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TW202019946A - 具有ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用的醯胺化合物及其作為醫藥的用途 - Google Patents

具有ｂｅｔ蛋白質分解誘導作用的醯胺化合物及其作為醫藥的用途 Download PDF

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TW202019946A
TW202019946A TW108123625A TW108123625A TW202019946A TW 202019946 A TW202019946 A TW 202019946A TW 108123625 A TW108123625 A TW 108123625A TW 108123625 A TW108123625 A TW 108123625A TW 202019946 A TW202019946 A TW 202019946A
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cycloalkyl
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TW108123625A
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山崎竜太
伊吹達也
澤口諭一
大場清美
濵田真以子
丹羽靖哉
石田優子
丸山豪斗
松木詩季
田中実
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日商田邊三菱製藥股份有限公司
日商養樂多本社股份有限公司
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Abstract

本發明提供對於癌細胞之細胞傷害作用、誘導癌細胞中BET蛋白質分解之作用及阻礙BET蛋白質與乙醯化組織蛋白結合之作用優越，有用於作為抗癌劑、BET蛋白質分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑之化合物。下述一般式(I)表示之化合物或其藥理學容許之鹽。
Figure 108123625-A0202-11-0001-1115
{式中，各符號如說明書中之定義。}

Description

具有BET蛋白質分解誘導作用的醯胺化合物及其作為醫藥的用途
本發明係有關對於癌細胞之細胞傷害作用、誘導癌細胞中BET蛋白質分解之作用及阻礙BET蛋白質與乙醯化組織蛋白結合之作用優越，有用於作為抗癌劑、BET蛋白質分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑使用之醯胺化合物或其藥理學容許之鹽。
真核生物之DNA形成染色質構造，收納於核內。為其構成單位之核小體為DNA纒繞於4種組織蛋白、H2A、H2B、H3、H4各2分子形成之組織蛋白8聚體的構造。組織蛋白N末端側之數十殘基稱為組織蛋白尾端，存在有乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素之種種轉譯後修飾。亦稱為組織蛋白密碼之轉譯後修飾，為負責調控決定DNA上基因情報於「何時」或「何處」表現之表觀遺傳學基因表現之機制之一。組織蛋白修飾為可逆，藉由於組織蛋白中寫入修飾基之修飾酵素(Writer)、移除修飾基之脫修飾酵素(eraser)及將經修飾之組織蛋白特異性讀取之組織蛋白讀取者 (reader)而功能性的調控。己知如此之調控機制在個體發育或細胞分化上有極大的貢獻之同時，表觀遺傳學之異常亦參予種種疾病。
溴結構域(bromodomain)為辨識組織蛋白之乙醯化離胺酸之包含約110個胺基酸之讀取者(reader)蛋白質。保有溴結構域之蛋白質至今己知約有50種，以結合於組織蛋白之乙醯化離胺酸，作為各種轉錄因子之支架蛋白質功能之同時，藉由自身之組織蛋白乙醯化轉移酵素活性或激酶活性，負責染色質之再構成及轉錄調節等，於細胞內發揮種種機能。己知於保有溴結構域之蛋白質的BET(溴結構域及末端外結構域(bromodomain and extraterminal))家族蛋白質(於本說明書及申請專利範圍，以BET蛋白質表記)中含有之BRD2、BRD3、BRD4及BRDT，在家族內保有高保存度之N末端側之2種溴結構域及C末端側之Extra C-Terminal結構域，各個之BET蛋白質獨自或聯合都能有功能(非專利文獻1)。
已有BET家族蛋白質中BRD4調控為癌原基因之c-MYC之表現(非專利文獻2)，及於種種癌腫例如胃癌(非專利文獻3)、卵巢癌(非專利文獻4)、肺癌(非專利文獻5)、肝癌(非專利文獻6)、尿路上皮癌(非專利文獻7)、睪丸腫瘤(非專利文獻8)、皮膚癌(非專利文獻9)、前列腺癌(非專利文獻10)、乳癌(非專利文獻11)、大腸癌(非專利文獻12)及白血病(非專利文獻13)預後之相關報告，期待作為於癌治療之藥物發現標的。
至今，作為將BRD4作為標的的抗癌劑於臨床開發有阻礙BRD4結合於組織蛋白之BRD4阻礙劑(非專利文獻14)。惟，BRD4阻礙劑引起BRD4蓄積，不能顯示充分之效果(非專利文獻15)，又，藉由使 BRD4之表現安定化之蛋白質或將藉由BRD4之轉錄活性使溴結構域非依賴性提昇之蛋白質之表現，可獲得耐性(非專利文獻16、17)，尋求藉由新的方法開發將BRD4作為標的之抗癌劑。
近年來，使用具有泛素連接酶活性，將E3[Von Hippel-Lindau(VHL)、Cereblon(CRBN)、Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 1(cIAP1)]之配體與標的蛋白質之阻礙劑連結之化合物，於細胞內形成E3與標的蛋白質之人工複合體，利用為細胞內蛋白質分解機制之泛素-蛋白酶體系，誘導標的蛋白質分解之技術(化學減弱(chemical knockdown))作為新的藥物發現技術廣被注目(非專利文獻18)。至今，作為利用本技術之BRD4蛋白質分解誘導劑有ARV-771或ARV-825等之報告(非專利文獻15、19)。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Taniguchi Y., Int J Mol Sci. 2016, 17：E1849
[非專利文獻2]Kanno T., Nat Struct Mol Biol. 2014, 21：1047-1057
[非專利文獻3]Zhu Y., Oncotarget. 2017, 8：31092-31100
[非專利文獻4]Ucar D., Mol Clin Oncol. 2015, 3：1291-1294
[非專利文獻5]Liao YF., Oncotarget. 2016, 7：9491-9500
[非專利文獻6]Zhang P., Int J Immunopathol Pharmacol. 2015, 28：36-44
[非專利文獻7]Yan Y., Int J Clin Exp Pathol. 2014, 7：4231-4238
[非專利文獻8]Stathis A., Cancer Discov. 2016, 6：492-500
[非專利文獻9]Segura MF., Cancer Res. 2013, 73：6264-6276
[非專利文獻10]Dai X., Nat Med. 2017, 23：1063-1071
[非專利文獻11]CraWford NP., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 105：6380-6385
[非專利文獻12]Hu Y., Int J Mol Sci. 2015, 16：1928-1948
[非專利文獻13]Herrmann H., Oncotarget. 2012, 3：1588-1599
[非專利文獻14]Liu Z., J Med Chem. 2017, 60：4533-4558
[非專利文獻15]Lu J., Chem Biol. 2015, 22：755-763
[非專利文獻16]Dai X., Nat Med. 2017, 23：1063-1071
[非專利文獻17]Shu S., Nature. 2016, 529：413-417
[非專利文獻18]Toure M., AngeW Chem Int Ed Engl. 2016, 55：1966-1973
[非專利文獻19]Raina K., Proc Natl Acad Sci U S A. 2016, 113：7124-7129
本發明以提供對於癌細胞之細胞傷害作用、誘導癌細胞中BET蛋白質分解之作用及阻礙BET蛋白質與乙醯化組織蛋白結合之作用優越，可作為抗癌劑、BET蛋白質分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑使用之化合物為課題。
本發明人等為了解決上述課題，經過深入研究之結果發現具有對於癌細胞之細胞傷害作用、誘導癌細胞中BET蛋白質分解之作用及阻礙BET蛋白質與乙醯化組織蛋白結合之作用之化合物，發現可提供抗癌劑、BET蛋白質分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑，因而完成本發明。亦即，本發明之要旨為如以下所述。
[1]一種下述一般式(I)表示之化合物或其藥理學容許之鹽
Figure 108123625-A0202-12-0005-952
(式中，
A表示下述式(Aa)、(Ab)或(Ac)中之任一種
Figure 108123625-A0202-12-0005-953
R1a及R1b可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
羥基、
巰基、
硝基、
-N(R11)(R12)、
-COOH、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R13)-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R13)-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(R13)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(R13)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R13)-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R13)-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(R13)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(R13)-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
R2表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
R3表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，
R4a及R4b可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
羥基、
巰基、
硝基、
-N(R41)(R42)、
-COOH、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(R43)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-CO-N(R44)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-CO-N(R44)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-SO2-N(R44)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-SO2-N(R44)-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，
R5a及R5b一同，表示
-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-或
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，與鄰接之環A形成稠環，
R6表示
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
-(CH2)k-CO-OR61、
-(CH2)m-CO-N(R62)(R63)、
-(CH2)n-R64、
-N(R65)-CO-OR66、
-N(R65)-CO-N(R67)(R68)、
-N(R65)-CO-R69或
-N(R610)(R611)，
k、m及n表示1至4之整數，
R62、R63、R67及R68可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
R62及R63與鄰接之氮原子或R67及R68與鄰接之氮原子一同形成下述式
Figure 108123625-A0202-12-0011-954
(式中，環B表示氮雜環丙烷環、氮雜環丁烷環、吡咯啶環、哌啶環或嗎啉環、R6B表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-)，
R64表示
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜基，
R7表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
R8a表示
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至3之烷基，
R8b、R8c及R8d可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
羥基、
胺基、
無取代或經取代之碳數1至3之烷基或
無取代或經取代之碳數1至3之烷基-O-，
L不存在或表示1至50個任意選自
-C(RL1)(RL2)-、
-C(RL3)=C(RL4)-、
-C≡C-、
-O-、
-S-、
-N(RL5)-、
-SO-、
-SO2-、
-CO-O-、
-CO-N(RL6)-、
-SO2-N(RL6)-、
-N(RL6)-CO-O-、
-N(RL6)-CO-N(RL7)-、
-N(RL6)-SO2-N(RL7)-、
-N(RL6)-C(=N-CN)-N(RL7)-、
-N(RL6)-C(=CH-NO2)-N(RL7)-、及
Figure 108123625-A0202-12-0013-955
組合獲得之基，惟，環D最大為5個，L全部或一部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-，
環D表示
碳數3至6之環烷、
部分可經還原之碳數6至10之芳族烴、
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環、
碳數4至12之雙環、
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為4至12之雙環雜環、
碳數6至12之螺環或
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為6至12之螺雜環，
RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
羥基、
巰基、
硝基、
-N(RLa)(RLb)、
-COOH、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
側硫基，惟，RL1為側硫基時，RL2不存在、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，再者，RL1及RL2可一同形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
RL3及RL4可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子
氰基、
-COOH、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
RL5表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
W表示下述式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)或(We)中之任一種
Figure 108123625-A0202-12-0018-956
X及Y表示
X為氮原子且Y為氮原子或X為碳原子且Y為氧原子，
RW2表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-或
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-，
R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及RW3可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
R69表示
無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至6之烯基及碳數2至6之炔基為經取代時，為係經以自鹵素原子、氰基、羥基及碳數1至6之烷基-O-選擇1或2個以上的基取代，
碳數6至10之芳基；含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基；含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基；及碳數7至16之芳基烷基為經取代時，經自鹵素原子、氰基、羥基、碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數1至6之烷基-O-及碳數3至6之環烷基-O-選擇1或2個以上的基取代。)
[2]如[1]所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地表示
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
羥基、
巰基、
硝基、
-N(RLa)(RLb)、
-COOH、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
側硫基，惟，RL1為側硫基時，RL2不存在、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(RLc)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基。
[3]如[1]或[2]所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，A為
Figure 108123625-A0202-12-0021-957
[4]如[1]至[3]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，X及Y為氮原子。
[5]如[1]至[4]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，W為
Figure 108123625-A0202-12-0022-958
[6]如[1]至[5]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，L為
-(CH2)p-；-O-(CH2)p-；-(O-(CH2)q)r-O-(CH2)p-；
Figure 108123625-A0202-12-0023-959
(式中，
p及t為1至6之整數，
q及s為1至4之整數，
r為1至7之整數，
環Da、環Db及環Dc可相同亦可不同，各自獨立地表示碳數3至6之環烷、苯、萘、二氫萘、四氫萘、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、噻喃、二氫噻喃、四氫噻喃、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、異噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、噁唑、二氫噁唑、四氫噁唑、異噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、噻唑、二氫噻唑、四氫噻唑、噠嗪、二氫噠嗪、四氫噠嗪、六氫噠嗪、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、噁嗪、二氫噁嗪、四氫噁嗪、噻嗪、二氫噻嗪、四氫噻嗪、苯并吡咯、二氫苯并吡咯、苯并吡咯啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、苯并吡啶、二氫苯并吡啶、苯并哌啶、苯并吡喃、二氫苯并吡喃、苯并噻喃、二氫苯并噻喃、苯并吡唑、二氫苯并吡唑、苯并咪唑、二氫苯并咪唑、苯并異噁唑、二氫苯并異噁唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、苯并異噻唑、二氫苯并異噻唑、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、苯并噠嗪、二氫苯并噠嗪、四氫苯并噠嗪、苯并嘧啶、二氫苯并嘧啶、四氫苯并嘧啶、苯并吡嗪、二氫苯并吡嗪、苯并六氫吡嗪、苯并噁嗪、二氫苯并噁嗪、苯并噻嗪、二氫苯并噻嗪或碳數4至12之雙環，
RL1a為無取代或經取代之碳數1至6之烷基或鹵素原子，
RL2a為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或鹵素原子，
RL5a為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，
RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及RL8c’可相同亦可不同，各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-)。
[7]如[1]至[6]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，L為
Figure 108123625-A0202-12-0025-960
(式中，
p及t為1至6之整數，
環Da及環Db可相同亦可不同，各自獨立地表示苯、吡咯啶、苯并呋喃、苯并噁唑或苯并噻唑，
RL8a及RL8b可相同亦可不同，各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或氰基)。
[8]如[1]至[7]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R1a為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基。
[9]如[1]至[8]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R1b為氫原子。
[10]如[1]至[9]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R2為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
[11]如[1]至[10]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
[12]如[1]至[11]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R4a及R4b為氫原子。
[13]如[1]至[12]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
[14]如[1]至[13]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R6為-(CH2)k-CO-OR61。
[15]如[1]至[14]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
[16]如[1]至[15]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R8a、R8c及R8d為氫原子。
[17]如[1]至[16]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R8b為羥基。
[18][(6S)-4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基- 1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
{(6S)-4-[2’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
[(6S)-4-(4-{(3R)-3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
{(6S)-4-[3’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷 -2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[(3S)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺基甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[(3R)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
{(6S)-4-[3’-氯-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[7-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷 -2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯或
(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-甲醯胺、
或其藥理學容許之鹽。
[19]一種BET蛋白質分解誘導劑，為含有[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
[20]如[19]所述之BET蛋白質分解誘導劑，其中，BET蛋白質分解誘導劑為BRD4蛋白質分解誘導劑。
[21]一種BET蛋白質阻礙劑，為含有[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
[22]如[21]所述之BET蛋白質阻礙劑，其中，BET蛋白質阻礙劑為BRD4蛋白質阻礙劑。
[23]一種醫藥，為含有[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
[24]如[23]所述之醫藥，其中，醫藥為抗癌劑。
[25]如[24]所述之抗癌劑，其中，適應癌腫為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、子宮肉瘤、胃癌、肺癌、大腸癌、神經膠質瘤(glioma)、胰臟癌、肝癌。
[26]如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，化合物係用於癌治療。
[27]如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，化合物係用於BET蛋白質分解誘導。
[28]如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，化合物係用於BRD4蛋白質分解誘導。
[29]如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，化合物係用於BET蛋白質阻礙。
[30]如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，化合物係用於BRD4蛋白質阻礙。
[31]一種[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之使用，為用於製造抗癌劑。
[32]一種[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之使用，為用於製造BET蛋白質分解誘導劑。
[33]一種[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之使用，為用於製造BRD4蛋白質分解誘導劑。
[34]一種[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之使用，為用於製造BET蛋白質阻礙劑。
[35]一種[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之使用，為用於製造BRD4蛋白質阻礙劑。
[36]一種癌之治療方法，其特徵為投予有效量之如[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
[37]如[36]所述之治療方法，其中，癌為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、子宮肉瘤、胃癌、肺癌、大腸癌、神經膠質腫、胰臟癌、肝癌。
[38]一種BET蛋白質分解誘導方法，為投予有效量之[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
[39]一種BRD4蛋白質分解誘導方法，為投予有效量之[1]至[18]中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
本發明之醯胺化合物對於癌細胞之細胞傷害作用、誘導癌細胞中BET蛋白質分解之作用及阻礙BET蛋白質與乙醯化組織蛋白結合之作用優越，有用於作為抗癌劑、BET蛋白質分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑。
第1圖表示本發明化合物於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞中對於BRD2、3、4各蛋白質的分解誘導作用。
第2圖表示本發明化合物於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植小鼠中之抗腫瘤效果。
第3圖表示本發明化合物於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植腫瘤內BRD4蛋白質分解誘導作用。
本發明之化合物為一般式(I)表示之化合物或其藥理學容許之鹽。於本說明書中總稱為「一般式(I)表示之化合物或其藥理學容許之鹽」，亦有稱為本發明之化合物之情況。
以下，記載本說明書中使用之用語之意義對本發明做更詳細之說明。又，本發明不只限於以下用語之說明。
鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
碳數1至3之烷基表示直鏈或支鏈狀之碳數1至3之飽和烴基，具體例可列舉甲基、乙基、丙基、甲基乙基等。
碳數1至6之烷基表示直鏈或支鏈狀之碳數1至6之飽和烴基，具體例可列舉甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、甲基丙基、二甲基乙基、戊基、甲基丁基、二甲基丙基、乙基丙基、己基、甲基戊基、乙基丁基、二甲基丁基、三甲基丙基、乙基甲基丙基等。
碳數3至6之環烷表示碳數3至6之飽和烴環，具體例可列舉環丙烷、環丁烷、甲基環丙烷、環戊烷、二甲基環丙烷、乙基環丙烷、甲基環丁烷、環己烷、三甲基環丙烷、乙基甲基環丙烷、二甲基環丁烷、乙基環丁烷、甲基環己烷等。
碳數3至6之環烷基表示可從上述碳數3至6之環烷除去1個氫原子之1價基，具體例可列舉環丙基、環丁基、甲基環丙基、環戊基、二甲基環丙基、乙基環丙基、甲基環丁基、環己基、三甲基環丙基、乙基甲基環丙基、二甲基環丁基、乙基環丁基、甲基環己基等。
碳數2至6之烯基表示具有1個雙鍵之直鏈或支鏈狀之碳數2至6之烴基，具體例可列舉乙烯基、丙烯基、甲基乙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、乙基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、丙基乙烯基、1-(1-甲基乙基)-乙烯基、己烯基、甲基戊烯基、二甲基丁烯基、乙基丁烯基、三甲基丙烯基、乙基甲基丙烯基、1-(1-甲基乙基)-丙烯基等。
碳數2至6之炔基表示具有1個參鍵之直鏈或支鏈狀之碳數2至6之烴基，具體例可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、 戊炔基、甲基丁炔基、二甲基丙炔基、乙基丙炔基、己炔基、甲基戊炔基、二甲基丁炔基、乙基丁炔基、乙基甲基丙炔基、丙基丙炔基、(1-甲基乙基)丙炔基等。
碳數6至10之芳族烴為苯及萘。部分經還原之碳數6至10之芳族烴為例如環己烯、環己二烯、二氫萘、四氫萘。
碳數6至10之芳基表示碳數6至10之芳族烴基，具體例可列舉苯基、萘基。
「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基」表示含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5或6之單環芳族雜環、從該單環芳族雜環與苯之稠環及藉由含有1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5或6之相同或不同之2個單環芳族雜環構成之稠環除去1個氫原子之1價基。具體例可列舉吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、噻嗪基、四嗪基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并吡啶基、苯并噠嗪基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并噁唑啶基、苯并噻嗪基、萘啶基、噻吩并呋喃基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、吡嗪并噠嗪基、咪唑并噻唑基等。
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基表示除了上述之含有1至6個選自氮原子、 氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基之外，該雜芳基一部分或全部經還原之基及環丙基及環丁基之1或2個以上碳原子經以氮原子、氧原子或硫原子取代之基。具體例除了上述之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基之具體例之外還可列舉氮雜環丙基、氮雜環丁基、二氫吡咯基、吡咯啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、二氫噻喃基、四氫噻喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、二氫異噁唑基、四氫異噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、二氫異噻唑基、四氫異噻唑基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、二氫噠嗪基、四氫噠嗪基、六氫噠嗪基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、六氫嘧啶基、二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、六氫吡嗪基、二氫噁嗪基、四氫噁嗪基、二氫噻嗪基、四氫噻嗪基、二氫苯并吡咯基、苯并吡咯啶基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并吡啶基、苯并哌啶基、二氫苯并吡喃基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并吡唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并異噁唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并噠嗪基、四氫苯并噠嗪基、二氫苯并嘧啶基、四氫苯并嘧啶基、二氫苯并吡嗪基、苯并六氫吡嗪基、二氫苯并噁嗪基、二氫苯并噻嗪基等。
「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環」表示
1)含有1至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5或6之單環芳族雜環
2)上述1)之單環芳族雜環與苯之稠環
3)藉由含有1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5或6之相同或不同之2個單環芳族雜環構成之稠環
4)上述1)至3)中之一部分或全部經還原之雜環
5)環丙基及環丁基之碳原子有1或2個以上經氮原子、氧原子或硫原子取代之雜環
上述之「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基」及「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基」表示可從「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環」除去1個氫原子之1價基，此處，雖省略列舉「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環」之具體例，唯，與「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基」及「含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基」所列舉之具體例相同。又，由於所列舉之具體例以基表現之形式表述，因此，例如必需如吡咯基以吡咯、氮雜環丙烷基以氮雜環丙烷，將雜環適當更換為表現形之讀法。
碳數4至12之雙環表示只由共有2個以上原子之2個環構成之總碳數為4至12之飽和或不飽和烴環。具體例可列舉雙環丁烷、雙環戊烷、雙環己烷、雙環庚烷、雙環辛烷、雙環壬烷、雙環癸烷、雙環十一 碳烷、雙環十二碳烷、甲基雙環丁烷、乙基雙環戊烷、雙環丁烯、雙環戊烯等。
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數4至12之雙環雜環表示上述1至6個碳數4至12之雙環之碳原子經氮原子、氧原子或硫原子取代之環。具體例可列舉氮雜雙環庚烷、氧雜雙環庚烷、硫雜雙環庚烷等。
碳數6至12之螺環表示2個環只共有1個原子結合之總碳數6至12之飽和或不飽和烴環。含有環之數為2至3。具體例可列舉螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、螺十一碳烷、螺十二碳烷、螺癸烯、螺癸二烯、二螺癸烷、甲基螺庚烷等。
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數6至12之螺雜環表示1至6個上述碳數6至12之螺環之碳原子經氮原子、氧原子或硫原子取代之環。
碳數7至16之芳基烷基表示以上述碳數6至10之芳基取代之碳數1至6之烷基。具體例可列舉苯甲基、苯乙基、萘甲基等。
於本說明書，「經取代」時取代基之數除非特別說明，為1或2以上，取代基之種類可相同亦可不同。
接著，對於上述一般式(I)中較佳之實施態樣加以說明。
A較佳為下述式(Aa)或(Ab)，更佳為(Aa)。
Figure 108123625-A0202-12-0038-961
R1a較佳為氫原子、鹵素原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基、無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，更佳為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基。R1a中之雜環基及雜芳基較佳為含有1至2個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5之雜芳基，更佳為噻唑。R1a之較佳態樣可列舉4-甲基-1,3-噻唑-5-基。又，R1a之結合位置較佳為
Figure 108123625-A0202-12-0038-962
R1b較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
R2較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至3之烷基，最佳為氫原子或甲基。又，R2之立體配置較佳為
Figure 108123625-A0202-12-0039-963
R3較佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為1,1-二甲基乙基。又，R3之立體配置較佳為
Figure 108123625-A0202-12-0039-964
R4a較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
R4b較佳為氫原子。
R5a較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為甲基。
R5b較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為甲基。
R6較佳為羥基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基、-(CH2)k-CO-OR61、-(CH2)m-CO-N(R62)(R63)、-(CH2)n-R64、-N(R65)-CO-OR66、-N(R65)-CO-N(R67)(R68)、-N(R65)-CO-R69或-N(R610)(R611)，更佳為-(CH2)k-CO-OR61。
k較佳為1至3之整數，更佳為1至2之整數，最佳為1。
m較佳為1至3之整數，更佳為1至2之整數，最佳為1。
n較佳為1至3之整數，更佳為1至2之整數，最佳為1。
R61較佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為甲基。
R62較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為可經羥基取代之碳數1至6之烷基(尤其是乙基)或可經羥基取代之碳數1至6之烷基(尤其是正丙基)-O-無取代之碳數1至6之烷基(尤其是乙基)。
R63較佳為氫原子。
R64較佳為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，更佳為無取代或經取代之噁二唑基，最佳為經以無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)取代之噁二唑基。
R65較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子或無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
R66較佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代之碳數1至6之烷基，最佳為甲基、乙基或第三丁基。
R67較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
R68較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
R69較佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為可經無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)或無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)-O-取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
R610較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
R611較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
R7較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
R8a較佳為氫原子。
R8b較佳為鹵素原子、羥基或無取代或經取代之碳數1至3之烷基，更佳為羥基。
R8c較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至3之烷基，更佳為氫原子。
R8d較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至3之烷基，更佳為氫原子。
R8b及R8c之立體配置較佳為
Figure 108123625-A0202-12-0042-965
L為從-C(RL1)(RL2)-、-C(RL3)=C(RL4)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(RL5)-、-SO-、-SO2-及
Figure 108123625-A0202-12-0042-1117
任意選擇組合1至50個獲得之基，環D較佳最大為5個，更佳為自0至20個-C(RL1)(RL2)-、0至1個-C(RL3)=C(RL4)-、0至10個-O-、0至1個-S-、0至1個-N(RL5)-及0至3個
Figure 108123625-A0202-12-0043-967
任意選擇組合獲得之基，惟，L的全部或部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-。
RL1較佳為氫原子、鹵素原子、羥基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-，更佳為氫原子、鹵素原子(尤其是氟原子)、側氧基或無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
RL2較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子或鹵素原子(尤其是氟原子)。
其他之較佳態樣可列舉RL1及RL2一同，為-CH2-CH2-。
RL3較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
RL4較佳為氫原子、鹵素原子或無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
RL5較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-，更佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，最佳為氫原子或無取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基)。
RL8較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-，更佳為氫原子、鹵素原子(尤其是氟原子、氯原子)、氰基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基、三氟甲基、羥基甲基)或無取代或經取代之碳數1至6之烷基(尤其是甲基、三氟甲基)-O-。
RL8’較佳為氫原子或鹵素原子(尤其是氟原子)，更佳為氫原子。
環D較佳為碳數3至6之環烷(例如環丙烷、環丁烷)、可部分經還原之碳數6至10之芳族烴(例如苯)、含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環(例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、六氫吡嗪、四氫吡啶、二氫吲哚、二氫喹啉、二氫異喹啉、噻吩、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并噻唑)、碳數4至12之雙環(例如雙環[1.1.1]戊烷)，更佳為碳數6至10之芳族烴、含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環，最佳為苯、吡咯啶、苯并呋喃、苯并噁唑或苯并噻唑。除此之外，環D之較佳例可列舉以下表示之環Da、環Db及環Dc之較佳例。環D、環Da、環Db及環Dc中碳數3至6之環烷較佳為碳數4至6之環烷。
又，L之較佳態樣可列舉
-(CH2)p-；-O-(CH2)p-；-(O-(CH2)q)r-O-(CH2)p-；
Figure 108123625-A0202-12-0045-1118
(式中，左邊之鍵結係結合於苯環，右邊之鍵結係結合於取代基W。)
更佳之態樣可列舉
Figure 108123625-A0202-12-0046-969
(式中，左邊之鍵結係結合於苯環，右邊之鍵結係結合於取代基W。)
p較佳為1至3之整數，更佳為1。
q較佳為2。
r較佳為1、2、3、4或7。
s較佳為2。
t較佳為1或2，更佳為2。
環Da、環Db及環Dc可相同亦可不同，各自獨立地較佳為碳數3至6之環烷、苯、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、異噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁 唑、噁唑、二氫噁唑、四氫噁唑、異噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、噻唑、二氫噻唑、四氫噻唑、噠嗪、二氫噠嗪、四氫噠嗪、六氫噠嗪、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、苯并吡咯、二氫苯并吡咯、苯并吡咯啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、苯并吡啶、二氫苯并吡啶、苯并哌啶、苯并吡唑、二氫苯并吡唑、苯并異噁唑、二氫苯并異噁唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、苯并異噻唑、二氫苯并異噻唑、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、苯并噠嗪、二氫苯并噠嗪、四氫苯并噠嗪、苯并嘧啶、二氫苯并嘧啶、四氫苯并嘧啶、苯并吡嗪、二氫苯并吡嗪、苯并六氫吡嗪或碳數4至12之雙環環，更佳為碳數3至6之環烷、苯、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、苯并吡咯、二氫苯并吡咯、苯并吡咯啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并吡啶、二氫苯并吡啶、苯并哌啶、苯并吡唑、二氫苯并吡唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、苯并噻唑、二氫苯并噻唑或碳數4至12之雙環。
環Da較佳為苯、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、苯并吡咯、二氫苯并吡咯、苯并吡咯啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并吡啶、二氫苯并吡啶、苯并哌啶、苯并吡唑、二氫苯并吡唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、苯并噻唑或二氫苯并噻唑，更 佳為苯、氮雜環丁烷、吡咯啶、噻吩、吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡唑、嘧啶、吡嗪、六氫吡嗪、苯并吡咯啶、苯并呋喃、苯并哌啶、苯并吡唑、苯并噁唑或苯并噻唑，最佳為苯、吡咯啶、苯并噁唑或苯并噻唑。
環Db較佳為碳數3至6之環烷、苯、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、苯并呋喃、二氫苯并呋喃或碳數4至12之雙環，更佳為碳數3至6之環烷、苯、吡咯啶、吡啶、哌啶、吡嗪、苯并呋喃或碳數4至12之雙環，最佳為苯并呋喃。
環Dc更佳為苯并呋喃或二氫苯并呋喃，再佳為苯并呋喃。
環Da及環Db之其他較佳態樣為可相同亦可不同，各自獨立地可列舉苯、吡咯啶、苯并呋喃或苯并噁唑。
RL1a較佳為無取代之碳數1至6之烷基或鹵素原子，更佳為甲基或鹵素原子。
RL2a較佳為氫原子或鹵素原子。
RL5a較佳為氫原子或無取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子或甲基，最佳為氫原子。
RL8a較佳為氫原子、鹵素原子、氰基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至3之烷基或無取代或經取代之碳數1至3之烷基-O-，更佳為氫原子、鹵素原子、氰基、側氧基、無取代之碳數1至3之烷基、經鹵素原子或羥基取代之碳數1至3之烷基、無取代之碳數1至3之烷基-O-或經鹵素原子取代之碳數1至3之烷基-O-，最佳為氫原子、鹵素原子或氰基。
RL8a’較佳為氫原子或鹵素原子，更佳為氫原子。
RL8b、RL8b’、RL8c及RL8c’較佳為氫原子。
除了上述之外，L之較佳態樣可列舉-C≡C-。
W較佳為
Figure 108123625-A0202-12-0049-970
Rw1較佳為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，更佳為氫原子。
X及Y較佳為同時為氮原子。
一般式(I)表示之化合物之較佳之例可列舉以下之化合物。
[化合物I-A]
A為下述式
Figure 108123625-A0202-12-0049-971
R1a及R1b可相同亦可不同，各自獨立地為氫原子或無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基(例如噻唑基)；
R2為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如1,1-二甲基乙基)；
R4a及R4b各自為氫原子；
R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R6為
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基、乙基)、
-(CH2)k-CO-OR61、
-(CH2)m-CO-N(R62)(R63)、
-(CH2)n-R64、
-N(R65)-CO-OR66、
-N(R65)-CO-N(R67)(R68)、
-N(R65)-CO-R69或
-N(R610)(R611)；
k、m及n為1至4之整數；
R62、R63、R67及R68可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基、乙基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如正丙基)-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如乙基)；
R64為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基(例如噁二唑基)；
R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R8a為氫原子；
R8b、R8c及R8d可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子或
羥基；
L為從
-C(RL1)(RL2)-、
-C(RL3)=C(RL4)-、
-C≡C-、
-O-、
-S-、
-N(RL5)-、及
Figure 108123625-A0202-12-0052-972
任意選擇組合1至50個獲得之基，環D最大為5個，L的全部或部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-；
環D為
碳數3至6之環烷(例如環丙烷、環丁烷)、
部分可經還原之碳數6至10之芳族烴(例如苯)、
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環(例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、六氫吡嗪、四氫吡啶、二氫吲哚、二氫喹啉、二氫異喹啉、噻吩、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并噻唑)或
碳數4至12之雙環(例如雙環[1.1.1]戊烷)；
RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、
氰基、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-；
RL3及RL4各自為氫原子；
RL5為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
W為下述式(Wa)
Figure 108123625-A0202-12-0053-973
X為氮原子且Y為氮原子；
R61、R65、R66、R610、R611及RW1可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)；
R69為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
碳數1至6之烷基經取代時，為經選自鹵素原子(例如氟原子)、羥基及碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-之1或2個以上的基取代，
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基；及含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基經取代時為經選自碳數1至6之烷基(例如甲基)之1或2個以上的基取代；
之一般式(I)表示之化合物。
[化合物I-B]
A為下述式
Figure 108123625-A0202-12-0054-974
R1a為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基(例如噻唑基)；
R1b為氫原子；
R2為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如1,1-二甲基乙基)；
R4a為氫原子；
R4b為氫原子；
R5a為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R5b為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R6為
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基、乙基)、
-(CH2)k-CO-OR61、
-(CH2)m-CO-N(R62)(R63)、
-(CH2)n-R64、
-N(R65)-CO-OR66、
-N(R65)-CO-N(R67)(R68)、
-N(R65)-CO-R69或
-N(R610)(R611)；
k、m及n為1至4之整數；
R61為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R62為
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如乙基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如正丙基)-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如乙基)；
R63為氫原子；
R64為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基(例如噁二唑基)；
R65為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R66為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)；
R67為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R68為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R69為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R610為氫原子；
R611為氫原子；
R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R8a為氫原子；
R8b為羥基；
R8c為氫原子；
R8d為氫原子；
L為從
-C(RL1)(RL2)-、
-C(RL3)=C(RL4)-、
-C≡C-、
-O-、
-S-、
-N(RL5)-、及
Figure 108123625-A0202-12-0057-975
任意選擇組合1至50個獲得之基，環D最最大為5個，L的全部或部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-；
環D為
碳數3至6之環烷(例如環丙烷、環丁烷)、
部分可經還原之碳數6至10之芳族烴(例如苯)、
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環(例如氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、六氫吡嗪、四氫吡啶、二氫吲哚、二氫喹啉、二氫異喹啉、噻吩、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并吡唑、苯并噁唑、苯并噻唑)或
碳數4至12之雙環(例如雙環[1.1.1]戊烷)；
RL1為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子)、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
RL2為
氫原子或
鹵素原子(例如氟原子)；
RL3為氫原子；
RL4為氫原子；
RL5為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
RL8為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、
氰基、
側氧基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-；
RL8’為
氫原子或
鹵素原子(例如氟原子)；
W為下述式(Wa)
Figure 108123625-A0202-12-0059-976
RW1為氫原子；
X為氮原子且Y為氮原子；
碳數1至6之烷基為經取代時，為經選自鹵素原子(例如氟原子)、羥基及碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-之1或2個以上的基取代，
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基；及含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基為經取代時，為經選自碳數1至6之烷基(例如甲基)之1或2個以上的基取代；
之一般式(I)表示之化合物。
[化合物I-C]
A為下述式
Figure 108123625-A0202-12-0060-977
R1a及R1b可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子或
無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為為3至10之雜環基(例如噻唑基)；
R2為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如1,1-二甲基乙基)；
R4a及R4b各自為氫原子；
R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R6為
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)、
-(CH2)k-CO-OR61、
-N(R65)-CO-OR66或
-N(R65)-CO-R69；
k為1至4之整數；
R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R8a為氫原子；
R8b、R8c及R8d可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子或
羥基；
L為從
-C(RL1)(RL2)-、
-C(RL3)=C(RL4)-、
-C≡C-、
-O-、
-S-、
-N(RL5)-、及
Figure 108123625-A0202-12-0061-978
任意選擇組合1至50個獲得之基，環D最大為5個，L的全部或部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-；
環D為
部分可經還原之碳數6至10之芳族烴(例如苯)或
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環(例如吡咯啶、二氫吲哚、二氫喹啉、二氫異喹啉、噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑)；
RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、
氰基、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-；
RL3及RL4各自為氫原子；
RL5為氫原子；
W為下述式(Wa)
Figure 108123625-A0202-12-0063-979
X為氮原子且Y為氮原子；
R61、R65、R66及RW1可相同亦可不同，各自獨立地為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R69為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
碳數1至6之烷基為經取代時，為經選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基之1或2個以上的基取代，
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基為經取代時，為經選自碳數1至6之烷基(例如甲基)之1或2個以上的基取代；
之一般式(I)表示之化合物。
[化合物I-D]
A為下述式
Figure 108123625-A0202-12-0064-980
R1a為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基(例如噻唑基)；
R1b為氫原子；
R2為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如1,1-二甲基乙基)；
R4a為氫原子；
R4b為氫原子；
R5a為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R5b為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R6為
羥基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)、
-(CH2)k-CO-OR61、
-N(R65)-CO-OR66或
-N(R65)-CO-R69；
k為1至4之整數；
R61為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R65為
氫原子或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R66為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R69為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
R8a為氫原子；
R8b為羥基；
R8c為氫原子；
R8d為氫原子；
L為從
-C(RL1)(RL2)-、
-C(RL3)=C(RL4)-、
-C≡C-、
-O-、
-S-、
-N(RL5)-、及
Figure 108123625-A0202-12-0066-981
任意選擇組合1至50個獲得之基，環D最大為5個，L的全部或部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-；
環D為
部分可經還原之碳數6至10之芳族烴(例如苯)或
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環(例如吡咯啶、二氫吲哚、二氫喹啉、二氫異喹啉、噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑)；
RL1為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子)、
側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)；
RL2為
氫原子或
鹵素原子(例如氟原子)；
RL3為氫原子；
RL4為氫原子；
RL5為氫原子；
RL8為
氫原子、
鹵素原子(例如氟原子、氯原子)、
氰基、
側氧基、
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)或
無取代或經取代之碳數1至6之烷基(例如甲基)-O-；
RL8’為氫原子；
W為下述式(Wa)
Figure 108123625-A0202-12-0067-982
RW1為氫原子；
X為氮原子且Y為氮原子；
碳數1至6之烷基為經取代時，為經選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基之1或2個以上的基取代，
含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基為經取代時，為經選自碳數1至6之烷基(例如甲基)之1或2個以上的基取代；
之一般式(I)表示之化合物。
一般式(I)表示之化合物之具體例可列舉例如後述實施例1至224之化合物，較佳為實施例9、61、62、67、94、101、138、142、157、161、164、171、179、181及198之化合物。
於本發明，「藥理學容許之鹽」只要是作為醫藥所容許之鹽即可，並無特別限制，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽。再者，為含水鹽之水合物及含溶劑鹽之溶劑化物亦包含於本發明中之藥理學容許之鹽。
「藥理學容許之」於本說明書中係指可用於調製含有通常為安全且無害，即使不是生物學上所期待的，只要於其他點為較佳者即可，不只作為人類醫藥品使用，於獸醫學亦為有用之醫藥組成物者。
本發明之化合物可藉由以下之方法A至H製造。可將該等方法或步驟互相組合，惟，不只限於該製造方法。
(方法A)
(1)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，環A為上述之一般式(Aa)所示，X為氮原子且Y為氮原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(A-1)。
Figure 108123625-A0202-12-0069-983
(式中，各符號與前述者同意義。)
步驟A-1
化合物(1-2)可以公知之方法(例如J.Med.Chem.1973,16,214-219)為基準，從化合物(1-1)導入。
步驟A-2
化合物(1-3)可藉由將化合物(1-2)進行醯化獲得。反應使用鹼，於適當之溶劑中，通常於-20℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。醯化劑可列舉三氟乙酸酐、乙酸酐、丙酸酐、乙醯氯等。鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,4-二噁烷等。
步驟A-3
化合物(1-4)可藉由將化合物(1-3)進行硫醯胺化獲得。硫醯胺化反應為使用硫化劑，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。硫化劑可列舉例如勞森試藥(Lawesson's.Reagent)或五硫化二磷等。溶劑可列舉例如1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷等。
步驟A-4
化合物(1-5)可藉由將化合物(1-4)與肼進行反應獲得。與肼之反應為使用肼一水合物，於適當溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。溶劑可列舉四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。
步驟A-5
化合物(1-6)可藉由將具有R6取代基之羧酸體(1-10)使用鹵化劑，轉換為酸鹵化物後與以化合物(1-5)表示之化合物進行反應獲得。反應使用鹼，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。鹵化劑可列舉例如亞硫醯氯、草醯氯、苯膦醯二氯等。鹼可列舉三乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯等。
步驟A-6
化合物(1-7)可藉由化合物(1-6)之環化反應獲得。於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。溶劑可列舉例如2-丙醇，1-丁醇、四氫呋喃等。
步驟A-7
化合物(1-8)可藉由化合物(1-7)之脫保護反應獲得。反應使用酸，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。酸可列舉例如鹽酸、三氟乙酸等。溶劑可列舉例如乙酸乙酯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等。
步驟A-8
化合物(1-9)可藉由化合物(1-8)之環化反應獲得。反應使用縮合劑，於適當之鹼存在下，於適當之溶劑中，於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。縮合劑可列舉例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC HCl)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物水合物(DMT-MM)、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓等。溶劑可列舉甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等。又，添加1-羥基苯并三唑(HOBt)可促進反應。鹼可列舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶等。
步驟A-9
化合物(A-1)可藉由化合物(1-9)之鹵化獲得。反應使用鹵化劑，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。鹵化劑可列舉例如磷醯氯等。
(2)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Ac)所示，X為氮原子且Y為氮原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(A-2)。
Figure 108123625-A0202-12-0072-984
(式中，各符號與前述者同意義。)
化合物(A-2)可以公知之方法(例如J.Med.Chem.2016,59,1426)為基準，從化合物(2-1)導入。
(3)此處敘述之製造方法適用於一般式(I)表示之化合物中，X為碳原子且Y為氧原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(A-3)。
Figure 108123625-A0202-12-0072-985
(式中，B1表示硼酸或可具有取代基之硼酸酯、ZA表示鹵素原子、PA表示保護基，其他之各符號與前述者同意義。)
式中B1之可具有取代基之硼酸酯表示頻哪醇硼、新戊二醇硼等等，ZA之鹵素原子表示氯原子、溴原子、碘原子。式中PA之保護基為保護羧基者， 只要可獲得化合物(3-7)即可，並無特別限制。可列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基)等。
化合物(A-3)可以公知之方法(例如WO2012/075383)為基準，從化合物(3-1)導入。
(方法B)
(1)
Figure 108123625-A0202-12-0073-986
(式中，ZB表示氯原子或羥基，其他之符號與前述者同意義。)
步驟B-1
化合物(B-1)可藉由化合物(A-4)與硼酸衍生物(4-1)之偶合反應獲得。反應較佳於鈀催化劑、膦配體及鹼存在下，於適當溶劑中，於0℃至加熱下，尤其是室溫至溶劑之沸點進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1時間至24小時。鈀催化劑可列舉例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)或其氯仿加成物等。膦配體可列舉三苯基膦、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2,6-二異丙氧基-1,1’-聯苯、2-二-第三丁基膦基-2’-4’-6’-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯、2-(二環己基膦基)-2-(N,N-二甲胺基)聯苯、 三-鄰-甲苯基膦、2-(二環己基膦基)聯苯、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、2-(二-第三丁基膦基)-1,1-聯萘、三-第三丁基膦、三-第三丁基膦四氟硼酸鹽等。亦可使用鈀催化劑與膦配體形成錯合物之試藥，可列舉例如四(三苯基膦)鈀(0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)、雙(三苯基膦基)二氯化鈀(II)、雙(三環己基膦)二氯化鈀(II)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)氯化鈀(II)、[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)甲磺酸鹽、(2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽、[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)鈀(II)甲磺酸鹽等。鹼可列舉第三丁醇鈉、乙酸鉀、磷酸三鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、二環己基乙胺、氟化鉀、氟化銫等。溶劑可列舉例如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶劑，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇系溶劑，N,N-二甲基甲醯胺或該等有機溶劑與水之混合溶劑等。
(2)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，X為氮原子且Y為氮原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-2)。
Figure 108123625-A0202-12-0074-987
(式中，各符號與前述者同意義)
步驟B-2
化合物(5-2)可藉由將具有R6取代基之羧酸體以鹵化劑轉換為酸鹵化物後與化合物(5-1)進行反應獲得。反應使用鹼，於適當之溶劑中，通常於從-20℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。鹵化劑可列舉例如亞硫醯氯、草醯氯、苯膦醯二氯等。鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯等。
步驟B-3
化合物(5-3)可藉由化合物(5-2)之脫保護反應及環化反應獲得。脫保護反應為使用酸，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。酸可列舉例如三氟乙酸、鹽酸等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等。又，本反應可只以酸進行。環化反應為使用酸，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。酸可列舉例如三氟乙酸、乙酸等。溶劑可列舉例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1-丁醇、2-丙醇等。
步驟B-4
化合物(B-2)可從化合物(5-3)，藉由以下2種方法獲得。
第1種方法為可藉由肼加成、醯化及環化反應獲得。與肼之反應為使用鹼及肼，於適當之溶劑中，通常於0℃至室溫進行。鹼可列舉例如氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等。醯化反應為使用醯化劑，於適當之溶劑 中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。醯化劑可列舉例如三氟乙酸酐、乙酸酐、丙酸酐等。溶劑可列舉例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷等。亦可使用醯肼替代肼及醯氯或酸酐進行上述反應。醯肼可列舉例如乙醯肼等。環化反應為使用酸，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。酸可列舉例如乙酸、三氟乙酸等。溶劑可列舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1-丁醇、2-丙醇等。又，本反應為使用肼加成後對應之原酯體，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。原酯體可列舉例如1,1,1-三乙氧基乙烷、1,1,1-三甲氧基戊烷等。溶劑可列舉例如甲苯、四氫呋喃等。
第2種方法為將醯胺基作成硫醯胺基後，藉由肼加成、醯化及環化反應獲得。硫醯胺化反應為使用硫化劑，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。硫化劑可列舉例如勞森試藥或五硫化二磷等。溶劑可列舉例如1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷等。肼加成反應為使用肼，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。溶劑可列舉四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。醯化反應為使用醯化劑，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為1小時至24小時。醯化劑可列舉三氟乙酸 酐、乙酸酐、丙酸酐等。亦可使用醯肼替代肼及醯氯或酸酐進行上述反應。醯肼可列舉例如乙醯肼等。溶劑可列舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等。環化反應為使用酸，於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。酸可列舉例如乙酸、三氟乙酸等。溶劑可列舉四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、1-丁醇、2-丙醇等。又，本反應為使用肼加成後對應之原酯體於適當之溶劑中，通常於室溫至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。原酯體可列舉例如1,1,1-三乙氧基乙烷、1,1,1-三甲氧基戊烷等。溶劑可列舉例如甲苯、四氫呋喃等。
(3)一般式(I)表示之化合物中，X為氮原子且Y為氮原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-2)亦可以下述之方法合成。
Figure 108123625-A0202-12-0077-988
(式中，PB表示保護基，其他之符號與前述者同意義)
式中之PB只要是保護羧基者即可，並無特別限制。可列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基、第三丁基等)、芳烷基(苯甲基等)等。
化合物(B-2)亦可以公知之方法(例如WO1993/007129、WO1998/011111)中記載之方法為基準，從化合物(6-1)合成。
(4)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，R6為-N(R65)-CO-OR66、-N(R65)-CO-N(R67)(R68)或-N(R65)-CO-R69之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-3)、化合物(B-4)。
Figure 108123625-A0202-12-0078-989
(式中，RB表示-OR66、-N(R67)(R68)或-R69，其他之各符號、R66、R67、R68及R69與前述者同意義。)
步驟B-8
化合物(B-3)可從以公知之方法(例如日本公開公報：日本特開平7-17941)為基準合成之化合物(7-1)以下述之3種方法獲得。
第1種方法為藉由化合物(7-1)與對應之酸鹵化物(例如Cl-CO-OR66、Cl-CO-N(R67)(R68)或Cl-CO-R69)或酸酐(例如R66O-CO-O-CO-OR66或R69-CO-O-CO-R69)進行反應獲得之方法。反應使用鹼，於適當之溶劑中，通常於-20℃至溶劑之回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至24小時。鹼可列舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、甲苯等。又，本反應可將使用之鹼作為溶劑使用。
第2種方法為將化合物(7-1)與對應之羧酸體(HO-CO-R69)於縮合劑存在下藉由縮合獲得之方法。反應使用縮合劑，於適當之鹼存在下，於適當 之溶劑中，於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間及使用之縮合劑、溶劑、反應促進劑及鹼與步驟A-8相同。
第3種方法為將對應之羧酸體(HO-CO-R69)變換為氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、異丁基氧基碳醯氯、三甲基乙醯氯等混合酸酐後將化合物(7-1)於溶劑中，於鹼存在下或將鹼作為溶劑進行反應獲得之方法。溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、四氫呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯等。鹼可列舉例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。該反應溫度通常為0℃至100℃，反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至24小時。
步驟B-9
化合物(B-4)可藉由將化合物(B-3)進行烷基化獲得。烷基化反應為使用鹼及鹵化烷基等烷基化劑，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為10分鐘至24小時。鹼可列舉氫化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等無機鹼，第三丁醇鉀等烷氧化物等。溶劑可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸等。
(5)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，R6為羥基之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-5)。
Figure 108123625-A0202-12-0079-990
(式中，各符號與前述者同意義。)
化合物(B-5)可以公知之方法(例如US4959361)為基準，從化合物(8-1)導入。
(6)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，R6為-(CH2)m-CO-N(R62)(R63)之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-6)。
Figure 108123625-A0202-12-0080-991
(式中，PC表示氫原子或保護基，各符號與前述者同意義。)
式中之PC之保護基只要可保護羧基者即可，並無特別限制。可列舉例如烷基(具體而言為甲基、乙基、第三丁基等)、芳烷基(苯甲基等)等。
步驟B-13
化合物(9-2)可從除去化合物(9-1)之保護基PC獲得。PC為氫原子時，可省略該步驟。脫保護之條件只要是用於PC之脫保護者即可，並無特別限制，可列舉例如PC若為甲基、乙基時，可於醇系溶劑與之水之混合溶劑中使用氫氧化鈉等無機鹼之方法，若為第三丁基時，使用鹽酸或三氟乙酸等酸之方法等。又，PC若為苯甲基或取代苯甲基、苯甲氧基甲基等時，使用催化氫化反應之方法。
步驟B-14
化合物(B-6)可藉由將化合物(9-2)與對應之具有R62、R63之胺進行縮合反應獲得。反應使用縮合劑，於適當之鹼存在下，於適當之溶劑中，於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間及使用之縮合劑、溶劑、反應促進劑及鹼與步驟A-8相同。
(7)此處敘述之製造方法適用於製造一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Ab)所示，X為氮原子且Y為氮原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-7)。
Figure 108123625-A0202-12-0081-992
(式中，PD表示保護基，各符號與前述者同意義。)
式中之PD只要可保護醯胺基，獲得化合物(10-9)者即可，並無特別限制。可列舉例如4-甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基等。
化合物(B-7)可以SYNLETT,2008,15,2360-2364及J.Org.Chem.2009,74,4975-4981中記載之方法為基準，從化合物(10-1)合成。
(8)一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Aa)所示、X為氮原子且Y為氮原子、R5a表示氰基甲基之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-8)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0082-993
(式中之符號與前述者同意義)
步驟B-24
化合物(11-2)可藉由將化合物(11-1)與乙酸鎂二水合物、乙酸、乙酸酐與濃硫酸之混合物於室溫，以適當的時間進行反應獲得。
步驟B-25
化合物(11-3)由將化合物(11-2)與鹼進行反應獲得。反應於適當之溶劑中，通常於0℃至室溫進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為0.5小時至24小時。鹼可列舉例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。溶劑可列舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷等。
步驟B-26
化合物(B-8)可藉由將化合物(11-3)之羥基轉換為脫離基後取代為氰基(氰化)獲得。轉換為脫離基為使用保護劑及鹼，於適當之溶劑中，通常於0℃至室溫進行。保護劑可列舉例如p-甲苯磺醯氯、甲基磺醯氯等。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為1小時至24小時。鹼可列舉例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、四氫 呋喃等。氰化反應為藉由使用氰化劑，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑之回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為1小時至24小時。氰化劑可列舉例如氰化鈉、三甲基氰矽烷等。溶劑可列舉例如二甲亞碸、乙腈、四氫呋喃等。又，為三甲基氰矽烷時，使用四丁基氟化銨。
(9)一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Aa)所示、X為氮原子且Y為氮原子、R5a為以氰基取代之碳數1至6之烷基之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-9)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0083-994
(式中，m表示1至6中之任一個。其他之符號與前述者同意義。)
步驟B-27
化合物(B-9)可藉由將化合物(12-1)氰化獲得。反應條件可列舉與上述步驟B-26相同之條件。
(10)一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Aa)所示、X為氮原子且Y為氮原子、R5a為氰基之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-10)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0084-995
(式中，各符號與前述者同意義)
步驟B-28
化合物(13-1)可藉由將化合物(11-3)進行氧化獲得。反應條件可列舉例如將二氧化錳、二氯甲烷混合物以適當之時間，於室溫進行之條件。
步驟B-29
化合物(B-10)可藉由將化合物(13-1)進行氰化獲得。反應條件可列舉例如將羥胺鹽酸鹽與二甲亞碸之混合物以適當之時間，於加熱下進行反應之條件。
(11)一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Aa)所示、X為氮原子且Y為氮原子、R5a為氫原子之化合物之中間體，亦即下述之化合物(B-11)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0085-996
(式中，各符號與前述者同意義)
步驟B-30
化合物(14-1)可藉由將化合物(13-1)進行氧化獲得。反應為使用氧化劑，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度而異，通常為0.5小時至24小時。氧化劑可列舉例如過氧化氫、第三丁基過氧化氫、亞氯酸鈉、過錳酸鉀等。溶劑可列舉例如甲醇、乙腈、水等。反應為例如於乙腈與磷酸二氫鈉水溶液之混合液中，於0℃至室溫加入35%過氧化氫水、亞氯酸鈉水溶液進行。
步驟B-31
化合物(B-11)可藉由將化合物(14-1)進行脫羧獲得。反應條件可列舉例如於銅存在喹啉中，於150℃進行反應之條件。
(方法C)
(1)一般式(I)表示之化合物中W為上述一般式(Wa)表示之化合物之中間體，亦即下述化合物(C-1)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0086-997
(式中，ZD表示羥基之活化基，ZE表示氫原子、鹵素原子、硼酸或可具有取代基之硼酸酯。其他之符號與前述者同意義。)
式中ZE之鹵素原子表示氯原子、溴原子、碘原子，ZD表示之羥基之活化基可列舉三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基等磺醯基。式中ZE之可具有取代基之硼酸酯表示頻哪醇硼、新戊二醇硼等。
步驟C-1
為將化合物(16-2)之羥基轉換為活化基OZD之步驟。反應為在鹼存在下，於適當之溶劑中，於約-50至50℃，尤其是較佳於0℃至室溫進行。活化試藥使用稱為三氟甲磺酸酐或1-(三氟甲磺醯基)咪唑、甲苯磺醯氯之經活化之磺酸衍生物。又，本反應亦可藉由將磺酸與縮合劑合併使用進行。鹼可列舉三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯等。
步驟C-2
化合物(C-1)可藉由將化合物(16-1)或化合物(16-3)表示之化合物與化合物(16-4)進行反應獲得。
於化合物(16-1)或化合物(16-3)與PCOC(O)-L-H(式中，L、PC與前述者同意義。)表示之胺、烯烴、乙炔、硫醇或醇，L-B(OH)2或其酯(式中，L與前述者同意義。)表示之芳基硼酸衍生物之偶合反應可獲得化合物(C-1)。使用之鈀催化劑、膦配體、鈀催化劑與膦配體形成錯合物之試藥、鹼及溶劑與步驟B-1相同。
又，L為碳數6至12之芳基、環之構成原子數5至12之雜芳基、烯烴或乙炔時，可藉由將L之有機金屬鹽(例如錫、鋅、銅等)、或L之烷基金屬衍生物(例如烷基鋁衍生物、烷基錫衍生物、烷基硼衍生物等)等與化合物(16-1)或化合物(16-3)之偶合反應獲得化合物(C-1)。
(2)一般式(I)表示之化合物中W為上述一般式(Wa)表示之化合物之中間體，亦即下述之化合物(C-1)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0087-998
(式中，各符號與前述者同意義)
化合物(C-1)可藉由化合物(17-1)與硼酸衍生物(17-2)之偶合反應獲得。反應條件可列舉與上述步驟B-1相同之條件。
(3)適用於製造可藉由與化合物(C-1)中W為上述一般式(Wa)所示，L為硼酸(18-1)之反應導入之化合物(例如L為無取代或經取代之碳數6至10之芳基、無取代或經取代之含有1至5個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子、環之構成原子數為3至10之雜芳基、烯烴及乙炔等)。
Figure 108123625-A0202-12-0088-999
(式中，各符號與前述者同意義)
步驟C-4
藉由化合物(16-1)與硼酸衍生物(例如雙聯頻哪醇硼酸酯、雙新戊基乙二醇二硼等)之反應，可獲得硼酸(18-1)。反應為於鈀催化劑、膦配體及鹼存在下，於適當之溶劑中，於0℃至加熱下，尤其較佳為室溫至溶劑之沸點進行。鈀催化劑、膦配體、鹼及溶劑可使用於步驟B-1所列舉者。
步驟C-5
藉由硼酸(18-1)與化合物(18-2)之反應，可獲得化合物(C-1)。反應為於鈀催化劑、膦配體及鹼存在下，於適當之溶劑中，於0℃至加熱下，尤其較 佳為室溫至溶劑之沸點進行。鈀催化劑、膦配體、鹼及溶劑可使用於步驟B-1所列舉者。
(3)一般式(I)表示之化合物中，環A為上述一般式(Aa)所示、X為氮原子且Y為氮原子、R5a為經鹵素原子取代之化合物之中間體，亦即下述之化合物(C-2)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0089-1000
(式中，各符號與前述者同意義。)
步驟C-6
化合物(19-1)可藉由將化合物(B-11)與化合物(16-4)進行反應獲得。反應條件可列舉與步驟C-2相同之條件。
步驟C-7
藉由將化合物(19-1)於乙酸或乙酸及氯仿之混合液中，於室溫至50℃以硫醯氯、N-溴琥珀醯亞胺等進行反應，可獲得化合物(C-2)。
(方法D)
(1)一般式(I)表示之化合物中W表示上述之一般式(Wa)之化合物，亦即下述之化合物(I-1)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0090-1001
(式中符號各與前述者同意義)
步驟D-1
化合物(20-1)可藉由除去化合物(C-1)之保護基PC獲得。PC為氫原子時，該步驟可省略。保護基PC脫保護之條件只要是於PC之脫保護中使用者即可，並無特別限制，可列舉例如PC若為甲基則為於二氯甲烷溶劑中使用三溴化硼等路易士酸之方法或於醇系溶劑與水之混合溶劑中使用氫氧化鈉等無機鹼之方法，若為乙基則為於醇系溶劑與水之混合溶劑中使用氫氧化鈉等無機鹼之方法、若為第三丁基則為使用鹽酸或三氟乙酸等酸之方法等。又，PC若為苯甲基或取代苯甲基、苯甲基氧基甲基等可列舉使用催化氫化反應之方法。
步驟D-2
化合物(I-1)可藉由羧酸衍生物(20-1)與胺衍生物(20-2)之縮合反應獲得。反應條件可列舉與上述步驟B-14相同之條件。
(2)
Figure 108123625-A0202-12-0091-1002
(式中，ZF表示氯原子、溴原子，其他之符號與前述者同意義。)
步驟D-3
為將化合物(20-1)轉換為酸鹵化物(21-1)之步驟。反應為於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度，通常以1小時至24小時進行。鹵化劑可列舉例如亞硫醯氯、草醯氯、苯膦醯二氯等。鹼可列舉三乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、吡啶、甲苯等。
步驟D-4
化合物(I-1)可藉由酸鹵化物(21-1)與胺衍生物(20-2)之反應獲得。反應為使用鹼，於適當之溶劑中，通常於0℃至溶劑回流溫度進行。反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至12小時。鹼可列舉例如三乙胺、吡啶等。溶劑可列舉例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、甲苯等。
(方法E)
(1)一般式(I)表示之化合物中W表示上述一般式(Wa)之化合物，亦即下述之化合物(I-1)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0092-1003
(式中，各符號與前述者同意義。)
步驟E-1
化合物(22-2)可藉由胺(20-2)與HOC(O)-L-ZA(式中，ZA為與前述者同意義)表示之羧酸(22-1)進行反應獲得。反應條件可列舉與上述步驟B-14相同之條件。
步驟E-2
該步驟為藉由化合物(22-2)與硼酸(18-1)之反應獲得化合物(I-1)之步驟。反應條件可列舉與步驟B-1相同之條件。
(2)一般式(I)表示之化合物中W表示上述一般式(Wa)之化合物，亦即化合物(I-1)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0092-1004
(式中之符號與前述者同意義)
步驟E-3
化合物(23-2)可藉由胺(20-2)與羧酸(23-1)之反應獲得。反應條件可列舉與上述步驟B-14相同之條件。
步驟E-4
為將化合物(16-2)之羥基轉換為活化基OZD之步驟。反應條件可列舉與上述步驟C-1相同之條件。
步驟E-5
為藉由化合物(16-1)或步驟E-4獲得之化合物(16-3)、藉由與化合物(23-2)之反應獲得化合物(I-1)之步驟。反應條件可列舉與上述步驟C-2相同之條件。
(3)一般式(I)表示之化合物中W表示上述之一般式(Wa)之化合物，亦即化合物(I-1)亦可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0093-1005
(式中之符號與前述者同意義)
為於上述方法E之(2)中使用化合物(24-1)替代化合物(23-1)獲得硼酸(24-2)後，藉由與氯化亞胺(A-4)之反應獲得化合物(I-1)之方法。
步驟E-6之反應條件可列舉與步驟B-14相同之條件。
步驟E-7之反應條件可列舉與步驟B-1相同之條件。
(方法F)
(1)一般式(I)之化合物中W表示上述一般式(Wd)或(We)之化合物，亦即化合物(I-2)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0094-1006
(式中，ZG表示氫原子或鹵素原子、ZH表示鹵素原子、硼酸或可具有取代基之硼酸酯，其他之符號與前述者同意義。)
式中ZG與ZH之鹵素原子表示氯原子、溴原子、碘原子，ZH之可具有取代基之硼酸酯表示頻哪醇硼、新戊二醇硼等。
步驟F-1
化合物(25-3)可以公知之方法(例如WO2011/080718)中記載之方法為基準，從化合物(25-1)合成。
步驟F-2
為藉由化合物(25-4)與化合物(25-3)之反應獲得化合物(25-5)之步驟。ZG為氫原子時，藉由與ZH為鹵素原子之化合物(25-4)之反應，可獲得化合物(25-5)。反應條件可列舉與步驟C-2相同之條件。
又，ZG為鹵素原子，化合物(25-3)為烯基鹵化物、炔基鹵化物、芳基鹵化物、雜芳基鹵化物等時，藉由與ZH為硼酸或可具有取代基之硼酸酯之化合物(25-4)之反應，可獲得化合物(25-5)。反應於鈀催化劑、膦配體及鹼 存在下，於適當之溶劑中，於0℃至加熱下，較佳為室溫至溶劑之沸點進行。鈀催化劑、膦配體、鹼及溶劑可使用於步驟B-1中列舉者。
步驟F-3
化合物(25-6)可藉由將化合物(25-5)進行脫保護獲得。反應條件可列舉與步驟B-13相同之條件。
步驟F-4
化合物(I-2)可藉由羧酸(25-6)與胺(25-7)之縮合反應獲得。反應條件可列舉與步驟B-14相同之條件。
(方法G)
一般式(I)表示之化合物中W表示上述一般式(Wb)之化合物，亦即化合物(I-3)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0095-1007
(式中，符號與前述者同意義。)
步驟G-1
化合物(26-3)可以公知之方法(例如WO2013/006738或US20160272651中記載之方法)為基準，從化合物(26-1)合成。
步驟G-2至步驟G-4
為藉由化合物(25-4)與化合物(26-3)之反應作成化合物(26-4)後藉由脫保護、與胺之縮合，獲得化合物(I-3)之步驟。反應條件可列舉與步驟F-2至步驟F-4相同之條件。
(方法H)
一般式(I)表示之化合物中W表示上述一般式(Wc)之化合物，亦即化合物(I-4)可以例如以下之製造方法製造。
Figure 108123625-A0202-12-0096-1008
(式中，符號與前述者同意義。)
步驟H-1
化合物(27-2)可藉由將化合物(27-1)於適當之溶劑中使用鹼進行烯醇化後與R3-ZA(式中R3、ZA與前述者同意義。)之反應進行烷基化獲得。與鹼之反應溫度可例示-80℃至室溫，反應時間為約30分鐘至10小時。鹼可列舉例如丁基鋰、二異丙胺鋰、雙(三甲基矽基)胺基鋰、氫化鈉等金屬試藥或第三丁醇鉀、甲醇鈉等金屬烷氧化物等。烷基化劑可列舉例如烷基鹵化物，反應溫度為0℃至溶劑之回流溫度，反應時間依使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為30分鐘至24小時。反應中使用之溶劑可列舉例如四氫呋喃、甲苯、1,4-二噁烷等。
步驟H-2至步驟H-4
為藉由化合物(25-4)與化合物(27-2)之反應作成化合物(27-3)後由脫保護、與胺之縮合，獲得化合物(I-4)之步驟。反應條件可列舉與步驟F-2至步驟F-4相同之條件。
(方法I)
Figure 108123625-A0202-12-0097-1009
(式中，PE表示保護基，其他之符號與前述者同意義。)
PE為保護胺基者，可列舉例如胺基甲酸酯基(具體而言為第三丁基氧基羰基或苯甲基氧基羰基等)等。又，作為PC與PE之組合只要於步驟I-2中 可選擇性除去PC之組合即可，並無特別限制。可列舉例如PC為第三丁基氧基羰基時PE為乙基、PC為苯甲基氧基羰基時PE為第三丁基等。
步驟I-1
為藉由胺(28-1)與羧酸(28-2)之縮合獲得醯胺(28-3)之步驟。反應條件可列舉與上述步驟B-14相同之條件。
步驟I-2
化合物(28-4)可由除去化合物(28-3)之保護基PC獲得。脫保護之條件只要是於PC之脫保護中使用者即可，並無特別限制，可列舉例如PC若為甲基、乙基則為於醇系溶劑與水之混合溶劑中使用氫氧化鈉等無機鹼之方法，若為第三丁基則為使用鹽酸或三氟乙酸等酸之方法等。又，PC若為苯甲基或取代苯甲基、苯甲基氧基甲基等，可列舉使用催化氫化反應之方法。
步驟I-3
為藉由羧酸(28-4)與胺(28-5)之縮合獲得醯胺(28-6)之步驟。反應條件可列舉與上述步驟B-14相同之條件。
步驟I-4
化合物(20-2)可以除去化合物(28-6)之保護基PE獲得。脫保護之條件只要是於PE之脫保護中使用者即可，並無特別限制，例如於PE為第三丁基氧基羰基時，可藉由酸同時脫保護。此時之酸可列舉鹽酸等無機酸或三氟乙酸等。反應條件可列舉於乙醇等醇性溶劑或四氫呋喃等醚系溶劑、水或該等之混合溶劑中，於冰冷下至80℃進行約10分鐘至12小時。PE為苯甲基氧基羰基時，藉由催化氫化進行還原可脫保護。催化劑可列舉例如鈀碳等，其反應溫度通常為於室溫至溶劑之回流溫度、氫壓為1至20氣壓， 反應時間藉由使用之原料或溶劑、反應溫度等而異，通常為1小時至48小時。
步驟I-5至步驟I-7
為將脯胺酸衍生物(28-7)與胺(28-5)進行反應後除去PE、將具有R3之一般式(28-2)表示之側鏈導入之合成路徑。反應條件於步驟I-5可列舉與步驟I-3、於步驟I-6可列舉與步驟I-4、於步驟I-7可列舉與步驟B-14相同之條件。
藉由上述方法製造之一般式(I)表示之化合物藉由實施慣用之精製方法，例如濃縮、萃取、層析、再沈澱、再結晶等方法，可以任意純度精製。又，必要時可於適當之溶劑(水、醇、醚等)中，與酸或鹼等進行處理，作成藥理學容許之鹽。另，將獲得之本發明化合物或其藥理學容許之鹽藉由水、含水溶劑或其他溶劑進行處理，可作成水合物或溶劑合物。
本發明之化合物或其藥理學容許之鹽包含消旋化合物、立體異構物及該等化合物之混合物，包含同位素表標記及放射能標記化合物。該等異構物可藉由包含分別結晶及對掌性管柱層析之標準分離技術單離。又，本發明之化合物具有不對稱碳原子。因此，包含對映異構體或非對映異構體。非對映異構體混合物以該等之物理性/化學性相異為基礎，以於以往技術為周知之方法藉由例如層析及/或分別結晶，可分離為該等各個之非對映異構物。對映異構物可藉由對掌性管柱層析或將對映異構物化合物與適當之光學活性化合物進行反應，轉換為非對映異構物混合物，將各非對映異構物分離後轉換為對應各個非對映異構物之對映異構物分離。本 發明之化合物可為非對映異構物、對映異構物及含有該等混合物之任意異物中之任何一種。
本發明之化合物或其藥理學容許之鹽對於癌細胞具有細胞傷害作用。再者，於癌細胞中亦具有誘導BET蛋白質分解之作用或BET蛋白質與乙醯化組織蛋白之結合阻礙作用。因此，本發明之化合物或其藥理學容許之鹽可作為抗癌劑使用，再者，亦可使用作為BET蛋白質之分解誘導劑或BET蛋白質阻礙劑。又，根據本發明，亦可提供使用本發明化合物或其藥理學容許之鹽之癌之治療方法、BET蛋白質之分解誘導方法及BET蛋白質阻礙方法。
本發明中之癌不論其種類，其具體例可列舉口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌、肛門癌、肝臓癌、膽道癌、胰臓癌、胃腸道基質瘤、肺癌、皮膚癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎臓癌、尿道上皮癌、腦腫瘤、骨軟部腫瘤、白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、肉瘤(例如尤文氏(Ewing)肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨軟部肉瘤)等。
於醫療之領域，大腸癌亦稱為結腸癌或直腸癌、肝臓癌亦稱為肝細胞癌、膽道癌亦稱為膽管癌或膽囊癌、胰臓癌亦稱為胰管癌或胰內分泌腫瘤、肺癌亦稱為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大細胞肺癌、惡性胸膜中皮瘤或胸腺腫瘤、皮膚癌亦稱為皮膚惡性腫瘤或皮膚淋巴瘤、子宮癌亦稱為子宮頸癌、子宮體部癌或子宮肉瘤、腎臓癌亦稱為腎細胞癌、尿道上皮癌亦稱為腎盂癌或尿道癌、腦腫瘤亦稱為神經膠質瘤。於乳癌己知有稱為三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、管狀A型乳癌及管狀B型乳癌等，於 前列腺癌己知有稱為荷爾蒙依賴性前列腺癌、荷爾蒙非依賴性前列腺癌及去勢阻抗性前列腺癌等亞型，於白血病己知有稱為急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓球性白血病(APL)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、淋巴母細胞性淋巴瘤(LBL)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增殖性腫瘤(MPN)、慢性淋巴性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、骨髓異形成症候群(MDS)等亞型、於惡性淋巴瘤己知有濾胞性淋巴瘤(FL)、MALT淋巴瘤、邊緣區型淋巴癌、淋巴形質細胞性淋巴瘤(LPL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia(WM))、套膜細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma(MCL)、彌漫性大細胞型B細胞淋巴瘤(DLBCL，NOS)、伯奇氏淋巴瘤(BL)、末梢性T細胞淋巴瘤(PTCL)、成人T細胞白血病‧淋巴瘤(ATL)、節外性NK/T細胞淋巴瘤、鼻型(ENKL)及何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)(HL)等亞型存在。
於本說明書，抗癌劑包含制癌劑、抗腫瘤劑等之概念，治療癌之目的為於癌細胞或腫瘤細胞給予傷害使細胞死亡或減弱，具有將細胞異常增加聚在一起者縮小或消滅或不使增大之效果者。又，治療係指對於疾病或疾患或症狀發症之個體投予本發明之化合物或其藥理學容許之鹽或含有該等之醫藥組成物之行為。因此，對於疾病或疾患或症狀發症之個體，為了防止症狀等惡化或再發而投予之行為為治療之一態樣。
將本發明之化合物作為醫藥使用時，可將本發明之化合物與製藥上容許之添加劑(賦形劑、結合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解輔助劑等)混合獲得之醫藥組成物以經口或非經口投予。醫藥組成物可依照通常之方法製劑化。
投予本發明之化合物或醫藥組成物之對象並無特別限制，較佳為哺乳動物。哺乳動物可列舉例如靈長類(例如人類、猴子、黑猩猩)、嚙齒類(例如小鼠、大鼠、天竺鼠)、寵物(例如狗、貓、兔子)、役畜或家畜(例如牛、馬、豬、羊、山羊)，較佳為人類。
於本說明書，非經口包含皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、點滴法或局部投予(關節內投予、經皮投予、經眼投予、經肺/支氣管投予、經鼻投予或經直腸投予等)等。
本發明化合物之投予量對應年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速度、患者當時進行治療之病狀之程度，考慮該等或其他要因決定。本發明化合物每1日之投予量依患者之狀態或體重、化合物種類、投予路徑等而異，例如非經口以約0.001至100mg/人/日以皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、經皮、經眼、經肺/支氣管、經鼻或直腸內投予，或以約0.01至1000mg/人/日經口投予。
[實施例]
以下雖然藉由參考例，實施例及試驗例詳細地說明本發明，但本發明不為該等有任何限定。
參考例1：[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(參考例化合物1)
Figure 108123625-A0202-12-0103-1010
(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸(300g)的甲醇(1.5L)懸浮液中，於冰冷下將亞硫醯氯(320g)歷時1小時滴下(10~25℃)，於室溫攪拌4小時。反應結束後，減壓餾除溶劑，加入氯仿(1.5L)及水(1L)分液，進一步地以氯仿(500mL)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑(以甲醇共沸2次)。殘質以甲醇/水(300mL/300mL)洗淨，獲得標題化合物(250g)。MS(ESI)m/z：415.2[M+H]+
參考例2：{(6S)-4-[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己烷-2-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(參考例化合物2)
Figure 108123625-A0202-12-0104-1011
參考例化合物1(12.4g)、二氯雙(三環己基膦)鈀(1.1g)與乙酸鉀(4.42g)的混合物於二噁烷中，100℃，攪拌5小時。冷却後，加入水與氯仿，分液後，氯仿以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：1)精製，獲得標題化合物(14.8g)。MS(ESI)m/z：425[M+H-68]+(硼酸酯的加水分解)
參考例3：{(6S)-2,3,9-三甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(參考例化合物3)
Figure 108123625-A0202-12-0104-1012
氬氣流下，參考例化合物1(5.00g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(4.59g)、乙酸鉀(2.37g)、二氯雙(三環己基膦)鈀(445mg)於四氫呋喃溶劑中加熱回流25小時。進一步地加入二氯雙(三環己基膦)鈀(445mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.53g)加熱回流7小時後，追加雙聯頻哪醇硼酸酯(1.53g)、乙酸鉀(1.18g)、二氯雙(三環己基膦)鈀(445mg)加熱回流16小時。冷卻至室溫，使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液。濾液以飽和食鹽水洗淨2次，於減壓下濃縮有機層。殘質以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100：0~97：3)精製，接著以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物(5.27g)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：507.2[M+H]+
參考例4
(4-1)3-(4-溴苯基)-3-側氧基丙腈(參考例化合物4-1)
Figure 108123625-A0202-12-0105-1013
於室溫，對甲氧鈉(12.4g)的二甲亞碸(23mL)懸浮液加入乙腈(12.3g)，於室溫攪拌2小時後，緩慢加入4-溴安息香酸乙酯(22.9g)的二甲亞碸(23mL)溶液，於45℃攪拌3小時。反應溶液以冰冷變冷後，加入水和濃鹽酸攪拌0.5小時後，濾取析出物。乾燥所得殘質而獲得標題化合物(22.4g)呈淡褐色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.75(brs,2H),7.87-7.70(m,4H)
(4-2)(2-胺基-4,5-二甲基噻吩-3-基)(4-溴苯基)甲酮(參考例化合物4-2)
Figure 108123625-A0202-12-0106-1014
參考例化合物4-1(25.0g)、乙基甲基酮(8.0g)、硫(3.6g)、嗎啉(9.7mL)及乙醇(325mL)的混合物於70℃攪拌7小時。餾除溶劑後，加入乙酸乙酯。有機層以1N鹽酸、1N氫氧化鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得固體中加入乙醇，於室溫攪拌2小時後，濾取析出物而獲得標題化合物(13.5g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：310.2,312.1[M+H]+
(4-3)(3S)-5-(4-溴苯基)-3,6,7-三甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(參考例化合物4-3)
Figure 108123625-A0202-12-0107-1015
於冰冷下，參考例化合物4-2(43.0g)中加入(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(27.6g)及吡啶(200mL)後，緩慢滴下苯膦醯二氯(29.7g)，於冰冷下，攪拌1小時。餾除溶劑後，加入乙酸乙酯，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液汲水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。對所得殘質的二氯甲烷(70mL)溶液加入三氟乙酸(53mL)，於室溫攪拌2小時後，加入三氟乙酸(53mL)，於室溫攪拌2小時。濃縮反應溶液，使用甲苯共沸。對所得混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。對所得殘質的2-丙醇(200mL)懸浮液加入乙酸(12mL)，於90℃攪拌1小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質中加入乙酸乙酯(43mL)，於45℃攪拌1小時後，濾取不溶物。所得固體於減壓下乾燥而獲得標題化合物(25.7g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：363.2,365.2[M+H]+
(4-4)(6S)-4-(4-溴苯基)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(參考例化合物4)
Figure 108123625-A0202-12-0108-1016
於冰冷下，對參考例化合物4-3(9.6g)的四氫呋喃(65mL)溶液加入氫氧化鈉(60%,1.1g)攪拌0.5小時後，加入二乙基膦醯氯化物(5.5g)，於室溫攪拌0.25小時。加入乙醯肼(2.9g)及正丁醇(10mL)於70℃攪拌0.5小時。反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以NH矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯)精製而獲得標題化合物(8.9g)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：401.1,403.1[M+H]+
參考例5
(5-1)[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(參考例化合物5-1)
Figure 108123625-A0202-12-0108-1017
混合(S)-1-(4-溴苯基)乙胺(21.0g)、乙酸乙酯(53mL)及水(53mL)，冰冷下，加入碳酸氫鈉(6.61g)、碳酸二第三丁酯(27.5g)，於室溫 攪拌隔夜後，過濾反應液。所得粗結晶，懸浮於己烷/水中，經洗淨，獲得標題化合物(31.3g)呈無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(brs,12H),4.74(brs,2H),7.16-7.18(m,2H),7.43-7.46(m,2H)
(5-2){(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲酸第三丁酯(參考例化合物5-2)
Figure 108123625-A0202-12-0109-1018
參考例化合物5-1(32.2g)、二甲基乙醯胺(80mL)、4-甲基噻唑(21.3g)、乙酸鈀(482mg)、乙酸鉀(21.0g)的混合物，氮氛圍下於90℃攪拌7小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=7：3)精製，獲得標題化合物(23.4g)呈無色固體。MS(ESI)m/z：319.4[M+H]+
(5-3)(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙烷-1-胺 鹽酸鹽(參考例化合物5-3)
Figure 108123625-A0202-12-0109-1019
於參考例化合物5-2(24.3g)及1,4-二噁烷的混合物中加入4M氯化氫/二噁烷溶液，於室溫攪拌5小時。濃縮反應液，以異丙基醚懸浮洗淨，獲得標題化合物(20.5g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：219.2[M+H]+
(5-4)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯(參考例化合物5-4)
Figure 108123625-A0202-12-0110-1020
混合(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(27.0g)、N,N-二甲基甲醯胺(220mL)，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(60mL)、(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(21.2g)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(48.8g，以下，標記為HATU)，於室溫攪拌隔夜。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以10%檸檬水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~10：1)精製，獲得標題化合物(41.0g)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：259.2[M-Boc+2H]+
(5-5)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(參考例化合物5-5)
Figure 108123625-A0202-12-0111-1021
參考例化合物5-4(41.0g)、四氫呋喃(380mL)、水(190mL)的混合物中，加入氫氧化鋰(8.21g)，於室溫攪拌隔夜。濃縮反應液後，冰冷下加入1N鹽酸，濾取所析出固體，獲得標題化合物(27.4g)呈無色固體。MS(ESI)m/z：245.2[M-Boc+2H]+
(5-6){(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(參考例化合物5-6)
Figure 108123625-A0202-12-0111-1022
參考例化合物5-3(20.5g)、參考例化合物5-5(27.8g)、N,N-二甲基甲醯胺(350mL)的混合物中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(42.2mL)、HATU(36.8g)，於室溫攪拌隔夜。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後濃縮。所得殘質使其溶解於甲醯胺，加入己烷後濾取所析出固體，獲得標題化合物(36.9g)呈無色固體。MS(ESI)m/z：445.3[M-Boc+2H]+
(5-7)(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺 鹽酸鹽(參考例化合物5)
Figure 108123625-A0202-12-0112-1023
參考例化合物5-6(34.8g)、氯仿(160mL)、1,4-二噁烷(500mL)的混合物中，冰冷下滴下4M氯化氫/二噁烷溶液，於室溫攪拌隔夜。濃縮反應液後，加入乙腈後濃縮，獲得標題化合物(30.0g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：445.5[M+H]+
參考例6
(6-1)4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲腈(參考例化合物6-1)
Figure 108123625-A0202-12-0112-1024
4-甲基噻唑(10.9g)的二甲基乙醯胺(55mL)溶液中，加入4-溴苯甲腈(10.0g)、乙酸鉀(10.8g)、乙酸鈀(25mg)，於外溫150℃加熱攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋後經由矽藻土濾除不溶物後，濾液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨3次，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷： 乙酸乙酯=80：20~50：50)精製，獲得標題化合物(8.93g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：201.1[M+H]+
(6-2)1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(參考例化合物6-2)
Figure 108123625-A0202-12-0113-1025
參考例化合物6-1(8.00g)的甲醇(400mL)溶液於內溫5℃加入氯化鈷(II)(7.80g)。氮氛圍下一邊保持內溫5~8℃一邊歷時45分鐘緩慢加入硼氫化鈉(7.56g)後，於內溫5℃攪拌90分鐘。反應液中加入氨水、水後於室溫攪拌15分鐘。以氯仿萃取3次。析出的不溶物使用矽藻土去除後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥過濾後，濃縮。所得殘質以NH矽膠管柱層析精製2次(乙酸乙酯：甲醇=100：0~93：7，己烷：乙酸乙酯=50：50~0：100)，獲得標題化合物(3.78g)呈淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.54(s,3H),3.92(s,2H),7.35-7.45(4H,m),8.67(s,1H)
(6-3)(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(參考例化合物6-3)
Figure 108123625-A0202-12-0114-1026
參考例化合物6-2(3.77g)的N,N-二甲基甲醯胺(46mL)溶液中，加入(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基脯胺酸(4.27g)、N,N-二異丙基乙基胺(12.8mL)後，加入N,N-二甲基甲醯胺(46mL)攪拌5分鐘。接著加入HATU(7.73g)，攪拌30分鐘。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(9.15g)呈橙色油狀物。MS(ESI)m/z：418.4[M+H]+
(6-4){(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(參考例化合物6-4)
Figure 108123625-A0202-12-0114-1027
參考例化合物6-3(9.15g)的二氯甲烷(50mL)、三氟乙酸(50mL)溶液於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物後，殘質中加入甲苯減壓濃縮的操作實施3次。所得殘質的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液 中加入N,N-二異丙基乙基胺(19.0mL)。以滴管將該溶液加入另外調製的(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(5.10g)、N,N-二甲基甲醯胺(43.8mL)、HATU(9.17g)溶液中，反應液於室溫攪拌15分鐘。再加入HATU(4.17g)、N,N-二異丙基乙基胺(7.58mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取4次。有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濃縮。所得殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：0)與矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(5.51g)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：531.4[M+H]+
(6-5)(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-羧醯胺 鹽酸鹽(參考例化合物6)
Figure 108123625-A0202-12-0115-1028
參考例化合物6-4(4.50g)的二氯甲烷(21.2mL)溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，析出的固體中加入二乙基醚懸浮洗淨，獲得標題化合物(5.04g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：431.3[M+H]+
參考例7：2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(參考例化合物7)
Figure 108123625-A0202-12-0116-1029
5-溴-2-羥基苯甲腈(5.15g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(9.90g)、乙酸鉀(7.66g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合物(4.25g)、1,4-二噁烷(260mL)的混合物於60℃攪拌32小時。加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合物(4.20g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(5.20g)，再攪拌8小時。濃縮反應液後，殘質中加入乙酸乙酯由反應混合物濾出析出物，濾液中加入水後分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑後，所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~65：35)精製。析出的固體以乙酸乙酯：己烷(10：1)的溶液懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(3.27g)呈白色固體。進一步地，濾液以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=70：30)精製，獲得標題化合物(925mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：244.3[M-H]-
參考例8：[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙酸第三丁基酯(參考例化合物8)
Figure 108123625-A0202-12-0116-1030
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(5.26g)的乙腈(50mL)懸浮液中，於室溫，加入溴乙酸-第三丁基(3.86mL)及碳酸銫(9.35g)，於60℃攪拌30分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取後，有機層混合無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(6.83g)呈白色固體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.33(12H,s),1.48(9H,s),4.53(2H,s),6.88(2H,d,J=8.2Hz),7.74(2H,d,J=8.7Hz)
參考例9：(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙醯胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(參考例化合物9)
Figure 108123625-A0202-12-0117-1031
參考例化合物8(110mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，於室溫，加入三氟乙酸(1mL)，於同溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物5(190mg)及N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)使其溶解，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(0.57mL)及HATU(175mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾 後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(217mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：705.5[M+H]+
參考例10：[(6S)-4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(參考例化合物10)
Figure 108123625-A0202-12-0118-1032
參考例化合物1(500mg)、2-二-第三丁基膦基-2’-4’-6’-三異丙基聯苯(t-BuXphos，77mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(55mg)、磷酸三鉀(640mg)，二苯甲酮亞胺(262mg)的1,2-二甲氧基乙烷(2.4mL)混合溶液於60℃攪拌4小時。反應溶液中追加t-BuXphos(31mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(22mg)於60℃進一步地攪拌16小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。所得殘質以四氫呋喃(10mL)溶解後加入1N鹽酸，於室溫下攪拌2小時。反應溶液中加入乙酸乙酯、1N氫氧化鈉水溶液分液後，水層再度以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=70：30~40： 60~0：100)精製，獲得標題化合物(249mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：396.3[M+H]+
參考例11：4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(參考例化合物11)
Figure 108123625-A0202-12-0119-1033
參考例化合物1(5.00g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(4.03g)、氟化鉀(2.10g)、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯(以下，標記為S-phos,495mg)、乙酸鈀(271mg)、四氫呋喃(40.2mL)、水(0.78mL)的混合物於加熱回流下攪拌40小時。進一步地加入(4-第三丁氧基羰基苯基)硼酸(803mg)、S-phos(247mg)、乙酸鈀(135mg)、水(0.78mL)後攪拌20小時。反應液中加入乙酸乙酯，反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，減壓濃縮濾液。殘質中加入氯仿、水後萃取有機層，水層以氯仿再萃取。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~95：5)精製。進一步地以 矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得作為粗精製體的標題化合物(6.55g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：557.3[M+H]+
參考例12
(12-1)[(2S)-1-{[3-(4-氯苯甲醯基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]胺基}-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(參考例化合物12-1)
Figure 108123625-A0202-12-0120-1034
於冰冷下，對J.Med.Chem.1973,16,214中記載的(2-胺基-4,5-二甲基-3-噻吩基)-(4-氯苯基)甲酮(10g)加入(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(7.5g)及吡啶(75mL)後，緩慢滴下苯膦醯二氯(28g)，於冰冷下，攪拌1小時。餾除溶劑後，加入乙酸乙酯，有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製而獲得標題化合物(13g)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：337.1[M-Boc+2H]+
(12-2)(3S)-5-(4-氯苯基)-3,6,7-三甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-酮(參考例化合物12-2)
Figure 108123625-A0202-12-0121-1035
於室溫，對參考例化合物12-1(13g)的二氯甲烷(26mL)溶液加入三氟乙酸(26mL)，攪拌1小時後，餾除溶劑。所得殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。對所得殘質加入2-丙醇(53mL)及乙酸(2.6mL)，於90℃攪拌1小時。對反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以乙酸乙酯懸浮洗淨，濾取不溶物。所得固體於減壓下乾燥而獲得標題化合物(8.1g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：319.1[M+H]+
(12-3)(3S)-5-(4-氯苯基)-3,6,7-三甲基-1,3-二氫-2H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-2-硫酮(參考例化合物12-3)
Figure 108123625-A0202-12-0121-1036
於室溫，參考例化合物12-2(8.0g)中加入勞森試劑(10g)及1,2-二甲氧基乙烷(159mL)，於80℃攪拌1.25小時後，餾除溶劑，所得殘質以NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，獲得標題化合物(6.9g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：335.1[M+H]+
(12-4)(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(參考例化合物12)
Figure 108123625-A0202-12-0122-1037
於室溫，對參考例化合物12-3(6.9g)的四氫呋喃(51mL)懸浮液加入聯胺一水合物(3.1g)，攪拌3小時。對反應混合物加入飽和食鹽水，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。對所得殘質加入1,1,1-三乙氧基乙烷(7.5mL)及甲苯(51mL)，於120℃攪拌1小時後，餾除溶劑，所得殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇)精製而獲得標記化合物(7.3g)呈淡紅色非晶形。MS(ESI)m/z：357.2[M+H]+
參考例13：[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(參考例化合物13)
Figure 108123625-A0202-12-0123-1038
參考例1中(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸的替代使用4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸，藉由與(1-1)進行同樣的操作而獲得標記化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：415.3[M+H]+
實施例1
(1-1){2-[2-(2-苯甲基氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸第三丁酯(實施例化合物1-1)
Figure 108123625-A0202-12-0123-1039
2-[2-(2-苯甲基氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(5.00g)的第三丁基醇(69.4mL)溶液中加入第三丁氧基鉀(2.57g)，於室溫攪拌2小時。冷卻至0℃加入溴乙酸第三丁酯(5.62mL)，於室溫攪拌20小時。反應液中加入二氯甲烷、水後分液。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~70：30)精製，獲得標題化合物(6.02g)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：355.4[M+H]+
(1-2){2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸第三丁酯(實施例化合物1-2)
Figure 108123625-A0202-12-0124-1040
實施例化合物1-1(4.50g)的乙醇(42.3mL)溶液中加入10%鈀碳(PH，450mg)，氫氛圍下於室溫激烈攪拌3小時。反應液以氯仿-乙醇(1：1)稀釋經由矽藻土濾除不溶物後，減壓濃縮濾液。所得殘質經由減壓乾燥而獲得標題化合物(3.15g)呈黃色油狀物。MS(APCI)m/z：264.9[M+H]+
(1-3)[2-(2-{2-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物1-3)
Figure 108123625-A0202-12-0124-1041
實施例化合物1-2(2.00g)的吡啶(30mL)溶液中，冰冷下加入p-甲苯磺醯基氯(2.43mL)攪拌4小時後，於室溫再攪拌4小時。反應液於30℃減壓濃縮後，殘質以乙酸乙酯稀釋，以5%亞硫酸鉀水溶液洗淨2次，再以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=80：20~40：60)精製，獲得標題化合物(2.76g)呈淡橙色油狀物。MS(ESI)m/z：363.2[M-tBu+2H]+
(1-4)3-{4-[(13,13-二甲基-11-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)氧基]苯基}丙酸甲酯(實施例化合物1-4)
Figure 108123625-A0202-12-0125-1042
3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(300mg)、實施例化合物1-3(836mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.3mL)溶液中，加入碳酸銫(10.8g)，於80℃攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)精製，獲得標題化合物(698mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：371.3[M-tBu+2H]+
(1-5)[2-(2-{2-[4-(3-甲氧基-3-氧基丙基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸(實施例化合物1-5)
Figure 108123625-A0202-12-0125-1043
實施例化合物1-4(682mg)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中，加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯進行濃縮的操作實施3次，獲得標題化合物(647mg)呈未精製淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：371.3[M+H]+
(1-6)3-[4-({(13S)-13-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-14,14-二甲基- 11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-1-基}氧基)苯基]丙酸甲酯(實施例化合物1-6)
Figure 108123625-A0202-12-0126-1044
參考例化合物5(200mg)、實施例化合物1-5(186mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.360mL)、HATU(221mg)，於室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(222mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：797.6[M+H]+
(1-7)3-[4-({(13S)-13-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-1-基}氧基)苯基]丙酸(實施例化合物1-7)
Figure 108123625-A0202-12-0127-1045
實施例化合物1-6(212mg)的四氫呋喃(4.2mL)、水(1.1mL)、甲醇(1.1mL)的溶液中，冰冷下加入氫氧化鋰一水合物(22mg)攪拌4小時後，於室溫攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以5%亞硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(232mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：783.7[M+H]+
(1-8)[(6S)-4-(4-{3-[4-({(13S)-13-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-1-基}氧基)苯基]丙醯胺基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物1)
Figure 108123625-A0202-12-0127-1046
參考例化合物10(68mg)、實施例化合物1-7(149mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.7mL)溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.119mL)、 HATU(78mg)，於室溫攪拌14小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(129mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1160.6[M+H]+
實施例2
(2-1)[(6S)-4-(3’-氰基-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物2-1)
Figure 108123625-A0202-12-0128-1047
參考例化合物7(5.25g)、參考例化合物1(4.80g)、氟化鉀(2.02g)、四氫呋喃(58mL)、S-phos(950mg)、乙酸鈀(260mg)、水(0.75mL)的混合物於加熱回流下攪拌24小時後，加入S-phos(950mg)、乙酸鈀(260mg)攪拌24小時。加入參考例化合物7(1.05g)、S-phos(950mg)、乙酸鈀(260mg)，再攪拌24小時後，濃縮反應液，加入水，以乙酸乙酯萃取3次後，以無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析進行2次(氯仿：甲醇=98：2~92：8)(己烷：乙酸乙酯=20：80，氯仿： 甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(2.64g)呈粗精製淡黃色固體。MS(ESI)m/z：498.4[M+H]+
(2-2)[(6S)-4-{3’-氰基-4’-[(13,13-二甲基-11-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基)氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物2-2)
Figure 108123625-A0202-12-0129-1048
實施例化合物2-1(83mg)、碳酸鉀(46mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)的混合物中，加入實施例化合物1-3(70mg)，於60℃攪拌1小時。反應混合物中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以水-飽和食鹽水(1：1)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(121mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：744.4[M+H]+
(2-3)(2-{2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(實施例化合物2-3)
Figure 108123625-A0202-12-0130-1049
實施例化合物2-2(121mg)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.30mL)，於室溫攪拌5小時。反應混合物中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(146mg)呈粗精製體黃色油狀物。MS(ESI)m/z：688.3[M+H]+
(2-4){(6S)-4-[3’-氰基-4’-({(13S)-13-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-1-基}氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物2)
Figure 108123625-A0202-12-0131-1050
實施例化合物2-3(17mg)、參考例化合物5(13mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.013mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(14mg)，於室溫攪拌3.5小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(9.6mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：558.3[(M+2H)/2]+
實施例3
(3-1)2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(實施例化合物3-1)
Figure 108123625-A0202-12-0131-1051
2-胺基-5-溴-苯甲腈(1.00g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.95g)、乙酸鉀(1.50g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合 物(207mg)、1,4-二噁烷(15mL)的混合物於氮氛圍下於80℃攪拌20小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，減壓濃縮濾液。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=91：9~66：34)精製，獲得標題化合物(1.65g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：245.1[M+H]+
(3-2)[(6S)-4-(4’-胺基-3’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物3-2)
Figure 108123625-A0202-12-0132-1052
實施例化合物3-1(262mg)、參考例化合物1(300mg)、磷酸三鉀(460mg)、四氫呋喃(3.6mL)、S-phos(119mg)、乙酸鈀(65mg)、水(0.047mL)的混合物於加熱回流下攪拌4.5小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~94：6)及NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~94：6)精製，獲得標題化合物(393mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：497.4[M+H]+
(3-3)(2-{2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4- 基][1,1’-聯苯基]-4-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(實施例化合物3-3)
Figure 108123625-A0202-12-0133-1053
2-{2-[2-(甲氧羰基)乙氧基]乙氧基}乙酸(230mg)、二氯甲烷(6.6mL)、草醯氯(0.526mL)的混合物中，冰冷下加入N,N-二甲基甲醯胺(1滴)，於室溫攪拌1小時後，濃縮反應液。殘質於冰冷下溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，加入實施例化合物3-2(50mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.026mL)，攪拌10分鐘。反應液以甲苯稀釋後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(37mg)呈黃色油狀物。MS(ESI)m/z：701.5[M+H]+
(3-4){(6S)-4-[3’-氰基-4’-({(13S)-13-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-14,14-二甲基-11-側氧基-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-1-醯基}胺基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物3)
Figure 108123625-A0202-12-0134-1054
實施例化合物3-3(37mg)、參考例化合物5(28mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.022mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(30mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物(30mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1127.5[M+H]+
實施例4
(4-1)3-[4-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)苯基]丙酸甲酯(實施例化合物4-1)
Figure 108123625-A0202-12-0134-1055
3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(500mg)、2-溴乙酸第三丁酯(649mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)的溶液中，加入碳酸銫(1.36g)，於室溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水依序洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~80：20)精製，獲得標題化合物(786mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：239.2[M-tBu+2H]+
(4-2)[4-(3-甲氧基-3-氧基丙基)苯氧基]乙酸(實施例化合物4-2)
Figure 108123625-A0202-12-0135-1056
實施例化合物4-1(780mg)的二氯甲烷(3.9mL)的溶液中，加入三氟乙酸(3.9mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，加入甲苯後餾除溶劑的操作進行3次，獲得標題化合物(625mg)呈未精製無色固體。MS(ESI)m/z：237.3[M-H]-
(4-3)3-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸甲酯(實施例化合物4-3)
Figure 108123625-A0202-12-0135-1057
參考例化合物5(500mg)、實施例化合物4-2(272mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.2mL)的溶液中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.899mL)、HATU(553mg)，於室溫攪拌18小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(548mg)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：665.6[M+H]+
(4-4)3-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙酸(實施例化合物4-4)
Figure 108123625-A0202-12-0136-1058
實施例化合物4-3(542mg)的四氫呋喃(11mL)、水(2.7mL)、甲醇(2.7mL)的溶液中，冰冷下加入氫氧化鋰一水合物(103mg)後，於室溫攪拌3小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以5%亞硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(521mg)呈無色固體。MS(ESI)m/z：651.6[M+H]+
(4-5){(6S)-4-[4-(3-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯基}丙醯胺基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物4)
Figure 108123625-A0202-12-0137-1059
實施例化合物4-4(428mg)、參考例化合物10(200mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)的溶液中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.262mL)、HATU(385mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(220mg)呈無色固體。MS(ESI)m/z：1028.8[M+H]+
實施例5
(5-1)[(6S)-4-{4-[3-(4-羥基苯基)丙醯胺基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物5-1)
Figure 108123625-A0202-12-0138-1060
參考例化合物10(153mg)、3-(4-羥基苯基)丙酸(77mg)、二氯甲烷(1.9mL)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSCI,148mg)的混合物，於室溫攪拌20小時後，追加3-(4-羥基苯基)丙酸(38mg)、WSCI(74mg)，再攪拌35小時。反應液中加入水後分液，濃縮有機層。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(197mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：544.2[M+H]+
(5-2)23-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]-3,6,9,12,15,18,21-七氧雜二十三酸(實施例化合物5-2)
Figure 108123625-A0202-12-0139-1061
4-甲基苯磺酸2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙酯(150mg)、四氯化碳(0.57mL)、乙腈(0.57mL)、水(0.38mL)的溶液中，加入過碘酸鈉(86mg)、三氯化釕(5.9mg)，於室溫攪拌3小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，經由減壓濃酸濾液，獲得標題化合物(151mg)呈黃色油狀物。MS(ESI)m/z：537.3[M-H]-
(5-3)4-甲基苯-1-磺酸(25S)-25-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-26,26-二甲基-23-側氧基-3,6,9,12,15,18,21-七氧雜-24-氮雜二十七烷-1-酯(實施例化合物5-3)
Figure 108123625-A0202-12-0139-1062
參考例化合物5(135mg)、實施例化合物5-2(151mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.146mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(160mg)，於室溫攪拌40分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水 溶液以乙酸乙酯萃取2次後，以水-飽和食鹽水(1：1)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~94：6)精製，獲得標題化合物(192mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：965.7[M+H]+
(5-4)[(6S)-4-(4-{3-[4-({(25S)-25-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-26,26-二甲基-23-側氧基-3,6,9,12,15,18,21-七氧雜-24-氮雜二十七烷-1-基}氧基)苯基]丙醯胺基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物5)
Figure 108123625-A0202-12-0140-1063
實施例化合物5-1(35mg)、實施例化合物5-3(62mg)、碳酸鉀(13mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.64mL)的混合物，於60℃攪拌23小時。反應混合物中水，加入氯仿攪拌後，分離有機層，減壓濃縮。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(16mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1336.6[M+H]+
實施例6
(6-1){2-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]乙氧基}乙酸第三丁酯(實施例化合物6-1)
Figure 108123625-A0202-12-0141-1064
2-(2-羥基乙氧基)乙酸第三丁酯(1.09g)的吡啶(10.9mL)的溶液中，冰冷下加入p-甲苯磺醯基氯(1.76g)後，於室溫攪拌2.5小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，於冰冷下加入1N鹽酸作成酸性。分離有機層再度以1N鹽酸洗淨，接著以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。所得殘質以矽膠管柱層析進行2次(氯仿：甲醇=100：0~90：10)(己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)精製，獲得標題化合物(1.39g)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：661.2[2M+H]+
(6-2)3-{4-[2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯(實施例化合物6-2)
Figure 108123625-A0202-12-0141-1065
實施例化合物6-1(323mg)、2-{2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙酸第三丁酯(160mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)的溶液中，加入碳酸銫(434mg)，於80℃攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得 殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：0~67：33)精製，獲得標題化合物(1.39g)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：283.2[M-tBu+2H]+
(6-3){2-[4-(3-甲氧基-3-氧基丙基)苯氧基]乙氧基}乙酸(實施例化合物6-3)
Figure 108123625-A0202-12-0142-1066
實施例化合物6-2(294mg)的二氯甲烷(2.0mL)的溶液中，加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，加入甲苯後餾除溶劑的操作進行3次，獲得標題化合物(245mg)呈未精製無色固體。MS(ESI)m/z：283.3[M+H]+
(6-4)3-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸甲酯(實施例化合物6-4)
Figure 108123625-A0202-12-0142-1067
參考例化合物5(360mg)、實施例化合物6-3(232mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.7mL)的溶液中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.647mL)、HATU(398mg)，於室溫攪拌14小時。反應液以乙酸乙酯稀釋， 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(458mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：709.5[M+H]+
(6-5)3-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}苯基)丙酸(實施例化合物6-5)
Figure 108123625-A0202-12-0143-1068
實施例化合物6-4(450mg)的四氫呋喃(9.0mL)、水(2.2mL)、甲醇(2.2mL)的溶液中，冰冷下加入氫氧化鋰一水合物(80mg)後，於室溫攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以5%亞硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(394mg)呈無色固體。MS(ESI)m/z：695.6[M+H]+
(6-6)[(6S)-4-{4-[3-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}苯基)丙醯胺基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物6)
Figure 108123625-A0202-12-0144-1069
實施例化合物6-5(211mg)、參考例化合物11(100mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)的溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.131mL)、HATU(144mg)，於室溫攪拌16小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、5%亞硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(97mg)呈無色固體。MS(ESI)m/z：1072.8[M+H]+
實施例7
(7-1)[(6S)-4-(4-{3-[4-({(16S)-16-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-17,17-二甲基-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜-15-氮雜十八烷-1-基}氧基)苯基]丙醯胺基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物7)
Figure 108123625-A0202-12-0145-1070
2-2-羥基乙氧基)乙酸第三丁酯的替代使用2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸第三丁酯，經由與實施例6的(6-1)至(6-6)同樣的反應、處理，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z：1204.9[M+H]+
實施例8
(8-1)[(6S)-4-{4’-[2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)乙氧基]-3’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物8-1)
Figure 108123625-A0202-12-0145-1071
實施例化合物2-1(400mg)、碳酸鉀(222mg)、N,N-二甲基甲醯胺(8.0mL)的混合物中加入實施例化合物6-1(292mg)，於60℃攪拌7.5 小時。反應液中加入水經由濾取析出的固體，獲得標題化合物(495mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：656.6[M+H]+
(8-2)[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙氧基]乙酸(實施例化合物8-2)
Figure 108123625-A0202-12-0146-1072
實施例化合物8-1(490mg)的二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(2.5mL)，於室溫攪拌2小時。濃縮反應液後，殘質中加入水、氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~90：10)精製，獲得標題化合物(390mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：600.5[M+H]+
(8-3)[(6S)-4-(3’-氰基-4’-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙氧基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物8)
Figure 108123625-A0202-12-0147-1073
實施例化合物8-2(200mg)、參考例化合物5(160mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.173mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(190mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以氯仿萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(208mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1026.8[M+H]+
實施例9
(9-1)(4-溴-2-氰基苯氧基)乙酸第三丁酯(實施例化合物9-1)
Figure 108123625-A0202-12-0147-1074
5-溴-2-羥基-苯甲腈(10.0g)、碳酸鉀(14.0g)的丙酮(168mL)懸浮液中，於室溫，加入溴乙酸第三丁酯(8.15mL)，於60℃攪拌3.5小時後，追加溴乙酸第三丁酯(1.48mL)，攪拌2小時。濾除反應液的不溶物後 以丙酮洗淨，減壓濃縮濾液。殘質中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥過濾後，減壓濃縮濾液。所得固體中，加入己烷施加超音波，進行懸浮洗淨後濾取固體，亦濾取濾液中再度析出的固體體，獲得標題化合物(14.8g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：312.2[M+H]+
(9-2)[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物9-2)
Figure 108123625-A0202-12-0148-1075
實施例化合物9-1(3.00g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.68g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合物(392mg)、乙酸鉀(1.89g)、1,4-二噁烷(32mL)的混合物，於130℃攪拌4小時。反應液的不溶物以矽藻土濾除後以乙酸乙酯洗淨，減壓濃縮濾液。所得殘質中加入水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析精製(己烷：乙酸乙酯=90：10~70：30)，所得固體中加入己烷，施加超音波，懸浮洗淨後，濾取固體，以己烷洗淨而獲得標題化合物(2.63g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：360.4[M+H]+
(9-3){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物9-3)
Figure 108123625-A0202-12-0149-1076
實施例化合物9-2(2.60g)、參考例化合物1(3.00g)、氟化鉀(1.26g)、四氫呋喃(14.5mL)、乙酸鈀(162mg)、S-phos(594mg)、水(0.47mL)的混合物於加熱回流下攪拌6小時。追加乙酸鈀(32mg)、S-phos(119mg)，再攪拌8小時後，氟化鉀(420mg)，追加乙酸鈀(32mg)、S-phos(119mg)、水(0.16mL)，攪拌6小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，以乙酸乙酯洗淨，減壓濃縮濾液。反應液中加入水、飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鈉乾燥後過濾。濾液通入NH矽膠以乙酸乙酯洗淨，經由減壓濃縮濾液，獲得標題化合物(4.92g)呈粗精製淡黃色固體。MS(ESI)m/z：612.4[M+H]+
(9-4)({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸(實施例化合物9-4)
Figure 108123625-A0202-12-0150-1077
實施例化合物9-3(4.92g)的二氯甲烷(25mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(25mL)，於室溫攪拌4小時。反應液中加入二氯甲烷，減壓下餾除溶劑。所得殘質中加入乙酸乙酯，冰冷下，一邊攪拌一邊加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到合適的發泡為止。分液後，水層再度以乙酸乙酯洗淨。水層中加入氯仿，冰冷下一邊緩加入1N鹽酸一邊攪拌至不發泡為止。分液後，水層再度以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(4.90g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：556.3[M+H]+
(9-5)[(6S)-4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物9)
Figure 108123625-A0202-12-0151-1078
實施例化合物9-4(4.02g)、N,N-二甲基甲醯胺(24mL)、N,N-二異丙基乙基胺(6.25mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(4.12g)、參考例化合物5(3.48g)，於室溫攪拌4小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~85：15)與矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製而獲得標題化合物(3.85g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：982.4[M+H]+
實施例10
(10-1)14-[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]-3,6,9,12-四氧雜十四烷酸第三丁酯(實施例化合物10-1)
Figure 108123625-A0202-12-0151-1079
實施例6的(6-1)中，2-(2-羥基乙氧基)乙酸第三丁酯的替代使用2-[2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸第三丁酯，經由同樣的反應、處理，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z：463.3[M+H]+
(10-2){(6S)-4-[3’-氰基-4’-({(16S)-16-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-17,17-二甲基-14-側氧基-3,6,9,12-四氧雜-15-氮雜十八烷-1-基}氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物10)
Figure 108123625-A0202-12-0152-1080
實施例化合物1-3的替代使用實施例化合物10-1，經由與實施例2的(2-2)至(2-4)同樣的反應、處理，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z：1158.8[M+H]+
實施例11
(11-1){(6S)-4-[3’-氰基-4’-({(25S)-25-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基]-26,26-二甲基-23-側氧基-3,6,9,12,15,18,21-七氧雜-24-氮雜二十七烷-1-基}氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物11)
Figure 108123625-A0202-12-0153-1081
實施例化合物5-1的替代使用實施例化合物2-1，經由與實施例5的(5-4)同樣的反應、處理，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z：646.3[(M+2H)/2]+
實施例12
(12-1)[(6S)-4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物12)
Figure 108123625-A0202-12-0153-1082
實施例化合物9-4(73mg)、N,N-二甲基甲醯胺(0.90mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.070mL)、參考例化合物6(63mg)的溶液中，加入 HATU(77mg)，於室溫攪拌18小時。冰冷下，反應液中加入水，以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(81mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：968.7[M+H]+
實施例13
(13-1)[(6S)-4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸(實施例化合物13-1)
Figure 108123625-A0202-12-0154-1083
實施例化合物9(700mg)、四氫呋喃(7.13mL)、水(2mL)、甲醇(2mL)、氫氧化鋰一水合物(90mg)的溶液，於室溫攪拌5小時。反應液中加入冰水、氯仿，以1N鹽酸作成pH3-4後攪拌。水層以氯仿萃取後，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(700mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：966.5[M-H]-
(13-2)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-{2-[(2-羥基乙基)胺基]-2-側氧基乙基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物13)
Figure 108123625-A0202-12-0155-1084
實施例化合物13-1(55mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.030mL)、2-胺基乙醇(5.2mg)的溶液中，冰冷下加入HATU(32mg)，於室溫攪拌15小時。冰冷下，反應液中加入水，以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(37mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1011.8[M+H]+
實施例14
(14-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-{[2-(3-羥基丙氧基)乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲 基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物14)
Figure 108123625-A0202-12-0156-1085
2-胺基乙醇的替代使用3-(2-胺基乙氧基)丙烷-1-醇，經由與實施例13的(13-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡橙色固體。MS(ESI)m/z：1069.9[M+H]+
實施例15
(15-1){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物15-1)
Figure 108123625-A0202-12-0156-1086
參考例化合物8(2.66g)、參考例化合物1(3.00g)、氟化鉀(1.26g)、四氫呋喃(24.1mL)、S-phos(594mg)、乙酸鈀(162mg)、水(0.47mL)的混合物於加熱回流下攪拌6小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，以乙酸乙酯洗淨，減壓濃縮濾液。所得殘質中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾
Figure 108123625-A0202-12-0157-190
，減壓下餾除溶劑。濃縮反應液，加入水，以乙酸乙酯萃取3次後，以無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘質以乙酸乙酯稀釋通入NH矽膠，以乙酸乙酯洗淨後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(4.59g)呈未精製白色固體。MS(ESI)m/z：587.5[M+H]+
(15-2)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸(實施例化合物15-2)
Figure 108123625-A0202-12-0157-1087
實施例化合物15-1(4.59g)的二氯甲烷(21mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(21mL)，於室溫攪拌3小時。反應液以二氯甲烷稀釋，減壓下餾除溶劑。所得殘質中加入乙酸乙酯，加入飽和碳酸氫鈉水溶液後分液。水層再度以乙酸乙酯洗淨，分液後所得水層中加入1N鹽酸，作成未 達pH3。以乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(4.20g)呈未精製黃色固體。MS(ESI)m/z：531.4[M+H]+
(15-3)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物15)
Figure 108123625-A0202-12-0158-1088
實施例化合物15-2(4.20g)、N,N-二甲基甲醯胺(24.1mL)、N,N-二異丙基乙基胺(6.25mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(4.12g)攪拌10分鐘後，加入參考例化合物5(3.48g)，於室溫攪拌14小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析進行2次(乙酸乙酯：甲醇=98：2~92：8，氯仿：甲醇=98：2~95：5)(氯仿：甲醇=98：2~95：5)精製，濃縮後，所得殘質中加入二乙基醚，濾取所析出固體標題化合物(2.45g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：957.4[M+H]+
實施例16
(16-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-溴乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物16-1)
Figure 108123625-A0202-12-0159-1089
參考例化合物5(1.0g)、乙腈(20.8mL)、三乙基胺(0.867mL)的溶液中，冰冷下加入溴乙酸(0.15mL)後，加入HATU(1.19g)，於室溫攪拌16小時。追加三乙基胺(0.289mL)、溴乙酸(0.045mL)、HATU(237mg)，再攪拌4小時。反應液中，冰冷下加入氯仿、飽和氯化銨水溶液，水後分液後，水層以氯仿萃取2次。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(930mg)呈粗精製白色固體。MS(ESI)m/z：565.5[M+H]+
(16-2)4-羥基-4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-3-甲腈(實施例化合物16-2)
Figure 108123625-A0202-12-0160-1090
參考例化合物4(300mg)、參考例化合物7(220mg)、碳酸鈉(238mg)、1,4-二噁烷(3.0mL)、水(1.0mL)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(59mg)的混合物於微波反應裝置(Initiator,Biotage公司製)中，於100℃攪拌1小時。追加2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(29mg)，再度於微波反應裝置中於100℃攪拌1.5小時，追加2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(29mg)、參考例化合物7(55mg)、碳酸鈉(79mg)，再度於微波反應裝置中於100℃攪拌1.5小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，濾液中加入水以氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(359mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：440.4[M+H]+
(16-3)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物16)
Figure 108123625-A0202-12-0161-1091
實施例化合物16-2(100mg)、碳酸鉀(63mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2.3mL)、實施例化合物16-1(154mg)的混合物於60℃攪拌2小時後，於80℃攪拌4小時。追加實施例化合物16-1(64mg)、碳酸鉀(31mg)攪拌3.5小時後，再度追加實施例化合物16-1(64mg)、碳酸鉀(31mg)攪拌2小時。反應液中加入冰水，以氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。殘質以乙酸乙酯稀釋後，以水洗淨，再度以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(120mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：924.4[M+H]+
實施例17
(17-1)[(6S)-4-(4’-羥基-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物17-1)
Figure 108123625-A0202-12-0161-1092
2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(271mg)、參考例化合物1(300mg)、氟化鉀(126mg)、四氫呋喃(2.4mL)、乙酸鈀(16mg)、S-phos(59mg)、水(0.47mL)的混合物於加熱回流下攪拌6小時。反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，濾液中加入水，以氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)及NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~95：5)精製而獲得標題化合物(350mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：503.4[M+H]+
(17-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物17-2)
Figure 108123625-A0202-12-0162-1093
實施例化合物17-1(150mg)、碳酸鉀(82mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)、溴乙酸第三丁酯(0.049mL)的混合液於60℃攪拌2小時。反應液中加入水，以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。殘質中加入乙酸乙酯，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠 管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(154mg)呈淡紅色固體。MS(ESI)m/z：617.7[M+H]+
(17-3)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物17)
Figure 108123625-A0202-12-0163-1094
實施例化合物17-2(154mg)的二氯甲烷(1.5mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(0.77mL)，於室溫攪拌2小時。反應液以二氯甲烷稀釋，減壓下餾除溶劑。所得殘質中加入甲苯，減壓下餾除溶劑的操作進行2次。所得殘質、N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.216mL)、參考例化合物5(120mg)的溶液中，冰冷下加入HATU(142mg)，於室溫攪拌15小時。再加入N,N-二異丙基乙基胺(0.022mL)、參考例化合物5(36mg)、HATU(47mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入冰水，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。殘質以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型 HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(149mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：987.8[M+H]+
實施例18
(18-1)[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物18-1)
Figure 108123625-A0202-12-0164-1095
日本專利公開公報(特開平7-17941，原料調製例1)記載的6-胺基-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(670mg)的二氯甲烷(9.4mL)懸浮液中，於室溫加入二碳酸二第三丁酯(490mg)及三乙基胺(0.39mL)，於同溫度攪拌15小時。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)及矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=50：50~33：67)精製，獲得標題化合物(648mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：458.3[M+H]+
(18-2)[4-(3’-氰基-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物18-2)
Figure 108123625-A0202-12-0165-1096
實施例化合物18-1(630mg)、參考例化合物7(506mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(55mg)的混合物中，加入1,4-二噁烷(8mL)及2M碳酸銫水溶液(2.1mL)經氮氣置換後，微波照射下，於150℃加熱攪拌15分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，獲得標題化合物(561mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：541.4[M+H]+
(18-3)[(4’-{6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}-3-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基]乙酸甲酯(實施例化合物18-3)
Figure 108123625-A0202-12-0166-1097
實施例化合物18-2(555mg)、溴乙酸甲酯(0.12mL)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，於室溫，加入碳酸銫(670mg)，於同溫度攪拌15小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，獲得標題化合物的粗精製體(474mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：613.5[M+H]+
(18-4)[(4’-{6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}-3-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基]乙酸(實施例化合物18-4)
Figure 108123625-A0202-12-0166-1098
實施例化合物18-3(470mg)的四氫呋喃(4mL)、甲醇(2mL)、水(2mL)溶液中，於室溫，加入氫氧化鋰一水合物(130mg)，於同溫度攪拌 30分鐘。反應液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~80：20)及搭載羧酸的矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~50：50)精製，獲得標題化合物(261mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：599.5[M+H]+
(18-5)(4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物18)
Figure 108123625-A0202-12-0167-1099
實施例化合物18-4(255mg)及參考例化合物5(246mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.3mL)溶液中，於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.22mL)及HATU(227mg)，於同溫度攪拌15小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取一次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(337mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：1025.9[M+H]+
實施例19
(19-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[4’-(6-胺基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)-3-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基]氧基}乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物19)
Figure 108123625-A0202-12-0168-1100
實施例化合物18(270mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中，於室溫，加入三氟乙酸(1.5mL)，於同溫度攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)、氯仿(30mL)、甲醇(5mL)後分液。水層以氯仿(30mL)萃取一次後，混合有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)及矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(196mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：925.7[M+H]+
實施例20
(20-1)(4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基- 6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)胺基甲酸甲酯(實施例化合物20)
Figure 108123625-A0202-12-0169-1101
實施例化合物19(47mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.013mL)及氯甲酸甲酯(5.3mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(38mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：983.6[M+H]+
實施例21
(21-1)5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸第三丁酯(實施例化合物21-1)
Figure 108123625-A0202-12-0169-1102
5-溴水楊醛(5.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的溶液中，於室溫加入溴乙酸第三丁酯(5.34g)及碳酸鉀(6.90g)，於80℃攪拌24小時。反應混合物中的不溶物經由矽藻土濾除後，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質中加入水，以己烷萃取二次。混合有機層，以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(6.37g)呈淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.62(9H,s),7.35(1H,s),7.46(1H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz)
(21-2)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-羧酸第三丁酯(實施例化合物21-2)
Figure 108123625-A0202-12-0170-1103
實施例化合物21-1(1.50g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.41g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物 二氯甲烷錯合物(206mg)、乙酸鉀(991mg)的混合物中加入1,4-二噁烷(17mL)經氮氣置換後，微波照射下，於130℃加熱攪拌30分鐘。反應液中加入水、乙酸乙酯及活性碳，不溶物經由矽藻土濾除後，濾物以乙酸乙酯洗淨。濾液經分液，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(1.38g)呈淡黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.37(12H,s),1.63(9H,s),7.40(1H,d,J=1.0Hz),7.56(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,dd,J=1.3,8.5Hz),8.15(1H,s)
(21-3)5-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1-苯并呋喃-2-羧酸第三丁酯(實施例化合物21-3)
Figure 108123625-A0202-12-0171-1104
參考例化合物1(200mg)、實施例化合物21-2(249mg)、乙酸鈀(22mg)、S-phos(40mg)、氟化鉀(84mg)的混合物中加入四氫呋喃(2.4mL)、水(0.031mL)，經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌30分鐘。回至室溫，追加實施例化合物21-2(249mg)、乙酸鈀(22mg)、S-phos(40mg)、氟化鉀(84mg)、水(0.031mL)，經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋後，加入活性碳，不溶物經由矽藻土濾除後，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物的粗精製體(390mg)呈茶褐色粉體。MS(ESI)m/z：597.5[M+H]+
(21-4)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物21)
Figure 108123625-A0202-12-0172-1105
實施例化合物21-3(385mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中於室溫，加入三氟乙酸(3mL)，於同溫度攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物5(272mg)及N,N-二甲基甲醯胺(4.7mL)使其溶解，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(0.82mL)及HATU(250mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)及矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(307mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：484.6[(M+2H)/2]+
實施例22
(22-1)2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙烷-1-醇(實施例化合物22-1)
Figure 108123625-A0202-12-0173-1106
氫化鋁鋰(550mg)的四氫呋喃(40mL)的溶液中，冰冷下緩慢低下參考例化合物1(4.0g)的四氫呋喃(60mL)溶液。滴下結束後，加入冰水後，加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。飽和碳酸氫鈉水溶液，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=10：90~0：100)精製，獲得標題化合物(1.39g)呈淡橙色固體。再者，回收無法精製的部分，再度以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~88：12)精製，獲得標題化合物(1.19g)呈粗精製淡橙色固體。MS(ESI)m/z：387.2[M+H]+
(22-2)(6S)-4-(4-氯苯基)-6-(2-甲氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物22-2)
Figure 108123625-A0202-12-0173-1107
實施例化合物22-1(500mg)、二氯甲烷(4.3mL)、三乙基胺(0.539mL)、4-甲基苯磺醯基氯(370mg)的混合物，於室溫攪拌15小時。追 加三乙基胺(0.180mL)、4-甲基苯磺醯基氯(123mg)，再攪拌2小時後，於40℃攪拌1小時。反應液中加入冰水、飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質中，加入甲醇(10mL)、甲氧鈉(10mL)，於室溫攪拌15小時。反應液中加入水，以氯仿萃取後，以水洗淨，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(432mg)呈黃色油狀物。MS(ESI)m/z：401.4[M+H]+
(22-3)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-({3-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物22)
Figure 108123625-A0202-12-0174-1108
參考例化合物4的替代使用實施例化合物22-2，藉由與實施例16的(16-2)-(16-3)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：968.8[M+H]+
實施例23
(23-1)[(6S)-4-{3’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物23)
Figure 108123625-A0202-12-0175-1109
參考例化合物4的替代使用實施例化合物1-1，參考例化合物7的替代使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚，藉由與實施例16的(16-2)-(16-3)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：957.7[M+H]+
實施例24
(24-1)[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(實施例化合物24-1)
Figure 108123625-A0202-12-0175-1110
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(2.0g)的乙腈(50mL)的溶液中，於室溫加入溴乙酸第三丁酯(3.02g)及碳酸鉀(6.72g)，於60℃攪拌1小時。反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取二次，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~75：25)精製，獲得標題化合物(2.09g)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：309.4[M+H]+
(24-2)[(6S)-4-{4-[1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物24-2)
Figure 108123625-A0202-12-0176-1111
參考例化合物1(200mg)、實施例化合物24-1(297mg)、乙酸鈀(33mg)、S-phos(60mg)、氟化鉀(140mg)的混合物中加入四氫呋喃(2.4mL)、水(0.052mL)經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌1.5小時。回溫至室溫，追加實施例化合物24-1(75mg)、乙酸鈀(11mg)、S-phos(20mg)，經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌30分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋後，加入活性碳，不溶物經由矽藻土濾除後，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0 ~97：3)進行二次精製，獲得標題化合物(158mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：561.4[M+H]+
(24-3)[(6S)-4-(4-{1-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物24)
Figure 108123625-A0202-12-0177-1112
實施例化合物24-2(152mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，於室溫，加入三氟乙酸(2mL)，於同溫度攪拌1.5小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物5(157mg)與N,N-二甲基甲醯胺(2.7mL)使其溶解，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(0.47mL)與HATU(145mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(107mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：931.8[M+H]+
實施例25
(25-1)5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(實施例化合物25-1)
Figure 108123625-A0202-12-0178-1113
2-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(5.00g)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的溶液中，加入碳酸鉀(8.63g)、2-溴乙酸甲酯(3.16mL)，於80℃攪拌19小時。反應液中加入水，濾取析出物。濾液以乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓餾除溶劑。殘質的固體與之前濾取的固體合併，獲得標題化合物(3.6g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：207.0[M+H]+
(25-2)5-羥基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(實施例化合物25-2)
Figure 108123625-A0202-12-0178-1114
實施例化合物25-1(2.84g)的二氯甲烷(70mL)的溶液中，於-78℃加入三溴硼烷(14.5mL)攪拌10分鐘後，升溫至室溫同時攪拌2小時。加入甲醇後，以飽和食鹽水洗淨。有機層
Figure 108123625-A0202-12-0178-191
以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~75：25)精製，獲得標題化合物(1.74g)呈無色固體。MS(ESI)m/z：193.1[M+H]+
(25-3)5-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(實施例化合物25-3)
Figure 108123625-A0202-12-0179-694
實施例化合物25-2(300mg)、碳酸鉀(431mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL)、N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(350mg)的混合物，於50℃攪拌24小時。追加碳酸鉀(431mg)、N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(350mg)，攪拌8小時。再追加N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(174mg)攪拌3小時，追加碳酸鉀(431mg)、N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(174mg)攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。於析出的固體加入水-乙醇後施加超音波，進行懸浮洗淨後，藉由濾取固體，獲得標題化合物(415mg)。MS(ESI)m/z：671.6[2M+H]+
(25-4)5-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-羧酸(實施例化合物25-4)
Figure 108123625-A0202-12-0179-695
實施例化合物25-3(412mg)的四氫呋喃(5.0mL)、水(1.0mL)、甲醇(1.0mL)的溶液中，冰冷下加入氫氧化鋰一水合物(154mg)攪拌3小時後，冰冷下反應液中加入乙酸乙酯、水攪拌同時加入1N鹽酸作成酸性(pH4)。分液後，水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，藉由乾燥，獲得標題化合物(360mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：320.4[M-H]-
(25-5)(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物25-5)
Figure 108123625-A0202-12-0180-696
實施例化合物25-4(245mg)、參考例化合物5(385mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)的溶液中，冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.264mL)及HATU(580mg)，於室溫攪拌24小時。再加入N,N-二異丙基乙基胺(0.264mL)、HATU(145mg)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入水，以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。殘質中加入乙酸乙酯，以水洗淨3次後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~93：7)精製，獲得標題化合物(560mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：748.7[M+H]+
(25-6)[(6S)-4-{4’-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺 甲醯基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物25)
Figure 108123625-A0202-12-0181-697
實施例化合物25-5(110mg)、二氯甲烷(1.1mL)的溶液中加入三氟乙酸(1.1mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入二氯甲烷減壓下餾除溶劑。殘質中加入甲苯減壓濃縮的操作實施2次後，加熱乾燥。所得殘質中加入N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.256mL)、實施例化合物90-1(99mg)，冰冷下加入HATU(84mg)後，於室溫攪拌19小時。反應液中加入冰水，以氯仿萃取後，以水洗淨3次後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)精製，獲得標題化合物(79mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1129.8[M+H]+
實施例26
(26-1)(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-[(5-甲基-1,3,4-氧雜二唑-2-基)甲基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物26-1)
Figure 108123625-A0202-12-0182-698
(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸(2.0g)的四氫呋喃的溶液中，加入三乙基胺(0.69mL)，三甲基乙醯基氯(0.61mL)、聯胺一水合物(0.61mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=50：1)精製，獲得白色固體(1.30g)。所得固體(1.30)的四氫呋喃(50mL)與乙酸乙酯(50mL)的溶液中，加入乙酸酐(0.35mL)，於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1)精製，獲得白色固體(1.51g)。所得固體(0.80g)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL)的溶液中，加入三氯氧磷(2.21mL)，於100℃攪拌2小時。反應液加入至冰水中，於室溫攪拌1小時後，加入1N氫氧化鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=50：1)精製，獲得標題化合物(0.59g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：439.3[M+H]+
(26-2)(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(3-氰基-4’-{(6S)-2,3,9-三甲基-6-[(5-甲基-1,3,4-氧雜二唑-2-基)甲基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基]乙醯胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物26)
Figure 108123625-A0202-12-0183-699
2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚的替代使用參考例化合物7，參考例化合物1的替代使用實施例化合物26-1，藉由與實施例17的(17-1)-(17-3)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1006.9[M+H]+
實施例27
(27-1)(2E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯酸第三丁酯(實施例化合物27-1)
Figure 108123625-A0202-12-0183-700
4-溴桂皮酸(2.0g)的第三丁醇(22mL)懸浮液中，於室溫，加入二碳酸二第三丁酯(2.50g)與4-二甲基胺基吡啶(1.40g)，於80℃攪拌4小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質中加入己烷，濾除不溶物後，濾物以己烷洗淨。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物的粗精製體(1.52g)呈淡黃色固體。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 1.53(9H,s),6.35(1H,d,J=15.9Hz),7.31-7.41(2H,m),7.46-7.55(3H,m)
(27-2)(2E)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基]-2-丙烯酸第三丁酯(實施例化合物27-2)
Figure 108123625-A0202-12-0184-701
實施例化合物27-1(1.51g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.49g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(218mg)、乙酸鉀(1.05g)的混合物中加入1,4-二噁烷(14mL)經氮氣置換後，微波照射下，於130℃加熱攪拌30分鐘。反應液中加入乙酸乙酯，藉由矽藻土-活性碳濾除不溶物後，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(1.40g)呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(12H,s),1.53(9H,s),6.42(1H,d,J=16.4Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=16.4Hz),7.80(2H,d,J=8.2Hz)
(27-3)(2E)-3-{4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2-丙烯酸第三丁酯(實施例化合物27-3)
Figure 108123625-A0202-12-0185-702
參考例化合物1(400mg)、實施例化合物27-2(414mg)、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(70mg)、氟化鉀(168mg)的混合物中加入四氫呋喃(4.8mL)與水(0.063mL)經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌30分鐘。回溫至室溫，追加乙酸鈀(44mg)、S-phos(80mg)、氟化鉀(168mg)與水(0.063mL)經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌2小時。再度回溫至室溫，追加實施例化合物27-2(414mg)、乙酸鈀(87mg)、S-phos(158mg)、氟化鉀(168mg)、水(0.063mL)，經氮氣置換後，微波照射下，於70℃加熱攪拌1.5小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，加入活性碳藉由矽藻土濾除不溶物，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製，獲得標題化合物的粗精製體(616mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：583.5[M+H]+
(27-4)[(6S)-4-{4’-[(1E)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙烯-1-基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物27)
Figure 108123625-A0202-12-0186-703
實施例化合物27-3(200mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中於室溫，加入三氟乙酸(2mL)，於同溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物5(181mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)使其溶解，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(0.54mL)與HATU(167mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(177mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：953.8[M+H]+
實施例28
(28-1)3-{4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}丙酸第三丁酯(實施例化合物28-1)
Figure 108123625-A0202-12-0187-704
實施例化合物27-3(410mg)溶解於甲醇(6.4mL)中，加入10%鈀碳(273mg)，反應容器以氫氣置換，於室溫攪拌1小時。反應容器以氮氣置換，過濾反應液。濃縮濾液，殘質中加入甲醇(12mL)與20%氫氧化鈀碳(180mg)，反應容器以氫氣置換。於室溫攪拌15小時後反應容器以氮氣置換。過濾反應液，藉由減壓濃縮溶劑而獲得標題化合物的粗精製體(334mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：585.5[M+H]+
(28-2)[(6S)-4-{4’-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物28)
Figure 108123625-A0202-12-0187-705
實施例化合物28-1(334mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中於室溫，加入三氟乙酸(3mL)，於同溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物5(330mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5.7mL)使其溶解。該溶液中於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.0mL)與HATU(304mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)及矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(248mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：955.8[M+H]+
實施例29
(29-1)[4-(4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物29-1)
Figure 108123625-A0202-12-0188-706
實施例化合物18-1(760mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(550mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺 基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(65mg)的混合物中加入1,4-二噁烷(8.3mL)與2M碳酸銫水溶液(2.5mL)經氮氣置換後，微波照射下，於150℃加熱攪拌15分鐘。反應液中的水層藉由滴管操作除去，藉由矽藻土-活性碳濾除不溶物後，濾物以氯仿洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，獲得標題化合物的粗精製體(998mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：516.4[M+H]+
(29-2)[(4’-{6-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基]乙酸甲酯(實施例化合物29-2)
Figure 108123625-A0202-12-0189-707
實施例化合物29-1(994mg)與溴乙酸甲酯(0.18mL)的N,N-二甲基甲醯胺(8.2mL)溶液中於室溫，加入碳酸銫(800mg)，於60℃攪拌15分鐘。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(876mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：588.5[M+H]+
(29-3)(4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1- 側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物29-3)
Figure 108123625-A0202-12-0190-708
實施例化合物29-2(870mg)的四氫呋喃(8mL)、甲醇(4mL)、水(4mL)溶液中於室溫，加入氫氧化鋰一水合物(250mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入5%硫酸氫鉀水溶液，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質中於室溫，加入參考例化合物5(855mg)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)作成溶液後，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(0.77mL)與HATU(788mg)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取一次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物的粗精製體(1.56g)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：1000.7[M+H]+
(29-4)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[4’-(6-胺基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)[1,1’-聯苯基]-4- 基]氧基}乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物29-4)
Figure 108123625-A0202-12-0191-709
實施例化合物29-3(1.55g)的二氯甲烷(8mL)溶液中於室溫，加入三氟乙酸(8mL)，於同溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯再度減壓濃縮。殘質使其溶解於甲醇(10mL)，於室溫，加入碳酸鉀，反應液作成鹼性。於同溫度攪拌5分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取二次。混合有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=95：5~90：10)精製，獲得標題化合物(1.24g)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：451.1[(M+2H)/2]+
(29-5)(4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)胺基甲酸甲酯(實施例化合物29)
Figure 108123625-A0202-12-0192-710
實施例化合物29-4(630mg)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.18mL)與氯甲酸甲酯(73mg)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(265mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：958.6[M+H]+
實施例30
(30-1)4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-醇(實施例化合物30-1)
Figure 108123625-A0202-12-0192-711
日本專利公開公報(特開平7-17941，原料調製例1)記載的(6-胺基-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)羧酸乙酯(4.0g)的乙醇(60mL)、水(20mL)懸浮液中，於室溫加入氫氧化鋇(19.1g)，於同溫度攪拌3小時。於室溫，反應液中加入濃鹽酸作成pH=1~2，其原樣攪拌30分鐘。反應液以氯仿(100mL)稀釋後， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，於同溫度攪拌10分鐘。濾除不溶物，將濾液分液。水層以氯仿(100mL)萃取，經混合的有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=97：3)精製，獲得標題化合物(527mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：359.2[M+H]+
(30-2)(2S,4R)-4-羥基-1-[(2S)-2-(2-{[4’-(6-羥基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]氧基}乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物30)
Figure 108123625-A0202-12-0193-712
化合物30-1(50mg)、參考例化合物9(108mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(11mg)的混合物中加入1,4-二噁烷(1.4mL)與2M碳酸銫水溶液(0.21mL)，經氮氣置換後，微波照射下，於120℃加熱攪拌1小時。反應液中加入水，以氯仿萃取三次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)及NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(14mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：901.5[M+H]+
實施例31與實施例32：
(31-1)與(32-1)[(6R)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸甲酯，[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸甲酯)
Figure 108123625-A0202-12-0194-713
實施例化合物29(250mg)以手性管柱[CHIRALPAK ID(30×250mm)，甲醇：四氫呋喃：正丁基胺=70：30：0.5]解析後，區分部分以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題的兩化合物(保持時間短的化合物105mg(MS(ESI)m/z：958.8[M+H]+，實施例化合物31)與保持時間長的化合物105mg(MS(ESI)m/z：958.8[M+H]+，實施例化合物32))呈白色固體。
實施例33
(33-1)({4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸第三丁酯(實施例化合物33-1)
Figure 108123625-A0202-12-0195-714
參考例化合物4(300mg)、參考例化合物8(300mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(30mg)的混合物中加入1,4-二噁烷(3.8mL)與2M碳酸銫水溶液(1.1mL)經氮氣置換後，微波照射下，於120℃加熱攪拌20分鐘。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次。藉由矽藻土-活性碳濾除不溶物後，濾物以乙酸乙酯洗淨。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(340mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：529.4[M+H]+
(33-2)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[2-({4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物33)
Figure 108123625-A0202-12-0195-715
實施例化合物33-1(335mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中於室溫，加入三氟乙酸(2mL)，於同溫度攪拌1小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯。減壓餾除溶劑後所得殘質中，於室溫，加入參考例化合物 5(366mg)與N,N-二甲基甲醯胺(6.4mL)使其溶解，於同溫度加入N,N-二異丙基乙基胺(1.1mL)與HATU(338mg)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取，獲得標題化合物(391mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：899.7[M+H]+
實施例34
(34-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[4’-(6-乙醯胺基-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]氧基}乙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物34)
Figure 108123625-A0202-12-0196-716
實施例化合物29-4(40mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.012mL)與乙酸酐(0.007mL)，於同溫度攪拌1小時。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，有機層混合無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~ 97：3)精製，獲得標題化合物(24mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：472.1[(M+2H)/2]+
實施例35
(35-1)[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]胺基甲酸甲酯(實施例化合物35-1)
Figure 108123625-A0202-12-0197-717
日本專利公開公報(特開平7-17941，原料調製例1)記載的6-胺基-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(200mg)之二氯甲烷(6mL)溶液於0℃加入N,N-二異丙基乙基胺(0.15mL)與氯甲酸甲酯(0.05mL)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(233mg)呈淡橙色粉體。MS(ESI)m/z：416.3[M+H]+
(35-2)[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]甲基胺基甲酸甲酯(實施例化合物35-2)
Figure 108123625-A0202-12-0198-718
實施例化合物35-1(230mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)的溶液中，於室溫，加入氫氧化鈉(45mg，60%，分散於流動石蠟)攪拌5分鐘後，加入甲基碘(0.069mL)，於同溫度攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製，獲得標題化合物(137mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：430.3[M+H]+
(35-3)(4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)甲基胺基甲酸甲酯(實施例化合物35)
Figure 108123625-A0202-12-0198-719
實施例化合物35-2(60mg)、參考例化合物9(108mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(11mg) 的混合物中加入1,4-二噁烷(1.4mL)與2M碳酸銫水溶液(0.21mL)經氮氣置換後，微波照射下，於150℃加熱攪拌30分鐘。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取四次後，合併有機層，不溶物以矽藻土-活性碳濾除。濾液以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質中加入2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(11mg)、1,4-二噁烷(1.4mL)與2M碳酸銫水溶液(0.21mL)經氮氣置換後，微波照射下，於120℃加熱攪拌30分鐘。反應液回溫至室溫，加入2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(11mg)與2M碳酸銫水溶液(0.21mL)經氮氣置換後，再度微波照射下，於150℃加熱攪拌30分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取三次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3，前置管柱：NH矽膠)精製後，再度以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10，前置管柱：NH矽膠)精製，獲得標題化合物(30mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：972.7[M+H]+
實施例36
(36-1)(4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)胺基甲酸乙酯(實施例化合物36)
Figure 108123625-A0202-12-0200-720
實施例化合物29-4(50mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中於冰冷下，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.015mL)與氯甲酸乙酯(0.006mL)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(35mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：972.6[M+H]+
實施例37
(37-1)(2S,4R)-4-羥基-1-{(2S)-2-[2-({4’-[6-(2-甲氧基乙醯胺基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物37)
Figure 108123625-A0202-12-0200-721
實施例化合物29-4(50mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中於冰冷下，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.015mL)與甲氧基乙醯基氯(0.007mL)，於同溫度攪拌30分鐘。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉 乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(39mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：487.1[(M+2H)/2]+
實施例38
(38-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-{2-[(4’-{6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}[1,1’-聯苯基]-4-基)氧基]乙醯胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物38)
Figure 108123625-A0202-12-0201-722
實施例化合物29-4(50mg)的乙腈(2mL)、氯仿(2mL)溶液中於室溫，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.03mL)與二甲基胺甲醯基氯(0.01mL)，於60℃攪拌3小時。反應液回溫至室溫，追加N,N-二異丙基乙基胺(0.10mL與二甲基胺甲醯基氯(0.052mL)，於60℃進一步地攪拌6小時。反應液中加入水，以氯仿萃取二次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(20mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：486.5[(M+2H)/2]+
實施例39
(39-1)[(4-溴苯基)甲氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物39-1)
Figure 108123625-A0202-12-0202-723
4-溴苯甲基醇(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)的溶液中，於室溫下添加碳酸銫(5.7g)、溴乙酸第三丁酯(2.4mL)，於同溫攪拌15小時(白色懸浮液)。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=98：2~90：10)精製，獲得標題化合物(3.62g)呈無色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42(9H,s),4.03(2H,s),4.49(2H,s),7.30(2H,d,J=7.3Hz),7.55(2H,d,J=7.5Hz)
(39-2)[(6S)-4-{4’-[(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)甲基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物39-2)
Figure 108123625-A0202-12-0202-724
將參考例化合物3(500mg)、實施例化合物39-1(357mg)溶解於四氫呋喃(4.9mL)中，加入乙酸鈀(22mg)、S-phos(81mg)、氟化鉀(172mg)及水(0.062mL)，於85℃攪拌86.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(404mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：601.5[M+H]+
(39-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}甲氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物39-3)
Figure 108123625-A0202-12-0203-725
實施例化合物39-2(400mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌17小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮進行操作2次，獲得標題化合物(609mg)呈淡黃色油狀粗精製物。MS(ESI)m/z：545.5[M+H]+
(39-4)[(6S)-4-(4’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物39)
Figure 108123625-A0202-12-0204-726
實施例化合物39-3(605mg)、參考例化合物5(320mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.691mL)後，於冰冷下加入HATU(759mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製(氯仿：甲醇=100：0~96：4再精製)，獲得標題化合物(319mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1015.8[M+HCOO]-
實施例40
(40-1)[(6S)-4-(3’-氟-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物40-1)
Figure 108123625-A0202-12-0204-727
參考例化合物1(500mg)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(459mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(89mg)、乙酸鉀(237mg)，於85℃加熱攪拌4小時。反應溶液中追加二氯雙(三環己基膦)鈀(89mg)，於85℃進一步地加熱攪拌4小時。反應溶液中以一鍋式加入4-溴-2-氟酚(276mg)、乙酸鈀(27mg)、S-phos(99mg)、氟化鉀(210mg)及水(0.076mL)，於85℃攪拌23小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(576mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：491.4[M+H]+
(40-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-氟[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物40-2)
Figure 108123625-A0202-12-0205-728
實施例化合物40-1(574mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.9mL)溶液中加入溴乙酸第三丁酯(251mg)與碳酸鉀(469mg)於60℃加熱攪拌30分鐘。反應溶液中加入冰水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇= 100：0~95：5)2次精製，獲得標題化合物(293mg)呈淡茶色黏體。MS(ESI)m/z：605.5[M+H]+
(40-3)({3-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物40-3)
Figure 108123625-A0202-12-0206-729
實施例化合物40-2(290mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(3.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(456mg)呈淡茶色油狀粗精製物。MS(ESI)m/z：549.4[M+H]+
(40-4)[(6S)-4-{3’-氟-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物40)
Figure 108123625-A0202-12-0207-730
實施例化合物40-3(456mg)、參考例化合物5(320mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.5mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.714mL)後，於冰冷下加入HATU(760mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)精製，獲得標題化合物(231mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1019.8[M+HCOO]-
實施例41
(41-1)[(6S)-4-(2’-氟-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物41-1)
Figure 108123625-A0202-12-0207-731
參考例化合物1(500mg)的四氫呋喃(5.0mL)溶液中加入雙聯頻哪醇硼酸酯(459mg)、二氯雙(三環己基膦)鈀(89mg)、乙酸鉀(237mg)於85℃加熱攪拌4小時。反應溶液中追加二氯雙(三環己基膦)鈀(89mg)，於85℃進一步地加熱攪拌4小時。反應溶液中以一鍋式加入4-溴-3-氟酚(276mg)、乙酸鈀(27mg)、S-phos(99mg)、氟化鉀(210mg)及水(0.076mL)，於85℃攪拌23小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(720mg)呈淡黃色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：491.4[M+H]+
(41-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-氟[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物41-2)
Figure 108123625-A0202-12-0208-732
實施例化合物41-1(715mg，粗精製)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中加入溴乙酸第三丁酯(259mg)與碳酸鉀(333mg)於60℃加熱攪拌30分鐘。反應溶液中加入冰水後以氯仿萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯 仿：甲醇=100：0~95：5)2次精製，獲得標題化合物(330mg)呈淡茶色黏體。MS(ESI)m/z：605.5[M+H]+
(41-3)({2-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物41-3)
Figure 108123625-A0202-12-0209-733
實施例化合物41-2(325mg)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(3.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(526mg)呈淡茶色油狀粗精製物。MS(ESI)m/z：549.4[M+H]+
(41-4)[(6S)-4-{2’-氟-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物41)
Figure 108123625-A0202-12-0210-734
實施例化合物41-3(526mg)、參考例化合物5(382mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.3mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.823mL)後，於冰冷下加入HATU(905mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)精製，獲得標題化合物(199mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1019.9[M+HCOO]-
實施例42
(42-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[5-(2-胺基乙氧基)-1-苯并呋喃-2-羰基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物42-1)
Figure 108123625-A0202-12-0210-735
實施例化合物25-5(560mg)的二氯甲烷(3.0mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(3.0mL)，於室溫攪拌1.5小時。反應液以二氯甲烷稀釋後，減壓下餾除溶劑。殘質以氯仿稀釋後，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水 溶液後攪拌。分液後，水層再度以氯仿萃取，合併有機層以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(547mg)呈淡褐色固體。MS(ESI)m/z：648.7[M+H]+
(42-2)[(6S)-4-(4-{3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺甲醯基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物42)
Figure 108123625-A0202-12-0211-736
實施例化合物81-1(205mg)的二氯甲烷(2.0mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌2小時。反應液以二氯甲烷稀釋後，減壓下餾除溶劑。殘質中加入甲苯減壓濃縮的操作實施2次。所得殘質與實施例化合物42-1(241mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3.7mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.645mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(263mg)，於室溫攪拌2小時。冰冷下反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(己 烷：乙酸乙酯=100：0~90：0)精製，獲得標題化合物(263mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：1123.9[M+H]+
實施例43
(43-1){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物43)
Figure 108123625-A0202-12-0212-737
將參考例化合物11(350mg)溶解於二氯甲烷(3.5mL)，冰冷下加入三氟乙酸(3.5mL)，於室溫攪拌1.5小時。反應液以二氯甲烷稀釋，減壓餾除溶劑後，殘質中加入甲苯後減壓餾除進行2次。殘質於減壓下藉由乾燥，獲得黃色固體(450mg)。將所得固體(330mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.4mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.46mL)、參考例化合物5(277mg)、HATU(308mg)，於室溫攪拌17小時。反應液中於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水，以氯仿萃取2次後，收集有機層以水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~50：50)精製。接著以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液- 乙腈)進行2次精製。進一步地以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(122mg)呈黃白色粗固體。MS(ESI)m/z：927.5[M+H]+
實施例44
(44-1)[(吡咯啶-3-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物44-1)
Figure 108123625-A0202-12-0213-738
N-(苯甲基氧基羰基)-3-羥基吡咯啶(1.0g)的四氫呋喃(22.6mL)的溶液中，冰冷下加入氫氧化鈉(60%,199mg)攪拌30分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(0.663mL)，於室溫攪拌2小時。追加氫氧化鈉(60%,54mg)與溴乙酸第三丁酯(0.331mL)，再攪拌4小時。反應液中加入乙酸乙酯與冰水後分液，水層再度以乙酸乙酯萃取2次後，收集有機層，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~65：35)精製而獲得淡黃色油狀物(663mg)。所得油狀物(660mg)的乙醇(6.6mL)的溶液中，加入7.5%鈀碳(PH,120mg)於氫氛圍下於室溫，攪拌2小時。反應液中，加入乙醇，通入注射器過濾器(Chromato disk)，除去鈀碳後，以乙醇洗淨，濃縮濾液，獲得標題化合物(420mg)呈未精製橙色固體。MS(ESI)m/z：202.3[M+H]+
(44-2)[(6S)-4-{4-[3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物44-2)
Figure 108123625-A0202-12-0214-739
實施例化合物44-1(175mg)、參考例化合物1(300mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33mg)、t-BuXphos(31mg)、磷酸鉀(460mg)、四氫呋喃(7.2mL)的混合物於微波反應裝置(Initiator,Biotage公司製)中，於70℃攪拌3小時。追加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33mg)、t-BuXphos(31mg)於70℃攪拌3小時，追加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33mg)、t-BuXphos(31mg)、磷酸鉀(230mg)再於70℃攪拌3小時後，於油浴中加熱回流下攪拌18小時。反應液中加入水，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)精製，獲得標題化合物(315mg)呈粗精製體橙色固體。MS(ESI)m/z：580.5[M+H]+
(44-3)[(6S)-4-(4-{3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物44)
Figure 108123625-A0202-12-0215-740
實施例化合物44-2(315mg)的二氯甲烷(3.1mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(3.1mL)，於室溫攪拌4小時。濃縮反應液後，殘質中加入甲苯減壓濃縮，減壓下使其乾燥。所得殘質與參考例化合物5(288mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5.4mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.940mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(372mg)，於室溫攪拌3小時。冰冷下反應液中加入水，以氯仿萃取後減壓下餾除溶劑。所得殘質以氯仿稀釋以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥過濾，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(244mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：950.8[M+H]+
實施例45
(45-1)[(6S)-4-(4’-胺基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物45-1)
Figure 108123625-A0202-12-0215-741
參考例化合物1(500mg)的四氫呋喃(4.0mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(290mg)、乙酸鈀(27mg)、S-phos(99mg)、氟化鉀(210mg)及水(0.076mL)，於85℃攪拌16.5小時。反應溶液中追加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(264mg)、乙酸鈀(27mg)、S-phos(99mg)，於85℃進一步地攪拌3小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(432mg)呈淡茶色黏體。MS(ESI)m/z：472.4[M+H]+
(45-2)[(6S)-4-{4’-[(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)胺基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物45-2)
Figure 108123625-A0202-12-0216-742
實施例化合物45-1(430mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.92mL)溶液中加入溴乙酸第三丁酯(178mg)與碳酸鉀(139mg)後於室溫下攪拌28小時。反應溶液中加入冰水以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇= 100：0~96：4)精製，獲得標題化合物(304mg)呈紅褐色固體。MS(ESI)m/z：586.5[M+H]+
(45-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}胺基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物45-3)
Figure 108123625-A0202-12-0217-743
實施例化合物45-2(300mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(0.5mL)，自然升溫至室溫後攪拌8小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮進行2次操作，減壓下使其加熱乾燥而獲得標題化合物(410mg)呈紅褐色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：530.4[M+H]+
(45-4)[(6S)-4-(4’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物45)
Figure 108123625-A0202-12-0218-744
實施例化合物45-3(330mg)、參考例化合物5(264mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.886mL)後，於冰冷下加入HATU(584mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~90：10~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(113mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：479.2[(M+2H)/2]+
實施例46
(46-1)(4-溴苯氧基)乙酸第三丁酯(實施例化合物46-1)
Figure 108123625-A0202-12-0218-745
4-溴酚(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(26mL)溶液中加入碳酸銫(6.21g)攪拌10分鐘後，歷時5分鐘滴下加入溴乙酸第三丁酯(3.43g)，於室溫下攪拌3小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾 除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(5.61g)呈無色粗精製液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(9H,s),4.48(2H,s),6.75-6.78(2H,m),7.35-7.40(2H,m)
(46-2)[(6S)-4-{4-[4-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)苯胺基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物46-2)
Figure 108123625-A0202-12-0219-746
參考例化合物10(150mg)的四氫呋喃(3.8mL)溶液中加入實施例化合物46-1(163mg)、乙酸鈀(8.5mg)、t-BuXphos(32mg)、磷酸三鉀(242mg)，於70℃攪拌66.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(130mg)呈淡黃色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：602.5[M+H]+
(46-3)(4-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯胺基}苯氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物46-3)
Figure 108123625-A0202-12-0220-747
實施例化合物46-2(125mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(0.5mL)，自然升溫至室溫後攪拌5小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮進行2次操作，減壓下使其加熱乾燥而獲得標題化合物(207mg)呈紅褐色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：546.5[M+H]+
(46-4)[(6S)-4-(4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯胺基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物46)
Figure 108123625-A0202-12-0220-748
實施例化合物46-3(200mg)、參考例化合物5(150mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.1mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.359mL)後， 於冰冷下加入HATU(237mg)，自然升溫至室溫攪拌18小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~90：10~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(58mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：487.2[(M+2H)/2]+
實施例47
(47-1)(3-溴苯氧基)乙酸第三丁酯(實施例化合物47-1)
Figure 108123625-A0202-12-0221-749
3-溴酚(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(25.9mL)溶液中加入碳酸銫(6.21g)攪拌10分鐘後，歷時5分鐘滴下加入溴乙酸第三丁酯(3.38g)，於室溫下攪拌3小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(5.64g)呈無色粗精製液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(9H,s),4.94(2H,s),6.80-6.86(1H,m),7.03-7.07(1H,m),7.09-7.17(2H,m)
(47-2)[(6S)-4-{4-[3-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)苯胺基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物47-2)
Figure 108123625-A0202-12-0222-750
參考例化合物10(150mg)的四氫呋喃(3.8mL)溶液中加入磷酸三鉀(242mg)攪拌約10分鐘後，加入實施例化合物47-1(131mg)、乙酸鈀(8.5mg)、t-BuXphos(32mg)，於70℃攪拌66.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(110mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：602.5[M+H]+
(47-3)(3-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯胺基}苯氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物47-3)
Figure 108123625-A0202-12-0222-751
實施例化合物47-2(105mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(0.5mL)，自然升溫至室溫後攪拌5小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮進行2次操作，減壓下使其加熱乾燥而獲得標題化合物(132mg)呈紅褐色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：546.5[M+H]+
(47-4)[(6S)-4-(4-{3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯胺基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物47)
Figure 108123625-A0202-12-0223-752
實施例化合物47-3(125mg)、參考例化合物5(84mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.302mL)後，於冰冷下加入HATU(199mg)，自然升溫至室溫攪拌18小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~90：10~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲 醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(50mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：487.2[(M+2H)/2]+
實施例48
(48-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-(4-溴苯基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物48-1)
Figure 108123625-A0202-12-0224-753
參考例化合物5(400mg)、2-(4-溴苯基)乙酸(220mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8.3mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.43mL)、HATU(474mg)攪拌10分鐘後，於室溫攪拌16小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水後攪拌後，以氯仿萃取，以水洗淨2次。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)精製，獲得標題化合物(700mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：641.6[M+H]+
(48-2)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物48)
Figure 108123625-A0202-12-0225-754
實施例化合物48-1(400mg)溶解於四氫呋喃(3.1mL)，加入參考例化合物3(380mg)、乙酸鈀(14mg)、S-phos(55mg)、氟化鉀(110mg)、水(40μL)於75℃攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾後，綠液中加入氯仿、水後萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~92：8)精製。接著，以NH矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~92：8)、矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~92：8)精製後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製。再度，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製而獲得標題化合物(148mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：941.8[M+H]+
實施例49
(49-1)[(6S)-4-(4’-羥基-2’-甲基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物49-1)
Figure 108123625-A0202-12-0226-755
參考例化合物1(500mg)、(4-羥基-2-甲基-苯基)硼酸(274mg)、氟化鉀(210mg)、S-phos(99mg)、乙酸鈀(27mg)的混合物中加入四氫呋喃(4.0mL)、水(78μL)於70℃攪拌110小時。加入四氫呋喃、乙酸乙酯及水後不溶物以矽藻土過濾，濾液通入相分離器減壓餾除溶劑。接著殘質溶解於四氫呋喃(4.0mL)，加入(4-羥基-2-甲基-苯基)硼酸(274mg)、氟化鉀(210mg)、S-phos(99mg)、乙酸鈀(27mg)於80℃攪拌15小時。反應液以矽藻土過濾，濾液中加入水以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)精製而獲得標題化合物(560mg)的粗精製體呈茶色固體。MS(ESI)m/z：487.4[M+H]+
(49-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-甲基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物49-2)
Figure 108123625-A0202-12-0226-756
實施例化合物49-1(560mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(11.5mL)，加入溴乙酸第三丁酯(0.26mL)、碳酸鉀(318mg)於60℃攪拌1.5小時。進一步地加入溴乙酸第三丁酯(0.26mL)於60℃攪拌1.5小時後，反應液中加入冰水後以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)精製而獲得標題化合物(435mg)的粗精製體呈茶色固體。MS(ESI)m/z：601.5[M+H]+
(49-3)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’-甲基[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物49)
Figure 108123625-A0202-12-0227-757
實施例化合物49-2(430mg)溶解於二氯甲烷(5.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(5.0mL)，於室溫攪拌4小時。減壓餾除溶劑後，加入甲苯後減壓濃縮進行2次。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(14mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.93mL)、參考例化合物5(516mg)、HATU(408mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水後攪拌後，加入 飽和碳酸氫鈉水溶液以氯仿萃取。水層以氯仿再萃取，收集有機層以水洗淨2次。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質中加入乙酸乙酯：四氫呋喃=1：1、水後萃取有機層。有機層以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。水層以乙酸乙酯再萃取，以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨，合併之前的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(265mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：971.5[M+H]+
實施例50
(50-1)[(6S)-4-(4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物50-1)
Figure 108123625-A0202-12-0228-758
參考例化合物1(2.00g)溶解於四氫呋喃(16mL)，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(1.60g)、氟化鉀(840mg)、S-phos(400mg)、乙酸鈀(110mg)及水(0.31mL)於75℃攪拌10小時。進一步地加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(800mg)、氟化鉀(420mg)、S-phos(200mg)、乙酸鈀(55mg)、水(0.31mL) 於75℃攪拌15小時。反應液以矽藻土過濾，濾液中加入水以氯仿萃取。水層以氯仿再萃取後，收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~92：8)精製而獲得標題化合物(2.60g)的粗精製體呈紫色固體。MS(ESI)m/z：473.4[M+H]+
(50-2)[(6S)-4-(4’-{[1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]氧基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物50)
Figure 108123625-A0202-12-0229-759
實施例52中之溴乙酸第三丁酯的替代使用2-溴丙酸第三丁酯，藉由與(52-2)-(52-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：971.5[M+H]+
實施例51
(51-1)[(3-溴苯基)甲氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物51-1)
Figure 108123625-A0202-12-0229-760
3-溴苯甲基醇(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(24.0mL)的溶液中，於室溫下歷時5分鐘滴下加入碳酸銫(5.74g)、溴乙酸第三丁酯(2.4mL)，於同溫攪拌24小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(2.78g)呈無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(9H,s),3.99(2H,s),4.58(2H,s),7.22(1H,t,J=7.7Hz),7.29(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,dt,J=1.5,8.2Hz),7.54(1H,m)
(51-2)[(6S)-4-{3’-[(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)甲基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物51-2)
Figure 108123625-A0202-12-0230-761
參考例化合物3(800mg)、實施例化合物51-1(464mg)溶解於四氫呋喃(5.1mL)，加入乙酸鈀(23mg)、S-phos(84mg)、氟化鉀(179mg)及水(0.065mL)，於70℃攪拌6小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~90：10)精製，獲得標題化合物(792mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：601.5[M+H]+
(51-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-3-基}甲氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物51-3)
Figure 108123625-A0202-12-0231-762
實施例化合物51-2(785mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌4小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(1.13g)呈橙色油狀粗精製體。MS(ESI)m/z：545.5[M+H]+
(51-4)[(6S)-4-(3’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物51)
Figure 108123625-A0202-12-0231-763
實施例化合物51-3(1.13g)、參考例化合物5(629mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.7mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.905mL)後，於冰冷下加入HATU(994mg)，自然升溫至室溫攪拌16小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~90：10~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~92：8)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(501mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：971.8[M+H]+
實施例52
(52-1)[(6S)-4-(2’-氯-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物52-1)
Figure 108123625-A0202-12-0232-764
參考例化合物3(400mg)、4-溴-3-氯酚(200mg)、氟化鉀(139mg)、S-phos(66mg)、乙酸鈀(18mg)的四氫呋喃(7.9mL)混合液中加入水(51μL)，於75℃攪拌8小時。反應液中加入水以氯仿萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽 膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製而獲得標題化合物的粗精製體(283mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：507.4[M+H]+
(52-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-氯[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物52-2)
Figure 108123625-A0202-12-0233-765
實施例化合物52-1(280mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)，加入溴乙酸第三丁酯(0.12mL)、碳酸鉀(110mg)於60℃攪拌2小時。反應液中加入冰水後以乙酸乙酯萃取，以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。水層以乙酸乙酯再萃取，以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨，收集有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物的粗精製體(323mg)呈橙色油狀物質。MS(ESI)m/z：621.4[M+H]+
(52-3)[(6S)-4-{2’-氯-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4- 基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物52)
Figure 108123625-A0202-12-0234-766
實施例化合物52-2(320mg)溶解於二氯甲烷(3.2mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(3.2mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯後減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10.3mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.45mL)、參考例化合物5(297mg)、HATU(294mg)後於室溫，攪拌6小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽、水後以乙酸乙酯萃取後，以水：飽和食鹽水=1：1洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(217mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：991.5[M+H]+
實施例53
(53-1)[(6S)-4-{4’-[(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)硫基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物53-1)
Figure 108123625-A0202-12-0235-767
參考例化合物3(400mg)、2-(4-溴苯基)硫基乙酸第三丁酯(288mg)、乙酸鈀(18mg)、S-phos(65mg)、氟化鉀(140mg)的四氫呋喃(7.9mL)混合液中加入水(51μL)，於75℃攪拌8小時。反應液中加入水以氯仿萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製而獲得標題化合物(400mg)呈黃色油狀物質。MS(ESI)m/z：603.5[M+H]+
(53-2)[(6S)-4-(4’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]硫基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物53)
Figure 108123625-A0202-12-0235-768
實施例化合物53-1(400mg)溶解於二氯甲烷(4.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(4.0mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10.3mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.57mL)、參考例化合物5(383mg)、HATU(378mg)，於室溫攪拌6小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽、水後以乙酸乙酯萃取後，水層以乙酸乙酯再萃取。收集有機層以水：飽和食鹽水=1：1洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(317mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：973.5[M+H]+
實施例54
(54-1)3-(4-碘苯氧基)丙酸(實施例化合物54-1)
Figure 108123625-A0202-12-0236-769
4-碘酚(3.0g)、3-溴丙酸(1.4mL)、10N氫氧化鈉水溶液(2.73mL)、水(6.81mL)的混合溶液於加熱回流下攪拌隔夜。於冰冷下反應溶液中加入濃鹽酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得標題化合物(750mg)呈膚色粗精製固體。MS(ESI)m/z：290.8[M-H]-
(54-2)(2S,4R)-4-羥基-1-{(2S)-2-[3-(4-碘苯氧基)丙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物54-2)
Figure 108123625-A0202-12-0237-770
實施例化合物54-1(300mg)、參考例化合物5(494mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.9mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.711mL)後，於冰冷下加入HATU(781mg)，自然升溫至室溫攪拌6.5小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(604mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：719.5[M+H]+
(54-3)[(6S)-4-{4’-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物54)
Figure 108123625-A0202-12-0237-771
實施例化合物54-2(226mg)的四氫呋喃(4.2mL)的溶液中，加入參考例化合物2(300mg)、乙酸鈀(9.4mg)、S-phos(34mg)、氟化鉀(73mg)及水(0.027mL)，於70℃攪拌16.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~90：10)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(128mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：971.8[M+H]+
實施例55
(55-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-(3-溴苯基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物55-1)
Figure 108123625-A0202-12-0238-772
3-溴苯基乙酸(300mg)、參考例化合物5(671mg)的N,N-二甲基甲醯胺(9.3mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.965mL)後，於冰冷下加入HATU(1.06g)，自然升溫至室溫攪拌16小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~90：10)精製，獲得標題化合物(751mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：639.5,641.5[M+H]+
(55-2)[(6S)-4-{3’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物55)
Figure 108123625-A0202-12-0239-773
實施例化合物55-1(745mg)的四氫呋喃(11.6mL)的溶液中，加入參考例化合物2(629mg)、乙酸鈀(26mg)、S-phos(95mg)、氟化鉀(202mg)及水(0.075mL)，於70℃攪拌16.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~90：10)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(563mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：941.8[M+H]+
實施例56
(56-1)[(6S)-4-(3’-氟-5’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物56-1)
Figure 108123625-A0202-12-0240-774
參考例化合物2(500mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中加入5-溴-3-氟酚(233mg)、乙酸鈀(23mg)、S-phos(83mg)、氟化鉀(177mg)及水(0.066mL)，於70℃攪拌6小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(361mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：491.4[M+H]+
(56-2){(6S)-4-[3’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-氟[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物56-2)
Figure 108123625-A0202-12-0240-775
實施例化合物56-1(355mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.6mL)溶液中加入碳酸銫(472mg)攪拌10分鐘後，歷時5分鐘滴下加入溴乙酸第三丁酯(155mg)，於同溫攪拌1小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與 水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(337mg)呈橙色粉體。MS(ESI)m/z：605.5[M+H]+
(56-3)({5-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-3-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物56-3)
Figure 108123625-A0202-12-0241-776
實施例化合物56-2(330mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(1.5mL)，自然升溫至室溫攪拌4小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(522mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：549.4[M+H]+
(56-4)[(6S)-4-{3’-氟-5’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物56)
Figure 108123625-A0202-12-0242-777
實施例化合物56-3(520mg)、參考例化合物5(263mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.6mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.378mL)後，於冰冷下加入HATU(415mg)，自然升溫至室溫攪拌40小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~90：10~88：12)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(278mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：975.7[M+H]+
實施例57
(57-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[3-(3-溴苯氧基)丙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物57-1)
Figure 108123625-A0202-12-0242-778
3-(3-溴苯氧基)丙酸(300mg)、參考例化合物5(589mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.847mL)後， 於冰冷下加入HATU(931mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(628mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：671.4,673.4[M+H]+
(57-2)[(6S)-4-{3’-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物57)
Figure 108123625-A0202-12-0243-779
實施例化合物57-1(312mg)的四氫呋喃(4.7mL)的溶液中，加入參考例化合物2(217mg)、乙酸鈀(11mg)、S-phos(38mg)、氟化鉀(81mg)及水(0.030mL)，於70℃攪拌4小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~90：10~88：12)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97： 3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(180mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：971.8[M+H]+
實施例58
(58-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[3-(3-溴苯基)丙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物58-1)
Figure 108123625-A0202-12-0244-780
3-(3-溴苯基)丙酸(300mg)、參考例化合物5(630mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.7mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.906mL)後，於冰冷下加入HATU(996mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(680mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：655.4,657.4[M+H]+
(58-2)[(6S)-4-{3’-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物58)
Figure 108123625-A0202-12-0245-781
實施例化合物58-1(340mg)的四氫呋喃(5.2mL)的溶液中，加入參考例化合物2(243mg)、乙酸鈀(12mg)、S-phos(43mg)、氟化鉀(90mg)及水(0.034mL)，於70℃攪拌4小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~90：10~88：12)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(265mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：955.7[M+H]+
實施例59
(59-1)(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物59-1A)與(5-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物59-1B)
Figure 108123625-A0202-12-0245-782
5-溴-1H-吲唑(1.01g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，加入溴乙酸第三丁酯(0.89mL)、碳酸鉀(1.11g)於80℃攪拌1小時。升溫至100℃進一步地攪拌3小時後，反應液中加入冰水後攪拌，加入己烷：乙酸 乙酯=1：1、水後萃取有機層。水層以己烷：乙酸乙酯=1：1再萃取，收集有機層以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~65：35)精製而獲得標題化合物(實施例化合物59-1A，983mg)，(實施例化合物59-1B，440mg)分別呈黃色固體。MS(ESI)m/z：311.2[M+H]+(實施例化合物59-1A)，MS(ESI)m/z：311.2[M+H]+(實施例化合物59-1B)
(59-2)[(6S)-4-(4-{1-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1H-吲唑-5-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物59)
Figure 108123625-A0202-12-0246-783
實施例62中4-溴-3-氟-安息香酸第三丁酯的替代使用實施例化合物59-1A，藉由與(62-1)-(62-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：981.5[M+H]+
實施例60
(60-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-溴苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物60-1)
Figure 108123625-A0202-12-0247-784
3-溴安息香酸(350mg)、參考例化合物5(838mg)的N,N-二甲基甲醯胺(11.6mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.2mL)後，於冰冷下加入HATU(1.32g)，自然升溫至室溫攪拌14.5小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~94：6)精製，獲得標題化合物(937mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：625.4,627.4[M+H]+
(60-2){(6S)-4-[3’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物60)
Figure 108123625-A0202-12-0248-785
實施例化合物60-1(327mg)的四氫呋喃(5.2mL)的溶液中，加入參考例化合物2(244mg)、乙酸鈀(12mg)、S-phos(43mg)、氟化鉀(91mg)及水(0.034mL)，於70℃攪拌5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(245mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：927.7[M+H]+
實施例61
(61-1)[(6S)-4-(4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物61-1)
Figure 108123625-A0202-12-0248-786
參考例化合物1(500mg)的四氫呋喃(4.0mL)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)酚(292mg)、乙酸鈀 (27mg)、S-phos(99mg)、氟化鉀(210mg)及水(0.076mL)，於85℃攪拌16.5小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(534mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：473.4[M+H]+
(61-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物61-2)
Figure 108123625-A0202-12-0249-787
實施例化合物61-1(430mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)溶液中加入碳酸鉀(252mg)、溴乙酸第三丁酯(231mg)，於60℃攪拌1小時。反應溶液中加入冰水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(412mg)呈橙色粉體。MS(ESI)m/z：587.5[M+H]+
(61-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物61-3)
Figure 108123625-A0202-12-0250-788
實施例化合物61-2(405mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(1.5mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(633mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：531.4[M+H]+
(61-4)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物61)
Figure 108123625-A0202-12-0250-789
實施例化合物61-3(630mg)、參考例化合物6(263mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.6mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.478mL)後，於冰冷下加入HATU(525mg)，自然升溫至室溫攪拌16小時。反應溶液中追加N,N-二異丙基乙基胺(0.478mL)、HATU(525mg)，於室溫，進一步地 攪拌1小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~90：10)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(371mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：943.7[M+H]+
實施例62
(62-1)2-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物62-1)
Figure 108123625-A0202-12-0251-790
參考例化合物2(435mg)溶解於四氫呋喃(2.9mL)，加入4-溴-3-氟-安息香酸第三丁酯(291mg)、乙酸鈀(20mg)、S-phos(72mg)、氟化鉀(154mg)及水(0.057mL)，於70℃攪拌15小時。反應液的不溶物以矽藻土濾除，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取3次。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製而獲得標題化合物(375mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：575.4[M+H]+
(62-2){(6S)-4-[2’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物62)
Figure 108123625-A0202-12-0252-791
實施例化合物62-1(180mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(6.3mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.20mL)、參考例化合物5(183mg)、HATU(180mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水猝冷後，加入乙酸乙酯、飽和食鹽水、水後萃取有機層。水層以乙酸乙酯再萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(188mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：945.5[M+H]+
實施例63
(63-1)[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物63-1)
Figure 108123625-A0202-12-0253-792
氬氣流下，5-溴-2-氟吡啶(353mg)、乙醇酸第三丁酯(291mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液冷卻至0℃，少量加入氫氧化鈉(60%,120mg)，自然升溫至室溫為止同時攪拌5小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(343mg)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：231.9,233.9[M-tBu+2H]+
(63-2)[(6S)-4-{4-[6-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)吡啶-3-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物63-2)
Figure 108123625-A0202-12-0253-793
氬氣流下，實施例化合物63-1(340mg)、參考例化合物2(400mg)、乙酸鈀(18mg)、S-phos(67mg)、氟化鉀(142mg)、水(0.053L)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流7小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50~ 95：5)精製，獲得標題化合物(326mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：588.2[M+H]+
(63-3)[(6S)-4-(4-{6-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡啶-3-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物63)
Figure 108123625-A0202-12-0254-794
實施例化合物63-2(326mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(320mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.479mL)、HATU(253mg)，於室溫攪拌18小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(411mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：958.9[M+H]+
實施例64
(64-1)3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁酯(實施例化合物64-1)
Figure 108123625-A0202-12-0255-795
4-溴吡唑(294mg)的乙腈(5mL)溶液中加入丙烯酸第三丁酯(0.584mL)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.149mL)，於室溫攪拌6小時。反應液中加入水攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以1N鹽酸洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~20：80)精製，獲得標題化合物(536mg)呈無色液體。MS(ESI)m/z：218.9,220.9[M-tBu+2H]+
(64-2)[(6S)-4-(4-{1-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物64)
Figure 108123625-A0202-12-0255-796
實施例63中，實施例化合物63-1的替代使用實施例化合物64-1，藉由與(63-2)-(63-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：945.4[M+H]+
實施例65
(65-1)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-5-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物65)
Figure 108123625-A0202-12-0256-797
實施例62中，4-溴-3-氟-安息香酸第三丁酯的替代使用實施例化合物59-1B，藉由與(62-1)-(62-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：981.5[M+H]+
實施例66
(66-1)(6-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物66-1)
Figure 108123625-A0202-12-0256-798
實施例59中，5-溴-1H-吲唑的替代使用6-溴-1H-吲唑，藉由與(59-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：311.1[M+H]+
(66-2)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-6-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物66)
Figure 108123625-A0202-12-0257-799
實施例62中，4-溴-3-氟-安息香酸第三丁酯的替代使用實施例化合物66-1，藉由與(62-1)-(62-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：981.5[M+H]+
實施例67
(67-1)[(6S)-4-(4-{(3R)-3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺甲醯基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物67)
Figure 108123625-A0202-12-0258-800
實施例化合物42(263mg)以手性管柱[CHIRALPAK IF(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=60：40：0.1]分取。回收濃縮先溶出的部分後，以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(93mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1123.5[M+H]+
實施例68
(68-1)[(6S)-4-(4-{(3S)-3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺甲醯基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物68)
Figure 108123625-A0202-12-0258-801
實施例化合物42(263mg)以手性管柱[CHIRALPAK IF(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=60：40：0.1]分取。回收濃縮後溶出 的部分後，以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(93mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：1123.5[M+H]+
實施例69與實施例70
(69-1)與(70-1)[(6S)-4-(4-{(3R)-3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯與[(6S)-4-(4-{(3S)-3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯)
Figure 108123625-A0202-12-0259-802
實施例化合物44(230mg)以手性管柱[CHIRALPAK IF(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=60：40：0.1]分取，獲得標題的兩化合物(保持時間短的化合物74mg(MS(ESI)m/z：950.7[M+H]+，實施例化合物69)與保持時間長的化合物74mg(MS(ESI)m/z：950.7[M+H]+，實施例化合物70))。
實施例71
(71-1)[(2-氯嘧啶-5-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物71-1)
Figure 108123625-A0202-12-0260-803
2-氯-5-羥基嘧啶(261mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入碳酸銫(1.95g)、溴乙酸第三丁酯(0.323mL)，於室溫攪拌20小時。反應液中加入水後攪拌，濾出所產生的固體。於水中懸浮洗淨後，藉由乾燥而獲得標題化合物(422mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：245.2,247.2[M+H]+
(71-2)[(2-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}嘧啶-5-基)氧基]乙酸 鹽酸鹽(實施例化合物71-2)
Figure 108123625-A0202-12-0260-804
氬氣流下，實施例化合物71-1(239mg)、參考例化合物2(400mg)、乙酸鈀(18mg)、S-phos(67mg)、氟化鉀(142mg)、水(0.053mL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流7小時。追加乙酸鈀(18mg)、S-phos(67mg)追加，進一步地加熱回流16小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50-100：0)及矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~3：97)精製，獲得白色 固體。所得固體溶解於氯仿(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌15小時。減壓濃縮反應液，殘質溶解於乙酸乙酯，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH9。以乙酸乙酯洗淨2次後，水層中加入1N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取3次。減壓濃縮有機層，獲得標題化合物(282mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：533.1[M+H]+
(71-3)[(6S)-4-(4-{5-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]嘧啶-2-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物71)
Figure 108123625-A0202-12-0261-805
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用實施例化合物71-2，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：959.9[M+H]+
實施例72
(72-1)[(6-溴吡啶-3-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物72-1)
Figure 108123625-A0202-12-0262-806
2-溴-5-羥基吡啶(348mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸銫(1.96g)、溴乙酸第三丁酯(0.323mL)，於室溫攪拌4小時。使用乙酸乙酯過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~25：75)精製，獲得標題化合物(566mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：288.0,290.0[M+H]+
(72-2)[(6-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}吡啶-3-基)氧基]乙酸 鹽酸鹽(實施例化合物72-2)
Figure 108123625-A0202-12-0262-807
實施例71中，實施例化合物71-1的替代使用實施例化合物72-1，藉由與(71-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：532.1[M+H]+
(72-3)[(6S)-4-(4-{5-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡啶-2-基}苯基)- 2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物72)
Figure 108123625-A0202-12-0263-808
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用實施例化合物72-2，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：958.4[M+H]+
實施例73
(73-1)[(5-溴嘧啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯(實施例化合物73-1)
Figure 108123625-A0202-12-0263-809
5-溴-2-氯嘧啶(500mg)、甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽(520mg)、乙基胺(0.898mL)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶劑中於50℃攪拌6小時。反應液中加入水後攪拌，濾出所產生的固體。於水中懸浮洗淨後，藉由乾燥而獲得標題化合物(474mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：231.9,233.9[M-tBu+2H]+
(73-2){(6S)-4-[4-(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]- 2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物73)
Figure 108123625-A0202-12-0264-810
實施例63中，實施例化合物63-1的替代使用實施例化合物73-1，藉由與(63-2)-(63-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：958.4[M+H]+
實施例74
(74-1)[(6S)-4-(4’-羥基-2’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物74-1)
Figure 108123625-A0202-12-0264-811
參考例化合物2(300mg)的四氫呋喃(6.1mL)溶液中加入4-溴-3-甲氧基酚(136mg)、乙酸鈀(14mg)、S-phos(50mg)、氟化鉀(106mg)及水(0.040mL)，於70℃攪拌7小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶 劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(189mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：503.4[M+H]+
(74-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物74-2)
Figure 108123625-A0202-12-0265-812
實施例化合物74-1(185mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.7mL)溶液中加入碳酸銫(240mg)、溴乙酸第三丁酯(93mg)，於60℃攪拌4小時。反應溶液中加入冰水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(209mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：617.5[M+H]+
(74-3)({2-甲氧基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物74-3)
Figure 108123625-A0202-12-0266-813
實施例化合物74-2(205mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(321mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：561.4[M+H]+
(74-4)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物74)
Figure 108123625-A0202-12-0266-814
實施例化合物74-3(315mg)、參考例化合物5(160mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.3mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.345mL)後，於冰冷下加入HATU(379mg)，自然升溫至室溫攪拌5小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(199mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：987.9[M+H]+
實施例75
(75-1){(6S)-4-[4’-羥基-2’-(三氟甲氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物75-1)
Figure 108123625-A0202-12-0267-815
參考例化合物2(300mg)的四氫呋喃(6.1mL)溶液中加入4-溴-3-三氟甲氧基酚(172mg)、乙酸鈀(14mg)、S-phos(50mg)、氟化鉀(106mg)及水(0.040mL)，於70℃攪拌7小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(309mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：557.3[M+H]+，555.4[M-H]-
(75-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-(三氟甲氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物75-2)
Figure 108123625-A0202-12-0268-816
實施例化合物75-1(305mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.5mL)溶液中加入碳酸銫(357mg)攪拌約10分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(139mg)，於60℃攪拌4小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(215mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：671.5[M+H]+
(75-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]-2-(三氟甲氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物75-3)
Figure 108123625-A0202-12-0269-817
實施例化合物75-2(210mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(337mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：615.4[M+H]+
(75-4)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’-(三氟甲氧基)[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物75)
Figure 108123625-A0202-12-0269-818
實施例化合物75-3(330mg)、參考例化合物5(151mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.325mL)後，於冰冷下加入HATU(357mg)，自然升溫至室溫攪拌5小時。反應溶液中加 入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~88：12)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(19mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1041.7[M+H]+
實施例76
(76-1){(6S)-4-[4’-羥基-2’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物76-1)
Figure 108123625-A0202-12-0270-819
參考例化合物2(300mg)的四氫呋喃(6.1mL)溶液中加入4-溴-3-三氟甲基酚(162mg)、乙酸鈀(14mg)、S-phos(50mg)、氟化鉀(106mg)及水(0.040mL)，於70℃攪拌7小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(279mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：541.3[M+H]+
(76-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物76-2)
Figure 108123625-A0202-12-0271-820
實施例化合物76-1(275mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.1mL)溶液中加入碳酸銫(332mg)攪拌10分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(129mg)，於60℃攪拌4小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(272mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：655.5[M+H]+
(76-3)({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]-2-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物76-3)
Figure 108123625-A0202-12-0271-821
實施例化合物76-2(268mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(404mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：599.4[M+H]+
(76-4)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物76)
Figure 108123625-A0202-12-0272-822
實施例化合物76-3(400mg)、參考例化合物5(197mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.1mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.425mL)後，於冰冷下加入HATU(467mg)，自然升溫至室溫攪拌5小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=97：3~88：12)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(219mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1025.8[M+H]+
實施例77
(77-1)[(6S)-4-(2’-氰基-4’-羥基[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物77-1)
Figure 108123625-A0202-12-0273-823
參考例化合物2(300mg)的四氫呋喃(6.1mL)溶液中加入2-溴-5-羥基苯甲腈(133mg)、乙酸鈀(14mg)、S-phos(50mg)、氟化鉀(106mg)及水(0.040mL)於，70℃攪拌7小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(250mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：498.3[M+H]+
(77-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-2’-氰基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物77-2)
Figure 108123625-A0202-12-0274-824
實施例化合物77-1(245mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.9mL)溶液中加入碳酸銫(321mg)攪拌10分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(125mg)，於60℃攪拌4小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水後以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(273mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：612.5[M+H]+
(77-3)({2-氰基-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物77-3)
Figure 108123625-A0202-12-0274-825
實施例化合物77-2(268mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以 乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮操作進行2次，獲得標題化合物(407mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：556.4[M+H]+
(77-4)[(6S)-4-{2’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物77)
Figure 108123625-A0202-12-0275-826
實施例化合物77-3(400mg)、參考例化合物5(211mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.455mL)後，於冰冷下加入HATU(500mg)，自然升溫至室溫攪拌5小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~85：15)精製，進一步地以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(216mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：982.7[M+H]+
實施例78與實施例79
(78-1),(79-1)[(6S)-4-(4’-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]氧基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯與[(6S)-4-(4’-{[(2R)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]氧基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物78與實施例化合物79)
Figure 108123625-A0202-12-0276-827
實施例化合物50(300mg)以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題兩化合物(保持時間短的化合物128mg(MS(ESI)m/z：971.5[M+H]+，實施例化合物78)與保持時間長的化合物132mg(MS(ESI)m/z：971.5[M+H]+，實施例化合物79))呈淡黃色固體。
實施例80
(80-1)1,2,3,4-四氫異喹啉-7-醇 鹽酸鹽(實施例化合物80-1)
Figure 108123625-A0202-12-0277-828
7-羥基-2-N-(第三丁氧基羰基)-3,4-二氫異喹啉(1g)的第三丁醇(27mL)溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(30mL)攪拌2小時。減壓濃縮反應液，獲得標題化合物(665mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：150.0[M+H]+
(80-2)[(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物80-2)
Figure 108123625-A0202-12-0277-829
實施例化合物80-1(665mg)的N,N-二甲基甲醯胺(36mL)溶液中加入碳酸鉀(990mg)、溴乙酸第三丁酯(0.591mL)於40℃攪拌2小時。反應液中加入水後攪拌，藉由濾取析出物，獲得標題化合物(841mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：264.1[M+H]+
(80-3)[(6S)-4-{4-[7-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物80-3)
Figure 108123625-A0202-12-0278-830
氬氣流下，參考例化合物1(500mg)，實施例化合物80-2(381mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(55mg)、t-BuXphos(51mg)、磷酸鉀(767mg)於1,2-二甲氧基乙烷(8mL)溶劑中於80℃攪拌3小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次後，使用乙酸乙酯以矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70~75：25)精製，獲得標題化合物(841mg)呈橙色黏體。MS(ESI)m/z：642.3[M+H]+
(80-4)[(2-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基]乙酸 三氟乙酸鹽(實施例化合物80-4)
Figure 108123625-A0202-12-0278-831
實施例化合物80-3(619mg)的氯仿(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌24小時。減壓濃縮反應液，藉由進行3次甲苯共沸，獲得標題化合物(1.10g)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：586.6[M+H]+
(80-5)[(6S)-4-(4-{7-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物80)
Figure 108123625-A0202-12-0279-832
實施例化合物80-4(210mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(173mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.519mL)、HATU(171mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(85mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：1012.3[M+H]+
實施例81
(81-1)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}吡咯啶-3-羧酸第三丁酯(實施例化合物81-1)
Figure 108123625-A0202-12-0280-833
3-(第三丁氧基羰基)吡咯啶(2.1g)、參考例化合物1(5.0g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(552mg)、t-BuXphos(512mg)、磷酸鉀(7.67g)於四氫呋喃(40mL)溶劑中加熱回流6小時。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(110mg)、t-BuXphos(102mg)，再於加熱回流下攪拌18小時。使用氯仿以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=2：98~7：93)精製2次，獲得標題化合物(4.86g)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：550.3[M+H]+
(81-2)[(6S)-4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物81)
Figure 108123625-A0202-12-0280-834
實施例80中，實施例化合物80-3的替代使用實施例化合物81-1，藉由與(80-4)-(80-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：920.3[M+H]+
實施例82
(82-1)4-(3-第三丁氧基-3-氧基丙基)哌嗪-1-羧酸苯甲酯(實施例化合物82-1)
Figure 108123625-A0202-12-0281-835
實施例64中，4-溴吡唑的替代使用1-(苯甲基氧基羰基)-哌嗪，藉由與(64-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：349.4[M+H]+
(82-2)3-(哌嗪-1-基)丙酸第三丁酯(實施例化合物82-2)
Figure 108123625-A0202-12-0281-836
實施例化合物82-1(2.6g)的乙醇(15mL)、甲醇(20mL)溶液中加入10%鈀碳(500mg)，經氫置換後於室溫攪拌5小時。使用甲醇以矽藻土過濾反應液，經由減壓濃縮濾液，獲得標題化合物(2.1g)呈橙色油狀物。MS(ESI)m/z：215.1[M+H]+
(82-3)[(6S)-4-(4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基]哌嗪-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物82)
Figure 108123625-A0202-12-0282-837
實施例80中，實施例化合物80-2的替代使用實施例化合物82-2，藉由與(80-3)-(80-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：963.3[M+H]+
實施例83
(83-1)甲烷磺酸反式-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁酯(實施例化合物83-1)
Figure 108123625-A0202-12-0282-838
氬氣流下，反式-3-羥基環丁基胺基甲酸第三丁酯(2g)、三乙基胺(2.2mL)的二氯甲烷(54mL)的溶液中，於-30℃加入甲烷磺醯基氯(1mL)攪拌30分鐘。反應液中加入水後，以氯仿萃取2次。有機層以硫酸 鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=33：67~50：50)精製，獲得標題化合物(2820mg)呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(9H,s),2.43(2H,ddd,J=6.3,6.3,12.7Hz),2.62-2.73(2H,m),2.99(3H,s),4.18-4.33(1H,m),4.56-4.79(1H,m),5.12-5.21(1H,m)
(83-2)5-({順式-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(實施例化合物83-2)
Figure 108123625-A0202-12-0283-839
實施例化合物25-2(500mg)、實施例化合物83-1(1382mg)的N,N-二甲基甲醯胺(13mL)溶液中加入碳酸銫(2544mg)於70℃攪拌3小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層以飽和食鹽水洗淨3次後，有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：氯仿=2：98)精製，獲得標題化合物(306mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：262.2[M-Boc+2H]+
(83-3)5-({順式-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁基}氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸(實施例化合物83-3)
Figure 108123625-A0202-12-0283-840
實施例化合物83-2(300mg)的四氫呋喃(4mL)、甲醇(1mL)、水(1mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(140mg)，於室溫攪拌30分鐘。反應液中加入乙酸乙酯，以5%硫酸氫鉀水溶液與飽和食鹽水洗淨。水層以乙酸乙酯萃取後，收集有機層以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮而獲得標題化合物(288mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：348.3[M+H]+
(83-4)[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物83-4)
Figure 108123625-A0202-12-0284-841
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用實施例化合物83-3，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：774.6[M+H]+
(83-5)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(5-{[順式-3-胺基環丁基]氧基}-1-苯并呋喃-2-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺 鹽酸鹽(實施例化合物83-5)
Figure 108123625-A0202-12-0285-842
實施例化合物83-4(630mg)的1,4-二噁烷(6.3mL)溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液(6.3mL)攪拌14小時。反應液中加入甲醇，減壓濃縮。殘質以二乙基醚懸浮洗淨後，濾取而獲得標題化合物(488mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：674.6[M+H]+
(83-6){(6S)-4-[4-(3-{[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物83)
Figure 108123625-A0202-12-0285-843
實施例80中，實施例化合物80-3的替代使用實施例化合物81-1，參考例化合物5的替代使用實施例化合物83-5，藉由與(80-4)-(80- 5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1149.3[M+H]+
實施例84
(84-1)[(6S)-4-(4’-{[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物84)
Figure 108123625-A0202-12-0286-844
實施例43中，參考例化合物5的替代使用實施例化合物83-5，藉由與(43-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：1156.3[M+H]+
實施例85
(85-1)[(6S)-4-{4-[(3S)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯，或[(6S)-4-{4-[(3R)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基) 苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物85)
Figure 108123625-A0202-12-0287-845
實施例化合物81(176mg)通入手性管柱[CHIRALPAK ID(30＊250)，乙醇：乙腈：二乙基胺=85：15：0.1，流量20mL/分，循環1次]，確認保持時間為28分鐘與37分鐘的峰。其中，收集保持時間為37分鐘的峰的化合物，藉由濃縮，獲得標題化合物(74mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：920.3[M+H]+
實施例86與實施例87
(86-1)與(87-1)[(6S)-4-{4-[(3R)-3-{[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯與[(6S)-4-{4-[(3S)-3-{[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲 醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯
Figure 108123625-A0202-12-0288-846
實施例化合物83(66mg)以手性管柱[CHIRALPAK IF(30＊250)，乙醇：甲醇：四氫呋喃：丁基胺=30：40：30：0.1]分取，獲得標題的兩化合物(保持時間短的化合物23mg(MS(ESI)m/z：1149.3[M+H]+，實施例化合物86)與保持時間長的化合物23mg(MS(ESI)m/z：1149.3[M+H]+，實施例化合物87))呈黃色固體。
實施例88
(88-1)4-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(實施例化合物88-1)
Figure 108123625-A0202-12-0288-847
氬氣流下，參考例化合物1(500mg)、N-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(447mg)、乙酸鈀(7.1mg)、S-phos(99mg)、氟化鉀(210mg)、水(78μL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流7小 時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70-80：20)精製，獲得標題化合物(680mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：562.5[M+H]+
(88-2)3-[4-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙酸第三丁酯(實施例化合物88-2)
Figure 108123625-A0202-12-0289-848
實施例化合物88-1(330mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸鉀(244mg)、丙烯酸第三丁酯(0.129mL)，於室溫攪拌16小時後，於50℃攪拌8小時。使用乙酸乙酯過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(226mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：590.4[M+H]+
(88-3)[(6S)-4-(4-{1-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物88)
Figure 108123625-A0202-12-0290-849
實施例化合物88-2(226mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(222mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.332mL)、HATU(175mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~7：93)及NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，獲得標題化合物(182mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：960.9[M+H]+
實施例89
(89-1)3-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物89-1)
Figure 108123625-A0202-12-0290-850
參考例化合物2(526mg)的四氫呋喃(10.7mL)溶液中加入4-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯(323mg)、乙酸鈀(24mg、S-phos(88mg)、氟化鉀(186mg)及水(0.069mL)，於70℃攪拌15小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製，獲得標題化合物(489mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：575.4[M+H]+
(89-2)3-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸(實施例化合物89-2)
Figure 108123625-A0202-12-0291-851
實施例化合物89-1(485mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液分液後，水層以1N鹽酸作成酸性後以乙酸乙酯萃取3次。減壓濃縮、乾燥有機層，獲得標題化合物(361mg)呈黃色粗精製粉體。MS(ESI)m/z：519.4[M+H]+
(89-3)[(6S)-4-{3’-氟-4’-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]- 3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺甲醯基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物89)
Figure 108123625-A0202-12-0292-852
實施例化合物25-5(70mg)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(1.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質(155mg)與實施例化合物89-2(49mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.936mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.097mL)後，於冰冷下加入HATU(107mg)，自然升溫至室溫攪拌5小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(42mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1146.5[M-H]-
實施例90
(90-1)4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸(實施例化合物90-1)
Figure 108123625-A0202-12-0293-853
參考例化合物11(6.55g)的二氯甲烷(32.8mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(19.7mL)，自然升溫至室溫攪拌4小時。反應溶液以氯仿稀釋後，減壓下餾除溶劑，所得殘質中加入乙酸乙酯後，於冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到發泡抑制後分液。水層以乙酸乙酯洗淨，冰冷下以1N鹽酸作成酸性後以氯仿萃取3次。有機層以水，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮使其乾燥，獲得標題化合物(5.11g)呈黃色粗精製固體。MS(ESI)m/z：501.3[M+H]+
(90-2)[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物90-2)
Figure 108123625-A0202-12-0293-854
N-(第三丁氧基羰基)-甘胺酸(131mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.647mL)後，於冰冷下加入HATU(711mg)，自然升溫至室溫攪拌14小 時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(250mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：646.5[M+HCOO]-
(90-3)[(6S)-4-(4’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物90)
Figure 108123625-A0202-12-0294-855
實施例化合物90-2(125mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌3小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質(216mg)與實施例化合物90-1(104.0mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.1mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.216mL)後，於冰冷下加入HATU(237mg)，自然升溫至室溫攪拌18小時。反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯於室溫下激烈攪拌1小時。分液後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除 溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3~95：5~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(130mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：984.7[M+H]+
實施例91
(91-1)[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物91-1)
Figure 108123625-A0202-12-0295-856
N-(第三丁氧基羰基)-丙胺酸(142mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.647mL)後，於冰冷下加入HATU(711mg)，自然升溫至室溫攪拌14小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(296mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：660.6[M+HCOO]-
(91-2)[(6S)-4-(4’-{[(2S)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺甲醯基} [1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物91)
Figure 108123625-A0202-12-0296-857
實施例化合物91-1(145mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌3小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質(250mg)與實施例化合物90-1(118mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.244mL)後，於冰冷下加入HATU(269mg)，自然升溫至室溫攪拌18小時。反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯於室溫下激烈攪拌1小時。分液後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(165mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：998.7[M+H]+
實施例92
(92-1)[(2R)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物92-1)
Figure 108123625-A0202-12-0297-858
N-(第三丁氧基羰基)-D-丙胺酸(142mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.647mL)後，於冰冷下加入HATU(711mg)，自然升溫至室溫攪拌14小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(326mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：660.6[M+HCOO]-
(92-2)[(6S)-4-(4’-{[(2R)-1-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-1-側氧基丙烷-2-基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物92)
Figure 108123625-A0202-12-0297-859
實施例化合物92-1(160mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下加入三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌3小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質(278mg)與實施例化合物90-1(130mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.6mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.270mL)後，於冰冷下加入HATU(296mg)，自然升溫至室溫攪拌18小時。反應溶液中飽和碳酸氫鈉水溶液
Figure 108123625-A0202-12-0298-465
加入乙酸乙酯於室溫下激烈攪拌1小時。分液後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(187mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：996.5[M-H]-
實施例93
(93-1)(6S)-4-(4-碘苯基)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物93-1)
Figure 108123625-A0202-12-0298-860
參考例化合物4(500mg)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(106mg)的二噁烷(2.4mL)溶液中加入碘化銅(48mg)後，加入碘化鈉(560mg)於110℃攪拌隔夜。反應溶液中加入乙酸乙酯與水，使用科學擦拭紙過濾後，進行分液操作分離有機層。水層以乙酸乙酯萃取後，收集有機 層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=95：5~80：20)，接著NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=40：60~0：100)精製，獲得標題化合物(422mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：449.0[M+H]+
(93-2)(3E)-4-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-3-丁烯酸(實施例化合物93-2)
Figure 108123625-A0202-12-0299-861
實施例化合物93-1(150mg)的四氫呋喃(1.1mL)溶液中加入3-丁烯酸(72mg)、乙酸鈀(8.0mg)、三(鄰-甲苯基)膦(22mg)、三乙基胺(0.273mL)，於70℃攪拌66小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，減壓下餾除溶劑，再以甲苯共沸濃縮的操作進行2次。所得殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯分液後，水層中加入1N鹽酸作成酸性以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑使其乾燥，獲得標題化合物(184mg)呈橙色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：407.2[M+H]+
(93-3)4-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丁酸(實施例化合物93-3)
Figure 108123625-A0202-12-0300-862
實施例化合物93-2(180mg)的甲醇(4.4mL)溶液中加入10%鈀碳(190mg)後，氫氣置換，於室溫攪拌30分鐘。反應溶液使用甲醇以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液後使其乾燥，獲得標題化合物(152mg)呈褐色粗精製黏體。MS(ESI)m/z：409.3[M+H]+
(93-4)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(4-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丁烷醯胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物93)
Figure 108123625-A0202-12-0300-863
實施例化合物93-3(150mg)與參考例化合物5(194mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.7mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.286mL)後，於冰冷下加入HATU(209mg)，自然升溫至室溫攪拌66.5小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~85：15)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99： 1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得標題化合物(42mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：835.6[M+H]+
實施例94
(94-1)3-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物94-1)
Figure 108123625-A0202-12-0301-864
參考例化合物2(526mg)、4-溴-2-氟-安息香酸第三丁酯(323mg)溶解於四氫呋喃(10.7mL)，加入乙酸鈀(24mg)、S-phos(87mg)、氟化鉀(186mg)及水(69μL)，於70℃攪拌15小時。反應液的不溶物以矽藻土濾除，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取3次。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~97：3)精製而獲得標題化合物(489mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：575.4[M+H]+
(94-2)3-氟-4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸(實施例化合物94-2)
Figure 108123625-A0202-12-0302-865
實施例化合物94-1(120mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入乙酸乙酯減壓餾除溶劑後，殘質中加入甲苯減壓餾除重複2次。殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以乙酸乙酯洗淨2次後，水層中加入1N鹽酸作成未達pH3.0，以乙酸乙酯萃取3次。有機層於減壓下濃縮，藉由乾燥而獲得標題化合物(361mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：519.3[M+H]+
(94-3){(6S)-4-[3’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物94)
Figure 108123625-A0202-12-0302-866
實施例化合物94-2(120mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.12mL)、參考例化合物5(136mg)、HATU(139mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入冰水後猝冷後，加入乙酸乙酯、飽和食鹽加入水後萃取有機層。水層以乙酸乙酯再萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(129mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：945.4[M+H]+
實施例95
(95-1)(2S,4R)-4-羥基-1-{(2S)-2-[2-({4’-[(6S)-6-(2-{[2-(3-羥基丙氧基)乙基]胺基}-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-基}氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物95)
Figure 108123625-A0202-12-0303-867
實施例13中，實施例化合物9的替代使用實施例化合物15，2-胺基乙醇的替代使用3-(2-胺基乙氧基)丙烷-1-醇，藉由與(13-1)-(13-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1044.5[M+H]+
實施例96
(96-1)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁酸第三丁酯(實施例化合物96-1)
Figure 108123625-A0202-12-0304-868
4-溴吡唑(500mg)、溴丁酸第三丁酯(911mg)、碳酸鉀(705mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶劑中於50℃攪拌7小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~20：80)精製，獲得標題化合物(940mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：289.0,291.0[M+H]+
(96-2)[(6S)-4-(4-{1-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-4-側氧基丁基]-1H-吡唑-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物96)
Figure 108123625-A0202-12-0305-869
實施例63中，實施例化合物63-1的替代使用實施例化合物96-1，藉由與(63-2)-(63-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：959.4[M+H]+
實施例97
(97-1)(1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸 鹽酸鹽(實施例化合物97-1)
Figure 108123625-A0202-12-0305-870
氬氣流下，參考例化合物1(400mg)、2-(4-哌啶基)乙酸第三丁酯(231mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、t-BuXphos(41mg)、磷酸鉀(614mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶劑中於70℃攪拌20小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得黃色黏體。該黏體溶解於氯仿(1mL)，加 入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液，甲苯共沸。殘質溶解於乙酸乙酯，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH9。分液後除去有機層，水層中加入1N鹽酸作成pH4。以乙酸乙酯萃取2次，以氯仿萃取2次，減壓濃縮有機層而獲得標題化合物(376mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：522.2[M+H]+
(97-2)[(6S)-4-(4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物97)
Figure 108123625-A0202-12-0306-871
實施例化合物97-1(376mg)及參考例化合物5(389mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.349mL)、HATU(307mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中於室溫攪拌6小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(205mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：948.9[M+H]+
實施例98
(98-1)4-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(實施例化合物98-1)
Figure 108123625-A0202-12-0307-872
氬氣流下，氫氧化鈉(60%,221mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)懸浮液冷卻至0℃，添加4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲酯(1.18g)攪拌15分鐘。接著加入溴乙酸第三丁酯(0.883mL)升溫至室溫同時攪拌3小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~30：70)精製，獲得標題化合物(930mg)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：350.2[M+H]+
(98-2)[(哌啶-4-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物98-2)
Figure 108123625-A0202-12-0307-873
實施例化合物98-1(930mg)的乙醇(5mL)溶液中加入10%鈀碳(300mg)，氫氣置換後於室溫攪拌7小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，經由減壓濃酸濾液獲得標題化合物(569mg)呈淺黃色黏體。MS(ESI)m/z：216.3[M+H]+
(98-3)[(6S)-4-{4-[4-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物98-3)
Figure 108123625-A0202-12-0308-874
氬氣流下，參考例化合物1(400mg)、實施例化合物98-2(249mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、t-BuXphos(41mg)、磷酸鉀(614mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶劑中於70℃攪拌24小時。加入化合物98-2(249mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、t-BuXphos(41mg)於70℃攪拌7小時，進一步地，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、t-BuXphos(41mg)於70℃攪拌15小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得標題化合物(374mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：594.3[M+H]+
(98-4)[(6S)-4-(4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物98)
Figure 108123625-A0202-12-0309-875
實施例化合物98-3(374mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(364mg)、HATU(287mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.545mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~7：93)及矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=8：92)精製，接著以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(155mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：964.9[M+H]+
實施例99
(99-1)3-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯-(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙醯胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物99-1)
Figure 108123625-A0202-12-0309-876
2-(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)乙酸(300mg)、N,N-二甲基甲醯胺(6.5mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.679mL)、參考例化合物5(630mg)的溶液中，加入HATU(746mg)，於室溫攪拌16小時。冰冷下，反應液中加入水，以氯仿萃取後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑，獲得標題化合物(875mg)呈未精製黃色固體。MS(ESI)m/z：654.7[M-H]-
(99-2)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[2-(吡咯啶-3-基)乙醯胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物99-2)
Figure 108123625-A0202-12-0310-877
實施例化合物99-1(875mg)的二氯甲烷(8.8mL)溶液中加入冰冷下加入三氟乙酸(4.4mL)，於室溫攪拌2.5小時。濃縮反應液後，以氯仿稀釋，冰冷下加入飽和碳酸氫鈉水溶液。萃取氯仿層後，水層中加入1N氫氧化鈉水溶液，以氯仿-甲醇(10：1)萃取2次。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(410mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：556.4[M+H]+
(99-3)[(6S)-4-(4-{3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3 -二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物99)
Figure 108123625-A0202-12-0311-878
實施例化合物99-2(165mg)、參考例化合物1(123mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14mg)、t-BuXphos(13mg)、磷酸鉀(189mg)、四氫呋喃(1.5mL)的混合物於微波反應裝置(Initiator,Biotage公司製)中，於80℃攪拌2小時。加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14mg)、t-BuXphos(13mg)，油浴中於90℃攪拌5小時後，加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(14mg)、t-BuXphos(13mg)再攪拌5小時。反應液中加入氯仿，反應液的不溶物經由矽藻土濾除後，減壓濃縮濾液。所得殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~93：7)精製，獲得標題化合物(46mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：934.5[M+H]+
實施例100
(100-1)[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物100-1)
Figure 108123625-A0202-12-0312-879
4-溴-2-三氟甲基酚(600mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(688mg)、溴乙酸第三丁酯(0.411mL)，於室溫攪拌20小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層以水洗淨2次後，使用乙酸乙酯通入相分離器(Phase Separator)。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物(923mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：298.8,300.8[M-tBu+2H]+
(100-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物100-2)
Figure 108123625-A0202-12-0312-880
氬氣流下，實施例化合物100-1(232mg)、參考例化合物3(300mg)、乙酸鈀(13mg)、S-phos(49mg)、氟化鉀(103mg)、水(38μL)於四氫呋喃(3mL)溶劑中加熱回流7小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(309mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：655.2[M+H]+
(100-3)[(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-3’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物100)
Figure 108123625-A0202-12-0313-881
實施例化合物100-2(309mg)的氯仿(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(251mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.821mL)，HATU(198mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~3：97)精製，獲得標題化合物(144mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1025.3[M+H]+
實施例101
(101-1)5-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,3-苯并噁唑-2-羧醯胺(實施例化合物101-1)
Figure 108123625-A0202-12-0314-882
5-溴苯并噁唑-2-羧酸甲醯(300mg)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)懸浮液中加入4M氫氧化鋰水溶液(0.879mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入1N鹽酸、氯仿攪拌，進一步地加入少量的四氫呋喃攪拌。水層以相分離器除去，減壓濃縮有機層。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(564mg)、HATU(535mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.608mL)，於室溫攪拌。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，獲得標題化合物(402mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：668.1,670.1[M+H]+
(101-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物101)
Figure 108123625-A0202-12-0314-883
氬氣流下，參考例化合物3(200mg)、實施例化合物101-1(317mg)、乙酸鈀(8.9mg)、S-phos(32mg)，氟化鉀(69mg)、水(26μL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流7小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)及矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(225mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：968.3[M+H]+
實施例102
(102-1)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1H-吡唑-4-羧酸鹽酸鹽(實施例化合物102-1)
Figure 108123625-A0202-12-0315-884
參考例化合物2(400mg)、氧化銅(I)(23mg)、吡唑-4-羧酸第三丁酯(164mg)於甲醇(5mL)溶劑中於室溫攪拌20小時。升溫至50℃攪拌8小時，之後加熱回流9小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70~70：30)精製，獲得白色固體。所得固體溶解於氯仿(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。加入飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH9，以乙酸乙酯洗淨2次。水層中加入1N鹽酸作成pH4， 以氯仿萃取3次。減壓濃縮有機層，獲得標題化合物(49mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：491.1[M+H]+
(102-2)[(6S)-4-{4-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物102)
Figure 108123625-A0202-12-0316-885
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用實施例化合物102-1，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：917.3[M+H]+
實施例103
(103-1)2-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡啶-4-羧醯胺(實施例化合物103-1)
Figure 108123625-A0202-12-0317-886
2-溴異菸鹼酸(139mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.539mL)後，於冰冷下加入HATU(356mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(287mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：626.5,628.5[M-H]-
(103-2)[(6S)-4-{4-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物103)
Figure 108123625-A0202-12-0317-887
實施例化合物103-1(280mg)與參考例化合物3(248mg)的四氫呋喃(4.454mL)溶液中加入乙酸鈀(10mg)、S-phos(37mg)、氟化鉀(78mg)及水(0.029mL)，於70℃攪拌21小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻 土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(35mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：926.7[M-H]-
實施例104
(104-1)5-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡啶-3-羧醯胺(實施例化合物104-1)
Figure 108123625-A0202-12-0318-888
5-溴菸鹼酸(231mg)、參考例化合物5(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.9mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.899mL)後，於冰冷下加入HATU(593mg)，自然升溫至室溫攪拌6小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(520mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：626.4,628.4[M-H]-
(104-2)[(6S)-4-{4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲 基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-3-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物104)
Figure 108123625-A0202-12-0319-889
實施例化合物104-1(515mg)與參考例化合物3(456mg)的四氫呋喃(8.2mL)溶液中加入乙酸鈀(18mg)、S-phos(67mg)、氟化鉀(143mg)及水(0.053mL)，於70℃攪拌64小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以氯仿萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(475mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：928.5[M+H]+
實施例105
(105-1)4-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡啶-4-羧醯胺(實施例化合物105-1)
Figure 108123625-A0202-12-0320-890
4-溴吡啶羧酸(139mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.539mL)後，於冰冷下加入HATU(356mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(338mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：626.4,628.5[M-H]-
(105-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-4-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物105)
Figure 108123625-A0202-12-0320-891
實施例化合物105-1(335mg)與參考例化合物3(297mg)的四氫呋喃(5.3mL)溶液中加入乙酸鈀(12mg)、S-phos(44mg)、氟化鉀(93mg) 及水(0.035mL)，於70℃攪拌21小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(475mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：465.1[(M+2H)/2]+
實施例106
(106-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-溴-4-氟苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物106-1)
Figure 108123625-A0202-12-0321-892
3-溴-4-氟安息香酸(150mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.539mL)後，於冰冷下加入HATU(356mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(360mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：645.4,647.5[M+H]+
(106-2){(6S)-4-[2’-氟-5’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物106)
Figure 108123625-A0202-12-0322-893
實施例化合物106-1(355mg)與參考例化合物3(306mg)的四氫呋喃(5.5mL)溶液中加入乙酸鈀(12mg)、S-phos(45mg)、氟化鉀(96mg)及水(0.036mL)，於70℃攪拌21小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~94：6)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(241mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：945.7[M+H]+
實施例107
(107-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(3-溴-5-氟苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物107-1)
Figure 108123625-A0202-12-0323-894
2-溴-5-氟安息香酸(150mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.539mL)後，於冰冷下加入HATU(356mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(341mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：645.3,647.3[M+H]+
(107-2){(6S)-4-[3’-氟-5’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物107)
Figure 108123625-A0202-12-0323-895
實施例化合物107-1(335mg)與參考例化合物3(289mg)的四氫呋喃(5.2mL)溶液中加入乙酸鈀(12mg)、S-phos(43mg)、氟化鉀(90mg)及水(0.034mL)，於70℃攪拌21小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~94：6)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(182mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：945.8[M+H]+
實施例108
(108-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-溴-2-氟苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物108-1)
Figure 108123625-A0202-12-0324-896
5-溴-2-氟安息香酸(150mg)、參考例化合物5(300mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.539mL)後，於冰冷下加入HATU(356mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇= 98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(416mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：645.3,647.3[M+H]+
(108-2){(6S)-4-[4’-氟-3’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物108)
Figure 108123625-A0202-12-0325-897
實施例化合物108-1(410mg)與參考例化合物3(354mg)的四氫呋喃(6.4mL)溶液中加入乙酸鈀(14mg)、S-phos(52mg)、氟化鉀(111mg)及水(0.041mL)，於70℃攪拌21小時。反應溶液的不溶物藉由矽藻土濾除後，濾液中加入水以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=98：2~93：7)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~94：6)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(316mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：945.6[M+H]+
實施例109
(109-1)(3R)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物109-1)
Figure 108123625-A0202-12-0326-898
(R)-1-(第三丁氧基羰基)-3-吡咯啶羧酸(246mg)、參考例化合物5(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.9mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.899mL)後，於冰冷下加入HATU(593mg)，自然升溫至室溫攪拌65小時。反應溶液中加入水以乙酸乙酯萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製，獲得標題化合物(521mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：642.7[M+H]+
(109-2)[(6S)-4-{4’-[(3R)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羰基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物109)
Figure 108123625-A0202-12-0327-899
實施例化合物109-1(150mg)與實施例化合物90-1(139mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.8mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.240mL)後，於冰冷下加入HATU(158mg)，自然升溫至室溫攪拌15小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(204mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1022.7[M-H]-
實施例110
(110-1)(4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(實施例化合物110)
Figure 108123625-A0202-12-0327-900
實施例15中，參考例化合物1的替代使用參考例化合物13，藉由與(15-1)-(15-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：957.5[M+H]+
實施例111
(111-1)(4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(實施例化合物111)
Figure 108123625-A0202-12-0328-901
實施例9中，參考例化合物1的替代使用參考例化合物13，藉由與(9-3)-(9-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：982.4[M+H]+
實施例112
(112-1){(6S)-4-[2’-氟-3’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并 [3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物112)
Figure 108123625-A0202-12-0329-902
實施例106中，3-溴-4-氟安息香酸的替代使用3-溴-2-氟安息香酸，藉由與(106-1)-(106-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：945.5[M+H]+
實施例113
(113-1)6-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡啶-2-羧醯胺(實施例化合物113-1)
Figure 108123625-A0202-12-0329-903
6-溴吡啶羧酸(300mg)、參考例化合物5(714mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.771mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(1.01g)，於室溫攪拌18小時。反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減 壓下餾除溶劑。析出的固體中加入二乙基醚，超音波懸浮洗淨後，藉由濾取，獲得標題化合物(680mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：628.4,630.3[M+H]+
(113-2)[(6S)-4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1，4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物113)
Figure 108123625-A0202-12-0330-904
實施例化合物113-1(270mg)與參考例化合物3(240mg)的四氫呋喃(4.3mL)溶液中加入乙酸鈀(10mg)、S-phos(35mg)、氟化鉀(75mg)及水(0.028mL)，加熱回流下攪拌40小時。反應液以氯仿稀釋後，不溶物經由矽藻土濾除後，減壓濃縮濾液。所得殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)與NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(83mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：928.5[M+H]+
實施例114
(114-1)4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物114-1)
Figure 108123625-A0202-12-0331-905
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用6-(4-(第三丁氧基羰基)-1-哌嗪基)菸鹼酸，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：734.8[M+H]+
(114-2)N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-羧醯胺(實施例化合物114-2)
Figure 108123625-A0202-12-0331-906
實施例化合物114-1(370mg)的氯仿(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液，殘質中飽和碳酸氫鈉水溶液，加入氯仿攪拌。水層以相分離器除去，減壓濃縮有機層而獲得標的化合物(301mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：634.3[M+H]+
(114-3)[(6S)-4-(4-{4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物114)
Figure 108123625-A0202-12-0332-907
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用實施例化合物114-2，藉由與(98-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1012.9[M+H]+
實施例115
(115-1)3-[4-(第三丁氧基羰基)苯氧基]吡咯啶-1-羧酸苯甲酯(實施例化合物115-1)
Figure 108123625-A0202-12-0332-908
氬氣流下，4-羥基安息香酸第三丁酯(500mg)、1-(苯甲基氧基羰基)-3-吡咯啶醇(683mg)、三苯基膦(1.01g)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至0℃，加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)(905mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨後，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~30：70)精製，獲得標題化合物(607mg)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：398.4[M+H]+
(115-2)4-[(吡咯啶-3-基)氧基]苯甲酸第三丁酯(實施例化合物115-2)
Figure 108123625-A0202-12-0333-909
實施例化合物115-1(607mg)的乙醇(4mL)-四氫呋喃(4mL)溶液中加入10%鈀碳(200mg)，氫氣置換後於室溫攪拌5小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(266mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：264.3[M+H]+
(115-3)4-[(1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}吡咯啶-3-基)氧基]苯甲酸第三丁酯(實施例化合物115-3)
Figure 108123625-A0202-12-0334-910
氬氣流下，化合物115-2(266mg)、參考例化合物1(400mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(88mg)、t-BuXphos(82mg)、磷酸鉀(614mg)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流26小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得標題化合物(460mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：642.3[M+H]+
(115-4)[(6S)-4-(4-{3-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物115)
Figure 108123625-A0202-12-0334-911
實施例化合物115-3(460mg)的氯仿(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(413mg)、N,N-二 異丙基乙基胺(0.619mL)、HATU(327mg)，於室溫攪拌20小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~7：93)及NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，獲得標題化合物(467mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1012.5[M+H]+
實施例116
(116-1)4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]酚(實施例化合物116-1)
Figure 108123625-A0202-12-0335-912
參考例化合物12(1.00g)的二噁烷(10mL)溶液中加入氫氧化鉀(1.8mL,8mol/L)、[2-(2-胺基苯基)苯基)]-甲基磺醯基氧基-鈀；二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷酸酯(127mg)，於120℃微波照射下攪拌1小時。反應溶液中加入1N鹽酸以氯仿萃取後，水層中加入4N氫氧化鈉水溶液以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(904mg)呈無色固體。MS(ESI)m/z：339.2[M+H]+
(116-2){4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(實施例化合物116-2)
Figure 108123625-A0202-12-0336-913
實施例化合物116-1(400mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.9mL)溶液中加入碳酸銫(770mg)、溴乙酸甲酯(271mg)，於室溫攪拌1小時。反應溶液中加入水與乙酸乙酯後分液，水層進一步地以乙酸乙酯萃取。收集有機層以水：飽和食鹽水=1：1、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(453mg)呈淡茶色粉體。MS(ESI)m/z：411.2[M+H]+
(116-3)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}乙醯胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物116)
Figure 108123625-A0202-12-0336-914
實施例化合物116-2(213mg)的甲醇(2.0mL)溶液中於冰冷下加入氫氧化鈉(166mg)，自然升溫至室溫攪拌2.5小時。減壓濃縮反應溶液，以甲苯共沸2次。所得殘質(283mg)與參考例化合物5(274.6mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5.2mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.449mL)後，於冰 冷下加入HATU(296mg)，自然升溫至室溫攪拌2.5小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=95：5~85：15)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(232mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：821.5[M-H]-
實施例117
(117-1)[順式-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物117-1)
Figure 108123625-A0202-12-0337-915
參考例化合物5(400mg)與順式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷羧酸(197mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8.3mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.43mL)、HATU(475mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水、飽和碳酸氫鈉水溶液猝冷後，加入乙酸乙酯、飽和食鹽水後萃取有機層。水層以乙酸乙酯萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(490mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：642.5[M+H]+
(117-2)[(6S)-4-(4’-{[順式-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丁基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物117)
Figure 108123625-A0202-12-0338-916
實施例化合物117-1(485mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，加入4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液於室溫攪拌1小時。濃縮反應液後，加入1,4-二噁烷於減壓下進行2次濃縮，於60℃減壓乾燥。殘質中加入N,N-二甲基甲醯胺(10.2mL)攪拌後，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(3.9mL)、實施例化合物90-1(342mg)、HATU(430mg)，於室溫攪拌2小時。進一步地於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.78mL)、HATU(90mg)攪拌14小時。於冰冷下，反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液、水後攪拌後，加入飽和食鹽水：水=1：1萃取有機層。水層以乙酸乙酯萃取2次後，收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙 酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製。接著以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)進行精製，獲得標題化合物(240mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1024.5[M+H]+
實施例118
(118-1)[(6S)-4-(4’-{[(反式-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丁基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物118)
Figure 108123625-A0202-12-0339-917
實施例117中，順式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷羧酸的替代使用反式-3-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷羧酸，藉由與(117-1)-(117-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：1024.5[M+H]+
實施例119
(119-1)5-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡啶-2-羧醯胺(實施例化合物119-1)
Figure 108123625-A0202-12-0340-918
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用5-溴吡啶羧酸，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：628.2,630.2[M+H]+
(119-2)[(6S)-4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-3-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物119)
Figure 108123625-A0202-12-0340-919
實施例101中，實施例化合物101-1的替代使用實施例化合物119-1，藉由與(101-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：928.4[M+H]+
實施例120
(120-1)5-氯-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡嗪-2-羧醯胺(實施例化合物120-1)
Figure 108123625-A0202-12-0341-920
5-氯吡嗪-2-羧酸(119mg)與參考例化合物5(300mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.324mL)、HATU(285mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中於室溫攪拌5小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=10：90)精製，獲得標題化合物(308mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：585.2,587.2[M+H]+
(120-2)4-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}哌嗪-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物120-2)
Figure 108123625-A0202-12-0342-921
氬氣流下，參考例化合物1(400mg)、1-(第三丁氧基羰基)-哌嗪(216mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、t-BuXphos(41mg)、磷酸鉀(614mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶劑中於70℃攪拌19小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(314mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：565.6[M+H]+
(120-3){(6S)-2,3,9-三甲基-4-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯 鹽酸鹽(實施例化合物120-3)
Figure 108123625-A0202-12-0342-922
實施例化合物120-2(314mg)的甲醇(1mL)溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(2mL)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液，獲得標題化合物(301mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：465.4[M+H]+
(120-4)[(6S)-4-(4-{4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物120)
Figure 108123625-A0202-12-0343-923
實施例化合物120-1(144mg)、實施例化合物120-3(124mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.103mL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流12小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，使用乙酸乙酯以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(135mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1013.4[M+H]+
實施例121
(121-1)[(6S)-4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物121)
Figure 108123625-A0202-12-0344-924
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用哌啶羧酸第三丁酯鹽酸鹽，藉由與(98-3)-(98-4)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：934.4[M+H]+
實施例122
(122-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-(4-溴苯氧基)(二氟)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物122-1)
Figure 108123625-A0202-12-0344-925
2-(4-溴苯氧基)-2,2-二氟乙酸(200mg)與參考例化合物5(300mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.325mL)、HATU(285mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中於室溫攪拌24小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇： 氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(214mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：693.1,695.1[M+H]+
(122-2)[(6S)-4-{4’-[1,1-二氟-2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物122)
Figure 108123625-A0202-12-0345-926
氬氣流下，實施例化合物122-1(214mg)、參考例化合物3(150mg)、乙酸鈀(6.7mg)、S-phos(24mg)、氟化鉀(52mg)、水(19μL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流8小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)及NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，獲得標題化合物(93mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：993.4[M+H]+
實施例123
(123-1)4-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丁酸第三丁酯(實施例化合物123-1)
Figure 108123625-A0202-12-0346-927
實施例化合物116-1(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.9mL)溶液中加入碳酸銫(530mg)攪拌10分鐘後，歷時5分鐘滴下加入4-溴丁酸第三丁酯(330mg)，於室溫攪拌1小時。反應溶液升溫至70℃進一步地攪拌1小時。反應溶液中飽和氯化銨水溶液，加入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~97：3)精製，獲得標題化合物(633mg)呈淡茶色粉體。MS(ESI)m/z：481.4[M+H]+
(123-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(4-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丁烷醯胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物123)
Figure 108123625-A0202-12-0346-928
實施例化合物123-1(213mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌2.0小時。減壓濃縮反應溶液，以甲苯共沸2次。所得殘質中加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶 液於室溫激烈攪拌30分鐘後，分液。水層中加入1N鹽酸作成酸性，以氯仿萃取後，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮濾液、乾燥。所得殘質(350mg)與參考例化合物5(230mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4.8mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.414mL)後，於冰冷下加入HATU(273mg)，自然升溫至室溫攪拌38小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=93：7~80：20)，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~93：7)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(106mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：851.6[M+H]+
實施例124
(124-1)[(6S)-4-{4-[(3R)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯或[(6S)-4-{4-[(3S)-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物124)
Figure 108123625-A0202-12-0348-929
實施例化合物121(233mg)以手性管柱[CHIRALPAK ID(30＊250)，甲醇：乙腈：二乙基胺=60：40：0.1，流量20mL/分，循環1次]解析(保持時間：13分鐘與21分鐘)。收集先溶出的分液(保持時間：13分鐘)而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：934.9[M+H]+
實施例125
(125-1)[(6S)-4-(4’-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基](甲基)胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物125)
Figure 108123625-A0202-12-0348-930
實施例90中，N-(第三丁氧基羰基)-甘胺酸的替代使用N-甲基-N-(第三丁氧基羰基)-甘胺酸，藉由與(90-2)-(90-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色。MS(ESI)m/z：998.5[M+H]+
實施例126與實施例127
(126-1)與(127-1)[(6S)-4-(4-{(3R)-3-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯與[(6S)-4-(4-{(3S)-3-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯
Figure 108123625-A0202-12-0349-931
實施例化合物115(422mg)以手性管柱[CHIRALPAK IA(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=60：40：0.1]解析後，以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得兩化合物(保持時間短的化合物202mg(MS(ESI)m/z：1012.4[M+H]+，實施例化合物126)與保持時間長的化合物188mg(MS(ESI)m/z：1012.4[M+H]+，實施例化合物127))呈黃色固體。
實施例128
(128-1)4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物128-1)
Figure 108123625-A0202-12-0350-932
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用1-(第三丁氧基羰基)-4-(3-羧基苯氧基)哌啶，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：748.4[M+H]+
(128-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{3-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲醯胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物128-2)
Figure 108123625-A0202-12-0350-933
實施例114中，實施例化合物114-1的替代使用實施例化合物128-1，藉由與(114-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：648.7[M+H]+
(128-3)[(6S)-4-(4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物128)
Figure 108123625-A0202-12-0351-934
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用實施例化合物128-2，藉由與(98-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1026.5[M+H]+
實施例129
(129-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[3-(5-溴吡啶-2-基)丙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物129-1)
Figure 108123625-A0202-12-0351-935
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用3-(5-溴-2-吡啶基)丙酸，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：656.2,658.2[M+H]+
(129-2)[(6S)-4-(4-{6-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基]吡啶-3-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物129)
Figure 108123625-A0202-12-0352-936
實施例101中，實施例化合物101-1的替代使用實施例化合物129-1，藉由與(101-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：956.4[M+H]+
實施例130
(130-1)1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸苯甲酯(實施例化合130-1)
Figure 108123625-A0202-12-0352-937
1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(1g)的N,N-二甲基甲醯胺(28mL)溶液中加入碳酸鉀(3.9g)、苯甲基溴(0.709mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取3次後，收集有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮，殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=30：70~40：60)精製，獲得標題化合物(1.13g)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：268.1[M+H]+
(130-2)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸苯甲酯(實施例化合物130-2)
Figure 108123625-A0202-12-0353-938
實施例81中，3-(第三丁氧基羰基)吡咯啶的替代使用實施例化合物130-1，藉由與(81-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：646.2[M+H]+
(130-3)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸(實施例化合物130-3)
Figure 108123625-A0202-12-0354-939
實施例化合物130-2(96.6mg)的乙醇(3mL)溶液中加入10%鈀碳(50mg)，氫氣置換後於室溫攪拌8小時。使用甲醇以矽藻土過濾反應液減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得標題化合物(95.3mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：556.2[M+H]+
(130-4)[(6S)-4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物130)
Figure 108123625-A0202-12-0354-940
實施例80中，實施例化合物80-4的替代使用實施例化合物130-3，藉由與(80-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：982.4[M+H]+
實施例131
(131-1)3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物131-1)
Figure 108123625-A0202-12-0355-941
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用N-(第三丁氧基羰基)-3-羧基甲氧基哌啶，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：686.3[M+H]+
(131-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{2-[(哌啶-3-基)氧基]乙醯胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物131-2)
Figure 108123625-A0202-12-0355-942
實施例114中，實施例化合物114-1的替代使用實施例化合物131-1，藉由與(114-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：586.6[M+H]+
(131-3)[(6S)-4-(4-{3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物131)
Figure 108123625-A0202-12-0356-943
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用實施例化合物131-2，藉由與(98-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：964.4[M+H]+
實施例132
(132-1)(7-溴-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物132-1)
Figure 108123625-A0202-12-0357-944
實施例63中，5-溴-2-氟吡啶的替代使用7-溴-3,4-二氫-1-異喹啉酮、乙醇酸第三丁酯的替代使用溴乙酸第三丁酯，藉由與(63-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：340.1,342.0[M+H]+
(132-2)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物132)
Figure 108123625-A0202-12-0357-945
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物132-1，藉由與(100-2)-(100-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：1010.4[M+H]+
實施例133
(133-1)1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸(實施例化合物133-1)
Figure 108123625-A0202-12-0358-946
6-吲哚啉甲酯(500mg)的四氫呋喃(9.4mL)、甲醇(4mL)溶液中加入三乙基胺(0.43mL)、二碳酸二-第三丁酯(739mg)，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液，殘質溶解於1,2-二甲氧基乙烷(15mL)、甲醇(15mL)，加入4M氫氧化鋰水溶液(2.1mL)、水(10mL)，室溫2攪拌2小時。減壓濃縮反應液，水層以乙酸乙酯洗淨。水層中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次。收集有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，過濾。減壓濃縮濾液而獲得標題化合物(560mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：262.1[M-H]-
(133-2)N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧醯胺(實施例化合物133-2)
Figure 108123625-A0202-12-0358-947
實施例化合物133-1(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入參考例化合物5(452mg)、HATU(347mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.394mL)，於室溫攪拌4小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌14 小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌2小時後，以乙酸乙酯萃取3次。收集有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得標題化合物(360mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：590.3[M+H]+
(133-3)[(6S)-4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物133)
Figure 108123625-A0202-12-0359-948
實施例81中，3-(第三丁氧基羰基)吡咯啶的替代使用實施例化合物133-2，藉由與(81-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈橙色粉體。MS(ESI)m/z：968.4[M+H]+
實施例134
(134-1)(5-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物134-1)
Figure 108123625-A0202-12-0360-465
5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(500mg)的乙腈(5mL)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(556mg)、溴乙酸第三丁酯(0.332mL)，於室溫2攪拌2小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~20：80)精製，獲得標題化合物(570mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：326.1,328.0[M+H]+
(134-2)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物134)
Figure 108123625-A0202-12-0360-466
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物134-1，藉由與(100-2)-(100-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：996.4[M+H]+
實施例135
(135-1)3-{[(5-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(實施例化合物135-1)
Figure 108123625-A0202-12-0361-467
5-溴-2-氟吡啶(0.300mL)、1-(羥基甲基)雙環[1,1,1]戊烷-3-羧酸甲酯(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液冷卻至0℃，加入氫氧化鈉(60%,129mg)，自然升溫至室溫同時攪拌5小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：己烷=0：100~70：30)精製，獲得標題化合物(123mg)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：312.2,314.2[M+H]+
(135-2)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(3-{[(5-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物135-2)
Figure 108123625-A0202-12-0361-468
實施例化合物135-1(123mg)的1,2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中加入4M氫氧化鋰水溶液(0.295mL)，於室溫攪拌4小時。反應液中加 入1N鹽酸、氯仿攪拌，水層以相分離器除去，減壓濃縮有機層。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，加入參考例化合物5(189mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.340mL)、HATU(179mg)，於室溫攪拌18小時。反應液中加入水後攪拌，濾除所產生的固體。懸浮於水中洗淨，藉由乾燥而獲得標題化合物(273mg)呈米黃色固體。MS(ESI)m/z：724.2,726.2[M+H]+
(135-3){(6S)-4-[4-(6-{[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)雙環[1.1.1]戊烷-1-基]甲氧基}吡啶-3-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物135)
Figure 108123625-A0202-12-0362-469
氬氣流下，實施例化合物135-2(273mg)、參考例化合物3(170mg)、乙酸鈀(7.5mg)、S-phos(28mg)、氟化鉀(59mg)、水(22μL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流5小時。使用氯仿以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)及NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿 =4：96)再精製，獲得標題化合物(214mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1024.4[M+H]+
實施例136
(136-1)[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物136-1)
Figure 108123625-A0202-12-0363-470
氬氣流下，乙醇酸第三丁酯(611mg)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液冷卻至0℃，加入氫氧化鈉(60%,185mg)於同溫攪拌30分鐘。接著加入2,5-二溴吡嗪(1.00g)，自然升溫至室溫同時攪拌4小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~15：85)精製，獲得標題化合物(874mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：289.0,291.0[M+H]+
(136-2)[(5-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}吡嗪-2-基)氧基]乙酸鹽酸鹽(實施例化合物136-2)
Figure 108123625-A0202-12-0363-471
氬氣流下，實施例化合物136-1(274mg)、參考例化合物3(400mg)、乙酸鈀(18mg)、S-phos(65mg)、氟化鉀(138mg)、水(51μL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流8小時。使用氯仿以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得淺黃色黏體。所得黏體溶解於氯仿(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，進行甲苯共沸。殘質中緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH9，以乙酸乙酯洗淨2次。水層中加入1N鹽酸作成pH4，以乙酸乙酯萃取2次。減壓濃縮有機層，獲得標題化合物(99mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：533.1[M+H]+
(136-3)[(6S)-4-(4-{5-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡嗪-2-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物136)
Figure 108123625-A0202-12-0364-472
實施例化合物136-2(99mg)與參考例化合物5(101mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.151mL)、HATU(80mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，於室溫攪拌14小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取 2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(125mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：959.4[M+H]+
實施例137
(137-1)3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙酸第三丁酯(實施例化合物137-1)
Figure 108123625-A0202-12-0365-473
實施例化合物116-1(500mg)、3-羥基-丙酸第三丁酯(324mg)、三苯基膦(620mg)的四氫呋喃(14.8mL)混合溶液中滴下加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.86mL)，於室溫攪拌27小時。減壓濃縮反應溶液餾除四氫呋喃後，加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~94：6)精製，獲得標題化合物(169mg)呈黃土色粉體。MS(ESI)m/z：467.4[M+H]+
(137-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙醯胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物137)
Figure 108123625-A0202-12-0366-474
實施例化合物137-1(166mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中於冰冷下滴下三氟乙酸(2.0mL)，自然升溫至室溫攪拌14小時。減壓濃縮反應溶液，以甲苯共沸2次。所得殘質(203mg)與參考例化合物5(171.1mg)的N,N-二甲基甲醯胺(3.6mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.308mL)後，於冰冷下加入HATU(203mg)，自然升溫至室溫攪拌67小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=97：3~92：8~90：10~85：15)精製。所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，濾取後使其減壓乾燥而獲得化合物(106mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：837.5[M+H]+
實施例138
(138-1)[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物138-1)
Figure 108123625-A0202-12-0366-476
5-胺基苯并呋喃-2-羧酸(300mg)的四氫呋喃(3mL)、水(3mL)溶液中加入三乙基胺(0.26mL)、二碳酸二-第三丁酯(406mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中氯仿，加入水，水層以相分離器除去，減壓濃縮有機層。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(17mL)，加入參考例化合物5(896mg)、HATU(966mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.879mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)精製，獲得標題化合物(643mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：704.7[M+H]+
(138-2)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(5-胺基-1-苯并呋喃-2-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(實施例化合物138-2)
Figure 108123625-A0202-12-0367-477
實施例化合物138-1(643mg)的甲醇(2mL)、乙醇(2mL)溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液(5mL)，攪拌2小時。減壓濃縮反應液而獲得標題化合物(715mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：604.3[M+H]+
(138-3)[(6S)-4-{4-[3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺甲醯基}吡咯 啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物138-3)
Figure 108123625-A0202-12-0368-478
實施例化合物81-1(600mg)的氯仿(4mL)的溶液中，冰冷下加入三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌22小時。反應液以氯仿稀釋後，減壓下餾除溶劑。殘質中加入甲苯，藉由進行2次減壓濃縮操作，獲得橙色黏體(1.1g)。所得黏體(311mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入化合物138-2(328mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.890mL)、HATU(584mg)，於室溫攪拌21小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~4：96)及矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物呈橙色粉體。MS(ESI)m/z：1079.4[M+H]+
(138-4)[(6S)-4-{4-[(3S)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物138)
Figure 108123625-A0202-12-0369-480
實施例化合物138-3(135mg)以手性管柱[CHIRALPAK IC(30＊250)，乙醇：甲醇：四氫呋喃：二乙基胺=40：40：20：0.1]解析。後溶出的分液以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(50mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：1079.4[M+H]+
實施例139
(139-1)[(6S)-4-{4-[(3R)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物139)
Figure 108123625-A0202-12-0369-481
實施例化合物138-3(135mg)以手性管柱[CHIRALPAK IC(30＊250)，乙醇：甲醇：四氫呋喃：二乙基胺=40：40：20：0.1]解析。 先溶出的分液以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(46mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：1079.4[M+H]+
實施例140
(140-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(5-{2-[(氮雜環丁烷-3-羰基)胺基]乙氧基}-1-苯并呋喃-2-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物140-1)
Figure 108123625-A0202-12-0370-482
實施例133中，實施例化合物133-1的替代使用N-(第三丁氧基羰基)-氮雜環丁烷-3-羧酸、參考例化合物5的替代使用實施例化合物42-1，藉由與(133-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：731.3[M+H]+
(140-2)[(6S)-4-(4-{3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物140)
Figure 108123625-A0202-12-0371-483
實施例81中，3-(第三丁氧基羰基)吡咯啶的替代使用實施例化合物140-1，藉由與(81-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：1109.3[M+H]+
實施例141
(141-1)[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)噻吩-2-基]硼酸(實施例化合物141-1)
Figure 108123625-A0202-12-0371-484
5-羧基噻吩-2-硼酸頻那醇酯(190mg)與參考例化合物5(300mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.325mL)、HATU(285mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中於室溫攪拌15小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取3次，有機層以水洗淨2次，減壓濃縮。接著水層中加入氯仿萃取3次，減壓濃縮。所得固體加入合併的氯仿及二異丙基醚使其懸浮洗淨。藉 由減壓乾燥獲得包含標題化合物的白色固體(449mg)。MS(ESI)m/z：599.2[M+H]+
(141-2)[(6S)-4-{4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)噻吩-2-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物141)
Figure 108123625-A0202-12-0372-485
氬氣流下，實施例化合物141-1(449mg)、參考例化合物1(200mg)、乙酸鈀(11mg)、S-phos(40mg)、氟化鉀(84mg)、水(0.031mL)於四氫呋喃(5mL)溶劑中加熱回流24小時。使用氯仿以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)及矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100~10：90)精製，獲得標題化合物(57mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：933.9[M+H]+
實施例142
(142-1)5-{[1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基]氧基}-1-苯并呋喃-2-羧酸(實施例化合物142-1)
Figure 108123625-A0202-12-0373-486
氬氣流下，實施例化合物25-2(305mg)、1-(第三丁氧基羰基)-3-吡咯啶醇(356mg)、三苯基膦(500mg)的四氫呋喃(8mL)溶液冷卻至0℃，加入40%偶氮二羧酸二異丙酯/甲苯溶液(1mL)，於室溫攪拌18小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=20：80~40：60)精製。所得化合物的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)懸浮液中加入4M氫氧化鋰水溶液(1.2mL)、水(6mL)，於室溫攪拌18小時。反應液中加入水與加入乙酸乙酯分配後，水層中加入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取3次。收集有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液而獲得標題化合物(464mg)呈白色固體。MS(ESI)m/Z：364.1[M-H]-
(142-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-({5-[(吡咯啶-3-基)氧基]-1-苯并呋喃-2-羰基}胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物142-2)
Figure 108123625-A0202-12-0373-487
實施例化合物142-1(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入參考例化合物5(305mg)、HATU(328mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.3mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌2小時。濃縮反應液後，殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取3次。收集有機層以硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=10：90~20：80)精製，獲得標題化合物(228mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：674.3[M+H]+
(142-3)[(6S)-4-{4-[3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物142-3)
Figure 108123625-A0202-12-0374-488
氬氣流下，實施例化合物142-2(228mg)、參考例化合物1(120mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26.5mg)、t-BuXphos(24.6mg)、磷酸鉀(184mg)於四氫呋喃(3mL)溶劑中加熱回流6小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100 ~2：98)精製，獲得標題化合物(229mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1052.4[M+H]+
(142-4)[(6S)-4-{4-[(3R)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物142)
Figure 108123625-A0202-12-0375-489
實施例化合物142-3(225mg)以手性管柱[CHIRALPAK ID(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=77：23：0.1]解析。先溶出的分液以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(47mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1052.4[M+H]+
實施例143
(143-1)[(6S)-4-{4-[(3S)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物143)
Figure 108123625-A0202-12-0376-490
實施例化合物142-3(225mg)以手性管柱[CHIRALPAK ID(30＊250)，乙醇：四氫呋喃：二乙基胺=77：23：0.1]解析。後溶出的分液以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(52mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1052.3[M+H]+
實施例144
(144-1)(4-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物144-1A)與(4-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物144-1B)
Figure 108123625-A0202-12-0376-491
4-溴-1H-吲唑(1.00g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，加入溴乙酸第三丁酯(0.94mL)、碳酸鉀(1.18g)，於100℃攪拌3小時。反應液中加入冰水後攪拌，加入己烷：乙酸乙酯=1：1萃取有機層。以水層己烷：乙酸乙酯=1：1再萃取，收集有機層以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~80：20)精製而分別獲得標題化合物(實施例化合物144-1A，508mg)、(實施例化合物144-1B，289mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z： 311.1[M+H]+(實施例化合物144-1A)，MS(ESI)m/z：311.1[M+H]+(實施例化合物144-1B)
(144-2)[(6S)-4-(4-{1-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1H-吲唑-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物144)
Figure 108123625-A0202-12-0377-493
實施例52中，4-溴-3-氯酚的替代使用實施例化合物144-1A，藉由與(52-1)-(52-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃白色粗固體。MS(ESI)m/z：981.4[M+H]+
實施例145
(145-1)(7-溴-2H-吲唑-2-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物145-1)
Figure 108123625-A0202-12-0377-494
7-溴-1H-吲唑(0.93g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，加入溴乙酸第三丁酯(0.89mL)、碳酸鉀(1.08g)，於100℃攪拌4小時。反應液中加入冰水後攪拌，加入己烷：乙酸乙酯=1：1萃取有機層。以水層己烷：乙酸乙酯=1：1再萃取，收集有機層以水洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~75：25)精製而獲得標題化合物(1.04g)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：311.1[M+H]+
(145-2)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-7-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物145)
Figure 108123625-A0202-12-0378-495
實施例52中，4-溴-3-氯酚的替代使用實施例化合物145-1，藉由與(52-1)-(52-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：981.5[M+H]+
實施例146
(146-1)(7-溴-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物146-1)
Figure 108123625-A0202-12-0379-496
7-溴-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮(500mg)溶解於四氫呋喃(15mL)，於冰冷下加入氫氧化鈉(60%,80mg)。攪拌10分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(0.58mL)，於室溫攪拌17小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液、水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~75：25)精製而獲得標題化合物(879mg)呈白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.47(9H,s),2.69(2H,m),2.90(2H,m),4.54(2H,s),6.88(1H,d,J=2.1Hz),7.04(1H,d,J=7.7Hz),7.14(1H,dd,J=7.7,2.1Hz)
(146-2)[(6S)-4-{4-[1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物146-2)
Figure 108123625-A0202-12-0380-497
參考例化合物3(162mg)、實施例化合物146-1(128mg)、氟化鉀(55mg)、S-phos(39mg)、乙酸鈀(14mg)的四氫呋喃(6.0mL)混合液中加入水(20μL)，於85℃攪拌18小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以氯仿萃取，水層以氯仿萃取3次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)精製而獲得標題化合物的粗精製體(196mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：640.4[M+H]+
(146-3)[(6S)-4-(4-{1-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物146)
Figure 108123625-A0202-12-0380-498
實施例化合物146-2(190mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.26mL)、參考例化合物5(172mg)、HATU(182mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以氯仿萃取，水層以氯仿萃取2次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(128mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：1010.4[M+H]+
實施例147
(147-1)(8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物147-1)
Figure 108123625-A0202-12-0381-499
8-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三丁酯(300mg)溶解於二氯甲烷(3.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於乙腈(5.0mL)加入溴乙酸第三丁酯(0.25mL)、碳酸銫(470mg)，於80℃攪拌1小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(己烷： 乙酸乙酯=100：0~80：20)精製而獲得標題化合物(190mg)呈淺黃色油狀物質。MS(ESI)m/z：326.1[M+H]+
(147-2)[(6S)-4-{4-[2-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物147-2)
Figure 108123625-A0202-12-0382-500
參考例化合物3(243mg)、實施例化合物147-1(190mg)、氟化鉀(80mg)、S-phos(59mg)、乙酸鈀(22mg)的四氫呋喃(6.0mL)混合液中加入水(30μL)，於85℃攪拌18小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以氯仿萃取，水層以氯仿萃取3次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物的粗精製體(220mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：626.4[M+H]+
(147-3)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物147)
Figure 108123625-A0202-12-0383-501
實施例化合物147-2(210mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.44mL)、參考例化合物5(195mg)、HATU(207mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以氯仿萃取，水層以氯仿萃取2次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(142mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：996.5[M+H]+
實施例148
(148-1)[(6S)-4-{4-[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物148-1)
Figure 108123625-A0202-12-0384-502
4-哌啶基甲醇(333mg)、參考例化合物1(500mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(110mg)、t-BuXphos(102mg)、磷酸鉀(767mg)、四氫呋喃(12.0mL)的混合物，於80℃攪拌1小時。反應液的不溶物以矽藻土濾除後濾液中加入水，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=98：2~95：5)精製，獲得標題化合物(425mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：494.3[M+H]+
(148-2){(6S)-4-[4-(4-
Figure 108123625-A0202-12-0384-689
哌啶-1-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物148-2)
Figure 108123625-A0202-12-0384-505
實施例化合物148-1(200mg)的二氯甲烷(4.0mL)的溶液中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烷-3-(1H)-酮(Dess-Martin試劑，206mg)，於室溫攪拌30分鐘。濃縮反應液後，殘質中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。 所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(173mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：492.3[M+H]+
(148-3)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}哌啶-4-羧酸(實施例化合物148-3)
Figure 108123625-A0202-12-0385-506
實施例化合物148-2(170mg)、2-甲基-丁-2-烯(0.088mL)的乙腈(3.0mL)的溶液中，加入亞氯酸鈉(59mg)與磷酸二氫鈉(62mg)的水(1.0mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。反應液中追加亞氯酸鈉(12mg)與磷酸二氫鈉(12mg)的水(0.5mL)溶液、2-甲基-丁-2-烯(0.022mL)，再攪拌30分鐘。濃縮反應液後，殘質中加入水以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(173mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：508.3[M+H]+
(148-4){(6S)-4-[4-(4-{[順式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基} 環丁基]胺甲醯基}哌啶-1-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物148)
Figure 108123625-A0202-12-0386-507
實施例化合物148-3(50mg)、實施例化合物83-5(66mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.085mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(75mg)，於室溫攪拌3小時。冰冷下反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，合併有機層以水洗淨，減壓下餾除溶劑。所得殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~90：10)與NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~88：12)精製，獲得標題化合物(56mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1161.6[M-H]-
實施例149
(149-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(5-{[反式-3-胺基環丁基]氧基}-1-苯并呋喃-2-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物149-1)
Figure 108123625-A0202-12-0387-508
實施例83中，反式-3-羥基環丁基胺基甲酸第三丁酯的替代使用順式-3-羥基環丁基胺基甲酸第三丁酯，藉由與(83-1)-(83-4)，(42-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：674.7[M+H]+
(149-2){(6S)-4-[4-(4-{[反式-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}環丁基]胺甲醯基}哌啶-1-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物149)
Figure 108123625-A0202-12-0387-509
包含實施例化合物148-3(50mg)、實施例化合物149-1(66mg)、N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.085mL)的溶液中，冰冷下加入HATU(75mg)，於室溫攪拌1小時。冰冷下反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取後，合併有機層水以洗淨，減壓下餾 除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~88：12)精製，獲得標題化合物(99mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1161.6[M-H]-
實施例150
(150-1)1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸苯甲酯(實施例化合物150-1)
Figure 108123625-A0202-12-0388-511
1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸甲酯(480mg)溶解於四氫呋喃(25mL)，加入2.0M氫氧化鋰水溶液(6.3mL)、甲醇(12.6mL)，於室溫攪拌17小時。加入2.0M氫氧化鋰水溶液(6.3mL)、甲醇(6.0mL)，於室溫攪拌6小時後，再度，加入2.0M氫氧化鋰水溶液(2.5mL)，於室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，重複2次加入甲苯減壓餾除後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(12.6mL)，濾除不溶物後，加入苯甲基醇(0.78mL)、N,N-二異丙基乙基胺(1.3mL)、HATU(1.91g)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入水、飽和食鹽水後以乙酸乙酯萃取，以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~60：40)精製，獲得1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸三唑并[4,5-b]吡啶-3-酯呈粗精製體(417mg)。將其溶解於四氫呋喃(20mL)，加入苯甲基醇於85℃攪拌16小時後，於冰冷下加入氫氧化鈉(60%,90mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入冰水後以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管 柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0~95：5)精製，接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~99：1)精製而獲得標題化合物(350mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：268.1[M+H]+
(150-2)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羧酸苯甲酯(實施例化合物150-2)
Figure 108123625-A0202-12-0389-512
參考例化合物1(500mg)、實施例化合物150-1(340mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(44mg)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(41mg)、磷酸鉀(765mg)的四氫呋喃(6.0mL)混合液於85℃攪拌64小時。反應液中加入冰水、飽和食鹽水後以氯仿萃取，水層以氯仿萃取3次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物的粗精製體(265mg)呈茶色固體。MS(ESI)m/z：646.4[M+H]+
(150-3)[(6S)-4-{4-[7-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]苯基}-2,3,9-三 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物150)
Figure 108123625-A0202-12-0390-513
實施例化合物150-2(210mg)溶解於甲醇(4.0mL)，加入10%鈀碳(33mg)，於氫氛圍下攪拌14小時。進一步地加入10%鈀碳(33mg)，於氫氛圍下攪拌4小時後，反應液以矽藻土過濾，減壓餾除溶劑後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.35mL)、參考例化合物5(233mg)、HATU(230mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入冰水攪拌後，加入水、飽和食鹽水後以氯仿萃取。水層以氯仿萃取2次後，收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(68mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：982.5[M+H]+
實施例151
(151-1)[(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]乙酸苯甲酯三氟乙酸鹽(實施例化合物151-1)
Figure 108123625-A0202-12-0391-514
5-羥基吲哚啉-1-羧酸第三丁酯(300mg)懸浮於乙腈(6.4mL)，加入溴乙酸苯甲酯(0.30mL)、碳酸銫(500mg)，於80℃攪拌2小時。放冷反應液後，加入冰水，以乙酸乙酯萃取。水層以乙酸乙酯萃取，收集有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質溶解於二氯甲烷(3.0mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(1.5mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯減壓餾除重複3次後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~85：15)精製，獲得標題化合物(494mg)呈茶色固體。MS(ESI)m/z：284.1[M+H]+
(151-2)[(6S)-4-(4-{5-[2-(苯甲基氧基)-2-側氧基乙氧基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物151-2)
Figure 108123625-A0202-12-0391-515
參考例化合物1(300mg)、實施例化合物151-1(250mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(33mg)、2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 (33mg)、磷酸鉀(460mg)
Figure 108123625-A0202-12-0392-690
加入至四氫呋喃(6.0mL)的混合液於85℃攪拌16小時。反應液中加入冰水後，加入飽和食鹽水、水以氯仿萃取，水層以氯仿萃取2次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製而獲得標題化合物的粗精製體(285mg)呈紅色黏體。MS(ESI)m/z：662.4[M+H]+
(151-3)[(6S)-4-(4-{5-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物151)
Figure 108123625-A0202-12-0392-516
實施例化合物151-2(280mg)溶解於甲醇(4.0mL)，加入10%鈀碳(33mg)於氫氛圍下攪拌16小時。反應液以矽藻土過濾，減壓餾除溶劑後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.22mL)、參考例化合物5(244mg)、HATU(262mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入冰水後攪拌後，加入飽和食鹽水以氯仿萃取。水層以氯仿萃取2次後，收集有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80： 20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(240mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：998.5[M+H]+
實施例152
(152-1)[(6S)-4-{4-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物152)
Figure 108123625-A0202-12-0393-517
實施例97中，2-(4-哌嗪基)乙酸第三丁酯的替代使用異哌啶羧酸第三丁酯鹽酸鹽，藉由與(97-1)-(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：934.4[M+H]+
實施例153
(153-1)1-{4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}哌啶-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物153-1)
Figure 108123625-A0202-12-0394-518
參考例化合物90-1(120mg)、哌啶-4-羧酸第三丁酯鹽酸鹽(65mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.21mL)，HATU(170mg)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入冰水、飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯攪拌後，萃取有機層。水層以乙酸乙酯萃取2次，收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(160mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：668.5[M+H]+
(153-2)[(6S)-4-{4’-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)哌啶-1-羰基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物153)
Figure 108123625-A0202-12-0395-519
實施例化合物153-1(150mg)溶解於二氯甲烷(1.5mL)，於冰冷下加入三氟乙酸(1.5mL)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入甲苯於減壓下濃縮重複3次後，於60℃減壓乾燥。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.2mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.19mL)、參考例化合物5(130mg)、HATU(155mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入乙酸乙酯、水、飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌後，萃取有機層，水層以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑後，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~80：20)精製，獲得標題化合物(187mg)呈黃白色粗固體。MS(ESI)m/z：1038.4[M+H]+
實施例154
(154-1)[4-溴-2-(羥基甲基)苯氧基]乙酸第三丁酯(實施例化合物154-1)
Figure 108123625-A0202-12-0395-520
4-溴-2-(羥基甲基)酚(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入碳酸鉀(681mg)、溴乙酸第三丁酯(0.41mL)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。收集有機層以水洗淨2次後，使用乙酸乙酯通入相分離器。減壓濃縮濾液，獲得標題化合物(754mg)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：317.0,319.0[M+H]+
(154-2){(6S)-4-[4’-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙氧基)-3’-(羥基甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物154-2)
Figure 108123625-A0202-12-0396-521
氬氣流下，實施例化合物154-1(207mg)、參考例化合物3(300mg)、乙酸鈀(13mg)、S-phos(49mg)、氟化鉀(103mg)、水(0.038mL)於四氫呋喃(3mL)溶劑中加熱回流4小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100-10：90)精製，獲得標題化合物(224mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：617.2[M+H]+
(154-3)[(6S)-4-{3’-(羥基甲基)-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯 基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物154)
Figure 108123625-A0202-12-0397-522
實施例化合物154-2(224mg)的氯仿(4mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應液，進行2次甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入參考例化合物5(192mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.630mL)、HATU(152mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)及矽膠管柱層析(甲醇：乙酸乙酯=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(87.5mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：987.4[M+H]+
實施例155
(155-1)4-[4-(第三丁氧基羰基)苯氧基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(實施例化合物155-1)
Figure 108123625-A0202-12-0397-523
氬氣流下，4-羥基安息香酸第三丁酯(497mg)、4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲酯(723mg)、三苯基膦(1.01g)的四氫呋喃(5mL)溶液冷卻至0 ℃，加入偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)(899mg)，於室溫攪拌5小時。反應液中加入水後攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層水以洗淨後，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~25：75)精製，獲得標題化合物(660mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：412.2[M+H]+
(155-2)4-[(哌啶-4-基)氧基]苯甲酸第三丁酯(實施例化合物155-2)
Figure 108123625-A0202-12-0398-524
實施例化合物155-1(660mg)的乙醇(5mL)-四氫呋喃(5mL)溶液中加入10%鈀碳(200mg)，氫氣置換後於室溫攪拌7小時。反應液以矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~2：98)精製，獲得標題化合物(379mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：278.1[M+H]+
(155-3)4-[(1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}哌啶-4-基)氧基]安息香酸鹽酸鹽(實施例化合物155-3)
Figure 108123625-A0202-12-0399-525
氬氣流下，參考例化合物1(450mg)、實施例化合物155-2(379mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(50mg)、t-BuXphos(46mg)、磷酸鉀(691mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶劑中於70℃攪拌7小時。追加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(50mg)，t-BuXphos(46mg)進一步地於70℃攪拌16小時。使用乙酸乙酯以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100-5：95)精製，獲得黃色固體。該固體溶解於氯仿(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液，甲苯共沸2次。殘質溶解於乙酸乙酯，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液作成pH9。分液後除去有機層，水層中加入1N鹽酸作成pH4。以氯仿萃取3次，減壓濃縮有機層而獲得標題化合物(347mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：600.2[M+H]+
(155-4)[(6S)-4-(4-{4-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)苯氧基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物155)
Figure 108123625-A0202-12-0400-526
實施例化合物155-3(347mg)與參考例化合物5(314mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.283mL)、HATU(249mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中於室溫攪拌6小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌，以乙酸乙酯萃取2次。有機層以水洗淨2次後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100-5：95)及NH矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100-2：98)精製，接著以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈=40：60~70：30)精製，獲得標題化合物(180mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：1026.4[M+H]+
實施例156
(156-1)4-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙氧基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(實施例化合物156-1)
Figure 108123625-A0202-12-0400-527
4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲酯(1.00g)、丙烯酸第三丁酯(0.931mL)、第三丁氧基鉀(48mg)於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶劑中加熱回流16小時。使用乙酸乙酯過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=0：100~30：70)精製，獲得標題化合物(648mg)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：364.4[M+H]+
(156-2)[(6S)-4-(4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基1-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙氧基]哌啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物156)
Figure 108123625-A0202-12-0401-528
實施例98中，實施例化合物98-1的替代使用實施例化合物156-1，藉由與(98-2)-(98-4)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：978.5[M+H]+
實施例157
(157-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-溴-2-氯苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物157-1)
Figure 108123625-A0202-12-0402-529
參考例化合物5(200mg)、4-溴-2-氯安息香酸(119mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4.2mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.26mL)、HATU(290mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入冰水、飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯攪拌後，萃取有機層，水層以乙酸乙酯洗淨2次。收集有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(245mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：661.3[M+H]+
(157-2){(6S)-4-[3’-氯-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基1乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物157)
Figure 108123625-A0202-12-0403-530
實施例化合物157-1(240mg)溶解於四氫呋喃(7.2mL)，加入參考例化合物3(280mg)、氟化鉀(65mg)、S-phos(45mg)、乙酸鈀(17mg)、水(24μL)於85℃攪拌15小時。進一步地加入氟化鉀(65mg)、S-phos(45mg)、乙酸鈀(17mg)、水(24μL)於85℃攪拌6小時。反應液中加入氯仿、水後萃取有機層，水層以氯仿萃取2次。收集有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製。接著以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~95：95)、NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~95：5)精製，獲得標題化合物(110mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：961.4[M+H]+
實施例158
(158-1){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3’-(三氟甲基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物158)
Figure 108123625-A0202-12-0404-531
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-2-(三氟甲基)安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：995.4[M+H]+
實施例159
(159-1)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-2H-吲唑-4-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物159)
Figure 108123625-A0202-12-0405-532
實施例52中，4-溴-3-氯酚的替代使用實施例化合物144-1B，藉由與(52-1)-(52-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：981.4[M+H]+
實施例160
(160-1)(8-溴-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酸第三丁酯(實施例化合物160-1)
Figure 108123625-A0202-12-0405-533
8-溴-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(300mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，於冰冷下加入氫氧化鈉(60%,40mg)，於同溫攪拌20分鐘後，加入溴乙酸第三丁酯(0.25mL)，於室溫攪拌2小時。接著於冰冷下加入氫氧化鈉(60%，14mg)、溴乙酸第三丁酯(78μL)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下反應液中加入飽和氯化銨水溶液攪拌後，加入乙酸乙酯、水後萃 取有機層。水層以乙酸乙酯萃取，收集有機層以水、飽和食鹽水：水=1：1、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~70：30)精製而獲得標題化合物(430mg)呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：340.1
(160-2)[(6S)-4-(4-{2-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物160)
Figure 108123625-A0202-12-0406-534
實施例147中，實施例化合物147-1的替代使用實施例化合物160-1，藉由與(147-2)-(147-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物(84mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：1010.5[M+H]+
實施例161
(161-1)7-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(實施例化合物161-1)
Figure 108123625-A0202-12-0407-535
1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧酸(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(14.0mL)懸浮液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.59mL)、4-二甲基胺基吡啶(70mg)、二碳酸二第三丁酯(926mg)，於室溫攪拌16小時。加入甲苯減壓濃縮重複3次後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾。所得殘質中加入冰冷下，加入N,N-二異丙基乙基胺(2.44mL)、參考例化合物5(1.63g)、HATU(3.22g)加，於室溫攪拌64小時。反應液中加入冰水後攪拌後，加入飽和食鹽水以氯仿萃取4次。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~99：1)精製，獲得標題化合物(310mg)呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：704.5[M+H]+
(161-2)N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-羧醯胺(實施例化合物161-2)
Figure 108123625-A0202-12-0408-536
實施例化合物161-1(310mg)的二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，於冰冷下加入三氟乙酸(5.0mL)，於室溫攪拌1小時。反應液於冰冷下滴下飽和碳酸氫鈉水溶液、水，加入氯仿攪拌後，萃取有機層。水層以氯仿再萃取，收集有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓餾除溶劑後，藉由減壓乾燥而獲得標題化合物(265mg)呈粗精製黃色固體。MS(ESI)m/z：604.4[M+H]+
(161-3)[(6S)-4-{4-[7-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物161)
Figure 108123625-A0202-12-0409-537
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用實施例化合物161-2，藉由與(98-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃白色固體。MS(ESI)m/z：982.5[M+H]+
實施例162
(162-1)順式-3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]環丁烷-1-羧酸甲酯(實施例化合物162-1)及反式-3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]環丁烷-1-羧酸甲酯(實施例化合物162-2)
Figure 108123625-A0202-12-0409-538
實施例135中，1-(羥基甲基)雙環[1,1,1]戊烷-3-羧酸甲酯的替代使用3-羥基環丁烷羧酸甲酯，藉由與(135-1)同樣的反應、處理而獲得 標題化合物。實施例化合物162-1：白色固體，MS(ESI)m/z：286.0,288.0[M+H]+。實施例化合物162-2：無色黏體，MS(ESI)m/z：286.0,288.0[M+H]+
(162-2){(6S)-4-[4-(6-{[順式-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丁基]氧基}吡啶-3-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物162)
Figure 108123625-A0202-12-0410-539
實施例135中，實施例化合物135-1的替代使用實施例化合物162-1，藉由與(135-2)-(135-3)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：998.9[M+H]+
實施例163
(163-1)[(5-溴吡啶-2-基)(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸甲酯(實施例化合物163-1)
Figure 108123625-A0202-12-0411-540
2-(Boc-胺基)-5-溴吡啶(1.00g)、氫氧化鈉(60%，161mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶劑中，於0℃攪拌10分鐘之中，加入溴乙酸第三丁酯(0.506mL)，自然升溫至室溫同時攪拌5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取二次後，有機層以水洗淨二次減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：己烷=30：70~100：0)精製，獲得標題化合物(1.22g)呈無色黏體。MS(ESI)m/z：345.1,347.0[M+H]+
(163-2)[(5-溴吡啶-2-基)胺基]乙酸甲酯(實施例化合物163-2)
Figure 108123625-A0202-12-0411-541
實施例114中，實施例化合物114-1的替代使用實施例化合物163-1，藉由與(114-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。 MS(ESI)m/z：244.9,246.9[M+H]+
(163-3){(6S)-4-[4-(6-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基}吡啶-3-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物163)
Figure 108123625-A0202-12-0412-542
實施例135中，實施例化合物135-1的替代使用實施例化合物163-2，藉由與(135-2)-(135-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：957.4[M+H]+
實施例164
(164-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(6-溴-1-苯并呋喃-2-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物164-1)
Figure 108123625-A0202-12-0413-543
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用6-溴苯并呋喃-2-羧酸，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淺黃色固體。MS(ESI)m/z：667.1,669.1[M+H]+
(164-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1-苯并呋喃-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物164)
Figure 108123625-A0202-12-0413-544
實施例101中，實施例化合物101-1的替代使用實施例化合 物164-1，藉由與(101-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：967.9[M+H]+
實施例165
(165-1){(6S)-4-[4-(6-{[反式-3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丁基]氧基}吡啶-3-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物165)
Figure 108123625-A0202-12-0414-545
實施例135中，實施例化合物135-1的替代使用實施例化合物162-2，藉由與(135-2)-(135-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：998.4[M+H]+
實施例166
(166-1)6-溴吡啶-3-羧酸第三丁酯(實施例化合物166-1)
Figure 108123625-A0202-12-0415-546
6-溴菸鹼酸(1.00g)、N,N-二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(4.74mL)於甲苯(5mL)中加熱回流10小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取二次後，有機層以水洗淨二次，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：己烷=30：70~70：30)精製，獲得標題化合物(745mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：258.1,260.1[M+H]+
(166-2)[(6S)-4-{4-[5-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1，4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物166)
Figure 108123625-A0202-12-0415-547
實施例136中，實施例化合物136-1的替代使用實施例化合物166-1，藉由與(136-2)-(136-3)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：928.4[M+H]+
實施例167
(167-1)6-氯-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡嗪-2-羧醯胺(實施例化合物167-1)
Figure 108123625-A0202-12-0416-548
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用6-氯吡嗪-2-羧酸，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：585.2,587.2[M+H]+
(167-2)[(6S)-4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡嗪-2-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物167)
Figure 108123625-A0202-12-0417-549
實施例101中，實施例化合物101-1的替代使用實施例化合物167-1，藉由與(101-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：929.8[M+H]+
實施例168
(168-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-(4-溴-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物168-1)
Figure 108123625-A0202-12-0417-550
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-2-甲氧基安息香酸，藉由與(157-1)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：657.3,659.3[M+H]+
(168-2){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物168)
Figure 108123625-A0202-12-0418-551
實施例157中，實施例化合物157-1的替代使用實施例化合物168-1，藉由與(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：957.3[M+H]+
實施例169
(169-1){(6S)-4-[2’-氯-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1- 側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物169)
Figure 108123625-A0202-12-0419-552
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-3-氯安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：961.3[M+H]+
實施例170
(170-1){(6S)-4-[2’-羥基-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物170)
Figure 108123625-A0202-12-0420-554
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-3-羥基安息香酸，藉由與實施例(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：943.3[M+H]+
實施例171
(171-1)5-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,3-苯并噁唑-2-羧醯胺(實施例化合物171-1)
Figure 108123625-A0202-12-0420-555
實施例61中，實施例化合物61-3的替代使用5-溴-1,3-苯并噁唑-2-羧酸，藉由與(61-4)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：654.1,656.1[M+H]+
(171-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物171)
Figure 108123625-A0202-12-0421-556
實施例101中，實施例化合物101-1的替代使用實施例化合物171-1，藉由與(101-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：954.4[M+H]+
實施例172
(172-1)1-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1H-吡唑-3-羧酸鹽酸鹽(實施例化合物172-1)
Figure 108123625-A0202-12-0422-557
參考例化合物3(400mg)、乙酸銅(II)(144mg)、吡唑-3-羧酸第三丁酯(146mg)、三乙基胺(0.549mL)於二氯甲烷(5.0mL)溶劑中於室溫攪拌17小時，之後加熱回流26小時。使用氯仿以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：己烷=50：50~90：10)精製，或淺黃色固體。所得固體溶解於氯仿(1.0mL)，加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌15小時。減壓濃縮反應液，進行甲苯共沸。加入飽和碳酸氫鈉水溶液成為pH9，以乙酸乙酯洗淨2次。水層
Figure 108123625-A0202-12-0422-691
加入1N鹽酸作成pH4，以乙酸乙酯萃取2次。減壓濃縮有機層，獲得標題化合物(114mg)呈黃色黏體。MS(ESI)m/z：491.1[M+H]+
(172-2)[(6S)-4-{4-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物172)
Figure 108123625-A0202-12-0423-558
實施例97中，實施例化合物97-1的替代使用實施例化合物172-1，藉由與(97-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：917.3[M+H]+
實施例173
(173-1){(6S)-4-[2’,3’-二氟-5’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物173)
Figure 108123625-A0202-12-0424-559
實施例106中，3-溴-4-氟安息香酸的替代使用3-溴-4,5-二氟安息香酸，藉由與(106-1)-(106-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：963.6[M+H]+
實施例174
(174-1){(6S)-4-[2’,6’-二氟-3’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物174)
Figure 108123625-A0202-12-0424-560
實施例106中，3-溴-4-氟安息香酸的替代使用3-溴-2,4-二氟安息香酸，藉由與(106-1)-(106-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：963.6[M+H]+
實施例175
(175-1){(6S)-4-[2’,5’-二氟-3’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物175)
Figure 108123625-A0202-12-0425-561
實施例106中，3-溴-4-氟安息香酸的替代使用3-溴-2,5-二氟安息香酸，藉由與(106-1)-(106-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：963.6[M+H]+
實施例176
(176-1){(6S)-4-[2’,3’-二氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻 吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物176)
Figure 108123625-A0202-12-0426-562
實施例106中，3-溴-4-氟安息香酸的替代使用3-溴-2,3-二氟安息香酸，藉由與(106-1)-(106-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：963.6[M+H]+
實施例177
(177-1)[(6S)-4-(4-{4-[6-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物177)
Figure 108123625-A0202-12-0427-563
實施例98中，實施例化合物98-2的替代使用6-(1-哌嗪基)吡啶羧酸-第三丁酯，藉由與(98-3)-(98-4)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：1012.4[M+H]+
實施例178
(178-1)[(6S)-4-{2’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物178)
Figure 108123625-A0202-12-0428-564
實施例51中，3-溴苯甲基醇的替代使用2-溴酚，藉由與(51-1)-(51-4)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：957.4[M+H]+
實施例179
(179-1)5-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,3-苯并噻唑-2-羧醯胺(實施例化合物179-1)
Figure 108123625-A0202-12-0428-565
5-溴-1,3-苯并噻唑-2-羧酸甲酯(200mg)的1,2-二甲氧基乙烷(3.0mL)、水(3.0mL)溶液中加入氫氧化鋰水溶液(0.55mL,4.0mol/L)，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入冰水、1N鹽酸作成pH3-4攪拌，濾取析出物。濾物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入參考例化合物 5(389mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.38mL)、HATU(727mg)，於室溫攪拌24小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。濾取的固體以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(206mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：684.1,686.1[M+H]+
(179-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物179)
Figure 108123625-A0202-12-0429-566
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物179-1，藉由與(100-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：984.3[M+H]+
實施例180
(180-1)6-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,3-苯并噻唑-2-羧醯胺(實施例化合物180-1)
Figure 108123625-A0202-12-0430-567
實施例179中，5-溴-1,3-苯并噻唑-2-羧酸甲酯的替代使用6-溴-1,3-苯并噻唑-2-羧酸甲酯，藉由與(179-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：684.1,686.1[M+H]+
(180-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1,3-苯并噻唑-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物180)
Figure 108123625-A0202-12-0431-568
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物180-1，藉由與(100-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：984.3[M+H]+
實施例181
(181-1)6-溴-N-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1,3-苯并噁唑-2-羧醯胺(實施例化合物181-1)
Figure 108123625-A0202-12-0431-569
6-溴-1,3-苯并噁唑-2-羧酸(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)，加入參考例化合物5(437mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.43mL)、HATU(503mg)，於室溫攪拌5小時。反應液中加入水後攪拌，濾取析出物。 濾取的固體以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=0：100~5：95)精製，獲得標題化合物(230mg)呈橙色固體。MS(ESI)m/z：668.2,670.2[M+H]+
(181-2)[(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物181)
Figure 108123625-A0202-12-0432-570
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物181-1，藉由與(100-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：968.2[M+H]+
實施例182
(182-1){(6S)-4-[3’-氰基-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物182)
Figure 108123625-A0202-12-0433-571
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-2-氰基安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：952.3[M+H]+
實施例183
(183-1){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-3’-甲基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物183)
Figure 108123625-A0202-12-0434-572
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-2-甲基安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：941.4[M+H]+
實施例184
(184-1){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)-2’-甲基[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物184)
Figure 108123625-A0202-12-0434-573
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-3-甲基 安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：941.4[M+H]+
實施例185
(185-1)(6S)-4-(3-溴苯基)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物185-1)
Figure 108123625-A0202-12-0435-574
參考例4中，3-(4-溴苯基)-3-側氧基丙腈的替代使用3-(3-溴苯基)-3-側氧基丙腈，藉由與(4-1)-(4-4)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈黃色固體。MS(ESI)m/z：401.1,403.1[M+H]+
(185-2)3’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-3-羧酸第三丁酯(實施例化合物185-2)
Figure 108123625-A0202-12-0435-575
參考例11中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸第三丁酯的替代使用(3-第三丁氧基羰基苯基)硼酸，藉由同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：499.4[M+H]+
(185-3)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-({3’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物185)
Figure 108123625-A0202-12-0436-576
實施例43中，參考例化合物11的替代使用實施例化合物185-1，藉由與(43-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：869.6[M+H]+
實施例186
(186-1)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-({3’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物186)
Figure 108123625-A0202-12-0437-577
參考例11中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸第三丁酯的替代使用(4-第三丁氧基羰基苯基)硼酸，進行同樣的反應、處理後，使用所得化合物藉由與實施例43的(43-1)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：869.6[M+H]+
實施例187
(187-1){(6S)-4-[2’-氰基-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物187)
Figure 108123625-A0202-12-0437-578
實施例157中，4-溴-2-氯安息香酸的替代使用4-溴-3-氰基 安息香酸，藉由與(157-1)-(157-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：952.4[M+H]+
實施例188
(188-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[3-(5-溴噻吩-2-基)丙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物188-1)
Figure 108123625-A0202-12-0438-579
實施例181中，6-溴-1,3-苯并噁唑-2-羧酸的替代使用3-(5-溴-2-噻吩基)丙酸，藉由與(181-1)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：661.2,663.2[M+H]+
(188-2)[(6S)-4-(4-{5-[3-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-3-側氧基丙基]噻吩-2-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物188)
Figure 108123625-A0202-12-0439-580
實施例100中，實施例化合物100-1的替代使用實施例化合物188-1，藉由與(100-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：961.5[M+H]+
實施例189
(189-1){(6S)-4-[2’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物189)
Figure 108123625-A0202-12-0439-581
實施例62中，參考例化合物5的替代使用參考例化合物6，藉由與(62-2)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：931.4[M+H]+
實施例190
(190-1){(6S)-4-[3’-氯-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物190)
Figure 108123625-A0202-12-0440-582
實施例94中，參考例化合物2的替代使用參考例化合物3、4-溴-2-氟-安息香酸第三丁酯的替代使用4-溴-2-氯-安息香酸第三丁酯，再者，參考例化合物5的替代使用參考例化合物6，藉由與(94-1)-(94-3)同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：947.3[M+H]+
實施例191
(191-1)4-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丁酸(實施例化合物191-1)
Figure 108123625-A0202-12-0441-583
參考例化合物1(250mg)的1,4-二噁烷(3.0mL)溶液中加入3-丁烯酸第三丁酯(0.29mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(55mg)、三-第三丁基磷鎓四氟硼酸鹽(70mg)、N,N-二環己基甲基胺(0.39mL)，回流下攪拌24小時。進一步地加入3-丁烯酸第三丁酯(0.20mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(110mg)，三-第三丁基磷鎓四氟硼酸鹽(105mg)、N,N-二環己基甲基胺(0.26mL)，加熱回流下攪拌8小時。反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液與水後以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=40：60~0：100)精製。所得化合物以甲醇(5mL)溶解，加入10%鈀碳(30mg)後，氫棄置換後於室溫攪拌3.5小時。反應液使用氯仿矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘質以二氯甲烷(4mL)溶解，加入三氟乙酸(2mL)於室溫攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液後，殘質以甲苯溶解，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與水後分液。水層中加入1N鹽酸作成酸性，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，經由減壓濃酸濾液獲得標題化合物(96mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：467.5[M+H]+
(191-2)[(6S)-4-{4-[4-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲 基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-4-側氧基丁基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物191)
Figure 108123625-A0202-12-0442-584
實施例化合物191-1(96mg)與參考例化合物5(99mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.089mL)後，加入HATU(94mg)，於室溫攪拌15小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製。進一步地以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=90：10~80：20)精製而獲得標題化合物(72mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：893.8[M+H]+
實施例192
(192-1)5-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}戊烷酸(實施例化合物192-1)
Figure 108123625-A0202-12-0443-585
參考例化合物4(400mg)的1,4-二噁烷(3.5mL)溶液中加入4-戊烯酸(0.20mL)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(46mg)、三-第三丁基磷鎓四氟硼酸鹽(58mg)、N,N-二環己基甲基胺(0.64mL)，於80℃加熱攪拌4小時。反應溶液以甲苯稀釋後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與水分液後，水層中加入1N鹽酸作成酸性以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以乙醇(10.0mL)溶解，加入10%鈀碳(80mg)後，氫氣置換，於室溫攪拌15小時。反應液使用氯仿進行矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~90：10)精製，獲得標題化合物的粗體(495mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：423.2[M+H]+
(192-2)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}戊醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物192)
Figure 108123625-A0202-12-0444-586
實施例化合物192-1(70mg)與參考例化合物5(81mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.083mL)後，加入HATU(79mg)，於室溫攪拌5小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(57mg)呈乳白色固體。MS(ESI)m/z：849.8[M+H]+
實施例193
(193-1)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(6-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}己醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物193)
Figure 108123625-A0202-12-0444-587
實施例192中，4-戊烯酸的替代使用5-己烯酸，藉由與(192-1)-(192-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：863.8[M+H]+
實施例194
(194-1)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(7-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}庚醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物194)
Figure 108123625-A0202-12-0445-589
實施例192中，4-戊烯酸的替代使用6-庚烯酸，藉由與(192-1)-(192-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：877.8[M+H]+
實施例195
(195-1)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(9-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}壬醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物195)
Figure 108123625-A0202-12-0446-590
實施例192中，4-戊烯酸的替代使用8-壬烯酸，藉由與(192-1)-(192-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：905.8[M+H]+
實施例196
(196-1)1-[(4-溴苯基)甲氧基]環丙烷-1-羧酸甲酯(實施例化合物196-1)
Figure 108123625-A0202-12-0446-591
1-羥基環丙烷羧酸甲酯(1.00g)，4-溴苯甲基溴(2.37g)的N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)的混合液中，加入氫氧化鈉(60%,362mg)，於室溫攪拌20小時。反應液中加入0.1N鹽酸作成酸性，以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質使用甲苯共沸後，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~85：15)精製，獲得標題化合物(2.06g)呈無色油狀物。MS(ESI)m/z：285.2,287.2[M+H]+
(196-2)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({1-[(4-溴苯基)甲氧基]環丙烷-1-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物196-2)
Figure 108123625-A0202-12-0447-592
實施例化合物196-1(0.32g)的四氫呋喃(3.0mL)、甲醇(3.0mL)的溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，於室溫攪拌4小時。反應液中加入0.5N鹽酸作成酸性後，減壓濃縮。產生的固體於水中懸浮洗淨。所得化合物以N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.65mL)、參考例化合物5(450mg)後，加入HATU(462mg)，於室溫攪拌6小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質使用甲苯共沸後以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~93：7)精製，獲得標題化合物(563mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：697.6,699.6[M+H]+
(196-3)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]甲氧基}環丙烷-1-羰基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物196-3)
Figure 108123625-A0202-12-0448-593
實施例化合物196-2(130mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(70mg)、乙酸鉀(54mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(30mg)、1,4-二噁烷(3.0mL)的混合物於100℃加熱攪拌4小時。進一步地加入雙聯頻哪醇硼酸酯(70mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(30mg)，於100℃加熱攪拌5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)精製，獲得標題化合物(116mg)呈淡褐色油狀物。MS(ESI)m/z：745.7[M+H]+
(196-4)2-乙醯胺基-4,5-二甲基噻吩-3-羧酸第三丁酯(實施例化合物196-4)
Figure 108123625-A0202-12-0448-595
2-胺基-4,5-二甲基噻吩-3-羧酸第三丁酯(14.0g)的四氫呋喃(100mL)與吡啶(14.9mL)的混合的溶液中，於冰冷下滴下乙醯氯(5.67mL)的四氫呋喃(125mL)溶液，於冰冷下攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，加入 水以氯仿萃取3次。減壓濃縮有機層，產生的固體以二乙基醚懸浮洗淨，藉由乾燥，獲得標題化合物(13.3g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：270.1[M+H]+
(196-5)2-(3-{(1S)-1-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-4,5-二甲基噻吩-3-羧酸第三丁酯(實施例化合物196-5)
Figure 108123625-A0202-12-0449-596
實施例化合物196-4(6.00g)與勞森試劑(5.41g)的1,4-二噁烷(60.0mL)的混合液，分為3批次於微波照射下，於100℃加熱攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，產生的固體以二異丙基醚：氯仿=8：1的混合液懸浮洗淨，乾燥。所得化合物以四氫呋喃(130mL)溶解，加入聯胺一水合物(3.32mL)加，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層以次亞氯酸鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，藉由減壓濃縮，獲得中間體。另外調製，N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(8.62g)、N-甲基嗎啉(6.26mL)的四氫呋喃(130mL)溶液，與氯甲酸異丁酯(5.91mL)的反應液，滴下加入至上述中間體的四氫呋喃(65.0mL)溶液中，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，以氯仿溶解，以水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以2-丙醇(195mL)溶解，於120℃攪拌 21小時。減壓濃縮反應液，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，獲得標題化合物(9.04g)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：437.3[M+H]+
(196-6)(6S)-2,3,6,9-四甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-酮(實施例化合物196-6)
Figure 108123625-A0202-12-0450-597
實施例化合物196-5(9.00g)的1,4-二噁烷(90.0mL)的溶液中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(52.0mL)，於60℃加熱攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液，摻生的固體以乙酸乙酯懸浮洗淨。所得固體以N,N-二甲基甲醯胺(206mL)與N,N-二異丙基乙基胺(8.91mL)溶解後，加入HATU(11.8g)，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮，進一步地使用甲苯共沸。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，所得固體以二異丙基醚懸浮洗淨，藉由乾燥，獲得標題化合物(3.72g)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：263.1[M+H]+
(196-7)(6S)-4-氯-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物196-7)
Figure 108123625-A0202-12-0451-598
實施例化合物196-6(3.00g)的三氯氧磷(25.0mL)懸浮液於105℃加熱攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質以二氯甲烷溶解，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥過濾後，濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇)精製，所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，獲得標題化合物(1.78g)呈淡褐色固體。MS(ESI)m/z：281.1,283.1[M+H]+
(196-8)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{[1-({4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}甲氧基)環丙烷-1-羰基]胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物196)
Figure 108123625-A0202-12-0451-599
實施例化合物196-3(112mg)、實施例化合物196-7(52mg)、磷酸鉀(91mg)、1,2-二甲氧基乙烷(2.5mL)、水(0.21mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(41mg)的混合物於85℃攪拌3小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~90：10)精製而獲得標題化合物(97mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：863.7[M+H]+
實施例197
(197-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(6S)-6-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}苯基)丁烷醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物197)
Figure 108123625-A0202-12-0452-600
實施例207中，實施例化合物62的替代使用實施例化合物191，藉由與(207-1)-(207-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：906.7[M+H]+
實施例198
(198-1)3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-炔酸乙酯(實施例化合物198-1)
Figure 108123625-A0202-12-0453-601
WO2017/085198所記載之3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙炔酸乙酯(130mg)、實施例化合物196-7(134mg)、磷酸鉀(184mg)、1,2-二甲氧基乙烷(4.5mL)、水(0.43mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(100mg)的混合物於85℃攪拌2小時。反應液中加入水以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)精製而獲得標題化合物(68mg)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：419.3[M+H]+
(198-2)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-炔烯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物198)
Figure 108123625-A0202-12-0453-602
實施例化合物198-1(65mg)的四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(1.5mL)的溶液中，加入2M氫氧化鋰水溶液(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入0.5N鹽酸作成酸性，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.075mL)、參考例化合物5(104mg)後，加入HATU(78mg)，於室溫攪拌14小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，進一步地以製備型HPLC(0.05%三氟乙酸水溶液-0.05%三氟乙酸的乙腈溶液)精製，獲得標題化合物(43mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：817.7[M+H]+
實施例199
(199-1)1-[(丙-2-烯-1-基)氧基]環丙烷-1-羧酸(實施例化合物199-1)
Figure 108123625-A0202-12-0454-603
1-羥基環丙烷羧酸甲酯(400mg)、烯丙基溴(0.36mL)的N,N-二甲基甲醯胺(8.0mL)的混合液中，加入氫氧化鈉(60%,145mg)，於室溫攪拌3日。反應液中加入0.1N鹽酸作成酸性，以二乙基醚萃取後，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得殘質以四氫呋喃(8.0mL)與甲醇(8.0mL)溶解，加入4N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)，於室溫攪拌8小時。反應液以二異丙基醚洗淨後，水層中加入2N鹽酸作成酸性，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥後過濾，經由減壓濃酸濾液，獲得標題化合物呈桃色油狀物。MS(ESI)m/z：141.0[M-H]-
(199-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{[1-(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙氧基)環丙烷-1-羰基]胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物199)
Figure 108123625-A0202-12-0455-604
實施例192中，4-戊烯酸的替代使用實施例化合物199-1，藉由與(192-1)-(192-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：891.7[M+H]+
實施例200
(200-1)(4S)-6-(4-溴苯基)-1,4-二甲基-8,9-二氫-4H,7H-環戊[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯(實施例化合物200-1)
Figure 108123625-A0202-12-0456-605
參考例4中，乙基甲基酮的替代使用環戊酮，藉由與(4-1)-(4-4)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：413.2,415.2[M+H]+
(200-2)4’-[(4S)-1,4-二甲基-8,9-二氫-4H,7H-環戊[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸甲酯(實施例化合物200-2)
Figure 108123625-A0202-12-0456-607
實施例化合物200-1(150mg)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(78mg)、碳酸鈉(77mg)、1,4-二噁烷(3.0mL)、水(1.0mL)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯 胺基聯苯 鈀氯化物 前觸媒(14mg)的混合物於微波照射下，於100℃加熱攪拌20分鐘。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘 質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20~0：100)精製而獲得標題化合物(169mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：469.4[M+H]+
(200-3)4’-[(4S)-1,4-二甲基-8,9-二氫-4H,7H-環戊[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸(實施例化合物200-3)
Figure 108123625-A0202-12-0457-608
實施例化合物200-2(162mg)的四氫呋喃(1.0mL)、乙醇(3.5mL)的溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(3.5mL)，於室溫，攪拌16小時反應液中加入1N鹽酸作成酸性，濾取產生的析出物而獲得標題化合物(145mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：455.4[M+H]+
(200-4)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({4’-[(4S)-1,4-二甲基-8,9-二氫-4H,7H-環戊[4,5]噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物200)
Figure 108123625-A0202-12-0458-609
實施例化合物200-3(30mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.3mL)的溶液中，加入參考例化合物5(48mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.034mL)後，加入HATU(50mg)，於室溫攪拌18小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(45mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：881.7[M+H]+
實施例201
(201-1)(2E)-3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-烯酸第三丁酯(實施例化合物201-1)
Figure 108123625-A0202-12-0458-610
參考例化合物4(1.00g)的1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中加入丙烯酸第三丁酯(0.91mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(57mg)、三-第三丁基磷鎓四氟硼酸鹽(72mg)、N,N-二環己基甲基胺(1.1mL)，於80℃加熱攪拌3小時。進一步地加入丙烯酸第三丁酯(0.37mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀 (0)(57mg)、三-第三丁基磷鎓四氟硼酸鹽(72mg)、N,N-二環己基甲基胺(0.53mL)，微波照射下於100℃攪拌2小時。使用乙腈以矽藻土過濾反應液，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製。進一步地NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20~50：50)精製，獲得標題化合物(1.41g)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：449.4[M+H]+
(201-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{[(2E)-3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-烯醯基]胺基}丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物201)
Figure 108123625-A0202-12-0459-611
實施例化合物201-1(85mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液，使用甲苯進行共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶解，加入參考例化合物5(119mg)、HATU(130mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.33mL)，於室溫攪拌18小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(85mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：819.6[M+H]+
實施例202
(202-1)3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙酸(實施例化合物202-1)
Figure 108123625-A0202-12-0460-612
實施例化合物201-1(500mg)的乙醇(5.0mL)溶液中加入10%鈀碳(60mg)後，氫氣置換，於室溫攪拌5日。反應液使用氯仿進行矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。殘質以二氯甲烷(4.0mL)溶解，加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，使用甲苯共沸。殘質溶解於氯仿，緩慢加入1N氫氧化鈉水溶液作成pH4，以氯仿萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，經由減壓濃酸濾液獲得標題化合物(440mg)呈淡黃色黏體。MS(ESI)m/z：395.3[M+H]+
(202-2)(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙醯胺基)丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物202)
Figure 108123625-A0202-12-0461-613
實施例化合物202-1(95mg)與參考例化合物5(136mg)的N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.19mL)後，加入HATU(148mg)，於室溫攪拌15小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(125mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：821.6[M+H]+
實施例203
(203-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({2’,3-二氟-4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物203)
Figure 108123625-A0202-12-0461-1120
(4-氯-2-氟苯基)硼酸(225mg)、4-溴-2-氟安息香酸第三丁酯(426mg)、碳酸鉀(446mg)、1,2-二甲氧基乙烷(7.0mL)、水(1.6mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(149mg)的混合物，於90℃加熱攪拌2小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5~90：10)精製。所得化合物以1,4-二噁烷(4.0mL)溶解，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(136mg)、乙酸鉀(70mg)、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯胺基聯苯鈀甲烷磺酸酯前觸媒(15mg)，於95℃加熱攪拌2小時。反應液中加入實施例化合物196-7(151mg)、磷酸鉀(228mg)、水(0.60mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(103mg)，於80℃加熱攪拌2小時。進一步地加入肆(三苯基膦)鈀(0)(62mg)，於80℃加熱攪拌2小時。反應液中加入乙酸乙酯不溶物經由矽藻土濾除後，加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製。所得化合物以二氯甲烷(2.0mL)溶解，加入三氟乙酸(0.80mL)，於室溫攪拌5小時。濃縮反應液後，使用甲苯共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)與N,N-二異丙基乙基胺(0.29mL)溶解，加入參考例化合物5(122mg)、HATU(128mg)，於室溫攪拌4日。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(67mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：905.7[M+H]+
實施例204
(204-1)5-氯-2-氟-4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸(實施例化合物204-1)
Figure 108123625-A0202-12-0463-615
參考例化合物4(370mg)、2-氯-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)安息香酸第三丁酯(330mg)、磷酸鉀(587mg)、1,4-二噁烷(5.0mL)、水(1.1mL)、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯胺基聯苯鈀氯化物前觸媒(66mg)、S-phos(38mg)的混合物，於75℃加熱攪拌4小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=85：15~45：55)
Figure 108123625-A0202-12-0463-692
精製。所得化合物以二氯甲烷(4.0mL)溶解，加入三氟乙酸(1.5mL)，於室溫攪拌2.5小時。減壓濃縮反應液後，殘質以1M碳酸鈉水溶液溶解後，以甲苯洗淨。水層中加入2N鹽酸作成酸性，濾取產生的析出物而獲得標題化合物(310mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：495.3,497.3[M+H]+
(204-2)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({5-氯-2-氟-4’-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物204)
Figure 108123625-A0202-12-0464-616
實施例化合物204-1(65mg)與參考例化合物5(95mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.091mL)後，加入HATU(100mg)，於室溫攪拌18小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(54mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：921.6,923.6[M+H]+
實施例205
(205-1)[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙腈(實施例化合物205-1)
Figure 108123625-A0202-12-0465-617
(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸(500mg)的N,N-二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中加入28%氨水(0.30mL)後，加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(170mg)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSCI)(311mg)，於室溫攪拌5小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以四氫呋喃(18.0mL)與N,N-二異丙基乙基胺(0.85mL)溶解後，加入三氟乙酸酐(0.34mL)，於室溫攪拌3小時。進一步地加入N,N-二異丙基乙基胺(0.43mL)、三氟乙酸酐(0.17mL)，於室溫攪拌16小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製而獲得標題化合物(255mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：382.2,384.2[M+H]+
(205-2)4’-[(6S)-6-(氰基甲基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物205-2)
Figure 108123625-A0202-12-0466-618
實施例化合物205-1(114mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)安息香酸第三丁酯(227mg)、碳酸鉀(124mg)、四氫呋喃(3.0mL)、水(0.80mL)、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯胺基聯苯鈀氯化物前觸媒(22mg)、S-phos(12mg)的混合，於加熱回流下攪拌3小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~90：10)精製而獲得標題化合物(165mg)呈灰色粉體。MS(ESI)m/z：524.4[M+H]+
(205-3)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({4’-[(6S)-6-(氰基甲基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物205)
Figure 108123625-A0202-12-0467-619
實施例化合物205-2(80mg)的二氯甲烷(3.0mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，使用甲苯進行共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.22mL)、參考例化合物5(92mg)後，加入HATU(96mg)，於室溫攪拌15小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(92mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：894.7[M+H]+
實施例206
(206-1)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(2-氟-4’-{(6S)-2,3,9-三甲基-6-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}[1,1’-聯苯基]-4-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物206)
Figure 108123625-A0202-12-0468-620
實施例207中，2M二甲基胺的四氫呋喃溶液的替代使用2M甲基胺的四氫呋喃溶液，藉由與(207-1)-(207-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：944.4[M+H]+
實施例207
(207-1){(6S)-4-[2’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸(實施例化合物207-1)
Figure 108123625-A0202-12-0468-621
實施例化合物62(698mg)的四氫呋喃(3.5mL)、甲醇(3.5mL)的溶液中，加入2M氫氧化鋰水溶液(1.5mL)，於室溫攪拌1小時。反應液中冰冷下加入0.5N鹽酸作成酸性，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，經由減壓濃酸濾液，獲得標題化合物(750mg)呈白色粉體的粗體。MS(ESI)m/z：931.6[M+H]+
(207-2)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(4’-{(6S)-6-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基}-2-氟[1,1’-聯苯基]-4-羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物207)
Figure 108123625-A0202-12-0469-622
實施例化合物207-1(90mg)的甲醇(1.5mL)的溶液中，加入2M二甲基胺的四氫呋喃溶液(0.11mL)後，加入4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓溴水合物(DMT-MM)(115mg)，於室溫攪拌19小時。反應溶液中加入水以氯仿萃取，減壓濃縮有機層。殘質以製備型HPLC (10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(73mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：958.4[M+H]+
實施例208
(208-1)2-[(6S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-N-苯基乙醯胺基(實施例化合物208-1)
Figure 108123625-A0202-12-0470-623
(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-乙酸(4.0g)的四氫呋喃(20.0mL)的溶液中，冰冷下，加入三乙基胺(1.50mL)、三甲基乙醯基氯(1.30mL)，於同溫度攪拌0.5小時。反應液中加入苯胺(0.96mL)，於室溫攪拌5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯)精製，獲得標題化合物(4.95g)呈白色固體。MS(ESI)m/z：476.0,478.0[M+H]+
(208-2)2-[(6S)-4-(4-羥基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]-N-苯基乙醯胺基(實施例化合物208-2)
Figure 108123625-A0202-12-0471-624
實施例化合物208-1(503mg)、[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯(180mg)、磷酸鉀(342mg)、水(0.48mL)的四氫呋喃(4.3mL)混合液，微波照射下，於80℃加熱攪拌2小時。反應液中加入水，以氯仿萃取。收集有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~93：7)精製而獲得標題化合物的粗精製體(330mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：458.3[M+H]+
(208-3)(3-{4-[(6S)-6-(2-苯胺基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙氧基)乙酸第三丁酯(實施例化合物208-3)
Figure 108123625-A0202-12-0472-625
實施例化合物208-2(50mg)、碳酸鉀(20mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)的混合物中加入2-[3-(p-甲苯基磺醯基氧基)丙氧基]乙酸第三丁酯(45mg)，於70℃攪拌3.5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。所得殘質以NH矽膠管柱層析精製(乙酸乙酯：甲醇=100：0~95：5)，獲得標題化合物(56mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：630.5[M+H]+
(208-4)(3-{4-[(6S)-6-(2-苯胺基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙氧基)乙酸(實施例化合物208-4)
Figure 108123625-A0202-12-0473-626
實施例化合物208-4(54mg)的二氯甲烷(1.0mL)的溶液中，冰冷下，加入三氟乙酸(0.25mL)，於室溫攪拌3.5小時。減壓濃縮反應液後，殘質中加入甲苯濃縮操作實施2次。殘質中加入乙酸乙酯使其溶解，加入水與飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層後，進一步地以水與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。合併所得水層，加入5%檸檬酸水溶液作成酸性，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得有機層，以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮濾液，藉由減壓乾燥獲得標題化合物(45mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：574.2[M+H]+
(208-5)(2S,4R)-1-{(2S)-2-[2-(3-{4-[(6S)-6-(2-苯胺基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙氧基)乙醯胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物208)
Figure 108123625-A0202-12-0474-627
實施例化合物208-4(23mg)、參考例化合物6(19mg)的四氫呋喃(2.0mL)、水(0.4mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.015mL)的溶液中，冰冷下加入DMT-MM(17mg)，於室溫攪拌17小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與水以乙酸乙酯萃取2次後，合併所得有機層，以飽和食鹽水、5%檸檬酸水洗淨(水層pH=3-4)。所得有機層以飽和食鹽水洗淨2次後，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓下餾除溶劑。殘質以矽膠管柱層析精製(氯仿：甲醇=100：0~90：10)，獲得標題化合物(22mg)呈白色粉末。MS(ESI)m/z：986.5[M+H]+
實施例209
(209-1)4’-[(6S)-2-(羥基甲基)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羧酸第三丁酯(實施例化合物209-1)
Figure 108123625-A0202-12-0475-628
WO2006/129623所記載的[(6S)-4-(4-氯苯基)-2-(羥基甲基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(500mg)、(4-第三丁氧基羰基苯基)硼酸(386mg)、磷酸鉀(616mg)、四氫呋喃(5.0mL)、水(0.52mL)、2-二環己基膦基-2’-6’-二甲氧基聯苯胺基聯苯鈀氯化物前觸媒(42mg)、S-phos(24mg)的混合物，於加熱回流下攪拌3小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮濾液。殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)精製而獲得標題化合物(610mg)呈乳白色固體。MS(ESI)m/z：573.2[M+H]+
(209-2){(6S)-2-(羥基甲基)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-3,9-二 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物209)
Figure 108123625-A0202-12-0476-629
實施例化合物209-1(80mg)的二氯甲烷(2.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，使用甲苯進行共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.24mL)、參考例化合物5(86mg)後，加入HATU(78mg)，於室溫攪拌2小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(94mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：943.7[M+H]+
實施例210
(210-1)(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(實施例化合物210-1)
Figure 108123625-A0202-12-0477-630
參考例化合物5-3(944mg)、(2S,4R)-1-第三丁氧基羰基-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(1.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(22.0mL)的混合液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(2.99mL)、HATU(1.97g)，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(2.02g)呈茶色油狀物粗體。MS(ESI)m/z：432.3[M+H]+
(210-2)(2S,4R)-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(實施例化合物210-2)
Figure 108123625-A0202-12-0477-631
實施例化合物210-1(2.02g)的二氯甲烷(4.0mL)、甲醇(6.0mL)的混合的溶液中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(4.3mL)，於室溫攪拌6小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質中加入己烷減壓濃縮， 所得固體以二乙基醚懸浮洗淨，獲得標題化合物(1.33g)呈淡茶色粉體。MS(ESI)m/z：332.4[M+H]+
(210-3){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物210)
Figure 108123625-A0202-12-0478-632
實施例化合物210-2(100mg)、N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺酸(71mg)、N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)的混合液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.19mL)、HATU(155mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得殘質溶解於二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.38mL)、實施例化合物90-1(163mg)、HATU(207mg)，於室溫攪拌4小時。反應溶液中加入甲醇 (2.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(150mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：913.4[M+H]+
實施例211
(211-1){(6S)-4-[4’-({(1S)-2-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物211)
Figure 108123625-A0202-12-0479-634
實施例化合物210-2(100mg)、N-(第三丁氧基羰基)-L-2-苯基甘胺酸(82mg)、乙腈(5.0mL)的混合液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.19mL)、HATU(155mg)，於室溫攪拌1小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得殘質溶解於二氯甲烷(4.0mL)，加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.38mL)、實施例化合物90-1(163mg)、HATU(207mg)，於室溫攪拌4小時。反應溶液中加入甲醇(2.0mL) 後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(88mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：947.4[M+H]+
實施例212
(212-1)(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-
Figure 108123625-A0202-12-0480-693
吲哚-2-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(實施例化合物212-1)
Figure 108123625-A0202-12-0480-635
4-溴-2-溴甲基安息香酸(1.00g)的甲苯(10.0mL)的溶液中，加入L-纈胺酸第三丁酯(1.02g)、N,N-二異丙基乙基胺(1.1mL)，加熱回流下攪拌17小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得固體以二異丙基醚懸浮洗淨，獲得標題化合物(828mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：368.3,370.3[M+H]+
(212-2)(2S)-2-(5-{4-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(實施例化合物212-2)
Figure 108123625-A0202-12-0481-636
實施例化合物212-1(117mg)的四氫呋喃(3.0mL)的溶液中，加入參考例化合物3(193mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(37mg)、磷酸鉀(203mg)、水(0.70mL)，加熱回流下攪拌2小時。進一步地加入肆(三苯基膦)鈀(0)(37mg)，於加熱回流下攪拌2小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=50：50~0：100)精製，進一步地以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)精製，獲得標題化合物(125mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：668.3[M+H]+
(212-3){(6S)-4-[4-(2-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)苯基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物212)
Figure 108123625-A0202-12-0482-637
實施例化合物212-2(60mg)的二氯甲烷(1.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(0.60mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.15mL)、實施例化合物210-2(48mg)、HATU(50mg)，於室溫攪拌2.5小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製而獲得標題化合物(70mg)呈乳白色固體。MS(ESI)m/z：925.4[M+H]+
實施例213
(213-1)乙酸[(6S)-4-(4-氯苯基)-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-2-基]甲酯(實施例化合物213-1)
Figure 108123625-A0202-12-0483-638
參考例化合物12(1.00g)、乙酸錳(III)二水合物(1.88g)、乙酸(9.6mL)、乙酸酐(5.3mL)的混合物中，加入濃硫酸(1.50mL)，於室溫攪拌1日。反應液加至冰水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製，獲得標題化合物(802mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：415.2,417.2[M+H]+
(213-2)(6S)-4-(4-氯苯基)-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-2-甲醛(實施例化合物213-2)
Figure 108123625-A0202-12-0483-639
實施例化合物213-1(500mg)的甲醇(5.0mL)的溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5.0mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後，減壓濃縮。所得殘質以二氯甲烷(12.0mL)溶解，加入二氧化錳(1.05g)，於室溫攪拌1日。進一步地加入二氧化錳(1.05g)，於室溫攪拌3小時。矽藻土過濾反應液，經由減壓濃縮濾液，獲得標題化合物(394mg)呈黃色粉體。MS(ESI)m/z：371.2,373.2[M+H]+
(213-3)(6S)-4-(4-氯苯基)-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-2-甲腈(實施例化合物213-3)
Figure 108123625-A0202-12-0484-640
實施例化合物213-2(394mg)的二甲亞碸(5.3mL)的溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(111mg)，於90℃加熱攪拌5小時。反應液加至水中，濾取所產生的析出物，以水洗淨，獲得標題化合物(160mg)呈淡黃色粉體。MS(ESI)m/z：368.2,370.2[M+H]+
(213-4)(2S,4R)-1-[(2S)-2-({4’-[(6S)-2-氰基-3,6,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物213)
Figure 108123625-A0202-12-0485-641
實施例209中，[(6S)-4-(4-氯苯基)-2-(羥基甲基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯的替代使用實施例化合物213-2，藉由與(209-1)-(209-2)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色粉體。MS(ESI)m/z：880.4[M+H]+
實施例214
(214-1){(2S)-1-[(2S,4R)-2-{[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}-4-羥基吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物214-1)
Figure 108123625-A0202-12-0485-642
WO2015/000867記載的(2S,4R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-羥基吡咯啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(190mg)加入至，另外調製的(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(196mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.88mL)、 HATU(322mg)的N,N-二甲基甲醯胺(8.0mL)的混合溶液中，於室溫攪拌1.5小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(200mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：468.5[M+H]+
(214-2){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-2-{[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}-4-羥基吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物214)
Figure 108123625-A0202-12-0486-643
實施例化合物214-1(45mg)的二氯甲烷(1.4mL)的溶液中，加入三氟乙酸(0.60mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.13mL)、實施例化合物90-1(63mg)、HATU(73mg)，於室溫攪拌3小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶 液-乙腈)精製，獲得標題化合物(49mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：850.6,852.6[M+H]+
實施例215
(215-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(實施例化合物215-1)
Figure 108123625-A0202-12-0487-644
WO2017/030814記載的{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸第三丁酯(235mg)的1,4-二噁烷(2.3mL)的溶液中，加入4M氯化氫/二噁烷溶液(2.3mL)，於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應液後，解油使用甲苯共沸，獲得標題化合物(209mg)呈淡黃色固體。MS(ESI)m/z：461.5[M+H]+
(215-2){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物215)
Figure 108123625-A0202-12-0488-645
實施例化合物215-1(35mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)的溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.061mL)、實施例化合物90-1(53mg)、HATU(54mg)，於室溫攪拌2小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(27mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：943.8[M+H]+
實施例216
(216-1)2-[4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基丁酸乙酯(實施例化合物216-1)
Figure 108123625-A0202-12-0488-646
4-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.00g)的乙腈(25.0mL)的溶液中，加入2-溴-3-甲基丁酸乙酯(1.41g)、碳酸銫(2.92g)，於80℃加熱攪拌16小 時。由反應液濾除不溶物後，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10~75：25)精製，獲得標題化合物(1.60g)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：351.2,353.2[M+H]+
(216-2)((2S,4R)-1-{2-[4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物216-2)，及(2S,4R)-1-{2-[4-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-基]-3-甲基丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物216-3)
Figure 108123625-A0202-12-0489-648
實施例化合物216-1(300mg)的四氫呋喃(2.0mL)、甲醇(2.0mL)的溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入0.5N鹽酸作成酸性後，以氯仿萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.49mL)、實施例化合物210-2(284mg)後，加入HATU(432mg)，於室溫攪拌13小時。反應液中加入水以乙酸乙酯萃取後，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質使用甲苯共沸後以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~93：7)精製，獲得實施例化合物216-2(235mg，白色粉體；單一化合物但異丙基部位的立體不明)MS(ESI)m/z：636.1,638.1[M+H]+，及，實 施例化合物216-3(200mg，無色油狀物；單一化合物但異丙基部位的立體不明)MS(ESI)m/z：636.1,638.1[M+H]+。
(216-3){(6S)-4-[4’-(1-{1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-吡唑-4-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物216)
Figure 108123625-A0202-12-0490-649
實施例化合物216-2(95mg)、參考例化合物3(123mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(22mg)、碳酸鉀(74mg)、四氫呋喃(3.0mL)、水(0.25mL)的混合物，於加熱回流下攪拌4小時。進一步地加入參考例化合物3(82mg)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(22mg)，於加熱回流下攪拌3小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=95：5~89：11)精製，進一步地以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得 標題化合物(65mg；單一化合物但異丙基部位的立體不明)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：936.7[M+H]+
實施例217
(217-1){(6S)-4-[4’-(1-{1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}-1H-吡唑-4-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物217)
Figure 108123625-A0202-12-0491-650
實施例216中，實施例化合物216-2的替代使用實施例化合物216-3，藉由同樣的反應、處理而獲得標題化合物(單一化合物但異丙基部位的立體不明)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：936.7[M+H]+
實施例218
(218-1){(6S)-4-[4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)[1,1’-聯苯基]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(實施例化合物218)
Figure 108123625-A0202-12-0492-652
WO2016/118666記載的(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(250mg)的四氫呋喃(0.8mL)的溶液中，加入4M氯化氫/甲醇溶液(0.8mL)與甲醇(0.4mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液，殘質以甲醇溶解，以四氫呋喃與乙酸乙酯稀釋，再次減壓濃縮獲得脱保護體(220mg)。脱保護體(70mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.095mL)、實施例化合物90-1(82mg)、HATU(78mg)，於室溫攪拌2.5小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(54mg)呈乳白色粉體。MS(ESI)m/z：897.7[M+H]+
實施例219
(219-1)5-(4-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(實施例化合物219-1)
Figure 108123625-A0202-12-0493-653
對於N-[(4-溴苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯與1,3-噻唑-4-羧酸乙酯，藉由與Chem.Eur.J.2011,17,14450記載的獲得化合物17b的同樣的反應、處理，獲得標題化合物呈茶色油狀物。MS(ESI)m/z：363.3[M+H]+
(219-2)5-[4-({[(2S,4R)-1-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁醯基}-4-羥基吡咯啶-2-羰基]胺基}甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(實施例化合物219-2)
Figure 108123625-A0202-12-0493-654
實施例化合物219-1(125mg)的二氯甲烷(2.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.55mL)、(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基脯胺酸(99mg)、HATU(163mg)，於室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後， 減壓濃縮。所得殘質以二氯甲烷(3.0mL)溶解，加入三氟乙酸(1.5mL)溶液，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.82mL)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(147mg)、HATU(241mg)，反應液於室溫攪拌15小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~95：5)精製，獲得標題化合物(195mg)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：589.5[M+H]+
(219-3)5-{4-[({(2S,4R)-4-羥基-1-[(2S)-2-({4’-[(6S)-6-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基][1,1’-聯苯基]-4-羰基}胺基)-3,3-二甲基丁醯基]吡咯啶-2-羰基}胺基)甲基]苯基}-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(實施例化合物219)
Figure 108123625-A0202-12-0494-655
實施例化合物219-2(60mg)的二氯甲烷(2.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.0mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺 (0.26mL)、實施例化合物90-1(55mg)，HATU(57mg)，於室溫攪拌2小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(60mg)呈白色粉體。MS(ESI)m/z：971.7[M+H]+
實施例220
(220-1)({4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}甲基)胺基甲酸第三丁酯(實施例化合物220-1)
Figure 108123625-A0202-12-0495-656
實施例化合物219-1(180mg)的四氫呋喃(4.0mL)的溶液中，於冰冷下加入硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2M)(2.1mL)、甲醇(1.0mL)，升溫至室溫同時攪拌3.5小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥過濾後，藉由減壓濃縮，獲得標題化合物(160mg)呈茶色粉體。MS(ESI)m/z：321.3[M+H]+
(220-2)(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-({4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}甲基)吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物220-2)
Figure 108123625-A0202-12-0496-657
實施例化合物220-1(160mg)的二氯甲烷(3.5mL)的溶液中，加入三氟乙酸(1.5mL)，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(1.2mL)、(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基脯胺酸(149mg)、HATU(245mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥過濾後，減壓濃縮。所得殘質以二氯甲烷(4.0mL)溶解，加入三氟乙酸(2.0mL)溶液，於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。所得殘質以N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶解，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.80mL)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(159mg)，HATU(349mg)，反應液於室溫攪拌3小時。進一步地加入N,N-二異丙基乙基胺(0.80mL)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁酸(159mg)、HATU(262mg)，反應液於室溫攪拌16小時。反應液中加入水與飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=99：1~99：10)精製。所得化合物以二氯甲烷(2.0mL)溶解，加入三氟乙酸(2.0mL)溶液，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應液後，使用甲苯共沸。殘質以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶 液-乙腈)精製而獲得標題化合物(25mg)呈淡黃色油狀物。MS(ESI)m/z：447.3[M+H]+
(220-3)[(6S)-4-(4’-{[(2S)-1-{(2S,4R)-4-羥基-2-[({4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}甲基)胺甲醯基]吡咯啶-1-基}-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺甲醯基}[1,1’-聯苯基]-4-基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物220)
Figure 108123625-A0202-12-0497-658
實施例化合物220-2(20mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)的溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.027mL)、實施例化合物90-1(29mg)、HATU(26mg)，於室溫攪拌15小時。反應溶液中加入甲醇(1.0mL)後，以製備型HPLC(10mM碳酸銨水溶液-乙腈)精製，獲得標題化合物(12mg)呈白色黏體。MS(ESI)m/z：929.7[M+H]+
實施例221
(221-1)[(6S)-4-(4-羥基苯基)-2-3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物221-1)
Figure 108123625-A0202-12-0498-660
(S)-{4-(4-胺基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯(1.58g)溶解於35%硫酸(4mL)，冷卻至-5℃。反應液中加入亞硝酸鈉(352mg)水溶液(4mL)，於0℃攪拌30分鐘後，加入少量的尿素，於0℃進一步地攪拌30分鐘。反應液中，加入硝酸銅(II)‧3水合物(15g)水溶液(140mL)、氧化銅(I)(520mg)，於10℃攪拌1小時。以氯仿-甲醇萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析精製後，以己烷-乙酸乙酯再結晶，獲得標題化合物(379mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：397.4[M+H]+
(221-2)[(6S)-4-(4-{3-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]丙氧基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物221)
Figure 108123625-A0202-12-0499-661
實施例208中，實施例化合物208-2的替代使用實施例化合物221-1，藉由與(208-3)-(208-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：925.5[M+H]+
實施例222
(222-1)(2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[2-(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯氧基}丙氧基)乙醯胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物222)
Figure 108123625-A0202-12-0499-662
實施例208中，實施例化合物208-2的替代使用實施例化合物116-1，藉由與(208-3)-(208-5)同樣的反應、處理而獲得標題化合物呈白色固體。MS(ESI)m/z：867.4[M+H]+
實施例223
(223-1)(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[順式-2-(4-溴苯基)環丙烷-1-羰基]胺基}-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺(實施例化合物223-1)
Figure 108123625-A0202-12-0500-663
順式-2-(4-溴苯基)環丙烷羧酸乙酯(150mg)溶解於四氫呋喃(5.6mL)，加入乙醇(2.8mL)、1N氫氧化鈉水溶液(2.8mL)，於室溫攪拌15小時。反應液中於冰冷下加入1N鹽酸、氯仿攪拌後，萃取有機層，水層以氯仿萃取2次。收集有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑。殘質減壓乾燥後，溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5.6mL)，於冰冷下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.29mL)、參考例化合物5(322mg)、HATU(318mg)，於室溫攪拌15小時。反應液中加入冰水、乙酸乙酯攪拌後，加入水、飽和食鹽水、乙酸乙酯萃取有機層。水層以乙酸乙酯萃取，收集有機層以飽和食鹽水：水=1：1洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑後，殘質以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0~96：4)精製。接著以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~90：10)精製而獲得標題化合物(86mg)呈白色固體。MS(ESI)m/z：665.4[M-H]-
(223-2)[(6S)-4-{4’-[順式-2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物223)
Figure 108123625-A0202-12-0501-664
實施例化合物223-1(85mg)溶解於四氫呋喃(2.4mL)，加入水(0.0083mL)、乙酸鈀(3.1mg)、S-phos(12mg)、氟化鉀(24mg)、參考例化合物2(14mg)，於75℃攪拌5小時。進一步地加入水(0.0083mL)、乙酸鈀(3.1mg)、S-phos(12mg)、氟化鉀(24mg)、參考例化合物2(40mg)、四氫呋喃(2.4mL)，於75℃攪拌6小時。以矽藻土濾除反應液的不溶物後後，加入氯仿與水萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，殘質以NH矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)、矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0~85：15)精製而獲得標題化合物(17.7mg)呈黃色固體。MS(ESI)m/z：967.5[M+H]+
實施例224
(224-1)[(6S)-4-{4’-[反式-2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺甲醯基)環丙基][1,1’-聯苯基]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯(實施例化合物224)
Figure 108123625-A0202-12-0502-665
於實施例223使用反式-2-(4-溴苯基)環丙烷羧酸乙酯替代順式-2-(4-溴苯基)環丙烷接酸乙酯，進行與(223-1)-(223-2)相同之反應、處理，獲得黃色固體之標題化合物。MS(ESI)m/z：967.5[M+H]+
試驗例1
對於癌細胞之細胞傷害作用
於體外評估本發明之化合物對於人類癌細胞之細胞傷害作用。又，本實驗使用己知具有BRD4蛋白質與其配體的結合阻害活性之(+)-JQ1(Nature volume 468,pages 1067-1073(23 December 2010))作為陽性對 照藥。將各細胞懸浮於10% FBS/RPMI1640，播種於96孔盤，於5% CO2、37℃培養一晚後將溶解於DMSO之被驗化合物以10% FBS/RPMI1640稀釋，加入，再培養96小時。培養後使用細胞數測定用WST-8套件(KISHIDA化學公司製造)測定生細胞數。又，對照組以未含被驗化合物之條件測定之。表1為將本發明化合物對於人類前列腺癌LNCaP細胞之細胞傷害活性以IC50值表示。又，IC50值為將化合物未處理條件之細胞生存率作為100%時成為50%時之化合物濃度，從夾著細胞生存率50%之2點之細胞生存率與化合物濃度連結之直線算出。又，表2為將對於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞、人類慢性骨髓性白血病K562細胞、人類多發性骨髓腫MM.1S細胞、人類彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤SU-DHL-6細胞、人類T細胞性白血病Jurkat細胞、人類伯奇氏淋巴瘤Raji細胞、人類去勢阻抗性前列腺癌PC-3細胞、人類卵巢癌A2780細胞、人類膀胱癌5637細胞、人類乳癌ZR-75-1細胞、人類三陰性乳癌MDA-MB-231細胞、人類子宮肉瘤MES-SA細胞、人類胃癌SNU-16細胞、人類非小細胞肺癌NCI-H1975細胞、人類小細胞肺癌NCI-H82細胞、人類大細胞肺癌NCI-H460細胞、人類大腸癌HCT116細胞、人類神經膠質瘤U-87 MG細胞、人類胰臟癌AsPC-1細胞及人類肝癌Hep G2細胞之各癌細胞之細胞傷害活性以IC50值表示。本發明之化合物對於癌細胞顯示強力之細胞傷害作用。
[表1]
Figure 108123625-A0202-12-0504-667
[表2]
Figure 108123625-A0202-12-0505-669
試驗例2
癌細胞中BET蛋白質分解誘導作用
於體外，使用人類前列腺癌LNCaP細胞評估本發明化合物對於癌細胞內BET蛋白質(BRD2,BRD3,BRD4)分解誘導作用及其伴隨之c-MYC表現量之減少。將LNCaP細胞懸浮於10% FBS/RPMI1640，播種於6孔盤中，於5% CO2、37℃培養一晚後將溶解於DMSO之被驗化合物以10% FBS/RPMI1640稀釋加入，再培養6小時。培養後使用可溶化溶液(10mM Tris-HCl,pH7.4,0.1% NP-40,0.1%去氧膽酸鈉，0.1% SDS,0.15M NaCl,1mM EDTA,10μg/mL抑肽酶(aprotinin))將細胞溶解。對於該溶解液實施電泳，使用半乾型轉錄裝置將丙烯醯胺凝膠內之蛋白質轉錄於Immobilon PVDF膜。轉錄後將膜封閉，於4℃，於一次抗體(抗-BRD2抗體：Abcam,抗-BRD3抗體：Abcam,抗-Brd4抗體：Abcam,c-MYC抗體：Cell Signaling Technology,抗-β-肌動蛋白抗體：Sigma-Aldrich)溶液中浸泡一晚。再於二次抗體溶液中浸泡1小時後使用ECL Prime Western Blotting Detection System或ECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)檢出膜上之目的蛋白質。其結果如第1圖所示，本發明之化合物誘導癌細胞內BET蛋白質之分解。
試驗例3
癌細胞中BRD4蛋白質分解誘導作用
於體外，使用人類前列腺癌LNCaP細胞評估本發明化合物對於癌細胞內BRD4蛋白質分解之誘導作用。將LNCaP細胞懸浮於10% FBS/RPMI1640，播種於96孔細胞載體盤(Perkin Elmer公司製造)，於5% CO2、37℃培養一晚後將溶解於DMSO之被驗化合物以10% FBS/RPMI1640稀釋，加入，再培養6小時。培養後將細胞以4%三聚甲醛/PBS進行固定化處理，再藉由0.25% Triton X-100/PBS進行透過處理。之後以10% BSA/PBS封閉，加入抗-Brd4抗體(Abcam)或抗-BRD4(Sigma-Aldrich)之溶液，於4℃培育一晚，作為一次抗體。之後，對於實施例化合物1至190、223及224加入含有以下表示之二次抗體A、對於實施例化合物191 至222加入含有以下表示之二次抗體B之溶液作為二次抗體，再添加0.5μg/mL Hoechst 33342(Sigma-Aldrich公司製造)及14μM Acti-Stain 555 Fluorescent Phalloidin(Cytoskeleton)，培育1小時後藉由Operetta(Perkin Elmer公司製造)測定BRD4蛋白質量作為螢光強度。
二次抗體A
抗-惡IgG(H+L),F(ab’)2片段(Alexa Fluor 488 Conjugate)(Cell Signaling Technology)，螢光強度於激發(excitation)：495nm、發射(emission)：519nm測定
二次抗體B
山羊抗兔IgG(H+L)Cross-Adserbed Secandary Antibody(Alexa Fluor 546)(Thermo Fisher Scientific)、螢光強度於激發：560nm、發射：572nm測定
表3表示本發明化合物於LNCaP細胞中之BRD4蛋白質分解誘導活性之DC50值。又，DC50值為將化合物未處理條件之螢光強度作為100%時成為50%時之化合物濃度，從夾著螢光強度50%之2點之螢光強度與化合物濃度連結之直線算出。本發明之化合物於顯示細胞增殖抑制作用之濃度誘導癌細胞內BRD4蛋白質之分解。
[表3]
Figure 108123625-A0202-12-0508-671
試驗例4
BRD4蛋白質與配體之結合阻害作用
試驗法1
本發明化合物對於BRD4蛋白質與其配體結合之阻礙作用藉由使用BRD4溴結構域1 TR-FRET分析套件(bromodomain 1 TR-FRET Assay Kit)(Cayman)之時差性螢光共振能量轉移(TR-FRET)法進行評估。於本實驗使用己知具有阻礙BRD4蛋白質與其配體結合活性之(+)-JQ1作為陽性對照藥。將溶解於DMSO之被驗化合物以TR-FRET分析緩衝液稀釋，加入384孔之黒色盤，再加入BRD4 bromodomain 1 Europium Chelete，於室溫培育15分鐘後加入BRD4 bromodomain 1 Ligand/APC Acceptor Mixture，於室溫培育1小時，將BRD4蛋白質與配體之結合量作為螢光強度(激發：340nm/發射：620nm及激發：340nm/發射：670nm)測定之。表4-1將本發明化合物之BRD4蛋白質阻害活性以IC50值(阻礙BRD4蛋白質與配體結合50%之化合物濃度)表示。又，IC50值為將化合物未處理條件之螢光強度作為100%時成為50%時之化合物濃度，從夾著螢光強度50%之2點之分解率與化合物濃度連結之直線算出。本發明之化合物對於BRD4蛋白質與配體之結合顯示強的阻礙作用。
[表4-1]
Figure 108123625-A0202-12-0509-672
試驗法2
本發明化合物對於BRD4蛋白質與為其配體之乙醯化組織蛋白H4結合之阻礙作用藉由使用EPIgeneousTM Binding Domain Kit A(Cisbio)、BRD4-1(GST)(Reaction Biology Corp)及[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)(Eurogentec)之時差性螢光共振能量轉移(TR-FRET)法進行評估。於本實驗使用己知具有阻礙BRD4蛋白質與其乙醯化組織蛋白H4結合活性之(+)-JQ1作為陽性對照藥。將溶解於DMSO之被驗化合物以附屬之Diluent Buffer稀釋，加入384孔之白色盤中，再加入BRD4-1(GST)及[Lys(Ac)5/8/12/16]-Histone H4(1-21)-GGK(Biotin)後加入Streptavidin-d2 conjugate及Anti-GST-Eu3+ Cryptate Conjugate，於室溫保溫3小時，將BRD4蛋白質與乙醯化組織蛋白H4之結合量作為螢光強度(激發：314nm/發射：620nm及激發：314nm/發射：665nm)測定之。表4-2為將本發明化合物之BRD4蛋白質阻礙活性以IC50值(阻礙BRD4蛋白質與乙醯化組織蛋白H4結合50%之化合物濃度)表示。又，IC50值為將化合物未處理條件之螢光強度作為100%時成為50%時之化合物濃度，從夾著螢光強度50%之2點之分解率與化合物濃度連結之直線算出。本發明之化合物對於BRD4蛋白質與配體之結合顯示強的阻礙作用。
[表4-2]
Figure 108123625-A0202-12-0510-673
試驗例5
於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植小鼠之抗腫瘤效果
使用人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植小鼠檢討本發明化合物於體內之抗腫瘤效果。將MV-4-11細胞移植到雄性、6週齡之BALB/c裸鼠之鼠蹊部皮下(5×106cells/mouse)後從藉由1/2ab2(a為腫瘤之長徑、b為短徑)求得之推定腫瘤體積到達約100mm3之時點(第1日)，於第1、5、9、13日於尾靜脈內投予本發明之化合物。於對照群投予為溶劑之10%羥丙基-β-環糊精溶液。於第15日取出腫瘤，測定重量後由以下之式算出腫瘤增殖阻止率IR(%)。
腫瘤增殖阻止率IR(%)=(1-投予群之腫瘤重量/非投予對照群之腫瘤重量)×100
其結果如表5及第2圖所示，本發明之化合物於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植小鼠發揮抗腫瘤效果。
[表5]
Figure 108123625-A0202-12-0512-1130
試驗例6
於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植腫瘤內之BRD4蛋白質分解誘導作用
對於人類急性骨髓性白血病MV-4-11細胞移植小鼠投予後腫瘤內之BRD4蛋白質及c-MYC蛋白質表現量之變動作為指標，評估本發明化合物對於腫瘤中BRD4蛋白質分解誘導作用及其伴隨之c-MYC表現抑制作用。將MV-4-11細胞移植到6週齡之BALB/c裸鼠之鼠蹊部皮下(5×106cells/mouse)，於推定腫瘤體積達到80至100mm3之時點，於尾靜脈內投予本發明之化合物。於對照群投予為溶劑之10%羥丙基-β-環糊精溶液。投予4時間後從小鼠取出腫瘤，浸漬於RNAlater(Thermo Fisher Scientific)中。 使用可溶化溶液(10mM Tris-HCl,pH7.4,0.1% NP-40,0.1%去氧膽酸鈉,0.1% SDS,0.15M NaCl,1mM EDTA,10μg/mL抑肽酶(aprotinin))將取出之腫瘤溶解。對於該溶解液實施電泳，使用半乾型轉錄裝置將丙烯醯胺凝膠內之蛋白質轉錄到Immobilon PVDF膜。轉錄後將膜封閉，於4℃，於一次抗體(抗-Brd4抗體：Abcam,c-MYC抗體：Cell Signaling Technology,GAPDH單株抗體：Thermo Fisher Scientific)溶液中浸泡一晚。再於二次抗體溶液中浸泡1小時後使用ECL Prime Western Blotting Detection System或ECL Select Western Blotting Detection System(GE Healthcare)檢出膜上之目的蛋白質。其結果如第3圖所示，本發明之化合物誘導腫瘤內BRD4蛋白質之分解及其伴隨之c-MYC表現量減少。
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物可利用作為抗癌劑、BET蛋白質的分解誘導劑及BET蛋白質阻礙劑。
本專利申請以於日本提出專利申請之特願2018-127896為基礎，其內容都包含於本說明書中。
Figure 108123625-A0202-11-0003-951

Claims (39)

  1. 一種下述一般式(I)表示之化合物或其藥理學容許之鹽，
    Figure 108123625-A0202-13-0001-676
    式中，
    A表示下述式(Aa)、(Ab)或(Ac)中之任一種
    Figure 108123625-A0202-13-0001-677
    R1a及R1b可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    羥基、
    巰基、
    硝基、
    -N(R11)(R12)、
    -COOH、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R13)-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R13)-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(R13)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(R13)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R13)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R13)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(R13)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(R13)-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
    R2表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
    R3表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，
    R4a及R4b可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    羥基、
    巰基、
    硝基、
    -N(R41)(R42)、
    -COOH、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
    無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(R43)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-CO-N(R44)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-CO-N(R44)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(R43)-SO2-N(R44)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(R43)-SO2-N(R44)-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
    R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，
    R5a及R5b一同，表示
    -CH2-CH2-CH2-、
    -CH2-CH2-CH2-CH2-或
    -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，與鄰接之環A形成稠環，
    R6表示
    羥基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    -(CH2)k-CO-OR61、
    -(CH2)m-CO-N(R62)(R63)、
    -(CH2)n-R64、
    -N(R65)-CO-OR66、
    -N(R65)-CO-N(R67)(R68)、
    -N(R65)-CO-R69或
    -N(R610)(R611)，
    k、m及n表示1至4之整數，
    R62、R63、R67及R68可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
    R62及R63與鄰接之氮原子或R67及R68與鄰接之氮原子一同形成下述式
    Figure 108123625-A0202-13-0007-1121
    式中，環B表示氮雜環丙烷環、氮雜環丁烷環、吡咯啶環、啶啶環或嗎啉環，R6B表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-，
    R64表示
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基，
    R7表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
    R8a表示
    氫原子或
    無取代或經取代之碳數1至3之烷基，
    R8b、R8c及R8d可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    羥基、
    胺基、
    無取代或經取代之碳數1至3之烷基或
    無取代或經取代之碳數1至3之烷基-O-，
    L不存在或表示自
    -C(RL1)(RL2)-、
    -C(RL3)=C(RL4)-、
    -C≡C-、
    -O-、
    -S-、
    -N(RL5)-、
    -SO-、
    -SO2-、
    -CO-O-、
    -CO-N(RL6)-、
    -SO2-N(RL6)-、
    -N(RL6)-CO-O-、
    -N(RL6)-CO-N(RL7)-、
    -N(RL6)-SO2-N(RL7)-、
    -N(RL6)-C(=N-CN)-N(RL7)-、
    -N(RL6)-C(=CH-NO2)-N(RL7)-、及
    Figure 108123625-A0202-13-0009-1122
    任意選擇組合1至50個獲得之基，惟，環D最大為5個，L的全部或一部分不表示-O-O-、-S-S-、-N(RL5)-N(RL5)-、-O-S-、-S-O-、-O-N(RL5)-、-N(RL5)-O-、-S-N(RL5)-及-N(RL5)-S-，
    環D表示
    碳數3至6之環烷、
    部分可經還原之碳數6至10之芳族烴、
    含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環、
    碳數4至12之雙環、
    含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為4至12之雙環雜環、
    碳數6至12之螺環或
    含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為6至12之螺雜環，
    RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    羥基、
    巰基、
    硝基、
    -N(RLa)(RLb)、
    -COOH、
    側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
    側硫基，惟，RL1為側硫基時，RL2不存在、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
    無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，再者，RL1及RL2可一同形成-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
    RL3及RL4可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子
    氰基、
    -COOH、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
    RL5表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基，
    W表示下述式(Wa)、(Wb)、(Wc)、(Wd)或(We)中之任一種
    Figure 108123625-A0202-13-0013-1123
    X及Y表示
    X為氮原子且Y為氮原子或X為碳原子且Y為氧原子，
    RW2表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    羥基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-或
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-，
    R11、R12、R13、R41、R42、R43、R44、R61、R65、R66、R610、R611、RL6、RL7、RLa、RLb、RLc、RLd、RW1及RW3可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
    R69表示
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基或
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基，
    碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至6之烯基及碳數2至6之炔基經取代時，為經選自鹵素原子、氰基、羥基及碳數1至6之烷基-O-之1或2個以上的基取代、
    碳數6至10之芳基；含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基；含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基；及碳數7至16之芳基烷基經取代時，為經選自鹵素原子、氰基、羥基、碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數1至6之烷基-O-及碳數3至6之環烷基-O-之1或2個以上的基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，RL1、RL2、RL8及RL8’可相同亦可不同，各自獨立地表示
    氫原子、
    鹵素原子、
    氰基、
    羥基、
    巰基、
    硝基、
    -N(RLa)(RLb)、
    -COOH、
    側氧基，惟，RL1為側氧基時，RL2不存在、
    側硫基，惟，RL1為側硫基時，RL2不存在、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基、
    無取代或經取代之碳數2至6之烯基、
    無取代或經取代之碳數2至6之炔基、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-S-、
    無取代或經取代之碳數7至16之芳基烷基-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-CO-O-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-SO2-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-O-CO-N(RLc)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-CO-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數1至6之烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數3至6之環烷基-N(RLc)-SO2-N(RLd)-、
    無取代或經取代之碳數6至10之芳基或
    無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為3至10之雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，A為
    Figure 108123625-A0202-13-0017-1124
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，X及Y為氮原子。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，W為
    Figure 108123625-A0202-13-0017-1125
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，L為
    -(CH2)p-；-O-(CH2)p-；-(O-(CH2)q)r-O-(CH2)p-；
    Figure 108123625-A0202-13-0018-1126
    式中，
    p及t為1至6之整數，
    q及s為1至4之整數，
    r為1至7之整數，
    環Da、環Db及環Dc可相同亦可不同，各自獨立地表示碳數3至6之環烷、苯、萘、二氫萘、四氫萘、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、吡啶、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、噻喃、二氫噻喃、四氫噻喃、吡唑、二氫吡唑、四氫吡唑、咪唑、二氫咪唑、四氫咪唑、異噁唑、二氫異噁唑、四氫異噁唑、噁唑、二氫噁唑、四氫噁唑、異噻唑、二氫異噻唑、四氫異噻唑、噻唑、二氫噻唑、四氫噻唑、噠嗪、二氫噠嗪、四氫噠嗪、六氫噠嗪、嘧啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡嗪、二氫吡嗪、四氫吡嗪、六氫吡嗪、噁嗪、二氫噁嗪、四氫噁嗪、噻嗪、二氫噻嗪、四氫噻嗪、苯并吡咯、二氫苯并吡咯、苯并吡咯啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、苯并吡啶、二氫苯并吡啶、苯并哌啶、苯并吡喃、二氫苯并吡喃、苯并噻喃、二氫苯并噻喃、苯并吡唑、二氫苯并吡唑、苯并咪唑、二氫苯并咪唑、苯并異噁唑、二氫苯并異噁唑、苯并噁唑、二氫苯并噁唑、苯并異噻唑、二氫苯并異噻唑、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、苯并噠嗪、二氫苯并噠嗪、四氫苯并噠嗪、苯并嘧啶、二氫苯并嘧啶、四氫苯并嘧啶、苯并吡嗪、二氫苯并吡嗪、苯并六氫吡嗪、苯并噁嗪、二氫苯并噁嗪、苯并噻嗪、二氫苯并噻嗪或碳數4至12之雙環，
    RL1a為無取代或經取代之碳數1至6之烷基或鹵素原子，
    RL2a為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基或鹵素原子，
    RL5a為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基，
    RL8a、RL8a’、RL8b、RL8b’、RL8c及RL8c’可相同亦可不同，各自獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、側氧基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基、無取代或經取代之碳數1至6之烷基-O-。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，L為
    Figure 108123625-A0202-13-0020-1127
    式中，
    p及t為1至6之整數，
    環Da及環Db可相同亦可不同，各自獨立地表示苯、吡咯啶、苯并呋喃、苯并噁唑或苯并噻唑，
    RL8a及RL8b可相同亦可不同，各自獨立地表示氫原子、鹵素原子或氰基。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R1a為無取代或經取代之含有1至6個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，環之構成原子數為5至10之雜芳基。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R1b為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R2為氫原子、無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R3為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R4a及R4b為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R5a及R5b可相同亦可不同，各自獨立地為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R6為-(CH2)k-CO-OR61。
  15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R7為無取代或經取代之碳數1至6之烷基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R8a、R8c及R8d為氫原子。
  17. 如申請專利範圍第1項至第16項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其中，R8b為羥基。
  18. 一種化合物或其藥理學容許之鹽，該化合物為
    [(6S)-4-{3’-氰基-4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4’-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基)-2-側氧基乙氧基][1,1’-聯苯]-4-基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    {(6S)-4-[2’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
    [(6S)-4-(4-{(3R)-3-[(2-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基)胺基甲醯基]吡咯啶-1-基}苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    {(6S)-4-[3’-氟-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[(3S)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]胺基甲醯基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[(3R)-3-{[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}吡咯啶-1-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    {(6S)-4-[3’-氯-4’-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)[1,1’-聯苯]-4-基]-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基}乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[7-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1-苯并呋喃-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噻唑-5-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯、
    [(6S)-4-{4-[2-({(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺基甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲醯基)-1,3-苯并噁唑-6-基]苯基}-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基]乙酸甲酯或
    (2S,4R)-1-{(2S)-3,3-二甲基-2-[(3-{4-[(6S)-2,3,6,9-四甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-4-基]苯基}丙-2-醯基)胺基]丁醯基}-4-羥基-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}吡咯啶-2-羧醯胺。
  19. 一種BET蛋白質分解誘導劑，含有如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之BET蛋白質分解誘導劑，其為BRD4蛋白質分解誘導劑。
  21. 一種BET蛋白質阻礙劑，含有如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之BET蛋白質阻礙劑，其為BRD4阻礙劑。
  23. 一種醫藥，含有如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥，其為抗癌劑者。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之抗癌劑，其中，適應癌腫為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、子宮肉瘤、胃癌、肺癌、大腸癌、神經膠質瘤(glioma)、胰臟癌、肝癌。
  26. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其係用於治療癌。
  27. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其係用於BET蛋白質分解誘導。
  28. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其係用於BRD4蛋白質分解誘導。
  29. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其係用於BET蛋白質阻礙。
  30. 如申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽，其係用於BRD4蛋白質阻礙。
  31. 一種申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造抗癌劑。
  32. 一種申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造BET蛋白質分解誘導劑。
  33. 一種申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造BRD4蛋白質分解誘導劑。
  34. 一種申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造BET蛋白質阻礙劑。
  35. 一種申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽之用途，其係用於製造BRD4蛋白質阻礙劑。
  36. 一種癌之治療方法，其特徵為投予有效量之申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之治療方法，其中，癌為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤、成人T細胞性白血病/淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、子宮肉瘤、胃癌、肺癌、大腸癌、神經膠質瘤、胰臟癌、肝癌。
  38. 一種BET蛋白質分解誘導方法，其特徵為投予有效量之申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
  39. 一種BRD4蛋白質分解誘導方法，其特徵為投予有效量之申請專利範圍第1項至第18項中任一項所述之化合物或其藥理學容許之鹽。
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