TW201837046A - 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 - Google Patents
伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201837046A TW201837046A TW106112560A TW106112560A TW201837046A TW 201837046 A TW201837046 A TW 201837046A TW 106112560 A TW106112560 A TW 106112560A TW 106112560 A TW106112560 A TW 106112560A TW 201837046 A TW201837046 A TW 201837046A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- purified
- group
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229960002951 ixazomib citrate Drugs 0.000 title abstract 4
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 title abstract 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 19
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 borate ester compound Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OVIPLTHMVLMOEV-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1 Chemical compound Cl.NC(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1 OVIPLTHMVLMOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明為一種伊克薩姆畢(Ixazomib)檸檬酸中間體之製造方法，可減少伊克薩姆畢檸檬酸中間體之雜質化合物，提高純度，而使用本發明之伊克薩姆畢檸檬酸中間體所製備之伊克薩姆畢檸檬酸亦具有高純度，可作為醫藥組成物之活性成分，係為一種蛋白酶抑制劑，以治療疾病。
Description
本發明係關於一種作為蛋白酶抑制劑之硼酸酯化合物，特別係提供一種高純度之硼酸酯化合物中間體的製備方法，並經由硼酸酯化合物中間體製備該硼酸酯化合物，作為醫藥組成物之活性成分。
蛋白酶抑制劑具有治療腫瘤的效果，其中硼酸酯化合物被發現為一種有效的蛋白酶抑制劑，能夠降低細胞中的活化轉錄因子NF-κB的活性；由於NF-κB在體內過度反應時，會引起多種疾病產生，因此當NF-κB受到抑制時，即能抑制腫瘤細胞的生長。
近年，Ninlaro藥廠所製造的伊克薩姆畢(Ixazomib)係美國食品藥物管理局唯一認可的口服蛋白酶抑制劑，其係一種硼酸酯化合物。由於伊克薩姆畢為口服用藥，能使病患在出院時治療使用，無須回醫院注射蛋白酶抑制劑，因此深受病患所青睞。伊克薩姆畢能夠阻斷多發性骨髓瘤細胞的酶，而近期也陸續有其他臨床試驗研究其治療他類腫瘤的治療效果，係為一種有效的蛋白酶抑制劑。
然而，本發明者認為雖然伊克薩姆畢(Ixazomib)能有效治療腫瘤，作為醫藥組成物之活性成分，但由於硼酸酯化合物的結構本身會對光敏感，易受光照後而分解，產生脫水反應，而保存上需要加入穩定劑或螯合劑以維持穩定，且活性成份中最好不應存有雜質，這些雜質可能造成病患者在服用時有安全上的隱憂，更可能降低治療的效果。並且，在歐洲藥典ICH Q3A中明確規定，藥品中雜質含量容許範圍為小於0.10%；若介於0.10%至0.15%時，則須鑑定該雜質；若高於0.15%時，需做毒理測試且合格，才可允許該雜質存在。
鑒於上述之問題，本發明者認為若能在製造伊克薩姆畢的過程中先將雜質降低，即可間接地減少加入保存劑等以及最終製備成醫藥組成物之雜質，雖然要完全降低這些雜質是不現實的，但降低雜質的限度為首要目標。因此，本發明提供一種增加伊克薩姆畢檸檬酸中間體(本發明之式(I)化合物)的純度之製造方法，藉由先降低伊克薩姆畢檸檬酸中間體之雜質，而後使用該伊克薩姆畢檸檬酸中間體製備伊克薩姆畢檸檬酸(本發明之式(II)化合物)，即可得到高純度及低雜質之伊克薩姆畢檸檬酸，使其作為原料藥及製劑的生產時可具有保障，減少患者服用時因存有雜質之安全上疑慮。
是以，本發明提供一種經純化式(I)化合物，其係包括將式(I)化合物粗品在良性及不良溶劑中使用吸附劑進行層析所獲得，且在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下
於較佳實施例中，該經純化式(I)化合物之純度係98.0%以上。
於較佳實施例中，該吸附劑係至少一種選自係矽粉、礬土、氫氧化鈣、聚醯胺、矽藻土、磷酸鈣、氧化鋁及活性碳所構成之群組。
於較佳實施例中，該式(I)化合物粗品及吸附劑的比例係1：20~1：100。
於較佳實施例中，該良性溶劑係至少一種選自甲醇、乙醇及二氯甲烷所構成之群組，該不良溶劑係至少一種選自乙酸乙酯、正戊烷及丙酮所構成之群組。
本發明另提供一種上述之經純化式(I)化合物之製備方法，其包含將式(I)化合物粗品在良性溶劑及不良溶劑中使用吸附劑進行層析，且經純化式(I)化合物在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下。
本發明另提供一種式(II)化合物，其係將包括上述之經純化式(I)化合物及檸檬酸在溶劑中反應析晶後所獲得，且在HPLC量測結果下，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下
於較佳實施例中，該式(II)化合物之純度為99.0%以上。
於較佳實施例中，該溶劑係至少一種選自乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃及乙腈所構成之群組。
本發明之再一方面係提供一種式(II)化合物之製備方法，其包含將式(I)化合物粗品在良性溶劑及不良溶劑中使用吸附劑進行層析，並將該經純化式(I)化合物及檸檬酸在溶劑中反應析晶後獲得式(II)化合物。
圖1為本發明實施例1中式(I)化合物之HPLC圖譜。
圖2為本發明比較例1中式(I)化合物之HPLC圖譜。
圖3為本發明實施例2中式(II)化合物之HPLC圖譜。
圖4為本發明比較例2中式(II)化合物之HPLC圖譜。
本發明中「相對保留時間(RRT)」係指在HPLC量測結果中，某峰相對於主峰的保留時間之比，例如主峰的保留時間為1分鐘，另一峰的保留時間是兩分鐘，則後者的相對保留時間(RRT)為是2；而本發明中「相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積」係指在相對保留時間為0.79時，所出現雜質化合物之波峰下面積。
本發明中「相對保留時間為0.79之雜質化合物」係伊克薩姆畢(ixazomib)檸檬酸中間體之式(I)化合物在製造時所產生的雜質化合物。
本發明中「式(I)化合物粗品」係指式(I)化合物未經過任何純化(例如層析或萃取)過程，仍帶有大量雜質化合物之式(I)化合物，純度一般低於90%以下。
本發明中「純度」係指利用HPLC方法量測結果中，該式(I)化合物或式(II)化合物之主峰的該波鋒下面積百分比。
本發明提供一種經純化式(I)化合物，其係包括將式(I)化合物粗品在良性及不良溶劑中使用吸附劑進行層析所獲得，且在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下。
本發明另提供一種上述之式(I)化合物之製備方法，其包含將式(I)化合物粗品在溶劑中使用吸附劑進行層析，且式(I)化合物在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下。
上述之式(I)化合物之純度係98.0%以上，較佳為99.0%以上，更佳為99.5%以上，最佳為99.8%以上。
上述吸附劑係至少一種選自係矽粉、礬土、氫氧化鈣、聚醯胺、矽藻土、磷酸鈣、氧化鋁及活性碳所構成之群組，且以矽粉為優選。
上述之該式(I)化合物粗品及吸附劑的比例係1：20~1：100，較佳為1：30，更佳為1：40，最佳為1：50。
上述之溶劑包含良性溶劑及不良溶劑的比例係係約2：8~4：6，例如2.5：7.5、3：7、3.5：6.5或4：6，且以3：7為優選；其中該良性溶劑係至少一種選自甲醇、乙醇及二氯甲烷所構成之群組，且以甲醇為優選；該不良溶劑係至少一種選自乙酸乙酯、正戊烷及丙酮所構成之群組，且以丙酮為優選。
本發明另提供一種式(II)化合物，其係將上述之式(I)化合物及檸檬酸，其比例係1：0.90~1：1.2，較佳為1：1，更佳為1：0.95，在溶劑中反應析晶後所獲得，且在HPLC量測結果下，相對保留時間為0.79之雜質化合 物的波峰面積係0.10%以下
上述之溶劑係至少一種選自乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃及乙腈所構成之群組，且以乙酸乙酯、四氫呋喃為優選。
上述之析晶過程中，溫度為20~75℃，例如20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、74℃、75℃，且以70℃及74℃為優選。
本發明另提供一種作為蛋白質抑制劑之醫藥組合物，其包含上述之式(II)化合物或其醫藥上可接受鹽類。
上述之醫藥組成物可添加通用之載劑、賦形劑、稀釋劑、分散液、懸浮助劑、表面活性劑、pH調節劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑或其他醫藥用添加劑；另外，其可由通用之方法所製造，例如粒化法、混合法、溶解法、囊封法、凍乾法或乳化法等。該醫藥組成物；另外，其可以為通用之藥物形式，包括顆粒、沈澱物或微粒、粉末(包含冷凍乾燥、旋轉乾燥或噴霧乾燥粉末、非晶形粉末)、糖漿、栓劑、注射液、乳液、片劑、錠劑、膠囊、懸浮液或溶液等，且優選為口服投予之藥物形式。
[具體實施例]
以下將利用具體實施例特別描寫本發明所揭示之內容。然而，本發明所揭示之內容不限制於下列範例；本發明所屬技術領域中具有 通常知識者可在不背離本發明之精神或範疇的情況下對本文所示之實施例進行修改及變化，仍屬於本發明之範圍。
以下各實驗中之HPLC量測條件：
■高效液相層析儀：waters 2695
■管柱：XSelect HSS C18 3.5um-4.6*150mm
■柱溫：25℃
■流量為：0.7mL/min，主峰保留時間約為4.4min。
■檢測波長：230nm
■流動相：A：0.1%的磷酸；B：乙腈
■梯度條件如下表所示：
製備例. 式(I)化合物粗品(伊克薩姆畢檸檬酸中間體粗品)
取12g氫氧化鈉及18g甘胺酸於120mL試劑水中後，滴入15mL 2,5-二氯苯甲醯氯，靜置於25℃下1小時。使用125mL 2.0M鹽酸溶液酸化該混合物後產生沉澱物，並於5℃下真空過濾收集沉澱物。
在5℃下，取6.10g該沉澱物及8.34g TBTU偶合劑(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)溶解於40mL二甲基甲醯胺中後，添加9.35g(1R)-3-甲基-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯並二氧雜硼烷-2-基]丁-1-胺．三氟乙酸於該混合物中，靜置2小時後添加13mL N,N'-二異丙基乙胺，維持55℃下靜置40分鐘後，使用90mL乙酸乙酯稀釋該混合物，依序使用不同鹽類洗滌該有機層使其濃縮；不同鹽類溶液依序為150mL 5%氯化鈉溶液洗滌1次，40mL 10%氯化鈉溶液洗滌2次，40mL 2%碳酸鉀溶液洗滌1次，4mL 1%磷酸溶液洗滌1次，最後40mL 10%氯化鈉溶液洗滌1次。隨後，加入40mL庚烷稀釋該溶液，產生白色固體。
取12.2g該白色固體溶解於250mL甲醇及己烷(1：1)溶液中，添加30mL 1N鹽酸溶液及6.5g(2-甲基丙基)硼酸，隔夜攪拌該混合物。使用55mL庚烷洗滌該混合物2次，以濃縮該混合物之甲醇層。隨後，加入85mL二氯甲烷，使該混合物進入二氯甲烷之有機層，並使用25g硫酸鎂乾燥及蒸發，使水層形成厚的油狀層後，使用50mL庚烷沉澱並收集沉澱物，該沉澱物即為式(I)化合物粗品；經HPLC量測，該式(I)化合物粗品純度為85.5%，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.19%。
實施例1. 本發明之式(I)化合物(伊克薩姆畢檸檬酸中間體)之製造方法
將製備例的3.1g式(I)化合物粗品在450mL甲醇及1050mL丙酮(3：7)中，利用120mL矽粉進行層析，得到式(I)化合物。經HPLC量測，結果如表1及圖1所示，該式(I)化合物純度約98.53%，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.03%。
比較例1. 一般式(I)化合物(伊克薩姆畢檸檬酸中間體)之製造方法
將製備例的3.1g式(I)化合物粗品溶於10mL二氯甲烷溶液，添加12mL 2N氫氧化鈉溶液，隨後添加18mL二氯甲烷洗滌該含有氫氧化鈉溶液2次後，添加26mL 1N鹽酸溶液酸化。使用20mL二氯甲烷稀釋該混合物使其分層後，使用10mL二氯甲烷洗滌3次分層後的水層，將混有二氯甲烷的水層萃取出，得到式(I)化合物；經HPLC量測，結果如表2及圖2所示，該式(I)化合物的純度約93.5%，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.18%。
實施例2.本發明之式(II)化合物(伊克薩姆畢檸檬酸)之製造方法
將1.0g實施例1之式(I)化合物及0.56g檸檬酸加入在36mL乙酸乙酯溶液進行反應後，得到式(II)化合物，並使用HPLC量測，結果如表3及圖3所示，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積為0.03%，純度為99.9%。
比較例2. 一般式(II)化合物(伊克薩姆畢檸檬酸)之製造方法
將1.0g比較例1之式(I)化合物及0.56g檸檬酸加入在36mL乙酸乙酯溶液進行反應後，得到式(II)化合物，並使用HPLC量測，結果如表4及圖4所示，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積為0.15%，純度為99.65%。
表4
結果顯示，相較於比較例1使用酸鹼溶液萃取，實施例1使用良性溶劑及不良溶劑及層析進行純化，能得到純度較高及相對保留時間為0.79之雜質化合物之波鋒下面積較低的式(I)化合物，進而在後續製備式(II)化合物時，亦能有高純度及相對保留時間為0.79之雜質化合物之波鋒下面積較低之特性。
由此可知，本發明之純化式(I)化合物及式(II)化合物具有較高之純度及低雜質，能作為蛋白酶抑制劑之藥物組成物的活性成分。
Claims (7)
- 一種經純化式(I)化合物，其係包括將式(I)化合物粗品在良性溶劑及不良溶劑中使用吸附劑進行層析所獲得，且在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下
- 如請求項1之經純化式(I)化合物，其中該經純化式(I)化合物之純度係98.0%以上。
- 如請求項1之經純化式(I)化合物，其中該吸附劑係至少一種選自矽粉、礬土、氫氧化鈣、聚醯胺、矽藻土、磷酸鈣、氧化鋁及活性碳所構成之群組。
- 如請求項3之經純化式(I)化合物，其中該式(I)化合物粗品及吸附劑之比例係1：20~1：100。
- 如請求項4所請之經純化式(I)化合物，其中該良性溶劑係至少一種選自甲醇、乙醇及二氯甲烷所構成之群組，該不良溶劑係至少一種選自乙酸乙酯、正戊烷及丙酮所構成之群組。
- 一種如請求項1至5任一項之經純化式(I)化合物之製備方法，其包含將式(I)化合物粗品在良性溶劑及不良溶劑中使用吸附劑進行層析，且該經純化式(I)化合物在HPLC量測結果中，相對保留時間為0.79之雜質化合物的波峰面積係0.10%以下。
- 一種式(II)化合物，其係將包括如請求項1至5任一項之經純化式(I)化合物 與檸檬酸反應後獲得
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW106112560A TWI599571B (zh) | 2017-04-14 | 2017-04-14 | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW106112560A TWI599571B (zh) | 2017-04-14 | 2017-04-14 | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI599571B TWI599571B (zh) | 2017-09-21 |
| TW201837046A true TW201837046A (zh) | 2018-10-16 |
Family
ID=60719709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW106112560A TWI599571B (zh) | 2017-04-14 | 2017-04-14 | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TWI599571B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110357787A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-10-22 | 苏州艾和医药科技有限公司 | 依沙佐米合成工艺研究 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013071163A2 (en) * | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Millennium Pharamaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
-
2017
- 2017-04-14 TW TW106112560A patent/TWI599571B/zh active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110357787A (zh) * | 2019-08-02 | 2019-10-22 | 苏州艾和医药科技有限公司 | 依沙佐米合成工艺研究 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI599571B (zh) | 2017-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2573070B1 (en) | Crystal form of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide, preparation method and use thereof | |
| JP2013100334A (ja) | 固体投与形中のテトラサイクリン金属錯体 | |
| JP6452698B2 (ja) | バンコマイシン誘導体、その製造方法及び応用 | |
| CN102627605B (zh) | 石杉碱甲多晶型体、其制备方法、包含所述多晶型体的药物组合物及其用途 | |
| CN102491918B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法 | |
| CN107674056B (zh) | 芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用 | |
| JP2022503890A (ja) | ２－（１－アシルオキシ－ｎ－ペンチル）安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 | |
| CN108101910B (zh) | 一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN101347412B (zh) | 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法 | |
| CN101250183A (zh) | 一种雷贝拉唑的光学异构体及其制备方法、医药用途 | |
| TWI599571B (zh) | 伊克薩姆畢（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）檸檬酸中間體之製造方法以及使用其製造之伊克薩姆畢檸檬酸 | |
| JP2013508272A (ja) | ブロムフェナクナトリウムの多形体、及び、ブロムフェナクナトリウム多形体の製造方法 | |
| CN105820130A (zh) | 三氮唑正丙酸类urat1抑制剂、制备方法及其在高尿酸血症和痛风治疗上的用途 | |
| CN101665449B (zh) | 他米巴罗汀的水溶性前药及其制备方法与应用 | |
| CN107365272A (zh) | 一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用 | |
| CN113214207B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN103739576B (zh) | 一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111072755B (zh) | 力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用 | |
| CN113214206B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN104974050A (zh) | 水溶性丁苯酞前药胆碱盐、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN102516301A (zh) | 用于治疗的汉黄芩素衍生物 | |
| CN110684066B (zh) | 胞二磷胆碱药物制剂及其脑梗塞急性期意识障碍的新用途 | |
| CN104387288A (zh) | 作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用 | |
| US4559360A (en) | Cysteine derivatives, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions which contain them | |
| CN105367622B (zh) | 一种阿加曲班化合物 |