳基及-C1-6 烷基-雜芳基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CH2 CF3 、-CHF2 、-OCF3 、CN、F、Cl、-CH3 、-CH2 CH3 、側氧基、-OH、-CH2 OH、-O-苯基、苯基、吡唑及-CH2 -苯基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CH2 CF3 、-CHF2 、-OCF3 、CN、鹵素、-C1-6 烷基、側氧基、-OH、-C1-6 烷基-OH、-O-芳基、芳基、雜芳基及-C1-6 烷基-芳基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、-CH2 CF3 、-CHF2 、-OCF3 、CN、F、Cl、-CH3 、  -CH2 CH3 、側氧基、-OH、-CH2 OH、-O-苯基、苯基、吡唑及-CH2 -苯基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。
在另一實施例中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、鹵素及-C1-6 烷基，其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、F、Cl、-CH3 及-CH2 CH3 。在此實施例之另一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：-CF3 、F及-CH3 。
在另一實施例中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至3個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及-C1-6 烷基。在此實施例之另一類別中，每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：F及-CH3 。
在另一實施例中，每一Rc 係-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之一類別中，每一Rc 係-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至3個選自Rg 之取代基取代。在此實施例之另一類別中，每一Rc 係-C1-6 烷基。在此實施例之另一類別中，每一Rc 係-CH3 。
在另一實施例中，每一Rc 係鹵素。在此實施例之一類別中，每一Rc 係F。
在本發明之另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、側氧基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 。在本發明之另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、側氧基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 。
在本發明之另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、側氧基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基及NH2 。在本發明之另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、側氧基、-C1-6 烷基、-OC1-6 烷基及NH2 。
在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、N(Rg )2 及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、F、-OH、NH2 及CH3 。
在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、側氧基、N(Rg )2 及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、F、-OH、NH2 及CH3 。在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、側氧基、N(Rg )2 及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：F、-OH、NH2 及CH3 。
在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、N(Rg )2 及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：F、-OH、NH2 及CH3 。
在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：氫、F及CH3 、  在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：F及CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Re 獨立地選自由以下組成之群：氫、-C1-6 烷基及-C2-6 烯基。在另一實施例中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：-OH及N(Rg )2 。在此實施例之一類別中，Rd 獨立地選自由以下組成之群：-OH及NH2 。在此實施例之另一類別中，Rd 係-OH。在此實施例之另一類別中，Rd 係NH2 。
在本發明之另一實施例中，每一Re 獨立地選自由以下組成之群：氫及-C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Re 係氫。在此實施例之另一類別中，Re 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 選自由以下組成之群：鹵素、-C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、-OC2-6 環雜烷基、CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-NH(C3-6 環烷基)、-NH(C2-6 環雜烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C3-6 環烷基)2 及-N(C2-6 環雜烷基)2 ，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 選自由以下組成之群：鹵素、-C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、-OC2-6 環雜烷基、CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 選自由以下組成之群：鹵素、-C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基、CN、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)及-N(C1-6 烷基)2 ，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 選自由以下組成之群：鹵素、-C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基及CN，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 選自由以下組成之群：鹵素、-C1-6 烷基及-OH，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。在此實施例之一類別中，每一Rf 選自由以下組成之群：F、-CH3 及-OH。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 係鹵素。在此實施例之一類別中，Rf 係F。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 係-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。在此實施例之一類別中，每一Rf 係-C1-6 烷基。在此類別之子類中，Rf 係-CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rf 係-OH。
在本發明之另一實施例中，每一Rg 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-S(O)m -C1-6 烷基、-CN、-CF3 、-OCHF2 及-OCF3 ，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rg 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-CN、-CF3 、-OCHF2 及-OCF3 ，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rg 選自由以下組成之群：鹵素、C1-6 烷基、-OH、-CN、-CF3 ，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rg 選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-CN及-CF3 。在此實施例之一類別中，每一Rg 選自由以下組成之群：F、-OH、-CN及-CF3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rh 獨立地選自由以下組成之群：氫及-C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rh 係氫。在此實施例之另一類別中，Rh 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：氫及-C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Ri 係氫。在此實施例之另一類別中，Ri 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Rg 係鹵素。在此實施例之一類別中，每一Rg 係F。
在本發明之另一實施例中，每一Rj 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基,-C2-6 烯基,-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基及雜芳基，其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rj 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基,-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rj 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基,-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。在本發明之另一實施例中，每一Rj 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Rj 係-C1-6 烷基，其中每一烷基,未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： -C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。在此實施例之一類別中，每一Rj 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Rk 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C3-6 環烷基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基及雜芳基，其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rk 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基,-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rk 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基,-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一Rk 係-C1-6 烷基，其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。在此實施例之一類別中，每一Rk 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一RL 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C3-6 環烷基、-C2-6 環雜烷基、芳基及雜芳基，其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一RL 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C2-6 烯基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、烯基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 。
在本發明之另一實施例中，每一RL 選自由以下組成之群：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基及-C2-6 環雜烷基，其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 .
在本發明之另一實施例中，每一RL 係-C1-6 烷基，其中每一烷基，未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 .   在此實施例之一類別中，每一RL 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：氫及-C1-6 烷基。在此實施例之一類別中，Rm 係氫。在此實施例之另一類別中，Rm 係-C1-6 烷基。
在本發明之另一實施例中，n係0、1、2、3或4。在此實施例之一類別中，n係0、1、2或3。在此實施例之另一類別中，n係0、1或2。在此實施例之一類別中，n係0或1。在此實施例之一類別中，n係1、2、3或4。在此實施例之另一類別中，n係1、2或3。在此實施例之另一類別中，n係1或2。在此實施例之另一類別中，n係0。在此實施例之另一類別中，n係1。在此實施例之另一類別中，n係2。在此實施例之另一類別中，n係3。在此實施例之另一類別中，n係4。
在本發明之另一實施例中，m係0、1或2。在此實施例之一類別中，m係0或1。在此實施例之另一類別中，m係1或2。在此實施例之另一類別中，m係0。在此實施例之另一類別中，m係1。在此實施例之另一類別中，m係2。
在本發明之另一實施例中，p係0、1、2、3或4。在此實施例之一類別中，p係0、1、2或3。在此實施例之另一類別中，p係0、1或2。在此實施例之一類別中，p係0或1。在此實施例之一類別中，p係1、2、3或4。在此實施例之另一類別中，p係1、2或3。在此實施例之另一類別中，p係1或2。在此實施例之另一類別中，p係0。在此實施例之另一類別中，p係1。在此實施例之另一類別中，p係2。在此實施例之另一類別中，p係3。在此實施例之另一類別中，p係4。
在本發明之另一實施例中，q係0或1。在此實施例之另一類別中，q係0。在此實施例之另一類別中，q係1。
在本發明之另一實施例中，r係0或1。在此實施例之另一類別中，r係0。在此實施例之另一類別中，r係1。
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ia之化合物：
Figure 02_image022
； 或其醫藥上可接受之鹽。在此實施例之一類別中，A係吡啶。
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image024
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image026
在此實施例之另一類別中，A
Figure 02_image028
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image030
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image032
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image034
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ib之化合物：
Figure 02_image036
； 或其醫藥上可接受之鹽。在此實施例之一類別中，A係吡啶。
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image038
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image040
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image042
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image044
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image046
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image048
在本發明之另一實施例中，本發明係關於結構式Ic之化合物：
Figure 02_image050
； 或其醫藥上可接受之鹽。在此實施例之一類別中，A係吡啶。
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image052
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image054
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image056
在此實施例之另一類別中，A係
Figure 02_image058
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image060
在此實施例之另一類別中，A係：
Figure 02_image062
結構式I之化合物包括結構式Ia、Ib及Ic之化合物及其醫藥上可接受之鹽、水合物及溶劑合物。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： A係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶， (3)    吡嗪， (4)    吲唑， (5)    咪唑并[1,2-a]吡啶， (6)    吡咯并[3,2-c]吡啶， (7)    吡咯并[2,3-b]吡啶， (8)    吡唑， (9)    噻吩，及 (10)  1,2,4-噁二唑， 其中，A未經取代或經1至5個選自Ra 之取代基取代； B係選自由以下組成之群： (1)    吡嗪， (2)    吡啶， (3)    嘧啶，及 (4)    噠嗪， 其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 選自由以下組成之群： (1)    -SO3 H， (2)    -SO2 NH2 ， (3)    -SO2 C1-6 烷基-NH2 ， (4)    -SO2 NH-C1-6 烷基， (5)    -SO2 C1-6 烷基， (6)    -SO2 C3-6 環烷基， (7)    -C(O)NH2 ， (8)    -CO2 H， (9)    -CN， (10)  鹵素， (11)  -OH， (12)  -OC1-6 烷基， (13)  -C1-6 烷基， (14)  -C1-6 烷基-OH，及 (15)  CF3 ， 其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代； R2 係氫； R3 選自由以下組成之群： (1)    環己烷， (2)    環庚烷， (3)    吡咯啶， (4)    氮雜環丁烷， (5)    六氫吡啶， (6)    六氫吡嗪， (7)    氮雜環庚烷， (8)    嗎啉， (9)    硫嗎啉， (10)  氧氮雜環庚烷， (11)  異吲哚啉， (12)  二氫異喹啉， (13)  氮雜二環[2.2.1]庚烷， (14)  氮雜二環[3.1.1]庚烷， (15)  氮雜二環[4.1.0]庚烷， (16)  氮雜二環[3.2.1]辛烷， (17)  氮雜二環[3.2.0]庚烷， (18)  氮雜螺[2.5]辛烷， (19)  二氫噻吩并[3,2-c]吡啶， (20)  二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，及 (21)  六氫呋喃并[3,2-b]吡咯， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： A係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶， (3)    吡嗪， (4)    吲唑， (5)    咪唑并[1,2-a]吡啶， (6)    吡咯并[3,2-c]吡啶， (7)    吡咯并[2,3-b]吡啶， (8)    吡唑， (9)    噻吩，及 (10)  1,2,4-噁二唑， 其中，A未經取代或經1至5個選自Ra 之取代基取代； B係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶，及 (3)    噠嗪， 其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 選自由以下組成之群： (1)    -SO3 H， (2)    -SO2 NH2 ， (3)    -SO2 C1-6 烷基-NH2 ， (4)    -SO2 NH-C1-6 烷基， (5)    -SO2 C1-6 烷基， (6)    -SO2 C3-6 環烷基， (7)    -C(O)NH2 ， (8)    -CO2 H， (9)    -CN， (10)  鹵素， (11)  -OH， (12)  -OC1-6 烷基， (13)  -C1-6 烷基， (14)  -C1-6 烷基-OH，及 (15)  CF3 ， 其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代； R2 係氫； R3 選自由以下組成之群： (1)    吡咯啶， (2)    氮雜環丁烷， (3)    六氫吡啶， (4)    六氫吡嗪， (5)    氮雜環庚烷， (6)    嗎啉， (7)    硫嗎啉， (8)    氧氮雜環庚烷， (9)    異吲哚啉， (10)  二氫異喹啉， (11)  氮雜二環[2.2.1]庚烷， (12)  氮雜二環[3.1.1]庚烷， (13)  氮雜二環[4.1.0]庚烷， (14)  氮雜二環[3.2.1]辛烷， (15)  氮雜二環[3.2.0]庚烷， (16)  氮雜螺[2.5]辛烷， (17)  二氫噻吩并[3,2-c]吡啶， (18)  二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，及 (19)  六氫呋喃并[3,2-b]吡咯， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於結構式I之化合物，其中： A係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代； B係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 選自由以下組成之群： (1)    -SO2 NH2 ， (2)    -C(O)NH2 ，及 (3)    -OH； R2 係氫； R3 選自由以下組成之群： (1)    六氫吡啶， (2)    氮雜環庚烷，及 (3)    嗎啉， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
可用作NaV 1.8通道活性之抑制劑之本發明化合物之闡釋性、但非限制性實例係以下化合物： 1)     2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(6-胺磺醯基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 2)     2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(4-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 3)     5-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶甲酸； 4)     4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶甲酸； 5)     N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 6)     2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 7)     2-(3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 8)     2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 9)     2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 10)   5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 11)   6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基-N-(5-胺磺醯基吡啶-3-基)菸鹼醯胺； 12)   5,6-二環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 13)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 14)   5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 15)   5-環丁基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 16)   5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 17)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 18)   6-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 19)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 20)   5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； 21)   5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 22)   6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 23)   5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 24)   6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 25)   2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 26)   2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 27)   5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 28)   2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 29)   2-(4,4-二氯六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 30)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 31)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 32)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-4,6-二甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 33)   N-{1-[(2-胺基乙基)磺醯基]-1H-吡唑-4-基}-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 34)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-3-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 35)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 36)   N-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 37)   N-[5-環丙基-1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 38)   2-環丙基-4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； 39)   6-環丙基-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)噠嗪-4-甲醯胺； 40)   6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-(3,4,4-三氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺； 41)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 42)   N-[2-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-4-基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺； 43)   5-氰基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 44)   5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 45)   2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-氰基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 46)   5-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 47)   (S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 48)   (R)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 49)   (R)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 50)   (S)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 51)   2-(4,4-二氯氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 52)   2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 53)   5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 54)   (S)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 55)   (R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 56)   (S)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 57)   (R)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 58)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1S,5S)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺； 59)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1R,5R)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺； 60)   N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 61)   2-[(1S,6S)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 62)   2-[(1R,6R)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 63)   2-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 64)   2-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 65)   2-((1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 66)   (R)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 67)   (S)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 68)   2-((1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 69)   2-((1S,6S)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 70)   2-((1R,6R)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 71)   2-[(1R,4R)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 72)   2-[(1S,4S)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 73)   (R)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 74)   (S)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 75)   2-((3R,4s,5S)-4-羥基-3,4,5-三甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 76)   2-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 77)   2-[(3S,4S)-4-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 78)   2-[(3S,4r,5R)-4-羥基-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 79)   2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 80)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 81)   2-[3-(3,5-二氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 82)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 83)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 84)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-硫嗎啉基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 85)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 86)   2-(3-苄基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 87)   2-[3,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 88)   2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 89)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 90)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 91)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嗎啉-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 92)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 93)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 94)   2-(3-吡唑-1-基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 95)   2-[2-(4-氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 96)   2-(2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 97)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 98)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 99)   2-[4-(環丙基甲基)-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 100) N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 101) 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 102) 2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 103) 2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 104) (S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 105) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 106) 2-[(2R)-6,6-二甲基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 107) 2-(2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 108) 2-[(7S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 109) N-[2-(第三丁基胺磺醯基)-4-吡啶基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 110) 2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 111) 2-[(2R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 112) 2-(3-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 113) 2-(6-氟-1,1-二甲基-異吲哚啉-2-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 114) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基-5-胺磺醯基噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 115) 2-(4,4-二氟-5-甲基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 116) 5-氯-2-[(7R)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 117) 5-氯-2-[(7S)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 118) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 119) (S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 120) 2-[(2S,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 121) 2-((2R,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 122) 2-((2R,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 123) 2-((2S,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 124) (S)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 125) (R)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 126) N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 127) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺； 128) N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 129) (S)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 130) (R)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基-)菸鹼醯胺； 131) 2-(4,4-二氟-3-甲基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 132) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 133) 2-((2R,6S)-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 134) 2-((2S,6R)-2-乙基-6-(三氟甲基)-嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 135) (R)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 136) (S)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 137) 4-(2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶醯胺； 138) 6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 139) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 140) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 141) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(6-胺磺醯基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 142) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 143) N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 144) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 145) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 146) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 147) 2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 148) 2-[(3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 149) 2-[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 150) N-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 151) N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-2-[(1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 152) 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 153) 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 154) (R)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 155) (S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-吡啶醯胺； 157) N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 158) N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 159) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 160) 5-氯-6-環丁基-2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 161) 5-氯-6-環丁基-2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 162) (R)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 163) (S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 164) (S)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 165) (R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 166) 6-環丁基-2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 167) 6-環丁基-2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 168) 6-環丁基-2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 169) 5-氯-6-環丁基-2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 170) 6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 171) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 172) 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 173) 4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； 174) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 175) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 176) 4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-磺酸； 177) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺 178) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 179) 3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺； 180) 5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 181) 5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 182) 5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-菸鹼醯胺； 183) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-菸鹼醯胺； 184) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 185) 6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 186) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 187) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4,6-二甲基-吡啶-3-甲醯胺； 188) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 189) 5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 190) 2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 191) 5-氯-4,6-二甲基-2-(1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 192) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 193) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 194) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 195) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 196) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 197) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 198) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-乙基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 199) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 200) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 201) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 202) 5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 203) 4-(2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶醯胺； 204) 5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 205) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-苯基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 206) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 207) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 208) N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 209) 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)菸鹼醯胺； 210) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 211) 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺； 212) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺；及 213) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 214) 5-氯-2-(4,4-二氟環己基)-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 215) 5-氯-2-環庚基-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 216) 5-氯-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 217) 5-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基環己基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺；及 218) 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N,4,6-三甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
儘管上述特異性立體化學較佳，但其他立體異構物(包括非鏡像異構物、鏡像異構物、表異構物及該等之混合物)亦可用於治療NaV 1.8介導之疾病。
製備該等化合物之合成方法揭示於下文所示之實例中。在合成詳情未提供於實例中之情形下，該等化合物易於由熟習醫藥化學或合成有機化學之領域之人員藉由應用本文提供之合成資訊來製得。在未定義立體化學中心之情形下，結構表示該中心處立體異構物之混合物。對於該等化合物，個別立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物及該等之混合物)亦係本發明之化合物。
定義 「Ac」係乙醯基，其係CH3 C(=O)-。 「烷基」意指可為直鏈或具支鏈或其組合之飽和碳鏈，除非碳鏈另有定義。具有前綴「alk」之其他基團(例如烷氧基及烷醯基)亦可為直鏈或具支鏈或其組合，除非碳鏈另有定義。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及諸如此類。
除非另外定義，否則「烯基」意指含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或具支鏈或其組合的碳鏈。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基及諸如此類。
除非另外定義，否則「炔基」意指含有至少一個碳碳三鍵且可為直鏈或具支鏈或其組合的碳鏈。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基及諸如此類。
「環烷基」意指具有指定碳原子數之飽和單環、二環、螺環或橋接碳環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此類。在本發明之一個實施例中，環烷基選自：環丙烷、環丁烷及環己烷。在另一實施例中，環烷基係環丙烷、環丁烷或環戊烷。在另一實施例中，環烷基係環丙烷或環丁烷。在另一實施例中，環烷基係環丙烷。在另一實施例中，環烷基係環丁烷。在另一實施例中，環烷基係環戊烷。在另一實施例中，環烷基係環己烷。在另一實施例中，環烷基係環庚烷。
「環雜烷基」意指具有指定碳原子數且含有至少一個選自N、NH、S (包括SO及SO2 )及O之環雜原子的飽和或部分不飽和非芳香族單環、二環、螺環或橋接環或環系統。環雜烷基環可在環碳及/或環氮或硫上經取代。環雜烷基之實例包括四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、氮雜環丁烷、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、氧雜環丁烷及四氫吡喃。在本發明之一個實施例中，環雜烷基選自：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉二酮、氧氮雜環庚烷、1,4-硫氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、八氫-異吲哚、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氧雜-氮雜二環[2.2.1]-庚烷、氮雜二環[3.1.1]庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、二氮雜二環[3.2.1]辛烷、氧雜-氮雜二環-[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氧雜-氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、氮雜螺[2.6]壬烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[3.5]壬烷、氧雜-氮雜螺[4.5]癸烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫-噻唑并[4,5-c]吡啶、二氫噁唑并[4,5-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯、六氫環戊并[c]吡咯、八氫環戊并[c]吡咯及氮雜三環[4.3.1.13,8]十一烷。在另一實施例中，環雜烷基選自：吡咯啶、氮雜環丁烷、六氫吡啶、六氫吡嗪、氮雜環庚烷、嗎啉、硫嗎啉、氧氮雜環庚烷、異吲哚啉、二氫異喹啉、氮雜二環[2.2.1]庚烷、氮雜二環[3.1.1]-庚烷、氮雜二環[4.1.0]庚烷、氮雜二環[3.2.1]辛烷、氮雜二環[3.2.0]庚烷、氮雜螺[2.5]辛烷、二氫噻吩并[3,2-c]吡啶、二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪及六氫呋喃并[3,2-b]吡咯。在另一實施例中，環雜烷基選自：氮雜環庚烷、嗎啉及六氫吡啶。在另一實施例中，環雜烷基係氮雜環庚烷。在另一實施例中，環雜烷基係嗎啉。在另一實施例中，環雜烷基係六氫吡啶。
「芳基」意指含有6-14個碳原子之單環、二環或三環碳環芳香族環或環系統，其中至少一個環係芳香族。芳基之實例包括苯基及萘基。在本發明之一個實施例中，芳基係苯基。
「雜芳基」意指含有5-14個環原子且含有至少一個選自N、NH、S (包括SO及SO2 )及O之環雜原子的單環、二環或三環環或環系統，其中含有至少一個雜原子之環係芳香族。雜芳基之實例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基及諸如此類。在本發明之一個實施例中，雜芳基係5或6員雜芳基環。在另一實施例中，雜芳基選自：吡唑、吡啶基、異噁唑及噻唑。在本發明之另一實施例中，雜芳基選自：吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、苯并咪唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃,1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑；4H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物、2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物、2,3-二氫異噻唑并[4,5-b]吡啶1,1-二氧化物及3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物。在本發明之另一實施例中，雜芳基選自：吡啶、嘧啶及噠嗪。在本發明之另一實施例中，雜芳基係吡啶。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一個實施例中，鹵素係氟、氯或溴。在另一實施例中，鹵素係氟或氯。在另一實施例中，鹵素係氟或溴。在另一實施例中，鹵素係氟。在另一實施例中，鹵素係氯。在另一實施例中，鹵素係溴。
「Me」表示甲基。
「側氧基」表示=O。
「飽和」意指僅含有單鍵。
「不飽和」意指含有至少一個雙鍵或三鍵。在一個實施例中，不飽和意指含有至少一個雙鍵。在另一實施例中，不飽和意指含有至少一個三鍵。
當任一變量(例如，R1 、Ra 等)在任一組成或式I中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每次出現時之定義。同樣，取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。取代基變量中橫跨鍵之彎曲線表示連接點。
根據貫穿本揭示內容所用之標準命名法，首先闡述指定側鏈之末端部分，然後朝向連接點之相鄰官能基。舉例而言，C1-5 烷基羰基胺基C1-6 烷基取代基等效於：
Figure 02_image064
在選擇本發明化合物時，熟習此項技術者將認識到，應遵照化學結構連接性及穩定性之熟知原則來選擇各種取代基(即R1 、R2 等)。
術語「經取代」應視為包括經指定取代基之多個取代度。在揭示或主張多個取代基部分之情形下，經取代之化合物可獨立地經一或多個所揭示或主張之取代基部分取代單次或複數次。獨立地經取代意指(兩個或更多個)取代基可相同或不同。
片語「醫藥上可接受之」在本文中用於指使用合理醫學判斷且遵循所有適用之政府法規安全且適於投與人類或動物的彼等化合物、材料、組合物、鹽及/或劑型。
式I化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以外消物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及個別非鏡像異構物形式存在。本發明意欲涵蓋式I化合物之所有該等異構物形式。
光學異構物及非鏡像異構物之獨立合成或其層析分離可如業內已知藉由適當地修改本文所揭示方法來達成。其絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，其係使用含有已知絕對構形之不對稱中心或足夠重之原子以進行絕對分配之試劑衍生而來)之X-射線結晶學分析來確定。
若期望，則可分離化合物之外消旋混合物以使個別鏡像異構物得以分離。該分離可藉由業內熟知之方法來實施，例如使化合物之外消旋混合物與鏡像異構純化合物偶合以形成非鏡像異構物混合物，之後藉由標準方法(例如分段結晶或層析)分離個別非鏡像異構物。偶合反應經常係使用鏡像異構純之酸或鹼形成鹽。然後可藉由裂解所添加手性殘基將非鏡像異構物衍生物轉化成純鏡像異構物。亦可藉由層析方法利用手性固定相直接分離化合物之外消旋混合物，該等方法為業內熟知。
或者，化合物之任何鏡像異構物可使用已知構形之光學純之起始材料或試劑藉由業內熟知之方法藉由立體選擇性合成來獲得。
本文所述化合物中之一些含有烯烴雙鍵，且除非另有說明，否則意欲包括E與Z幾何異構物二者。
互變異構物定義為經歷自化合物之一個原子至化合物之另一原子快速質子位移的化合物。本文所述化合物中之一些可以具有氫之不同連接點之互變異構物形式存在。該實例可為酮及其烯醇形式，稱為酮-烯醇互變異構物。個別互變異構物以及其混合物經式I化合物涵蓋。舉例而言，式I化合物包括以下互變異構物：
Figure 02_image066
在通式I之化合物中，各原子可呈現其自然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多個原子富含具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子質量或質量數的特定同位素。本發明意欲包括結構式I之化合物之所有適宜同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準的化合物。氚係放射性的且因此可提供可在代謝或動力學研究中用作示蹤劑之放射標記之化合物。結構式I之同位素富集化合物可在無需過多實驗情況下藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術或者藉由類似於本文反應圖及實例中所闡述之彼等之方法使用適當的同位素富集試劑及/或中間體來製備。
此外，本發明化合物之一些結晶型可以多形體形式存在且因此意欲包括於本發明中。另外，本發明之一些化合物可與水或常見有機溶劑形成溶劑合物。該等溶劑合物包含於本發明範圍內。
通常較佳投與呈鏡像異構純調配物形式之本發明化合物。外消旋混合物可藉由多種習用方法中之任一者分離成其個別鏡像異構物。該等方法包括非鏡像異構鹽之手性層析、利用手性輔助衍生化、之後藉由層析或結晶分離、及分段結晶。
鹽 應瞭解，如本文中所用，對本發明化合物之提及、意欲亦包括醫藥上可接受之鹽亦及在用作游離化合物或其醫藥上可接受之鹽的前體或用於其他合成操作中時醫藥上不可接受之鹽。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽形式來投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或有機鹼及無機酸或有機酸在內的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製備的鹽。涵蓋於術語「醫藥上可接受之鹽」中的鹼性化合物之鹽係指通常藉由使游離鹼與適宜有機酸或無機酸反應來製備的本發明化合物之無毒鹽。本發明之鹼性化合物之代表性鹽包括(但不限於)以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate，embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。此外，在本發明化合物攜帶酸性部分之情形下，其適宜醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)衍生自無機鹼之鹽，包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨離子、鈣離子、鎂離子、鉀離子及鈉離子。源自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、環胺及鹼性離子交換樹脂之鹽，例如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類之鹽。
而且，在羧酸(-COOH)或醇基團存在於本發明化合物中之情形下，可採用羧酸衍生物(例如甲基、乙基或新戊醯氧基甲基)或醇之醯基衍生物(例如O -乙醯基、O -新戊醯基、O -苯甲醯基及O -胺基醯基)之醫藥上可接受之酯。包括業內習知用於改變溶解性或水解特性以用作持續釋放或前藥調配物之酯基團及醯基基團。
術語「前藥」意指藉由在血液中活體內水解成母化合物、例如式A之前藥轉化成式A之化合物、或其鹽而快速轉變的化合物；徹底論述提供於以下中：T. Higuchi及V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series之第14卷，及Edward B. Roche編輯，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，二者皆以引用方式併入本文中。本發明之範疇包括本發明之新穎化合物之前藥。
本發明化合物之溶劑合物及具體而言水合物亦包括於本發明中。
應用 本發明化合物係NaV 1.8鈉離子通道活性之選擇性抑制劑或作為NaV 1.8鈉離子通道阻斷劑具有選擇性活性。在一個實施例中，基於Qube®分析系統中之每一通道的功能功效(IC50 值)，本發明化合物展現相對於NaV 1.5鈉通道，對於NaV 1.8鈉通道至少10倍選擇性，且在一些實施例中展現相對於NaV 1.5鈉通道，對於NaV 1.8鈉通道至少100倍選擇性。本發明化合物係強效NaV 1.8通道活性之抑制劑。化合物及其醫藥上可接受之鹽可有效地治療由NaV 1.8鈉離子通道活性及/或NaV 1.8受體之抑制介導的疾病、病症及病況。
由NaV 1.8鈉離子通道活性及/或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況包括(但不限於)傷害感受、骨關節炎、外周神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、氣喘、搔癢症、急性癢、慢性癢、偏頭痛、缺血後神經退化、癲癇、發炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆痛、疼痛症候群及複雜性區域疼痛症候群。
該等病況或疾病中之一或多者可藉由向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽得以治療、管控、預防、減輕、緩和、改善或控制。同樣，本發明化合物可用於製造藥劑，該藥劑可用於治療、預防、管控、緩和、改善或控制該等病況、疾病或病症中之一或多者：傷害感受、骨關節炎、外周神經病變、遺傳性肢端紅痛症、多發性硬化、氣喘、搔癢症、急性癢、慢性癢、偏頭痛、缺血後神經退化、癲癇、發炎性疼痛、自發性疼痛、急性疼痛、手術期間疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆痛、疼痛症候群及複雜性區域疼痛症候群。
化合物之較佳用途可為藉由向需要治療之患者投與治療有效量來治療以下疾病中之或多者。化合物可用於製造藥劑，該藥劑用於治療該等疾病中之一或多者： 1) 疼痛病況， 2) 瘙癢病況，及 3) 咳嗽病況。
在本發明之一個實施例中，疼痛病況係急性疼痛或慢性疼痛病症。在本發明之另一實施例中，疼痛病況係急性疼痛病症。
本發明化合物可有效治療傷害感受。傷害感受或疼痛對於存活至關重要且經常起保護性功能之作用。然而，與手術程序且用以減輕該疼痛之當前療法相關之疼痛可延遲手術後恢復且增加住院時長。多達80%之手術患者由於組織損害及對周圍神經之損害及隨後發炎經歷手術後疼痛。約10 - 50%之手術患者通常將在手術後發展慢性疼痛，此乃因一旦傷口癒合，神經損害即引起持續神經性疼痛。
本發明化合物可有效治療骨關節炎。骨關節炎係一類由關節中之軟骨發炎、斷裂及最終損失引起的關節炎。與骨關節炎相關之疼痛之護理標準物係非類固醇消炎藥(NSAID)，例如塞來昔布(celecoxib)及雙氯芬酸(diclofenac) (綜述於(Zeng等人，2018中)。對NSAID療法無反應之患者通常用低劑量鴉片劑(例如氫可酮(hydrocodone))治療。對於上述療法難治之患者通常將選擇全關節置換。
本發明化合物可有效治療外周神經病變。外周神經病變係由長期高血糖及糖尿病引起之神經損害。其導致遠肢(例如足、腿或手)麻木、感覺缺失及有時疼痛。其係糖尿病之最常見併發症。疼痛性糖尿病神經病變之治療之護理標準物係類加巴噴丁(gabapentinoid)，例如加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。一些患者將對三環抗抑鬱藥(例如阿米替林(amitriptyline))反應良好，而其他患者使用SRI/NRI藥物(例如度洛西汀(duloxetine))得到顯著緩解(Schreiber等人，World J Diabetes. 2015年4月15日；6(3):432-44)。許多選項可用，然而，副作用係常見的(例如眩暈、噁心)，其限制該等選項之完全潛能。
本發明化合物可有效治療遺傳性肢端紅痛症。遺傳性肢端紅痛症(IEM)係與若干電壓閘控鈉通道(包括NaV 1.8)中之突變相關聯的慢性疼痛症候群(Kist等人，PLoS One. 2016年9月6日；11(9):e0161789)。患者在遠區(例如手及足)出現典型「手套及襪子」潮紅模式，通常在溫暖溫度及鍛煉時產生。一些患者發現藉由冷水浸沒可緩解與潮紅相關之燒傷疼痛。儘管影響電壓閘控鈉通道之藥物(例如，利多卡因(lidocaine)及墨西律定(mexiletine))顯示希望，但目前無用以治療IEM之護理標準。
本發明化合物可有效治療神經性疼痛。神經性疼痛係由影響身體感覺神經系統之損害或疾病引起的疼痛。已在神經性疼痛之人類患者以及動物模型中展現，對初級傳入感覺神經元之損害可導致神經瘤形成及自發活動，以及因應正常無害刺激之誘發活動。(Colloca等人，Nat Rev Dis Primers. 2017年2月16日；3:17002；Coward等人，Pain. 2000年3月；85(1-2):41-50；Yiangou等人，FEBS Lett. 2000年2月11日；467(2-3):249-52；Carter等人，Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001年5月；12(2):447-59)。一些神經損傷導致NaV 1.8表現增加，據信此係病理性疼痛之潛在機制。(Black等人，Ann Neurol. 2008年12月；64(6):644-53；Bird等人，Br J Pharmacol.2015年5月；172(10):2654-70)。周圍神經系統之損害通常導致在最初損傷消退後長期持續存在之神經性疼痛。神經性疼痛之實例包括(但不限於)疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背疼痛、腰部神經根病、幻肢痛、由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆痛、複雜性區域疼痛症候群及相關神經痛、及由於NaV 1.8之功能獲得型突變產生之疼痛病況(Huang等人，J Neurosci. 2013年8月28日；33(35):14087-97；Kist等人，PLoS One. 2016年9月6日；11(9):e0161789；Emery等人，J Neurosci. 2015 5月20日；35(20):7674-81；及Schreiber等人，World J Diabetes. 2015年4月15日；6(3):432-44。
認為正常沉默感覺神經元之異位活性促使神經性疼痛之產生及維持，通常假設其與受損神經中鈉通道活性增加相關。(Wood等人，Curr Opin Pharmacol. 2001年2月；1(1):17-21；Baker等人，TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31)。神經性疼痛之護理標準根據特定病況變化很大，但一線療法通常係普瑞巴林、加巴噴丁、三環抗抑鬱藥(例如阿米替林)及SRI/NRI藥物(例如度洛西汀)。對該等療法難治之患者通常被處方低劑量鴉片劑(例如氫可酮)。
本發明化合物可有效治療多發性硬化。最近證據指向NaV 1.8在多發性硬化中之潛在作用。已在取自多發性硬化之動物模型(EAE模型)之組織中及在來自患有多發性硬化(MS)之患者之死後腦中鑑別到小腦中之NaV 1.8表現(Shields等人，Ann Neurol. 2012年2月；71(2):186-94；Black等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2000年10月10日；97(21):11598-602)。同樣，兩個SCN10A多型性顯示與MS顯著相關(Roostaei等人，Neurology. 2016年2月2日；86 (5):410-7)。當NaV 1.8在小腦中過表現時，小鼠發展共濟失調有關之運動缺陷，利用經口遞送選擇性小分子NaV 1.8拮抗劑，其得以改善(Shields等人，PLoS One. 2015年3月6日；10(3))。該等研究表明，NaV 1.8拮抗劑可為治療與多發性硬化有關之症狀之有用療法。
本發明化合物可有效治療氣喘。氣喘係由氣道發炎引起，其中人之氣道變得過度反應、狹窄及腫脹，此使得難以呼吸。該等症狀通常係經由過敏反應觸發(Nair P等人，J Allergy Clin Immunol Pract. 2017年5月 - 6月；5(3):649-659)。在氣喘之臨床前模型中，經由小分子使含NaV 1.8之神經元缺失或抑制神經纖維減少氣道發炎及免疫細胞浸潤(Talbot等人，Neuron.2015年7月15日；87(2):341-54)。選擇性NaV 1.8拮抗劑可為預防由免疫細胞浸潤引起之氣道過敏性的有用療法。
本發明化合物可有效治療搔癢症。搔癢症(亦通常稱作癢)影響全球約4%之人口，係引發對抓撓之渴望或反映之令人不快的感覺，且被認為與疼痛密切相關(Luo等人，Cell Mol Life Sci. 2015年9月；72 (17): 3201-23)。關於癢起源之理論暗示傷害感受器(疼痛感覺神經元)之微細、低頻活化；然而，已闡述一些傳入優先對組織胺有反應，其誘導癢(Schmelz等人，J Neurosci. 1997年8月15日；17(20):8003-8)。同時，已發現，組織胺反應之神經元亦對辣椒素有反應，其產生疼痛(McMahon等人，Trends in Neuroscience 1992,15 :497-501)。已知瞬時受體電位(TRP)家族之成員及神經生長因子(NGF)二者皆在癢及疼痛中起作用，且在臨床上，兩種病皆用治療劑(例如加巴噴丁及抗抑鬱藥)治療。因此，繼續認為，疼痛及癢之潛在機制高度交織且複雜，且區分疼痛選擇性或癢選擇性路徑仍然不明確(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7): 535-47)。使用小鼠研究NaV 1.8在瘙癢症中之作用，該小鼠以轉基因方式表現在NaV 1.8表現神經元中表現之絲胺酸/蘇胺酸激酶BRAF之組成型活性形式。此引起癢感受器興奮性增強，且提高誘發及自發抓撓行為(Zhao等人，2013)。在皮膚中，在發炎期間自角質細胞、淋巴球、肥胖細胞及嗜酸性球釋放致癢原。該等分子直接作用於游離神經末端，其表現 NaV 1.8以誘導癢(Riol-Blanco等人，Nature. 2014年6月5日；510 (7503):157-61)。慢性及急性癢可由許多不同損傷、疾病及病症引起，且可分類為皮膚或癢覺感受性、神經性、神經病性或心理性：癢可由全身性病症、皮膚病症以及對真皮之物理或化學損傷引起。在病理上，諸如乾皮、濕疹、牛皮癬、水痘帶狀疱疹、蕁麻疹、疥瘡、腎衰竭、硬化、淋巴瘤、鐵缺乏、糖尿病、絕經、紅血球增多症、尿毒癥及甲狀腺功能亢進等病況可引起癢，諸如腫瘤、多發性硬化、外周神經病變、神經受壓及與強迫症有關之妄想等神經系統疾病亦可引起癢。諸如類鴉片及氯喹等藥物亦可觸發癢(Ikoma等人，Nat Rev Neurosci.2006年7月；7(7):535-47)。燒傷後癢亦係極端嚴重之臨床問題，此乃因其妨礙治癒過程，從而引起永久性疤痕，且負面地影響生活品質(Van Loey等人，Br J Dermatol.2008年1月；158(1):95-100)。
本發明亦包括化合物之醫藥上可接受之鹽及包含化合物及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。
化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製造藥劑，該藥劑用於治療人類或其他哺乳動物患者之疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況。
治療疼痛病況之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含該化合物之醫藥組合物。治療瘙癢病況之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含該化合物之醫藥組合物。治療咳嗽病況之方法包含向需要治療之患者投與治療有效量本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含該化合物之醫藥組合物。本文闡述本發明化合物之其他醫學用途。
如本文所用術語「疼痛病況」包括(但不限於)急性疼痛、手術期間疼痛、手術前疼痛、手術後疼痛、神經性疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、慢性下背疼痛、幻肢痛、慢性骨盆痛、陰唇痛症、複雜性區域疼痛症候群及相關神經痛、與癌症及化學療法相關之疼痛、與HIV相關之疼痛、及HIV治療誘導之神經病變、神經損傷、神經根撕脫、疼痛性創傷性單神經病變、疼痛性多神經病變、紅斑性肢痛症、陣發性極端疼痛病症、小纖維神經病變、口腔灼熱症候群、中樞性疼痛症候群(潛在地由神經系統之任何水準之實質上任何病症引起)、手術後疼痛症候群(例如乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、殘肢痛))、骨及關節疼痛(骨關節炎)、反覆運動性疼痛、牙痛、肌盤膜痛(肌損傷、纖維肌痛)、手術期間疼痛(一般手術、婦科)、慢性疼痛、痛經、與心絞痛相關之疼痛、改變起源之發炎性疼痛(例如骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性疾病、腱鞘炎及痛風)、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛風性關節炎、及風濕性多肌痛、原發性痛覺過敏、繼發性痛覺過敏、原發性觸摸痛、繼發性觸摸痛、或由中樞敏化引起之其他疼痛、複雜性區域疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關神經痛急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛頭痛、頭痛疼痛、叢集性頭痛、非血管頭痛、創傷性神經損傷、神經受壓或卡壓、及神經瘤疼痛。
如本文所用術語「瘙癢病況」或「瘙癢病症」包括(但不限於)具有引起抓撓之渴望之令人不快的感覺之病況，例如慢性癢。
如本文所用術語「咳嗽病況」或「咳嗽病症」包括(但不限於)慢性咳嗽、神經病性咳嗽或由於神經病況引起之咳嗽。
由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況的治療係指向患有疾病、病症或病況之個體投與本發明化合物。治療之結果可為減輕由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。治療之另一結果可為緩和由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。治療之另一結果可為改善由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。治療之另一結果可為抑制由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。治療之另一結果可為管控由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。
治療之另一結果可為預防由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況。
由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況的預防係指向處於該疾病、病症或病況風險下之個體投與本發明化合物。預防之一個結果可為減輕處於由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況風險下之個體的該疾病、病症或病況。預防之另一結果可為抑制處於由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況風險下之個體的該疾病、病症或病況。預防之另一結果可為改善處於由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況風險下之個體的該疾病、病症或病況。預防之另一結果可為緩和處於由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況風險下之個體的該疾病、病症或病況。預防之另一結果可為管控處於由NaV 1.8鈉離子通道活性或NaV 1.8受體介導之疾病、病症或病況風險下之個體的該疾病、病症或病況。
治療之結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，減少由個體所經歷之疼痛量。治療之另一結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，緩和由個體所經歷之疼痛量。治療之另一結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，改善由個體所經歷之疼痛量。治療之另一結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，抑制由個體所經歷之疼痛量。治療之另一結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，管控由個體所經歷之疼痛量。治療之另一結果可為相對於在即將投與本發明化合物之前個體之疼痛，改善由個體所經歷之疼痛量。
治療之另一結果可為預防在投與本發明化合物後個體所經歷之進一步疼痛。
疼痛之預防係指向處於疼痛風險下之個體投與本發明化合物。預防包括(但不限於)在手術或其他預計疼痛性事件之前投與個體。預防之一個結果可為減輕處於疼痛風險下之個體的疼痛。預防之另一結果可為抑制處於疼痛風險下之個體的疼痛。預防之另一結果可為改善處於疼痛風險下之個體的疼痛。預防之另一結果可為緩和處於疼痛風險下之個體的疼痛。預防之另一結果可為管控處於疼痛風險下之個體的疼痛。
術語「投與(administration of)」及/或「投與(administering)」化合物應理解為意指向有治療需要之個體或哺乳動物提供本發明化合物或本發明化合物之前藥。
投與結構式I之化合物以實踐本發明療法係藉由向需要該治療或預防之哺乳動物投與有效量之結構式I之化合物來實施。根據本發明方法之預防性投與的需要係經由使用熟知之風險因子來決定。個別化合物之有效量係在最終分析中由負責此例之醫師或獸醫師測定，但取決於諸如以下等因素：欲治療之精確疾病、患者所患有之疾病及其他疾病或病況的嚴重程度、所選投與途徑、患者可能同時需要之其他藥物及治療及醫師判斷中之其他因素。
本發明化合物在該等疾病或病症中之有用性可在文獻中報告之動物疾病模型中展現。
投與及劑量範圍 可採用任一適宜投與途徑向動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。舉例而言，可採用經口、靜脈內、輸注、皮下、透皮、肌內、真皮內、經黏膜、黏膜內、直腸、局部、非經腸、經眼、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包括錠劑、糖錠劑、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏劑、氣溶膠及諸如此類。較佳地，本發明化合物係經口投與。
在需要抑制NaV 1.8鈉離子通道活性之病症、疾病及/或病況的治療或預防中，適宜劑量值劑量值通常將為每天約0.0001至500 mg/kg患者體重，其可以單一或多個劑量投與。在一個實施例中，適宜劑量值可為每天約0.001至500 mg/kg患者體重。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.001至約250 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.01至約250 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.1至約100 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.05至100 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.1至50 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.05至0.5 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約0.5至5 mg/kg。在另一實施例中，適宜劑量值可為每天約5至50 mg/kg。對於經口投與而言，該等組合物較佳地以含有0.01至1000 mg活性成分、具體而言0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及1000.0活性成分之錠劑形式提供以針對症狀調節欲治療患者之劑量。化合物可以每天1至8次、較佳每天1至4次、更佳每天一次或兩次之方案投與。可調節此劑量方案以提供最佳治療反應。
然而應瞭解，對於任一具體患者，特定劑量值及給藥頻次可能有所變化且將取決於各種因素，包括所用特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、具體病況之嚴重程度及接受療法之主體。
本發明化合物可用於包含以下之醫藥組合物：(a) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，及(b) 醫藥上可接受之載劑。本發明化合物可用於包括一或多種其他活性醫藥成分之醫藥組合物中。本發明化合物亦可用於其中本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽係唯一活性成分之醫藥組合物中。
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成分及構成載劑之惰性成分的產物、以及直接或間接由任兩者或更多種成分之組合、複合或聚集、或由一或多種成分之解離、或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生之產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合本發明化合物與醫藥上可接受之載劑而製成之任一組合物。
本發明化合物可與其他藥物組合使用，該等其他藥物亦可用於治療或改善本發明化合物可用之疾病或病況。該等其他藥物可藉由其通常使用之途徑及量與本發明化合物同時或依序投與。在患有疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況之患者的治療中，通常投與一種以上藥物。本發明化合物通常可投與已經服用用於該等病況之一或多種其他藥物的患者。通常，化合物將投與在患者之疼痛不足以對治療有反應時已經用一或多種抗疼痛化合物治療的患者。
組合療法亦包括其中本發明化合物及一或多種其他藥物根據不同重疊時間表投與之療法。亦預計，當與一或多種其他活性成分組合使用時，本發明化合物及其他活性成分可以較每一者單獨使用時更少之劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除本發明化合物外亦含有一或多種其他活性成分之彼等。
可與本發明化合物組合投與且單獨或在同一醫藥組合物中投與之其他活性成分的實例包括(但不限於)： (i)    類鴉片激動劑； (ii)   類鴉片拮抗劑； (iii)  鈣通道拮抗劑； (iv)   NMDA受體激動劑； (v)    NMDA受體拮抗劑； (vi)   COX-2選擇性抑制劑； (vii)  NSAID (非類固醇消炎藥)；及 (viii) 止痛藥； (ix)   鈉通道抑制劑； (x)    抗NGF抗體； (xi)   NaV 1.7抑制劑； (xii)  HCN抑制劑； (xiii) TRPV1拮抗劑； (xiv) NaV 1.7生物劑；及 (xv)  NaV 1.8生物劑；及 其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一實施例中，醫藥組合物包含： (1) 技術方案1之化合物或其醫藥上可接受之鹽； (2) 一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： (i)    類鴉片激動劑； (ii)   類鴉片拮抗劑； (iii)  鈣通道拮抗劑； (iv)   NMDA受體激動劑； (v)    NMDA受體拮抗劑； (vi)   COX-2選擇性抑制劑； (vii)  NSAID (非類固醇消炎藥)；及 (viii) 止痛藥； (ix)   鈉通道抑制劑； (x)    抗NGF抗體； (xi)   NaV 1.7抑制劑； (xii)  HCN抑制劑； (xiii) TRPV1拮抗劑； (xiv) NaV 1.7生物劑；及 (xv)  NaV 1.8生物劑；及 及其醫藥上可接受之鹽；及 (3)醫藥上可接受之載劑。
NaV 1.7生物劑意指抑制NaV 1.7通道之功能的蛋白質，包括但不限於抗體、奈米抗體及肽。NaV 1.8生物劑意指抑制NaV 1.8通道之功能的蛋白質，包括但不限於抗體、奈米抗體及肽。
與本發明化合物組合使用之具體化合物包括：鈉通道抑制劑，包括但不限於利多卡因(lidocaine)，包括利多卡因貼片；三環抗抑鬱藥，包括但不限於阿米替林；及SRI/NRI藥物，包括但不限於度洛西汀。
適宜類鴉片激動劑包括(但不限於)可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、左嗎南(levorphanol)、得美樂(meperidine)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)、戊唑辛(pentazocine)及特拉嗎竇(tramadol)。
適宜類鴉片拮抗劑包括(但不限於)那曲酮(naltrexone)及那若松(naloxone)。
適宜鈣通道拮抗劑包括(但不限於)胺氯地平(Amlodipine)、地爾硫卓(Diltiazem)、非洛地平(Felodipine)、加巴噴丁(gabapentin)、伊拉地平(Isradipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼索地平(Nisoldipine)、普瑞巴林(pregabalin)、維拉帕米(Verapamil)及齊考諾肽(ziconotide)。
適宜NMDA受體拮抗劑包括(但不限於)氯胺酮(ketamine)、美沙酮(methadone)、美金剛(memantine)、金剛烷胺(amantadine)及右旋美沙芬(dextromethorphan)。
適宜COX-2抑制劑包括(但不限於)塞來昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)及帕瑞昔布(parecoxib)。
適宜NSAID或非類固醇消炎藥包括(但不限於)阿斯匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)及妥美汀(tolmetin)
適宜止痛藥包括(但不限於)乙醯胺酚及度洛西汀。
上述組合包括本發明化合物不僅與另一活性化合物、亦與兩種或更多種其他活性化合物之組合。非限制性實例包括化合物與兩種或更多種選自以下之活性化合物的組合：類鴉片激動劑；類鴉片拮抗劑；鈣通道拮抗劑；NMDA受體激動劑；NMDA受體拮抗劑；COX-2選擇性抑制劑；NSAID (非類固醇消炎藥)；及止痛藥。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與脊髓刺激療法及皮膚刺激療法組合使用。
本發明亦提供治療或預防NaV 1.8鈉離子通道活性介導之疾病、病症或病況的方法，該方法包含向需要該治療或處於發展NaV 1.8鈉離子通道活性介導之疾病的患者投與治療有效量之NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑及一定量之一或多種活性成分，使得其一起產生有效緩解。
在本發明之又一態樣中，提供包含NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑及一或多種活性成分、以及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
因此，根據本發明之又一態樣，提供NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑及一或多種活性成分之用途，其用於製造用於治療或預防NaV 1.8鈉離子通道活性介導之疾病、病症或病況的藥劑。在本發明之又一或替代態樣中，因此，提供包含NaV 1.8鈉離子通道活性之抑制劑及一或多種活性成分之產物，其呈組合製劑形式用於同時、單獨或依序用於治療或預防NaV 1.8鈉離子通道活性介導之疾病、病症或病況。該組合療法可例如呈雙包裝形式。
應瞭解，對於疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況之治療或預防，本發明化合物可與有效治療該疾病、病症或病況之另一醫藥劑連同使用。
本發明亦提供治療或預防疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與一定量之本發明化合物及一定量之有效威脅該病症、疾病或病況的另一醫藥劑，使得其一起產生有效緩解。
本發明亦提供治療或預防疼痛病況、瘙癢病況及咳嗽病況之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與一定量之本發明化合物及一定量之可用於治療該特定病況、病症或疾病之另一醫藥劑，使得其一起產生有效緩解。
術語「治療有效量」意指結構式I之化合物將引發研究者、獸醫師、醫學博士或其他臨床醫師所尋求之細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的量，該等反應包括緩和所治療病症之症狀。本發明之新穎治療方法係針對熟習此項技術者已知之病症。術語「哺乳動物」包括人類及伴侶動物，例如狗及貓。
式I化合物對第二活性成分之重量比可有所變化且將取決於每一成分之有效劑量。通常，將使用每一成分之有效劑量。因此，例如，當式I化合物與COX-2抑制劑組合時，式I化合物對COX-2抑制劑之重量比通常將在約1000:1至約1:1000、較佳地約200:1至約1:200之範圍內。式I化合物與其他活性成分之組合通常將亦在上述範圍內，但在每一情形下，應使用每一活性成分之有效劑量。
合成方法 以下反應方案及實例闡釋可用於本發明中所述之結構式I之化合物的合成之方法。提供該等反應方案及實例以闡釋本發明且不應理解為以任何方式限制本發明。除非另有指示，否則所有取代基皆係如上文所定義。基於有機合成之文獻中已知之合成轉變的若干策略可用於製備結構式I之化合物。本發明之範疇係由所附申請專利範圍界定。
本發明化合物可根據以下實例之程序使用適當材料來製備。然而，實例中闡釋之化合物不應理解為形成被視為本發明之唯一屬。該等實例進一步闡釋本發明化合物之製備的詳情。熟習此項技術者將易於瞭解，可使用保護基團之已知變化形式以及以下製備性程序之條件及製程之已知變化形式來製備該等化合物。亦應理解，當化學試劑(例如
Figure 108139509-A0304-12-01
酸或
Figure 108139509-A0304-12-01
酸酯)無市售時，該化學試劑可遵循文獻中所述各種方法中之以下一者容易地製備。除非另外指明，否則所有溫度皆係℃。質譜(MS)係藉由電噴霧離子-質譜術(ESMS)或藉由大氣壓化學電離質譜術(APCI)量測。
儀器配置 逆相層析係在配備有選自以下之管柱之Gilson GX-281上實施：Phenomenexd Synergi C18 (150mm x 30mm x 4微米)、YMC-Actus Pro C18 (150mm x 30mm x 5微米)、Xtimate C18 (150mm x 25mm x 5微米)、Boston Green ODS (150mm x 30mm x 5微米)、XSELECT C18 (150mm x 30mm x 5微米)及Waters XSELECT C18 (150mm x 30mm x 5微米)。條件包括高pH (0-100%乙腈/水溶析液，其包含0.1% v/v 10mM NH4 CO3 或0.05% NH4 OH)或低pH (0-95%乙腈/水溶析液，其包含0.1% v/v TFA)且針對一些實例進行闡述。
SFC手性拆分係在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II (MG II)、THAR80 prep SFC或Waters SFC (80、200或350)上使用以下條件實施：手性方法A：AD-H管柱、15%乙醇/CO2 ；手性方法B：AD-H管柱、20%IPA/CO2 ；手性方法C：AS-H管柱、20%MeOH/CO2 ；手性方法D：AD-H管柱、20%乙醇/CO2 ；手性方法E：Lux Cellulose-4管柱、30%乙醇/CO2 ；手性方法F：IA管柱、15%乙醇/CO2 ；手性方法G：IA管柱、40%甲醇/CO2 ；手性方法H：AD-H管柱、10%甲醇/CO2 ；手性方法I：AD-H管柱、30%乙醇/CO2 ；手性方法J：AD-H管柱、40%乙醇/CO2 ；及手性方法K：IG管柱、12%甲醇/CO2 。
LC/MS測定係在配備有TUV及MS檢測器及Waters SQD質譜儀之Waters Classing Aquity系統、具有Shimadzu 2010或2020質譜儀之Shimadzu 20 UV 254及220nM、或配備有DAD/ELSD及G6110 MSD之Agilent 1200 HPLC上使用以下條件中之一者來實施：1) Ascentis Express C18 (3 x 50 mm) 2.7μm管柱，使用含有以下之移動相：A：水中之0.05%三氟乙酸，及B：乙腈中之0.05%三氟乙酸，梯度為在6 min內90:10 (A:B)至5:95 (A:B)，流速為1.8 mL/min，於210 nm下UV檢測；2) Aquity BEH C18, (1.0 x 50 mm) 1.7 μm管柱，使用含有以下之移動相：A：水中之0.05%三氟乙酸，及B：乙腈中之0.05%三氟乙酸，梯度為在2 min內90:10 (A:B)至5:95 (A:B)，流速為0.3 mL/min，於215 nm下UV檢測；3) Agilent YMC J'Sphere H-80 (3 x 50 mm) 5μm管柱，使用含有以下之移動相：A：水中之0.1%三氟乙酸，及B：乙腈，梯度為在3.6 min內95:5 (A:B)至0:100 (A:B)，流速為1.4 mL/min，於254及220 nm及Agilent 1100四極質譜儀下UV檢測；4) Agilent TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm管柱，使用含有以下之移動相：A：水中之0.0375%三氟乙酸，及B：乙腈中之0.01875%三氟乙酸，梯度為90:10 (A:B)持續0.4 min至在3 min內90:10至0:100 (A:B)及10:90 (A:B)持續0.6 min，流速為0.8 mL/min，在254及220 nm及Agilent 6110四極質譜儀下UV檢測。
除非另外指明，否則質子或1 H NMR係根據標準分析技術使用以下獲取：配備有Varian 400 ATB PFG 5mm、Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探針之Varian Unity-Inova 400 MHz NMR光譜儀；配備有Auto X ID PFG探針5mm之Varian-400MHz MR光譜儀、配備有PFG 4Nuc探針5 mm之Varian 400MHz VNMRS光譜儀、或配備有PABBO探針5 mm之Bruker AvanceIII 500MHz光譜儀，且報告光譜分析之結果。
縮寫 貫穿實例部分，使用以下縮寫以指示各種試劑、取代基及溶劑：AcCN係乙腈；ACE-Cl係氯甲酸1-氯乙基酯；AcOH係乙酸；BAST係雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物；Boc係第三丁氧基羰基；Boc2 O係碳酸二-第三丁基酯；Brettphos-Pd-G3係甲烷磺酸[(2-二-環-己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)；Calc’d係計算值；Cu(OTf)2 係三氟甲烷磺酸銅(II)；DBU係1,8-二氮雜二環-[5.4.0]-十一-7-烯；DCE係二氯乙烷；DCM係二氯甲烷；DIPEA係二異丙胺；DMA係二甲基乙醯胺；DMAP係4-二甲基胺基吡啶；DMB係2,4-二甲氧基苄基-；DMF係二甲基甲醯胺；DMSO係二甲亞碸；dppf係1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵；DTBPF-Pd-G3係甲烷磺酸根基(1,1-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)；EDC係1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺；Et2 O係二乙醚；EtOAc係乙酸乙酯；EtOH係乙醇；g係克；HATU係1-[雙(二甲基胺基)-亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物-六氟磷酸酯；Hex係己烷；h或hr(s)係小時；HPLC係高效液相層析；IPA係異丙醇；L係升；LAH係氫化鋁鋰；LC/MS係液相層析/質譜；LRMS係低解析度質譜；Me係甲基；MeCN係乙腈；MeOH係甲醇；MTBE係甲基第三丁基醚；mg係毫克；mL係毫升；mmol係毫莫耳；M係莫耳濃度；NBS係N-溴琥珀醯亞胺；NCS係N-氯琥珀醯亞胺；NIS係N-碘琥珀醯亞胺；NMP係N-甲基吡咯啶酮；Pd/C係碳載鈀；Pd2 (dba)3 係參(二亞苄基-丙酮)-二鈀(0)；Pd(PPh3 )4 係四(三苯基膦)-鈀(0)；Pd(dppf)Cl2 係[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(tBu3 P)2 係雙(三-第三丁基-膦)鈀(0)；PE係石油醚；PG係保護基團；POCl3 係氧基氯化磷(V)；P(tBu)3 -Pd-G2係氯[(三-第三丁基膦)-2-(2-胺基-聯苯)]鈀(II)；prep係製備型；PyBOP係六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯啶基-鏻；RuPhos-Pd-G2係氯(2-二環己基-膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)；Ruphos Pd G3或Ruphos-Pd-G3係甲烷磺酸(2-二環己基-膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)；r.t.或rt或RT係室溫；SFC係超臨界流體層析；TEA係三乙胺；t-BuONa係第三丁醇鈉；THF係四氫呋喃；TFA係三氟乙酸；TMSCl係三甲基矽基氯化物；UV係紫外線；XantPhos Pd G2或XantPhos-Pd-G2係氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-𠮿
Figure 108139509-A0304-12-02
)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)；Xantphos G3或XantPhos-Pd-G3係甲烷磺酸[(4,5-雙-(二苯基-膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 108139509-A0304-12-02
)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)；XantPhos係4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基-𠮿
Figure 108139509-A0304-12-02
；t-BuXPhos Pd G3、tBu Xphos Pd G3、t-Bu Xphos-Pd-G3或tBuXphos-Pd-G3係甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)；tBuXPhos係2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯；且Xphos-Pd-G2係氯-(2-二-環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]-鈀(II)。
製備本發明化合物之若干方法闡釋於以下反應圖及實例中。起始材料有市售或係藉由文獻中之已知程序或如所闡釋製得。本發明進一步提供製備如上文所定義之結構式I之化合物的方法。在一些情形下，實施上述反應方案之順序可變以有利於反應或避免不期望之反應產物。以下實例僅出於闡釋之目的提供且不應解釋為限制所揭示之本發明。
如反應圖A中所闡釋，一般而言，本發明化合物可藉由適當功能化羧酸A-1與胺A-2在使用鹼(例如DIPEA)之鹼性條件下進行親核芳香族取代來製備，從而得到中間體A-3。中間體A-3隨後可轉變成一級甲醯胺A-4，其可偶合至適當官能化雜芳基鹵化物A-5，以提供式A-5之化合物。在一些實施例中，保護基團(例如2,4-二甲氧基苄基(DMB)、第三丁基或Boc)可能需要在C-N偶合之後去除，從而得到式A-6之化合物。類型A-2之胺及類型A-5之雜芳基鹵化物有市售或可自適當中間體合成。
反應圖 A
Figure 02_image068
親核芳香族取代亦可在甲醯胺A-4或替代官能基存在下發生，該等替代官能基可轉化成甲醯胺A-4 (例如鹵化物、酯或氰基官能基)，之後偶合至雜芳基鹵化物A-5，以提供式A-6之化合物。水解酯B-1以產生羧酸A-3，允許藉由使用醯胺偶合劑(例如EDC)或藉由自POCl3 形成醯氯與適當官能化雜芳基胺B-2直接醯胺偶合，從而得到式A-6之化合物。
反應圖 B
Figure 02_image070
熟習此項技術者將瞭解，醯胺偶合可首先在適當官能化羧酸(A-1)與雜芳基胺B-2上、較佳使用醯胺偶合劑(例如EDC)或藉由自POCl3 形成醯氯、或一級甲醯胺C-2與雜芳基鹵化物A-5之間之C-N偶合發生，從而得到類型C-1之中間體。類型C-1之中間體可藉由在鹼(例如K2 CO3 或DIPEA)存在下置換雜芳基氯化物經歷與二級胺A-2之親核芳香族取代反應、或與鹵代烷之交叉親電子劑偶合反應，從而產生如反應圖C中所示之式A-6之化合物。
反應圖 C
Figure 02_image072
式A-6之化合物亦可經由雜芳基氯化物與胺A-2之反應、之後雜芳基環D-2之毗鄰位置之鹵化來製備。雜芳基鹵化物D-2 (例如雜芳基溴化物)可轉化腈，其可水解以產生一級甲醯胺A-4且隨後偶合至雜芳基鹵化物A-5以得到式A-6之化合物。或者，鹵化物D-2可經由在一氧化碳及觸媒(例如鈀)存在下羰基化直接轉化成醯胺A-6。所得加成物可能需要使用標準條件去保護，從而得到式A-6之化合物。
反應圖 D
Figure 02_image074
中間體 中間體16- 氯 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡嗪 -2- 磺醯胺
Figure 02_image076
步驟 1 ： 2-( 苄基硫基 )-6- 氯吡嗪 向2,6-二氯吡嗪(2.0 g, 13 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.7 g, 12 mmol)及苯基甲烷硫醇(1.7 g, 13 mmol)。將混合物於30℃下攪拌13小時，然後用水稀釋，用EtOAc萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯吡嗪 -2- 磺醯氯 將2-(苄基硫基)-6-氯吡嗪(1 g粗製物)於CCl4 (40 mL)及水(10 mL)中之溶液冷卻至0℃，且然後於0℃下使二氯(0.30 g, 4.2 mmol)鼓泡通過溶液達30 min。將所得混合物用水稀釋且用DCM萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 6- 氯 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡嗪 -2- 磺醯胺 向雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(0.45 g, 1.4 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.21 g, 2.1 mmol)及6-氯吡嗪-2-磺醯氯(0.30 g粗製物)。將混合物於29℃下攪拌1小時，然後濃縮且藉由矽膠層析(0-18%石油醚/EtOAc)純化，從而產生標題化合物。
中間體25- 溴 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡啶 -3- 磺醯胺
Figure 02_image078
將雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(0.99 g, 3.1 mmol)於DCM (3 mL)及Et3 N (0.65 mL, 4.7 mmol)中之混合物於25℃下攪拌5 min，然後添加5-溴吡啶-3-磺醯氯(0.80 g, 3.1 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1小時，然後藉由矽膠層析(石油醚)純化，從而產生標題化合物。
中間體33- 溴 -5-( 甲基磺醯基 ) 吡啶
Figure 02_image080
向3-溴-5-(甲硫基)吡啶(0.20 g, 0.98 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中緩慢添加3-氯過氧苯甲酸(0.51 g, 2.9 mmol)。將混合物於21℃下攪拌13小時，然後用DCM稀釋，且用1N NaOH溶液淬滅。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。
中間體44- 溴 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺
Figure 02_image082
步驟 1 ： 2-( 苄基硫基 )-4- 溴吡啶 於0℃下攪拌下向氫化鈉(32 g, 0.8 mol)於四氫呋喃(1.4 L)中之混合物中逐滴添加苯基甲烷硫醇(99 g, 0.8 mol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，然後於0℃下攪拌下向混合物中逐滴添加4-溴-2-氟吡啶(140 g, 0.8 mol)於四氫呋喃(1.4 L)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌2 h，然後冷卻至10℃，且藉由添加水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 溴吡啶 -2- 磺醯氯 於0℃下攪拌下向2-(苄基硫基)-4-溴吡啶(200 g, 0.72 mol)於DCM (2.8 L)、AcOH (0.4 L)及水(0.8 L)中之溶液中逐滴添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(424 g, 2.2 mol)。將混合物於室溫下攪拌16小時。然後將混合物用水淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層用碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用3體積之PE製成漿液且過濾，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 4- 溴 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺 向4-溴-吡啶-2-磺醯氯(90 g, 0.35 mol)於DCM (1.8 L)中之溶液中添加DIPEA (0.18 L, 1.1 mol)、之後逐份添加雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(56 g, 0.18 mol)。將混合物於20℃下攪拌1.5 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體54- 胺基 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺
Figure 02_image084
步驟 1 ： 2-( 苄基硫基 )-4- 碘吡啶 於0℃下攪拌下向氫化鈉(54 g, 1.3 mol)於四氫呋喃(3.0 L)中之混合物中逐滴添加苯基甲烷硫醇(54 g, 1.3 mol)。將混合物於0℃下攪拌2小時。於0℃下攪拌下向混合物中逐滴添加2-氟-4-碘吡啶(300 g, 1.3 mol)於四氫呋喃(3.0 L)中之溶液。將所得混合物於室溫下攪拌2 h，然後冷卻至10℃，藉由添加水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 碘吡啶 -2- 磺醯氯 於0℃下攪拌下向2-(苄基硫基)-4-碘吡啶(430 g, 1.3 mol)於DCM (6.0 L)、AcOH (0.86 L)及水(1.7 L)中之溶液中逐滴添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(780 g, 3.9 mol)。將混合物於室溫下攪拌16 h，然後用水淬滅且用DCM萃取。將合併之有機層用碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用3體積之PE製成漿液且過濾，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 )-4- 碘吡啶 -2- 磺醯胺 在氮氣氛下向4-碘吡啶-2-磺醯氯(250 g, 0.82 mol)於DCM (5.0 L)中之溶液中添加DIPEA (0.43 L, 2.5 mol)，然後逐份添加雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(130 g, 0.41 mol)。將混合物於20℃下攪拌1.5 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(10%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 4- 胺基 -N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 吡啶 -2- 磺醯胺 在氮氣氛下於室溫下向N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘吡啶-2-磺醯胺(70 g, 0.12 mol)於NMP (1.4 L)中之溶液中添加乙酸銨(92 g, 1.2 mol)、乙醯基丙酮酸銅(II)(9.4 g, 0.036 mol)、2-乙醯基環己酮(10 g, 0.072 mol)及Cs2 CO3 (120 g , 0.36 mol)。將混合物於90℃下攪拌16小時。然後將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用3體積之MTBE製成漿液，然後濃縮且自乙腈重結晶，從而產生標題化合物。
中間體6第三丁基 ((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image086
步驟 1 ： 2-( 苄基硫基 )-4- 氯吡啶 向2-溴-4-氯吡啶(10 g, 52 mmol)於二噁烷(150 mL)中之混合物中添加XantPhos (4.5 g, 7.8 mmol)、DIPEA (18 mL, 100 mmol)、Pd2 (dba)3 (2.4 g, 2.6 mmol)及苯基甲烷硫醇(6.1 mL, 52 mmol)。將混合物於100℃下攪拌13 h，然後在水中稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-2% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 氯吡啶 -2- 磺醯胺 於0℃下向1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(22 g, 110 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加乙酸(4.0 mL)及水(3.2 mL)。將混合物於0℃下攪拌5 min，然後添加2-(苄基硫基)-4-氯吡啶(10 g, 45 mmol)。將混合物於0℃下攪拌0.5 h，然後添加NH4 OH (56 g, 450 mmol)。將混合物於0℃下攪拌0.5 h，然後在水中稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50% EtOAc /石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於25℃下向4-氯吡啶-2-磺醯胺(1.2 g, 6.2 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中添加Boc2 O (3.2 mL, 14 mmol)及DMAP (0.76 g, 6.2 mmol)。將混合物於80℃下攪拌16 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(20% EtOAc / 石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體7((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )( 第三丁基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image088
步驟 1 ： 4- 溴吡啶 -2- 磺醯胺 於0℃下在攪拌下向4-溴吡啶-2-磺醯氯(300 g, 1.3 mol)於乙腈(3.0 L)中之溶液中逐滴添加NH4 OH (1.5 kg, 13 mol)。將混合物於室溫下攪拌3 h，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用DCM製成漿液，從而產生標題化合物。步驟 2 ： ((4- 溴吡啶 -2- 基 )- 磺醯基 )( 第三丁基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於25℃下向4-溴吡啶-2-磺醯胺(50 g, 0.21 mol)於2-甲基四氫呋喃(1.0 L)中之混合物中添加Boc2 O (230 g, 1.1 mol)及DMAP (26 g, 0.21 mol)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時，然後將混合物於70℃下攪拌16小時。然後將混合物冷卻至15℃，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(1:30 - 1:24乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，且然後用正己烷製成漿液，從而產生標題化合物。
中間體8((4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )( 第三丁基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image090
步驟 1 ： 4- 碘吡啶 -2- 磺醯胺 於0℃下在攪拌下向4-碘吡啶-2-磺醯氯(550 g, 1.8 mol)於乙腈(11.0 L)中之溶液中逐滴添加NH4 OH (2.1 kg, 18 mol)。將混合物於室溫下攪拌3 h，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用DCM製成漿液，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 第三丁基 ((4- 碘吡啶 - 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於25℃下向4-碘吡啶-2-磺醯胺(125 g, 0.44 mol)於2-甲基四氫呋喃(2.5 L)中之混合物中添加Boc2 O (480 g, 2.2 mol)及DMAP (11 g, 0.088 mol)。將混合物於25℃下攪拌0.5小時，然後將混合物於70℃下攪拌16小時。然後將混合物冷卻至15℃，用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(1:30 - 1:24乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： ((4- 胺基吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )( 第三丁基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於室溫下在氮氣氛下向第三丁基((4-碘吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(50g, 0.11 mol)於DMF (1.0 L)中之溶液中添加NH4 OH (64 g, 0.57 mol)、乙醯基丙酮酸銅(II) (8.9 g, 0.033 mol)、2-乙醯基環己酮(9.6 g, 0.066 mol)及Cs2 CO3 (37 g , 0.11 mol)。將混合物於60℃下攪拌16 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其用石油醚製成漿液，從而產生標題化合物。
中間體95,5- 二氟氮雜環庚烷 -2- 酮
Figure 02_image092
步驟 1 ： (3- 胺甲醯基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於20℃下使氨氣體鼓泡通過5-((第三丁氧基羰基)胺基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙基酯(0.10 g, 0.39 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液達15分鐘。將混合物於20℃下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 胺基 -1,2,4- 噁二唑 -3- 甲腈 於20℃下向(3-胺甲醯基-1,2,4-噁二唑-5-基)胺基甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.088 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加磷醯三氯(27 mg, 0.17 mmol)及一滴DMF。將混合物於40℃下攪拌1 h。然後將混合物冷卻至rt，用水稀釋，用2N NaOH處理至pH=8且用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體10(R 及 S)-4,4- 二氟 -5- 甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽
Figure 02_image094
步驟 1 ： 4- 甲基 -5- 側氧基 氮雜環庚烷 -1,4- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 乙基酯 於0℃下經1 min向5-側氧基氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(1.0 g, 3.50 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加NaH (0.14 g, 3.5 mmol)。於0℃下攪拌1 h後，於0℃下向混合物中添加MeI (0.79 mL, 13 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-4%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 甲基 -5- 側氧基 氮雜環庚烷 -1- 甲酸 第三丁基 酯 將KOH (4.2 mL, 8.3 mmol)及4-甲基-5-側氧基氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(0.50 g, 1.7 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物於100℃下攪拌12 h。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 4,4- 二氟 -5- 甲基氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁基酯 將4-甲基-5-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(0.37 g, 1.6 mmol)及BAST (0.90 mL, 4.9 mmol)於CHCl3 (5 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至55℃並保持12 h，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，濃縮且在減壓下過濾，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-4%石油醚/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： (R 及 S)-4,4- 二氟 -5- 甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽 將4,4-二氟-5-甲基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(0.30 g, 1.2 mmol)於MeOH (2 mL)及HCl/二噁烷(2 mL)中之混合物於20℃下攪拌12 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生標題化合物。
中間體114,4- 二氯 -3- 甲基六氫吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image096
步驟 1 ： 4,4- 二氯 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 向3-甲基-4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.34 g, 1.4 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加氯化鎢(VI) (1.6 g, 4.1 mmol)。將混合物於40℃下加熱10分鐘，然後用碳酸氫鈉水溶液(飽和)淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4,4- 二氯 -3- 甲基六氫吡啶鹽酸鹽 向Pd-C (0.14 g, 0.13 mmol)於氮脫氣之EtOH (總共13 mL)中之懸浮液中添加4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(0.39 g, 1.3 mmol)於EtOH中之溶液。將混合物抽真空且回填氫，且然後在氫氣球下攪拌1小時。將反應混合物用氮吹掃，且然後經由CeliteTM 墊過濾。將濾液用二噁烷中之4M HCl (1.6 mL, 6.4 mmol)處理，攪拌10分鐘，且然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體124,4- 二氯氮雜環庚烷鹽酸鹽
Figure 02_image098
步驟 1 ： 4,4- 二氯氮雜環庚烷 -1- 甲酸苄基酯 向4-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸苄基酯(0.26 g, 1.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加氯化鎢(VI) (1.2 g, 3.1 mmol)。將混合物於40℃下加熱10分鐘，然後用碳酸氫鈉水溶液(飽和)淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4,4- 二氯氮雜環庚烷鹽酸鹽 向Pd-C (43 mg, 0.040 mmol)於氮脫氣之EtOH (總共4 mL)中之懸浮液中添加4,4-二氯氮雜環庚烷-1-甲酸苄基酯(0.12 g, 0.40 mmol)於EtOH中之溶液。將混合物抽真空且回填氫，然後在氫氣球下攪拌1小時。將混合物用氮吹掃，且然後經由CeliteTM 墊過濾。將濾液用二噁烷中之4M HCl (0.50 mL, 2.0 mmol)處理，攪拌10分鐘，且然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體13(R)-2-( 三氟甲基 )-1,4- 氧氮雜環庚烷 氫溴化物
Figure 02_image100
步驟 1 ： (R)-3-((3,3,3- 三氟 -2- 羥基丙基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇 於0℃下向3-胺基-1-丙醇(2.5g, 33 mmol)於THF (33 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(3.7 g, 33 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後升溫至環境溫度並保持16小時。然後濃縮混合物且與THF共沸，從而產生標題化合物。步驟 2 ： (R)-N-(3- 羥基 丙基 )-4- 甲基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 ) 苯 - 磺醯胺 於0℃下向(R)-3-((3,3,3-三氟-2-羥基丙基)胺基)丙-1-醇(6.0g, 32 mmol)及TEA (8.9 mL, 64 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加Tosyl-Cl (6.7 g, 35 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後升溫至環境溫度並保持16小時。然後用EtOAc稀釋混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： (R)-4- 甲苯磺醯基 -2-( 三氟甲基 )-1,4- 氧氮 雜環庚烷 於0℃下向(R)-N-(3-羥基丙基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)苯磺醯胺(4.0 g, 12 mmol)於THF (120 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(1.2 g, 29 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後於0℃下用1-(對-甲苯磺醯基)咪唑(2.6 g, 12 mmol)處理。將所得混合物升溫至環境溫度並保持16小時，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由管柱層析(0-100% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： (R)-2-( 三氟甲基 )-1,4- 氧氮 雜環庚烷 氫溴化物 於室溫下向(R)-4-甲苯磺醯基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷(3.0 g, 9.3 mmol)及酚(1.6 mL, 19 mmol)中之混合物中添加AcOH中之HBr (1.7 mL, 9.3 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持6小時。然後將混合物冷卻至環境溫度，在減壓下濃縮且與甲苯共沸。將所得殘餘物與Et2 O一起研磨，藉由過濾收集，用Et2 O洗滌且在減壓下乾燥，從而產生標題化合物。
中間體14(2S,6R)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 鹽酸鹽
Figure 02_image102
步驟 1 ： (R)-3-( 苄基胺基 )-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇 於-10℃下向三氟甲烷磺酸鋰(1.4 g, 9.2 mmol)於乙腈(23 mL)中之溶液中緩慢添加(R)-(+)-3,3,3-三氟-1,2-環氧丙烷(5.5 g, 49 mmol)。5分鐘後，添加緩慢苯甲胺(5.1 mL, 47 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N- 苄基 -2- 溴 -N-((R)-3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 ) 丙醯胺 於0℃下向(R)-3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(3.0 g, 14 mmol)於DCM (55 mL)中之溶液中添加TEA (2.5 mL, 18 mmol)，之後添加2-溴丙醯氯(1.5 mL, 15 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後升溫至環境溫度並保持4小時。然後在減壓下濃縮混合物。將所得殘餘物懸浮於EtOAc中，經由矽膠墊過濾，用EtOAc洗滌，且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： (6R)-4- 苄基 -2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 -3- 酮 於0℃下向N-苄基-2-溴-N-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)丙醯胺(4.0 g, 11 mmol)於THF (45 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (0.68 g, 17 mmol)。將混合物升溫至環境溫度並攪拌3小時。然後將混合物用½飽和鹽水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機層經由CeliteTM 墊過濾，用二氯甲烷洗滌，且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： (2S,6R)-4- 苄基 -2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 於環境溫度下經20分鐘向(6R)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉-3-酮(3.0 g, 11 mmol)於THF (55 mL)中之溶液中逐份添加LAH (11 mL, 22 mmol)。將反應混合物加熱回流1小時，然後冷卻至rt。然後將混合物用醚稀釋，冷卻至0℃且緩慢用水(0.9 mL)、之後15%氫氧化鈉水溶液(0.9 mL)及然後水(2.7 mL)處理。然後在攪拌下將混合物升溫至環境溫度並保持15分鐘，然後用無水硫酸鎂處理且攪拌1小時。過濾所得混合物以去除固體，且用Et2 O洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： (2S,6R)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉鹽酸鹽 向(2S,6R)-4-苄基-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉(0.30 g, 1.2 mmol)於DCE (1.2 mL)中之攪拌溶液中添加ACE-Cl (0.13 mL, 1.2 mmol)。將混合物加熱回流16小時，然後冷卻至rt且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其溶解於MeOH (1.2 mL)中。將所得混合物加熱至回流4小時。然後將混合物冷卻至環境溫度且濃縮，從而產生殘餘物，將其與Et2 O:己烷(約1:3)一起研磨，從而產生固體。過濾固體，收集且在減壓下乾燥，從而產生標題化合物。
中間體15(2R,6S 及 2S,6R)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 鹽酸鹽
Figure 02_image104
步驟 1 ： N- 苄基 -2- 溴 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 丙基 ) 丁醯胺 於0℃下向3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(1.2 g, 5.2 mmol)及TEA (2.2 mL, 16 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴丁醯氯(1.0 g, 5.4 mmol)。將混合物於0℃下攪拌5 min，然後升溫至15℃並保持1小時。在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(18-25%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 苄基 -2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 -3- 酮 於0℃下向NaH (0.17 g, 4.2 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加N-苄基-2-溴-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)丁醯胺(1.4 g, 3.8 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃且用MeOH (0.5 mL)處理直至不再有氣體放出。將混合物在減壓下濃縮成殘餘物，將其溶解於水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： (2R,6S 及 2S,6R)-4- 苄基 -2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 於0℃下向4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉-3-酮(1.2 g)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 ·THF (21 mL, 21 mmol)。將混合物加熱至80℃並保持12小時，然後冷卻至rt且藉由逐滴添加MeOH (5 mL)淬滅。在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於MeOH (50 mL)中且回流1小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： (2R,6S 及 2S,6R)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 鹽酸鹽 在氮氣氛下向(2R,6S及2S,6R)-4-苄基-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉(0.40 g, 1.5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.078 g, 0.073 mmol)。將混合物脫氣並回填氫(三次)。然後在氫(50 psi)下於20℃下將混合物攪拌12小時。過濾反應混合物，且將濾液用HCl/EtOAc處理且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體162,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉鹽酸鹽
Figure 02_image106
步驟 1 ： 3-( 苄基 (2- 甲基 烯丙基 ) 胺基 )-1,1,1- 三氟丙 -2- 醇 於20℃下向3-(苄基胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(2.2 g, 10 mmol)、K2 CO3 (2.8 g, 20 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加3-溴-2-甲基丙-1-烯 (1.8 g, 13 mmol)。將混合物於20℃下攪拌16小時，然後過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(5%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4- 苄基 -2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉 向Hg(OAc)2 (0.50 g, 1.6 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加3-(苄基(2-甲基烯丙基)胺基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(0.42 g, 1.5 mmol)。將混合物於15℃下攪拌3小時。然後將混合物用NaOH (1.2 mL, 3.1 mmol, 2.5 M，於水中)、之後NaBH4 (67 mg, 1.8 mmol)處理。將反應混合物於15℃下攪拌16 h，然後用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(3%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉鹽酸鹽 在氮氣氛下向4-苄基-2,2-二甲基-6-(三氟甲基)嗎啉 (0.25 g, 0.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (49 mg)。將混合物脫氣並回填氫(三次)。將反應混合物在氫(55 psi)下於15℃下攪拌12小時，然後過濾。將濾液用HCl/EtOAc (1 mL)處理，且然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體172-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image108
向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.50 g, 2.2 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加 K2 CO3 (0.92 g, 6.6 mmol)及六亞甲基亞胺(0.26 g, 2.7 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌16小時。然後將混合物用EtOAc稀釋，用5% AcOH水溶液及鹽水洗滌，然後經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生標題化合物。
中間體182-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image110
向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.20 g, 0.69 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.19 mL, 1.4 mmol)、HATU (0.32 g, 0.83 mmol)及氨鹽酸鹽(56 mg, 1.0 mmol)。將混合物於30℃下攪拌12小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50%石油醚/EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體192- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image112
於0℃下將(COCl)2 (0.093 mL, 1.1 mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(200 mg, 0.89 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，溶解於THF (10 mL)中且於20℃下用NH3 ·H2 O (5.0 mL, 36 mmol)處理2 h。將混合物用EtOAc萃取且將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體202-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image114
步驟 1 ： 3- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 向3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(48 g, 180 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(36 g, 230 mmol)於NMP中之溶液中添加三乙胺(47 g, 460 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持1 h，然後冷卻至rt並稀釋於EtOAc中。將有機層用水、檸檬酸、然後鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈 向3-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶(40 g, 120 mmol)於脫氣DMA (400 mL)中之溶液中添加烯丙基氯化鈀(II) (1.3 g, 3.5 mmol)、Xantphos (4.0 g, 7.0 mmol)及亞鐵氰化鉀(20 g, 46 mmol)。將混合物加熱至100℃並保持16小時，然後經由矽藻土過濾，該矽藻土用EtOAc沖洗。將濾液用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-10% EtOAc /石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 在氮氣氛下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼甲腈(35 g, 120 mmol)於DCE中之溶液中添加Cu(OTf)2 、之後N,N-二乙基羥基胺及三氟甲磺酸。將混合物加熱至50℃並保持2 h，然後淬滅至水中且用DCM萃取。將有機層用檸檬酸、然後鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，將其在1:1 Et2 O及石油醚中製成漿液且過濾，從而產生標題化合物。
中間體212- 氯 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image116
步驟 1 ： 第三丁基 ((4-(2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.81 g, 3.6 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2 g, 3.6 mmol)於吡啶(18 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.37 mL, 3.9 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後用鹽水(飽和)淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機相經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，在用超過15個管柱體積之0-100% EtOAc/己烷之梯度溶析的矽膠上對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2- 氯 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向第三丁基((4-(2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.7 g, 3.1 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (6.3 mL)。將混合物升溫至室溫且攪拌4小時，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc中。分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得殘餘物在EtOAc中加熱至80℃，然後冷卻至rt。過濾所得固體，從而產生標題化合物。
中間體22N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image118
於0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.20 g, 0.89 mmol)及4-胺基-N ,N -雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(0.42 g, 0.89 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.083 mL, 0.89 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10分鐘，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(25-30%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體232-(4,4- 二氯六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image120
步驟 1 ： 2-(4- 側氧基六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲基酯 將2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.27 g, 1.1 mmol)、六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽(0.15 g, 1.1 mmol)及DIPEA (0.59 mL, 3.4 mmol)於NMP (5.6 mL)中之混合物於70℃下加熱16小時。然後將反應混合物用磷酸一鉀水溶液(飽和)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氯六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 甲基 酯 向2-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.29 g, 0.95 mmol)於DCM (19 mL)中之溶液中添加氯化鎢(VI) (1.2 g, 2.8 mmol)。將混合物於40℃下加熱10分鐘，然後用DCM稀釋。分離有機層，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氯六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 向2-(4,4-二氯六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.28 g, 0.78 mmol)於MeOH (3.9 mL)中之溶液中添加1M NaOH (1.6 mL, 1.6 mmol)。將混合物在微波輻照下在100℃下加熱5分鐘。然後將混合物用鹽酸(1M)淬滅並用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體242- 氯 -6- 甲基 菸鹼醯胺
Figure 02_image122
將(COCl)2 (3.8 mL, 44 mmol)及2-氯-6-甲基菸鹼酸(5.0 g, 29 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物於20℃下攪拌2小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，於20℃下將其用THF (30 mL)及NH3 ·H2 O (30 mL)處理2小時。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液，從而產生標題化合物。
中間體252-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image124
向2-氯-6-甲基菸鹼醯胺(3.0 g，粗製物)於NMP (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.3 g, 18 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(2.8 g, 18 mmol)。將該混合物於160℃下攪拌3小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮成殘餘物，藉由矽膠層析(0-25% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體26N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image126
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(1.3 g, 5.1 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.1 g, 6.1 mmol)。將該混合物於11℃下攪拌2小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-22% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 在惰性氣氛下在手套箱中向5-溴-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(200 mg, 0.37 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(150 mg, 0.45 mmol)、Xantphos-Pd-G2 (33 mg, 0.037 mmol)及Cs2 CO3 (365 mg, 1.1 mmol)。將混合物於100℃下攪拌12小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE /EtOAc =3:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體276- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image128
步驟 1 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基菸鹼甲腈 在氮下向2,6-二氯-4-甲基菸鹼甲腈(50 mg, 0.27 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (0.11 g, 0.80 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(46 mg, 0.29 mmol)。將混合物於10℃下攪拌1 h，然後於90℃下攪拌16 h。然後將混合物溶解於水中且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，對其進行純化(PE/乙酸乙酯= 10/1)藉由矽膠層析，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基菸鹼醯胺 在氮下向6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基菸鹼甲腈(0.42 g, 1.6 mmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (0.65 g, 4.7 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1 h，然後添加過氧化氫(0.53 g, 7.8 mmol)。將混合物於15℃下攪拌16 h，然後溶解於水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/石油醚梯度)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體282,6- 二氯菸鹼醯胺
Figure 02_image130
向2,6-二氯菸鹼酸(10 g, 52 mmol)及(COCl)2 (6.8 mL, 78 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加DMF (0.040 mL, 0.52 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2h，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (20 mL)及NH3 ·H2 O (30 mL)中，且將混合物於20℃下攪拌2 h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，從而產生標題化合物。
中間體296- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image132
將DIPEA (1.5 mL, 8.8 mmol)、4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.55 g, 3.5 mmol)及2,6-二氯菸鹼醯胺(0.56 g, 2.9 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物於130℃下攪拌10 h。然後將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由急速矽膠層析(0-26%乙酸乙酯/PE)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體306- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 碘菸鹼醯胺
Figure 02_image134
於15℃下向6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺(0.30 g, 1.1 mmol)於乙腈(8.0 mL)中之攪拌溶液中添加NIS (0.73 g, 3.3 mmol)。將混合物於45℃下攪拌12 h。然後將混合物用EtOAc稀釋，用Na2 SO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(33%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘餘物，從而產生標題化合物。
中間體316- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 甲基 酯
Figure 02_image136
步驟 1 ： 2,6- 二氯菸鹼酸甲基酯 向2,6-二氯菸鹼酸(5.0 g, 26 mmol)於DCM (50 mL)及MeOH (50 mL)中之溶液中添加(重氮基甲基)三甲基矽烷(39 mL, 78 mmol)。將混合物於25℃下攪拌13 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-6% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 向2,6-二氯菸鹼酸甲基酯(1.8 g, 8.7 mmol)於THF (15 mL)及DMF (15 mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.3 g, 17 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(1.5 g, 8.7 mmol)。將混合物於70℃下攪拌11 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體325- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image138
步驟 1 ： 6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.30 g, 0.98 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0.098 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(0.36 g, 2.5 mmol)及K2 CO3 (0.41 g, 2.9 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h。然後將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE:EtOAc = 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 向6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.13 g, 0.42 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中添加NCS (0.11 g, 0.84 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1 h，然後加熱至30℃並保持12 h。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/PE = 1/1, v/v)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 將氫氧化鋰水合物(79 mg, 1.9 mmol)及5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.13 g, 0.38 mmol)於甲醇(2.5 mL)及水(1 mL)中之混合物於50℃下攪拌12 h。將混合物用HCl (1M, 10 mL)淬滅且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸(0.11 g, 0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加草醯二氯(0.13 g, 1.0 mmol)。將混合物於30℃下攪拌1 h。然後在真空下濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其溶解於THF (2.0 mL)中且於30℃下用NH3 ·H2 O (0.5 mL)於THF (5.0 mL)中之溶液處理。將反應混合物於30℃下攪拌1 h，然後用水洗滌且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE: EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體332,5- 二氯 -6- 環丁基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image140
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -6- 環丁基菸鹼酸甲基酯 向硫酸(0.78 mL, 15 mmol)及環丁烷羧酸(2.8 mL, 29 mmol)於水(10 mL)中之混合物中添加2,5-二氯菸鹼酸甲基酯(3.0 g, 15 mmol)，之後添加(硝基氧基)銀(0.74 g, 4.4 mmol)。然後添加(NH4 )2 S2 O8 (6.6 g, 29 mmol)於水(10 mL)中之溶液。將反應混合物於20℃下攪拌13 h，然後用EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2,5- 二氯 -6- 環丁基菸鹼酸 將2,5-二氯-6-環-丁基菸鹼酸甲基酯(2.2 g, 8.5 mmol)及氫氧化鋰水合物(1.4 g, 34 mmol)於MeOH (9 mL)及水(3 mL)中之混合物於20℃下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮混合物.  將所得殘餘物溶解於水中，用1N HCl酸化至pH約3，且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4-(2,5- 二氯 -6- 環丁基菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )- 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下向2,5-二氯-6-環丁基菸鹼酸(1.6 g粗製物)及((4-胺基吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(2.1 g, 6.5 mmol)於吡啶(8 mL)中之混合物中逐滴添加POCl3 (1.2 mL, 13 mmol)。將混合物於0℃下攪拌15分鐘，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2,5- 二氯 -6- 環丁基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將第三丁基((4-(2,5-二氯-6-環丁基菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(2.5 g粗製物)及TFA (3 mL)於二氯甲烷(9 mL)中之混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯= 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體342- 氯 -6- 環丁基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image142
步驟 1 ： 2- 氯 -6- 環丁基菸鹼甲腈 向2-氯菸鹼甲腈(6.0 g, 43 mmol)及環丁烷羧酸(8.7 g, 87 mmol)於水(20 mL)中之溶液中添加AgNO3 (2.2 g, 13 mmol)及(NH4 )2 S2 O8 (20 g, 87 mmol)。將該混合物於20℃下攪拌60分鐘，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-5%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2- 氯 -6- 環丁基菸鹼醯胺 向2-氯-6-環丁基菸鹼甲腈(0.60 g, 3.1 mmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (0.86 g, 6.2 mmol)，之後添加H2 O2 (0.55 mL, 6.2 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2- 氯 -6- 環丁基菸鹼醯胺 向2-氯-6-環丁基菸鹼醯胺(0.40 g, 1.9 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.9 g, 5.7 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺醯胺(1.1 g, 2.1 mmol)及XantPhos Pd G2 (0.17 g, 0.19 mmol)。將混合物脫氣且回填氮三次，然後於20℃下攪拌13 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2- 氯 -6- 環丁基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-氯-6-環丁基菸鹼醯胺(0.67 g, 1.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生標題化合物。
中間體356- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 甲基 酯
Figure 02_image144
將碘化鎳(II) (61 mg, 0.20 mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒) (32 mg, 0.20 mmol)及鋅(0.26 g, 3.9 mmol)之混合物裝入小瓶中且將小瓶抽真空且回填氮。添加DMA (4 mL)且將混合物於25℃下攪拌5分鐘。向混合物中添加6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.30 g, 0.98 mmol)、溴環丁烷(0.27 g, 2.0 mmol)及碘化鈉 (0.30 g, 2.0 mmol)於DMA (4 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃並保持13 h。然後過濾混合物且用水稀釋濾液且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE : EtOAc=5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體365- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 甲基 酯
Figure 02_image146
步驟 1 ： 2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲基酯 於25℃下在氮氣氛下向2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸(0.50 g, 2.2 mmol)於DCM (10 mL)及MeOH (1.1 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽基)重氮甲烷(1.8 mL, 3.6 mmol；2 M，於二乙醚中)。將混合物於25℃下攪拌1 h。然後將混合物用AcOH (76 µl, 1.3 mmol)淬滅，且在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc中。分離有機層，用水、飽和NaHCO3 洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲基酯 向2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.28 g, 1.2 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(12 mL)中之溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶(0.15 mL, 1.3 mmol)及K2 CO3 (0.32 g, 2.3 mmol)。將混合物於60℃下攪拌4 h，然後冷卻至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯:乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 甲基 酯 於25℃下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.10 g, 0.31 mmol)於乙腈(1.5 mL)中之溶液中添加NBS (66 mg, 0.37 mmol)。將混合物於25℃下攪拌2 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和NaHCO3 洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體372- 氯 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image148
步驟 1 ： 第三丁基 ((4-(2- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 向2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼酸(1.0 g, 4.4 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g, 4.4 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加POCl3 (1.2 mL, 13 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，然後用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%石油醚/ 乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2- 氯 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向第三丁基((4-(2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)-胺基甲酸第三丁基酯(1.0 g, 1.9 mmol)於二氯甲烷(16 mL)中之混合物中添加TFA (8.0 mL, 104 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
中間體381-(6- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷
Figure 02_image150
將2,6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(3.0 g, 14 mmol)、DIPEA (7.3 mL, 42 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(2.9 g, 17 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物於20℃下攪拌10 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/ PE)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體39((4-(5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 )( 第三丁基 ) 胺基甲酸 第三丁基 酯
Figure 02_image152
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 在氮下向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸(8.0 g, 34 mmol)於NMP (80 mL)中之混合物中添加DIPEA (14 g, 0.11 mol)及4,4-二氟六氫吡啶(4.5 g, 37 mmol)。將混合物於120℃下攪拌16小時，然後冷卻至0℃，用6M HCl淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌且在減壓下乾燥，從而產生殘餘物，將其自己烷重結晶，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-([4-[5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 醯胺基 ] 吡啶 -2- 基 ] 磺醯基 )-N- 第三丁基胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下向5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)吡啶-3-甲酸(9.0 g, 28 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(9.2 g, 28 mmol)於吡啶(90 mL)中之溶液中添加POCl3 (3.0 g, 20 mmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時。然後將混合物冷卻至0℃，用水淬滅並用EtOAc萃取。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，且在減壓下乾燥，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(33%乙酸乙酯/ 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。
中間體404,4- 二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽
Figure 02_image154
步驟 1 ： 4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 甲酸第三丁基酯 於0℃下向4-側氧基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(80 g, 0.38 mol)於DCM (0.56 L)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基-三氟化硫(240 g, 1.5 mol)於DCM (1.4 L)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌3.5小時，然後淬滅至碳酸氫鈉水溶液(飽和)中且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(6-50% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4,4- 二氯氮雜環庚烷鹽酸鹽 將4,4-二氟氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁基酯(105 g, 1.0 mol)及4M二噁烷中之HCl (1.0 L, 4.0 mol)之混合物於室溫下攪拌1小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生標題化合物。
中間體412,5- 二氯 -4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image156
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -4,6- 二甲基菸鹼醯胺 向2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼甲腈(1.0 g, 5.0 mmol)及K2 CO3 (1.4 g, 10 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加H2 O2 (0.87 mL, 10 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯1:2)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 第三丁基 ((4-(2,5- 二氯 -4,6- 二甲基菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 向2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼醯胺(1.0 g, 4.6 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (3.0 g, 9.1 mmol)、XantPhos-Pd-G2 (0.41 g, 0.46 mmol)及((4-溴吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體7, 2.0 g, 5.0 mmol)。將反應混合物脫氣且回填氮三次，然後於100℃下攪拌13 h。將混合物用水稀釋，且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，從而產生標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ： 2,5- 二氯 -4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將第三丁基((4-(2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9 g粗製物)於DCM (10 mL)及TFA (20 mL)中之溶液於20℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯1:2)對其進行純化，從而產生標題化合物。
實例 實例12-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(6- 胺磺醯基吡嗪 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image158
步驟 1 ： N-(6-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡嗪 -2- 基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體20, 50 mg, 0.16 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (110 mg, 0.32 mmol)、6-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡嗪-2-磺醯胺(120 mg, 0.243 mmol)及Brettphos-Pd-G3 (22 mg, 0.024 mmol)。將混合物於100℃下攪拌13小時，然後過濾，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE/EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(6- 胺磺醯基吡嗪 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 向N-(6-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡嗪-2-基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.078 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL).將混合物於28℃下攪拌2小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之45-100% MeCN/水，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值467.1，觀測值466.9。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 9.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 4H)。
實例22-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(4- 羥基嘧啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image160
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 向2-氯-4-甲氧基嘧啶(40 mg, 0.28 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (0.27 g, 0.83 mmol)、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(中間體20, 94 mg, 0.30 mmol)及Brettphos Pd G3 (50 mg, 0.055 mmol)。將混合物於100℃下在氮下攪拌16 h。然後藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc = 3: 1)純化混合物，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(4- 羥基嘧啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 於25℃下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.14 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加碘化鈉(86 mg, 0.57 mmol)及TMS-Cl (62 mg, 0.57 mmol)。5 min後，將混合物於50℃下加熱3小時。然後藉由逆相層析純化混合物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值404.1，觀測值404.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3 ): 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, 4H)。
實例35-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image162
向2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體20, 40 mg, 0.13 mmol)、Cs2 CO3 (130 mg, 0.39 mmol)及5-溴吡啶甲酸甲基酯(33 mg, 0.15 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Brettphos Pd G3 (18 mg, 0.019 mmol)。將混合物於100℃下攪拌18 h，然後冷卻至rt，用水處理且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之40-100% AcCN/水，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值431.1，觀測值431.2。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.59-3.84 (m, 4H), 1.84-2.23 (m, 4H)。
實例44-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image164
向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體20, 20 mg, 0.065 mmol)、Cs2 CO3 (63 mg, 0.19 mmol)及4-溴吡啶甲酸甲基酯(17 mg, 0.078 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9.7 µmol)  將混合物於100℃下攪拌18 h，然後冷卻至rt，用水處理且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之40-100% AcCN /水，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值431.1，觀測值431.2。¹H NMR δ (ppm)  (400MHz, CD3 OD): 8.64 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.31-8.37 (m, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.63-3.75 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 4H)。
實例5N-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image166
於25℃下在攪拌下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體20, 20 mg, 0.065 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (63 mg, 0.19 mmol)、5-溴-吡啶甲腈(12 mg, 0.065 mmol)及Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9.7 µmol)。將反應混合物於100℃下攪拌12 h，然後冷卻至rt，用水處理且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之AcCN /水，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值412.1，觀測值412.0。¹H NMR δ (ppm)  (400MHz, CDCl3 ): 10.23 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 3.51-3.67 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 4H)。
實例62-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(5-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image168
向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體18, 30 mg, 0.10 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (68 mg, 0.21 mmol)、3-溴-5-(甲基-磺醯基)吡啶(25 mg)及Brettphos-Pd-G3 (9.5 mg, 10 µmol)。將混合物於100℃下攪拌13小時。然後過濾混合物，用DMF (3 mL)稀釋，且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之40-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值443.1，觀測值443.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 9.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.81 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.60-3.67 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.85 (br s, 4H), 1.55 (br s, 4H)。
實例72-(3-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image170
步驟 1 ： 2-(3-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 在攪拌下於25℃下向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體19, 60 mg, 0.27 mmol)於DMA (1.0 mL)中之溶液中逐滴添加六氫吡啶-3-基甲醇(31 mg, 0.27 mmol)及DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌12 h，然後用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯1:2)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 第三丁基 ((4-(2-(3-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於25℃下向2-(3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(20 mg, 0.066 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液中添加第三丁基((4-氯吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(23 mg, 0.066 mmol)、碳酸銫(21 mg, 0.066 mmol)及Brettphos Pd G3 (60 mg, 0.066 mmol)。將反應混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌12 h。然後將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(3-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 在攪拌下於25℃下向第三丁基((4-(2-(3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(20 mg, 0.032 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1.0 mL)。將反應混合物於25℃下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值460.1；觀測值460.2。¹H NMR δ (ppm)  (400MHz, CDCl3 ): 10.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 2H), 0.76-0.77 (m, 1H)。
實例82-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image172
步驟 1 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(5- 氰基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體18, 45 mg, 0.16 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (100 mg, 0.31 mmol)、5-溴菸鹼甲腈(29 mg, 0.16 mmol)及Brettphos-Pd-G3 (14 mg, 0.016 mmol)。將反應物於100℃下攪拌13小時，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc= 3:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(5- 胺甲醯基吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(42 mg, 0.11 mmol)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (30 mg, 0.22 mmol)。將混合物於20℃下攪拌20 min，然後升溫至30℃且逐滴添加過氧化氫(1.0 mL, 0.11 mmol)。將混合物於30℃下攪拌60 min。然後過濾混合物，用飽和Na2 SO3 溶液(1 mL)處理，過濾，用DMF (3 mL)稀釋且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值408.2，觀測值408.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.58-3.69 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.54-1.56 (m, 4H)。
實例92-(4,4- 二氟 -1- 六氫吡啶基 )-6- 甲基 -N-(5- 胺磺醯基 -3- 吡啶基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image174
步驟 1 ： N-(5-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 於20℃下將Cs2 CO3 (0.19 g, 0.59 mmol)、Brettphos Pd G3 (18 mg, 0.020 mmol)、5-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺(0.13 g, 0.24 mmol)、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(中間體25, 50 mg, 0.20 mmol)及二噁烷(2 ml)中之混合物用氮氣流噴射2 min。密封管且加熱至100℃並保持10 h。然後將混合物冷卻至rt，用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/PE = 1/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(5- 胺磺醯基吡啶 -3- 基 ) 菸鹼醯胺 (9) 向N-(5-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(50 mg, 0.070 mmol)於DCM (6 ml)中之溶液中添加TFA (0.027 ml, 0.35 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值412.1，觀測值412.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.95 (br s, 1H), 8.82 (br d, J=10.96 Hz, 2H), 8.32 (d, J=2.63 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.63 Hz, 1H), 3.52 (br t, J=5.48 Hz, 4H), 1.98-2.11 (m, 4H)。 表1. 實例10之化合物係根據類似於實例9之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
10
Figure 02_image176
 5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 432.1 431.9
實例116- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基 -N-(5- 胺磺醯基吡啶 -3- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image178
步驟 1 ： N-(5-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基菸鹼醯胺 於20℃下將tBu-Xphos Pd G3 (11 mg, 0.014 mmol)、6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基菸鹼醯胺(中間體27, 40 mg, 0.14 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(26 mg, 0.28 mmol)、5-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺(0.11 g, 0.21 mmol)及THF (2.5 mL)中之混合物用氮氣流噴射1 min，然後密封且加熱至60℃並保持12 h。將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基 -N-(5- 胺磺醯基吡啶 -3- 基 )- 菸鹼醯胺 向N-(5-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)-吡啶-3-基)-6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基菸鹼醯胺(50 mg, 0.067 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.0 mL, 13 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之35-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值446.1，觀測值446.2。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.76- 8.95 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.44-3.62 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.72-2.06 (m, 4H)。
實例125,6- 二環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image180
步驟 1 ： 5,6- 二環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 於15℃下在氮氣氛下向6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-碘菸鹼醯胺(中間體30, 0.20 g, 0.50 mmol)於甲苯(5.0 mL)及水(0.8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.21 g, 1.5 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(0.30 g, 2.0 mmol)、Pd(PPh3 )4 (80 mg, 0.069 mmol)。將混合物於120℃下攪拌12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5,6- 二環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將5,6-二環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.16 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(125 mg, 0.23 mmol)、第三丁醇鈉(45 mg, 0.47 mmol)及tBuXphos-Pd-G3 (30 mg, 0.038 mmol)於THF (2 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至60℃並保持12 h，然後用EtOAc稀釋。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5,6- 二環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )- 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5,6-二環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.064 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)及TFA (0.5 mL)中之混合物於20℃下攪拌4 h。然後在減壓下去除溶劑，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(CH2 Cl2 / CH3 OH=20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值478.2，觀測值478.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.34-3.39 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 5H), 0.99-1.13 (m, 6H), 0.59-0.69 (m, 2H)。
實例132-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image182
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 於25℃下向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體19, 0.50 g, 2.2 mmol)於DMA (1 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.57 g, 3.3 mmol)及DIPEA (1.2 mL, 6.7 mmol)。將混合物於120℃下攪拌12 h，然後用EtOAc稀釋且用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(55% EtOAc / 石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將tBuXphos Pd G3 (49 mg, 0.062 mmol)、2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(200 mg, 0.62 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(120 mg, 1.2 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(400 mg, 0.74 mmol)及THF (2.5 mL)之混合物在惰性氣氛下密封於手套箱中之管中且加熱至60℃並保持12 h。然後將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(EtOAc中之石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(280 mg, 0.36 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL, 13 mmol)且於20℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之33-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值480.2。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.26-2.43 (m, 2H), 1.88- 2.01 (m, 4H)。
實例145- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image184
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(中間體26, 50 mg, 0.063 mmol)於甲苯(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(47 mg, 0.32 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (9.2 mg, 0.013 mmol)及K2 CO3 (18 mg, 0.13 mmol)且將混合物用氮脫氣。然後將混合物於100℃下攪拌12小時，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(40 mg, 0.053 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物於11℃下攪拌2小時。然後過濾混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值452.1，觀測值452.1。¹H NMR δ (ppm)  (400 MHz, CD3 OD): 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.46-3.48 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)。
實例155- 環丁基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image186
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(中間體26, 90 mg, 0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL)。將反應混合物在10℃下攪拌2小時，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 環丁基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向小瓶中添加碘化鎳(II) (7.6 mg, 0.024 mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒) (4.0 mg, 0.024 mmol)及鋅(32 mg, 0.49 mmol)且將小瓶抽真空且回填N2 。然後添加DMA (0.5 mL)且將混合物於12℃下攪拌5分鐘。向小瓶中添加5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.12 mmol)、溴環丁烷(33 mg, 0.24 mmol)及碘化鈉(37 mg, 0.24 mmol)於DMA (0.3 mL)中之溶液。將混合物於100℃下攪拌12小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值466.2，觀測值466.1。¹H NMR δ (ppm)  (400 MHz, CD3 OD): 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 7H), 1.89-1.91 (m, 1H)。
實例165-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image188
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 在氮氣氛下向乙炔基環丙烷(6.7 mg, 0.10 mmol)、碘化銅(I) (19 mg, 0.10 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (7.1 mg, 10 µmol)及三乙胺(100 mg, 1.0 mmol)之混合物中添加N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(中間體26, 80 mg, 0.10 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃並保持13小時，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(70 mg, 0.050 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物於18℃下攪拌2小時。然後過濾混合物且濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值476.1，觀測值476.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.49-3.52 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 4H), 1.51-1.53 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H)。
實例172-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image190
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向2-氯-6-甲基菸鹼醯胺(中間體24, 0.50 g, 2.9 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.60 g, 3.5 mmol)之攪拌混合物中添加DIPEA (1.5 mL, 8.8 mmol)。將混合物於160℃下攪拌3 h。然後將混合物冷卻至rt，稀釋於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由急速矽膠層析(0-60%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 第三丁基 ((4-(2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 在氮氣氛下將t-Bu Xphos-Pd-G3 (0.12 g, 0.15 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.29 g, 3.0 mmol)、2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(0.40 g, 1.5 mmol)、(4-溴吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.62 g, 1.8 mmol)之混合物懸浮於THF (15 mL)中。將混合物於80℃下攪拌10 h，然後冷卻至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=3:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 於室溫下向第三丁基((4-(2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺基)-吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.45, 0.77 mmol, 16-1b)於DCM (5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (2.5 mL, 32 mmol)。將混合物於rt下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之18-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值426.1，觀測值426.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 4H)。
實例186-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image192
步驟 1 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向2,6-二氯菸鹼醯胺(中間體28, 1.0 g, 5.2 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.99 g, 5.8 mmol)及DIPEA (2.7 mL, 16 mmol)。將混合物於130℃下攪拌3小時，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(15% EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(0.10 g, 0.34 mmol)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (0.34 g, 1.0 mmol)、環丙基甲基三氟硼酸鉀(84 mg, 0.52mmol)及DTBPF-Pd-G3 (61 mg, 0.069 mmol)。將混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌10小時。然後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/2)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向6-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(15 mg, 0.048 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (47 mg, 0.14 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(39 mg, 0.073 mmol)及Xantphos-Pd-G2 (4.3 mg, 4.8 µmol)。將反應混合物脫氣並回填氮三次。將混合物於100℃下攪拌13 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 6-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (18) 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-6-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(25 mg，粗製物)於二氯甲烷(3 mL)及TFA (1 mL)中之溶液於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% 10mM NH4 CO3 之水中之39-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值466.2，觀測值466.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz,1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 4H), 1.04-1.19 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.18-0.31 (m, 2H)。
實例192-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image194
步驟 1 ： 2- 氯 -5,6- 二甲基菸醯氯 向POCl3 (5.0 mL, 54 mmol)中緩慢添加2-羥基-5,6-二甲基菸鹼酸(1.0 g, 6.0 mmol)。將混合物於20℃下攪拌30 min，且於100℃下攪拌10小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2- 氯 -5,6- 二甲基菸鹼醯胺 向2-氯-5,6-二甲基菸醯氯(1.2 g, 5.9 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加NH3 ·H2 O (5.0 mL, 36 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1h，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5,6- 二甲基菸鹼醯胺 向2-氯-5,6-二甲基菸鹼醯胺(0.40 g, 2.2 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.56 g, 3.2 mmol)及DIPEA (1.1 mL, 6.5 mmol)。將混合物在微波輻照下在200℃下加熱0.5小時。然後用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(二氯甲烷/MeOH = 20/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5,6- 二甲基菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5,6-二甲基菸鹼醯胺(0.26 g, 0.92 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (0.90 g, 2.7 mmol)、XantPhos Pd G2 (82 mg, 0.092 mmol)及4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺醯胺(0.59 g, 1.1 mmol)。將混合物脫氣並回填氮三次。然後將混合物於100℃下攪拌13h，且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5,6-二甲基菸鹼醯胺(0.65 g粗製物)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之23-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值440.2，觀測值440.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.81-2.07 (m, 4H)。
實例205- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image196
步驟 1 ： 6- 氯 -5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 在氮氣氛下向6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-碘菸鹼醯胺(中間體30, 0.70 g, 1.7 mmol)於甲苯(10 mL)及水(1.0 mL)中之攪拌溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(0.52 g, 3.5 mmol)、碳酸鉀(0.72 g, 5.2 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.20 g, 0.17 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向2,2,2-三氟乙醇(0.32 g, 3.2 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (0.62 g, 1.9 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，然後添加6-氯-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺(0.20 g, 0.63 mmol)。將反應物於100℃下攪拌12 h。然後將混合物冷卻至室溫，過濾且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之53-100% MeCN，C18管柱)純化濾液，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 將5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.13 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(78 mg, 0.14 mmol)、Cs2 CO3 (0.13 g, 0.39 mmol)及XantPhos Pd G2 (12 mg, 0.014 mmol)於二噁烷(1.2 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 (20) 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(110 mg粗製物)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之55-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值536.1，觀測值536.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.95 (q, J=8.8 Hz, 2H), 3.44 ( t, J=5.6 Hz, 4H), 1.86-2.20 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.64-0.73 (m, 2H)。
實例215- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image198
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(中間體32, 12 mg, 0.036 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(29 mg, 0.055 mmol)、Cs2 CO3 (36 mg, 0.11 mmol)、Ruphos Pd G3 (6.1 mg, 7.3 µmol)及二噁烷(1.5 mL)之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物於70℃下攪拌2.5 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (21) 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(15 mg, 0.019 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物於20℃下攪拌20 min。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之43-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值486.1，觀測值486.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.55-8.58 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 4H)。
實例226- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image200
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(中間體32, 12 mg, 0.036 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺醯胺(29 mg, 0.055 mmol)、Cs2 CO3 (36 mg, 0.119 mmol)、Ruphos Pd G3 (6.1 mg, 7.3 µmol)及二噁烷(1.5 mL)之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物於70℃下攪拌2.5 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(20 mg, 0.027 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物於25℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之37-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+K)：計算值452.1，觀測值452.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 5H), 0.93-1.02 (m, 4H)。
實例235- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image202
步驟 1 ： 5- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將NCS (0.11 g, 0.80 mmol)及6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(中間體35, 0.13 g, 0.40 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物於20℃下攪拌1 h，然後於30℃下攪拌12 h。然後將混合物用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚 = 5/1, v/v)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 將氫氧化鋰水合物(76 mg, 1.8 mmol)及5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(130 mg, 0.36 mmol)於MeOH (2.5 mL)及水(1 mL)中之混合物於50℃下攪拌12 h。然後將反應混合物用HCl (1M, 10 mL)淬滅且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸(0.11 g粗製物)於DCM (5 mL)中之溶液中添加草醯二氯(0.12 g, 0.96 mmol)。將混合物於30℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其用NH3 *H2 O (0.5 mL)於THF (5 mL)中之溶液處理。將反應混合物於30℃下攪拌1 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE : EtOAc=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.14 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺醯胺(0.12 g, 0.22 mmol)、Cs2 CO3 (0.14 g, 0.44 mmol)、Ruphos Pd G3 (24 mg, 0.029 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物於70℃下攪拌3 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 氯 -6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (23) 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(0.13 g, 0.071 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物於20℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值500.1，觀測值500.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 6H), 1.87-2.13 (m, 6H)。
實例246- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image204
步驟 1 ： 6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 將氫氧化鋰水合物 (32 mg, 0.77 mmol)及6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(中間體35, 50 mg, 0.15 mmol)於甲醇(2.5 mL)及水(1 mL)中之混合物於50℃下攪拌12 h。然後將混合物用HCl (1M, 10 mL)淬滅且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸(45 mg，粗製物)於DCM (5 mL)中之溶液中添加草醯二氯(55 mg, 0.43 mmol)。將混合物於30℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其溶解於THF (2 mL)中且用NH3 *H2 O (0.5 mL)於THF (3 mL)中之溶液處理。將混合物於30℃下攪拌1 h。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE : EtOAc = 2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(30 mg, 0.097 mmol)、Cs2 CO3 (95 mg, 0.29 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(78 mg, 0.14 mmol)、Ruphos Pd G3 (16 mg, 0.019mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物於70℃下攪拌3 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=2:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 6- 環丁基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (24) 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.078 mmol)於DCM (2 mL)及TFA (0.4 mL)中之混合物於25℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之23-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值466.2，觀測值466.0。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 6H), 1.93-1.97 (m, 6H)。
實例252-(5,5- 二氟 -2- 側氧基 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image206
步驟 1 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼酸乙基酯 向2-氯-5-氰基-6-甲基菸鹼酸乙基酯(0.50 g, 2.2 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷(0.45 g, 3.3 mmol)於NMP (15 mL)中之攪拌溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.86 g, 6.7 mmol)。將混合物於70℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫，用水處理且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(己烷中之EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼酸 向5-氰基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼酸乙基酯(0.70 g, 2.2 mmol)及乙醇(8.7 mL)之攪拌溶液中添加1N NaOH (2.2 mL, 2.2 mmol)。將混合物於55℃下攪拌4小時。然後將混合物用0.1 N HCl酸化且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向草醯氯(1.9 mL, 3.8 mmol)及5-氰基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼酸(0.75 g, 2.5 mmol)於DCM (6.4 mL)中之溶液中添加一滴DMF。將混合物回流加熱1小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其溶解於THF (6.4 mL)中且於0℃下用氫氧化銨(1.8 mL, 13 mmol)處理。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，然後用水稀釋且用乙酸乙酯催化。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2-(N-(2,4- 二甲氧基苄基 )-N-(2,5- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 將5-氰基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(0.60 g, 2.0 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(1.3 g, 2.4 mmol)、Xantphos Pd G3 (0.48 g, 0.51 mmol)及碳酸銫(1.3 g, 4.1 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物用氮噴射2分鐘。將混合物於100℃下在密封管中加熱24小時。然後將混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(己烷中之EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-氰基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(0.60 g, 0.80 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.1 mL, 40 mmol)。將混合物攪拌4小時，且然後用MeOH淬滅。將所得混合物攪拌5分鐘，然後過濾以去除固體。在減壓下濃縮溶液，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層用飽和NaHCO3 洗滌、鹽水，經MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(己烷中之EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值451.1，觀測值451.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H)。
實例262-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image208
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將2-氟-菸鹼酸甲基酯(0.12 g, 0.77 mmol)及碳酸鉀(0.13 g, 0.93 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3.9 mL)之懸浮液用4,4-二氟六氫吡啶(0.096 mL, 0.85 mmol)處理。將混合物於60℃下攪拌18 h。然後將混合物冷卻至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯:乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼酸 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.18 g, 0.71 mmol)於THF (2.8 mL)及MeOH (0.71 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(0.85 mL, 0.85 mmol, 1 M)。將混合物於50℃下攪拌攪拌3 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，將其懸浮於水中，用1 N HCl酸化且用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下經由注射器向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼酸(0.075 g, 0.31 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.10 g, 0.31 mmol)於吡啶(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3 (32 µl, 0.34 mmol)且將混合物於0℃下攪拌1 h。然後將反應混合物緩慢用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而得到殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (26) 將第三丁基((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)-胺基甲酸第三丁基酯(65 mg, 0.12 mmol)於DCM (1.2 mL)中之溶液用TFA (0.45 mL, 5.9 mmol)處理且將混合物於25℃下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮混合物。將所得殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 中且用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-25%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值398.1，觀測值398.1。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 2.05 (m, 4H)。
實例275- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image210
步驟 1 ： 6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(中間體31, 0.30 g, 0.98 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (72 mg, 0.098 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(0.36 g, 2.5 mmol)及K2 CO3 (0.41 g, 2.9 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物抽真空且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h。然後過濾混合物且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將NCS (0.11 g, 0.84 mmol)及6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.13 g, 0.42 mmol)於DMF (2.5 mL)之混合物於20℃下攪拌1 h，然後於30℃下加熱12 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/PE = 1/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸 將5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.20 g, 0.58 mmol)及LiOH·H2 O (0.15 g, 3.5 mmol)於MeOH (6 mL)及水(0.2 mL)中之混合物於60℃下攪拌12 h。然後將混合物用HCl/MeOH處理至pH約6，且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 向5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸(0.14 g, 0.42 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加草醯二氯(0.11 mL, 1.3 mmol)。將混合物於30℃下攪拌1 h，且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (2 mL)中且於30℃下用NH3 ·H2 O (0.5 mL)於THF (5.0 mL)中之溶液處理。將混合物於30℃下攪拌1 h，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之42-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(50 mg粗製物)、t-BuONa (0.23 mL, 0.45 mmol)、4-氯-2-甲氧基吡啶(35 mg, 0.24mmol)及t-BuXPhos Pd G3 (10 mg, 0.015 mmol)於THF (10 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至60℃並保持12 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚 = 1/5)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 5- 氯 -6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (27) 將5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.14 mmol)、KI (35 mg, 0.21 mmol)、MeCN (1 mL)及TMSCl (0.053 mL, 0.41 mmol)之混合物加熱至70℃並保持1 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之37-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值423.1，觀測值422.9。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 4H), 0.98-1.11 (m, 4H)。
實例282-(5,5- 二氟 -2- 側氧基 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image212
步驟 1 ： 2-(5,5- 二氟 -2- 側氧基氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲基酯 於室溫下向5,5-二氟-2-氮雜環庚酮(0.11 g, 0.71 mmol)於DMF (3.5 mL)中之懸浮液中添加NaH (43 mg, 1.1 mmol)。將混合物攪拌10 min，然後添加2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(0.17 g, 0.71 mmol)。將混合物攪拌 16 h，然後用鹽酸(1M)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(5,5- 二氟 -2- 側氧基氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 向2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(49 mg, 0.14 mmol)於THF (350 µl)及水(350 µl)中之溶液中添加氫氧化鋰一水合物(12 mg, 0.28 mmol)。將混合物於rt下攪拌1小時，然後用鹽酸(1M)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4-(2-(5,5- 二氟 -2- 側氧基 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下向2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(44 mg, 0.13 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(43 mg, 0.13 mmol)於吡啶(650 µl)中之溶液中添加POCl3 (13 µl, 0.14 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後用鹽水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(5,5- 二氟 -2- 側氧基 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 向第三丁基((4-(2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.062 mmol)於DCM (0.3 mL)中之溶液中添加TFA (0.31 mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。然後將混合物用碳酸氫鈉水溶液(飽和)淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值494.1，觀測值494.1。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6 ): 11.30 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)。 表2. 實例29 - 42之化合物係根據類似於實例28之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
29
Figure 02_image214
 2-(4,4-二氯六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 498.0 498.1
30
Figure 02_image216
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 518.1 518.3
31
Figure 02_image218
 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺 448.1 448.3
32
Figure 02_image220
 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-4,6-二甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺 462.1 462.3
33
Figure 02_image222
 N-{1-[(2-胺基乙基)磺醯基]-1H-吡唑-4-基}-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 477.1 477.4
34
Figure 02_image224
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 518.1 518.3
35
Figure 02_image226
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 518.1 518.5
36
Figure 02_image228
 N-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 494.1 494.3
37
Figure 02_image230
 N-[5-環丙基-1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 508.1 508.4
38
Figure 02_image232
 2-環丙基-4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺 453.1 453.4
39
Figure 02_image234
 6-環丙基-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)噠嗪-4-甲醯胺 453.1 453.4
40
Figure 02_image236
 6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-(3,4,4-三氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺 444.1 444.4
41
Figure 02_image238
 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺 476.1 476.3
42
Figure 02_image240
 N-[2-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-4-基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺 532.1 532.4
實例435- 氰基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺
Figure 02_image242
步驟 1 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲基酯 在手套箱中，將5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(中間體36, 96 mg, 0.24 mmol)於乙腈(1.6 mL)中之溶液用Xphos-Pd-G2 (19 mg, 0.024 mmol)、二氰基鋅(42 mg, 0.37 mmol)及磷酸鉀(30 µl, 0.36 mmol)處理。密封燒瓶且將反應混合物在氮下於70℃下攪拌4 h。然後將混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋且經由CeliteTM 過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 將5-氰基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(82 mg, 0.23 mmol)於THF (0.94 mL)及MeOH (0.24 mL)中之溶液用LiOH (0.24 mL, 0.24 mmol, 1.0 M，於水中)處理。將混合物於25℃下攪拌2 h。然後濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於水中，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4-(5- 氰基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下將5-氰基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(77 mg, 0.23 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(76 mg, 0.23 mmol)於吡啶(1.1 mL)中之溶液經由注射器逐滴用POCl3 (0.024 mL, 0.25 mmol)處理。將混合物於0℃下攪拌1.5 h。然後將混合物用飽和NaCl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/ 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氰基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 將第三丁基((4-(5-氰基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.077 mmol)於DCM (0.39 mL)中之溶液用TFA (0.30 mL, 3.9 mmol)處理。將混合物於25℃下攪拌5 h。然後在減壓下濃縮混合物且將所得殘餘物懸浮於NaHCO3 中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值491.1，觀測值491.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.35 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 4H)。
實例445-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image244
步驟 1 ： 5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 )- 菸鹼酸甲基酯 在手套箱中，向含有5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲基酯(中間體36, 62 mg, 0.15 mmol)及環丙基乙炔 (52 µl, 0.62 mmol)之小瓶中添加DMF (0.77 mL)，之後添加Pd(PPh3 )4 (8.9 mg, 7.7 µmol)、碘化銅(I) (1.5 mg, 7.7 µmol)及TEA (86 µl, 0.62 mmol)。密封小瓶且於40℃下加熱24 h。然後將混合物用EtOAc稀釋且用水、之後鹽水洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 將5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼酸甲基酯(45 mg, 0.12 mmol)於THF (0.46 mL)及MeOH (0.12 mL)中之溶液用LiOH (0.12 mL, 0.12 mmol, 1.0 M，於水中)處理。將混合物於25℃下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用水稀釋，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 第三丁基 ((4-(5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下將 5-(環丙基-乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼酸(37 mg, 0.099 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(33 mg, 0.099 mmol)於吡啶(0.49 mL)中之溶液經由注射器逐滴用POCl3 (10 µl, 0.11 mmol)處理。將混合物於0℃下攪拌1.5 h，然後用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5-( 環丙基乙炔基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將第三丁基((4-(5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(67 mg, 0.098 mmol)於DCM (0.49 mL)中之溶液用TFA (0.38 mL, 4.9 mmol)處理。將混合物於25℃下攪拌5 h，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物稀釋於NaHCO3 中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值430.1，觀測值430.3。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.24 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.01 (d, J = 18.2 Hz, 4H), 1.59 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H)。
實例452-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(3- 氰基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
Figure 02_image246
向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(中間體17, 20 mg, 0.069 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之溶液中添加磷醯三氯(11 mg, 0.069 mmol)。將混合物於20℃下攪拌5 min，然後添加5-胺基-1,2,4-噁二唑-3-甲腈(7.7 mg)且將所得混合物於50℃下攪拌2.5 h，然後於60℃下攪拌10 h。然後將混合物冷卻至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值381.1，觀測值381.0。¹H NMR δ (ppm)  (400MHz, CD3 OD): 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.53-3.55 (m, 4H), 1.85-1.86 (m, 4H), 1.54-1.55 (m, 4H)。
實例465-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image248
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 向5-溴-2-氯菸鹼酸甲基酯(0.60 g, 2.4 mmol)於DMA (10 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷(0.65 g, 4.8 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.2 g, 9.6 mmol)。將混合物於100℃下攪拌2 h，然後用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(30% EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸甲基酯 將5-溴-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(0.50 g, 1.4 mmol)、(環丙基-甲基)三氟硼酸鉀(0.46 g, 2.9 mmol)、P(tBu)3 -Pd-G2 (73 mg, 0.14 mmol)及Cs2 CO3 (1.4 g, 4.3 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h。然後將混合物冷卻至rt，用水洗滌且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之39-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼酸鋰 將5-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸甲基酯(75 mg, 0.23 mmol)及LiOH·H2 O (29 mg, 0.69 mmol)於MeOH (1.5 mL)及水(0.8 mL)中之混合物於45℃下攪拌13 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生標題化合物。步驟 4 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼醯胺 將4-胺基-N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺醯胺(90 mg, 0.19 mmol)、PyBOP (0.13 g, 0.25 mmol)及 5-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼酸鋰(40 mg粗製物)於DMF (4 mL)中之混合物於20℃下攪拌12 h。將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5-( 環丙基甲基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺(13 mg, 0.017 mmol)於二氯甲烷(3 mL)及TFA (1 mL)中之混合物於20℃下攪拌0.5 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% 10mM NH4 CO3 之水中之34-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值466.2，觀測值466.3。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.87-2.05 (m, 4H), 0.98 (br s, 1H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.23 (q, J=5.2 Hz, 2H)。
實例47及48(S)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (47) 及 (R)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (48)
Figure 02_image250
步驟 1 ： (R 及 S)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-氯-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體21, 75 mg, 0.20 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶鹽酸鹽(34 mg, 0.2 mmol)及DIPEA (0.10 mL, 0.59 mmol)。將混合物於70℃下加熱4小時，然後用磷酸一鉀水溶液(飽和)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，在矽膠(0-100% EtOAc/己烷)上對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： (R 或 S)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (47) 及 (S 或 R)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (48) 藉由製備型SFC (AD-H, 25% EtOH/CO2 , 100巴)純化(R及S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(77 mg, 0.16 mmol)，從而產生標題化合物：鏡像異構物A (47) [(R或S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺；及鏡像異構物B (48) [(S或R)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺。鏡像異構物A (47)：LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值480.3, ¹H NMR δ (ppm) (600MHz, DMSO-d6 ): 11.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.86 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)]；鏡像異構物B (48)：LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值480.3，¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6 ): 11.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.96 - 3.75 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.93 (s, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 表3 實例49 - 130之化合物係根據類似於實例47及48之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+ 條件
49
Figure 02_image252
 (R或S)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 512.1 512.1 手性方法I，峰1
50
Figure 02_image254
 (S或R)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 512.1 512.1 手性方法I，峰2
51
Figure 02_image256
 2-(4,4-二氯氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 512.1 512.1 在步驟3中150℃持續10分鐘
52
Figure 02_image258
 2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 494.1 494.1 在步驟3中150℃持續10分鐘
53
Figure 02_image260
 5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 474.1 474.1 在步驟3中200℃持續10分鐘
54
Figure 02_image262
 (S或R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 460.1 460.1 在步驟3中200℃持續90分鐘，手性方法D，峰2
55
Figure 02_image264
 (S或R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 460.1 460.1 在步驟3中200℃持續90分鐘，手性方法D，峰1
56
Figure 02_image266
 (S或R)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 444.1 444.1 在步驟3中100℃持續10分鐘；手性方法I，峰2
57
Figure 02_image268
 (R或S)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 444.1 444.1 在步驟3中100℃持續10分鐘；手性方法I，峰2
58
Figure 02_image270
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1S,5S或1R,5R)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺 510.1 510.1 手性方法D，峰2
59
Figure 02_image272
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1R,5R或1S,5S)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺 510.1 510.1 手性方法D，峰1
60
Figure 02_image274
 N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 514.1 514.1 在步驟3中70℃持續16小時
61
Figure 02_image276
 2-[(1S,6S或1R,6R)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 492.1 492.1 手性方法A，峰2
62
Figure 02_image278
 2-[(1R,6R或1S,6S)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 492.1 492.1 手性方法A，峰1
63
Figure 02_image280
 2-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氮雜二環-[3.2.1]辛-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 492.1 492.1 在步驟3中150℃持續10分鐘
64
Figure 02_image282
 2-((1R,5S或1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜二環-[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 478.1 478.1 手性方法D，峰2
65
Figure 02_image284
 2-((1S,5R或1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環-[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 478.1 478.1 手性方法D，峰1
66
Figure 02_image286
 (R或S)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 492.1 492.1 手性方法E，峰1
67
Figure 02_image288
 (S或R)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 492.1 492.1 手性方法E，峰2
68
Figure 02_image290
 2-((1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 442.1 442.1 在步驟3中70℃持續16小時
69
Figure 02_image292
 2-((1S,6S或1R,6R)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 478.1 478.1 手性方法B，峰1
70
Figure 02_image294
 2-((1R,6R或1S,6S)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 478.1 478.1 手性方法B，峰2
71
Figure 02_image296
 2-[(1R,4R或1S,4S)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 478.1 478.1 手性方法C，峰1
72
Figure 02_image298
 2-[(1S,4S或1R,4R)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 478.1 478.1 手性方法C，峰2
73
Figure 02_image300
 (R或S)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 480.1 480.1 在步驟3中200℃持續0.5小時；手性方法F 峰1
74
Figure 02_image302
 (S或R)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 480.1 480.1 在步驟3中200℃持續0.5小時；手性方法F 峰2
75
Figure 02_image304
 2-((3R,4s,5S)-4-羥基-3,4,5-三甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 488.2 488.2 在步驟3中70℃持續16小時
76
Figure 02_image306
 2-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環-[3.1.1]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 478.1 478.1 在步驟3中70℃持續16小時
77
Figure 02_image308
 2-[(3S,4S)-4-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.1 在步驟3中70℃持續16小時
78
Figure 02_image310
 2-[(3S,4r,5R)-4-羥基-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 474.1 474.2 在步驟3中70℃持續16小時
79
Figure 02_image312
 2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 484.1 484.2   
80
Figure 02_image314
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺 498.1 498.2   
81
Figure 02_image316
 2-[3-(3,5-二氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 542.1 542.3   
82
Figure 02_image318
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺 498.1 498.2   
83
Figure 02_image320
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺 588.1 588.3   
84
Figure 02_image322
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-硫嗎啉基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 448.1 448.2   
85
Figure 02_image324
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)-苯基]吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺 560.1 560.2   
86
Figure 02_image326
 2-(3-苄基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 558.2 558.3   
87
Figure 02_image328
 2-[3,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 541.1 541.3   
88
Figure 02_image330
 2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.2   
89
Figure 02_image332
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]吡啶-3-甲醯胺 546.1 546.2   
90
Figure 02_image334
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 548.1 548.2   
91
Figure 02_image336
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[2-[4-(三氟甲基)-苯基]嗎啉-4-基]吡啶-3-甲醯胺 576.1 576.2   
92
Figure 02_image338
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 488.1 488.1   
93
Figure 02_image340
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺 470.1 470.2   
94
Figure 02_image342
 2-(3-吡唑-1-基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 482.1 482.2   
95
Figure 02_image344
 2-[2-(4-氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 524.1 524.2   
96
Figure 02_image346
 2-(2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 458.1 458.2   
97
Figure 02_image348
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)-苯氧基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺 562.1 562.2   
98
Figure 02_image350
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺 590.1 590.3   
99
Figure 02_image352
 2-[4-(環丙基甲基)-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 499.1 499.2   
100
Figure 02_image354
 N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 513.1 513.2   
101
Figure 02_image356
 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 446.9 447.2 步驟3中120℃
102
Figure 02_image358
 2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 514.1 514.1   
103
Figure 02_image360
 2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 514.4 514.1   
104
Figure 02_image362
 (S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺 514.1 514.1   
105
Figure 02_image364
 (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺 514.4 514.1   
106
Figure 02_image366
 2-[(2R)-6,6-二甲基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 542.1 542.2   
107
Figure 02_image368
 2-(2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 474.1 474.2   
108
Figure 02_image370
 2-[(7S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.2   
109
Figure 02_image372
 N-[2-(第三丁基胺磺醯基)-4-吡啶基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-甲醯胺 503.0 503.1   
110
Figure 02_image374
 2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 446.1 446.1   
111
Figure 02_image376
 2-[(2R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.1   
112
Figure 02_image378
 2-(3-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.2   
113
Figure 02_image380
 2-(6-氟-1,1-二甲基-異吲哚啉-2-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 510.1 510.2   
114
Figure 02_image382
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基-5-胺磺醯基-噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 463.1 463.2   
115
Figure 02_image384
 2-(4,4-二氟-5-甲基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 494.1 494.3   
116
Figure 02_image386
 5-氯-2-[(7R或7S)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺 476.9 477.0   
117
Figure 02_image388
 5-氯-2-[(7S或7R)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺 476.9 477.0   
118
Figure 02_image390
 (R或S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺 514.1 514.2   
119
Figure 02_image392
 (S或R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺 514.1 514.2   
120
Figure 02_image394
 2-[(2S,7R或2R,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 528.1 528.2   
121
Figure 02_image396
 2-((2R,7S或2S,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 528.1 528.2   
122
Figure 02_image398
 2-((2R,7R或2S,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 528.1 528.2   
123
Figure 02_image400
 2-((2S,7S或2R,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 528.1 528.2   
124
Figure 02_image402
 (S或R)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 462.9 463.2   
125
Figure 02_image404
 (R或S)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 462.9 463.2   
126
Figure 02_image406
 N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺 484.1 484.2 在步驟3中150℃持續10分鐘
127
Figure 02_image408
 (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺 484.1 484.2 在步驟3中150℃持續10分鐘
128
Figure 02_image410
 N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺 484.1 484.2 在步驟3中150℃持續10分鐘
129
Figure 02_image412
 (S或R)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 441.1 441.2 在步驟3中150℃持續10分鐘，手性方法K，峰2
130
Figure 02_image414
 (R或S)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 441.1 441.2 在步驟3中150℃持續10分鐘，手性方法K，峰1
實例1312-(4,4- 二氟 -3- 甲基氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image416
向管中裝入2-氯-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體21, 0.10 g, 0.26 mmol)、4,4-二氟-5-甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽(中間體10, 80 mg粗製物)、DIPEA (0.046 mL, 0.26 mmol)及NMP (1 mL)。在微波輻照下將混合物加熱至150℃並保持10 min。然後過濾混合物且藉由逆相層析(含有0.1% 10 mM NH4 CO3 之水中之37-100% MeCN，C18管柱)純化濾液，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值494.1，觀測值493.9。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 2.22-2.47 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
實例1322-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image418
向管中裝入2-氯-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體37, 21 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.023 mL, 0.13 mmol)及NMP (2 mL)。在微波輻照下將混合物加熱至150℃並保持10 min。然後藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之42-100% MeCN，C18管柱)純化混合物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值479.9。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (td, J=2.4, 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.25-2.46 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 4H)。
實例133及1342-((2R,6S 或 2S,6R)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (133) 及 2-((2S,6R 或 2R,6S)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 )- 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (134)
Figure 02_image420
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (3,4- 二甲基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-((2R,6S 及 2S,6R)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將裝有(2R,6S及2S,6R)-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(中間體15, 0.17 g粗製物)、N-(2-(N,N-雙(3,4-二甲基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體22, 0.11 g, 0.51 mmol)、K2 CO3 (0.16 g, 1.1 mmol)及DMSO (1.5 mL)之管於20℃下用氮噴射1 min，然後密封且於80℃下加熱12 h。然後將混合物冷卻至室溫，稀釋於水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-((2R,6S 或 2S,6R)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (133) 及 2-((2S,6R 或 2R,6S)-2- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (134) 向N-(2-(N,N-雙(3,4-二甲基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-((2R,6S及2S,6R)-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.22 g粗製物)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於15℃下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚 = 1/1)對其進行純化，從而產生呈外消旋混合物形式之標題化合物：2-((2R,6S及2S,6R)-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺。藉由手性-SFC (Phenomenex-Amylose-1, 20% EtOH/CO2 )分離外消旋混合物，從而產生兩種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物133)；及鏡像異構物B (化合物134)。鏡像異構物A：[LRMSm/z (M+H)：計算值528.1，觀測值528.1；¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.45-8.52 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.23-3.26 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 3H)]。鏡像異構物B：[LRMSm/z (M+H)：計算值528.1，觀測值528.2；¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.44-8.54 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 3H)]。
實例135及136(R 或 S)-2-(2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (135) 及 (S 或 R)-2-(2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 )- 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (136)
Figure 02_image422
步驟 1 ： (R 及 S)-N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將裝有N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-氯-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(中間體22, 0.16 g, 0.24 mmol)、2,2-二甲基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(中間體16, 0.10 g, 0.46 mmol)、K2 CO3 (0.16 g, 1.1 mmol)及DMSO (1.5 mL)之管用氮噴射1 min，然後密封且加熱至80℃並保持12 h。然後將混合物冷卻至rt，稀釋於水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： (R 或 S)-2-(2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (135) 及 (S 或 R)-2-(2,2- 二甲基 -6-( 三氟甲基 )- 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (136) 向(R及S)-N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.20 g粗製物)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於15℃下攪拌3 h。然後在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚 = 1/1)純化，從而產生(R及S)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺之外消旋混合物。藉由手性-SFC (ChiralPak IC, 15% MeOH / 0.1% NH3 ·H2 O)分離外消旋物質，從而產生2種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物135)及鏡像異構物B (化合物136)。鏡像異構物A (化合物135)： [LRMSm/z (M+H)：計算值528.1，觀測值528.1；¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J=10.0 Hz, 6H)]。鏡像異構物B (化合物136)：[LRMSm/z (M+H)：計算值528.1，觀測值528.1；¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.48-8.52 (m, 2H), 8.27 (br s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.90 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.11 (d, J=10.0 Hz, 6H)]。
實例1374-(2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image424
步驟 1 ： 4-(2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺 向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.20 g, 0.89 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加4-胺基-吡啶-2-甲醯胺(0.12 g, 0.89 mmol)及EDC (0.17 g, 0.89 mmol)。將混合物超音波處理且於50℃下加熱6小時，然後於環境溫度下在密封小瓶中攪拌2.5天。然後在加熱至60℃下在氮氣流下濃縮混合物，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4-(2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺 向4-(2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶醯胺(0.31 g, 0.89 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (0.37 g, 2.7 mmol)、4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.15 g, 0.89 mmol)及DIPEA (0.12 g, 0.89 mmol)。將混合物超音波處理並於85℃下攪拌6小時。然後將混合物冷卻至rt並用EtOAc稀釋。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值444.1，觀測值444.1。¹H NMR δ (ppm)  (500 MHz, CDCl3 ): 10.03 (s , 1H), 8.53 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d,1H), 7.93 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.98 (m, 4H) ppm。 表4 實例138 - 142之化合物係根據類似於實例137之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
138
Figure 02_image426
 6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 446.1 446.2
139
Figure 02_image428
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 444.1 444.3
140
Figure 02_image430
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 443.2 443.5
141
Figure 02_image432
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(6-胺磺醯基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 444.1 444.3
142
Figure 02_image434
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 442.1 442.1
實例143N-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image436
步驟 1 ： 2- 氯 -N-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸(0.10 g, 0.44 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加4-胺基-2-甲氧基吡啶(0.066 g, 0.53 mmol)及EDC (0.13 g, 0.66 mmol)。將混合物超音波處理且於環境溫度下在密封小瓶中攪拌17小時。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 )-5- 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-氯-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.12 g, 0.89 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物中添加6-氮雜螺[2.5]辛烷(84 mg, 0.75 mmol)及DIPEA (0.20 g, 1.5 mmol)。將混合物於50℃下加熱2天。然後將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值407.2，觀測值407.2；¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CDCl3 ) 10.67 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (d,1H), 7.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 0.42 (s, 4H) ppm。 表5 實例144 - 146之化合物係根據類似於實例143之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
144
Figure 02_image438
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 480.1 480.2
145
Figure 02_image440
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 444.1 444.2
146
Figure 02_image442
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 431.2 431.1
實例1472-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image444
步驟 1 ： 2- 氯 -N-(2-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0 g, 4.4 mmol)及2-(甲基磺醯基)吡啶-4-胺(0.76 g, 4.4 mmol)於吡啶(22 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.45 mL, 4.9 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後用鹽水淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其與Et2 O一起研磨。收集所得固體且在減壓下乾燥，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-氯-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.13 mmol)於NMP (0.66 mL)中之溶液中添加4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶鹽酸鹽(24 mg, 0.13 mmol)及DIPEA (69 µl, 0.40 mmol)。將混合物於70℃下加熱4小時。然後將反應物用磷酸一鉀水溶液(飽和)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值493.1，觀測值493.2。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6 ): 11.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 表6 實例148 - 155之化合物係根據類似於實例147之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱    計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+ 條件   
148
Figure 02_image446
 2-[(3R或3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 479.1 479.2 手性方法G，峰1
149
Figure 02_image448
 2-[(3S或3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 479.1 479.2 手性方法G，峰2
150
Figure 02_image450
 N-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三-氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 440.1 440.1   
151
Figure 02_image452
 N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-2-[(1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 513.1 513.1   
152
Figure 02_image454
 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 441.1 441.1   
153
Figure 02_image456
 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三-氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 388.1 388.1   
154
Figure 02_image458
 (S或R)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 426.1 426.2 手性方法H，峰2
155
Figure 02_image460
 (R或S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 426.4 426.2 手性方法H，峰1
實例1564-(2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-5 ( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image462
步驟 1 ： 2- 氯 -N-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0 g, 4.4 mmol)及4-胺基-吡啶甲腈(0.53 g, 4.4 mmol)於吡啶(22 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.45 mL, 4.9 mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，然後用鹽水(飽和)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，將其與Et2 O一起研磨。收集所得固體，用Et2 O洗滌且在減壓下乾燥，從而產生標題化合物。步驟 2 ： N-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向2-氯-N-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(90 mg, 0.28 mmol)於NMP (1.4 mL)中之溶液中添加4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶鹽酸鹽(51 mg, 0.28 mmol)及DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)。將混合物於70℃下加熱16 h，然後用磷酸一鉀水溶液(飽和)淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 4-(2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 )- 吡啶醯胺 將N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-((3R,5S)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(120 mg, 0.27 mmol)及1 N NaOH (0.82 mL, 0.82 mmol)合併於MeOH (1.4 mL)中。將混合物於70℃下加熱4小時，然後用水淬滅且用DCM萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值458.1，觀測值458.2。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6 ): 11.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 表7 實例157 - 158之化合物係根據類似於實例156之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱    計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+ 條件   
157
Figure 02_image464
 N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3R或3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 444.4 444.2 手性方法J，峰2
158
Figure 02_image466
 N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3S或3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 444.1 444.2 手性方法J，峰1
實例1592-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲氧基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image468
步驟 1 ： 第三丁基 ((4-(2- 氟 -4- 甲氧基菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下將2-氟-4-甲氧基菸鹼酸(0.10 g, 0.58 mmol)及(4-胺基吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(0.19 g, 0.58 mmol)於吡啶(2.9 mL)中之溶液經由注射器逐滴用POCl3 (0.060 mL, 0.64 mmol)處理。將混合物於0℃下攪拌1 h，然後用鹽水淬滅且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/ 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲氧基菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 向第三丁基((4-(2-氟-4-甲氧基-菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(57 mg, 0.12 mmol)於NMP (0.6 mL)中之溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶(15 µl, 0.13 mmol)，之後添加K2 CO3 (33 mg, 0.24 mmol)。將混合物於110℃下攪拌4 h，然後冷卻至rt，用水稀釋且用EtOAc萃取。用1 N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲氧基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲氧基菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.12 g, 0.12 mmol)於DCM (0.6 mL)中之溶液中添加TFA (0.19 mL, 2.5 mmol)。將混合物於25℃下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物懸浮於NaHCO3 中且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯: 乙醇(3:1) /己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值428.1，觀測值428.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.09 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 2.01 - 1.92 (m, 4H)。
實例160及1615- 氯 -6- 環丁基 -2-((2R,6S 或 2S,6R)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (160) 及 5- 氯 -6- 環丁基 -2-((2S,6R 或 2R,6S)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (161)
Figure 02_image470
向外消旋-(2R,6S及2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉((類似於中間體14製備，0.26 mg, 1.6 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加2,5-二氯-6-環丁基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(中間體33, 0.25 g, 0.62 mmol)及K2 CO3 (0.43 g, 3.1 mmol)。在微波輻照下將混合物在200℃下加熱0.5小時。然後用水洗滌混合物並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之40-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生5-氯-6-環丁基-2-((2R,6S及2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺之外消旋混合物。藉由手性-SFC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH / CO2 )分離外消旋混合物，從而產生兩種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物160)及鏡像異構物B (化合物161)。鏡像異構物A (化合物160)：[LRMSm/z (M+H)：計算值534.1，觀測值534.3，¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 4.40 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.00 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.31-2.47 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H)]。鏡像異構物B (化合物161):  [LRMSm/z (M+H)：計算值534.1，觀測值534.3，¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.00 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.30-2.47 (m, 4H), 2.05-2.16 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 2H)]。
實例162及163(R 或 S)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (162) 及 (S 或 R)-2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (163)
Figure 02_image472
向管中裝入2-氯-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體37, 150 mg粗製物)、外消旋-4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶(64 mg, 0.47 mmol)、DIPEA (0.069 mL, 0.39 mmol)及NMP (2 mL)。在微波輻照下將混合物加熱至150℃並保持10 min。然後藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之43-100% MeCN，C18管柱)純化混合物，從而產生外消旋混合物：(R及S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺。藉由手性-SFC (Phenomenex-Cellulose-2, 30% EtOH)分離外消旋混合物，從而產生兩種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物162)及鏡像異構物B (化合物163)。鏡像異構物A (化合物162):  [LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值480.1，¹H NMR δ (ppm) (500MHz, CD3 OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.05 (dd, J=11.0, 13.0 Hz, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H)]。鏡像異構物B (化合物163): [LRMSm/z (M+H)：計算值480.1，觀測值480.1，¹H NMR δ (ppm) (500MHz, CD3 OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01-8.16 (m, 1H), 7.91 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.90-4.01 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H)]。
實例164及165(S 或 R)-5- 氯 -2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (164) 及 (R 或 S)-5- 氯 -2-(4,4- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (165)
Figure 02_image474
於25℃下向2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(實例162及163之外消旋混合物，0.21 g, 0.43 mmol)於乙腈(2.2 mL)中之溶液中添加NCS (70 mg, 0.52 mmol)。將混合物於80℃下攪拌2 h，然後用水淬滅且在減壓下濃縮。用EtOAc萃取所得殘餘物。將有機層用NaHCO3 洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯/ 己烷)對其進行純化，從而產生(S及R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺之外消旋混合物。藉由SFC (Lux-4, 15 % EtOH / CO2 (100巴))分離外消旋混合物，從而產生兩種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物164)及鏡像異構物B (化合物165)。鏡像異構物A (化合物164): [LRMSm/z (M, M+2)：計算值514.1，觀測值= 514.2, 516.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.31 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.85 -3.72 (m,  2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)]。鏡像異構物B (化合物165): [LRMSm/z (M, M+2)：計算值514.1，觀測值= 514.2, 516.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6 ): 11.31 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.85 -3.72 (m,  2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)]。
實例1666- 環丁基 -2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image476
向2-氯-6-環丁基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(中間體34, 50 mg粗製物)於NMP (2 mL)中之溶液中添加(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶鹽酸鹽(38 mg, 0.20 mmol)及DIPEA (0.071 mL, 0.41 mmol)。在微波輻照下將混合物在200℃下加熱0.5小時。然後藉由逆相層析(Phenomenex-Amylose-1, 35% EtOH / 0.1% NH3 H2 O)純化混合物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值480.2，觀測值480.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.26-2.41 (m, 4H), 2.01-2.24 (m, 3H), 1.85-1.99 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例167及1686- 環丁基 -2-((2R,6S 或 2S,6R)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (167) 及 6- 環丁基 -2-((2S,6R 或 2R,6S)-2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 (168)
Figure 02_image478
向2-氯-6-環丁基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(中間體34, 90 mg, 0.24 mmol)於NMP (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (95 mg, 0.74 mmol)及外消旋-(2R,6S及2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽(類似於中間體14製備，0.10 g, 0.49 mmol)。在微波輻照下將混合物在200℃下加熱0.5小時。然後將混合物用DMF稀釋且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之50-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生6-環丁基-2-((2R,6S及2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺之外消旋混合物。藉由SFC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH / 0.1%NH3 *H2 O分離外消旋混合物，從而產生兩種鏡像異構物：鏡像異構物A (化合物167)及鏡像異構物B (化合物168)。鏡像異構物A (化合物167):  [LRMSm/z (M+H)：計算值500.1，觀測值500.2，¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H)]及鏡像異構物B [LRMSm/z (M+H)：計算值500.1，觀測值500.1，¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.86(m, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 1H), 1.84-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H)]。
實例1695- 氯 -6- 環丁基 -2-((3S,5R)-4,4- 二氟 -3,5- 二甲基六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image480
向2,5-二氯-6-環丁基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(中間體33, 80 mg, 0.20 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶鹽酸鹽(74 mg, 0.50 mmol)及K2 CO3 (0.14 g, 1.0 mmol)。在微波輻照下將混合物在200℃下攪拌0.5 h。然後用水洗滌混合物並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之55-100% MeCN，C18管柱)、之後SFC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH, 0.1%NH3 H2 O)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值514.1，觀測值514.3。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.78 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.32-2.44 (m, 4H), 2.06-2.21 (m, 3H), 1.94 (br s, 1H), 0.98 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
實例1706- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image482
步驟 1 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基菸鹼醯胺 於20℃下將tBu Xphos Pd G3 (0.12 g, 0.14mmol)、6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基菸鹼醯胺(中間體27, 0.42 g, 1.5 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.28 g, 2.9 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(1.0 g, 1.9 mmol)及THF (6 mL)之混合物用氮氣流噴射1 min。密封管且加熱至70℃並保持10 h。然後將混合物冷卻至rt，用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/ 石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-4- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )- 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基菸鹼醯胺(0.45 g, 0.60 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加TFA (2 mL)。將混合物於15℃下攪拌16 h。然後藉由逆相層析(0.05% NH4 OH中之20-50% MeCN，C18管柱)純化混合物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值446.1，觀測值446.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 4H)。
實例1712-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image484
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 菸鹼甲腈 向5-溴-2-氯菸鹼甲腈(3.0 g, 14 mmol)於NMP (20 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷(2.8 g, 21 mmol)及DIPEA (5.5 mL, 41 mmol)。將混合物於50℃下攪拌10小時。然後將混合物稀釋於水中並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(15% EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： (5- 氰基 -6-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )
Figure 108139509-A0304-12-01
 酸 將5-溴-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼甲腈(1.5 g, 4.7 mmol)、PdCl2 (dppf) (0.35 g, 0.47 mmol)、雙(頻哪醇)-二硼(2.4 g, 9.5 mmol)及乙酸鉀(0.93 g, 9.5 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至80℃並保持2 h。然後將混合物冷卻至rt，過濾且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5- 羥基菸鹼甲腈 於0℃下向(5-氰基-6-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-基)
Figure 108139509-A0304-12-01
酸(1.7 g, 4.6 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加KOH水溶液(0.26 g, 4.6 mmol)，之後添加H2 O2 (0.40 mL, 4.6 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2小時。然後將混合物用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，用鹽酸水溶液(1.2 N)酸化至pH=6，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-26%乙酸乙酯/PE梯度)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 二氟甲氧基 ) 菸鹼甲腈 將2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-羥基菸鹼甲腈(1.0 g, 4.0 mmol)、K2 CO3 (1.1 g, 7.9 mmol)及氯-二氟乙酸鈉(1.2 g, 7.9 mmol)於DMF (10 mL)及水(2 mL)於110℃下攪拌10 h。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-25%乙酸乙酯/PE)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 二氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼甲腈(0.25 g, 0.82 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (0.23 g, 1.6 mmol)，之後添加H2 O2 (3.0 mL, 34 mmol)。將混合物於35℃下攪拌1小時，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE/EtOAc=1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 二氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 將2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(二氟-甲氧基)菸鹼醯胺(0.10 g, 0.31 mmol)、5-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺(0.25 g, 0.47 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(90 mg, 0.93 mmol)及tBuXphos (21 mg, 0.031 mmol)於THF (4 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至70℃並保持10小時。然後將混合物冷卻至rt，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化所得殘餘物，從而產生標題化合物。步驟 7 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)菸鹼醯胺(0.21 g, 0.24 mmol)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液於20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之35-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值478.1，觀測值478.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.50-6.97 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 4H)。
實例1725- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image486
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼甲腈 向2-氯-6-甲基菸鹼甲腈(1.0 g, 6.5 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷(1.2 g, 8.5 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.0 g, 20 mmol)。將混合物於130℃下攪拌2小時，然後稀釋於水中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼甲腈 向NCS (0.40 g, 3.0 mmol)及2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼甲腈(0.50 g, 2.0 mmol)之混合物中添加一滴於DMF中之乙酸(5 mL)。將混合物於20℃下攪拌12小時。然後將混合物用水洗滌並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼甲腈(0.32 g, 1.1 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(0.25 g, 4.5 mmol)及過氧化氫(0.38 g, 11 mmol)。將混合物於15℃下攪拌2小時。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(0.45 g, 1.5 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.4 g, 4.4 mmol)、5-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-3-磺醯胺(1.2 g, 2.2 mmol)及XantPhos-Pd-G2 (0.13 g, 0.15 mmol)。將反應混合物脫氣且回填氮三次，然後於100℃下攪拌13小時。然後將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯= 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(0.45 g, 0.59 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將混合物於12℃下攪拌12小時。然後過濾混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值460.1，觀測值460.0。¹H NMR δ (ppm)  (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.40 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 4H)。
實例1734-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image488
步驟 1 ： 4-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 甲腈 於20℃下向4-氯-2-甲基嘧啶-5-甲腈(0.24 g, 1.6 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.32 g, 1.9 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (0.9 mL, 5.2 mmol)。將混合物於80℃下攪拌12 h，然後用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 4-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 甲醯胺 向4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲腈(0.10 g, 0.40 mmol)及碳酸鉀(0.16 g, 1.2 mmol)於DMSO (4 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化氫(0.45 g, 4.0 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h，然後用EtOAc稀釋。將有機層用水、飽和Na2 SO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-4-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 甲醯胺 將4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲醯胺(30 mg，粗製物)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺醯胺(66 mg, 0.12 mmol)、Cs2 CO3 (0.11 g, 0.33 mmol)及XantPhos-Pd-G2 (10 mg, 0.011 mmol)於二噁烷(2.0 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h，然後冷卻至20℃且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 4-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基嘧啶-5-甲醯胺(60 mg粗製物)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h，然後在減壓下去除溶劑，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之63-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值427.1，觀測值427.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.61 (s, 2H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (br s, 2H), 1.97-2.10 (m, 4H)。
實例1742-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 二氟甲基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image490
步驟 1 ： (Z)-4- 乙氧基 -1,1- 二氟丁 -3- 烯 -2- 酮 將乙氧基乙烯(2.0 g, 28 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.20 g, 1.7 mmol)及2,2-二氟乙酸酐(4.8 g, 28 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之混合物於20℃下攪拌16 h。然後將混合物溶解於水中且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6-( 二氟甲基 )-2- 羥基菸鹼甲腈 向EtOH (20 mL)中添加(Z)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(2.5 g, 17 mmol)、2-氰基乙醯胺(2.1 g, 25 mmol)及乙醇酸鈉(1.2 g, 18 mmol)。將混合物加熱至90℃並保持12 h。然後濃縮混合物，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 菸鹼甲腈 將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 (1.8 g, 12 mmol)、6-(二氟甲基)-2-羥基菸鹼甲腈(1 g粗製物)、6-(二氟甲基)-2-羥基菸鹼甲腈(1 g粗製物)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參-(二甲基胺基)鏻(0.52 g, 1.2 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.30 g, 1.8 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物於20℃下攪拌16 h。然後藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化混合物，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將K2 CO3 (87mg, 0.63 mmol)、2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)菸鹼甲腈(60 mg, 0.21 mmol)及過氧化氫(120 mg, 1.0 mmol)於DMSO (1 mL)中之混合物於20℃下攪拌2 h。然後將混合物稀釋於水及飽和Na2 SO3 中且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 5 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 二氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺醯胺(92 mg, 0.17 mmol)、XantPhos Pd G2 (10 mg, 0.011 mmol)、Cs2 CO3 (110 mg, 0.34 mmol)及2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)菸鹼醯胺(35 mg, 0.12 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持6 h。然後藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化混合物，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 二氟甲基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-氮雜環庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)菸鹼醯胺(22 mg, 0.029 mmol)於二氯甲烷(1 mL)及TFA (1 mL)中之混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮溶劑，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.05% NH4 OH之水中之20-50% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值462.1，觀測值462.2。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.52-8.62 (m, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40-6.71 (m, 1H), 3.75 (dd, J=2.5, 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 4H)。
實例1752-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image492
步驟 1 ： 第三丁基 ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 利用氮噴射使2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(中間體20, 38 g, 123 mmol)、(4-溴吡啶-2-基)磺醯基(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(51 g, 130 mmol)、Brettphos-Pd-G3 (1.1 g, 1.2 mmol)、碳酸銫 (60 g, 180 mmol)及二噁烷之混合物脫氣。將混合物加熱至90℃並保持1 h。然後將混合物冷卻至rt，稀釋於EtOAc中且過濾。將有機層用檸檬酸、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向第三丁基((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基) 菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(80 g, 103 mmol)於DCM中之溶液中逐滴添加硫酸(80 mL, 103 mmol)。將混合物於rt下攪拌1 h。然後將混合物傾析至NH4 HCO3 之溶液中，且過濾。用DCM萃取濾液。蒸發有機層且與濾餅合併。於60℃下將所得固體溶解於AcCN中，然後添加水且蒸發出AcCN，且過濾混合物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值466.1，觀測值466.0 (及504 [M+K])。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, DMSO-d6 ): 11.22 (1H, s), 8.64 (2H, d), 8.32 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.87 (1H, m), 7.47 (2H, s), 3.63 (4H, m), 2.12 - 1.98 (4H, m)。
實例1764-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 磺酸
Figure 02_image494
向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(實例175, 80 mg, 0.17 mmol)、碳酸鉀(47 mg, 0.34 mmol)、2-三甲苯基-2,5,6,7-四氫吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-4-鎓氯化物(2.3 mg, 8.6 µmol)及水(0.16 mL, 8.6 mmol)之小瓶中添加DMF (0.86 mL)及苯甲醛(21 µl, 0.21 mmol)。密封小瓶且於80℃下加熱16 h。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之10%-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值466.4，觀測值466.7。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3 OD): 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 4H), 2.04 (tt, J = 13.6, 5.6 Hz, 4H)。
實例1772-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image496
步驟 1 ： 4,4- 二氟 -1-(5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環庚烷 於25℃下在氮氣氛下向2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(0.30 g, 1.2 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加4,4-二氟氮雜環庚烷(0.25 g, 1.9 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.36 g, 3.7 mmol)及Brettphos-Pd-G3 (0.17 g, 1.2 mmol)。將混合物於60℃下攪拌12 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(5-20%石油醚/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 1-(3- 溴 -5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 向4,4-二氟-1-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氮雜環庚烷(0.20 g, 0.67 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加NBS (0.12 g, 0.67 mmol)。將混合物於20℃下攪拌10 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析 (5-20%石油醚/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼甲腈 於20℃下向1-(3-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(0.12 g, 0.32 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加Zn(CN)2 (0.19 g, 1.6 mmol)、Pd(tBu3 P)2 (16 mg, 0.032 mmol)，脫氣且回填氮三次，然後密封管。將混合物於140℃下在微波輻照下加熱40分鐘。然後將混合物溶解於水中並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(10% PE/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)菸鹼甲腈(80 mg, 0.25 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.10 g, 0.75 mmol)及過氧化氫(0.5 mL, 0.25 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h。將混合物用Na2 SO3 水溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50% PE/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。 步驟5：N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 於20℃下在氮氣氛下向2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺(30 mg, 0.088 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(52 mg, 0.097 mmol)、碳酸銫(86 mg, 0.26 mmol)及Brettphos-Pd-G3 (80 mg, 0.088 mmol)。將混合物於100℃下攪拌12 h。然後將混合物稀釋於水中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50%石油醚/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲氧基 )- 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺(30 mg, 0.038 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於20℃下攪拌10 h，然後過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值496.1，觀測值496.2。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.43 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 4H)。
實例1782-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image498
步驟 1 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 氟 -2- 甲基吡啶 於15℃下在氮氣氛下向6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(0.50 g, 3.4 mmol)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.65 g, 4.1 mmol)於二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuONa (0.99 g, 10 mmol)及Ruphos-Pd-G3 (0.29 g, 0.34 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12 h。然後經由CeliteTM 過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 3- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基吡啶 於0℃下向6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-氟-2-甲基吡啶(60 mg, 0.26 mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加NBS (56 mg, 0.31 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 10: 1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基菸鹼甲腈 於15℃下在氮下向3-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基吡啶(20 mg, 0.065 mmol)於NMP (2 mL)中之攪拌溶液中添加二氰基鋅(38 mg, 0.32 mmol)及Pd(tBu3 P)2 (6.6 mg, 0.013 mmol)。將混合物於130℃下在微波輻照下攪拌30 min。然後將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / EtOAc = 10: 1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基菸鹼甲腈(15 mg, 0.059 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加KOH (16 mg, 0.29 mmol)及30% H2 O2 (0.060 mL, 0.59 mmol)。將混合物於15℃下攪拌1 h，然後將混合物用飽和Na2 SO3 淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基菸鹼醯胺 在氮氣氛下將4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-吡啶-2-磺醯胺(0.28 g, 0.53 mmol)、2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基菸鹼醯胺(0.12 g, 0.44 mmol)、Cs2 CO3 (0.43 g, 1.3 mmol)及Xantphos Pd G2 (39 mg, 0.044 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物加熱至100℃並保持12 h。然後將混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / EtOAc = 1: 1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 氟 -6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基菸鹼醯胺(0.24 g, 0.33 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物於20℃下攪拌1.5 h，然後在減壓下濃縮 ，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之35-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值430.1，觀測值430.2。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.47 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.18-1.95 (m, 4H)。
實例1793-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 甲醯胺
Figure 02_image500
步驟 1 ： 4,4- 二氟 -1-(6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 氮雜環庚烷 將4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.34 g, 2.0 mmol)、DIPEA (0.86 mL, 4.9 mmol)、3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(0.30 g, 1.6 mmol)及NMP (5 mL)之混合物密封於管中且藉由微波輻照加熱至150℃並保持10分鐘。然後將混合物冷卻至rt，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%石油醚/乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 1-(4- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 將4,4-二氟-1-(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)氮雜環庚烷(0.30 g, 1.1 mmol)及1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(0.91 g, 3.2 mmol)於乙酸(5 mL)中之混合物於40℃下攪拌18 h。將混合物冷卻至rt，稀釋於水中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機部分經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-10%石油醚/ 乙酸乙酯)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 甲腈 於20℃下向1-(4-溴-6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(0.15 g, 0.42 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加二氰基鋅(0.25 g, 2.1 mmol)、dppf (46 mg, 0.083 mmol)及Pd2 (dba)3 (38 mg, 0.042 mmol)。將混合物脫氣且回填氮三次，然後於160℃下攪拌1 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(PE/乙酸乙酯= 3/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 甲醯胺 向3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲腈(0.11 g, 0.36 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.25 g, 1.8 mmol)及過氧化氫(0.12 g, 3.6 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1 h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 甲醯胺 向4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80 mg, 0.15 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6- (三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺(40 mg, 0.12 mmol)、Cs2 CO3 (40 mg, 0.12 mmol)及Xantphos-Pd-G2 (11 mg, 0.012 mmol)。將混合物用氮脫氣且於100℃下攪拌12 h。然後將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50% EtOAc/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 甲醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺(70 mg, 0.090 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL, 13 mmol)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之25-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值481.1，觀測值481.2。¹H NMR δ (ppm) (500MHz, CD3 OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 1H), 7.90 (dd,J=1.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J=2.5, 5.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.33-2.54 (m, 2H), 1.93-2.18 (m, 4H)。
實例1805-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image502
步驟 1 ： 3-( 第三丁基 )-6- 氯 -2- 甲基吡啶 於-78℃下向溴化銅(I) (2.9 g, 20 mmol)於THF (27 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁基氯化鎂(25 mL, 42 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘，然後於-78℃下逐滴添加THF (3 mL)中之3-溴-6-氯-2-甲基吡啶(1.0 g, 5.0 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌2 h，然後於20℃下攪拌24 h。然後於0℃下將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 3-( 第三丁基 )-6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 甲基吡啶 在氮氣氛下向3-(第三丁基)-6-氯-2-甲基吡啶(40 mg, 0.22 mmol)於二噁烷(4 mL)中之攪拌溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(58 mg, 0.37 mmol)、第三丁醇鈉(95 mg, 0.99 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (22 mg, 0.026 mmol)。將混合物於110℃下攪拌5 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 3- 溴 -5-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基吡啶 向3-(第三丁基)-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-甲基吡啶(35 mg粗製物)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (28 mg, 0.16 mmol)。將混合物於20℃下攪拌30分鐘。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯= 10:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼甲腈 在氮氣氛下向3-溴-5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基吡啶(40 mg, 0.12 mmol)於DMA (3 mL)中之攪拌溶液中添加dppf (25 mg, 0.045 mmol)、二氰基鋅(45 mg, 0.38 mmol)及Pd2 (dba)3 (21 mg, 0.023 mmol)。將混合物於140℃下攪拌4 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 向5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼甲腈(40 mg)及碳酸鉀(60 mg, 0.43 mmol)於DMSO (2 mL)中之攪拌溶液中添加過氧化氫(0.16 g, 1.4 mmol)。將混合物於20℃下攪拌3 h，然後用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 6 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 將5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(26 mg，粗製物)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(54 mg, 0.10 mmol)、Cs2 CO3 (82 mg, 0.25 mmol)及XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6.8 µmol)於二噁烷(1.2 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h，然後冷卻至rt且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 7 ： 5-( 第三丁基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基菸鹼醯胺(42 mg，粗製物)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.8 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮 ，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之50-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值468.2，觀測值468.2。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.86 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.47 (br s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.99-2.18 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
實例1815- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image504
步驟 1 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(0.30 g, 1.7 mmol)於DMA (6 mL)中之溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.31 g, 2.0 mmol)及DIPEA (0.87 mL, 5.0 mmol)。將混合物於120℃下在氮下攪拌12 h，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯 = 10: 1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 3- 溴 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 於0℃下向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.95 g, 3.6 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.76 g, 4.3 mmol)。將混合物於15℃下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(2% EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 3- 環丙基 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 向3-溴-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.25 mg, 0.72 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(0.21 g, 1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (53 mg, 0.072 mmol)及K2 CO3 (0.20 g, 1.4 mmol)。將混合物用氮脫氣且於100℃下攪拌12 h。然後經由CeliteTM 過濾混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 : EtOAc = 10:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 3- 溴 -5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 向3-環丙基-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶(100 mg, 0.33 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NBS (70 mg, 0.39 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h。將溶液用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯= 10:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼甲腈 於20℃下在氮下向3-溴-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶(180 mg, 0.47 mmol)、鋅(31 mg, 0.47 mmol)、二氰基鋅(140 mg, 1.2 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加dppf (52 mg, 0.093 mmol)及Pd2 (dba)3 (43 mg, 0.047 mmol)。將反應混合物加熱至160℃並保持2 h，然後冷卻至rt，用H2 O淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯= 10:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 向5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(0.13 g, 0.39 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加KOH (0.11 g, 2.0 mmol)及H2 O2 (0.40 mL, 3.9 mmol)。將混合物於15℃下攪拌1 h，然後用水淬滅並用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮成殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯= 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 7 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 在手套箱中，將4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(92 mg, 0.17 mmol)、5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(50 mg, 0.14 mmol)、Cs2 CO3 (0.14 g, 0.43 mmol)及Xantphos Pd G2 (13 mg, 0.014 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物加熱至100℃並保持12 h。然後將混合物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 : EtOAc = 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 8 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 (181) 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(0.11 g, 0.14 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物於20℃下攪拌1.5 h，然後在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之42-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值506.1，觀測值506.1。¹H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3 OD): 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H)。
實例1825- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image506
步驟 1 ： 6- 氯 -3- 碘 -2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 於-78℃下向2-氯-6-(三氟甲氧基)吡啶(0.20 mg, 1.0 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加二異丙基胺基鋰(1.1 mL, 1.3 mmol)。將混合物於-78℃下攪拌1 h，然後於-78℃下添加二碘(0.28 g, 1.1 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。將混合物升溫至20℃並保持2 h，然後用EtOAc稀釋。將有機層用飽和Na2 SO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6- 氯 -3- 環丙基 -2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 於20℃下在氮氣氛下向6-氯-3-碘-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.20 g, 0.62 mmol)於甲苯(5 mL)及水(0.6 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.26 g, 1.9 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(0.16 g, 1.1 mmol)及Pd(PPh3 )4 (75 mg, 0.065 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。 將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 3- 環丙基 -6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 於20℃下在氮氣氛下向6-氯-3-環丙基-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.10 g, 0.42 mmol)於二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.11 g, 0.72 mmol)、2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.12 g, 1.3 mmol)及RuPhos-Pd-G2 (50 mg, 0.060 mmol)。將混合物於110℃下攪拌12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 3- 溴 -5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 吡啶 向3-環丙基-6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-(三氟甲氧基)吡啶(0.15 g, 0.46 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (91 mg, 0.51 mmol)。將混合物於20℃下攪拌30 min。然後在減壓下去除混合物溶劑。將所得殘餘物溶解至EtOAc中，且將EtOAc溶液用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼甲腈 於20℃下在氮氣氛下向3-溴-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-吡啶(150 mg，粗製物)於DMA (5 mL)中之攪拌溶液中添加dppf (42 mg, 0.076 mmol)、二氰基鋅(0.13 g, 1.1 mmol)、Pd2 (dba)3 (35 mg, 0.038 mmol)。將混合物於140℃下攪拌4 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 向5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)-菸鹼甲腈(50 mg, 0.14 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(60 mg, 0.43 mmol)及過氧化氫(0.16 g, 1.4 mmol)。將混合物於20℃下攪拌30 min，然後用EtOAc稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 7 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 將5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺(20 mg，粗製物)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(36 mg, 0.067 mmol)、Cs2 CO3 (55 mg, 0.17 mmol)及XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6.7 µmol)於二噁烷(1.2 mL)中之混合物脫氣且回填氮三次。將混合物加熱至100℃並保持12 h，然後冷卻至室溫且用EtOAc稀釋.  將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。步驟 8 ： 5- 環丙基 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲氧基 ) 菸鹼醯胺 向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺(40 mg，粗製物)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h。然後在減壓下去除溶劑，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之52-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值522.1，觀測值522.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1 H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.90-2.10 (m,5H), 0.95-1.03 (m, 2H), 0.68-0.76 (m, 2H)。
實例1832-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image508
步驟 1 ： 6- 碘 -2- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 於0℃下向6-碘-2-甲基吡啶-3-醇(0.40 g, 1.7 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.51 g, 2.2 mmol)。將混合物於20℃下攪拌3 h，然後用水洗滌且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 6-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-2- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 在氮下向6-碘-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(0.30 g, 0.95 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.18 g, 1.1 mmol)、Ruphos-Pd-G3 (79 mg, 0.095 mmol)及2-甲基丙-2-醇酸鈉(0.27 g, 2.8 mmol)。將混合物於60℃下攪拌12 h。然後將混合物用水洗滌且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-3- 碘 -6- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 向6-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-2-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(10 mg, 0.032 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加NIS (18 mg, 0.081 mmol)。將混合物於20℃下攪拌5 h。然後在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 5:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼甲腈 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-碘-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(0.20 g, 0.46 mmol)於DMA (3 mL)中之溶液中添加二氰基鋅(0.16 g, 1.4 mmol)、dppf (51 mg, 0.092 mmol)及Pd2 (dba)3 (42 mg, 0.046 mmol)。將混合物脫氣並回填氮三次。然後將混合物於130℃下攪拌1 h，用水稀釋並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼甲腈(0.10 g, 0.30 mmol)及KOH (84 mg, 1.5 mmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加H2 O2 (0.52 mL, 6.0 mmol)。將混合物於20℃下攪拌1 h。將混合物用Na2 SO3 稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚: EtOAc = 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 向2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(60 mg, 0.17 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (0.17 g, 0.51 mmol)、4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(0.14 g, 0.26 mmol)及XantPhos-Pd-G2 (15 mg, 0.017 mmol)。將混合物脫氣並回填氮三次。將混合物於100℃下攪拌13 h。將溶液用水洗滌且用EtOAc萃取。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮成殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 7 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 菸鹼醯胺 (183) 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺(0.12 g, 0.15 mmol)於TFA (1 mL)及二氯甲烷(3 mL)中之溶液於20℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之41-100% MeCN，C18管柱)對其進行純化。LRMSm/z (M+H)：計算值510.1，觀測值510.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.63 (q, J=8.4 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 4H)。
實例1842-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image510
步驟 1 ： 4,4- 二氟 -1-(6- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環庚烷 向1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(中間體38, 1.8 g, 5.7 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(1.7 mL, 11 mmol)、K2 CO3 (1.6 g, 11 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.42 g, 0.57 mmol)。在氮氣氛下將混合物於100℃下攪拌10小時。然後將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且過濾，濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(4%乙酸乙酯/PE)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 1-(3- 溴 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 於20℃下在攪拌下向4,4-二氟-1-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮雜環庚烷(1.2 g, 4.1 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐滴添加NBS (1.1 g, 6.1 mmol)。將混合物於20℃下攪拌10小時，然後稀釋於EtOAc及水中。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(3% EtOAc / 石油醚)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將1-(3-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(0.30 g, 0.80 mmol)、4-胺基-N,N-雙(2,4-二甲氧基-苄基)吡啶-2-磺醯胺(0.76 g, 1.6 mmol)、DMAP (9.8 mg, 0.080 mmol)及tBu3 -Pd-G2 (41 mg, 0.080 mmol)之混合物吸收於DMF (10 mL)中且用氮噴射10 min。然後添加Et3 N (0.56 mL, 4.0 mmol)。將反應小瓶裝載至帕爾反應器中且用氮(N2 /通風)脫氣三次，之後用一氧化碳((120 psi CO)/通風)脫氣三次。將混合物暴露於120 psi CO中且加熱至120℃並保持12小時。然後過濾混合物，且將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/ 乙酸乙酯= 1/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-6- 甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺(0.43 g, 0.43 mmol)於DCM (3 mL)及TFA (3 mL)中之溶液於20℃下攪拌1小時。然後過濾混合物且將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(DCM / MeOH = 20/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值494.1，觀測值494.1。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.50-6.97 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 4H)。
實例1856- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image512
步驟 1 ： 1-(6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 向1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(中間體38, 0.70 g, 2.2 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加環丙基三-氟硼酸鉀(0.66 g, 4.4 mmol)、K2 CO3 (0.62 g, 4.4 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.16 g, 0.22 mmol)。在氮下將混合物於100℃下攪拌10小時，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(5%乙酸乙酯/PE)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 1-(3- 溴 -6- 環丙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 在攪拌下於20℃下向1-(6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(0.30 g, 0.94 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NBS (0.25 g, 1.4 mmol)。將混合物於20℃下攪拌10小時，然後用EtOAc及水萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將1-(3-溴-6-環丙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(70 mg, 0.140 mmol)、4-胺基-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(80 mg, 0.17 mmol)、DMAP (1.7 mg, 0.014 mmol)及P(tBu)3 -Pd-G2 (7.2 mg, 0.014 mmol)吸收於DMF (3 mL)中。將混合物用氮脫氣10分鐘，然後添加三乙胺(43 mg, 0.42 mmol)。將反應小瓶脫氣(3 x N2 /通風)，然後(3 x CO (120 psi)/通風)，且然後暴露於120 psi CO中且加熱至120℃並保持12 h。然後過濾反應混合物且將濾液用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 6- 環丙基 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 將N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-胺磺醯基)吡啶-4-基)-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(60 mg, 0.073 mmol)於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液於20℃下攪拌1小時。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之50-100% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值520.1，觀測值519.9。¹H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3 OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.21-2.36 (m, 3H), 1.86-2.00 (m, 4H), 1.15-1.19 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H)。
實例1862-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(5- 氟吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image514
向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸(中間體17, 10 mg, 0.035 mmol)於吡啶(0.3 mL)中之混合物中添加3-胺基-5-氟吡啶(11 mg, 0.10 mmol)及EDC(10 mg, 0.052 mmol)。將混合物超音波處理且於環境溫度下在密封小瓶中攪拌16小時。然後在氮氣流下、之後在高真空下濃縮混合物。藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之30-100% MeCN，C18管柱)純化所得殘餘物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值383.1，觀測值383.1。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO - d4 ) 11.04 (s , 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (dt, 1H), 8.02 (d, 1H), 3.34 (s, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.45 (m, 4H)。 表8 實例187 - 200之化合物係根據類似於實例186之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱 計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
187
Figure 02_image516
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4,6-二甲基-吡啶-3-甲醯胺 389.2 389.2
188
Figure 02_image518
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 438.1 438.1
189
Figure 02_image520
 5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 460.1 460.1
190
Figure 02_image522
 2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 450.1 450.2
191
Figure 02_image524
 5-氯-4,6-二甲基-2-(1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 424.1 424.1
192
Figure 02_image526
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 442.1 442.1
193
Figure 02_image528
    2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 390.1 390.1
194
Figure 02_image530
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 395.2 395.2
195
Figure 02_image532
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-5-(三-氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 379.2 379.2
196
Figure 02_image534
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 395.2 395.2
197
Figure 02_image536
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三-氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 390.2 390.4
198
Figure 02_image538
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-乙基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 457.1 457.4
199
Figure 02_image540
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 482.1 482.2
200
Figure 02_image542
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲醯胺 433.1 433.3
實例2012-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5- 氯 -4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image544
步驟 1 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5- 氯 -4,6- 二甲基菸鹼酸 向2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼酸(0.50 g, 2.3 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.0 mL, 11 mmol)、K2 CO3 (2.0 g)及六亞甲基亞胺(1.1 g, 11 mmol)。將反應小瓶密封且在140℃下加熱16小時。然後將反應混合物冷卻至rt並稀釋於EtOAc中。將有機層用水中之5% AcOH、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，經由矽膠層析(0-75% EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5- 氯 -4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基菸鹼酸(35 mg, 0.12 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDC (36 mg, 0.19 mmol)及4-胺基吡啶-2-磺醯胺(54 mg, 0.31 mmol)。將混合物於80℃下攪拌16 h，然後在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-95% MeCN，C18管柱)對其進行純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值438.1，觀測值438.5。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3 OD): 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 7.84 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 18H), 2.49 (s, 13H), 2.33 (s, 13H), 1.93 (s, 1H), 1.75 (s, 15H), 1.52 (s, 16H)。
實例2025- 氯 -4,6- 二甲基 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image546
步驟 1 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5- 氯 -4,6- 二甲基菸鹼酸 向小瓶中之2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼酸(0.50 g, 2.3 mmol)及K2 CO3 (0.31 g, 2.3 mmol)中之混合物中添加DMF及六亞甲基亞胺(0.56 g, 5.7 mmol)。密封小瓶且於135℃下攪拌16 h，然後將混合物溶解於EtOAc中。將有機層用水中之5% AcOH、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(20% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -4,6- 二甲基 -2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 向5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)菸鹼酸(35 mg, 0.12 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加EDC (34 mg, 0.18 mmol)及4-胺基吡啶-2-磺醯胺(51 mg, 0.30 mmol)。將混合物於80℃下攪拌16 h，然後濃縮且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-95% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值450.1，觀測值450.4。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3 OD): 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 8.40 (s, 3H), 7.84 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 14H), 2.54 (s, 10H), 2.38 (s, 9H), 1.93 (s, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 12H), 0.28 (s, 11H)。
實例2034-(2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image548
步驟 1 ： 2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 氰基吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺 標題化合物係根據實例202之合成程序自中間體17開始來合成。步驟 2 ： 4-(2-( 氮雜環庚烷 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶醯胺 將2-(氮雜環庚烷-1-基)-3-((2-氰基吡啶-4-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸酯(11 mg, 0.021 mmol)及NaOH (7.2 µl, 0.043 mmol)於MeOH (500 µl)中之混合物加熱至80℃並保持1小時。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-9% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值408.2，觀測值408.4。¹H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3 OD): 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.06 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.58 (q, J = 8.5, 7.0 Hz, 10H), 3.30 (s, 24H), 1.83 (s, 8H), 1.53 (s, 9H)。
實例2045- 溴 -2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image550
標題化合物係根據實例203之合成程序自2-氯-5-溴-菸鹼酸來使來合成。LRMSm/z (M, M+2)：計算值476.0/478.0，觀測值476.2/478.2。
實例2052-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 苯基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image552
步驟 1 ： 第三丁基 ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 苯基 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將苯基
Figure 108139509-A0304-12-01
酸(14 mg, 0.12 mmol)、((4-(5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體39, 50 mg, 0.08 mmol)、磷酸鉀(50 mg, 0.24 mmol)及Xphos Pd G2 (6.2 mg, 0.0079 mmol)之混合物懸浮於THF (0.80 mL)中。密封反應容器且經由真空脫氣且用氮(5x)吹掃。將反應混合物於60℃下攪拌5 h，然後經由CeliteTM 墊過濾，用乙酸乙酯沖洗且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5- 苯基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向粗製第三丁基((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-苯基菸鹼醯胺基)-吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.079 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.31 mL, 4.0 mmol)。將混合物於rt下攪拌1.5 h 且然後藉由在混合物上吹空氣濃縮。藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-95% MeCN，C18管柱)純化殘餘物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值474.1，觀測值474.4。
實例2062-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image554
步驟 1 ： ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 六氫吡啶 -1- 基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將((4-(5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體39, 50 mg, 0.08 mmol)、碳酸銫(0.13 g, 0.40 mmol)及Ruphos Pd G2 (12 mg, 0.016 mmol)之混合物懸浮於二噁烷(0.80 mL)中。然後添加六氫吡啶(23 uL, 0.24 mmol)且密封反應容器且經由真空脫氣且用N2 (5x)吹掃。將反應混合物於80℃攪拌5 h，然後於100℃下攪拌15 h，然後經由CeliteTM 墊過濾，用乙酸乙酯沖洗且濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-( 六氫吡啶 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 於0℃下向((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(46 mg, 0.079 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.30 mL, 4.0 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h，然後藉由在頂部吹空氣濃縮。藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-95% MeCN，C18管柱)純化殘餘物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值481.2，觀測值481.5。
實例2072-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-(1H- 吡唑 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image556
步驟 1 ： ((4-(2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 菸鹼醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 將1H-吡唑(16 mg, 0.24 mmol)、((4-(5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體39, 50 mg, 0.08 mmol)、碳酸銫(51 mg, 0.16 mmol)及碘化銅(I) (12 mg, 0.063 mmol)之混合物懸浮於DMSO (0.80 mL)中。然後添加(1R, 2R)-N,N’-二甲基-1,2-環己烷二胺(12 uL, 0.079 mmol)且密封反應容器且經由真空脫氣且用氮(5x)吹掃。將反應混合物於120℃下攪拌5 h，然後分配在水與乙酸乙酯之間。分離有機層且用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-5-(1H- 吡唑 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 )- 菸鹼醯胺 於0℃下向粗製((4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(44 mg, 0.079 mmol)於DCM (0.8 mL)中之溶液中添加TFA (0.30 mL, 4.0 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h 且然後藉由在頂部吹空氣濃縮。藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之5-95% MeCN，C18管柱)純化所得殘餘物，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值464.1，觀測值464.4。
實例208N-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 )-2-(6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image558
向N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺(實例143, 131 mg, 0.322 mmol)於DMF (0.3 mL)中之混合物中添加吡啶鹽酸鹽(0.19 g, 1.6 mmol)且將所得混合物於105℃下在密封小瓶中加熱16 h。添加額外吡啶鹽酸鹽(250 mg)且將混合物於105℃下加熱3小時。然後將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮，從而產生殘餘物。將殘餘物用CHCl3 洗滌且過濾，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值393.2，觀測值393.1。¹H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d4 ) 11.26 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.52 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 0.33 (s, 4H)。 表9 實例209 - 213之化合物係根據類似於實例208之合成程序的合成程序製備。
實例 化合物 名稱    計算值 [M+H]+ 觀測值 [M+H]+
209
Figure 02_image560
 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)菸鹼醯胺 387.2 387.2
210
Figure 02_image562
 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺 417.1 417.1
211
Figure 02_image564
 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基)-菸鹼醯胺 361.1 361.2
212
Figure 02_image566
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺 381.1 381.2
213
Figure 02_image568
 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)菸鹼醯胺 375.2 375.2
實例2145- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N,4,6- 三甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image570
步驟 1 ： 2,5- 二氯 -N,4,6- 三甲基菸鹼醯胺 將2,5-二氯-4,6-二甲基菸鹼酸(150 mg, 0.68 mmol)於SOCl2 (2.0 mL, 27 mmol)中之混合物於室溫下在氮氣氛下攪拌1小時。在減壓下蒸發混合物，且將所得殘餘物溶解於THF (2 mL)中。於室溫下將溶液逐滴添加至甲胺(2.0 mL, 0.68 mmol)於水中之溶液中。藉由prep-TLC (石油醚: 乙酸乙酯1:1)純化所得混合物，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N,4,6- 三甲基菸鹼醯胺 於25℃下向2,5-二氯-N,4,6-三甲基菸鹼醯胺(50 mg, 0.21 mmol)及4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(中間體40, 44 mg, 0.26 mmol)於NMP (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol)。將反應混合物於100℃下攪拌18 h，然後添加額外4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(20 mg, 0.12 mmol)，且將反應混合物於220℃下在微波反應器中攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水處理並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： N-(2-(N,N- 雙 (2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺磺醯基 ) 吡啶 -4- 基 )-5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N,4,6- 三甲基菸鹼醯胺 向5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N,4,6-三甲基菸鹼醯胺(40 mg, 0.12 mmol)及4-溴-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)吡啶-2-磺醯胺(中間體4, 78 mg, 0.14 mmol)及Cs2 CO3 (0.12 g, 0.36 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物中添加Xantphos G3 (11 mg, 0.012 mmol)。將反應混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌18 h。然後將混合物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯1:1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氯 -2-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N,4,6- 三甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺 於25℃下在攪拌下向N-(2-(N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)胺磺醯基)吡啶-4-基)-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N,4,6-三甲基菸鹼醯胺(30 mg, 0.038 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.8 mL)。將反應混合物於25℃下攪拌1 h。然後在減壓下濃縮混合物且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之45-75% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMSm/z (M+H)：計算值488.1，觀測值488.2。1 H NMR δ (500 MHz, CD3 OD): 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.74-2.15 (m, 6H)。
實例2155- 氯 -4,6- 二甲基 -2-(4- 甲基環己基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image572
向小瓶中添加碘化鎳(II) (17 mg, 0.053 mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒) (13 mg, 0.053 mmol)及鋅(70 mg, 1.1 mmol)，且將小瓶抽真空且回填氮。然後於室溫下在攪拌下向小瓶中添加DMA (1.0 mL)達5分鐘。向含有上述混合物之小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(100 mg, 0.27 mmol)、NaI (80 mg, 0.53 mmol)及1-溴-4-甲基環己烷(94 mg, 0.53 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持12 h，然後將混合物用DMF (2 mL)稀釋，過濾且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之38-58% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值437.1，觀測值437.2。1 H NMR δ (500 MHz, CD3 OD) 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.67-1.95 (m, 6H), 1.37-1.49 (m, 1H), 0.91-1.03 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H)。
實例2165- 氯 -3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺
Figure 02_image574
步驟 1 ： 1-(6- 氯 -3- 碘吡嗪 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 向3,5-二氯-2-碘吡嗪(4.0 g, 8.7 mmol)及CsF (4.0 g, 26 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加4,4-二氟氮雜環庚烷鹽酸鹽(2.2 g, 13 mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌10小時，然後在減壓下去除溶劑。將所得殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯5/1)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 1-(6- 氯 -3- 乙烯基吡嗪 -2- 基 )-4,4- 二氟氮雜環庚烷 向1-(6-氯-3-碘吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(2.4 g, 6.4 mmol)於THF (20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (6.3 g, 19 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.47 g, 0.64 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(1.3 g, 9.6 mmol)。將反應混合物脫氣且回填氮(三次)，然後將反應混合物於55℃下攪拌13小時。過濾混合物，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯10/1)對其進行純化，以提供標題化合物。步驟 3 ： 5- 氯 -3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醛 向1-(6-氯-3-乙烯基吡嗪-2-基)-4,4-二氟氮雜環庚烷(1.2 g, 4.4 mmol)於THF (15 mL)及水(3 mL)中之混合物中添加4-甲基嗎啉N-氧化物(1.0 g, 8.8 mmol)及OsO4 (0.014 mL, 0.044 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12小時，然後添加NaIO4 (4.7 g, 22 mmol)。將反應混合物於20℃下再攪拌2小時。然後將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(5% EtOAc / 己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 4 ： 5- 氯 -3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 甲酸 於0℃下向5-氯-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡嗪-2-甲醛(0.10 g, 0.36 mmol)、2-甲基丁-2-烯 (0.10 g, 1.5 mmol)及NaH2 PO4 (0.65 g, 5.4 mmol)於tBuOH (3 mL)及水(2 mL)中之攪拌混合物中一次性添加NaClO2 (0.20 g, 2.2 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12小時。將有機層冷凍乾燥，從而產生標題化合物。步驟 5 ： 第三丁基 ((4-(5- 氯 -3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 於0℃下向5-氯-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酸(100 mg粗製物)及((4-胺基吡啶-2-基)磺醯基)(第三丁基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體8, 0.17g, 0.51 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.064 mL, 0.69 mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。在減壓下將混合物濃縮成殘餘物，將其用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠層析(50%石油醚 / EtOAc)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 6 ： 5- 氯 -3-(4,4- 二氟氮雜環庚烷 -1- 基 )-N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 吡嗪 -2- 甲醯胺 將第三丁基((4-(5-氯-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡嗪-2-甲醯胺基)吡啶-2-基)磺醯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.19 g, 0.25 mmol)於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液於20℃下攪拌2小時。然後，在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DMF中且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之39-59% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值447.1，觀測值447.1。1 H NMR δ (500 MHz, CD3 OD) 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 4H)。
實例2175- 氯 -2- 環庚基 -4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image576
向小瓶中添加碘化鎳(II) (17 mg, 0.053 mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒) (13 mg, 0.053 mmol)及鋅(70 mg, 1.1 mmol)，且將小瓶抽真空且回填氮。然後於室溫下在攪拌下向小瓶中添加DMA (1.0 mL)添加達5分鐘。向含有上述混合物之小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(100 mg, 0.27 mmol)、NaI (40 mg, 0.27 mmol)及溴環庚烷(94 mg, 0.53 mmol)於DMA (1.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持12 h，然後將混合物用DMF (2 mL)稀釋，過濾且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之39-69% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值437.1，觀測值437.2。1 H NMR δ (500 MHz, CD3 OD) 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87-7.88(m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 6H), 1.38-1.67 (m, 6H)。
實例2185- 氯 -2-(4,4- 二氟環己基 )-4,6- 二甲基 -N-(2- 胺磺醯基吡啶 -4- 基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image578
向小瓶中添加碘化鎳(II) (17 mg, 0.053 mmol)、吡啶-2,6-雙(甲脒) (13 mg, 0.053 mmol)及鋅(70 mg, 1.1 mmol)，且將小瓶抽真空且回填氮。然後於室溫下在攪拌下向小瓶中添加DMA (1.0 mL)達5分鐘。向含有上述混合物之小瓶中添加2,5-二氯-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺(100 mg, 0.27 mmol)、NaI (40 mg, 0.27 mmol)及4-溴-1,1-二氟環己烷(106 mg, 0.53 mmol)於DMA (1.5 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持12 h，然後將混合物用DMF (2 mL)稀釋，過濾且藉由逆相層析(含有0.1% TFA之水中之43-63% MeCN，C18管柱)純化，從而產生標題化合物。LRMS m/z (M+H)：計算值459.1，觀測值459.1。1 H NMR δ (500 MHz, CD3 OD) 8.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.07-2.23 (m, 4H), 1.75-1.96 (m, 4H)。 醫藥組合物之實例 作為經口醫藥組合物之具體實施例，100 mg功效錠劑由100 mg實例中之任一者、268 mg微晶纖維素、20 mg交聯羧甲基纖維素鈉及4 mg硬脂酸鎂構成。首先摻和活性、微晶纖維素及交聯羧甲纖維素。然後藉由硬脂酸鎂潤滑混合物且壓製成錠劑。
生物學分析 Qube® 分析實驗程序 在人類胚腎(HEK) 293細胞中穩定表現之人類NaV 1.8及NaV 1.5通道上測試化合物。如下執行Qube®上之鈉電流量測：使用Qube®平臺(Sophion Biosciences)上之自動化384孔膜片鉗分析以量測經由人類NaV 1.8及NaV 1.5通道之鈉流量的抑制。於室溫下在QChips® (Sophion Biosciences)中實施全細胞電壓鉗記錄。如下獲得Qube®上之NaV 1.8電流量測：利用-90毫伏(mV)保持電位之10秒1赫茲(Hz)脈衝列引發NaV 1.8電流，在對照條件(僅DMSO)中及在化合物添加後每分鐘一次遞送至細胞。1赫茲脈衝列刺激由至10毫伏(mV)持續20毫秒(ms)之10個測試脈衝組成，其各自之後係至-67毫伏之980毫秒再極化。在10秒脈衝列刺激結束時， 使用至-100毫伏(mV)之5秒超極化步驟以自快速不活化恢復NaV 1.8。由第1個及第10個測試脈衝引發之峰電流用於測定靜息抑制及不活化狀態抑制之IC50 值。如下獲得Qube®上之NaV 1.5電流量測：在對照條件(僅DMSO)中及在化合物添加後利用20秒3赫茲脈衝列引發NaV 1.5電流。脈衝列由60個自-80毫伏(mV)保持電位至0毫伏之20毫秒測試脈衝組成。由最後3個測試脈衝引發之平均峰電流用於測定NaV 1.5抑制之IC50 值。
使用以下緩衝液進行Qube®記錄：NaV 1.8 Qube®記錄之外部緩衝液：150 NaCl、2 CaCl2 、5 KCl、1 MgCl2 、10 HEPES、12右旋糖；Qube® NaV 1.5記錄之外部緩衝液：120 N-甲基-D-葡萄糖胺、40 NaCl、1 KCl、2.7 CaCl2 、5 HEPES、0.5 MgCl2 ；及Qube®記錄之內部緩衝液：120 CsF、30 CsCl、10 EGTA、5 HEPES、5 NaF、2 MgCl2 。
對於所有Qube®實驗而言，使用離線分析以測定隨藥物濃度變化之抑制百分比。藉由擬合至希爾方程(Hill equation)測定IC50 值。
本發明化合物在Qube®分析中具有小於10微莫耳之NaV 1.8 IC50 值。Qube®分析中實例1-218之化合物之特定IC50 值列舉於表I中。 表I. NaV 1.8 Qube®分析中實例之IC50 值(nM)
實例 IC50 (nM) 實例 IC50 (nM)
1 406    110 505
2 2189    111 633
3 2377    112 8413
4 5431    113 9332
5 820    114 95
6 355    115 1.6
7 2827    116 32
8 2354    117 18
9 816    118 54
10 174    119 30
11 212    120 2.9
12 94    121 58
13 4.1    122 20
14 45    123 28
15 6.5    124 50
16 12    125 144
17 3.1    126 21
18 0.9    127 220
19 1.6    128 94
20 67    129 753
21 4.5    130 3877
22 3.0    131 2.0
23 2.6    132 5.3
24 2.1    133 12
25 5.4    134 155
26 1856    135 57
27 31    136 494
28 1303    137 26
29 31    138 5.8
30 4.0    139 16
31 4.1    140 91
32 4.3    141 245
33 35    142 29
34 50    143 1540
35 74    144 36
36 147    145 161
37 1247    146 177
38 24    147 22
39 441    148 26
40 4.1    149 57
41 5.1    150 77
42 341    151 89
43 37    152 155
44 59    153 310
45 1793    154 84
46 1.0    155 60
47 3.9    156 58
48 12    157 82
49 1.4    158 41
50 14    159 1627
51 6.6    160 9.2
52 2.8    161 63
53 0.8    162 22
54 2.1    163 10
55 1.4    164 3.3
56 9.1    165 2.1
57 31    166 13
58 10    167 52
59 116    168 17
60 14    169 6.9
61 15    170 24
62 105    171 9.2
63 20    172 0.3
64 23    173 199
65 94    174 4.1
66 88    175 53
67 25    176 1094
68 29    177 2.8
69 82    178 13
70 41    179 102
71 60    180 14
72 714    181 17
73 225    182 62
74 319    183 82
75 233    184 0.5
76 389    185 3.8
77 2978    186 1288
78 5077    187 141
79 21    188 5.9
80 31    189 13
81 39    190 31
82 54    191 124
83 114    192 163
84 147    193 654
85 152    194 1555
86 172    195 2774
87 223    196 5186
88 275    197 244
89 275    198 425
90 294    199 5071
91 616    200 9665
92 659    201 1.3
93 707    202 1.9
94 745    203 139
95 1419    204 55
96 1621    205 71
97 1896    206 363
98 2366    207 1081
99 2558    208 287
100 4629    209 12
101 3.9    210 86
102 27    211 357
103 166    212 570
104 56    213 80
105 696    214 347
106 103    215 6.6
107 139    216 80
108 191    217 3.2
109 289    218 2.4
申請專利範圍之範疇不應受實例中所述之較佳實施例限制，而是應作為整體被賦予與本說明一致之最廣泛解譯。
儘管本發明已參照其某些特定實施例加以闡述及闡釋，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之範疇之情況下對程序及方案做出各種改編、變化、修飾、取代、缺失或添加。舉例而言，由於所治療哺乳動物對利用上文指示之本發明化合物之任何適應症之反應的變化，除如上文所述之特定劑量外的有效劑量可適用。觀察之具體藥理學反應可根據且依賴於所選特定活性化合物或是否存在醫藥載劑、以及所採用調配物之類型及投與方式變化，且根據本發明之目標及實踐涵蓋該等預計結果變化或差異。
Figure 108139509-A0101-11-0002-3

Claims (25)

  1. 一種具有結構式I之化合物，
    Figure 03_image580
    或其醫藥上可接受之鹽，其中 A係雜芳基或稠合至含有0-3個獨立地選自O、S及N(Rh )q 之雜原子之飽和或不飽和5或6員環的雜芳基，其中每一雜芳基、5員環及6員環未經取代或經1至5個選自Ra 之取代基取代； B係雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 係選自由以下組成之群： (1)    氫， (2)    -SO3 H， (3)    -SO2 NH2 ， (4)    -SO2 NRe C1-6 烷基， (5)    -SO2 NRe C(O)C1-6 烷基， (6)    -SO2 NRe C2-6 烯基， (7)    -SO2 NRe C3-6 環烷基， (8)    -SO2 NRe C(O)C3-6 環烷基， (9)    -SO2 NRe C2-6 環雜烷基， (10)  -SO2 NRe C(O)C2-6 環雜烷基， (11)  -SO2 NRe -芳基， (12)  -SO2 NRe -雜芳基， (13)  -SO2 C1-6 烷基， (14)  -SO2 C1-6 烯基， (15)  -SO2 C3-6 環烷基， (16)  -SO2 C2-6 環雜烷基， (17)  -SO2 芳基， (18)  -SO2 雜芳基， (19)  -S(O)Rj ， (20)  -SRj ， (21)  -C(O)NH2 ， (22)  -C(O)NRe Rj ， (23)  -CO2 H， (24)  -CO2 Rj ，(25) -C(O)Rj ， (26)  -CN， (27)  CF3 ， (28)  鹵素， (29)  -OH， (30)  -OC1-6 烷基， (31)  -OC2-6 烯基， (32)  -OC3-6 環烷基， (33)  -OC2-6 環雜烷基， (34)  -O-芳基， (35)  -O-雜芳基， (36)  -OC(O)Rj ， (37)  -OC(O)NRe Rj ， (38)  -OC(O)N(Rj )2 ， (39)  -C1-6 烷基， (40)  -C2-6 烯基， (41)  -C1-6 環烷基， (42)  -C2-6 環雜烷基， (43)  芳基， (44)  雜芳基， (45)  -(CH2 )n NRe C(O)Rj ， (46)  -(CH2 )n NRe C(O)ORj ， (47)  -(CH2 )n NRe C(O)N(Re )2 ， (48)  -(CH2 )n NRe C(O)NRe Rj ， (49)  -(CH2 )n NRe C(O)N(Rj )2 ， (50)  -(CH2 )n NRe S(O)m Rj ， (51)  -(CH2 )n NRe S(O)mN(Re )2 ， (52)  -(CH2 )n NRe S(O)mNRe Rj ， (53)  -(CH2 )n NRe S(O)m N(Rj )2 ，及 (54)  -(CH2 )n NRe Rj ， 其中每一CH2 、烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個選自Rd 之取代基取代； R2 係選自由以下組成之群： (1)           氫，及 (2)           -C1-6 烷基； R3 係選自由以下組成之群： (1)    單環、二環或螺環C3-12 環烷基環，及 (2)    單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環， 其中該環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，其中每一環烷基環及每一環雜烷基環可稠合至芳基或雜芳基，且其中每一環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 每一Ra 係選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -OC1-6 烷基， (3)    鹵素， (4)    -OH， (5)    側氧基， (6)    -CN， (7)    -C3-6 環烷基，及 (8)    -C2-5 環雜烷基， 其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至6個選自鹵素、OH、NH2 、NH(C1-6 烷基)及N(C1-6 烷基)2 之取代基取代； 每一Rb 獨立地選自由以下組成之群： (1)    -CF3 ， (2)    -CF2 CF3 -， (3)    -CHF2 ， (4)    -OCHF2 ， (5)    -OCH2 CF3 ， (6)    -OCF3 ， (7)    CN， (8)    鹵素， (9)    -Si(C1-6 烷基)3 ， (10)  -C1-6 烷基-O-Rk ， (11)  -C1-6 烷基， (12)  -C2-6 烯基， (13)  -C2-6 炔基， (14)  -C3-6 環烷基， (15)  -C2-6 環雜烷基， (16)  芳基， (17)  雜芳基， (18)  -C1-6 烷基-C3-6 環烷基， (19)  -C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基， (20)  -C1-6 烷基-芳基， (21)  -C1-6 烷基-雜芳基， (22)  -C2-6 烯基-C3-6 環烷基， (23)  -C2-6 烯基-C2-6 環雜烷基， (24)  -C2-6 烯基-芳基， (25)  -C2-6 烯基-雜芳基， (26)  -C2-6 炔基-C3-6 環烷基， (27)  -C2-6 炔基環雜烷基， (28)  -C2-6 炔基-芳基， (29)  -C2-6 炔基-雜芳基， (30)  NO2 ， (31)  -OH， (32)  -(CH2 )p -OC1-6 烷基， (33)  -(CH2 )p -OC2-6 烯基， (34)  -(CH2 )p -OC2-6 炔基， (35)  -(CH2 )p -OC3-6 環烷基， (36)  -(CH2 )p -OC2-6 雜環烷基， (37)  -(CH2 )p -O-芳基， (38)  -(CH2 )p -O-雜芳基， (39)  -OC1-6 烷基-C3-6 環烷基， (40)  -OC1-6 烷基-C2-6 雜環烷基， (41)  -OC1-6 烷基-芳基， (42)  -OC1-6 烷基-雜芳基， (43)- S(O)m Rk ， (44)  -C1-6 烷基-S(O)m Rk ， (45)  -C(O)Rk ， (46)  -N(Ri )2 ，及 (47)  -NRi Rk ， 其中每一Rb 未經取代或經1至5個選自Rf 之取代基取代； 每一Rc 獨立地選自由以下組成之群： (1)    -CF3 ， (2)    -CH2 CF3 ， (3)    -CHF2 ， (4)    -OCHF2 ， (5)    -OCF3 ， (6)    CN， (7)    側氧基， (8)    -OH， (9)    鹵素， (10)  -C1-6 烷基， (11)  -C2-6 烯基， (12)  -C2-6 炔基， (13)  -C3-6 環烷基， (14)  -C2-6 環雜烷基， (15)  -C1-6 烷基-C3-6 環烷基， (16)  -C1-6 烷基-C2-6 環雜烷基， (17)  -C1-6 烷基-芳基， (18)  -C1-6 烷基-雜芳基， (19)  -C1-6 烯基-C3-6 環烷基， (20)  -C1-6 烯基-芳基， (21)  -C1-6 烯基雜芳基， (22)  -C1-6 烯基-C2-6 環雜烷基， (23)  -C2-6 炔基-C3-6 環烷基， (24)  -C2-6 炔基-C2-6 環雜烷基， (25)  -C2-6 炔基-芳基， (26)  -C2-6 炔基雜芳基， (27)  -OC1-6 烷基， (28)  -OC2-6 烯基， (29)  -OC2-6 炔基， (30)  -OC3-6 環烷基， (31)  -OC2-6 雜環烷基， (32)  -O-芳基， (33)  -O-雜芳基， (34)  -OC1-6 烷基-環烷基， (35)  -OC1-6 烷基-環雜烷基， (36)  -OC1-6 烷基-芳基， (37)  -OC1-6 烷基-雜芳基， (38)  -S(O)m RL ， (39)  -S(O)RL ， (40)  -S-RL ， (41)  -C1-6 烷基-S(O)m RL ， (42)  -C(O)RL ， (43)  -C(O)C1-6 烷基-RL ， (44)  -OC(O)RL ， (45)  -CO2 RL ， (46)  芳基，及 (47)  雜芳基， 其中每一Rc 未經取代或經1至5個選自Rg 之取代基取代； Rd 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫， (2)    鹵素， (3)    OH， (4)    側氧基， (5)    -C1-6 烷基， (6)    -OC1-6 烷基， (7)    NH2 ， (8)    NH(C1-6 烷基)，及 (9)    N(C1-6 烷基)2 ； 每一Re 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一Rf 係選自由以下組成之群： (1)    鹵素，F (2)    -C1-6 烷基， (3)    -OH， (4)    -OC1-6 烷基， (5)    -OC3-6 環烷基， (6)    -OC2-6 環雜烷基， (7)    CN， (8)    -NH2 ， (9)    -NH(C1-6 烷基)， (10)  -NH(C3-6 環烷基)， (11)  -NH(C2-6 環雜烷基)， (12)  -N(C1-6 烷基)2 ， (13)  -N(C3-6 環烷基)2 ，及 (14)  -N(C2-6 環雜烷基)2 ， 其中每一烷基、環烷基及環雜烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rg 係選自由以下組成之群： (1)    鹵素， (2)    -C1-6 烷基， (3)    -OH， (4)    -OC1-6 烷基， (5)    -S(O)m -C1-6 烷基， (6)    -CN， (7)    -CF3 ， (8)    -OCHF2 ，及 (9)    -OCF3 ， 其中每一烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-OH、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rh 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一Ri 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一Rj 係選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C2-6 環雜烷基， (5)    芳基，及 (6)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rk 係選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C3-6 環烷基， (5)    -C2-6 環雜烷基， (6)    芳基，及 (7)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一RL 係選自由以下組成之群： (1)    -C1-6 烷基， (2)    -C2-6 烯基， (3)    -C3-6 環烷基， (4)    -C2-6 環雜烷基， (5)    芳基，及 (6)    雜芳基， 其中每一烷基、烯基、環烷基、環雜烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-OH、-OC1-6 烷基、-OC3-6 環烷基、鹵素、氰基及-S(O)2 CH3 ； 每一Rm 獨立地選自由以下組成之群： (1)    氫，及 (2)    -C1-6 烷基； 每一n獨立地係0、1、2、3或4； 每一m獨立地係0、1或2； 每一p獨立地係0、1、2、3或4； 每一q獨立地係0或1；且 每一r獨立地係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 係氫；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中A係雜芳基，其中雜芳基未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中A係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶， (3)    吡嗪， (4)    吲唑， (5)    咪唑并[1,2-a]吡啶， (6)    吡咯并[3,2-c]吡啶， (7)    吡咯并[2,3-b]吡啶， (8)    吡唑， (9)    噻吩，及 (10)  1,2,4-噁二唑， 其中，A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中A係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中B係選自由以下組成之群： (1)    吡嗪， (2)    吡啶， (3)    嘧啶，及 (4)    噠嗪， 其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中B係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶，及 (3)    噠嗪， 其中每一B未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中B係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群： (1)    -SO2 NH2 ， (2)    -SO2 C1-6 烷基， (3)    -SO2 NH-C1-6 烷基， (4)    -SO2 C3-6 環烷基， (5)    -C(O)NH2 ， (6)    -CO2 H， (7)    -CN， (8)    鹵素， (9)    -OH， (10)  -OC1-6 烷基， (11)  -C1-6 烷基，及 (12)  -CF3 ， 其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群： (1)    -SO2 NH2 ， (2)    -C(O)NH2 ，及 (3)    -OH； 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中R3 選自由以下組成之群：單環、二環或螺環C3-8 環烷基環及單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中該環雜烷基含有1-4個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環烷基及環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中R3 係單環、二環或螺環C2-12 環雜烷基環，其中該環雜烷基含有氮及0-3個獨立地選自N(Rm )r 、O及S之雜原子，且其中每一環雜烷基未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代；或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群： (1)    環己烷， (2)    環庚烷， (3)    吡咯啶， (4)    氮雜環丁烷， (5)    六氫吡啶， (6)    六氫吡嗪， (7)    氮雜環庚烷， (8)    嗎啉， (9)    硫嗎啉， (10)  氧氮雜環庚烷， (11)  異吲哚啉， (12)  二氫異喹啉， (13)  氮雜二環[2.2.1]庚烷， (14)  氮雜二環[3.1.1]庚烷， (15)  氮雜二環[4.1.0]庚烷， (16)  氮雜二環[3.2.1]辛烷， (17)  氮雜二環[3.2.0]庚烷， (18)  氮雜螺[2.5]辛烷， (19)  二氫噻吩并[3,2-c]吡啶， (20)  二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，及 (21)  六氫呋喃并[3,2-b]吡咯， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群： (1)    吡咯啶， (2)    氮雜環丁烷， (3)    六氫吡啶， (4)    六氫吡嗪， (5)    氮雜環庚烷， (6)    嗎啉， (7)    硫嗎啉， (8)    氧氮雜環庚烷， (9)    異吲哚啉， (10)  二氫異喹啉， (11)  氮雜二環[2.2.1]庚烷， (12)  氮雜二環[3.1.1]庚烷， (13)  氮雜二環[4.1.0]庚烷， (14)  氮雜二環[3.2.1]辛烷， (15)  氮雜二環[3.2.0]庚烷， (16)  氮雜螺[2.5]辛烷， (17)  二氫噻吩并[3,2-c]吡啶, (18)  二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，及 (19)  六氫呋喃并[3,2-b]吡咯， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群： (1)    六氫吡啶， (2)    氮雜環庚烷，及 (3)    嗎啉， 其中R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 如請求項1之化合物，其中 A係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶， (3)    吡嗪， (4)    吲唑， (5)    咪唑并[1,2-a]吡啶， (6)    吡咯并[3,2-c]吡啶， (7)    吡咯并[2,3-b]吡啶， (8)    吡唑， (9)    噻吩，及 (10)  1,2,4-噁二唑， 其中，A未經取代或經1至4個選自Ra 之取代基取代； B係選自由以下組成之群： (1)    吡啶， (2)    嘧啶，及 (3)    噠嗪， 其中每一B未經取代或經1至4個選自Rb 之取代基取代； R1 係選自由以下組成之群： (1)    -SO3 H， (2)    -SO2 NH2 ， (3)    -SO2 C1-6 烷基， (4)    -SO2 NH-C1-6 烷基， (5)    -SO2 C3-6 環烷基， (6)    -C(O)NH2 ， (7)    -CO2 H， (8)    -CN， (9)    鹵素， (10)  -OH， (11)  -OC1-6 烷基， (12)  -C1-6 烷基，及 (13)  -CF3 ， 其中每一烷基及環烷基未經取代或經1至3個選自Rd 之取代基取代； R2 係氫； R3 係選自由以下組成之群： (1)    吡咯啶， (2)    氮雜環丁烷， (3)    六氫吡啶， (4)    六氫吡嗪， (5)    氮雜環庚烷， (6)    嗎啉， (7)    硫嗎啉， (8)    氧氮雜環庚烷， (9)    異吲哚啉， (10)  二氫異喹啉， (11)  氮雜二環[2.2.1]庚烷， (12)  氮雜二環[3.1.1]庚烷， (13)  氮雜二環[4.1.0]庚烷， (14)  氮雜二環[3.2.1]辛烷， (15)  氮雜二環[3.2.0]庚烷， (16)  氮雜螺[2.5]辛烷， (17)  二氫噻吩并[3,2-c]吡啶， (18)  二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪，及 (19)  六氫呋喃并[3,2-b]吡咯， 其中R3 未經取代或經1至8個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 如請求項1之化合物，其中 A係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Ra 之取代基取代； B係吡啶，其中吡啶未經取代或經1至3個選自Rb 之取代基取代； R1 係選自由以下組成之群： (1)    -SO2 NH2 ， (2)    -C(O)NH2 ，及 (3)    -OH； R2 係氫； R3 係選自由以下組成之群： (1)      六氫吡啶， (2)      氮雜環庚烷，及 (3)      嗎啉， 其中R3 未經取代或經1至6個選自Rc 之取代基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自： 1)     2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(6-胺磺醯基吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 2)     2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(4-羥基嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 3) 5-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶甲酸； 4)     4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶甲酸； 5)     N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 6)     2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 7)     2-(3-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 8)     2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺甲醯基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 9)     2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-6-甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 10)   5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 11)   6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基-N-(5-胺磺醯基吡啶-3-基)菸鹼醯胺； 12)   5,6-二環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 13)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 14)   5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 15)   5-環丁基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 16)   5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 17)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 18)   6-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 19)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 20)   5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； 21)   5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 22)   6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 23)   5-氯-6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 24)   6-環丁基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 25)   2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 26)   2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 27)   5-氯-6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 28)   2-(5,5-二氟-2-側氧基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 29)   2-(4,4-二氯六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 30)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 31)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 32)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-4,6-二甲基-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 33)   N-{1-[(2-胺基乙基)磺醯基]-1H-吡唑-4-基}-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； 34)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吲唑-3-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 35)   2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-[1-(甲基磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 36)   N-[1-(環丙基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 37)   N-[5-環丙基-1-(甲基磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 38)   2-環丙基-4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； 39)   6-環丙基-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)噠嗪-4-甲醯胺； 40)   6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-(3,4,4-三氟氮雜環庚烷-1-基)菸鹼醯胺； 41)   5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 42)   N-[2-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-4-基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺； 43)   5-氰基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 44)   5-(環丙基乙炔基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 45)   2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-氰基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 46)   5-(環丙基甲基)-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 47)   (S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 48)   (R)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 49)   (R)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 50)   (S)-2-(4,4-二氯-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 51)   2-(4,4-二氯氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 52)   2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 53)   5-氯-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 54)   (S)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 55)   (R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 56)   (S)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 57)   (R)-2-(3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 58)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1S,5S)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺； 59)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[(1R,5R)-1-(三氟甲基)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]吡啶-3-甲醯胺； 60)   N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 61)   2-[(1S,6S)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 62)   2-[(1R,6R)-7,7-二氟-6-甲基-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 63)   2-((1R,5S)-8,8-二氟-3-氧雜辛-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 64)   2-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 65)   2-((1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 66)   (R)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 67)   (S)-2-(1,1-二氟-5-氮雜螺[2.5]辛-5-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 68)   2-((1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 69)   2-((1S,6S)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 70)   2-((1R,6R)-7,7-二氟-3-氮雜二環[4.1.0]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 71)   2-[(1R,4R)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 72)   2-[(1S,4S)-5,5-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 73)   (R)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 74)   (S)-2-(4,4-二氟-2-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 75)   2-((3R,4s,5S)-4-羥基-3,4,5-三甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 76)   2-((1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 77)   2-[(3S,4S)-4-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 78)   2-[(3S,4r,5R)-4-羥基-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 79)   2-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 80)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 81)   2-[3-(3,5-二氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 82)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 83)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 84)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-硫嗎啉基-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 85)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 86)   2-(3-苄基-6,8-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 87)   2-[3,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 88)   2-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 89)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]吡啶-3-甲醯胺； 90)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(三氟甲氧基)異吲哚啉-2-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 91)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]嗎啉-4-基]吡啶-3-甲醯胺； 92)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 93)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 94)   2-(3-吡唑-1-基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 95)   2-[2-(4-氟苯基)-1-六氫吡啶基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 96)   2-(2,3,3a,5,6,6a-六氫呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 97)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 98)   N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-2-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-六氫吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 99)   2-[4-(環丙基甲基)-3-側氧基-六氫吡嗪-1-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 100) N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 101) 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 102) 2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 103) 2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 104) (S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 105) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 106) 2-[(2R)-6,6-二甲基-2-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 107) 2-(2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 108) 2-[(7S)-7-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 109) N-[2-(第三丁基胺磺醯基)-4-吡啶基]-5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)吡啶-3-甲醯胺； 110) 2-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 111) 2-[(2R)-2-甲基-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 112) 2-(3-羥基-3-甲基-1-六氫吡啶基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 113) 2-(6-氟-1,1-二甲基-異吲哚啉-2-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 114) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基-5-胺磺醯基噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 115) 2-(4,4-二氟-5-甲基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 116) 5-氯-2-[(7R)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 117) 5-氯-2-[(7S)-7-(二氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺； 118) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 119) (S)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)菸鹼醯胺； 120) 2-[(2S,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基]-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 121) 2-((2R,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 122) 2-((2R,7R)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 123) 2-((2S,7S)-2-甲基-7-(三氟甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 124) (S)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 125) (R)-5-氯-2-(2-(二氟甲基)嗎啉基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 126) N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 127) (R)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺； 128) N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺； 129) (S)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 130) (R)-2-(3-氰基吡咯啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 131) 2-(4,4-二氟-3-甲基氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 132) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 133) 2-((2R,6S)-2-乙基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 134) 2-((2S,6R)-2-乙基-6-(三氟甲基)-嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 135) (R)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 136) (S)-2-(2,2-二甲基-6-(三氟甲基)-嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 137) 4-(2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶醯胺； 138) 6-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 139) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 140) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 141) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(6-胺磺醯基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 142) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 143) N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 144) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 145) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 146) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 147) 2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-(甲基磺醯基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 148) 2-[(3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 149) 2-[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 150) N-(2-氰基-4-吡啶基)-2-[(3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 151) N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-2-[(1R,5S)-6,6,7,7-四氟-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 152) 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-甲基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 153) 2-[(1R,5S)-3-氮雜二環[3.2.0]庚-3-基]-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 154) (R)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 155) (S)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)-吡啶醯胺； 157) N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 158) N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-2-[(3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-六氫吡啶基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺； 159) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲氧基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 160) 5-氯-6-環丁基-2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 161) 5-氯-6-環丁基-2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 162) (R)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 163) (S)-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 164) (S)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 165) (R)-5-氯-2-(4,4-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 166) 6-環丁基-2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 167) 6-環丁基-2-((2R,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 168) 6-環丁基-2-((2S,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)嗎啉基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 169) 5-氯-6-環丁基-2-((3S,5R)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基-吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 170) 6-氯-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 171) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 172) 5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 173) 4-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-2-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)嘧啶-5-甲醯胺； 174) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-(二氟甲基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 175) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 176) 4-(2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶-2-磺酸； 177) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺 178) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 179) 3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)噠嗪-4-甲醯胺； 180) 5-(第三丁基)-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 181) 5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 182) 5-環丙基-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)菸鹼醯胺； 183) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-菸鹼醯胺； 184) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 185) 6-環丙基-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 186) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 187) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)-4,6-二甲基-吡啶-3-甲醯胺； 188) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 189) 5-氯-2-(4,4-二氟-1-六氫吡啶基)-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 190) 2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 191) 5-氯-4,6-二甲基-2-(1-六氫吡啶基)-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 192) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-6-甲氧基-N-(5-胺磺醯基-3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺； 193) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-氰基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 194) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 195) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(5-甲基-3-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 196) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 197) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 198) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-乙基磺醯基-4-吡啶基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 199) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； 200) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)-N-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-3-甲醯胺； 201) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 202) 5-氯-4,6-二甲基-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 203) 4-(2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)吡啶醯胺； 204) 5-溴-2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 205) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-苯基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 206) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(六氫吡啶-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 207) 2-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)-菸鹼醯胺； 208) N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 209) 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)菸鹼醯胺； 210) 2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-菸鹼醯胺； 211) 5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基)菸鹼醯胺； 212) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺；及 213) 2-(氮雜環庚烷-1-基)-5-氯-4,6-二甲基-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其係選自： 1)     5-氯-2-(4,4-二氟環己基)-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 2)     5-氯-2-環庚基-4,6-二甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺 3)     5-氯-3-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)吡嗪-2-甲醯胺； 4)     5-氯-4,6-二甲基-2-(4-甲基環己基)-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺；及 5)     5-氯-2-(4,4-二氟氮雜環庚烷-1-基)-N,4,6-三甲基-N-(2-胺磺醯基吡啶-4-基)菸鹼醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備藥劑，該藥劑可用於治療有需要之哺乳動物之對NaV 1.8通道活性之抑制有反應的病症、病況或疾病。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療、預防或控制疼痛病症、咳嗽病症、急性搔癢病症或慢性搔癢病症的藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該病症係疼痛病症。
  24. 如請求項23之用途，其中該疼痛病症係選自：急性疼痛、發炎性疼痛或神經性疼痛。
  25. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022513967A (ja) * 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114945566B (zh) 2019-12-06 2024-11-12 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃
CA3182633A1 (en) 2020-06-17 2021-12-23 Ashok Arasappan 2-oxoimidazolidine-4-carboxamides as nav1.8 inhibitors
AU2021302090B2 (en) * 2020-07-03 2024-01-18 Wuhan Ll Science And Technology Development Co., Ltd. Heterocyclic compound and use thereof
CN114591293A (zh) * 2020-12-07 2022-06-07 成都康弘药业集团股份有限公司 作为Nav1.8抑制剂的并环化合物及其用途
CN112457294B (zh) * 2021-01-27 2021-06-04 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
EP4334306A4 (en) * 2021-05-07 2025-04-02 Merck Sharp & Dohme Llc ARYL 3-OXOPIPERAZINE CARBOXAMIDES AND HETEROARYL 3-OXOPIPERAZINE CARBOXAMIDES USED AS NAV1.8 INHIBITORS
CR20230519A (es) 2021-05-07 2024-01-19 Merck Sharp & Dohme Llc Cicloalquil 3-oxopiperazin carboxamidas y cicloheteroalquil 3-oxopiperazin carboxamidas como inhibidores de nav1.8
EP4347583A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
EP4346818A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
EP4347032A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CN117794921A (zh) * 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用于合成取代的四氢呋喃钠通道调节剂的方法
EP4347033A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
IL308953A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
JP2024520646A (ja) 2021-06-04 2024-05-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのｎ－（ヒドロキシアルキル（ヘテロ）アリール）テトラヒドロフランカルボキサミド類似体
US11999699B2 (en) 2021-06-15 2024-06-04 Grünenthal GmbH Substituted pyrazole amides
JP2024526218A (ja) * 2021-06-25 2024-07-17 ハンジョウ イノゲート ファーマ カンパニー リミテッド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としての化合物
AR126669A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
AR126670A1 (es) 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS
CN118284602A (zh) 2021-09-24 2024-07-02 泽农医药公司 作为钠通道活化剂的吡啶衍生物及其用途
EP4472966A2 (en) * 2022-02-04 2024-12-11 Latigo Biotherapeutics, Inc. Sodium channel blocking compounds, derivatives thereof, and methods of their use
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
KR20250005373A (ko) 2022-04-22 2025-01-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
AU2023255558A1 (en) 2022-04-22 2024-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
EP4514789A1 (en) 2022-04-25 2025-03-05 SiteOne Therapeutics, Inc. <sup2/>? <sub2/>?v?bicyclic heterocyclic amide inhibitors of na1.8 for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用
CN119585260A (zh) * 2022-08-24 2025-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024046253A1 (zh) * 2022-08-28 2024-03-07 上海汇伦医药股份有限公司 一种钠通道调节剂及其应用
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
EP4385979A1 (en) 2022-12-14 2024-06-19 Grünenthal GmbH Multicyclic inhibitors of nav1.8
EP4385980A1 (en) 2022-12-14 2024-06-19 Grünenthal GmbH Indazoles as inhibitors of nav1.8
US20240252473A1 (en) 2022-12-14 2024-08-01 Gruenenthal Gmbh Sulfoximines as inhibitors of NaV1.8
EP4385984A1 (en) 2022-12-14 2024-06-19 Grünenthal GmbH Pyridine-n-oxides as inhibitors of nav1.8
WO2024137984A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of kif18a and uses thereof
WO2024217344A1 (zh) * 2023-04-19 2024-10-24 中国科学院上海药物研究所 Nav1.8抑制剂及其制备方法和用途
WO2024235073A1 (zh) * 2023-05-16 2024-11-21 浙江海正药业股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法和其在医药上的应用
WO2024259233A2 (en) * 2023-06-16 2024-12-19 Quantx Biosciences Us, Inc. Fused bicyclic heterocyclic or hetero aryl amide compounds
CN119371405A (zh) * 2023-07-26 2025-01-28 上海闻耐医药科技有限公司 多取代吡咯烷类衍生物、其制备方法及用途
WO2025029890A1 (en) * 2023-08-01 2025-02-06 Latigo Biotherapeutics, Inc. Sodium channel blocking compounds, derivatives thereof, and methods of their use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6431779A (en) * 1987-07-28 1989-02-02 Hokuriku Pharmaceutical Pyrazine derivative
US8202861B2 (en) 2003-08-08 2012-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2006016316A1 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Koninklijke Philips Electronics N.V. Conference system with quality information
US7767680B2 (en) * 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US8841483B2 (en) * 2006-04-11 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
MX2010003864A (es) 2007-10-11 2010-06-01 Vertex Pharma Amidas utiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.
CA2701946A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
RU2010118467A (ru) 2007-10-11 2011-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ариламиды, пригодные в качестве ингибиторов потенциалзависимых натриевых каналов
CA2739466A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2246335A1 (de) 2009-02-17 2010-11-03 Bayer CropScience AG Aminopyrimidinamide als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2012254939A (ja) * 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
US9334269B2 (en) * 2010-02-17 2016-05-10 Amgen Inc. Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
US8703768B2 (en) * 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
MX2013004307A (es) * 2010-10-18 2013-07-17 Raqualia Pharma Inc Derivados de arilamida como bloqueadores de ttx-s.
EP2655330B1 (en) 2010-12-22 2016-02-10 Purdue Pharma LP Substituted pyridines as sodium channel blockers
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
ME02524B (me) * 2011-06-27 2017-02-20 Newron Pharm Spa Fluorisani derivati arilalkilaminokarboksamida
CN103906746B (zh) 2011-10-26 2015-12-09 辉瑞有限公司 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
WO2014058691A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
WO2014068988A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 Raqualia Pharma Inc. Pyrazolopyridine derivatives as ttx-s blockers
JP6346622B2 (ja) * 2013-01-31 2018-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのアミド
MX2021003687A (es) 2013-01-31 2023-01-25 Vertex Pharma Procesos y compuestos intermediarios para preparar piridona amidas útiles como moduladores de canales de sodio para el tratamiento de dolor.
BR112015017997B1 (pt) 2013-01-31 2023-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amidas de quinolina e quinoxalina como moduladores de canais de sódio, seus usos, e composição farmacêutica
CN105358151B (zh) 2013-06-25 2019-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
AP2016009023A0 (en) 2013-07-19 2016-02-29 Vertex Pharma Sulfonamides as modulators of sodium channels
EP3459958B1 (en) 2013-12-13 2024-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for preparing prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
EP3174868B1 (en) * 2014-08-01 2021-08-25 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
JP2017214290A (ja) * 2014-09-12 2017-12-07 田辺三菱製薬株式会社 芳香族カルボン酸アミド化合物
JP6431779B2 (ja) 2015-01-30 2018-11-28 日立オートモティブシステムズ株式会社 車載制御装置および車載制御装置の製造方法
CN109153659A (zh) 2016-05-31 2019-01-04 翰林大学产学研合作团队 五元杂环衍生物、其制备方法及包含其的药剂学组合物
GB201615622D0 (en) 2016-09-14 2016-10-26 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
IL270680B (en) 2017-05-16 2022-06-01 Vertex Pharma Deuterium-converted pyridone amides and their prodrugs as sodium channel modulators
AU2018300150A1 (en) * 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels

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