TW201906635A - 伴隨視細胞變性的視網膜變性的疾病用藥 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題為提供一種醫藥，其可簡便地治療及/或預防包含視網膜色素病變(Retinitis Pigmentosa)之伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病。解決手段為提供一種伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸(retinoic acid)受體促效劑作用之化合物(例如他米巴羅汀(Tamibarotene)、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀(Tazarotene)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid)、阿達帕林(Adapalene)、帕羅伐汀(Palovarotene)、視網醇、異視網酸(isotretinoin)、阿利維A酸(Alitretinoin)、阿維A酯(Etretinate)、阿維A(Acitretin)、貝沙羅汀(Bexaroten)等)或其鹽。
Description
本發明有關視網膜色素病變(Retinitis Pigmentosa)之治療藥及/或預防藥，進而有關作為包含視網膜色素病變之伴隨視細胞變性的視網膜變性的疾病用藥而為有用之視網酸(retinoic acid)受體促效劑。
視網膜色素病變是由視細胞之中的桿狀體之變性、脫落開始的進行性的視網膜變性疾病，因視細胞的退化變性而可見到進行性夜盲、視野狹窄、畏光，且引起視力的降低，甚至會中途失明的視網膜變性疾病。視網膜色素病變已知為遺傳性疾病，而會引起視網膜色素病變的基因突變迄今已鑑定有3000個以上(非專利文獻1)。在這當中僅比例高的視紫質之基因突變，也於人類在120處以上被確認，且藉由其分類而提倡到達桿狀體脫落之11個機制(非專利文獻2)。要由這種情況來縮小新藥開發之標的分子的範圍係非常困難，被認為是視網膜色素病變之治療藥開發有困難的要因，而期待不以基因為直接的目標之治療法的開發(非專利文獻3)。
現在並沒有作為視網膜色素病變之治療藥而已被確立者，但由大量的動物實驗、人類的臨床試驗，而作為視網膜色素病變之治療的可能性已確立如以下的想法(非專利文獻1)。即，
a)即便為桿狀體之生存率的小的改善，亦會牽連錐狀體的保護
b)即便為機能不全之桿狀體，也能支援錐狀體的生存
c)即使是黃斑部之極少數的錐狀體，若能夠殘存，則可维持例如充分能自立行走之程度的最低限度之視力
等。
基於這種想法，而以桿狀體或是錐狀體的保護為目的，針對CNTF等之營養因子、丙戊酸、維生素A、二十二碳六烯酸(DHA)等實施了臨床試驗，但目前未有報告明確的藥效，且並無已獲得FDA之認可的化合物。
另一方面，現在，在非臨床階段、臨床階段所熱絡地研討的是，藉由幹細胞或是已分化誘導為桿狀體的細胞之移植的再生醫療。然而，免疫排斥、移植細胞的低生存率、固著率、生物安全(biosafety)等必須解決的問題很多(非專利文獻4)。
最近，作為可解決藉由移植之再生醫療的問題之可能性，而考量藉由藥劑之內在性的幹細胞之動員的可能性。關於藉由內在性的幹細胞之視網膜的再生，目前為止，於有關使用了斑馬魚的視網膜再生的研 究中，已確認受到了傷害的視網膜會再生。據此，這幾年，關於哺乳類的成體中之視網膜的再生之可能性，正進行大量的研究。由此等研究顯示，於受到了傷害的視網膜中具有幹細胞的性質之穆勒細胞(Muller cell)增殖而遊走於傷害部位，但完全未確立由內在性的幹細胞來誘導足夠數量且具機能之桿狀體的方法，而為大的課題(非專利文獻5)。
就伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病而言，於視網膜色素病變以外，可舉出老年性黃斑部病變(Age-Related Maculopathy)、黃斑部失養症(Macular dystrophy)。關於此等疾病，也因包含桿狀體之視細胞的變性為疾病之原貌，因此藉由桿狀體的供給而可期待治療及/或預防。所以，確立誘導內在性的桿狀體之增加的方法，係在所謂此等疾病之治療法的提供方面也有極大的意義。
老年性黃斑部病變，係伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之一。在本疾病，由於因老化而於位在視網膜的中央之所謂黃斑的組織發生損傷，而視覺損傷進行，終至失明。本疾病被分類為萎縮型、滲出型的兩種類。萎縮型係因黃斑組織的萎縮而視網膜發生損傷，視力降低等會徐緩地進行。另一方面，滲出型係因會由存在於視網膜之外側的脈絡膜發生異常的血管(脈絡膜新生血管)，而視網膜會發生損傷。現在，關於萎縮型，並沒有有效的治療法。關於滲出型，雖存在使用了血管新生抑制劑(angiogenic inhibitor)之藥物療法、外科上的 手法，但未達恢復正常視力，而期望有效的治療法的開發。
就滲出型之老年性黃斑部病變的治療所用的血管新生抑制劑而言，有抗體醫藥品(專利文獻1)、核酸醫藥品(專利文獻2)。又，於視網酸受體(以下有時亦表記為「RAR」)促效劑作用化合物中，亦有報告阻礙小鼠的脈絡膜血管新生之作用(非專利文獻6)。但是，並沒有關於在任一者中都有誘導桿狀體的增加之效果的記載。
黃斑部失養症係伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病的一群。本疾病群中，由於因遺傳性的原因而於黃斑發生損傷，而視力大幅降低/視野異常等會進行。被分類為斯特格氏症(Stargardt's disease)、錐狀體-桿狀體失養症(cone-rod dystrophy)、貝斯特氏症(Best's disease)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(X-Linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部失養症(Occult macular dystrophy)、中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症(central areolar retino choroidal dystrophy)等。現在並無有效的治療法。
專利文獻1 國際公開WO1998/045331小冊子
專利文獻2 國際公開WO1998/018480小冊子
非專利文獻1 Pharmacological approaches to retinitis pigmentosa: A laboratory perspective.,Prog Retin Eye Res., 2015; 48: 62-81
非專利文獻2 "Mechanisms of cell death in rhodopsin retinitis pigmentosa: implications for therapy.", TRENDS in Molecular Medicine., 2005; 11: 177-185.
非專利文獻3 Farrar GJ, Kenna PF, Humphries P., "On the genetics of retinitis pigmentosa and on mutation-independent approaches to therapeutic intervention.", EMBO J., 2002; 21(5): 857-864.
非專利文獻4 He Y, Zhang Y, Liu X et al., "Recent advances of stem cell therapy for retinitis pigmentosa.", Int. J. Mol. Sci., 2014; 15(8): 14456-14474.
非專利文獻5 Yu H, Vu TH, Cho K., "Mobilizing endogenous stem cells for retinal repair.", Transl. Res., 2014; 163(4): 387-398.
非專利文獻6 Kami J, Takahashi H et al., “Retinoic acid receptor agonist Am90 inhibits experimental choroidal neovasucularization.”, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2004; 45: 1856. (ARVO Annual Meeting Abstract, May 2004)
本發明之課題，並非為了對於視網膜色素病變之治療及/或預防而使用基因治療或再生醫療的手法，而是在於取得一種低分子化合物，其係藉由醫藥之自先前所進行的投予途徑來投藥而簡便地用以治療及/或預防視網膜色素病變。進而亦以伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病之簡便的治療及/或預防為課題。
本發明人認為：視網膜色素病變的治療及/或預防，可藉由誘導桿狀體的再生而使桿狀體增加來達成，且若這種桿狀體再生的誘導可藉由低分子化合物而達成，則能夠與通常形態的藥劑進行同樣的投予，所以可簡便地治療及/或預防視網膜色素病變。然而並未存在可篩選許多化合物之桿狀體再生誘導的評價系統。於是本發明人經專心致力研究之結果，成功製作了重組斑馬魚體，其係對桿狀體施加特異性的傷害，且可將之後的再生藉由發光來評價。而使用該模型來實施具有桿狀體之再生誘導作用之低分子化合物的探索，且評價桿狀體再生之活體內篩選的結果，發現了視網酸受體促效劑作用化合物有助於桿狀體再生誘導。進而，此RAR促效劑作用化合物被確認了於視網膜色素病變病態模型中也會誘導桿狀體的再生。
即，發現藉由投予RAR促效劑作用化合物而可誘導桿狀體再生，且RAR促效劑作用化合物對於視網膜色素病變的治療及/或預防有效，而完成了本發明。
又，本發明之具有RAR促效劑作用的化合物，由於具有誘導桿狀體再生的作用，因此如後述地，對於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病(例如，視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、黃斑部失養症(斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症)等之伴隨視細胞變性的視網膜變性疾病)的治療及/或預防有效。
即，本發明有關於以下。
[1]一種視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物、或其鹽。
[2][1]所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物(retinoid compound)或似類視色素作用的化合物(retinoid-like functional compound)。
[3][1]所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀(Tamibarotene)、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀(Tazarotene)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid)、阿達帕林(Adapalene)、帕羅伐汀(Palovarotene)、視網醇、異視網酸(isotretinoin)、阿利維A酸(Alitretinoin)、阿維A酯(Etretinate)、阿維A(Acitretin)、或貝沙羅汀(Bexaroten)。
[4][1]所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[5][1]所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀。
[6][1]至[5]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其對眼進行局部投予。
[7]一種用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防的組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
[8][7]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[9][7]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[10][7]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[11]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防。
[12][11]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[13][11]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[14][11]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[15]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於視網膜色素病變的治療及/或預防的醫藥。
[16][15]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[17][15]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[18][15]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[19]一種視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
[20][19]所記載的視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[21][19]所記載的視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[22][19]所記載的視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[23]一種桿狀體再生誘導劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
[24][23]所記載的桿狀體再生誘導劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[25][23]所記載的桿狀體再生誘導劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[26][23]所記載的桿狀體再生誘導劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[27][23]所記載的桿狀體再生誘導劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀。
[28][23]至[27]之任一者所記載的桿狀體再生誘導劑，其對眼進行局部投予。
[29]一種用以用於桿狀體再生的誘導之組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
[30][29]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[31][29]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[32][29]所記載的組成物，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[33]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於桿狀體再生的誘導。
[34][33]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[35][33]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲 酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[36][33]所記載的化合物或其鹽，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[37]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於桿狀體再生的誘導的醫藥。
[38][37]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[39][37]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[40][37]所記載的用途，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[41]一種桿狀體再生的誘導方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
[42][41]所記載的誘導方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[43][41]所記載的誘導方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[44][41]所記載的誘導方法，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[45]一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
[46][45]所記載的治療劑及/或預防劑，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為選自包含視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症及中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症之群組的任一者。
[47][45]所記載的治療劑及/或預防劑，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為視網膜色素病變或老年性黃斑部病變。
[48][45]至[47]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
[49][45]至[47]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴 羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
[50][45]至[47]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
[51][45]至[47]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀。
[52][45]至[51]之任一者所記載的治療劑及/或預防劑，其對眼進行局部投予。
[53]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療及/或預防。
[54][53]所記載的化合物或其鹽，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為選自包含視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症及中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症之群組的任一者。
[55][53]所記載的化合物或其鹽，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為視網膜色素病變或老年性黃斑部病變。
[56]一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑的製造。
[57][56]所記載的用途，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為選自包含視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症及中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症之群組的任一者。
[58][56]所記載的用途，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為視網膜色素病變或老年性黃斑部病變。
[59]一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
[60][59]所記載的治療方法及/或預防方法，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為選自包含視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症及中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症之群組的任一者。
[61][59]所記載的治療方法及/或預防方法，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為視網膜色素病變或老年性黃斑部病變。
[62]一種視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
[63]一種再生醫療用的視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
[64]一種重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
[65]一種視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
[66]一種桿狀體再生的誘導劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
[67]一種質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2等。
又，本發明之其它樣態如下。
(1a)一種視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物、或其鹽。
(2a)(1a)所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
(3a)(1a)所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
(4a)(1a)所記載的視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀或他米巴羅汀甲酯。
(5a)一種用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防的組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
(6a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防。
(7a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於視網膜色素病變的治療及/或預防的醫藥。
(8a)一種視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
(9a)一種桿狀體再生誘導劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
(10a)一種用以用於桿狀體再生的誘導的組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
(11a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於桿狀體再生的誘導。
(12a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造桿狀體再生的誘導的醫藥。
(13a)一種桿狀體再生的誘導方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
(14a)一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
(15a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療及/或預防。
(16a)一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑的製造。
(17a)一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
(18a)一種視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
(19a)一種再生醫療用的視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
(20a)一種重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
(21a)一種視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
(22a)一種桿狀體再生的誘導劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
若按照本發明，則可藉由具有視網酸受體促效劑作用之化合物的投予來誘導桿狀體再生，而使桿狀體增加，且可簡便地治療及/或預防視網膜色素病變。
進而，亦可藉由投予本發明之具有視網酸受體促效劑作用之化合物，而治療及/或預防藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病。
又，可藉由本發明之重組斑馬魚及使用了其之桿狀體再生的誘導劑的篩選方法，而簡便地篩選視網膜色素病變的治療或預防劑。
圖1係呈示於實施例2中所製作的重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)的眼球中，桿狀體在所存在之外顆粒層特異性的ntr-nanoluc的表現可藉由原位雜交法來確認之圖。AS係呈示了藉由反義RNA探針的ntr-nanoluc基因的表現之圖，白色箭頭表示陽性信號。S係呈示了藉由正義RNA探針的背景之圖。
圖2係呈示在實施例2中所製作的重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)藉由以10mM甲硝唑(metronidazole，MTZ)進行24小時處理，而桿狀體被傷害且桿狀體滅絕至成為13.5%為止之圖。縱軸表示發光量。＊表示學生t檢定(Student's t-test)中之p<0.001。
圖3係呈示在實施例2中所製作的重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)中之桿狀體之傷害 後，若藉由飼育水來進行清洗而去除毒性自由基，則在48小時確認了桿狀體的和緩的再生之圖。縱軸表示發光量，橫軸呈示自由基去除後的時間。
圖4係呈示有關實施例3之TTNPB的桿狀體再生之再現性試驗及濃度依存性試驗的結果。縱軸表示由發光量的增加來算出之活化率(Activation)，會成為桿狀體再生誘導作用的指標。＊表示Dunnett的多重比較檢定中之p<0.05，＊＊表示Dunnett的多重比較檢定中之p<0.01。
圖5係呈示有關實施例4之為RAR促效劑的化合物(RA)及為RAR抗拮劑的化合物(BMS493)之桿狀體再生的誘導的效果之驗證結果。縱軸表示由發光量的增加來算出之活化率，會成為桿狀體再生誘導作用的指標。＊＊＊表示Dunnett的多重比較檢定中之p<0.001。
圖6係呈示實施例7之視網膜色素病變模型中的桿狀體再生效果之情況。使在桿狀體特異性地表現EGFP的斑馬魚Tg(rho：EGFP)進行了交配之野生型斑馬魚的情況為(A)(對照組)，而在使與斑馬魚Tg(rho：EGFP)與視網膜色素病變模型斑馬魚進行了交配之(B)(未經藥物處理)，係相較於(A)而可認定桿狀體的脫落，但在投予了TTNPB的同模型(C)，係相較於未經藥物處理的(B)而可確認桿狀體之數目的恢復。
圖7係呈示藉由實施例8之視網膜色素病變模型中的TTNPB及他米巴羅汀之投予的桿狀體再生誘導作用為濃度依存性之圖。縱軸表示發光量。＊＊表示Dunnett 的多重比較檢定中之p<0.01，＊＊＊表示Dunnett的多重比較檢定中之p<0.001。
以下，針對用以實施本發明之適宜形態，於以下進行說明。
本發明係有關於根據藉由化合物來誘導桿狀體的再生而使桿狀體增加之治療及/或預防，其係針對包含視網膜色素病變之藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病(以下稱為「視網膜色素病變等」)。即，可藉由投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物，而桿狀體的再生被誘導而使桿狀體增加，且藉由使一旦經變性或脫落等的桿狀體再生，而治療及/或預防視網膜色素病變等。
首先，本發明人等構築了可評價桿狀體的再生誘導之模型。亦即，將質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2藉由使用了I-SceI巨核酸酶(meganuclease)的基因導入方法來導入而製作了重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)(實施例1及2)。於此斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)中，藉由心肌細胞特異性的myl7啟動子而為螢光蛋白之DsRed2會心臓組織特異性地表現，而以dsRed2為標幟在螢光立體顯微鏡下可輕易地確認為重組斑馬魚。於本重組斑馬魚中，在心臓組織特異性之DsRed2的表現之外，藉由桿狀體特異性的rho啟動子，而為還原酶之硝基還原酶 (nitroreductase，NTR)與為發光蛋白之NanoLuc的融合蛋白(NTR-NanoLuc)係桿狀體細胞特異性地表現。僅在桿狀體表現之NTR-NanoLuc，在通常飼育條件下並不會對一般狀態造成影響，但添加了為前驅藥之甲硝唑的情形，不顯示毒性的甲硝唑會藉由NTR而被轉換成毒性自由基。可利用此機制，使本重組斑馬魚曝露於甲硝唑，藉以不對一般狀態造成影響而特異性地傷害桿狀體。利用甲硝唑處理之桿狀體損傷後，可藉由將本重組斑馬魚以飼育水進行清洗，而去除毒性自由基，然後在斑馬魚會徐緩地發生桿狀體再生。又，本重組斑馬魚可藉由測定來自桿狀體特異性的NanoLuc表現的發光，而定量地測定桿狀體之量。可於使用本重組斑馬魚而桿狀體損傷後，藉由使曝露於受驗化合物，而將受驗化合物的桿狀體再生誘導的活性以測定來自NanoLuc的桿狀體特異性的發光來定量地進行評價。
斑馬魚的稚魚能夠在96孔盤等飼育。藉由使用此重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)，而確立了可將具有桿狀體再生誘導作用的化合物以96孔盤來高通量地定量地篩選的方法。本評價系統係首次可在活體內來定量地高通量地評價組織的再生之篩選手法。
針對此重組斑馬魚，藉由幾種方法來實施確效。首先，藉由原位雜交法，而在桿狀體存在的外顆粒層確認到了特異性的ntr-nanoluc之表現(圖1)。其次，確認了：藉由將本重組體以10mM甲硝唑進行24小時處 理而桿狀體係被傷害且桿狀體滅絕至13.5%為止(圖2)。進而，傷害後若將重組體以飼育水進行清洗而去除來自甲硝唑的毒性自由基，則在48小時確認到了桿狀體和緩地再生(圖3)。可藉由在此階段使受驗化合物存在，而確認化合物之桿狀體再生的誘導作用。
此重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)，係即使是1條也能夠充分地檢測出發光。關於使用了本重組斑馬魚的篩選，可藉由使樣本數為4以上之篩選，進而實施濃度依存性試驗來更確實地確認桿狀體再生誘導作用。
進行了使用了上述重組斑馬魚之篩選的結果，本發明人發現了：於4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)有誘導桿狀體的再生而使桿狀體增加之效果。確認了此TTNPB係於濃度依存試驗中所設定之任一濃度下都比起DMSO對照組而顯示了統計學上有意義之桿狀體再生誘導活性。再者，TTNPB被判斷即使是0.3μM其藥效亦達飽和，被判斷為具有高活性的化合物(實施例3：圖4)。已知TTNPB為視網酸受體(RAR)促效劑。即，因於此化合物已確認到有桿狀體再生誘導作用，而推測桿狀體再生誘導與視網酸信號係相關聯。
基於上述發現，評價了為視網酸信號之內在性促效劑的全反式視網酸(all-trans retinoic acid)的結果，全反式視網酸濃度依存性地顯示有意義之再生誘導活性，而明白了桿狀體再生誘導與視網酸信號之關聯(實 施例4：圖5)。進而，作為會抑制RAR的RAR抗拮劑而廣為人知的4-[(1E)-2-[5,6-二氫-5,5-二甲基-8-(2-苯乙炔基)-2萘基]乙烯基]苯甲酸(BMS493)並不顯示桿狀體再生誘導作用，而比DMSO對照組還要降低了數值。據此認為，RAR抗拮劑亦抑制了以RAR促效劑而自然發生的桿狀體再生。由此等之結果暗示了：藉由RAR之視網酸信號的活性化係有助於桿狀體再生誘導(實施例4：圖5)。
其次，經調查了針對他米巴羅汀(Tamibarotene)、他米巴羅汀甲酯(Tamibarotene methyl ester)、他米巴羅汀乙酯(Tamibarotene ethyl ester)、阿達帕林(Adapalene)、他扎羅汀(Tazarotene)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid)、帕羅伐汀(Palovarotene)之RAR促效劑活性，確認到了任一化合物亦具有RARα、RARβ、RARγ的促效劑活性(表2)。
將此等化合物作為RAR促效劑之代表例，而評價了桿狀體再生誘導活性。其結果，於任一化合物中都被認定了有濃度依存性的桿狀體再生的誘導作用(實施例6；表3)。在此等RAR促效劑之中，他米巴羅汀及他米巴羅汀乙酯顯示了強的桿狀體再生誘導活性。
進而使作為視網膜色素病變之病態模型而廣為人知的重組斑馬魚Tg(rho：hRHO(Q344X),omp：EGFP)、與本發明人等所製作之重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)進行交配，製作具有已被再生誘導的桿狀體會發光之特性的新的病態模型斑 馬魚，實現了桿狀體再生之定量性的評價。重組斑馬魚Tg(rho：hRHO(Q344X),omp：EGFP)(Nakao T,Tsujikawa M,Notomi S,Ikeda Y,Nishida K.,"The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor cell death of retinitis pigmentosa.",PLoS One.,2012；7(4)：e32472.，以其他方法重新命名了視網膜色素病變模型之斑馬魚RH1：hRhodopsin(Q344X)者。)，係可使視紫質突變體hRHO(Q344X)桿狀體特異性地表現，且確認到視紫質的異位性表現、及桿狀體的變性/脫落，與視網膜色素病變之人類的表現型一致，而上述視紫質突變體hRHO(Q344X)有被報告係在人類作為視網膜色素病變之原因基因突變。
使用此新的病態模型斑馬魚，而定量地評價了為RAR促效劑之TTNPB及他米巴羅汀的桿狀體再生誘導作用。TTNPB及他米巴羅汀均確認到了用量依存性地誘導統計學上有意義之桿狀體的再生(實施例8圖7)。
又，將在視網膜色素病變模型之桿狀體的狀態，使用在桿狀體特異性地表現EGFP(enhanced green fluorescent protein)的Tg(rho：EGFP)，以共焦雷射顯微鏡進行了觀察。其結果，在視網膜色素病變模型，係相較於野生型而被認定了有明顯的桿狀體的脫落。相對於此，確認了在使TTNPB進行了作用之群，係相較於對照組而桿狀體的數目恢復(實施例7圖6)。
藉由以上之使用了斑馬魚的驗證，而可確認到若為具有RAR促效劑作用的化合物，則可誘導桿狀 體之再生，而視網膜色素病變等的治療及/或預防就為可能。
於本發明之目的之視網膜色素病變等的治療及/或預防中，只要使用具有視網酸受體促效劑作用(RAR促效劑作用)的化合物即可。於本發明中具有視網酸受體促效劑作用之化合物，係指可與視網酸受體(RAR)結合而將其活性化的化合物。此種化合物中包含類視色素化合物及似類視色素作用的化合物。類視色素化合物係指天然的類視色素或合成類視色素。天然的類視色素係維生素A及維生素A衍生物的總稱，可舉出視網酸、視網醇、視網醛及此等之3-脫氫體。合成類視色素係由類視色素藉由合成展開而可得到的化合物，且為具有RAR促效劑活性的化合物，又，似類視色素作用的化合物係不具有維生素A之結構但具有RAR促效劑活性的化合物。某化合物是否具有RAR促效劑活性，係可藉由例如後述之實施例5的RAR促效劑活性測定法來判定。
作為本發明之具有RAR促效劑作用的化合物之具體例，可舉出他米巴羅汀(Tamibarotene，例如Combi-Blocks，Cat.No.QA-6963)、他米巴羅汀甲酯(Tamibarotene methyl ester，例如Sundia meditech，Cat.No.82569)、他米巴羅汀乙酯(Tamibarotene ethyl ester，例如可藉由Org.Lett.,15,3678-3681(2013)記載的方法來合成)、他扎羅汀(Tazarotene，例如東京化成，Cat.No.T3108)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid，例如可自Tazarotene參考US6344463記載的手法而加進行水解 來獲得)、阿達帕林(Adapalene，例如東京化成，Cat.No.A2549)、帕羅伐汀(Palovarotene，例如Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.，Cat.No.HY-14799)、視網醇(Retinol，例如Sigma-Aldrich，Cat.No.R7632-25MG)、異視網酸(Isotretinoin，例如Sigma-Aldrich，Cat.No.1353500-200MG)、阿利維A酸(Alitretinoin)、阿維A酯(Etretinate，例如Sigma-Aldrich，Cat.No.1011029-20MG)、阿維A(Acitretin，例如Sigma-Aldrich，Cat.No.44707-25MG)、貝沙羅汀(Bexarotene，例如Sigma-Aldrich，Cat.No.SML0282-10MG)、TTNPB(Sigma-Aldrich，Cat.No.T3757-10MG)等化合物。較佳為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯，進一步較佳為他米巴羅汀。
本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物，可依期望而作成醫藥上容許之鹽。醫藥上容許之鹽係指不具有明顯毒性，而可使用來作為醫藥之鹽。本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物，會有成為具有酸性部分，特別是羧基之化合物的情形，所以可藉由與鹼基進行處理而作成鹽。
就基於酸性取代基之鹽而言，有鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土族金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三級辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡胺鹽(N-methyl-glucamine salt)、胍 鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽；甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽及天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等。
本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物或其鹽，藉由放置於大氣中或進行再結晶，而會有吸收水分而吸附水附著，成為水合物的情形，本發明之化合物或其鹽亦包含該種水合物。
本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物或其鹽會有吸收某種溶劑，成為溶劑合物的情形，本發明之化合物或其鹽亦包含該種溶劑合物。
就可形成溶劑合物的溶劑而言，若為不具有明顯毒性而可使用來作為醫藥者，並不被特別限定，但可舉出例如，乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲亞碸、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、二乙醚、四氫呋喃、甲酸、醋酸、戊烷、庚烷、異丙苯、苯甲醚等。
本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物於其分子內具有不對稱碳原子的情形，係有光學異構物存在。此等異構物及此等異構物的混合物，可於本發明之目的上使用。所以，本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物之單一的光學異構物及光學異構物的任意比例的混合物全部被包含在本發明之範圍中。
如上述之光學異構物，係可使用光學活性之原料化合物、或使用不對稱合成或是不對稱誘發的手法而合成本發明之化合物。此外，所合成的本發明之化合物可使用通常的光學分割法或利用了光學活性載體的分離法等而藉由分離來獲得。
本發明中所使用之具有RAR促效劑作用的化合物，亦能夠於構成該化合物之原子的1個以上含有原子同位素的非天然比例。就原子同位素而言，可舉出例如，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等。又，上述化合物係能夠以例如，氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等放射性同位素來進行放射性標記。經放射性標記之化合物，係作為治療或預防劑、研究試藥，例如分析試藥及診斷劑，例如活體影像診斷劑為有用的。無論是否為放射性，本發明之化合物的所有的同位素變型都包含在本發明之範圍中。
本發明之具有視網酸受體促效劑作用之化合物，由於具有誘導桿狀體再生的作用，因此可期待對於藉由此作用而症狀會改善之疾病，例如視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、黃斑部失養症(斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症)等之疾病或伴隨此等疾病的症狀有優異的治療效果及/或預防效果。此等疾病的原貌已知為包含桿狀體之視細胞的變性(參照例如以下文獻：視網膜色素病變(A,E)、老年性黃斑部病變(B)、斯特格氏症(C, E)、錐狀體-桿狀體失養症(E)、貝斯特氏症(D,E)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(E)、隱匿性黃斑部失養症(F)、中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症(G))，而另一方面，已明白因視細胞的變性所引起的的病態，藉由利用移植之桿狀體的供給而會改善(X)。所以，若按照本發明，則可藉由具有視網酸受體促效劑作用之化合物的投予，而誘導內在性的桿狀體的再生，且可使桿狀體增加，因此本發明係對於伴隨視細胞變性的疾病(較佳為上述疾病)之治療及/或預防有效。
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本發明中的老年性黃斑部病變，係包含萎縮型及滲出型的兩者。適宜為萎縮型。
本發明之具有視網酸受體促效劑作用之化合物由於具有誘導桿狀體再生之作用，而對於萎縮型及滲出型(適宜為萎縮型)之任一老年性黃斑部病變的治療及/或預防都有效。
本發明中的黃斑部失養症，係表示視網膜變性疾病之一群，該等係因遺傳性的原因，伴隨著視細胞變性而於黃斑發生損傷，且視力降低/視野異常等會進行。具體而言，會顯示斯特格氏症、錐狀體-桿狀體失養症、貝斯特氏症、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症、隱匿性黃斑部失養症、中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症。
本發明中的治療，係指對於變性、脫落等而失去了機能的視網膜，試圖恢復視覺機能。為此而有例如使桿狀體增加、或者實現其誘導甚至桿狀體之機能喪失的保護的必要，可將具有視網酸受體促效劑作用之化合物適宜地應用於此目的。
本發明之預防係指以下述為目的者：於桿狀體的變性、脫落會進行之或然率變高，視網膜色素病變等發病之危險性變高的情況下，使桿狀體的再生增加、或誘導其，進而防止桿狀體之機能喪失，藉此而解除其危險性。關於此預防，亦可適宜地應用具有視網酸受體促效劑作用之化合物。
上述的治療及預防均為以下述為機制者：對於視網膜色素病變等投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物，藉此而桿狀體的再生被誘導。
本發明之化合物或是其藥學上容許之鹽或該等之水合物或是溶劑合物，能以各種形態來進行投予。就其投予形態而言，較佳為藉由對眼的局部投予。於對眼的局部投予，係可應用液劑(例如點眼液、注射劑)、軟膏劑等。
液劑的情形，可當成液劑、乳劑、或懸浮劑來使用。此等液劑、乳劑、或懸浮劑，係較佳為被殺菌，且與血液等張。用於此等液劑、乳劑、或懸浮劑之製造的溶劑，若為作為醫療用之稀釋劑可使用者，則無特別限定，可舉出例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂醇及聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯等。再者，此情形，亦可於製劑中含有用以調製等張性之溶液的充分之量的食鹽、葡萄糖、或甘油，又，亦可含有通常的溶解助劑、緩衝劑及無痛劑(soothing agent)等。例如，點眼液可使用因應需要而選自氯化鈉、濃甘油等之等滲劑；鹽酸、氫氧化鈉等之pH調整劑；磷酸鈉、醋酸鈉等之緩衝化劑；聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等之界面活性劑；檸檬酸鈉、依地酸鈉等之穩定劑；氯化卞二甲烴銨(benzalkonium chloride)、對羥苯甲酸酯等之防腐劑等的添加劑來調製。本點眼液的pH若於眼科製劑所容許之範圍內即可，但通常較佳為4~8之範圍內。
又，就軟膏劑而言，可對眼軟膏用的軟膏基材使用液態石蠟等助劑來調製。上述的製劑中，亦可因應需要而包含著色劑、保存劑等，亦可更進一步包含其他醫藥品。
上述製劑中所含之有效成分化合物的量，並不被特別限定而於大範圍中被適宜地選擇，但通常全部組成物中含有0.5至70重量%，較佳為含有1至30重量%。
其使用量係按照患者(溫血動物，特別是人類)的症狀、年齡等而有所不同，但於液劑之點眼乃至玻璃體內注射投予的情形，宜為每1天，每1眼以10mg(較佳為1mg)為上限，以0.001mg(較佳為0.01mg)為下限，而對於成人每1天1至6次因應症狀而進行投予。此投予量及用法亦可應用於眼軟膏。
又，亦可藉由將具有視網酸受體促效劑作用之化合物添加於胚胎幹細胞、成體幹細胞、人工多功能性幹細胞等之培養的幹細胞，而在體外有效地製造片狀、器官狀、懸浮狀態等的視網膜組織。可藉由將如此地在活體外所製造的視網膜組織移植到眼球，而供應再生醫療。
藉由以下所示之例而具體地說明本發明，但本發明並非被此等所限定者。
為了製作重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)，而首先使用In-Fusion(註冊商標)HD Cloning Kit來製作了質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2。載體作成方法係依據附於套組的手冊。於序列表的序列編號1至4呈示了所導入之鹼基序列。
使用在實施例1製作之質體pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2，而藉由使用了I-SceI巨核酸酶的基因導入方法來製作了重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)(Soroldoni D,Hogan BM,Oates AC.,"Simple and efficient transgenesis with meganuclease constructs in zebrafish.",Methods Mol.Biol.,2009；546：117-130.)。具體的程序如下。
1)將1μL的pcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2(712ng/μL)、1.5μL的巨核酸酶緩衝液(10X)、0.6μL的I-SceI(New England Biolabs Japan Inc.，5,000單位/mL)、1.5μL的0.5%酚紅(Sigma-Aldrich Japan)、10.4μL的dH2O混合，做成了注射溶液。
2)使用FemtoJet(註冊商標)(Eppendorf股份有限公司)，對由野生型斑馬魚所得之1細胞期受精卵的細胞質注入了1nL注射溶液。
3)於注射當天的傍晚將死卵去除，於受精後第3天在螢光顯微鏡下以在心臓之DsRed2表現為指標而選出了暫時性地被認為有表現的重組體。
4)將暫時性地被認為有在心臓之DsRed2表現的重組體飼育至可產卵為止，藉由與野生型斑馬魚之交配而得到了受精卵。將所得到的受精卵在螢光顯微鏡下進行 觀察，可確認到在心臓表現DsRed2之受精卵的情形，顯示其親代可將被導入之基因傳承給子代，將此重組體分離作為創始者(founder)。
5)以後，藉由將創始者與野生型的斑馬魚交配所得之子代，為穩定表現之基因重組體，而使用以此為親代而藉由交配所得之重組體的稚魚來實施了試驗。
當使用原位雜合的手法來確認了斑馬魚稚魚的視網膜組織中之ntr-nanoluc的mRNA表現時，在桿狀體存在之視網膜的外顆粒層確認到了明確的信號。所以，確認到ntr-nanoluc基因在目的之組織特異性地表現，且確認到了目的之重組體已作成(圖1)。圖1為左眼球之切片，上方為斑馬魚的背側，下方為腹側。S為陰性對照組(正義RNA探針)。由AS之圖(反義RNA探針)確認了ntr-nanoluc之表現。
其次，於將受精3天後的本重組斑馬魚以10mM甲硝唑(Sigma-Aldrich Japan)進行了24小時處理之後，藉由3-胺苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan)的添加而進行安樂死，依據附於Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析系統(Luciferase Assay System)(Promega Corporation)的手冊而測定了源自桿狀體的發光。其結果確認了：藉由24小時的10mM甲硝唑處理，而桿狀體被傷害且桿狀體滅絕至13.5%為止(圖2)。進而將傷害後的重組體以飼育水進行清洗而去除源自甲硝唑的毒性自由 基，且測定了24、48小時後之源自桿狀體的發光之結果，在48小時確認了桿狀體係和緩地再生(圖3)。
使用在實施例2所得到的重組斑馬魚而進行了化合物之篩選。
篩選之程序如下。
1)於採卵前日，以重組體Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)與野生型之組合，將雄與雌的斑馬魚放入交配用的水槽，以分隔器予以隔離。
2)於次日早晨(8：00-11：00)拿掉分隔器以使交配進行，並採集受精卵，於同日傍晚(16：00-18：00)僅選出正常地發展了的受精卵，以發育用盤進行了飼育。
3)將受精3天後的稚魚移至含10mM甲硝唑(Sigma-Aldrich Japan)及1% DMSO(和光純藥工業股份有限公司)的飼育水(以1L的蒸餾水來溶解60mg的人工海水(Instant Ocean,NAPQO,Ltd.japan)而調製)，在暗條件下進行24小時飼育，藉以桿狀體特異性地施加了損傷。又，非損傷之對照組係移至含1% DMSO的飼育水而進行了飼育。
4)於分析用盤(使用Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.))各分注 2.5μL/孔之與試驗化合物為對照的DMSO，進而各添加了147.5μL/孔之蛋水(Egg water)。
5)將施加了傷害之受精4天後的稚魚以蛋水仔細清洗，且於對添加了化合物的分析用盤分注100μL之蛋水的同時對各孔各分注了2條。
6)飼育了2天以後，去除200μL的蛋水，添加3-胺苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan；0.4mg/mL，10μL)而進行了安樂死。
7)將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析基質(Luciferase assay Substrate)(Promega Corporation)以1：50的比例添加於Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析緩衝液(Luciferase assay buffer)(Promega Corporation)，並對各孔各添加了100μL。
8)使用BIO-Mixer(BioTek Japan Corporation)進行了1小時震盪之後，使用EnVision(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.)測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。
藉由以下之式算出了因化合物刺激所致的螢光素酶之活性率(表記為活化率(%))。
活化率(%)=(試樣孔(Sample well)之測定值÷DMSO對照組之平均值)×100
上述之篩選的結果，以下式所示之4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)係以有效作用濃度2.5μM，而活化率(%)顯示了150以上。
使為活性化合物之TTNPB的有效作用濃度為0.3、1、3、10、30μM且使N=4，並與上述1.之程序同樣地進行，而進行了桿狀體再生誘導效果之評價試驗。
數據處理係使用微軟Excel 2010(Microsoft Japan Co.,Ltd)來實施。Dunnett的多重比較檢定使用了微軟視窗工作站32位元用SAS9.3及其連動系統EXSUS 8.0版本。
化合物的桿狀體再生誘導作用之評價中，係藉由以下之式算出因化合物刺激所致的螢光素酶之活性率(表記為活化率(%))，並表示了其平均值及標準誤差。
活化率(%)=(試樣孔之測定值÷DMSO對照組之平均值)×100
使用Dunnett檢定而比較了各濃度群與DMSO對照組群。
於圖4呈示了結果。TTNPB係相較於DMSO對照組而在所有的濃度顯示了統計學上有意義之桿狀體再生誘導活性，但於該試驗之濃度範圍中無法認定濃度依存性，因此可認為TTNPB在最低濃度的0.3μM藥效就已飽和。
依照實施例3的結果，而判明了TTNPB具有桿狀體再生的誘導作用，但此物係作為RAR促效劑而廣為人知，於是針對會對RAR作用之事廣為人知的化合物實施了驗證。此驗證試驗係依據實施例3的1.化合物之篩選之程序，使N=8而實施。
經驗證的化合物，係為內在性的視網酸受體促效劑之全反式視網酸(Sigma-Aldrich,Cat.No.R2625-50MG)、為RAR抗拮劑之BMS493(Sigma-Aldrich,Cat.No.B6688-5MG)。於下式呈示化學結構。
數據處理係使用微軟Excel 2010(Microsoft Japan Co.,Ltd)來實施。Dunnett的多重比較檢定使用了微軟視窗工作站32位元用SAS9.3及其連動系統EXSUS 8.0版本。桿狀體再生作用之評價中，係藉由以下之式算出因化合物刺激所致的螢光素酶之活性率(表記為活化率(%))，並表示了其平均值及標準誤差。
活化率(%)=(試樣孔之測定值÷DMSO對照組之平均值)×100
於圖5呈示了實施例5的試驗結果。為內在性RAR促效劑之全反式視網酸(All-trans Retinoic acid(RA))係濃度依存性地顯示有意義之再生誘導活性，且會抑制RAR的BMS493並不顯示桿狀體再生誘導作用，進而比DMSO對照組還要降低了數值。BMS493係在30μM被認定有化合物的析出，而在100μM係全部的魚死亡(心臓停止)，被認定有毒性。
利用以下之程序測定了RAR促效劑活性。評價化合物係使用了以下的各化合物：他米巴羅汀(Tamibarotene，Combi-Blocks，Cat.No.OA-6963)、他米 巴羅汀甲酯(Tamibarotene methyl ester，Sundia meditech，Cat.No.82569)、他米巴羅汀乙酯(Tamibarotene ethyl ester，Org.Lett.,15,3678-3681(2013)記載)、他扎羅汀(Tazarotene，東京化成，Cat.No.T3108)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid，自Tazarotene參考US6344463記載的手法而進行了水解。)、阿達帕林(Adapalene，東京化成，Cat.No.A2549)、帕羅伐汀(Palovarotene，Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.，Cat.No.HY-14799)。
1)使用Lipofectamine(註冊商標)2000轉染試劑(Thermo Fisher Scientific)，以依據套組所附的手冊之方法，添加至RAR合成回應元件螢光素酶報導構造(RAR synthetic response element luciferase reporter construct)(3xDR5：luc)而製作了分別機能性地共同表現Human RARα、Human RARβ、Human RARγ之HEK293A細胞(Invitrogen)。將所導入之基因紀錄於表1。
2)將導入了基因之細胞回收，於以成為2x105細胞/mL的方式播種於384孔盤的同時，使細胞與化合物(最高濃度25000nM起10階段製作4倍稀釋系列)接觸。
3)於曝露於化合物24小時後，使用Pick&gene(註冊商標)發光套組(TOYO B-Net CO.,LTD.)而藉由EnVision(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.)測定了各細胞的發光(N=4)。
於發光量(cps)之平均值及EC的算出係使用了微軟Excel 2010。
RAR促效劑活性的評價中，以未添加化合物之細胞中的發光量的測定值(陰性對照組(Negative control))為100%，而藉由以下之式算出受驗物質的RAR促效劑活性(%)，並以其平均值對受驗物質濃度進行了作圖。
RAR促效劑活性(%)=(試樣孔之測定值÷陰性對照組之平均值)×100
作為RAR促效劑活性之強度的指標，針對RARα及RARβ，係以陰性對照組為基準，定義顯示1000%之發光量的濃度為EC1000，而針對RARγ，係以陰性對照組為基準定義顯示500%之發光量的濃度為EC500。EC1000或是EC500係使用起因於受驗物質的發光量會夾住1000%或是500%的2點之濃度與RAR促效劑活性(%)，而藉由生長(GROWTH)函數(指數迴歸)來算出。
於表2呈示了以實施例5之化合物的測定結果。各個化合物對於任一RAR都濃度依存性地顯示了促效劑活性。
針對顯示了RAR促效劑活性的化合物，利用以下程序來評價桿狀體再生誘導作用，藉以驗證了一般性。評價化合物係使用了以下的各化合物：他米巴羅汀(Tamibarotene，Combi-Blocks,Cat.No.QA-6963)、他米巴羅汀甲酯(Sundia meditech,Cat.No.82569)、他米巴羅汀乙酯(Org.Lett.,15,3678-3681(2013)記載)、他扎羅汀 (Tazarotene，東京化成，Cat.No.T3108)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid，自Tazarotene參考US6344463記載的手法而進行了水解。)、阿達帕林(Adapalene，東京化成，Cat.No.A2549)、帕羅伐汀(Palovarotene,Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.,Cat.No.HY-14799)。
1)於採卵前日，以重組體Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)與野生型之組合，將雄與雌的斑馬魚放入交配用的水槽，以分隔器予以隔離。
2)於次日早晨(8：00-11：00)拿掉分隔器以使交配進行，並採集受精卵，於同日傍晚(16：00-18：00)僅選出正常地發展了的受精卵，以發育用盤進行了飼育。
3)將受精3天後的稚魚移至含10mM甲硝唑(Sigma-Aldrich Japan)及1% DMSO(和光純藥工業股份有限公司)的飼育水(以1L的蒸餾水來溶解60mg的人工海水(NAPQO,Ltd.japan)而調製)，在暗條件下進行24小時飼育，藉以桿狀體特異性地施加了損傷。又，非損傷之對照組係移至含1% DMSO的飼育水而進行了飼育。
4)於分析用盤(使用Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.))各分注2.5μL/孔之與試驗化合物(已可獲得活化率(對照組之%)會夾住50%的2濃度之數據的方式，製作3倍稀釋系列)為對照的DMSO，進而各添加了147.5μL/孔之蛋水。
5)將施加了傷害之受精4天後的稚魚以蛋水仔細清洗，且於對添加了化合物的分析用盤分注100μL之蛋水的同時對各孔各分注了2條。
6)飼育了2天以後，去除200μL的蛋水，添加3-胺苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan；0.4mg/mL，10μL)而進行了安樂死。
7)將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析基質(Promega Corporation)以1：50的比例添加於Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析緩衝液(Promega Corporation)，並對各孔各添加了100μL
8)使用BIO-Mixer(BioTek Japan Corporation)進行了1小時震盪之後，使用EnVision(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.)測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。
螢光素酶活性之增加率(活化率(%))、平均值、EC50的算出使用了微軟Excel 2010。
桿狀體再生作用之評價中，以經過為陰性對象化合物之DMSO處理之斑馬魚中的發光量之測定值(陰性對照組)為0%，以經過為陽性對象化合物之1μM TTNPB處理之斑馬魚中的測定值(陽性對照組(Positive control))為100%，而藉由以下之式算出活化率(對照組之%)作為活性的指標，並以其平均值對受驗物質濃度進行了作圖。定義活化率(對照組之%)顯示50%之濃度為EC50。EC50係由起因於受驗物質的活性會夾住50%之2點間的線性迴歸來算出。
活化率(對照組之%)=(試樣孔之測定值-陰性對照組之平均值)÷(陽性對照組之平均值-陰性對照組之平均值)×100
於表3呈示了實施例6的試驗結果。任一RAR促效劑都濃度依存性地顯示了有意義之再生誘導活性。關於以星號表示的阿達帕林，在所評價之最高濃度的1000nM，活化率(對照組之%)並未達到50%，但在此濃度顯示了39%的活化率。在所評價之RAR促效劑之中，他米巴羅汀及他米巴羅汀乙酯顯示了強的桿狀體再生誘導作用。
使用作為視網膜色素病變模型而廣為人知的斑馬魚來製作能夠進行桿狀體再生之觀察的病態模型魚，並以下之程序驗證了化合物的效果。於評價化合物係使用了TTNPB(Sigma-Aldrich,Cat.No.T3757-10MG)。
1)為了製作能夠進行桿狀體再生之觀察的病態模型，而製作了以斑馬魚Tg(rho：EGFP)(Hamaoka T1,Takechi M,Chinen A et al.Visualization of rod photoreceptor development using GFP-transgenic zebrafish.Genesis.2002；34(3)：215-220.；使用作為桿狀體的報導魚(reporter fish))及斑馬魚Tg(rho：hRHO(Q344X),omp：EGFP)(Nakao T,Tsujikawa M,Notomi S,Ikeda Y,Nishida K.,"The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor cell death of retinitis pigmentosa.",PLoS One.,2012；7(4)：e32472.，以其他方法重新命名了視網膜色素病變模型之斑馬魚RH1：hRhodopsin(Q344X)者)之組合進行了交配的斑馬魚(病態斑馬魚1)。使對照組(非病態斑馬魚)為以斑馬魚Tg(rho：EGFP)與野生型斑馬魚之組合進行了交配的斑馬魚。於採卵前日將雄與雌的斑馬魚放入交配用的水槽，以分隔器予以隔離。
2)於次日早晨(8：00-11：00)拿掉分隔器以使交配進行，並採集受精卵，於同日傍晚(16：00-18：00)僅選出正常地發展了的受精卵，以發育用盤進行了飼育。
3)於分析用盤各分注2.5μL/孔之與試驗化合物為對照的DMSO(DMSO最終濃度1%)，進而各添加了147.5μL/孔之蛋水。篩選中係在各濃度以N=8實施了試驗。
4)於對添加了化合物的分析用盤分注100μL之蛋水的同時，對各孔各分注了2條受精3天後的稚魚。
5)飼育了2天以後，去除200μL的蛋水，添加3-胺苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan；0.4mg/ml，10μL)而進行了安樂死。
以共焦雷射顯微鏡觀察了在桿狀體會特異性地表現之EGFP的發光。程序如以下所述。
1)將上述之進行了安樂死的斑馬魚移到裝有4%多聚甲醛磷酸鹽緩衝劑溶液的微量離心管，於4℃震盪一晚以進行了固定化。
2)將經固定化的斑馬魚加溫而移到裝有已溶解之0.75% SeaPlaque(註冊商標)瓊脂糖的微量離心管，與0.75% SeaPlaque(註冊商標)瓊脂糖一同，在載玻片上進行了包埋。
3)於瓊脂糖凝固後添加封固劑，以蓋玻片進行封固，以製成了共焦雷射顯微鏡的標本。
4)藉由共焦雷射顯微鏡之攝影係以以下的條件實施。
格式：1024 x 1024
速度：400Hz
模式：光子計數
z軸步進：3μm
z軸量：250μm
結果係呈示於圖6。
(A)呈示在非病態斑馬魚的結果(對照組)。(B)呈示未經藥物處理之病態斑馬魚的結果。(B)係相較於(A)而可確認桿狀體的脫落。(C)呈示在病態斑馬魚使1μM之TTNPB進行了作用的結果。確認了(C)係相較於(B)而桿狀體的數目恢復。
使用作為視網膜色素病變模型而廣為人知的斑馬魚來製作能夠進行桿狀體再生之定量評價的新的病態模型斑馬魚，以以下之程序定量地驗證了化合物的效果。於評價化合物係使用了他米巴羅汀(Combi-Blocks，Cat.No.QA-6963)、TTNPB(Sigma-Aldrich，Cat.No.T3757-10MG)的各化合物。
1)桿狀體再生之定量評價中係利用以重組體Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)與Tg(rho：hRHO(Q344X),omp：EGFP)之組合進行了交配的斑馬魚(病態斑馬魚2)來進行，於採卵前日將雄與雌之各別的斑馬魚放入交配用的水槽，以分隔器予以隔離。
2)於次日早晨(8：00-11：00)拿掉分隔器以使交配進行，並採集受精卵，於同日傍晚(16：00-18：00)僅選出正常地發展了的受精卵，以發育用盤進行了飼育。
3)於分析用盤各分注2.5μL/孔之與試驗化合物為對照的DMSO(DMSO最終濃度：1%)，進而各添加了147.5μL/孔之蛋水。篩選中係在各濃度以N=8實施了試驗。
4)對添加了化合物的分析用盤分注100μL之蛋水的同時，對各孔各分注了2條受精3天後的稚魚。
5)飼育了2天以後，去除200μL的蛋水，添加3-胺苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(Sigma-Aldrich Japan；0.4mg/mL，10μL)而進行了安樂死。
1)將Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析基質以1：50的比例添加於Nano-Glo(註冊商標)螢光素酶分析緩衝液，並對依據實施例3而作成之盤的各孔各添加了100μL。
2)使用BIO-Mixer進行了1小時震盪之後，使用EnVision測定了NanoLuc(註冊商標)的發光。
數據處理係使用微軟Excel 2010(Microsoft Japan Co.,Ltd)來實施。Dunnett的多重比較檢定使用了微軟視窗工作站32位元用SAS9.3及其連動系統EXSUS 8.0版本。
算出發光量(cps，count per second，每秒計數)的平均值及其標準誤差並呈示。
確認到了TTNPB、他米巴羅汀均於視網膜色素病變模型中，用量依存性地誘導統計學上有意義之桿狀體的再生(圖7)。
按照例行方法來混合他米巴羅汀(6g)、右旋糖一水合物(適量以使成為等張)、檸檬酸一水合物(1.05g)、氫氧化鈉(0.18g)、及注射用水(適量以使全部成為1000mL)。
對他米巴羅汀(0.6g)加入適量的液態石蠟進行了混合之後，加入眼科用凡士林進行混合，使總量成為100g。
可藉由具有視網酸受體促效劑作用之化合物的投予而誘導桿狀體再生來使桿狀體增加，可簡便地治療及/或預防視網膜色素病變等，作為醫藥為有用的。
序列編號1：斑馬魚rho啟動子部位的鹼基序列
序列編號2：斑馬魚myl7啟動子部位的鹼基序列
序列編號3：NTR-NanoLuc蛋白質的鹼基序列
序列編號4：DsRed2蛋白質的鹼基序列
序列編號5：人類RARα的鹼基序列
序列編號6：人類RARβ的鹼基序列
序列編號7：人類RARγ的鹼基序列
<110> 第一三共股份有限公司
<120> 感光體變性所致之視網膜變性疾病用藥
<130> DSPCT-FP1820
<150> JP2017-131087
<151> 2017-07-04
<160> 7
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1873
<212> DNA
<213> 斑馬魚
<400> 1
<210> 2
<211> 1769
<212> DNA
<213> 斑馬魚
<400> 2
<210> 3
<211> 1179
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> NTR-NanoLuc蛋白質編碼區域的鹼基序列
<400> 3
<210> 4
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> DsRed2蛋白質編碼區域的鹼基序列
<400> 4
<210> 5
<211> 1389
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
<210> 6
<211> 1347
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
<210> 7
<211> 1365
<212> DNA
<213> 智人
<400> 7
Claims (31)
- 一種視網膜色素病變(retinitis pigmentosa)之治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸(retinoic acid)受體促效劑作用之化合物、或其鹽。
- 如請求項1之視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物(retinoid compound)或似類視色素作用的化合物(retinoid-like functional compound)。
- 如請求項1之視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀(Tamibarotene)、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀(Tazarotene)、他扎羅汀酸(Tazarotenic acid)、阿達帕林(Adapalene)、帕羅伐汀(Palovarotene)、視網醇、異視網酸(isotretinoin)、阿利維A酸(Alitretinoin)、阿維A酯(Etretinate)、阿維A(Acitretin)、或貝沙羅汀(Bexaroten)。
- 如請求項1之視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
- 如請求項1之視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀。
- 如請求項1至5中任一項之治療劑及/或預防劑，其對眼進行局部投予。
- 一種用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防的組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於視網膜色素病變之治療及/或預防。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於視網膜色素病變的治療及/或預防的醫藥。
- 一種視網膜色素病變的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
- 一種桿狀體(rod)再生誘導劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
- 一種用以用於桿狀體再生的誘導的組成物，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽及藥學上容許之製劑成分。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於桿狀體再生的誘導。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用以製造用於桿狀體再生的誘導的醫藥。
- 一種桿狀體再生的誘導方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
- 一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑，其特徵為含有具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
- 如請求項16之治療劑及/或預防劑，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為選自包含視網膜色素病變、老年性黃斑部病變、斯特格氏症(Stargardt's disease)、錐狀體-桿狀體失養症(cone-rod dystrophy)、貝斯特氏症(Best's disease)、青年型X-性聯遺傳視網膜裂損症(X-Linked juvenile retinoschisis)、隱匿性黃斑部失養症(Occult macular dystrophy)及中心性暈輪狀視網膜脈絡膜失養症(central areolar retino choroidal dystrophy)之群組的任一者。
- 如請求項16之治療劑及/或預防劑，其中藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病為視網膜色素病變或老年性黃斑部病變。
- 如請求項16至18中任一項之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為類視色素化合物或似類視色素作用的化合物。
- 如請求項16至18中任一項之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯、他米巴羅汀乙酯、他扎羅汀、他扎羅汀酸、阿達帕林、帕羅伐汀、視網醇、異視網酸、阿利維A酸、阿維A酯、阿維A、或貝沙羅汀。
- 如請求項16至18中任一項之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀、他米巴羅汀甲酯或他米巴羅汀乙酯。
- 如請求項16至18中任一項之治療劑及/或預防劑，其中具有視網酸受體促效劑作用之化合物為他米巴羅汀。
- 如請求項16至22中任一項之治療劑及/或預防劑，其對眼進行局部投予。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽，其係用以用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療及/或預防。
- 一種具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽的用途，其係用於藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療劑及/或預防劑的製造。
- 一種藉由桿狀體再生的誘導而症狀會改善之疾病的治療方法及/或預防方法，其特徵為投予具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽。
- 一種視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
- 一種再生醫療用的視網膜組織的製造方法，其特徵為將具有視網酸受體促效劑作用之化合物或其鹽添加於所培養的幹細胞。
- 一種重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
- 一種視網膜色素病變之治療劑及/或預防劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
- 一種桿狀體再生的誘導劑的篩選方法，其係使用重組斑馬魚Tg(rho：NTR-NanoLuc,myl7：DsRed2)。
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