TW201932472A - 具有大環分子結構的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露涉及一種通式（I）所示化合物，該化合物是具有大環分子結構的小分子激酶抑制劑，還涉及包含該化合物的藥物組合物以及該化合物的治療用途，
Description
本申請是以CN申請號為201810088895.7，申請日為2018年1月30日的申請為基礎，並主張其優先權，該CN申請的揭露內容在此作為整體引入本申請中。
本揭露屬於醫藥化工領域，具體涉及一種化合物，該化合物是具有大環分子結構的小分子激酶抑制劑，還涉及包含該化合物的藥物組合物以及該化合物的治療用途。
復發性基因融合是驅動各種惡性腫瘤生長和存活的主要因素。融合基因的產生主要有三種情況：易位、中間缺失或染色體倒位。在結構上，這些融合體一般包含其上游基因以及完整的酪氨酸激酶域，能夠在不依賴配體的作用下形成二聚體，啟動並維持下游訊號傳導，導致腫瘤生長和增殖。基因融合突變分佈於幾乎所有的癌症類型。伴隨NGS（next-generation sequencing）測序技術的發展，可檢測的這些融合事件的數量大幅上升，腫瘤融合基因突變不僅在診斷和預後過程中起重要的指導作用，還逐漸成為一個有效的靶向藥物研發對象。
原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）是調節哺乳動物神經系統中突觸強度和可塑性的酪氨酸激酶家族，而NTRK（neurotrophic receptor tyrosine kinase）是編碼TRK的基因。NTRK基因包括NTRK1、NTRK2、NTRK3，分別負責編碼原肌球蛋白受體激酶家族蛋白TRKA、TRKB、TRKC。Trk受體藉由與神經營養因數的結合可以誘導受體二聚化、磷酸化並啟動下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的訊號級聯通路，與神經細胞的生長發育，痛覺感知等密切相關。在罕見情況下，NTRK基因還會與其它基因融合，導致TRK訊號通路不受控制，因而促進腫瘤的生長，越來越多的研究表明TRK是治療癌症的一個有潛力的靶點。雖然TRK融合非常罕見，但是它會在很多種成人和兒童罕見腫瘤中廣泛出現。由於TRK受體在神經系統以及腫瘤細胞生長及存活中的重要作用，TRK抑制劑有望成為有效的治療疼痛和癌症的藥物。
目前NTRK抑制劑臨床進展較快的是Loxo Oncology公司的Larotrectinib（LOXO-101）以及Ignyta公司的Entrectinib （RXDX-101），二者在臨床試驗中均顯示了較高的應答率，且Ignyta公司的Entrectinib有穿透血腦屏障的活性，可以對腦轉移的腫瘤有積極作用。但與此同時，臨床上也已經出現了針對NTRK小分子抑制劑的耐藥突變，用來克服一代NTRK小分子抑制劑的耐藥性的二代藥物已經進入臨床，包括Loxo Oncology公司的LOXO-195，以及TP Therapeutics公司的TPX-0005。
ALK最早是在間變性大細胞淋巴瘤（ALCL)的一個亞型中被發現的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）。隨後，在發現非小細胞肺癌中有ALK基因重排之前，在彌漫性大B細胞淋巴瘤和炎症性肌纖維母細胞瘤（IMT）中分別發現了有多種類型的ALK基因重排，至此證明ALK是強力致癌驅動基因。ALK基因相關易位可見於約2-7%的非小細胞肺癌（NSCLC），最常見的是EML4-ALK易位。重排導致自體磷酸化及ALK的持續活化，從而啟動RAS和PI3K訊號級聯。RAS活化則可能導致腫瘤更具侵襲性特徵、臨床預後可能更差。
輝瑞的Crizotinib是最早獲得FDA批准的ALK 小分子抑制劑，後來諾華的Ceritinib，羅氏的Alectinib，以及最近獲得加速審批的Ariad的Brigatinib均是在Crizotinib之後的二代，二線靶向藥，可以有效克服Crizotinib的耐藥性。最新剛剛獲得突破性療法的輝瑞的ALK抑制劑三代Lorlatinib的ALK激酶活性最高，能夠較有效地克服一代和二代ALK抑制劑的耐藥性。在臨床上表現活躍還有貝達的Ensartinib，和TP Therapeutics 的TPX-0005。
ROS1基因編碼一種受體酪氨酸激酶（RTK），與細胞的生長、增殖、存活、分化有關。ROS1基因可與多個基因發生融合突變，ROS1與其他基因發生融合時，一般會保留激酶結構域，而且在斷裂點上較為保守。ROS1的重排導致激酶持續啟動，上調SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK訊號通路，導致細胞持續增殖，腫瘤發生。ROS1基因的重排最開始是在人腦膠質瘤細胞系裡被鑒定出來，後續在其他幾個惡性腫瘤裡也發現了ROS1基因的重排，如膽管癌、卵巢癌、胃癌和非小細胞肺癌，其中在非小細胞肺癌裡的突變頻率為1%-2%。
憑藉積極臨床資料獲得FDA加速批准的Crizotinib有較好的ROS1 抑制活性，此外Ignyta公司的Entrectinib和諾華的Ceritinib也有不錯的ROS1抑制活性，但他們不能有效地克服Crizotinib一線治療產生的耐藥突變，如solvent front突變等。所以它們也主要在進行初始患者的臨床試驗。
目前亟需開發具有所需抑制活性的化合物，特別是對多種激酶具有抑制活性的化合物。
本揭露涉及通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； L為、或-(CH2
)n
-NH-B-，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； B為-C(=S)-或-CHR7
-； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； R7
為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m、n各自獨立地為1、2、3、4或5。
本揭露還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本揭露還涉及該通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物在製備用於治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的藥物中的用途，或者在製備作為酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）抑制劑的藥物中的用途。
本揭露還涉及治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的方法，該方法包括給予需要這種治療的受試者治療有效量的通式（I）化合物其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物。
本揭露還涉及抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）的方法，包括使包含該激酶中的細胞與有效量的至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或者與至少一種本揭露所述的藥物組合物接觸，其中該接觸是在活體外、離體或活體內。
本揭露還涉及至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，該化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物用於治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性，或者用於抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）。
在部分實施方式中，本揭露所述疾病或病症為攜帶NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和/或成人實體瘤，例如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤、各種肉瘤以及腦轉移的腫瘤。
現就本揭露進行詳細描述。應理解，本揭露可以不同形式體現並且不應解釋為僅限於本文所提及的實施方案。相反地，提供這些實施方案使得本揭露充分且完整並將本揭露的範圍充分傳達給本領域技術人員。
一方面，本揭露涉及通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； L為、或-(CH2
)n
-NH-B-，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； B為-C(=S)-或-CHR7
-； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； R7
為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m、n各自獨立地為1、2、3、4或5。
在一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氘、氟、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟或C1-6
烷基，其中該C1-6
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟或C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟或C1-6
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟或C1-4
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟、甲基、乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
、R2
、R3
、R4
各自獨立地為氫、氟或甲基。
在一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、氘、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫或C1-6
烷基，其中該C1-6
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫或C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫或C1-6
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫或C1-4
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫、甲基、乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫或甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為氫。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為正丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為正丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為異丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R1
為叔丁基。
在一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、氘、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫或C1-6
烷基，其中該C1-6
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫或C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫或C1-6
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫或C1-4
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫、甲基、乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為氫或甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為H。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為正丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為正丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為異丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R2
為叔丁基。
在一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、氘、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫或C1-6
烷基，其中該C1-6
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫或C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫或C1-6
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫或C1-4
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫、甲基或乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為氫或甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為H。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為正丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為正丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為異丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R3
為叔丁基。
在一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氘、氟、氯、溴、碘、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基，其中該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6
烷基或C1-6
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、或C1-6
烷基，其中該C1-6
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘或C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、羥基、硝基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘或C1-6
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘或C1-4
烷基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴、碘、甲基或乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為正丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟、氯、溴或碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氟。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為氯。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為溴。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R4
為碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為。 在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：
L為，其中：A、X、Y、Z的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中：n、B的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：A為-(CH2
)m
-，其中m的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：A為-CHR5
-，其中R5
的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：X為-CH2
-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：X為-NH-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：X為-NR6
-，其中R6
的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：Y為-C(=O)-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：Y為-S(=O)-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：Y為-S(=O)2
-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：Z為-NH-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：Z為。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：B為-C(=S)-。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：B為-CHR7
-，其中R7
的定義如本揭露中任意適用的實施方案中所述。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為氘、氟、氯、溴或碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R5
可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為甲基、乙基、正丙基、異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R5
為羥基、硝基、氰基或氨基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為氘、氟、氯、溴或碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R6
可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為甲基、乙基、正丙基、異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為甲基或乙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R6
為羥基、硝基、氰基或氨基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為氘、氟、氯、溴或碘。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為C1-4
烷基或C1-4
烷氧基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R7
可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為乙基、正丙基或異丙基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為甲基、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為三氟甲基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：R7
為羥基、硝基、氰基或氨基。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：m為1、2或3。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：m為4或5。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：m為1。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：m為2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：n為1、2或3。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：n為4或5。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：n為1。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中：n為2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1、2、3、4或5。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
- Z為-NH-或； R5
、R6
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲基丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲基丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中該R5
、R6
可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
為正丙基或異丙基； R6
為甲基、三氟甲基、二氟甲基或單氟代甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
為正丙基或異丙基； R6
為甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
-； Z為-NH-； R5
為異丙基； R6
為甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4
烷基或C1-4
烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲基丙基、正丁基、異丁基或叔丁基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
、R6
各自獨立地為甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中該R5
、R6
可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
為正丙基或異丙基； R6
為甲基、三氟甲基、二氟甲基或氟代甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
為正丙基或異丙基； R6
為甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH-； R5
為異丙基； R6
為甲基； m為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7
-； R7
為C1-4
烷基，其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； n為1、2、3、4或5。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7
-； R7
為C1-4
烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲基丙基、正丁基、異丁基或叔丁基），其中該C1-4
烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4
烷基、C1-4
烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7
-； R7
為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基； n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7
-； R7
為甲基或三氟甲基； n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7
-； R7
為三氟甲基； n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)； n為1或2。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： L為-(CH2
)n
-NH-B-，其中： B為-C(=S)； n為1。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或本揭露任意適用的實施方案，其中： R1
為氫或甲基； R2
為氫或甲基； R3
為氫或甲基； R4
為氟； L為、或-(CH2
)n
-NH-B-，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-CH2
-、-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2
- Z為-NH-或； B為-C(=S)-或-CHR7
-； R5
為異丙基； R6
為甲基； R7
為三氟甲基； m為1或2； n為1。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物，其選自： 以及， 這些化合物的藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物為：。
在另一個實施方案中，本揭露涉及該式（I）化合物為：。
另一方面，本揭露還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本揭露所述的藥物組合物可含有一種或多種本揭露化合物。在一些實施方案中，該藥物組合物可含有一種以上的本揭露化合物。例如，在一些實施方案中，該藥物組合物可含有兩種或多種本揭露化合物。此外，該藥物組合物可任選地還包含一種或多種額外的藥物活性化合物。
根據本揭露，該藥物組合物包含本揭露通式（I）化合物與常規藥用載體或賦形劑。該藥物組合物可藉由例如口服或非腸道等途徑給藥。本揭露的藥物組合物可按本領域常規方法製備成各種劑型，包括但不限於片劑、膠囊、溶液、懸浮液、顆粒劑或注射劑等，經例如口服或非腸道等途徑給藥。
本揭露所述藥物組合物可以每單位劑量含有預定量的活性成分的單位劑型存在。這種單位可含有0.001－1000 mg，例如， 0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、10mg、20mg、50mg、80mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、500mg、750mg或1000 mg 的本揭露化合物，其取決於所治療的疾病、給藥途徑和受試者的年齡、體重和症狀，或者藥物組合物可以每單位劑量含有預定量的活性成分的單位劑型存在。在另一實施方案中，該單位劑量組合物是含有本文所述的每日劑量或亞劑量或其適當分數的活性成分的那些。此外，這種藥物組合物可藉由本領域技術人員熟知的任意方法製備。
本揭露所述通式（I）化合物對NTRK1、NTRK2、NTRK3、ALK以及ROS1具有抑制活性，藉由抑制其相關訊號通路，從而抑制腫瘤的生長和轉移，可以應用於治療攜帶NTRK、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和成人實體瘤中，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤以及各種肉瘤等。此外，本揭露所述通式（I）化合物，對腦轉移的腫瘤也能夠有積極的療效。
另一方面，本揭露還涉及該通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物在製備用於治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的藥物中的用途，或者在製備作為酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）抑制劑的藥物中的用途。
另一方面，本揭露還涉及治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的方法，該方法包括給予需要這種治療的受試者治療有效量的通式（I）化合物其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物。
另一方面，本揭露還涉及抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）的方法，包括使包含該激酶中的細胞與有效量的至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或者與至少一種本揭露所述的藥物組合物接觸，其中該接觸是在活體外、離體或活體內。
本揭露還涉及至少一種上述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，該化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物用於治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性，或者用於抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）。
在一個實施方案中，本揭露所述疾病或病症為攜帶NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和/或成人實體瘤，例如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤、各種肉瘤以及腦轉移的腫瘤。
在製備本文通式（I）化合物所用的方法取決於所需化合物。一般而言，本揭露化合物可藉由本領域已知的標準技術和已知的類似方法進行製備。在本揭露合成通式（I）化合物的方法中，反應所用的各種原材料是本領域技術人員根據已有知識可以製備得到的，或者是可以藉由文獻公知的方法制得的，或者是可以藉由商業購得的。反應方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應條件等均可以根據本領域技術人員已有知識可以作適當改變的。
以下提供製備本揭露化合物的示例性合成方法。其中所述的起始原料和試劑是市售可得的或可藉由本領域技術人員已知的方法進行製備。
一個實施方案中，通式（I）化合物製備方法，如下面的合成路線所示。
其中：L為，其中： A為-(CH2
)m
-或-CHR5
-； X為-NH-或-NR6
-； Y為-C(=O)-； Z為-NH。
其中m，R5
和R6
的定義如本揭露任意適用的實施方案中所述。 1）X1
=OH的情況
將中間體7c、IA和三乙胺加入到適量乙醇中，置換氮氣保護。升溫至40-60℃（例如50℃），攪拌反應5-8小時（例如6小時）。冷至室溫，反應液過濾，所得濾餅用異丙醚潤洗，乾燥，得粗品標題產物IB，不經純化直接進行下一步反應。將IB加入到二氯甲烷中，置換氮氣保護。加入三苯基磷，冰水浴下攪拌10-20分鐘（例如15分鐘）。滴加偶氮二甲酸二異丙酯。撤去冰水浴，室溫下攪拌反應15-20小時（例如18小時）。減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物化合物I-1（X1
=OH）。 2）X1
=Br的情況
將中間體7c、IA和三乙胺加入到適量乙醇中，置換氮氣保護。升溫至40-60℃（例如50℃），攪拌反應5-8小時（例如7小時）。冷至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物化合物I-1（X1
=Br）。
關於本揭露所述通式（I）化合物的更多的製備方法請參見本文的具體實施方式，例如實施例1至實施例9。 術語定義
在本文中用於本揭露描述中的術語僅是為了描述具體實施方案而不旨在限制本揭露。通常，本文使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本文仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本文所表述的含義為準。
在本文中，“和/或”是指和包括一或多個相關的所列項目的任意和所有可能的組合。將進一步理解，當用於本說明書時，術語“包含”和/或“包括”指定該特徵、整數、步驟、操作、元素和/或成分的存在，但不排除一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元素、成分和/或它們的組的存在或添加。
本文中，“烷基”是指具有指定碳原子數的一價飽和烴鏈。例如，C1-6
烷基是指具有1-6個碳原子的烷基。C1-4
烷基是指具有1-4個碳原子的烷基。該烷基可為直鏈或支鏈的。在一些實施方案中，支鏈烷基可能具有一個、兩個或三個分支。示例性烷基包括，但不限於，甲基、甲基乙基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、甲基丙基、丁基(包括正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、異戊基和新戊基)和己基。
本文中，“烷氧基”是指基團-O-烷基。例如，C1-6
烷氧基含有1-6個碳原子。C1-4
烷氧基含有1-4個碳原子。示例性的烷氧基包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中使用的術語“氨基”意指-NH2
。
本文中使用的術語“羥基”意指-OH。
本文中使用的術語“氰基”意指-CN。
本文中使用的術語“硝基”意指-NO2
。
在本文中使用的英文縮寫具有下面的含義： HATU：2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； TEA：Triethylamine，三乙胺； DCM：Dichloromethane，二氯甲烷； DAST：Diethylaminosulfurtrifluoride，二乙胺基三氟化硫； TFA：Trifluoroacetic acid，三氟乙酸； FDPP：Pentafluorophenyl diphenylphosphinate，五氟苯基二苯基磷酸酯； DIPEA：Diisopropylethylamine，N,N-二異丙基乙胺； DMF：N,N-Dimethylformamide，N,N-二甲基甲醯胺； DIAD：Diisopropyl azodicarboxylate，偶氮二甲酸二異丙酯； TFAA：Trifluoroacetic anhydride，三氟乙酸酐； THF：Tetrahydrofuran，四氫呋喃； TLC：薄層層析法； DMSO：二甲基亞碸； ATP：腺嘌呤核苷三磷酸，簡稱三磷酸腺苷； Tyr：Tyrosine，酪氨酸。
本文中，單位“M”代表mol/L，“μM”代表μmol/L, “nM”代表nmol/L。
本文中，“受試者”是指哺乳動物受試者(例如，狗、貓、馬、牛、綿羊、山羊、猴等)和人受試者，包括男性和女性受試者且包括新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人和老年受試者且還包括各種種族和族裔，包括，但不限於，白人、黑人、亞洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
本文中，“藥學上可接受的鹽”是指保留目標化合物的所需生物活性並表現出最小的不希望的毒理學效應的鹽。這些藥學上可接受的鹽可在該化合物的最終分離和純化過程中原位製備或者藉由單獨地將其游離酸或游離鹼形式的純化的化合物分別與合適的鹼或酸反應進行製備。
本文中，提及本揭露化合物或其他藥物活性劑的“治療有效量”是指在合理的醫學判斷範圍內，足以治療或預防患者疾病但足夠低地避免嚴重副作用(在合理的利益/風險比)的量。化合物的治療有效量將根據所選擇的具體化合物(例如考慮化合物的效力、有效性和半衰期)；所選擇的給藥途徑；所治療的疾病；所治療的疾病的嚴重性；所治療的患者的年齡、大小、體重和身體疾病；所治療的患者的醫療史；治療持續時間；並行療法的性質；所需的治療效果；和類似因素而變化，但仍可由本領域技術人員進行常規確定。
另外需要指出，本揭露化合物使用劑量和使用方法取決於諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、化合物的活性強度、服用時間、代謝速率、病症的嚴重程度以及診治醫師的主觀判斷。較佳的使用劑量介於0.001－1000 mg/kg體重/天。該使用量以每天單一劑量進行給藥或以每天若干亞劑量進行給藥，例如每天給藥2、3、4、5或6個劑量。或者該給藥可間歇進行，例如每隔一天一次、每週一次或每月一次。鹽或溶劑合物等的治療有效量可確定為通式（I）化合物本身的治療有效量的比例。
本文中，所用術語“化合物”是指如上所定義的通式（I）化合物，其呈任意形式，包括各種立體異構體、任意鹽或非鹽形式（例如，作為游離酸或游離鹼的形式，或作為鹽，尤其是其藥學上可接受的鹽）及其任意物理形式（例如，包括非固體形式（例如，液體或半固體形式）和固體形式（例如，無定形或結晶形式，具體的多晶物形式、溶劑合物形式，包括水合物形式（例如，單-、二-和半-水合物）），以及各種形式的混合物。 具體實施方式
下面將結合實施例對本揭露的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用於說明本揭露，而不應視為限定本揭露的範圍。實施例中未註明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未註明生產廠商者，均為可以藉由市購獲得的常規產品。 實施例1 化合物1的製備 第一步
向反應瓶中依次投入1a（1.00g，2.18mmol，採用專利申請“WO2015/112806A2”揭露的方法製備而得）、HATU（1.24g，3.26mmol）和二氯甲烷（10mL），氮氣置換保護下，冰浴滴加三乙胺（0.77g，7.63mmol），滴畢，室溫攪拌反應0.5小時，加入DL-絲氨酸甲酯鹽酸鹽（0.51g，3.26mmol），攪拌反應4小時。加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得1b （0.80g，白色固體）。 第二步
向反應瓶中依次投入1b（0.40g，0.71mmol）和二氯甲烷（8mL），氮氣置換保護下-78℃滴加DAST（0.13g，0.78mmol），反應完畢。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得1c（190.0mg，白色固體）。 LC-MS(ESI)m/z 543.1[M+1] 第三步
向反應瓶中投入1c （190.0mg）、2mol/L NaOH（3mL）和甲醇（10mL），室溫反應，反應畢，濃縮除甲醇，加水溶解，1mol/L的鹽酸水溶液調節PH約2~3，攪拌0.5小時，抽濾，乾燥得1d（110.0mg，白色固體），產率：59.4%。 第四步
向反應瓶中投入1d（110.0mg，0.21mmol）、三氟乙酸（237.3mg，2.08mmol）和二氯甲烷（8mL），室溫攪拌反應16小時，減壓濃縮反應液，得粗品1e（110.0mg），產物不經純化直接進行下一步反應。 第五步
向反應瓶中依次投入1e（110.0mg，0.20mmol）、二氯甲烷（6mL）、N，N-二甲基甲醯胺（1.5mL）和N，N-二異丙基乙胺（215.0mg，1.66mmol），攪拌加入FDPP（92.0mg，0.24mmol），TLC檢測反應完全，向體系中加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得化合物1（26.7mg，白色固體）。 LC-MS(ESI)m/z 411.1[M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H),3.03-3.24 (m,3H),3.55(d,J=14.18Hz,1H), 4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H), 4.75(s,1H), 6.20(d,J=14.18Hz,1H), 6.25(d,J=8.07Hz,1H),6.68-6.82(m, 1H),6.93(td,J=8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J=8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H), 8.23(d,J=7.83Hz,1H)。 實施例2 化合物2的製備 第一步
向反應瓶中依次投入2a（350.0mg，1.10mmol，採用專利申請“WO2015/112806A2”揭露的方法製備而得）、HATU（631.2mg，1.66mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（7mL），置換氮氣保護下，冰浴滴加三乙胺（168.0mg，1.66mmol），滴畢，室溫反應0.5小時。加入2-氨基-1,3-丙二醇（151.2mg，1.66mmol），反應4小時，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法純化得2b（0.41g，白色固體），產率:95.3%。 LC-MS(ESI)m/z 390.1[M+1] 第二步
向反應瓶中依次投入2b（200.0mg，0.51mmol）和二氯甲烷（10mL），置換氮氣保護下，-78℃下滴加DAST（248.4mg，1.54mmol），滴畢，保持-78℃反應。TLC檢測反應完全，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得2c（56.0mg，白色固體），產率29.3%。 LC-MS(ESI)m/z 371.9[M+1] 第三步
向反應瓶中依次投入2c（56.0mg，0.15mmol）、三苯基膦（99.0mg，0.38mmol）和二氯甲烷（5mL），置換氮氣保護下，滴加偶氮二甲酸二異丙酯（76.8mg，0.38mmol），室溫反應。減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得化合物2（5.0mg，淡紅色固體）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H)，3.03-3.24(m, 3H),3.55(d,J=14.18Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H),4.75(s,1H)，6.20(d,J=14.18Hz,1H),6.25(d,J=8.07Hz,1H),6.68-6.82(m,1H),6.93(td,J=8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J=8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H),8.23(d,J=7.83Hz,1H)。 實施例3 化合物3的製備 第一步
向反應瓶中投入3a（1.21g，7.81mmol，採用專利申請“WO2015/112806A2”揭露的方法製備而得） 、3b（1.2g，7.81mmol，採用專利申請“WO2004/043940A1”揭露的方法製備而得）、N,N-二異丙基乙胺（5.0g，39.05mmol）和正丁醇（18mL），氮氣置換保護下，升溫至120℃，回流攪拌反應1小時。降溫至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得3c（0.82g，白色固體），產率：40%。 第二步
向反應瓶中依次投入3c（0.82g，2.94mmol）、BOC-2-氯乙胺（1.05g，5.88mmol）、碳酸鉀（1.22g，8.82mmol）、碘化鈉（0.13g，0.88mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（8mL），升溫至80℃反應12小時。向反應體系中加入水，乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品3d（1.90g）。 第三步
向反應瓶中依次投入3d粗品（1.90g）和1,4-二氧六環（25mL），通HCl（g），約1.5小時，TLC檢測反應完全，過濾，濾餅用矽膠柱色譜法純化得3e（1.0g，泛紅白色固體），兩步產率：90%。 第四步
向反應瓶中依次投入3e（200.0mg，0.57mmol）、三氟乙酸酐（3mL）和1,2-二氯乙烷（3mL），升溫至50℃回流反應12小時，減壓濃縮反應液，得粗品3f，產物不經純化直接進行下一步反應。 LC-MS(ESI)m/z 508.1[M+1] 第五步
向反應瓶中依次投入粗品3f、2mol/L NaOH(aq) （0.5mL）、四氫呋喃（3mL）和甲醇（1mL），室溫攪拌反應2小時，TLC檢測反應完全，加入乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得3g（165.0mg）。 第六步
向反應瓶中依次投入3g（143.0mg，0.35mmol）和二氯甲烷（4mL），置換氮氣保護下冰水降溫，滴加三氟乙酸（118.9mg，1.04mmol），後加入四甲基三乙醯氧基硼氫化銨，室溫反應5小時，向體系中加入1mol/L HCl（aq），二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得3（35.0mg）。 LC-MS(ESI)m/z 396.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 2.77-2.99(m,2H),3.03-3.24(m,3 H),3.55(d,J=14.18Hz,1H),4.00-4.15(m,1H),4.15-4.33(m,2H),4.75(s,1H), 6.20(d,J=14.18Hz,1H),6.25(d,J=8.07Hz,1H),6.68-6.82(m,1H),6.93 (td,J=8.31,2.93Hz,1H),7.01(dd,J=8.31,2.45Hz,1H),7.79(s,1H),8.23(d,J=7.83Hz,1 H)。 實施例4 化合物4的製備 第一步
向反應瓶中投入4a（1.1g，7.81mmol，採用文獻Phytochemistry, 2010, vol. 71, # 7, p. 823 - 830揭露的方法製備而得）、4b（1.55g,7.81mmol，採用專利申請“US2016/0137654 A1”揭露的方法製備而得）、N,N-二異丙基乙胺（5.0g, 39.05mmol）和正丁醇（18mL）, 置換氮氣保護下，升溫至120℃回流攪拌反應1小時。降溫至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得4c（2.12g,黃色固體），產率：89.4%。 第二步
向反應瓶中依次投入4c （200.0mg，0.66mmol）、4-溴丁酸乙酯（193.0mg，0.99mmol）、碳酸鉀（273.6mg，1.98mmol）、碘化鈉（10.0mg，0.07mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（2mL），升溫至55℃反應4小時。 向反應體系中加入水，乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得4d（168mg，油狀物）。 第三步
向反應瓶中投入4d（168.0mg，0.4mmol）、氫氧化鋰（30.0mg，1.2mmol）、水（1mL）、四氫呋喃（2mL）和甲醇（6mL），升溫回流反應5小時。降溫，減壓濃縮除去有機溶劑，剩餘物用乙酸乙酯反萃，水相冰浴下用1mol/L稀鹽酸調節PH約2~3，過濾，晾乾，得4e（140mg，白色固體）。 第四步
向反應瓶中依次投入4e（140.0mg，0.36mmol）、Pd/C（28mg，20%）和濃鹽酸（2mL），置換氫氣氛，升溫至55℃反應1小時。減壓濃縮得粗品4f（154mg，淡黃色固體），產物不經純化直接進行下一步反應。 第五步
向反應瓶中依次投入4f（154.0mg，0.36mmol）、二氯甲烷（11mL）、N,N-二甲基甲醯胺（7.5mL）、N,N-二異丙基乙胺（368.0mg，2.85mmol），和五氟苯基二苯基膦酸酯（150.5，0.39mmol），反應16小時。向體系中加入水，用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得產物4（4.0mg）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93-2.04(m,2H),2.65(t,J= 7.34Hz,2H),3.66(d,J=6.11Hz,2H),3.98-4.08(m,2H),6.58(s,1H),6.74-6.81(m,1H),6.87-6.98(m,3H),7.18(s,1H)。 實施例5 化合物5和化合物6的製備 第一步
將4c（212mg，0.70mmol）和N-Boc-2-氨基乙醇（169mg，1.05mmol）加入二氯甲烷（10 mL）中，置換氮氣保護。加入三苯基膦（275mg，1.05mmol） ，冰水浴下攪拌15分鐘。滴加偶氮二甲酸二異丙酯（212mg，1.05mmol）。撤去冰水浴，室溫下攪拌反應18小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法純化得到5a（200mg，類白色固體），產率：64.1%。 第二步
將5a（200mg，0.45mmol）加入到甲醇（10 mL）中，加入10%鈀碳（50mg），置換氫氣保護。室溫常壓下攪拌氫化反應48小時。反應液用矽藻土過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮得粗產物。用矽膠柱色譜法純化得5b（60mg，深褐色固體），產率：32%。 第三步
將5b（60mg，0.144mmol）加入到二氯甲烷（5mL）中，加入三氟乙酸（0.5mL），置換氮氣保護。室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，所得殘餘物加乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品5c（40mg，深褐色固體），產率：87.7%，產物不經純化直接進行下一步反應。 第四步
將5c（40mg，0.126mmol）加入到二氯甲烷（10mL）中，置換氮氣保護。冰水浴下，加入三乙胺（38mg，0.378mmol）和二氯亞碸（15mg，0.126mmol）。室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物化合物5（7.0mg，白色固體），產率：15.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.81-3.85(m,2H),4.11-4.14(m,2 H),4.55-4.56(m,2H),5.29-5.37(m,3H),6.08-6.12(m,1H),6.74-6.78(m,1H),6.94-6.98(m,2H),7.09-7.11(m,1H),8.12-8.14(m,1H), 8.41(s,1H)。 第五步
將5c（75mg，0.24mmol）溶解於吡啶（7.5mL）中，加入磺醯胺（159mg，1.66mmol），置換氮氣保護。升溫至130℃，回流攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物化合物6（4.1mg，淺褐色固體），產率：4.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.19-3.27(m,2H),4.05(t, J=5.75Hz,2H),4.52(d,J=4.89Hz,2H),6.30-6.40(m,1H),6.75-6.85(m,1H), 6.90-7.04(m,2H),7.11(d,J=8.56Hz,1H),7.92(s,1H),8.39-8.47(m,1H), 10.78 (s,1H)。 實施例6 化合物7的製備 1）中間體7c的製備第一步
將3a（4.66g，30mmol）、4b（5.96g，30mmol）、N,N-二異丙基乙胺（19.39g，150mmol）和正丁醇（100mL）加入到反應瓶中，置換氮氣保護。升溫至120℃，回流攪拌反應2小時。冷至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物7a（7.1g，類白色固體），產率：74.6%。 LC-MS（ESI）m/z 318.1[M+1] 第二步
將7a（206mg，0.65mmol）溶解於四氫呋喃（7mL）中，加入鋅粉（425mg，6.5mmol），置換氮氣保護。冰水浴冷至5℃，攪拌下向反應瓶中滴加鹽酸水溶液（6mol/L，1.1mL），控制瓶內溫度低於30℃。撤去冰水浴，室溫下攪拌反應1小時，得到含7b的粗品反應液，不經純化直接進行下一步反應。 第三步
向第二步得到的含7b的粗品反應液中，滴加碳酸鉀（179mg，1.3mmol）的水溶液（2 mL）。冰水浴冷至5℃，滴加氯甲酸苯酯（122mg，0.78mmol）的四氫呋喃溶液（1 mL）。室溫下攪拌反應2小時。反應液加乙酸乙酯/水（10mL/5mL） 萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱色譜法純化得到中間體7c（130mg，粉紅色固體），產率：49%。 LC-MS(ESI)m/z 408.1[M+1] 2）化合物7的製備 第一步
將中間體7c（300mg，0.74mmol）、2-氨基乙醇鹽酸鹽（87mg，0.89mmol）和三乙胺（225mg，2.22mmol）加入到乙醇（15mL）中，置換氮氣保護。升溫至50℃，攪拌反應6小時。冷至室溫，反應液過濾，所得濾餅用異丙醚潤洗，乾燥，得粗品產物7d（140mg，淡黃色固體），產率：50.6%，產物不經純化直接進行下一步反應。 LC-MS（ESI）m/z 375.1[M+1] 第二步
將7d （100mg，0.267mmol）加入到二氯甲烷（15mL）中，置換氮氣保護。加入三苯基磷（140mg，0.534mmol），冰水浴下攪拌15分鐘。滴加偶氮二甲酸二異丙酯（108mg，0.534mmol）。撤去冰水浴，室溫下攪拌反應18小時。減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到產物化合物7（5mg，淺褐色固體），產率：5.3%。 LC-MS(ESI)m/z 357.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.15-3.20(m,4H), 3.81-3.86(m, 1H),4.58(m,1H),4.67(m,2H),5.33(t,J=4.52Hz,1H),6.22(d,J=7.83Hz,1H),6.86-6.95(m,2H),7.42-7.83(m,1H),7.93(s,1H),8.06-8.10(m,1H),8.14-8.21(m,1H)。
參照實施例6所述的方法製備下表中的化合物8-11。
實施例7 化合物12的製備
將中間體7c（300mg，0.74mmol）、3-溴丙胺氫溴酸鹽（195mg，0.89mmol）和三乙胺（225mg，2.22mmol）加入到乙醇（15mL）中，置換氮氣保護。升溫至50℃，攪拌反應7小時。冷至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到化合物12（10mg，黃色固體），產率：3.6%。 LC-MS(ESI)m/z 371.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(quin,J=7.52Hz,2H), 3.08-3.18(m,3H),3.85(t,J=7.46Hz,4H),4.68(s,2H),6.48(d,J=7.83Hz,1H), 6.72-6.96(m,3H),7.51(s,1H),7.77 (s,1H)，8.41-8.60(m,1H),9.81(s,1H)。 實施例8 化合物13的製備
將13a（90mg，0.26mmol，採用專利申請“WO2015112806A2”揭露的方法製備而得）/勞氏試劑（420mg，1.04mmol）加入到二氯甲烷（5mL）/甲苯（15mL）中，置換氮氣保護。升溫至90℃，攪拌反應7小時。冷至室溫，減壓濃縮反應液，用矽膠柱色譜法純化得到化合物13（10mg，白色固體），產率：10.8%。 LC-MS(ESI)m/z 358.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.55(s,3H)，3.70-3.88(m,1H)，4.07(d,J=15.16Hz,1H),4.13-4.22(m,1H),4.23-4.35(m,1H),4.47-4.60(m, 1H),5.56(d,J=14.92Hz,1H),6.70(d,J=7.83Hz,1H),6.96-7.11(m,2H),7.21 (dd,J=9.17Hz,2.32Hz,1H),8.18(s,1H),8.74(d, J=7.83Hz,1H),11.10(s,1H)。 實施例9 化合物14的製備
參考實施例13所述的製備方法製備得到化合物14。
化合物14的分析資料如下： LC-MS(ESI)m/z 372.1[M+1] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(d,J=7.09Hz,3H),1.46 (d,J=6.11Hz,3H),3.49(ddd,J=14.00Hz,8.50Hz,2.20Hz,1H)4.41(ddd,J= 13.94Hz,7.70Hz,3.79Hz,1H),4.51-4.62(m,1H),5.47(quin,J=6.48Hz,1H), 6.34(d,J=7.58Hz,1H),6.91-6.98(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.09(dd,J=9.41 Hz,3.06Hz,1H),8.11(s,1H),8.55(d,J=7.58Hz,1H),8.93(d,J=6.60Hz,1H), 11.47(d,J=5.62Hz,1H)。 實施例10體外酶活性抑制實驗
本實驗使用Z'-LYTE® Kinase Assay Kit（購自賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific），貨號：PV3190）測定待測化合物的酶抑制活性。
待測化合物為本文實施例1至9製備的化合物1-14，以及陽性對照藥物RXDX-101、LOXO-101、TPX-0005（其中：RXDX101購自selleck，貨號：S7998；LOXO-101 購自selleck，貨號：S7960；TPX-0005參照WO2015112806A2揭露的方法製備而成）。
待測化合物的配置：將待測化合物溶解在DMSO中配置成濃度為20mM的母液，使用時先將待測化合物用DMSO稀釋成不同濃度梯度，然後分別取4μl化合物加到46μl的H2
O中，用振盪器混勻； ATP的配置：將試劑盒中的5×Kinase Buffer用去離子水配成1.33×Kinase Bufferr，將10mM ATP用1.33×Kinase Buffer稀釋，配成不同靶點實驗終濃度的4倍, 在不同靶點實驗中ATP的終濃度分別為NTRK1：400uM; NTRK2：25uM; NTRK3：50uM。
Kinase/Peptide 混合溶液的配製：將酶和底物用1.33×Kinase Buffer配成終濃度的2倍，反應體系中酶和底物終濃度分別為： NTRK1終濃度為1μg/ml，底物Tyr 01終濃度為2μM ； NTRK2終濃度為0.3μg/ml，底物Tyr 01終濃度為2μM； NTRK3終濃度為1μg/ml，底物Tyr 01終濃度為2μM。
Phospho-peptide溶液的配製：用1.33×Kinase Buffer將Tyr 1 Phospho-peptide稀釋250倍。
取384孔板，按照表1所示將Kinase/Peptide混合溶液、ATP以及待測化合物分別加入384孔板中。室溫（20℃-25℃）孵育1個小時後，用development buffer配置development reagent B，每孔加入5μl，室溫（20℃-25℃）中再孵育1個小時後，用Tecan酶標儀（購自Tecan公司， 型號：Spark10M）檢測 (Ex. 400 nm, Em. 445 nm) 和(Ex. 400 nm, Em. 520 nm)兩種條件下的數值，計算IC50
值，結果見表2。 表1
表2
儘管本揭露的具體實施方式已經得到詳細的描述，本領域技術人員將會理解。根據已經揭露的所有教導，可以對那些細節進行各種修改和替換，這些改變均在本揭露的保護範圍之內。本揭露的全部範圍由所附申請專利範圍及其任何等同物給出。
Claims (17)
- 通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R1 、R2 、R3 、R4 各自獨立地為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-6 烷基或C1-6 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； L為、或-(CH2 )n -NH-B-，其中： A為-(CH2 )m -或-CHR5 -； X為-CH2 -、-NH-或-NR6 -； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； Z為-NH-或； B為-C(=S)-或-CHR7 -； R5 、R6 各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； R7 為氫、氘、氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m、n各自獨立地為1、2、3、4或5。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R1 、R2 、R3 、R4 各自獨立地為氫、氘、氟、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，其中該C1-6 烷基或C1-6 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 例如，該C1-6 烷基或C1-6 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： 其中：R1 、R2 、R3 、R4 各自獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中：R5 為氘、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基或氨基，或者， R5 為C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R5 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R5 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R5 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R5 可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R5 為甲基、乙基、正丙基或異丙基； 較佳地，R5 為羥基，硝基，氰基，氨基； 較佳地，R5 為正丙基或異丙基； 較佳地，R5 為異丙基。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R6 為氘、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基或氨基，或者， R6 為C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R6 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R6 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R6 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R6 可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R6 為甲基、乙基、正丙基、異丙基； 較佳地，R6 為甲基或乙基； 較佳地，R6 為甲基。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中：R7 為氘、氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基或氨基，或者 R7 為C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R7 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； 較佳地，R7 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中該R7 可以任選地被氟、氯、溴、碘單取代或多取代； 較佳地，R7 為乙基、正丙基、異丙基； 較佳地，R7 為甲基、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟甲基； 更較佳地，R7 為三氟甲基。
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中：m較佳為1、2或3，或者， m較佳為4或5； 較佳地，m為1或2； 較佳地，m為1； 較佳地，m為2。
- 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中：n較佳為1、2或3，或者， n較佳為4或5； 較佳地，n為1或2； 較佳地，n為1； 較佳地，n為2。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： L為，其中： A為-(CH2 )m -或-CHR5 -； X為-CH2 -、-NH-或-NR6 -； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； Z為-NH-或； R5 、R6 各自獨立地為氘、氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基或氨基，其中該C1-4 烷基或C1-4 烷氧基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； m為1或2。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： L為-(CH2 )n -NH-B-，其中： B為-C(=S)-或-CHR7 -； R7 為C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基可以任選地被氟、氯、溴、碘、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、硝基、氰基、氨基單取代或多取代； n為1、2、3、4或5。
- 如申請專利範圍第1項所述的通式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物，或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其中： R1 為氫或甲基； R2 為氫或甲基； R3 為氫或甲基； R4 為氟； L為、或-(CH2 )n -NH-B-，其中： A為-(CH2 )m -或-CHR5 -； X為-CH2 -、-NH-或-NR6 -； Y為-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2 - Z為-NH-或； B為-C(=S)-或-CHR7 -； R5 為異丙基； R6 為甲基； R7 為三氟甲基； m為1或2； n為1或2。
- 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其選自： 以及， 這些化合物的藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物。
- 藥物組合物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或者如申請專利範圍第13項的藥物組合物，在製備用於治療一疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的藥物中的用途，或者在製備作為酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）抑制劑的藥物中的用途， 較佳地，該疾病或病症為攜帶NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和/或成人實體瘤，例如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤、各種肉瘤以及腦轉移的腫瘤。
- 一種治療一疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性的方法，包括給予需要這種治療的受試者治療有效量的如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述通式（I）化合物其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物， 較佳地，該疾病或病症為攜帶NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和/或成人實體瘤，例如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤、各種肉瘤以及腦轉移的腫瘤。
- 一種抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）的方法，包括使包含該激酶的細胞與有效量的至少一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，或者與至少一種如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物接觸，其中該接觸是在活體外、離體或活體內。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述通式（I）化合物、其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或通式（I）化合物中的任意原子經其同位素替換後得到的化合物，其用於治療疾病或病症或減輕該疾病或病症嚴重性，或者用於抑制酪氨酸激酶（包括NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK或ROS1中的一種或多種）， 較佳地，該疾病或病症為攜帶NTRK（例如NTRK1、NTRK2、NTRK3）、ALK、ROS1基因融合突變的多種兒童和/或成人實體瘤，例如乳腺癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腦膠質瘤、各種肉瘤以及腦轉移的腫瘤。
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