TW202016073A - B型肝炎蛋白殼組裝調節劑 - Google Patents
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Abstract
本文中揭示B型肝炎蛋白殼組裝調節劑及包含該等化合物之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療B型肝炎。
Description
本發明係關於調節蛋白殼組裝且阻斷B型肝炎病毒(HBV)複製之小分子化合物，該化合物可能用作用於治療慢性HBV感染之單藥療法(monotherapy)或與其他抗病毒劑組合。
HBV為屬於肝去氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae family)之小包膜DNA病毒，其作為十種地理上相異之基因型分佈在世界範圍內。在其他健康成人中，感染HBV通常係自我限制的；然而，在幼兒期期間的垂直傳播或曝露經常導致慢性終身感染。在世界範圍內存在估計大於4億長期感染HBV之個體，該等個體處於由肝病所致之包括肝硬化、纖維化、肝細胞癌及死亡的併發症的風險下。每年500,000至1百萬人由於HBV感染而死於肝病末期。
緊密之HBV基因組使用四個交疊閱讀框架以編碼主要的結構及非結構蛋白質：聚合酶(F)、包膜(S)、核心(C)及X蛋白質(X)。HBV經由受體介導之胞吞作用進入人類肝細胞，接著包膜醣蛋白與其初級受體膽汁酸轉運體牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)結合。與核內體膜融合之後，將蛋白殼噴射至細胞質中且易位至細胞核。部分雙鏈鬆弛的環狀的HBV基因組(RC DNA)藉由宿主細胞DNA修復機制轉化為共價閉合的環狀DNA形式(cccDNA)。HBV cccDNA充當多個RNA物種之依賴RNA聚合酶II轉錄之模板，該等RNA物種包括病毒mRNA及3.2-kbp前基因組RNA (pgRNA)。在成熟過程期間，pgRNA與HBV聚合酶一起封裝於蛋白殼中。pgRNA隨後逆轉錄於接著藉由聚合酶轉化為部分雙鏈RC DNA物種之負鏈DNA模板中。含有RC DNA基因組之成熟的包膜HBV粒子自受感染肝細胞之表面分泌以準備引發新的感染循環。
蛋白殼由240個核心蛋白質之複本形成，該蛋白殼經由較弱的子單元間交互作用網路自發地自組裝。活體外證據表明，核心二聚體之三聚體引發快速募集額外二聚體以形成二十面體核心結構(T=4)的成核事件(nucleation event)。除其結構性作用以外，pgRNA之衣殼化為HBV DNA合成及形成成熟蛋白殼粒子所需要之必要步驟。核心蛋白質亦在將RC DNA梭移至細胞核中以引發及維持cccDNA池(pool)中起重要作用，且亦可在調整干擾素敏感性基因表現中起作用。因此，蛋白殼調節劑可具有在HBV生命週期中之多個點處進行干預之獨特能力。
若干化學型系列之HBV蛋白殼組裝調節劑已在文獻中經報導：苯基丙醯胺(PP) (例如AT-130)、雜芳基吡啶(HAP) (例如Bay 41-4109)及磺醯胺基苯甲醯胺(SBA) (例如NVR3-778)。蛋白殼調節劑經由兩種不同作用機制中之一者對組裝過程發揮其效應。HAP系列引起大型蛋白殼聚集體之異常組裝，隨後觸發核心蛋白質之降解。另一方面，PP及SBA系列似乎加快了蛋白殼組裝，進而導致未能併入pgRNA之真正空蛋白殼粒子之產生。表示兩種機制之組裝調節劑已證明在小鼠感染模型中降低HBV DNA含量的能力。最近，NVR 3-778 (SBA)在階段1b臨床試驗中證實臨床概念驗證，在每日兩次給藥600 mg持續29天之後，導致HBV DNA減少-1.7 log10。
本文描述式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，其調節B型肝炎核心蛋白質之正常蛋白殼組裝以抑制B型肝炎生命週期，且因此充當針對HBV之抗病毒劑。
本文揭示式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
，
其中：
環A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
各R11
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代；
或相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者視情況經一個、兩個或三個R2
取代；
R12
為氫或C1
-C6
烷基；
R13
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代；
R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代；
R15
為氫、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代；
或R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R6
所取代之雜環烷基；
R16
及R17
各自獨立地為氫、-CN、-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
或R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜環烯基；各者視情況經一個、兩個或三個R8
取代；
各R20
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
n為0至4；
各R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
各R7
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代；
各R7a
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；以及
各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
或Rb
及Rc
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代之雜環烷基。
本文亦揭示包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本文亦揭示治療個體內感染之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或本文所揭示之醫藥組合物。在治療感染之方法的一些實施例中，感染為病毒性感染。在治療感染之方法的一些實施例中，感染由B型肝炎病毒引起。在治療感染之方法的一些實施例中，感染為B型肝炎。參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用之方式併入一般。
交叉參考
本申請案主張2018年6月11日所申請之美國臨時申請案第62/683,557號及2019年4月11日所申請之美國臨時申請案第62/832,734號之益處，其特此以引用之方式併入全文中。
慢性B型肝炎感染(CHB)當前用基於干擾素α或核苷類似物之療法來控制，該療法靶向HBV編碼之聚合酶/逆轉錄酶。干擾素α之效果受到不充分的長期反應及嚴重副作用之限制，而恩替卡韋(entecavir)及替諾福韋(tenofovir)通常耐受性良好，具有對抗藥性之高障壁且強力地遏制病毒複製。然而，前述一線療法中無一者為治癒性的，且需要昂貴的終身療法以維持病毒反應且預防與肝病相關聯之併發症。因此，迫切需要表示不同治療類別之新穎療法以提高功能性治癒比率(亦即，定義為HBsAg表現降低)及縮短治療持續時間。HBV蛋白殼組裝之調節劑表示一類可能改良長期受感染個體之結果的抗病毒劑。定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便徹底理解各種實施例。然而，熟習此項技術者應理解，可不使用此等細節來實施本發明。在其他個例中，尚未展示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括(但不限於)」。此外，本文中所提供之標題僅為方便起見，且不解釋所主張之本發明的範疇或含義。
貫穿本說明書之參考「一個實施例(one embodiment)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在本說明書通篇中各處之出現未必皆指代同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合之方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意，除非上下文明確規定，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而使用。
除非另外指示，否則如本文中所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「烷基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之支鏈飽和烴單價基，該單價基具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C1
-C6
烷基」或「C1-6
烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C1-10
烷基。在一些實施例中，烷基為C1-6
烷基。在一些實施例中，烷基為C1-5
烷基。在一些實施例中，烷基為C1-4
烷基。在一些實施例中，烷基為C1-3
烷基。除非說明書中另有特定說明，否則烷基可如下文所描述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH、或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指視情況經取代之直鏈，或視情況經取代之支鏈烴類單價基，該單價基具有一或多個碳碳雙鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子。基團可繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH2
)、1-丙烯基(-CH2
CH=CH2
)、異丙烯基[-C(CH3
)=CH2
]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C2
-C6
烯基」或「C2-6
烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烯基」之存在。除非說明書中另有特定說明，否則烯基可如下文所述視情況經例如以下啊取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烯基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指視情況經取代之直鏈，或視情況經取代之支鏈烴類單價基，該單價基具有一或多個碳碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C2
-C6
炔基」或「C2-6
炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「炔基」之存在。除非說明書中另有特定說明，否則炔基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，炔基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴鏈。除非說明書中另有特定說明，否則伸烷基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-ORa
之基團，其中Ra
為如所定義之烷基。除非說明書中另有特定說明，否則烷氧基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下取代：鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指自包含氫、6至30個碳原子及至少一個芳環之烴環系統衍生的基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基為6至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)自以下烴環系統衍生之芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非說明書中另有特定說明，否則芳基可如下文所述視情況經例如以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指穩定的部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C3
-C15
環烷基)、三至十個碳原子(C3
-C10
環烷基)、三至八個碳原子(C3
-C8
環烷基)、三至六個碳原子(C3
-C6
環烷基)、三至五個碳原子(C3
-C5
環烷基)或三至四個碳原子(C3
-C4
環烷基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3至10員環烷基。在一些實施例中，環烷基為3至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「環烯基」係指部分不飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，環烯基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統。代表性環烯基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C3
-C15
環烯基)、三至十個碳原子(C3
-C10
環烯基)、三至八個碳原子(C3
-C8
環烯基)、三至六個碳原子(C3
-C6
環烯基)、三至五個碳原子(C3
-C5
環烯基)、四至六個碳原子(C4
-C6
環烯基)、四至八個碳原子(C4
-C8
環烯基)或四至十個碳原子(C4
-C10
環烯基)之環烯基。單環環烯基包括例如環戊烯、環己烯、環庚烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯以及環庚三烯。除非本說明書中另有特定說明，否則環烯基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，環烯基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，環烯基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烯基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子的穩定3至24員完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有二至十五個碳原子(C2
-C15
雜環烷基)、二至十個碳原子(C2
-C10
雜環烷基)、二至八個碳原子(C2
-C8
雜環烷基)、二至七個碳原子(C2
-C7
雜環烷基)、二至六個碳原子(C2
-C6
雜環烷基)、二至五個碳原子(C2
-C5
雜環烷基)或二至四個碳原子(C2
-C4
雜環烷基)之雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外說明，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(包括雜原子)總數目(亦即，雜環烷基環之骨架原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員雜環烷基。除非說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烯基」係指穩定的3至24員部分不飽和環基，其包含2至23個碳原子及一至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烯基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烯基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烯基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烯基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烯基包含一個氮。除非說明書中另有特定說明，否則雜環烯基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烯基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烯基包括(但不限於)具有二至十個碳原子(C2
-C10
雜環烯基)、二至八個碳原子(C2
-C8
雜環烯基)、二至七個碳原子(C2
-C7
雜環烯基)、二至六個碳原子(C2
-C6
雜環烯基)、二至五個碳原子(C2
-C5
雜環烯基)、或二至四個碳原子(C2
-C4
雜環烯基)之雜環烯基。此類雜環烯基之實例包括(但不限於) 2,3-二氫-1H-吡咯、1,2,3,6-四氫吡啶、1,2-二氫吡啶、1,2,3,4-四氫吡嗪以及3,4-二氫-2H-1,4-噁嗪。除非另外指出，否則雜環烯基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烯基中之碳原子數目時，雜環烯基中之碳原子數目與構成雜環烯基之原子(包括雜原子)總數目(亦即，雜環烯基環之骨架原子)不相同。在一些實施例中，雜環烯基為3至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為3至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為3至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為4至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烯基為5至6員雜環烯基。除非說明書中另有特定說明，否則雜環烯基可如下文所述視情況經例如以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜環烯基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，雜環烯基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜環烯基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳環的5至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、㖠啶基、噁二唑基、2-氧代氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基以及噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))。除非說明書中另有特定說明，否則雜芳基可如下文所述視情況經例如以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH、-OMe、-NH2
或-NO2
。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF3
、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH2
CH3
)、經完全取代(例如-CF2
CF3
)、經單取代(例如-CH2
CH2
F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH2
CHF2
、-CH2
CF3
、-CF2
CH3
、-CFHCHF2
等)。熟習此項技術者應瞭解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行之任何取代或取代模式(例如經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，該視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。因此，所描述之任何取代基應大體上理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
「有效量」或「治療有效量」係指以單次劑量或作為一系列劑量之部分形式投與哺乳動物個體之化合物的量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如，哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為試圖用於更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性事件或與病原性試劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病況(例如病況不惡化)或緩解病況。在一些實施例中，治療亦包括防治性治療(例如當個體懷疑患有病毒性感染(例如B型肝炎)時，投與本文所描述之組合物)。化合物
本文中描述適用於治療病毒感染之式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，病毒性感染為慢性B型肝炎感染。
本文揭示式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
，
其中：
環A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
各R11
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代；
或相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者視情況經一個、兩個或三個R2
取代；
R12
為氫或C1
-C6
烷基；
R13
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代；
R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代；
R15
為氫、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代；
或R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R6
所取代之雜環烷基；
R16
及R17
各自獨立地為氫、-CN、-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
或R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜環烯基；各者視情況經一個、兩個或三個R8
取代；
各R20
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
n為0至4；
各R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
各R7
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代；
各R7a
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；以及
各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
或Rb
及Rc
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代之雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。
本文揭示式(I)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
，
其中：
環A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；
各R11
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代；
或相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者視情況經一個、兩個或三個R2
取代；
R12
為氫或C1
-C6
烷基；
R13
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代；
R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代；
R15
為氫、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代；
或R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R6
所取代之雜環烷基；
R16
及R17
各自獨立地為氫、-CN、-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
或R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜環烯基；各者視情況經一個、兩個或三個R8
取代；
各R20
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代；
n為0至4；
各R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
及R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
各R7
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代；
各R7a
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基。
各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；以及
各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代；
或Rb
及Rc
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2
Me、-NH2
、-S(=O)2
NH2
、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代之雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或、C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫、鹵素、視情況經一個、兩個或三個R4
取代之C1
-C6
烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
為C1
-C6
烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個或兩個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經兩個R4
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經三個R4
取代。
在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)化合物的一些實施例中，各R4
獨立地為鹵素。
在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、C1
-C6
烷基、C1 -
C6
鹵烷基或C1
-C6
羥烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫、C1
-C6
烷基或C1
-C6
羥烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
為C1
-C6
烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R15
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個或兩個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經兩個R5
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，R15
中之各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經三個R5
取代。
在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)化合物的一些實施例中，各R5
獨立地為鹵素。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、二個、三個或四個R6
取代之雜環烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、二個、三個或四個R6
取代之雜環烷基；雜環烷基為5、6或7員雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、二個、三個或四個R6
取代之雜環烷基；其中雜環烷基為5員雜環烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、二個、三個或四個R6
取代之雜環烷基，其中雜環烷基為6員雜環烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R14
與R15
結合在一起形成視情況經一個、二個、三個或四個R6
取代之雜環烷基；其中雜環烷基為7員雜環烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，當R14
與R15
結合在一起時所形成之雜環烷基視情況經一個、二個或三個R6
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，當R14
與R15
結合在一起時所形成之雜環烷基視情況經一個或兩個R6
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，當R14
與R15
結合在一起時所形成之雜環烷基視情況經一個R6
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，當R14
與R15
結合在一起時所形成之雜環烷基視情況經兩個R6
取代。在式(I)化合物的一些實施例中，當R14
與R15
結合在一起時所形成之雜環烷基視情況經三個R6
取代。
在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素。
在式(I)化合物的一些實施例中，
為
、
。
在式(I)化合物的一些實施例中，
為
。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-OH、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。
在式(I)化合物的一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體具有式(Ia)：
，
其中：
環B為雜環烷基；
各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-SH、-SRa
、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-NO2
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-OC(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-OC(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-OC(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、-NRb
C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；以及
m為0至4。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，環B為4、5、6或7員雜環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，環B為5、6或7員雜環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，環B為5員雜環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，環B為6員雜環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，環B為7員雜環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
；其中
R6 '
為氫、-S(=O)Ra
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；以及
p為0至3。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。在式(Ia)化合物的一些實施例中，
為
。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為0至3。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為0至2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為0或1。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為1或2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為1至3。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為0。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為1。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為3。在式(Ia)化合物的一些實施例中，m為4。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基，其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-OH、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，各R6
獨立地為鹵素或C1
-C6
烷基。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為0至2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為0或1。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為1或2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為1至3。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為0。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為1。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為2。在式(Ia)化合物的一些實施例中，p為3。
在式(Ia)化合物的一些實施例中，R6 '
為氫、-S(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，R6 '
為氫、-S(=O)2
Ra
、-C(=O)Ra
或C1
-C6
烷基。在式(Ia)化合物的一些實施例中，R6 '
為氫或C1
-C6
烷基。
在式(I)或(Ia)之化合物的一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體具有式(Ib)：
。
在式(I)或式(Ia)之化合物的一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體具有式(Ic)：
。
在式(I)或式(Ia)之化合物的一些實施例中，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體具有式(Id)：
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R12
為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R12
為氫。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R12
為C1
-C6
烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫、鹵素、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基或環烷基；其中各烷基或環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫、鹵素、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫、鹵素或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
為C1
-C6
烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個或兩個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經兩個R3
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R13
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經三個R3
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R3
獨立地為鹵素。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為環烷基或雜環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為芳基或雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為苯基或5或6員雜芳基。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為苯基或6員雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為苯基或吡啶基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，環A為苯基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為0至3。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為0至2。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為0或1。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為1至3。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為1或2。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為0。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為1。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為2。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為3。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，n為4。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基或環烷基；其中各烷基及環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素、-CN、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R11
獨立地為鹵素或C1
-C6
烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個或兩個R1
取代在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個R1
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
中之各烷基、烯基、炔基環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經兩個R1
取代在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經三個R1
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe -NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R1
獨立地為鹵素。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者視情況經一個、兩個或三個R2
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R2
取代之環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R2
取代之雜環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R2
取代之芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，相鄰原子上之兩個R11
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R2
取代之雜芳基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當兩個R11
結合在一起時所形成之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R2
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當兩個R11
結合在一起時所形成之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個或兩個R2
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當兩個R11
結合在一起時所形成之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個R2
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當兩個R11
結合在一起時所形成之各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經兩個R2
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R11
視情況經三個R2
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R2
獨立地為鹵素。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
為氫、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
為氫。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為氫、-CN、-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C15
環烷基、C2
-C15
雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、-C1
-C6
烷基(苯基)、-C1
-C6
烷基(5或6員雜芳基)、-C1
-C6
烷基(C3
-C15
環烷基)或-C1
-C6
烷基(C2
-C15
雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為氫、-CN、-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C10
環烷基、C2
-C10
雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、-C1
-C6
烷基(苯基)、-C1
-C6
烷基(5或6員雜芳基)、-C1
-C6
烷基(C3
-C10
環烷基)或-C1
-C6
烷基(C2
-C10
雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
炔基、C3
-C10
環烷基、C2
-C10
環烯基、C3
-C10
雜環烷基、C2
-C10
雜環烯基、苯基、5或6員雜芳基、-C1
-C6
烷基(苯基)、-C1
-C6
烷基(5或6員雜芳基)、-C1
-C6
烷基(C3
-C10
環烷基)或-C1
-C6
烷基(C2
-C10
雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
炔基、C3
-C10
環烷基、C3
-C10
環烯基、C2
-C10
雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、-C1
-C6
烷基(5-或6員雜芳基)、-C1
-C6
烷基(C3
-C10
環烷基)或-C1
-C6
烷基(C2
-C10
雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、C2
-C6
炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)、-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、-C1
-C6
烷基(芳基)、-C1
-C6
烷基(雜芳基)-C1
-C6
烷基(環烷基)或-C1
-C6
烷基(雜環烷基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為-OR20
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、環烷基、雜環烷基、-C1
-C6
烷基(雜芳基)或-C1
-C6
烷基(環烷基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為C1
-C6
羥烷基、環烷基或雜環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為C1
-C6
烷基或環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為視情況經一個、兩個或三個R7
取代之C1
-C6
烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為視情況經一個、兩個或三個R7
取代之C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為視情況經一個、兩個或三個R7
取代之C1-
C6
羥烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R17
為視情況經一個、兩個或三個R7
取代之環烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
或R17
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
或R17
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基視情況經一個或兩個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
或R17
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基視情況經一個R7
取代。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
或R17
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基視情況經兩個R7
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
或R17
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基或雜芳基視情況經三個R7
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-S(=O)2
Ra
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-S(=O)2
NRb
Rc
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-S(=O)2
Ra
、-NRb
Rc
、-NHS(=O)2
Ra
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、-NRb
C(=O)Ra
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-B(ORb
)(ORc
)、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、環烷基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-OH、-ORa
、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基或雜芳基；其中各烷基、環烷基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
、C1
-C6
烷基或雜芳基；其中各烷基、環烷基以及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a
取代。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-C(=O)ORb
、-C(=O)NRb
Rc
或視情況經一個、兩個或三個R7a
取代之雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為鹵素、-C(=O)ORb
或-C(=O)NRb
Rc
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7
獨立地為-C(=O)ORb
或-C(=O)NRb
Rc
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R7
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R7
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個或兩個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R7
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R7
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經兩個R7a
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R7
中之各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經三個R7a
取代。
在一些實施例中，當R7
為-B(ORb
)(ORc
)時，硼上之氧中之一者可形成具有羰基中之一者的環狀結構：
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7a
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7a
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7a
獨立地為鹵素、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R7a
獨立地為鹵素。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R8
取代之雜環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R8
取代之雜環烷基，其中雜環烷基為吡咯啶、哌啶、嗎啉或哌嗪。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，R16
及R17
與其所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R8
取代之雜環烷基，其中雜環烷基為哌啶。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當R16
與R17
結合在一起時所形成之雜環烷基或雜環烯基視情況經一個、兩個或三個R8
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當R16
與R17
結合在一起時所形成之雜環烷基或雜環烯基視情況經一個或兩個R8
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當R16
與R17
結合在一起時所形成之雜環烷基或雜環烯基視情況經一個R8
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當R16
與R17
結合在一起時所形成之雜環烷基或雜環烯基視情況經兩個R8
取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，當R16
與R17
結合在一起時所形成之雜環烷基或雜環烯基視情況經三個R8
取代。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、-C(=O)Ra
、-C(=O)ORb
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基或C1
-C6
胺烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基；其中各烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或C1
-C6
羥烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-NH2
、Me或CF3
。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為-OH或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，各R8
獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa
、-NRb
Rc
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或C1
-C6
羥烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物的一些實施例中，
為
、
。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Ra
獨立地為C1
-C6
烷基。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
羥烷基、C1
-C6
胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或環烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
獨立地為氫、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
獨立地為氫或C1
-C6
烷基。在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，各Rb
及Rc
為氫。
在式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的一些實施例中，Rb
及Rc
與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個鹵素、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基取代之雜環烷基。
上文針對各種變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
本文描述式(I)、式(Ia)至(Id)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其選自表1中之化合物。
表1.例示性化合物 
本文所揭示之化合物的其他形式 異構體 / 立體異構體
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、對側、E型(entgegen，E)及Z型(zusammen，Z)異構體及其相應混合物。在一些情況下，本文所述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或互換產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所述之應用。在一些實施例中，本文所述之化合物藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體，而製備呈其個別立體異構體形式。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體藉由對掌性層析法分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由任何不會造成外消旋化的實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。經標記化合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與該等經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與該等經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為2
H、3
H、13
C、14
C、l5
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F及36
Cl。本文所描述之含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體在本發明之範疇內。某些經同位素標記之化合物，例如併入有諸如3
H及14
C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即3
H)及碳-14 (亦即14
C)同位素因其容易製備及可偵測性而特別較佳。此外，用諸如氘(亦即2
H)之重同位素取代產生某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，藉由其他手段標記本文所述之化合物，該等手段包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與呈醫藥組合物形式之該等醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與諸多無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構體之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使其游離形式之純化化合物與適合之酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而形成之醫藥學上可接受之鹽，該無機或有機酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身非醫藥學上可接受，但仍用於製備鹽，該等鹽用作為獲得本文所揭示之化合物、溶劑合物或其立體異構體及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間產物。
在一些實施例中，本文所述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N+
(C1-4
烷基)4
及其類似物。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及其類似物。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何鹼性含氮基團之四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水溶性或油溶性或分散性產物。溶劑合物
在一些實施例中，本文所述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與該等溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由投與呈醫藥組合物形式之該等溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且在一些實施例中，在與諸如水、乙醇及類似者之醫藥學上可接受之溶劑結晶的過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。本文所述之化合物之溶劑合物宜在本文所述之製程中製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物宜藉由使用包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。互變異構體
在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所述之化合物包括本文所述之式內的所有可能的互變異構體。互變異構體為可藉由氫原子遷移，伴隨著單鍵與相鄰雙鍵之轉換而互相轉化之化合物。在可能發生互變異構化之鍵結排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構體形式。互變異構體之確切比率視若干因素而定，該等因素包括溫度、溶劑及pH。製備化合物
實例1:合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(1c)。
在室溫下將HATU (3.4 g，8.8 mmol)添加至1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1a
，1 g，8 mmol)於DMA (15 mL)中之溶液中。在30 min之後，逐滴添加含4-氟-3-甲基苯胺(1b
，1 g，8 mmol)及DIPEA (1 g，8 mmol)之DMA (5 ml)。在室溫下攪拌所得混合物20小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用HCl水溶液(0.5 N，20 mL)及鹽水洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之產物(0.9 g)。ESI-MS, m/z 233 (MH)+
。
步驟2：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙脂(1e)。
在0℃下於氬氣下將2-氯-2-氧代乙酸乙脂(1d
，0.6 g，4.4 mmol)添加至1c
(0.5 g，2.2 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在20 min之後，逐份添加AlCl3
(0.6 g，4.4 mmol)，且將混合物升溫至室溫持續4 hr。將反應混合物倒入冰水中，且用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之萃取物用水、飽和NaHCO3
、鹽水洗滌且在真空中濃縮以得到粗產物1e
。ESI-MS, m/z 333 (MH)+
。
步驟3：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(1g)。
在0℃下將NaOH (2 N，3 mL)添加至粗產物1e
於EtOH (6 mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫持續2小時，隨後用冰水冷卻且謹慎地用HCl水溶液(0.5 N)中和至Ph ~ 2。在真空下濃縮所得混合物以移除MeOH，隨後冷凍乾燥以得到呈白色固體狀之粗產物1g
：ESI-MS，m/z 305(MH)+
。
步驟4：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(1)。
在0℃下，將HATU (90 mg，0.24 mmol)添加至1g
(60 mg，0.19)於DMA (0.75 mL)中之溶液中。在20 min之後，添加含第三丁胺(20 mg，0.28)及DIPEA (50 mg，0.38 mmol)之DMA (0.4 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。用TFA水溶液(4%，0.4 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (10 mL)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，真空濃縮，隨後藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 360 (MH)+
。
實例2：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙脂(2b)。
在0℃下將MeI (0.75 g，5.3 mmol)添加至2a
(0.5 g，3.2 mmol)及K2
CO3
(1 g，7.2 mmol)於DMA (15 mL)中之混合物中。使反應混合物升溫至室溫持續40小時。添加水稀釋反應混合物，且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，真空濃縮，隨後藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之2b
(0.3 g)。ESI-MS, m/z 182 (MH)+
。
步驟2：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(2c)。
在0℃下於氬氣下將LiHMDS (1 N之THF，4 mL)添加至2b
(0.3 g，1.7 mmol)及1b
(0.3 g，2.4 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。在1 h之後，用飽和NH4
Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之3b
(0.35 g)。ESI-MS, m/z 261 (MH)+
。
步驟3：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙脂(2d)。
根據實例1步驟2中所描述之程序使用2c
製備標題化合物。最終產物藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之2d
(0.32 g)。ESI-MS, m/z 361 (MH)+
。
步驟4：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(2e)。
根據實例1步驟3中所描述之程序，使用2d
而非1d
製備標題化合物。粗產物使用冷凍乾燥法乾燥為白色固體狀，其不經進一步純化即使用。ESI-MS, m/z 333 (MH)+
。
步驟5：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例1步驟4中所描述之程序，使用2e
製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 388 (MH)+
。
實例3：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟2至步驟5中所描述之程序，使用4-氟-3-氯苯胺而非4-氟-3-甲基苯胺自化合物2a
製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 394 (MH)+
。
實例4：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟2至步驟5中所描述之程序，使用3,4-二氟苯胺而非4-氟-3-甲基苯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 392 (MH)+
。
實例5：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟2至步驟5中所描述之程序，使用6-氟吡啶-3-胺而非4-氟-3-甲基苯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 375 (MH)+
。
實例6：合成5-(2-((1-氟-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述的程序，使用1-氟-2-甲基丙-2-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 406 (MH)+
。
實例7：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-(羥基甲基)環丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(1-胺基環丙基)甲醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 402 (MH)+
。
實例8：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.2 (s, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H,J
= 8.7, 9.3 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.36 - 2.38 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。ESI-MS, m/z 404 (MH)+
。
實例9：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)胺基)乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 442 (MH)+
。
實例10：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1,1,1-三氟丙-2-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 428 (MH)+
。
實例11：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((4-羥基-2-甲基丁-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3-胺基-3-甲基丁-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 418 (MH)+
。
實例12：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-(羥基甲基)環丁基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(1-胺基環丁基)甲醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 416 (MH)+
。
實例13：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((3-(羥基甲基)四氫呋喃-3-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(3-胺基四氫呋喃-3-基)甲醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 432 (MH)+
。
實例14：合成5-(2-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1-金剛烷胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 466 (MH)+
。
實例15：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3-胺基金剛烷-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 482 (MH)+
。
實例16：合成N-(6-氟吡啶-3-基)-5-(2-(((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例5中所描述之程序，使用3-胺基金剛烷-1-醇而非第三丁胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 469 (MH)+
。
實例17：合成5-(2-(((1r,3r)-金剛烷-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-金剛烷胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 466 (MH)+
。
實例18：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((2R,3as,5S,6as)-六氫-2,5-甲烷并環戊二烯-3a(1H)-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3-去金剛烷胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 452 (MH)+
。
實例19：合成N-(6-氟吡啶-3-基)-5-(2-(((2R,3as,5S,6as)-六氫-2,5-甲烷并環戊二烯-3a(1H)-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例5中所描述之程序，使用3-去金剛烷胺而非第三丁胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 439 (MH)+
。
實例20：合成5-(2-((2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 484 (MH)+
。
實例21：合成5-(2-(第三丁氧基胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例1中所描述之程序，在步驟1中使用4-氟-3-氯苯胺而非4-氟-3-甲基苯胺，及在步驟5中使用鄰(第三丁基)羥胺而非第三丁胺來製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 396 (MH)+
。
實例22：合成2-(2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙醯胺基)-2-甲基丙酸第三丁酯。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-胺基-2-甲基丙酸第三丁酯製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 474 (MH)+
。
實例27：合成(2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙醯基)-L-蘇胺酸甲脂。
在環境溫度下將DIPEA (0.229 g，1.77 mmol)添加至2e
(0.195 g，0.59 mmol)、L-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽(0.11 g，0.65 mmol)及HATU (0.269 g，0.71 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中。在16 h之後，將反應混合物稀釋於HCl水溶液(1 N，20 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將經合併之萃取物用HCl水溶液(1 N，10 mL)、NH4
Cl水溶液(飽和，10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾，真空濃縮，隨後藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之標題產物(0.223 g)。ESI-MS, m/z 448.2 (MH)+
。
實例29：合成2-(2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙醯胺基)-2-甲基丙酸。
在0℃下，將TFA (0.4 mL)添加至實例22
(15 mg)於DCM (1 mL)中之溶液中。在0℃下2小時之後，使反應混合物升溫至室溫持續1小時。移除溶劑，且殘餘物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 418 (MH)+
。
實例34：合成(2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙醯基)-L-蘇胺酸。
在環境溫度下，將NaOH (1 N，0.5 mL)添加至實例27
(0.093 g，0.208 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中。在2 h之後，將反應混合物謹慎地用HCl水溶液(1 N)中和至pH ~ 2。將所得混合物在真空下濃縮以移除MeOH，隨後藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈淡黃色固態之標題產物：ESI-MS, m/z 434.2 (MH)+
。
實例36：合成5-(2-((1-胺基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-胺基-2-甲基丙醯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 417 (MH)+
。
實例37：合成5-(2-((1-胺甲醯環丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1-胺基環丙烷-1-甲醯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 415 (MH)+
。
實例38：合成5-(2-((1-胺基甲醯環戊基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1-胺基環戊烷-1-甲醯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 443 (MH)+
。
實例42：5-(2-(((2S,3R)-1-胺基-3-羥基-1-氧代丁-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在環境溫度下，將DIPEA (0.25 g，1.93 mmol)及DMAP (0.02 g，0.16 mmol)添加至34
(0.7 g，0.16 mmol)、NH4
Cl (0.043 g，0.81 mmol)以及HATU (0.184 g，0.48 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中。在16 h之後，將反應混合物稀釋於HCl水溶液(1 N，20 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將經合併之萃取物用HCl水溶液(1 N，10 mL)、NH4
Cl水溶液(飽和，10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥、過濾、真空濃縮。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 433.2 (MH)+
。
實例43：合成5-(2-(((1r,3r,5r,7r)-2-胺基甲醯金剛烷-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-胺基金剛烷-2-甲醯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 509 (MH)+
。
實例47：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用哌啶-4-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 416 (MH)+
。
實例48：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1R,3s,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 442 (MH)+
。
實例49：合成5-(2-(2-胺基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用4,5,6,7-四氫噻唑[5,4-c]吡啶-2-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 434 (MH)+
。
實例50：N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例71步驟5中所描述之程序，使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 434 (MH)+
。
實例53：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3,3-二甲基哌啶-4-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 444.2 (MH)+
。
實例59：N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1s,3R,4s,5S,7s)-4-羥基金剛烷-1-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用使用5-胺基金剛烷-2-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 482 (MH)+
。
實例63：合成(R)-5-(2-((3,3-二甲基丁-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(R)-(-)-3,3-二甲基-2-丁胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 416.2 (MH)+
。
實例64：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-(新戊基胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2,2-二甲基丙-1-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 402.2 (MH)+
。
實例65：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((3-羥基-2,2-二甲基丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 418.2 (MH)+
。
實例66：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙脂(66b)。
在0℃下，將MeI (31.8 g，224.3 mmol)添加至66a
(25 g，149.5 mmol)及KOH (16.8 g，299 mmol)於DMSO (250 mL)中之混合物中使反應混合物升溫至室溫持續16小時。用4× Et2
O萃取反應混合物。將經合併之萃取物用水及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮以得到不經進一步純化即使用之呈褐色固體狀之標題化合物66b
(24.6 g，91%)。ESI-MS, m/z 182 (MH)+
。
步驟2：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(66c)。
在0℃下，將LiHMDS (272 mL，1 N之THF)逐滴添加至66b
(24.6 g，135.73 mmol)及3-甲基-4-氟苯胺(18.83 g，149.3 mmol)於THF (270 mL)中之溶液中超過45 min。使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。在16 h之後，用NH4
Cl (sat)及水淬滅反應混合物。將各層分離且用3× EtOAc萃取水溶液。將經合併之有機物用NH4
Cl (飽和)及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。使粗殘餘物懸浮於中1:1 EtOAc/己烷且在40℃下攪拌1 h，隨後冷卻至環境溫度且過濾。將濾餅用己烷洗滌且經乾燥以得到呈褐色固態狀之標題化合物66c
(31.85 g，90%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 9.25 (s, 1H), 7.58 (d,J
=7.2 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.02 (t,J
=9.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 261 (MH)+
。
步驟3：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(66d)。
在0℃下，向66c
(31.85 g，121.89 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加氯氧代乙酸乙酯(24.96 g，182.84 mmol)超過30 min且使反應混合物緩慢升溫至環境溫度。在16 h之後，將反應混合物用H2
O及NaHCO3
(飽和)洗滌，且隨後真空濃縮以得到不經任何進一步純化即使用之呈褐色固體狀之標題化合物66d
(44 g，定量的)。ESI-MS, m/z 361 (MH)+
。
步驟4：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(66e)。
向66d
(43.9 g，121.89 mmol)於THF (200 mL)及MeOH (200 mL)中之溶液中添加1N NaOH (300 mL)。在15 min之後，將反應混合物部分濃縮以移除有機物、用EtOAc稀釋且再次部分濃縮。將非均相混合物用水稀釋且用4× EtOAc洗滌。將非均相水溶液用濃HCl酸化至pH=1且用4× EtOAc萃取。將非均相有機層用鹽水洗滌、過濾且將濾餅用己烷洗滌。將粗製固體懸浮於EtOAc (200 mL)及己烷(200 mL)中且在45℃下攪拌1 h，隨後冷卻至環境溫度、過濾且用己烷洗滌。進一步真空乾燥固體以提供呈灰白色固體狀之標題化合物66e
(34.21 g，84%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 9.96 (s, 1H), 7.60 (d,J
=6.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.07 (t,J
=9.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 333 (MH)+
。
步驟5：合成N
-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在環境溫度下，向66e
(20 g，60.18 mmol)、1-胺基-2-甲基丙-2-醇(5.9 g，66.20 mmol)及HATU (27.46 g，72.22 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加DIPEA (23.3 g，180.54 mmol)。在2 h之後，將反應混合物用1 N HCl稀釋且萃取4× EtOAc。將經合併之有機物用1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水依序洗滌，隨後經Na2
SO4
乾燥、過濾並濃縮。將粗製固體懸浮於MeCN (100 mL)及水(100 mL)中且在40℃下攪拌。在1 h之後，將混合物冷卻至環境溫度且過濾。用1:1 MeCN/水洗滌濾餅且真空乾燥。將所得褐色固體於MeCN (60 mL)中製成漿液且在45℃下攪拌。在1 h之後，將混合物冷卻至環境溫度、過濾且用低溫MeCN洗滌。真空乾燥所得固體以提供呈灰白色固體狀之標題化合物(17.5 g，72%)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 9.90 (s, 1H), 8.51 (t,J
=5.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J
=6.9 Hz, 1H), 7.45 (t,J
=3 Hz, 1H), 7.06 (t,J
=9.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (d,J
=5.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (m, 6H), 1.10 (m, 1H)。ESI-MS, m/z 404.2 (MH)+
。
實例67：合成(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用L-第三亮胺醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 432.2 (MH)+
。
實例70：合成5-(2-(第三丁氧基胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用鄰(第三丁基)羥胺製備標題化合物。最終產物藉由用乙酸乙酯及己烷溶離之矽膠急驟層析法純化以得到呈淡黃色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 404 (MH)+
。
實例71：5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(71b)。
在0℃於氬氣下，將NaH (65%礦物油，1 g)添加至71a
(2 g，12 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中。在30 min之後，逐滴添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3 g，12.5 mmol於DMF 10 mL中)。將混合物在0℃下攪拌4 h。在0℃下，謹慎地用飽和NH4
Cl淬滅反應物，隨後用(3×50 mL) EtOAc萃取。將經合併之萃取物用水/鹽水洗滌、真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈褐色油狀之產物(3 g)。ESI-MS, m/z 326 (MH)+。
步驟2：合成1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(71c)。
根據實例2步驟2中所描述之程序製備標題化合物。藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化最終產物為褐色固體。ESI-MS, m/z 405 (MH)+
。
步驟3：合成2-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(71d)。
用氬氣沖洗71c
(0.4 g，0.99 mmol)、K2
CO3
(0.5 g，3.6 mmol)、Xantphos(0.15 g，0.26 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (40 mg)於1,4-二噁烷(5 ml)中之混合物，隨後在氬氣下添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.5 g)。將混合物在100℃下攪拌20 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水/鹽水洗滌、真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 40%)純化以得到呈褐色油狀之產物(0.25 g)。ESI-MS, m/z 527 (MH)+
。
步驟4：合成2-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(71e)。
在室溫下，將NaOH (2 N，2 mL)添加至71d
(0.25 g)於MeOH (4 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在0℃下，謹慎地用HCl (0.5 N水溶液)中和至pH ~ 2。將混合物濃縮且冷凍乾燥以得到呈白色固體狀之粗產物。ESI-MS, m/z 477 (MH)+
。
步驟5：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-5-(2-(異丙胺基)-2-氧代乙醯基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(71)。
在0℃下，將HATU (60 mg，0.16 mmol)添加至粗製71e
(40 mg，0.08 mmol)於DMA (0.75 mL)中之溶液中。在20 min之後，添加含第三丁胺(10 mg，0.14)及DIPEA (25 mg，0.19 mmol)之DMA (0.4 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。用HCl水溶液(0.2 N，2 mL)淬滅反應混合物，隨後用EtOAc (10 mL)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，且在真空中濃縮。在0℃下，將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中，隨後添加TFA (0.6 mL)。在4小時之後，濃縮混合物，且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 418 (MH)+
。
實例72：5-(2-((1-胺基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例71步驟5中所描述之程序，使用2-胺基-2-甲基丙醯胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 447 (MH)+
。
實例73：N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1r,3s,5R,7S)-3-羥基金剛烷-1-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1-(2-羥基乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例71步驟5中所描述之程序，使用3-胺基金剛烷-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 512 (MH)+
。
實例74：N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1R,2s,3S,5s,7s)-5-羥基金剛烷-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用反-4-胺基金剛烷-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 482 (MH)+
。
實例75：(S)-5-(2-((2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(S)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 484 (MH)+
。
實例76：(R)-5-(2-((2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(R)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 484 (MH)+
。
實例77：5-(2-((2-胺基-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-6-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(6-氟吡啶-3-基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例5步驟5中所描述之程序，使用4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2,6-二胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 471 (MH)+
。
實例78：合成(R)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用D-第三亮胺醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 432.2(MH)+
。
實例79：合成5-(2-((1-(2H-四唑-5-基)乙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1-(2H-四唑-5-基)乙-1-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 428 (MH)+
。
實例80：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-((3-甲基-1-(2H-四唑-5-基)丁基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用3-甲基-1-(2H-四唑-5-基)丁-1-胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 470 (MH)+
。
實例81：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-((2-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-胺製備標題化合物。最終產物藉由用乙酸乙酯及己烷溶離之矽膠急驟層析法純化以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 470 (MH)+
。
實例82：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-((1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺製備標題化合物。最終產物藉由用乙酸乙酯及己烷溶離之矽膠急驟層析法純化以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 470 (MH)+
。
實例83：合成5-(2-((環丙基(5-甲基噻唑-2-基)甲基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用環丙基(5-甲基噻唑-2-基)甲胺製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 483 (MH)+
。
實例84：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-((2-(5-甲基噻唑-2-基)丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用2-(5-甲基噻唑-2-基)丙-2-胺製備標題化合物。最終產物藉由用乙酸乙酯及己烷溶離之矽膠急驟層析法純化以得到呈淡黃色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 471 (MH)+
。
實例85：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-(((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺製備標題化合物。最終產物藉由用乙酸乙酯及己烷溶離之矽膠急驟層析法純化以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 512 (MH)+
。
實例115：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成1-(2-氟乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(115b)。
根據實例71步驟1中所描述之程序，使用1-氟-2-碘乙烷而非(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備標題化合物。最終產物藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化為白色固體(3 g)：ESI-MS, m/z 214.1 (MH)+
。
步驟2：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(115c)。
根據實例71步驟2中所描述之程序製備標題化合物。最終產物藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化為黃色固體(3 g)： 1
HNMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.46 (dd, 1H, J = 2.4 & 6.6 Hz), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 8.7 & 9.3 Hz), 6.42 (s, 1H), 4.68 (dd, 1H, J = 4.2 & 5.1 Hz), 4.53 (dd, 1H, J = 4.5 & 5.4 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 4.8 & 5.4 Hz), 4.04 (dd, 1H, J = 4.8 & 5.7 Hz), 2.49 (s, 3H, 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ESI-MS, m/z 293.1 (MH)+
。
步驟3：合成2,2-二氟-2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-(2-氟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸乙脂(115d)。
在室溫下，將2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6 mL)添加至115c
(0.6 g，2.1 mmol)及Cu (0.6 g，9.4 mmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中。用氬氣沖洗混合物，隨後在60℃下加熱24小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用NH4
Cl水溶液及鹽水洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥、過濾、真空濃縮且藉由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷0 ~ 100%)純化以得到呈白色固體狀之產物(0.6 g，70%)。ESI-MS, m/z 415.1 (MH)+
。
步驟4：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1-(2-氟乙基)-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(115e)。
在0℃下，將NaOH (2 N，3 mL)添加至115d
(0.2 g，0.48 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫持續20小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用冰水冷卻且謹慎地用HCl水溶液(0.5 N)中和至Ph ~ 2。將有機層用鹽水洗滌，經濃縮且乾燥以得到呈白色固體狀之粗產物115e
：ESI-MS, m/z 365.1 (MH)+
。
步驟5：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在0℃下，將HATU (90 mg，0.24 mmol)添加至115e
(60 mg)於DMA (0.75 mL)中之溶液中，隨後逐滴添加第三丁胺(20 mg，0.28)及DIPEA (50 mg，0.38 mmol)於DMA (0.4 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫持續20小時。用HCl水溶液(0.2 N)淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，真空濃縮，隨後藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 420.2 (MH)+
。
實例137：合成N
-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1s,4s)-4-羥基環己基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在環境溫度下，向自實例66之中間產物66e
(3.2 g，9.63 mmol)、順-4-羥基環己胺鹽酸鹽(1.61 g，10.59 mmol)及HATU (4.39 g，11.56 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中添加DIPEA (6.22 g，48.15 mmol)。在2 h之後，將反應混合物稀釋於1N HCl中且用3× EtOAc萃取。將經合併之有機物用1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水依序洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮。自MeCN濃縮粗製固體，隨後懸浮於MeCN中且升溫至40℃。在1 h之後，將混合物冷卻至環境溫度、過濾且用MeCN洗滌，且真空乾燥所得固體。使固體再次懸浮於MeCN中且升溫至40℃。在1 h之後，將混合物冷卻至環境溫度、過濾且用MeCN洗滌，且真空乾燥所得固體以提供標題化合物(2.52 g，61%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.91 (s, 1H)、8.60 (d, J=7.5 Hz, 1H)、7.59 (d, J=6.9 Hz, 1H). 7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.70-1.40 (m, 8H)。ESI-MS, m/z 430.2 (MH)+
。
實例170：合成(R)-N-(2-氟吡啶-4-基)-1,2,4-三甲基-5-(2-側氧基-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2中所描述之程序，在步驟2中用2-氟-4-胺基吡啶取代4-氟-3-甲基苯胺，且在步驟5中用(R)-11,1-三氟丙-2-胺取代第三丁胺來製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物：1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.06 (d, 1H,J
= 9.3 Hz), 7.52 (s, 1H)、7.42 (d, 1H,J
= 6.1 Hz), 4.7 - 4.8 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.4 (d, 3H,J
= 6.9 Hz)。ESI-MS, m/z 415.1 (MH)+
。
實例213：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。1
H NMR (300 MHz, CD3
OD) δ 8.69 (d,J
=7.5 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 2H), 7.00 (t,J
=9.0 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 6H), 1.24 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 444.2 (MH)+
。
實例228：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1s,4s)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2中所描述之程序，在步驟5中使用(1s,4s)-4-胺基-4-甲基環己-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.4 - 7.5 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H,J
= 7.8, 9.3 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.80 (br m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.8 - 2.0 (m, 6H), 1.5 - 1.6 (m, 2H), 1.46 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 444.2 (MH)+
。
實例267：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1s,3s)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2中所描述之程序，在步驟5中使用(1s,3s)-3-胺基-3-甲基環丁-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.0 (dd, 1H,J
= 8.7, 9.3 Hz), 4.1 - 4.2 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.5 - 2.6 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.2 - 2.3 (m, 5H), 1.47 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 416 (MH)+
。
實例273：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-(((1r,4r)-4-羥基-1-甲基環己基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
根據實例2中所描述之程序，在步驟5中使用(1r,4r)-4-胺基-4-甲基環己-1-醇製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.4 - 7.5 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H, J = 7.8, 9.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.5 - 3.7 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.2 - 2.3 (m, 2H), 1.5 - 1.8 (m, 6H), 1.42 (s, 3H)。ESI-MS, m/z 445 (MH)+
。
合成實例化合物23至26、28、30至33、35、39至41、44至46、51、52、54至58、60至62、68、69、86至114、116至136、138至169、171至212、214至227、229至266、268至272、274至359 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例2所描述之步驟，在步驟2中使用適當之芳基胺，且在步驟5中使用必需的胺來製備實例23至26、28、30至33、35、39至41、44至46、51、52、54至58、60至62、68、69、86至114、119至129、131至136、138至169、171至176、181至193、199至200、204至209、211、212、214至221、223、231至240、242至266、268至272及274至359 (表1中所示之結構)。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
類似於上文針對實例115所描述之程序，在步驟2中使用適當之芳基胺，及在步驟5中使用必需的胺來製備含1-(2-氟乙基)吡咯部分之實例化合物116至118、130、177至180、194至198、201至203、210、222、224至227、229、230及241(表1中所示之結構)。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
合成實例化合物360及361 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例50所描述之步驟，可在步驟5中使用必需的胺來製備此等含1-(2-羥基乙基)吡咯部分之實例化合物。
實例362：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(表1中所示之結構)。
可根據實例2之程序，在步驟2中使用5-氟-2-胺基吡啶及在步驟5中使用第三丁基胺來製備標題化合物。
實例363：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-4-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(363a)。
向1,2-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1.0 g，7.19 mmol)、3-甲基-4-氟苯胺(989 mg，7.91 mmol)及HATU (3.28 g，8.63 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.76 mL，21.57 mmol)。在96 h之後，使反應混合物升溫至50℃。在額外16 h之後，將反應混合物冷卻至環境溫度、用EtOAc稀釋且依次用1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷5-60%)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(690 mg，39%)，ESI-MS, m/z 247.2 (MH)+
。
步驟2：合成2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(363b)。
在0℃下，向363a
(690 mg，2.8 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(847 µL，7.56 mmol)。在15 min之後，以若干部分添加AlCl3
(933mg，7.0 mmol)，且隨後允許反應混合物緩慢升溫至環境溫度。在16 h之後，用冰緩慢淬滅反應混合物、用水稀釋且分離。進一步用DCM萃取含水層，隨後將經合併之有機物用水、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷5-80%)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(600 mg，62%)，ESI-MS, m/z 347.1 (MH)+
。
步驟3：合成2-(3-氯-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(363c)。
向363b
(600 mg，1.73 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N
-氯丁二醯亞胺(694 mg，5.2 mmol)。在16 h之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且依次用2 × 1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾並濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法(EtOAc/己烷5-70%)純化以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(400 mg，61%)，ESI-MS, m/z 415.1 (MNa)+
。
步驟4：合成2-(3-氯-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(363d)。
向363c
(400 mg，1.05 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (2.1 mL)。在2 h之後，將反應混合物用1 N HCl稀釋至pH ~1，隨後自MeOH濃縮三次。鹽用DCM濕磨且混合物經過濾，且濃縮以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(370 mg，定量的)，ESI-MS, m/z 353.1 (MH)+
。
步驟5：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-4-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(363)。
向363d
(50 mg，0.14 mmol)、第三丁基胺(12 mg，0.16 mmol)及HATU (64 mg，0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (73 µL，0.42 mmol)。在1 h之後，將反應混合物稀釋於1 N HCl中且用EtOAc萃取3×。將經合併之有機物用1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮。粗殘餘物經由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 406.2 (MH)+
。
合成實例化合物364至376 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例363所描述之程序，在步驟1中使用適當之芳基胺及在步驟5中使用必需的胺來製備實例374至376。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例377：合成N-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1,2-二甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
類似於上文針對實例363所描述之程序，在步驟1中使用3,4-二氟苯胺製備化合物377a
。
步驟1：合成2-(4-((3,4-二氟苯基)胺甲醯基)-3-甲氧基-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(377b)。
向377a
(2.31 g，6.0 mmol)於MeOH (20 ml)及THF (20 mL)中之溶液中添加1 N NaOH (7 mL)。在2 h之後，將反應混合物濃縮以移除有機物、用水稀釋且用EtOAc洗滌。使用濃HCl酸化含水層至Ph ~1且用EtOAc萃取3×。將經合併之有機物用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮以得到呈多泡褐色固態狀之標題化合物(1.28 g，60%)，其不進一步純化即使用，ESI-MS, m/z 353.1 (MH)+
。
步驟2：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲氧基-1,2-二甲基-5-(2-側氧基-2-((1-(三氟甲基)環丙基)胺基)乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺(377)。
向377b
(50 mg，0.14 mmol)、1-(三氟甲基)環丙-1-胺鹽酸鹽(24 mg，0.15 mmol)及HATU (65 mg，0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (122 µL，0.7 mmol)。在2 h之後，反應混合物經由用ACN及水溶離之逆相HPLC直接純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 460.2 (MH)+
。
合成實例化合物378至385 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例377所描述之程序，在步驟2中使用必需的胺製備實例378至385。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例386：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成2-氯-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(386a)。
在-78℃下，向1,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(1.0 g，7.19 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (7.9 mL，15.8 mmol，2 M THF/苯)超過20 min。在2 h之後，逐滴添加NCS (1.15 g，8.63 mmol)於THF (20 mL)中之溶液超過20 min，且移除冷卻浴。在16 h之後，將反應混合物用1 N HCl稀釋且用3× EtOAc萃取。將經合併之有機物用2×水、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮。粗殘餘物經由用ACN及水溶離之逆相HPLC純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題產物(770 mg，62%)。ESI-MS, m/z 174.1 (MH)+
。
步驟2：合成2-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(386b)。
向386b
(770 mg，4.44 mmol)、3-甲基-4-氟苯胺(666 mg，5.32 mmol)及HATU (2.19 g，5.77 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.32 mL，13.3 mmol)。在1 h之後，將反應混合物加熱至50℃。在5 h之後，使反應混合物冷卻至環境溫度、用EtOAc稀釋且依次用1 N HCl、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮。粗殘餘物自EtOAc沈澱，過濾且用己烷洗滌固體且真空乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題產物(750 mg，60%)。ESI-MS, m/z 281.1 (MH)+
。
步驟3：合成2-(5-氯-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(386c)。
在0℃下，向386b (750 mg，2.67 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(807 µL，7.21 mmol)及AlCl3
(890 mg，6.68 mmol)。在16 h之後，添加額外量之2-氯-2-氧代乙酸乙酯(807 µL，7.21 mmol)及AlCl3
(890 mg，6.68 mmol)。在4 h之後，用冰及水淬滅反應混合物且分離。用DCM萃取含水層兩次。將經合併之有機物用水、NaHCO3
(飽和)及鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且濃縮。粗殘餘物經由矽膠急驟層析法(5-80%EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色泡沫狀之標題產物(570 mg，56%)。ESI-MS, m/z 381.2 (MH)+
。
步驟4：合成2-(5-氯-4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙酸(386d)。
向386c
(570 mg，1.5 mmol)於MeOH (10 mL)中之懸浮液中添加1 N NaOH (3 mL)且形成溶液。在2 h之後，用1 N HCl稀釋反應混合物且自MeOH濃縮3×。將所得固體懸浮於DCM中、過濾且用DCM洗滌。隨後將固體溶解於MeOH中、過濾且濃縮以得到呈褐色固體狀之標題產物(525 mg，99%)。ESI-MS, m/z 353.1 (MH)+
。
步驟5：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺(386)。
向386d
(50 mg，0.14 mmol)、第三
丁胺(12 mg，0.16 mmol)及HATU (65 mg，0.17 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (73 µL，0.42 mmol)。在2 h之後，反應混合物經由用ACN及水溶離之逆相HPLC直接純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題產物(33 mg，58%)。ESI-MS, m/z 430.2 (MNa)+
。
合成實例化合物387至391 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例386所描述之程序，在步驟2中使用適當之芳基胺及在步驟5中使用必需的胺來製備實例387至391。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例392：合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
步驟1.合成1-甲醯基哌啶-2-羧酸(392a)。
在0℃下，向哌啶-2-羧酸(4.9 g，38 mmol)於甲酸(30 mL)中之溶液中添加乙酸酐(50 mL)。將所得混合物在0至5℃下攪拌4 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮以獲得呈無色油狀物之粗產物80a
(7.1g)。MS (ESI)：C7
H11
NO3
之質量計算值157.07，m/z實驗值158.1 [M+H]+
。
步驟2.合成合成5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸甲酯(392b)。
向中間產物392a
(7.1 g，45 mmol)於乙酸酐(70 mL)中之溶液中添加丙炔酸甲酯(5.04 g，60 mmol)。將所得混合物在120℃下於N2
下攪拌2 h。MS展示所期望之產物，且將反應物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0至10%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.4 g，17%)。MS (ESI)：C10
H13
NO2
之質量計算值179.09，m/z實驗值179.8[M+H]+
。
步驟3.合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸甲酯(392c)。
在0℃下，向化合物392b
(538 mg，3 mmol)及2-氯-2-氧代乙酸乙酯(620 mg，4.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中緩慢添加AlCl3
(790 mg，6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌5 h。緩慢添加水(20 mL)，且用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物，將經合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-20%)純化以獲得呈無色油狀物之標題化合物(930 mg粗製物)。MS (ESI)：C14
H17
NO5
之質量計算值279.11，m/z實驗值280.1 [M+H]+
。
步驟4.合成2-(1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-氧代乙酸(392d)
向392c
(930 mg，3.3 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(60 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物倒入冰水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(530 mg，63%)。MS (ESI)：C12
H13
NO5
之質量計算值251.08，m/z實驗值252.1 [M+H]+
。
步驟5.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸甲酯(392e)
向392d
(500 mg，2 mmol)、HATU (1.1 g，4 mmol)、DIPEA (520 mg，4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(500 mg，2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。混合物經濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-15%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(480 mg，79%)。MS (ESI)：C16
H22
N2
O4
之質量計算值306.1，m/z實驗值307.1 [M+H]+
。
步驟6.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-羧酸(392f)
向392e
(480 mg，1.6 mmol)於MeOH (20 ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(30 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，且添加水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(340 mg，74%)。MS (ESI)：C15
H20
N2
O4
之質量計算值292.14，m/z實驗值293.1 [M+H]+
。
步驟7.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
向392f
(120 mg，0.4 mmol)、HATU (310 mg，0.8 mmol)及Et3
N (520 mg，4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加5-胺基-2-氟苯甲腈(82 mg，1.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-10%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，9%)。MS (ESI)：C22
H23
FN4
O3
之質量計算值410.18，m/z實驗值411.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.06-1.91 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
實例393：合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟7中用4-氟-3-甲基苯胺取代5-胺基-2-氟苯甲腈來製備標題化合物。MS (ESI)：C22
H26
FN3
O3
之質量計算值399.20，m/z實驗值401.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
合成實例化合物394至433 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例392所描述之程序，在步驟5中使用必需的胺及在步驟7中使用適當之芳基胺類來製備實例394至433。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例434：合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟2中用丁-2-炔酸甲酯取代丙酸甲酯，及在步驟7中用4-氟-3-甲基苯胺取代5-胺基-2-氟苯甲腈來製備標題化合物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (t,J
= 9.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (d,J
= 5.4 Hz, 2H), 1.85 (d,J
= 5.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。MS (ESI)：C23
H28
FN3
O3
之質量計算值413.21，m/z實驗值414.1 [M+H]+
。
實例435：合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟2中用丁-2-炔酸甲酯取代丙酸甲酯來製備標題化合物。MS (ESI)：C23
H25
FN4
O3
之質量計算值424.19，m/z實驗值425.1 [M+H]+。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
實例444：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(2-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-2-氧代乙醯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
根據實例434之程序，在步驟5中使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇，及在步驟7中使用4-氟-3-甲基苯胺來製備標題化合物以提供白色固體。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.78 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.08 (t,J
= 8 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.16 (d,J
= 8 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.12 (s, 6H)。ESI-MS, m/z 430.1 (MH)+
。
合成實例化合物436至443及445至488 (表1中所示之結構)。
與上文針對實例434所描述之程序類似地製備實例436至488，使用必需的胺及適當之芳基胺用於製備所需之中間產物。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例489：合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
步驟1.合成1-甲醯基哌啶-2-羧酸(489a)。
在0℃下，向哌啶-2-羧酸(4.9 g，38 mmol)於甲酸(30 mL)中之溶液中添加乙酸酐(50 mL)。將所得混合物在0至5℃下攪拌4 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮以獲得呈無色油狀物之粗產物489a
(7.1g)。MS (ESI)：C7
H11
NO3
之質量計算值157.07，m/z實驗值158.1 [M+H]+
。
步驟2.合成5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸乙酯(489b)。
向中間產物489a
(7.1 g，45 mmol)於乙酸酐(70 mL)中之溶液中添加丙炔酸乙酯(5.88 g，60 mmol)。將所得混合物在120℃下於N2
下攪拌2 h。MS展示所期望之產物，且將反應物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0至10%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.5 g，17%)。MS (ESI)：C11
H15
NO2
之質量計算值193.11，m/z實驗值194.1 [M+H]+
。
步驟3.合成3-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸乙酯(489c)。
在0℃下，向化合物489b
(579 mg，3 mmol)及2-氯-2-氧代乙酸乙酯 (620 mg，4.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中緩慢添加AlCl3
(790 mg，6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌5 h。緩慢添加水(20 mL)，且用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物，將經合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-20%)純化以獲得呈無色油狀物之標題化合物(967 mg粗製物)。MS (ESI)：C14
H17
NO5
之質量計算值293.13，m/z實驗值294.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.68 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 4H), 4.29 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t,J
= 6.3 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.43 (t,J
= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。
步驟4.合成2-氯-3-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸乙酯(489d)。
在0℃下，向化合物489c
(967 mg，3.3 mmol)於CH3
COOH (25 mL)中之溶液中添加CF3
SO3
H (2.3 mg，0.015 mmol)及NCS (661 mg，4.95 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。緩慢添加水(100 mL)，且用CH3
COOEt (3 × 50 mL)萃取混合物，將合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-10%)純化以獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(252 mg)。MS (ESI)：C15
H15
ClNO5
之質量計算值為327.09，m/z實驗值327.9 [M+H]+
。
步驟5.合成2-(2-氯-1-(乙氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-氧代乙酸(489e)。
向489d
(252 mg，0.77 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(20 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物倒入冰水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(219 mg，95%)。MS (ESI)：C13
H14
ClNO5
之質量計算值299.06，m/z實驗值300.1 [M+H]+
。
步驟6.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2-氯-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲酸乙酯(489f)。
向489e
(219 mg，0.73 mmol)、BOP-Cl (280 mg，1.1 mmol)、DIPEA (194 mg，1.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(64 mg，0.88 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。混合物經濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-15%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(223 mg，86%)。MS (ESI)：C17
H23
ClN2
O4
之質量計算值354.1，m/z實驗值355.0 [M+H]+
。
步驟7.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2-氯-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-羧酸(489g)。
向489f
(223 mg，0.63 mmol)於MeOH (20 ml)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(30 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，且添加水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(174 mg，85%)。MS (ESI)：C15
H19
ClN2
O4
之質量計算值326.1，m/z實驗值327.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.19 (t,J
= 5.4 Hz, 2H), 3.03 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 1.89 (brs, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.33 (s, 9H)。
步驟8.合成3-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
向489g (110 mg，0.3 mmol)、BOP-CL (129 mg，0.5 mmol)及Et3
N (91 mg，0.9 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加4-氟-3-甲基苯胺(42 mg，1.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-10%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(35 mg，73%)。MS (ESI)：C22
H25
ClFN3
O3
之質量計算值為433.1，m/z實驗值433.7 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.60 (dd,J
= 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.10 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.23 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.22 (d,J
= 1.6 Hz, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
實例492：合成2-氯-N-(3,4-二氟苯基)-3-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-1-甲醯胺。
根據實例489之程序，在步驟6中使用2-胺基-2-甲基丙-1-醇，及在步驟8中使用3,4-二氟苯胺製備標題化合物以提供白色固體。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75-7.40 (m, 2H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.29 (s, 6H)。ESI-MS, m/z 454.1 (MH)+
。
合成實例化合物489至491及493至534 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例489所描述之程序，在步驟6中使用必需的胺及在步驟8中使用適當之芳基胺來製備實例489至534。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例535：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟1中用脯胺酸取代哌啶-2-羧酸，及在步驟7中用4-氟-3-氯苯胺取代5-胺基-2-氟苯甲腈來製備標題化合物。MS (ESI)：C20
H21
ClFN3
O3
之質量計算值405.13，m/z實驗值406.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
實例536：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
步驟1.合成甲醯基脯胺酸(536a)。
在0℃下，向脯胺酸(10.3 g，89 mmol)於甲酸(60 mL)中之溶液中添加乙酸酐(100 mL)。將所得混合物在0至5℃下攪拌4 h。LCMS顯示反應完成。將混合物真空濃縮以獲得呈無色油狀物之粗產物536a
(12 g)。MS (ESI)：C6
H9
NO3
之質量計算值143.03，m/z實驗值144.1[M+H]+
。
步驟2.合成2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯(536b)。
向中間產物536a
(12 g，84 mmol)於乙酸酐(120 mL)中之溶液中添加丙炔酸甲酯(10.58 g，126 mmol)。將所得混合物在120℃下於N2
下攪拌2 h。MS展示所期望之產物，且將反應物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0至10%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.5 g，18%)。MS (ESI)：C9
H11
NO2
之質量計算值165.08，m/z實驗值165.8 [M+H]+
。
步驟3.合成5-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯(536c)。
在0℃下，向化合物536b
(2.5 g，15 mmol)及2-氯-2-氧代乙酸乙酯(3 g，7.5 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中緩慢添加AlCl3
(790 mg，6 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌5 h。緩慢添加水(80 mL)，且用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物，將經合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-20%)純化以獲得呈無色油狀之標題化合物(1.6 g，粗製物)。MS (ESI)：C13
H15
NO5
之質量計算值265.10，m/z實驗值266.1 [M+H]+
。
步驟4.合成2-(7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(536d)。
向536c
(1 g，3.7 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(50 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。將混合物倒入冰水(200 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(640 mg，71%)。MS (ESI)：C11
H11
NO5
之質量計算值237.06，m/z實驗值238.1 [M+H]+
。
步驟5.合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯(536e)。
向536d
(640 mg，2.7 mmol)、HATU (1.1 g，4 mmol)、Et3
N (1.09 g，4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(197 mg，2.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-30%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(567 mg，72%)。MS (ESI)：C15
H20
N2
O4
之質量計算值292.14，m/z實驗值293.1 [M+H]+
。
步驟6.合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸(536f)。
向536e
(567 mg，1.9 mmol)於MeOH (20 ml)中之溶液中添加LiOH水溶液(30 mL)。將所得混合物在75℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，且添加水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(454 mg，84%)。MS (ESI)：C14
H18
N2
O4
之質量計算值為278.13，m/z實驗值279.2 [M+H]+
。
步驟7.合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
向536f
(120 mg，0.4 mmol)、HATU (310 mg，0.8 mmol)及Et3
N (520 mg，4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加4-氟-3-甲基苯胺(187 mg，1.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-50%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，16%)。MS (ESI)：C21
H24
FN3
O3
之質量計算值385.18 m/z實驗值386.2 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (dd,J
= 7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd,J
= 7.7, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.26 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
實例537：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
根據實例536之程序，在步驟5中用2-胺基-2-甲基丙-1-醇取代第三丁胺來製備標題化合物。MS (ESI)：C21
H24
FN3
O4
之質量計算值為401.18 m/z實驗值401.9 [M+H]+
。
實例538：合成5-(2-胺基-2-氧代乙醯基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
可根據實例536之程序，在步驟5中用氨取代第三丁胺，及在步驟7中用3-氯-4-氟苯胺來製備標題化合物。
實例539：合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
步驟1.合成2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-羧酸(539a)。
向2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸乙酯(12 g，67 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加3 N LiOH水溶液(50 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌5 h。將混合物倒入冰水(400 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.1 g，100%)。MS (ESI)：C8
H9
NO2
之質量計算值151.06，m/z實驗值152.1 [M+H]+
。
步驟2.合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺(539b)
向539a
(10.3 g，68 mmol)、BOP-CL (26 g，102 mmol)、Et3
N (27.5 g，272 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加4-氟-3-甲基苯胺(8.5 g，68 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-50%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.5 g，37%)。MS (ESI)：C15
H15
FN2
O之質量計算值258.12，m/z實驗值259.1 [M+H]+
。
步驟3合成2-(7-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(539c)
在0℃下，向化合物539b
(6 g, 23 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中緩慢添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(4.7 g，35 mmol)。使所得混合物升溫至室溫且攪拌5 h。緩慢添加水(80 mL)，且用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物，將經合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-20%)純化以獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g及4 g粗製物)。MS (ESI)：C19
H19
FN2
O4
之質量計算值358.13，m/z實驗值359.1 [M+H]+
。
步驟4合成2-(6-氯-7-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(539d)。
在25℃下，向化合物539c
(2.3 g，6 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NCS (1.03 g，67.8 mmol)。將所得混合物攪拌25 h。添加水(80 mL)，且用EA (3 × 50 mL)萃取混合物，將經合併之有機萃取物經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-30%)純化以獲得呈褐色固體狀之標題化合物(0.4 g及1.1 g粗製物)。MS (ESI)：C19
H18
ClFN2
O4
之質量計算值392.09 m/z實驗值393.1 [M+H]+
。
步驟5.合成2-(6-氯-7-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(539e)。
向539d
(400 mg，1.02 mmol)於MeOH (20 ml)中之溶液中添加NaOH水溶液(30 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。將混合物濃縮，且添加水(30 mL)且使用1 N HCl水溶液酸化至pH=3。所得固體藉由過濾分離以獲得呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，86%)。MS (ESI)：C17
H14
ClFN2
O4
之質量計算值364.06，m/z實驗值365.1[M+H]+
。
步驟7.合成5-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-6-氯-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺。
向539e
(50 mg，0.14 mmol)、BOP-Cl (70 mg，0.27 mmol)及Et3
N (40 mg，0.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-胺(51 mg，0.7 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌13 h。將混合物濃縮且藉由管柱層析(EtOAc/石油醚：0-50%)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(12 mg，20%)。MS (ESI)：C21
H23
ClFN3
O3
之質量計算值419.14，m/z實驗值420.1 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (dd, J
= 7.1, 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.10 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.28 (t,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.08 (t,J
= 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.23 (d, J
= 1.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H)。
合成實例化合物540至581 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例539所描述之程序，在步驟2中使用適當之芳基胺及在步驟6中使用必需的胺來製備實例540至581。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例582：合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟1中用嗎啉-3-羧酸取代哌啶-2-羧酸來製備標題化合物。MS (ESI)：C21
H21
FN4
O4
之質量計算值412.15，m/z實驗值412.8 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
實例583：合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲醯胺。
根據實例392之程序，在步驟1中用嗎啉-3-羧酸取代哌啶-2-羧酸，及在步驟7中用4-氟-3-甲基苯胺取代5-胺基-2-氟苯甲腈來製備標題化合物。MS (ESI)：C21
H24
FN3
O4
之質量計算值401.18，m/z實驗值401.9 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
合成實例化合物584 (表1中所示之結構)。
類似於上文針對實例539所描述之程序，在步驟2中使用適當之芳基胺來製備實例584。
合成實例化合物585及586 (表1中所示之結構)。
可以類似於上文針對實例584所描述之程序製備實例591及592 (表1中所示之結構)。
實例587：合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯。
步驟1.合成4-((苯甲氧基)羰基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(587a)。
將NaOH (含1 mol/L H2
O，200 mL，200 mmol)添加至1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(23g，100 mmol)於THF (200 mL)中之混合物中，隨後逐滴添加Cbz-Cl (19 g, 110 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。將HCl (H2
O中之1N)添加至pH=5，有機相經H2
O、鹽水洗滌、乾燥且蒸發以得到呈黃色油狀之產物(25 g，69%)。MS (ESI)：C18
H24
N2
O6
之質量計算值364.16，m/z實驗值365.1 [M+H]+
。
步驟2.合成4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-2-羧酸(587b)。
將HCl.EtOH (35%，50 mL)添加至4-((苯甲氧基)羰基)-1-(第三丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸587a
(25 g，69 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物中。將混合物在25℃下攪拌4小時。將混合物蒸發以得到呈白色固體狀之產物(18 g，100%)。MS (ESI)：C13
H16
N2
O4
之質量計算值264.11，m/z實驗值265.1 [M+H]+
。
步驟3.合成4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲醯基哌嗪-2-羧酸(587c)。
根據實例392步驟1中所描述之程序，使用4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-2-羧酸自化合物587b
來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之標題產物(20 g，粗製物)。MS (ESI)：C14
H16
N2
O5
之質量計算值292.11，m/z實驗值293.1 [M+H]+
。
步驟4.合成8-甲基3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-苯甲酯(587d)。
根據實例392中步驟2所描述之程序使用4-((苯甲氧基)羰基)-1-甲醯基哌嗪-2-羧酸自587c
製備標題化合物，以提供呈白色固體狀之587d
(16 g，74%)。MS (ESI)：C14
H16
N2
O5
之質量計算值292.11，m/z實驗值293.1 [M+H]+
。
步驟5.合成8-甲基6-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-苯甲酯(587e)。
攪拌587d
(3.14 g，10 mmol)、2-氯-2-氧代乙酸乙酯(2.04 g，15 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液15 h。緩慢添加20 mL水，且用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物、經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由FCC (EA/PE：0-20%)純化以獲得呈無色油狀之標題化合物(2 g，48%)。MS (ESI)：C21
H22
N2
O7
之質量計算值414.14，m/z實驗值415.1 [M+H]+
。
步驟6.合成6-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-(第三丁酯)8-甲脂(587f)
將Boc2
O (1.09 g，5 mmol)及Pd/C (50 mg)添加至587e
(2 g，4.8 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物中，在H2
下用球形瓶攪拌混合物20 min，隨後過濾混合物且蒸發以得到呈白色固體狀之產物(1.2 g，67%)。MS (ESI)：C18
H24
N2
O7
之質量計算值380.16，m/z實驗值381.1 [M+H]+
。
步驟7.合成2-(2-(第三丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-氧代乙酸(587g)。
根據實例392步驟4中所描述之程序，使用6-(2-乙氧基-2-氧代乙醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-(第三丁基)酯8-甲酯(587f
)來製備標題化合物。獲得呈白色固體狀之標題產物(800 mg，85%)。MS (ESI)：C16
H20
N2
O7
之質量計算值352.13，m/z實驗值353.1 [M+H]+
。
步驟8.合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-(第三丁基)酯8-甲酯(587h)。
根據實例392步驟5中所描述之程序自化合物587g
製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之標題產物(480 mg，75%)。MS (ESI)：C20
H29
N3
O6
之質量計算值407.21，m/z實驗值408.0 [M+H]+
。
步驟9.合成2-(第三丁氧基羰基)-6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-羧酸(587i)。
根據實例392步驟6中所描述之程序自化合物344h
製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之標題產物(400 mg，77%)。MS (ESI)：C19
H27
N3
O6
之質量計算值393.19，m/z實驗值394.0 [M+H]+
。
步驟10.合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-8-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯。
根據實例392步驟6中所描述之程序自化合物587i
製備標題化合物。獲得呈黃色固體狀之標題產物(280 mg，65%)。MS (ESI)：C26
H33
FN4
O5
之質量計算值500.24，m/z實驗值501.0 [M+H]+
。
實例588：合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺。
向實例587
(260 mg，0.52 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加35% HCl/EtOH (5 mL)，且在20℃下攪拌溶液1 h。將溶液蒸發且藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(190 mg，91%)。MS (ESI)：C21
H25
FN4
O3
之質量計算值400.19，m/z實驗值401.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.02 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
實例589：合成6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(甲磺醯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺。
向實例588
(90 mg，0.225 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加Et3
N (0.5 mmol)及甲磺醯氯(31 mg，0.27 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 h，且隨後在真空中蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，21%)。MS (ESI)：C22
H27
FN4
O5
S之質量計算值478.17，m/z實驗值479.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.08 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。
實例590：合成2-乙醯基-6-(2-(第三丁胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲醯胺。
向實例588
(90 mg，0.225 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加Et3
N (0.5 mmol)及氯化乙醯基(18 mg，0.225 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌2 h，且隨後在真空中蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(20 mg，20%)。MS (ESI)：C23
H27
FN4
O4
之質量計算值442.20，m/z實驗值443.0 [M+H]+
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.06-10.03 (m, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)。
合成實例化合物591及592 (表1中所示之結構)。
可與上文針對實例590所描述之程序類似地製備實例591及592 (表1中所示之結構)。
合成實例化合物593及594 (表1中所示之結構)。
可以類似於上文針對實例392所描述之程序，在步驟1中使用氮雜環庚烷-2-羧酸來製備實例593及594 (表1中所示之結構)。
合成實例化合物595至612 (表1中所示之結構)。
與上文所描述之實例類似地製備實例595至611及613至XXX。
類似於上文針對實例612所描述之程序，使用必需的酸來製備實例639、641、643、645、664、666、668、670、708及709。
實例612：5-(2-((1-乙醯基-4-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺
步驟1：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-((4-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在0℃下，向實例612a
(110 mg，0.5 mmol)、實例1g
(170 mg，0.5 mmol)及HATU (200 mg，0.52 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIPEA。使反應混合物升溫至室溫隔夜。用0.5 N HCl淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。將經合併之萃取物用鹽水洗滌，且在真空中濃縮。將殘基溶解於DCM (2 mL)中，隨後在0℃添加TFA (1.5 mL)。使混合物升溫至室溫持續2小時。蒸發溶劑且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈TFA鹽粉紅固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 551.3 (M+23)+
。
步驟2：合成5-(2-((1-乙醯基-4-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在0℃，向實例612b
(30 mg，0.07 mmol)、HATU (60 mg，0.15 mmol)及DIPEA (20 µL)於DMF (1 mL)中之溶液中添加AcOH (30 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。用水溶液TFA (4%，0.4 mL)淬滅反應混合物，且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 471.2 (MH)+
。實例 613 ： N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -5-(2-((4- 甲基 -1-( 甲磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 
在0℃，將DIPEA添加至612b
(30 mg，0.07 mmol)及甲磺醯氯(20 mg，0.17 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在2小時之後，在室溫下將溶劑移除且殘餘物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 507.2 (MH)+
。
類似於上文針對實例612所描述之程序，使用必需的胺來製備實例640、642、644、665、667及669。實例 614 ： N- 乙基 -4-(2-(4-((4- 氟 -3- 甲基苯基 ) 胺甲醯基 )-1,3,5- 三甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 )-2- 氧代乙醯胺基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲醯胺 
在0℃，將DIPEA添加至612b (30 mg，0.07 mmol)及異氰酸酯基乙烷(10 mg，0.14 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在24小時之後，反應混合物在室溫下藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 500.3 (MH)+
。
實例681：N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
步驟1：合成4-(2-(4-((4-氟-3-甲基苯基)胺甲醯基)-1,3,5-三甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸。
在0℃，向681a (100 mg，0.5 mmol)、1g (170 mg，0.5 mmol)及HATU (200 mg，0.52 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中添加DIPEA。使反應混合物升溫至室溫隔夜。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (2×10 mL)萃取。將經合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中，隨後在0℃添加TFA (1.2 mL)。使混合物升溫至室溫持續4小時，隨後將溶劑蒸發且殘餘物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 460.2 (MH)+
。
步驟2：合成N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(2-((4-((1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-氧代乙醯基)-1,2,4-三甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺。
在0℃下，將DIEPA (20 mg)添加至681b (50 mg，0.11 mmol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(12 mg)及HATU (60 mg，0.16 mmol)於DMF中之溶液中。使混合物升溫至室溫持續12小時。用HCl水溶液(0.2 N)淬滅反應物且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，真空濃縮，隨後藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 531.3 (MH)+
。
類似於上文針對實例681所描述之程序，使用必需的胺製備實例605、682及683。實例 695 及 712 ： N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-5-(2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6- 羥基 -2,2- 二甲基四氫 -4H- 環戊 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺及 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -5-(2- 側氧基 -2-(((1R,2S,3R,4S)-2,3,4- 三羥基環戊基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 
步驟 1 ： 合成 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-5-(2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6- 羥基 -2,2- 二甲基四氫 -4H- 環戊 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用695a
自化合物695
製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 488.2 (MH)+
。步驟 2 ： 合成 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -5-(2- 側氧基 -2-(((1R,2S,3R,4S)-2,3,4- 三羥基環戊基 ) 胺基 ) 乙醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺。
在室溫下，將HCl (2 N水溶液，0.2 mL)添加至695
(20 mg，0.04 mmol)於MeOH/CH3
CN (1/1, 1 mL)中之溶液中。在20小時之後，在室溫下，反應混合物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 448.2 (MH)+
。實例 702 及 703 ： 5-(2-(((3S,4R)-3,4- 二羥基 -1- 甲基環己基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺及 5-(2-(((3R,4S)-3,4- 二羥基 -1- 甲基環己基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 
步驟 1 ： 合成 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-1,2,4- 三甲基 -5-(2-((1- 甲基環己 -3- 烯 -1- 基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺。
根據實例2步驟5中所描述之程序，使用702a
自化合物702b
製備標題化合物。最終產物藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 426.2 (MH)+
.步驟 2 ：
在0℃下，將AD-混合-β (1 g)添加至702b
(60 mg)於tBuOH/水(1/1, 10 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌36小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，真空濃縮，且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之702
及703
。ESI-MS, m/z 531.3 (MH)+
。
以與如實例614所述之相同程序，使用1,2-二氟-4-異氰酸酯基苯而非異氰酸酯基乙烷製備實例707。實例 722 及 723 ： N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-5-(2-(((1S,3R)-3- 羥基 -1- 甲基環戊基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺及 N-(4- 氟 -3- 甲基苯基 )-5-(2-((( 1s,3s)-3- 羥基 -1- 甲基環戊基 ) 胺基 )-2- 氧代乙醯基 )-1,2,4- 三甲基 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 
步驟 1 ：合成 (3S)-3- 胺基 -3- 甲基環戊 -1- 醇。
在0℃下，將NaBH4
(0.1 g)添加至722a
(0.25 g，1.2 mmol)於6 mL之THF/MeOH (20/1)中之溶液中。使反應混合物升溫至室溫持續2小時，隨後濃縮。在0℃下，將TFA (2 mL)添加至含殘餘物之DCM (2 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，隨後濃縮，且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之標題產物。ESI-MS, m/z 116.2 (MH)+
。步驟 2 ：合成 722 及 723
在0℃，將DIPEA添加至722b
(30 mg，0.07 mmol)、HATU (125 mg，0.33 mmol)及1g
(90 mg，0.27 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。反應混合物用TFA水溶液(4%，0.4 mL)淬滅，且藉由用ACN及水溶離之逆相層析法純化，且使用冷凍乾燥法乾燥以得到呈白色固體狀之722及723。ESI-MS, m/z 430.2 (MH)+
。
以類似於實例434之程序，使用用於製備所需中間產物之必需胺及適當芳基胺來製備實例729至759。對於此等實例所觀測到的MS資料展示於表1中。
實例I：式(I)、(Ia)至(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之口服組合物。
為製備用於口服給藥之醫藥組合物，將400 mg本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及以下成分均勻混合且壓製成單個刻痕錠劑。
錠劑調配物成分
量/錠(mg)
化合物 400
玉米澱粉 50
交聯羧甲纖維素鈉 25
乳糖 120
硬脂酸鎂 5
緊密混合以下成分且裝載至硬殼明膠膠囊中。
膠囊調配物成分
量/膠囊(mg)
化合物 200
噴霧乾燥之乳糖 148
硬脂酸鎂 2
實例II：活體外抗病毒分析。
使用人類肝癌細胞株HepAD38 (Ladner,SK.，等人，1998)在基於細胞之分析中評估蛋白殼組裝調節劑(CAM)之抗HBV活性。HepAD38細胞衍生自親體株系HepG2，該等細胞在四環素可抑制型CMV促進劑之控制下，用含有HBV基因組(基因型D，血清型ayw)之構築體穩定轉染。去除四環素之後，表現病毒前基因組RNA (pgRNA)及mRNA，且將感染性病毒粒子組裝且分泌於培養基中，提供一個可信賴的、穩固的系統以量測HBV生命週期之多個階段。蛋白殼形成之破壞導致釋放於培養上澄液中之含DNA病毒粒子之含量降低。為定量CAM對HBV複製之效應，吾等研發一種基於敏感性QPCR之分析法，其在用不同濃度之測試化合物治療HepAD38細胞之後量測胞外HBV DNA含量。
在含有10% FBS、400 µg/mL G418及0.3 µg /mL四環素(四環素+培養基)之DMEM/F12培養基中維持HepAD38細胞以維持對HBV複製之抑制。為評估各化合物，在1 mL無四環素(四環素-培養基)之培養基中，將HepAD38細胞以每孔200,000細胞之密度接種於24孔膠原蛋白塗佈之培養盤(Corning BioCoat)中，且允許在37℃5% CO2
下在含濕氣培育箱中黏附隔夜。第二天，更新培養基且藉由在100% DMSO中以200×所需分析濃度執行1 log10
連續稀釋來製備各化合物之劑量範圍。隨後將稀釋液添加至細胞得到1 µM至10 pM之最終劑量範圍且將培養盤返回至培育箱。培育7天之後，收集培養上澄液且藉由QPCR評估HBV DNA含量且與經媒劑處理之對照孔(亦即，單獨DMSO)相比較。
為定量HBV DNA含量，將細胞培養上澄液在無菌、無核酸酶水(Gibco)中按1:10稀釋。隨後將經稀釋之上澄液添加至含有1X羅氏光循環儀主混合物(Roche Light Cycler Master Mix)、0.5 µM正向引子(forward primer)、0.5 µM反向引子(reverse primer) (Fwd：5'-TTGGTGTCTTTCGGAGTGTG (SEQ ID NO 1)；綜述：5'-AGGGGCATTTGGTGGTCTAT(SEQ ID NO 2))、0.2 µM羅氏通用探針程式庫探針(Roche Universal Probe Library Probe) 25之PCR主混合物中。用無核酸酶水使體積達至20 µL，且使用羅氏光循環儀480 QPCR儀器執行HBV靶標序列之擴增。PCR延伸至45個循環，其中各循環由以下各項組成：變性步驟在95℃持續10 sec、隨後退火步驟在60℃下持續10 sec及短時延伸步驟在72℃下持續1 sec。
藉由使用羅氏光循環儀分析軟體對標準曲線(102
-109
複本/毫升)進行比較來判定胞外HBV DNA含量(以複本/毫升為單位表達)。隨後藉由將實驗樣本中之HBV DNA含量與自媒劑對照(~1-2 × 105複本/毫升)所獲得之彼等相除，將此等值轉化為HBV複製之抑制百分比。使用4參數非線性回歸分析(GraphPad Prism)自劑量-反應曲線計算表達為EC50
(抑制50% HBV複製所需之有效濃度)之效能。核苷類似物抑制劑恩替卡韋(entecavir)用作陽性對照以驗證各分析輪次。如先前在文獻中所報告，恩替卡韋在HepAD38分析中之EC50
值為0.5 nM。
表2概述例示性化合物之抗病毒活性。A：EC50
＞ 1 µM；B：EC50
值在0.5 µM與1 µM之間，包括端點；C：EC50
值在0.05 µM與0.499 µM之間，包括端點；D：EC50
值＜ 0.05 µM。NT=未測試。NA=不可用。
表2.HepAD38細胞中之抗HBV複製之概述。 
實例III：活體外細胞毒性分析。
為評估抗病毒選擇率，使用對親體HepG2細胞株執行之標準細胞存活性分析來判定各化合物之細胞毒性活性。藉由量測活細胞中出現之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)向不溶性甲臢(formazan)晶體之轉換來判定細胞存活率。簡言之，在EMEM + 10% FBS (完全生長介質)中，將HepG2細胞以每孔20,000細胞之密度接種於96孔板中，且允許在37℃，5% CO2
下，在含濕氣培育箱中黏附隔夜。次日，藉由在分析中在100% DMSO中以之200×最終所需濃度執行8次半log10
連續稀釋來製備測試劑。在分析中，化合物經測試處於30 µM至1.0 nM之濃度範圍內。在37℃，5% CO2
之含濕氣培育箱中，HepG2細胞在不同濃度之CAM存在下培養7天。在7天培育期結束時，將MTT試劑添加至各孔且將混合物培養額外3至4小時。在培育期結束時，抽吸所有孔以移除培養基。用100% DMSO將甲臢晶體自細胞單層中溶解。培養盤在定軌震盪器上短暫混合，且使用Perkin-Elmer EnVision多標記盤讀取器在492 nm處量測吸光度。所有吸光度值轉化為自經媒劑處理之對照組所獲得之訊號的百分比。在492 nm處之吸光度值與存在於樣本中之活細胞數目成正比。使用GraphPad Prism軟體，藉由4參數非線性回歸分析自劑量反應曲線計算CC50
值(導致損耗50%細胞存活率之細胞毒性濃度)。陽性對照化合物星形孢菌素以劑量依賴型方式降低HepG2細胞之存活性(CC50
=100 nM)。
表3概述針對實例化合物之肝細胞株HepG2中之細胞毒性分析資料。A：CC50
＞ 30 µM；B：CC50
值在5 µM與30 µM之間，包括端點；C：CC50
值在0.5 µM與4.99 µM之間，包括端點；D：CC50
值＜ 0.5 µM。NT=未測試。NA=不可用。
表3.針對實例化合物之HepG2細胞中之細胞毒性結果的概述。 
Claims (59)
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：， 其中： 環A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基； 各R11 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R1 取代； 或相鄰原子上之兩個R11 與其所連接之原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；各者視情況經一個、兩個或三個R2 取代； R12 為氫或C1 -C6 烷基； R13 為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R3 取代； R14 為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R4 取代； R15 為氫、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R5 取代； 或R14 與R15 結合在一起形成視情況經一個、兩個、三個或四個R6 所取代之雜環烷基； R16 及R17 各自獨立地為氫、-CN、-OR20 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7 取代； 或R16 及R17 與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜環烯基；各者視情況經一個、兩個或三個R8 取代； 各R20 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7 取代； n為0至4； 各R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R8 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2 Me、-NH2 、-S(=O)2 NH2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 胺烷基取代； 各R7 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-B(ORb )(ORc )、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a 取代； 各R7a 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2 Me、-NH2 、-S(=O)2 NH2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 胺烷基取代； 各Ra 獨立地為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2 Me、-NH2 、-S(=O)2 NH2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 胺烷基取代；以及 各Rb 及Rc 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2 Me、-NH2 、-S(=O)2 NH2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 胺烷基取代； 或Rb 及Rc 與其所連接之原子一起形成視情況經一個、兩個或三個側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O)2 Me、-NH2 、-S(=O)2 NH2 、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或C1 -C6 胺烷基取代之雜環烷基。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R14 為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環烷基。
- 如請求項1或2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R14 為氫或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R14 為C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R15 為氫、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或環烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R15 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 羥烷基。
- 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R15 為C1 -C6 烷基。
- 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(I)化合物具有式(Ia)：， 其中： 環B為雜環烷基； 各R6 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-SH、-SRa 、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-NO2 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-OC(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-OC(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-OC(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、-NRb C(=O)ORb 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；以及 m為0至4。
- 如請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環B為5員、6員或7員雜環烷基。
- 如請求項8或9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環B為5員雜環烷基。
- 如請求項8或9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環B為6員雜環烷基。
- 如請求項8或9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環B為7員雜環烷基。
- 如請求項8或9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為
；其中 R6 ' 為氫、-S(=O)Ra 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；以及 p為0至3。
- 如請求項8或9或13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為
。
- 如請求項8或9或13或14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中：為
。
- 如請求項8至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R6 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或環烷基。
- 如請求項8至16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R6 獨立地為鹵素、-S(=O)2 Ra 、-C(=O)Ra 或C1 -C6 烷基。
- 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R6 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或環烷基；以及 R6 ' 為氫、-S(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-C(=O)Ra 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基或環烷基。
- 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R6 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基；以及 R6 ' 為氫、-S(=O)2 Ra 、-C(=O)Ra 或C1 -C6 烷基。
- 如請求項13之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R6 ' 為氫或C1 -C6 烷基。
- 如請求項8至20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： m為0至2。
- 如請求項8至21中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： m為0。
- 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R12 為氫或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 為氫、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環烷基。
- 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 為氫或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R13 為C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為芳基或雜芳基。
- 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為苯基或吡啶基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 環A為苯基。
- 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R11 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或環烷基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R11 獨立地為鹵素、-CN、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R11 獨立地為鹵素或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為0至3。
- 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為1。
- 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為2。
- 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： n為3。
- 如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R16 為氫或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R16 為氫。
- 如請求項1至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為-OR20 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(芳基)、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)、或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7 取代。
- 如請求項1至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為-OR20 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-C1 -C6 烷基(雜芳基)、-C1 -C6 烷基(環烷基)、或-C1 -C6 烷基(雜環烷基)；其中各烷基、炔基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7 取代。
- 如請求項1至41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為-OR20 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、環烷基、雜環烷基、-C1 -C6 烷基(雜芳基)或-C1 -C6 烷基(環烷基)；其中各烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7 取代。
- 如請求項1至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為C1 -C6 羥烷基、環烷基或雜環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7 取代。
- 如請求項1至43中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為C1 -C6 烷基或環烷基；各者視情況經一個、兩個或三個R7 取代。
- 如請求項1至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R17 為視情況經一個、兩個或三個R7 取代之C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R7 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-S(=O)2 Ra 、-NRb Rc 、-NHS(=O)2 Ra 、-S(=O)2 NRb Rc 、-B(ORb )(ORc )、-C(=O)Ra 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、-NRb C(=O)Ra 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C6 胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a 取代。
- 如請求項1至46中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R7 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、-C(=O)ORb 、-C(=O)NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、環烷基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R7a 取代。
- 如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R7a 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R16 及R17 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一個、兩個或三個R8 取代之雜環烷基。
- 如請求項1至37或49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R8 獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-OH、-ORa 、-NRb Rc 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 羥烷基。
- 如請求項1至37或49或50中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R8 獨立地為-OH或C1 -C6 烷基。
- 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其係選自由以下各者組成之群：
。
- 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其係選自由以下各者組成之群：
。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療個體內感染之方法，其包含向該個體投與如請求項1至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
- 一種治療個體內感染之方法，其包含向該個體投與如請求項54之醫藥組合物。
- 如請求項55或56之方法，其中該感染為病毒感染。
- 如請求項55至57中任一項之方法，其中該感染由B型肝炎病毒所引起。
- 如請求項55至58中任一項之方法，其中該感染為B型肝炎。
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| US201862683557P | 2018-06-11 | 2018-06-11 | |
| US62/683,557 | 2018-06-11 | ||
| US201962832734P | 2019-04-11 | 2019-04-11 | |
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