以下縮寫可用於本文中：
需要指出，當關於液體使用百分比(%)時，其為關於溶液之體積百分比。當在固體之情況下使用時，其為關於固體組合物之百分比。 符號「–」代表共價鍵，且亦可用於基團中以指示與另一個基團之連接點。在化學結構中，符號–通常用於表示分子中之甲基。 如本文所用，含有用虛線及粗體鍵(亦即，
及
)描繪之一或多個立體中心的化學結構意在指示化學結構中存在的立體中心之絕對立體化學。如本文所使用，由簡單的線表示之鍵不指示立體偏好。除非另有相反指示，否則包括一或多個本文中說明之立體中心而不指示絕對或相對立體化學的化學結構涵蓋所有可能的立體異構形式之化合物(例如，非鏡像異構物、鏡像異構物)及其混合物。具有單個粗體或虛線及至少一個額外的簡單線之結構涵蓋所有可能的非鏡像異構物之單一鏡像異構物系列。 如本文所用，術語「約」意在解釋由於實驗誤差而導致的變化。除非另外明確闡明，否則本文中所報告之所有量測結果應理解為由術語「約」來修飾，無論是否明確使用該術語。如本文所用，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個/種(a/an)」、及「該/該等(the)」包括複數指示物。 如本文所用之術語「化合物」意謂包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構體形式之本文化合物意欲包括其他互變異構體形式。 所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可連同諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)。 如本文所用，術語「賦形劑」意指除了一般經包括用於調配及/或投與至患者的活性醫藥成分(API)以外的任何醫藥學上可接受之添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成分。Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版, R.C. Rowe、P.J. Sheskey及S.C. Owen(編者) Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187。 對於術語「例如」及「諸如」及其語法等效物而言，除非另外明確說明，否則片語「但不限於」應理解為跟隨。 如本文所用，術語「改良釋放」意指劑型可調配成使得藥物釋放為改良的。 存在兩種類型的改良釋放產品：延遲釋放及延長釋放。 如本文所用，術語「延遲釋放」意指可用抗酸或腸溶塗層調配以保護酸不穩定藥物物質免於胃環境或防止不利事件諸如刺激之劑型。藥物物質之延遲釋放亦可藉由調配手段諸如胃滯留技術來進行。 如本文所用，術語「延長釋放」意指可以使得藥物物質在攝入後一段延長的時間內可用的方式調配之劑型。 術語「患者」意指包括動物之受試者，諸如狗、貓、牛、馬、綿羊及人類。特定患者為哺乳動物。術語患者包括雄性及雌性。 術語「有需要之患者」意指患有所涉及的一或多種疾病或病狀(諸如，癌症)或處於其之風險中的患者。鑒別需要之患者可處於受試者或健康護理專業人員之判斷下，且可為主觀的(例如，意見)或客觀的(例如，可藉由測試或診斷方法量測)。 術語「醫藥學上可接受之」在本文中用來指彼等處於合理醫學判斷之範疇內、適於向患者投與、與合理益處/風險比相稱之配位體、材料、組合物及/或劑型。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文提供之化合物之相對無毒、無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在本文提供之化合物之最終分離及純化期間當場製備，或藉由單獨使呈其遊離鹼形式之該化合物與合適的有機或無機酸反應且分離因此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、及胺基酸鹽、及其類似物。(參見，例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」,
J. Pharm. Sci
. 66: 1-19)。 如本文所用，片語「全身投與(systemic administration)」、「全身地投與(administered systemically)」、「外周投與(peripheral administration)」及「外周地投與(administered peripherally)」意謂配位體、藥物或其他材料經由除直接投與至中樞神經系統中以外的途徑來投與，以致其進入患者之系統且因此經受代謝及其他類似過程，例如皮下投與。 術語「治療有效量」意指改善、減弱或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或預防或延遲特定疾病或病狀之一或多種症狀之發作的化合物之量。 術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」及其類似者包括預防性(例如，防治性)及緩解性治療。 本文提供之方法包括醫藥劑型之製造及用途，該醫藥劑型包括本文提供之一或多種化合物。亦包括醫藥劑型本身。 除非另外指出，否則本文所揭示之劑型組分，諸如聚合物、填充劑、潤滑劑及塗層以及測試/分析設備皆為市售的。奧普佐米在撰寫本文時尚未市售。 本揭露之特徵為適用於向人類或動物受試者經口投與奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽的胃滯留釋放醫藥劑型(例如固體劑型，例如錠劑)以及製備及使用該等劑型之方法。 在一些實施例中，以上說明書通篇所描述之任何一或多個特徵可與說明書通篇所描述之任何一或多個特徵組合。 表1繪示GR雙層錠劑之兩種劑型(25 mg及100 mg錠劑)以及活性醫藥藥劑及賦形劑之量(以重量百分比及實際重量計)。 表1. GR雙層錠劑劑型之組成
a
在乾燥過程期間除去 表1a繪示GR雙層錠劑之兩種劑型(150 mg及200 mg錠劑)以及活性醫藥藥劑及賦形劑之量(以重量百分比及實際重量計)。 表1a. GR雙層錠劑劑型之組成
a 在乾燥過程期間除去 Opadry II
®
White (85F18422)塗層為公知的塗層材料，其可由West Point, Pennsylvania之Colorcon, Inc市售。 PolyOx
®
WSR 1105 LEO
®
及PolyOx
®
WSR 303 LEO
®
聚合物樹脂為公知的水溶性聚環氧乙烷樹脂，其可由The Dow Chemical Company, Midland, Michigan市售。 硬脂酸鎂可由眾多供應商(諸如，Parchem fine and specialty chemicals, New Rochelle, N.Y)市售。 在另一實施例中，表1中描述之劑型展現胃滯留釋放型態，在表2所示之溶解條件下在約8小時或更長時間內釋放等於或大於約75%的奧普佐米(參見圖1)： 表2
在另一實施例中，表1a中描述之150 mg劑型展現胃滯留釋放型態，在表2a所示之溶解條件下在約8小時或更長時間內釋放等於或大於約75%的奧普佐米： 表2a
本文所述之奧普佐米之醫藥劑型提供奧普佐米在表2或表2a及以上UV偵測中列出的溶解條件下之胃滯留改良釋放之型態，在約4小時時釋放約40%至約75%的較佳劑量。 因此，在一態樣中，本揭露之特徵為胃滯留改良釋放之醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽，其中如在表2或表2a中之溶解條件下藉由UV所測定，在約1小時時釋放約小於或等於40%的較佳劑量。 在另一態樣中，本揭露之特徵為胃滯留釋放醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中該劑型提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。 在又一態樣中，本揭露之特徵為胃滯留改良釋放之醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中該劑型提供奧普佐米之治療有效的血漿暴露，造成靶組織之幾乎完全的蛋白酶體抑制，例如，有效治療本文所述之一或多種病症(例如，癌症、自體免疫疾病、移植體或移植物相關病狀、神經退化性疾病、纖維變性相關病狀、缺血相關病狀、感染(病毒性、寄生蟲性或原核)及與骨損失相關之疾病)。 因而，本文所述之劑型可有效地將奧普佐米釋放至例如胃、十二指腸及/或小腸之近端部分(例如，空腸)，且在一段改良的時間內如此進行，並且在一些情況下具有改善的生物可用率、藥物動力學(PK)及/或藥效學(PD)參數，從而增加將在排泄及/或降解奧普佐米之前由十二指腸及空腸吸收奧普佐米之可能性。在較佳實施例中，劑型增加十二指腸及空腸中奧普佐米之吸收、使存在於回腸及結腸中之藥物較少，這可引起GI耐受性問題。本文所述之劑型可提供一或多種GI副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。本劑型可提高奧普佐米之GI耐受性，由此可增加患者對劑量方案之依從性的可能性。 在一實施例中，本揭露之特徵為胃滯留釋放醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中： a. i) 約小於或等於40%的較佳劑量在約1小時時； ii) 約40%至約75%的較佳劑量在約4小時時；及 iii) 約大於或等於75%的較佳劑量在約8小時時釋放，如在以下溶解條件下藉由UV所測定： 表2
且 b. 該等劑型提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。 在某些實施例中，劑型呈適於經口投與之形式，例如固體口服劑型，例如固體口服劑型，例如錠劑，例如基質錠劑；例如基質丸粒；例如填充至膠囊中之微粒；例如自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。 在另一實施例中，本揭露之特徵為胃滯留釋放醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中： a. i) 約小於或等於40%的較佳劑量在約1小時時； ii) 約40%至約75%的較佳劑量在約4小時時；及 iii) 約大於或等於75%的較佳劑量在約8小時時釋放，如在以下溶解條件下藉由UV所測定： 表2a
且 b. 該劑型提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。 在某些實施例中，劑型呈適於經口投與之形式，例如固體口服劑型，例如固體口服劑型，例如錠劑，例如基質錠劑；例如基質丸粒；例如填充至膠囊中之微粒；例如自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。 在一實施例中，本揭露之特徵為胃滯留改良釋放之醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中： a. i) 約小於或等於40%的較佳劑量在約1小時時； ii) 約40%至約75%的較佳劑量在約4小時時；及 iii) 約大於或等於75%的較佳劑量在約8小時時釋放，如在以下溶解條件下藉由UV所測定： 表2
b. 該劑型提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性；且 c. 該劑型提供奧普佐米之治療有效的血漿暴露，造成靶組織之幾乎完全的蛋白酶體抑制，例如有效治療本文所述之一或多種病症(例如，癌症、自體免疫疾病、移植體或移植物相關病狀、神經退化性疾病、纖維變性相關病狀、缺血相關病狀、感染(病毒性、寄生蟲性或原核)及與骨損失相關之疾病)。 在另一實施例中，本揭露之特徵為胃滯留改良釋放之醫藥劑型，其包含有效量的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；其中： a. i) 約小於或等於40%的較佳劑量在約1小時時； ii) 約40%至約75%的較佳劑量在約4小時時；及 iii) 約大於或等於75%的較佳劑量在約8小時時釋放，如在以下溶解條件下藉由UV所測定： 表2a
且 b. 該劑型提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性；且 c. 該劑型提供奧普佐米之治療有效的血漿暴露，造成靶組織之幾乎完全的蛋白酶體抑制，例如有效治療本文所述之一或多種病症(例如，癌症、自體免疫疾病、移植體或移植物相關病狀、神經退化性疾病、纖維變性相關病狀、缺血相關病狀、感染(病毒性、寄生蟲性或原核)及與骨損失相關之疾病)。 奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽之「有效量」將因受試者而異，視受試者之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重性、一種(或多種)特定化合物之身份、投與方式及其類似因素而定。如本文所用，「有效量」係指賦予治療效果(例如，控制、減輕、改善、緩解或減緩其進展)；或預防所治療受試者之疾病、病症或病狀或其症狀(例如，延遲其發作或降低其發展風險)的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽之量。治療效果可為客觀的(亦即可藉由一些測試或標記量測)或主觀的(亦即受試者出現效果跡象或感覺到效果)。 在一態樣中，提供用於治療患者之癌症(例如，多發性骨髓瘤，例如復發性及/或難治性多發性骨髓瘤；例如華氏巨球蛋白血症；例如骨髓增生異常症候群；例如慢性淋巴球性白血病；例如漿細胞白血病；例如肝細胞癌；例如套細胞白血病)的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之自體免疫疾病的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之移植體或移植物相關病狀的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之神經退化性疾病的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之纖維變性相關病狀的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之缺血相關病狀的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之感染的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在另一態樣中，提供用於治療患者之與骨損失相關之疾病的方法，其包括向患者投與如本文任何地方所述之劑型。 在一態樣中，提供製備本文所述劑型之方法，其包括諸如以下之步驟： 步驟1. 使用金屬篩來篩選奧普佐米及微晶纖維素。 步驟2. 在合適的摻合器中將所篩選之組分與PolyOx
®
WSR 1105 LEO摻合。 步驟3. 在合適的摻合器中將預篩選之硬脂酸鎂與來自步驟2之材料摻合。 步驟4. 將摻合物輥壓成帶狀物，且隨後在配備有研磨機之輥壓機中研磨該帶狀物。 步驟5. 在合適的摻合器中將預篩選之硬脂酸鎂與PolyOx
®
WSR 303 LEO摻合。 步驟6. 使用旋轉式雙層壓錠機壓縮來自步驟4之顆粒及來自步驟5之摻合物。 在整個壓縮製程中監測錠劑外觀、重量及厚度。 在另一態樣中，藉由本文所述之方法製備的劑型之特徵為例如粒化，例如濕式粒化(例如，泡沫粒化、噴霧乾燥、凍乾)、直接壓縮、乾式粒化(例如，壓製、輥壓)、流化床粒化、乳化、擠出滾圓、熱熔擠出、丸粒化、藥物分層、塗佈。 該劑型可提供一或多種副作用(例如，噁心/嘔吐(NVD))之降低的發生率或嚴重性。 本發明之一實施例揭示一種用於將微溶性活性醫藥藥劑釋放於患者之胃、十二指腸及/或上部小腸中的胃滯留改良釋放之口服藥物劑型。該藥物劑型包含第一層及第二層；及分散在第一層及第二層中之至少一者內的活性醫藥藥劑。第一層進一步包含第一可溶脹聚合物，且第二層包含第二可溶脹聚合物。 該第一可溶脹聚合物經由自胃液吸入水而溶脹，以促進在該患者之胃中的胃滯留且維持微溶性活性醫藥藥劑之釋放。該第二可溶脹聚合物亦經由自胃液吸入水而溶脹，以促進在該患者之胃中的胃滯留。各第一可溶脹聚合物及第二可溶脹聚合物在數小時之時期內逐漸溶蝕，該溶蝕在與胃液接觸時開始，且其中由於在對應於該時期之速率下的該溶蝕，該溶蝕將微溶性活性醫藥藥劑釋放於該患者之胃、十二指腸及/或上部小腸。 在另一實施例中，第一可溶脹聚合物及第二可溶脹聚合物各自包含聚環氧乙烷，且該微溶性活性醫藥藥劑為奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，微溶性活性醫藥藥劑係處於第一可溶脹聚合物及第二可溶脹聚合物內。 在另一實施例中，奧普佐米僅分散在第一可溶脹聚合物內。 在另一實施例中，奧普佐米僅分散在第二可溶脹聚合物內。 在另一實施例中，第一可溶脹聚合物降低醫藥藥劑之釋放速率。 在另一實施例中，第一可溶脹聚合物及第二可溶脹聚合物展現不同的溶脹速率及溶蝕速率。 在另一實施例中，第二可溶脹聚合物以較快速率溶脹且以較慢速率溶蝕。 劑型可進一步包含一或多種填充劑。該一或多種填充劑可選自微晶纖維素、乳糖單水合物、磷酸氫鈣(「DCP」)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及山梨醇。 劑型可視情況包含一或多種潤濕劑(例如，月桂基硫酸鈉)。潤濕劑可包括界面活性劑或其他界面活性劑。 劑型可進一步包含一或多種潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。 劑型可進一步包含一或多種填充劑(例如，交聯羧甲纖維素鈉)。 劑型可進一步包含一或多個塗層(例如，Opadry II
®
White (85F18422))。 劑型可藉由乾式粒化、濕式粒化或直接壓實來製備。 劑型可包含： 表3
例如，劑型可包含：表4
錠劑可具有約2.5毫米至約4.0毫米之厚度。 錠劑可具有以下厚度：約3.0毫米至約3.77毫米，例如約3.04毫米；例如約3.75毫米。 錠劑可具有以下硬度：約1.00至約25.00千克力(「kp」)，例如約5.00至約20.00 kp；約10.00至約20.00 kp；及約15.00至約20.00 kp。 在另一實施例中，劑型可包含以下表4a組分及重量百分比範圍：
表 4a. 100 mg 至 200 mg 之高強度錠劑
高強度錠劑可具有約4.0毫米至約8.0毫米之厚度。 錠劑可具有以下厚度：約5.0毫米至約7.62毫米，例如約5.59毫米；例如約 7.37毫米。 錠劑可具有以下硬度：約1.00 至約 30.00千克力(「kp」)，例如約5.00至約20.00 kp；約10.00至約20.00 kp；及約15.00至約20.00 kp。 劑型可在40℃/75%相對濕度(RH)下實際或模擬儲存可穩定至少1個月。 劑型組分 一般而言，除非另外指出，否則劑型組分為市售的。 一般而言，本文所述之劑型包含改變奧普佐米自劑型釋放至體內之速率的一或多種組分。該一或多種組分可存在於劑型之核心中及/或圍繞劑型之一個(或多個)塗層中。 在一些實施例中，改變奧普佐米自劑型釋放至體內之速率的一或多種組分可為一或多種醫藥學上可接受之聚合物。 在一些實施例中，該一或多種醫藥學上可接受之聚合物可為來源於天然、合成及/或半合成來源之任何親水性或親脂性基控制釋放聚合物及賦形劑。 在某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之聚合物可為一或多種基質形成聚合物，例如一或多種親水性基質形成聚合物。 在某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之聚合物可為環氧乙烷之非離子均聚物，諸如聚環氧乙烷(例如，Polyox
®
WSR N-12K、WSR N-60K、WSR-301、WSR-凝結劑、WSR-303 LEO、WSR-1105 LEO、WSR-308)。 在某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之聚合物可為一或多種基質形成聚合物(例如，一或多種親水性基質形成聚合物)與一或多種不溶性聚合物(例如，一或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物)之混合物。 在某些實施例中，一或多種親水性基質形成聚合物為羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)。在一些實施例中，一或多種銨基甲基丙烯酸酯共聚物為Eudragit
®
(Rohm and Haas, Phila., PA)。 在一些實施例中，本文所述之劑型可包含以下中之一或多者： • 非離子可溶性纖維素醚，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如，Methocel® K100LV、K4M、K15M、K100M (Dow Chemical)；Benecel® MP843、MP 814、MP844 (Ashland)；Metolose® 100、4000、15000及100000 SR (Shin-Etsu Chemical Co., Totowa, NJ)、羥丙基纖維素(HPC，例如Klucel® GXF、MXF、HXF (Ashland))、羥乙基纖維素(HEC，例如Natrosol® 250 HHX、HX、M、G (Ashland)))，其等具有不同的取代度及黏度等級 • 天然來源之多糖的水溶性天然膠，諸如黃原膠、藻酸鹽及刺槐豆膠 • 與聚烯基醇化學交聯之丙烯酸之水溶脹性但不溶性高分子量均聚物及共聚物，其具有不同的交聯度或粒度(Carbopol® 71G NF、971P、974P、934P (Lubrizol Corporation, Wickliffe, Ohio) • 聚乙酸乙烯酯與聚維酮混合物(Kollidon
®
SR，BASF) • 交聯高直鏈澱粉 • 離子甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit
®
L30D，FS30D) • 脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸之單、二及三甘油酯、脂肪醇、具有不同熔點之天然及合成來源的蠟，例如硬脂酸、月桂基、鯨蠟基或鯨蠟硬脂醇、二十二酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、微晶蠟及低分子量聚乙烯。 • 不溶性聚合物包括銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit
®
RL100、PO、RS100、PO、NE-30D、RL-30D、RS-30D、RL PO)、乙基纖維素(Ethocel
®
(Dow)、Surelease
®
(Colorcon)、Aquacoat
®
ECD (FMC))、乙酸纖維素(CA-398-10)、乙酸丁酸纖維素(CAB-381-20)、乙酸丙酸纖維素(CAP-482-20)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Aquacoat
®
CPD)、聚乙酸乙烯酯(Kollicoat
®
(BASF))。 • 發泡組分包括碳酸氫鈉、檸檬酸、硬脂酸及其組合。 在某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之聚合物係用作第一可溶脹聚合物、第二可溶脹聚合物及填充劑。 在某些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之聚合物為聚環氧乙烷，諸如PolyOx
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WSR 1105 LEO
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及PolyOx
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WSR 303 LEO
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。 胃滯留改良釋放之雙層錠劑 劑型可呈適於經口投與之形式，諸如雙層錠劑，其中第一層包含第一可溶脹聚合物，且第二層包含雙層錠劑之第二可溶脹聚合物。活性醫藥藥劑可僅分散在可溶脹聚合物中之一者內或兩種可溶脹聚合物內。 較佳地，活性醫藥藥劑奧普佐米分散在具有較低分子量之第一可溶脹聚合物內。與第二可溶脹聚合物相比，第一可溶脹聚合物以較慢速率溶脹且以較快速率溶蝕，從而延遲活性醫藥藥劑、較佳奧普佐米在胃、十二指腸及/或空腸(jejunem)中之釋放。比第一可溶脹聚合物具有更高分子量的第二可溶脹聚合物以較快速率溶脹且以較慢速率溶蝕以維持錠劑在胃、十二指腸及/或空腸中之存在。 奧普佐米在胃腸道中具有吸收窗口，在該吸收窗口中奧普佐米在GI道之十二指腸及空腸區域中吸收良好。另外，奧普佐米展現不利GI事件，諸如NVD，這歸因於局部GI效應。聚合物之溶脹特性的重要之處係在於該等溶脹特性允許劑型滯留在胃中，在胃中該等劑型在連續基礎上有效地將藥物傳遞至吸收高效的胃、十二指腸、空腸、及小腸之上段。溶脹聚合物之有益特性包括保護藥物免於G.I.道之降解環境、克服由於藥物溶解度高而導致的藥物釋放速率太快、或將藥物靶向至G.I.道內之特定區域。 與已知實踐相比，本發明GR改良釋放之錠劑利用一或多種不同等級(較佳兩種)聚環氧乙烷來開發雙層胃滯留(GR)錠劑。聚環氧乙烷、較佳可由The Dow Chemical Company市售之Poly OX
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WSR 1105 LEO
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包含第一可溶脹聚合物，其調節活性醫藥藥劑、較佳奧普佐米之改良釋放，從而其： a. 在約1小時時釋放約小於或等於40%的較佳劑量； b. 在約4小時時釋放約40%至約75%的較佳劑量；及 c. 在約8小時時釋放約大於或等於75%的較佳劑量。 較佳比第一聚合物具有更大分子量之不同等級的聚合物、較佳聚環氧乙烷聚合物、更佳可由The Dow Chemical Company市售之PolyOx
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WSR 303 LEO
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係用於第二可溶脹聚合物中，以促進錠劑溶脹至較佳尺寸，且使錠劑溶蝕至較佳的較慢速率，由此使錠劑維持至少最小尺寸且在投與食物之情況下在攝入錠劑之前、期間及之後在胃中保持一段延長的時間。添加第二可溶脹聚合物係用於促進錠劑在具有食物之胃中保持的時間延長。 在一些實施例中，劑型可包括約2.00重量百分比至約80.00重量百分比的第一可溶脹聚合物；約5.00重量百分比至約75.00重量百分比的第一可溶脹聚合物；約10.00重量百分比至約60.00重量百分比的第一可溶脹聚合物、約10.00重量百分比至約40.00重量百分比的第一可溶脹聚合物、約20.00重量百分比至約30.00重量百分比的第一可溶脹聚合物。 在一些實施例中，劑型可包括約2.00重量百分比至約80.00重量百分比的第二可溶脹聚合物；約5.00重量百分比至約75.00重量百分比的第二可溶脹聚合物；約15.00重量百分比至約50.00重量百分比的第二可溶脹聚合物；約20.00重量百分比至約40.00重量百分比的第二可溶脹聚合物；約20.00重量百分比至約30.00重量百分比的第二可溶脹聚合物。 奧普佐米 奧普佐米可例如根據實例1中描述之合成途徑及程序來製備。如本文所使用，無修飾語(諸如「呈醫藥學上可接受之鹽形式」)之「奧普佐米」意欲指奧普佐米之游離鹼形式。 在一些實施例中，劑型包含奧普佐米。 在一些實施例中，劑型包含呈醫藥學上可接受之鹽形式之奧普佐米。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指一種(或多種)抑制劑之相對無毒、無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在一種(或多種)抑制劑之最終分離及純化期間當場製備，或藉由單獨使呈其遊離鹼形式之經純化一種(或多種)抑制劑與合適的有機或無機酸反應且分離因此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽、及胺基酸鹽、及其類似物。(參見，例如，Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66: 1-19)。 在某些實施例中，劑型包含非晶奧普佐米。 在某些實施例中，劑型包含奧普佐米之一或多種結晶形式。奧普佐米之此類結晶形式之實例係描述於例如US-2012-0077855中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。該結晶形式可包括以下特徵中之任何一或多者。 奧普佐米之結晶形式可具有包括以度2θ表示之以下特徵峰之一者的X射線粉末繞射圖：9.4 (或約9.4)；24.3 (或約24.3)；11.1 (或約11.1)；或15.3 (或約15.3)。 奧普佐米之結晶形式可具有包括以下特徵峰中之任何二、三或四者的X射線粉末繞射圖：9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)、15.3 (或約15.3)及24.3 (或約24.3) (各自以度2θ表示)。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)處以度2θ表示之特徵峰及以下特徵峰之一的X射線粉末繞射圖：(i)在24.3 (或約24.3)處以度2θ表示之特徵峰；或(ii)在11.1 (或約11.1)處以度2θ表示之特徵峰；或(iii)在15.3 (或約15.3)處以度2θ表示之特徵峰。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)及24.3 (或約24.3)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)、15.3 (或約15.3)及24.3 (或約24.3)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式的X-射線粉末繞射圖亦可包括一個(或多個)較低強度特徵峰。此等額外一個(或多個)峰之相對強度通常低於與上述四個特徵峰相關之相對強度。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)、15.3 (或約15.3)、22.3 (或約22.3)及24.3 (或約24.3)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)、12.7 (或約12.7)、15.3 (或約15.3)、22.3 (或約22.3)、24.3 (或約24.3)及28.3 (或約28.3)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在9.4 (或約9.4)、11.1 (或約11.1)、12.7 (或約12.7)、15.3 (或約15.3)、20.9 (或約20.9)、21.8 (或約21.8)、22.3 (或約22.3)、24.3 (或約24.3)、28.3 (或約28.3)、29.0 (或約29.0)、29.7 (或約29.7)及30.5 (或約30.5)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式可具有包括在8.9 (或約8.9)；9.4 (或約9.4)；9.8 (或約9.8)；10.6 (或約10.6)；11.1 (或約11.1)；12.7 (或約12.7)；15.3 (或約15.3)；17.7 (或約17.7)；19.0 (或約19.0)；20.6 (或約20.6)；20.9 (或約20.9)；21.6 (或約21.6)；21.8 (或約21.8)；22.3 (或約22.3)；22.8 (或約22.8)；24.3 (或約24.3)；24.7 (或約24.7)；26.0 (或約26.0)；26.4 (或約26.4)；28.3 (或約28.3)；29.0 (或約29.0)；29.7 (或約29.7)；30.2 (或約30.2)；30.5 (或約30.5)；30.8 (或約30.8)；32.1 (或約32.1)；33.7 (或約33.7)；34.5 (或約34.5)；35.1 (或約35.1)；35.3 (或約35.3)；37.9 (或約37.9)；及38.5 (或約38.5)處以度2θ表示之特徵峰的X射線粉末繞射圖。 奧普佐米之結晶形式可具有與圖2中所示之X射線粉末繞射圖實質上相同(實質上如圖所示)的X射線粉末繞射圖。 術語「約」在與定義X射線粉末繞射圖案中特徵峰之位置聯合使用時意欲表示所述度2θ值± 0.2度2θ。 在一些實施例中，一個(或多個)特徵峰之一個(或多個)位置可表示為度2θ之最接近的十分之一(0.1)。 奧普佐米之結晶形式亦可具有以下特徵性特徵中之一或多者。 奧普佐米之結晶形式可具有包括約140℃之熔融開始的差示掃描熱量測定圖案。 奧普佐米之結晶形式可具有包括約147℃之急劇吸熱最大值的差示掃描熱量測定圖案。 奧普佐米之結晶形式可具有包括約140℃之熔融開始及約147℃之急劇吸熱最大值的差示掃描熱量測定圖案。 奧普佐米之結晶形式可具有與圖3中所示之差示掃描熱量測定圖案質上相同(實質上如圖所示)的差示掃描熱量測定圖案。 奧普佐米之結晶形式可具有約140至約155℃ (例如，約145至約150℃)之熔點。 奧普佐米之結晶形式在25至125℃之溫度範圍內可展現0.0至0.3%重量損失。 奧普佐米之結晶形式可具有與圖4中所示之熱解重量分析圖質上相同(實質上如圖所示)的熱解重量分析圖。 在某些實施例中，劑型包含如本文任何地方所述之非晶奧普佐米及一或多種結晶形式的奧普佐米。 在一些實施例中，劑型包含呈醫藥學上可接受之鹽形式的奧普佐米。 在某些實施例中，劑型包含呈醫藥學上可接受之鹽形式的非晶奧普佐米。 在某些實施例中，劑型包含呈醫藥學上可接受之鹽形式的一或多種結晶形式的奧普佐米。 在一些實施例中，劑型包含奧普佐米及呈醫藥學上可接受之鹽形式的奧普佐米兩者。此等實施例可包括以下的任何組合：非晶奧普佐米、一或多種結晶形式之奧普佐米、呈醫藥學上可接受之鹽形式的非晶奧普佐米及呈醫藥學上可接受之鹽形式的一或多種結晶形式之奧普佐米，各自如本文任何地方所述。 劑型可包含約2.00重量百分比至約50.00重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽(例如，約3.00重量百分比至約25.00重量百分比之奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約4.00重量百分比至約20.00重量百分比之奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；例如，約4.00重量百分比至約17.00重量百分比之奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽，諸如約4.17重量百分比至約16.67重量百分比之奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽)。 劑型可包含約10.00 mg至約600.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約20.00 mg至約500.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約20.00 mg至約300.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約25.00 mg至約150.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約25.00 mg至約112.50 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽、約25.00 mg至約100.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽及約25.00 mg至約50.00 mg奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約25.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；約50.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；約75.00毫克奧普佐米、約100.00毫克奧普佐米、約112.50毫克奧普佐米、約150.00毫克奧普佐米、約300.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約4.00重量百分比至約5.00重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約25.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約16.00重量百分比至約17.00重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約50.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約4.17重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約25.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約16.67重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約50.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約50重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約300.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 劑型可包含約50重量百分比的奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及約600.00毫克奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽。 奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽可為結晶固體。 奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽可為非晶固體。 非限制性賦形劑 在一些實施例中，劑型進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑包括如適合特定所要劑型且根據調配者判斷之任何及所有填充劑、黏合劑、界面活性劑(潤濕劑)、糖、抗氧化劑、增溶劑或懸浮劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、緩衝劑及/或潤滑劑或其組合。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)揭示用於製備醫藥學上可接受之劑型的各種醫藥學上可接受之賦形劑及用於製備該劑型之已知技術。通常，一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如，一或多種填充劑)之重量百分比隨著奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽之重量百分比及/或強度或純度而變化；且在一些情況下，隨著奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽之量以及一或多種其他劑型組分(例如，聚合物組分，例如HPMC)之量而變化。 在一些實施例中，劑型包含一或多種填充劑。如本文所用，術語「填充劑」係指向醫藥製劑或劑型中添加以增加醫藥製劑或劑型之重量或尺寸(例如，「體積」)之任何醫藥學上可接受之藥劑。 填充劑之非限制性實例包括澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預凝膠化澱粉(澱粉1500)、微晶纖維素、經改質(交聯)澱粉
(
例如，羧甲基澱粉鈉)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、經改質(交聯)纖維素(亦即，Ac-Di-Sol(加速溶解)、交聯羧甲纖維素鈉，Nymcel)、交聯藻酸(諸如，海藻酸NF及Satialgine
®
)、天然超級填充劑(諸如大豆多糖或Emcosoy
®
)、交聯羧甲纖維素鈉、矽酸鈣、乳糖單水合物、磷酸氫鈣(「DCP」)、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及山梨醇。較佳填充劑包括微晶纖維素及乳糖單水合物。 在一些實施例中，劑型可包含兩種或更多種填充劑。例如，填充劑可包括微晶纖維素(例如，Avicel
®
PH101或Avicel
®
PH102 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO))及乳糖單水合物(例如，Lactose 312
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或Lactose 316
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(Foremost Farms, Barbaroo, WI))。 在一些實施例中，劑型可包含約2.00至約80.00重量百分比；約15.00至約75.00重量百分比；約25.00至約65.00重量百分比；約35.00至約65.00重量百分比；約40.00至約65.00重量百分比的一或多種填充劑。例如，劑型可包括約49重量百分比的一或多種填充劑、或約62重量百分比的一或多種填充劑、或約55重量百分比的一或多種填充劑。 在一些實施例中，劑型包含一或多種潤滑劑。如本文所用，術語「潤滑劑」係指減少與錠劑壁與用於形成錠劑之空腔壁之間的錠劑排出相關的摩擦之醫藥學上可接受之物質(參見，
The Theory and Practice of Industrial Pharmacy
,第三版 Leon Lachman、Herbert Lieberman及Joseph Kanig(編者) Lea & Febiger, Philadelphia. 1986,第328頁)。 合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂；硬脂酸金屬鹽、二十二酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、氫化植物油或脂肪酸Sigma Aldrich)。示範性潤滑劑為硬脂酸鎂。 在一些實施例中，劑型可包含約0.10重量百分比至約2.00重量百分比(例如，0.50重量百分比至約1.20重量百分比，例如，約0.50重量百分比)的潤滑劑。 在一些實施例中，劑型包含潤滑的(可用作潤滑劑)且可用作填充劑(例如，矽化MCC)之材料。 在一些實施例中，諸如當劑型包括錠劑或膠囊形式時，劑型可進一步包含一或多個塗層(例如，Opadry II
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White (85F18422)或另一種顏色)。在一些實施例中，劑型可包含約1.00重量百分比至約10.00重量百分比(例如，0.50重量百分比至約5.00重量百分比，例如，約4.00重量百分比)的塗層。 劑型組分之非限制性組合 在一些實施例中，劑型包含： a. 奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽；及 b. 改變奧普佐米自劑型釋放至體內之速率的一或多種組分(例如，一或多種可溶脹聚合物)。 在一些實施例中，上述劑型包含： a. 奧普佐米或其醫藥學上可接受之鹽； b. 改變奧普佐米自劑型釋放至體內之速率的一或多種組分(例如，一或多種可溶脹聚合物及其混合物)；及 c. 一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如，一或多種填充劑及/或一或多種填充劑及/或一或多種潤滑劑)。 例如，上述劑型可包含： 表5
在另一實施例中，劑型可包含： 表5a
劑型 一般而言，本文所述之奧普佐米之胃滯留釋放醫藥劑型可以適於經口投與之形式製備，該經口投與係處於用於藥物投與之較佳途徑之中，因為此途徑通常便利且可為患者所接受。在某些實施例中，劑型之經口投與為較佳的，且劑型可為適於經口投與之任何形式(例如，任何習知口服劑型，包括但不限於固體劑型，諸如錠劑、丸劑、硬膠囊或軟膠囊、糖衣錠、口含錠、扁囊劑、小藥囊、散劑(例如，可分配散劑)、顆粒、基質錠劑例如基質丸粒、例如填充至膠囊中之微粒、例如自乳化藥物傳遞系統(SEDDS))；及液體製劑，諸如糖漿、漿液、凝膠、丸粒、微粒、酏劑、乳劑及水性懸浮劑、分散劑、溶液及濃縮滴劑，或合理地適於經口投與之任何其他形式)。 在一些實施例中，劑型可為含有預定量的本文所述之任何一或多種組分的離散固體口服劑量單位之形式(例如膠囊、錠劑或糖衣錠)。 在一些實施例中，劑型可呈錠劑之形式。此類形式可根據需要來設計形狀及大小。在某些實施例中，劑型可呈膠囊形錠劑之形式。在一些實施例中，錠劑可為經改質之膠囊形核心錠劑。 在某些實施例中，劑型可呈厚度為約2.5至約12.0毫米(mm) (例如約2.0至約4.0毫米、約3.0至約3.8毫米、約3.0毫米至約3.77毫米、約4.0毫米至約 8.0毫米、約5.0毫米至約 7.62毫米，例如約5.59毫米；例如約7.37毫米)的錠劑形式。 在某些實施例中，劑型可呈「壓縮錠劑」之形式，其在本文中使用時係指用於經口攝入之普通未經塗佈之錠劑。壓縮錠劑一般藉由單次壓縮或藉由預先壓實壓緊(tapping)隨後進行最終壓縮(例如使用Carver壓機、旋轉式壓機、單台壓錠機(Carver, Inc., Wabash, IN))來製備。錠劑可經刻痕、印刷及/或凹刻或壓印有所要標識符標記。 劑型可為雙層錠劑，其中第一可溶脹聚合物包含第一層，且第二可溶脹聚合物包含該雙層錠劑之第二層。活性醫藥藥劑可分散在唯一的可溶脹聚合物內或兩種可溶脹聚合物內。 在一些實施例中，雙層錠劑可具有約1.0 kp至約50.0 kp(例如，約3.0 kp至約30.0 kp、約5.0 kp至25.0 kp、約10.0 kp至約20.0 kp、約16.0 kp至約20.0 kp)之硬度。 在某些實施例中，錠劑可為經塗佈之錠劑。作為進一步實例，錠劑亦可用習知塗層材料諸如Opadry™ White 85F18422(或另一種顏色)來塗佈。在一些實施例中，塗層以錠劑之約1.00至約10.00重量百分比存在。例如，塗層可以約4.00重量百分比存在。 在某些實施例中，錠劑之重量可為約5毫克至約1,200毫克(例如，約60毫克至約1,000毫克；約70毫克至約600毫克；例如約75毫克、約78毫克、約80毫克、約100毫克、約150毫克、約156毫克、約200毫克、約250毫克、約400毫克或約450毫克)。 一般而言，劑型可藉由此項技術已知的任何合適且習知的藥學方法來製備，該藥學方法包括使本文所述之任何一或多種組分締合之步驟。製備方法可包括以下之方法之一者或組合：(1)乾混、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或非水性粒化、(5)濕式粒化或(6)熔合。參見，例如，Lachman等人,
The Theory and Practice of Industrial Pharmacy
(1986)。 在一些實施例中，劑型可例如藉由執行以下步驟中之一或多者來獲得：(i)將活性成分、一種(或多種)界面活性劑及本文所述之任何其他一種(或多種)組分合併(例如，均勻且緊密地混合，以便將活性成分均勻地分散在整個劑型中，例如以促進劑型細分成單位劑型)以提供混合物；(ii)篩選、篩分、研磨(grind)及/或研磨(mill)所得混合物；(iii)若需要，在添加合適的助劑後加工顆粒混合物；(iv)使產物成形且視情況塗佈以獲得錠劑或糖衣錠核心；或(v)將經加工之劑型添加至適於經口投與之器皿，諸如膠囊。 在某些實施例中，劑型可使用此項技術已知的濕式粒化技術來製備，該濕式粒化技術可包括以下步驟：成分之研磨及篩分、乾粉混合、濕式成塊、粒化及最終研磨。在一些實施例中，濕式粒化技術諸如高剪切粒化、流化床粒化、擠出滾圓等可更好地適應微粉化活性成分，且可產生具有增強的粉末流動(用於封裝)及溶解特性之劑型。 在某些實施例中，劑型可使用此項技術已知的乾式粒化技術來製備，該乾式粒化技術可包括以下步驟：成分之研磨及篩分、乾粉混合及最終摻合。 在某些實施例中，壓縮錠劑可藉由在合適的機器(諸如輥壓機)中壓縮自由流動形式之劑型(諸如粉末或顆粒)來製備。模製錠劑可藉由在合適的機器中模製以惰性液體稀釋劑沾濕之粉末狀劑型來製成。 在一些實施例中，劑型可提供一或多種副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。 在一些實施例中，該劑型提供奧普佐米之治療有效的血漿暴露，造成靶組織之幾乎完全的蛋白酶體抑制，例如有效治療本文所述之一或多種病症(例如，癌症、自體免疫疾病、移植體或移植物相關病狀、神經退化性疾病、纖維變性相關病狀、缺血相關病狀、感染(病毒性、寄生蟲性或原核)及與骨損失相關之疾病)。 在一些實施例中，如在狗中所測定，本文所述之劑型可傳遞奧普佐米，其達峰值血漿濃度之時間為約1至約8小時、約4至約6小時及約6小時(參見，圖6、圖7、圖10及圖10(a))；因而，本文所述之劑型可有效地將奧普佐米釋放至例如胃及小腸之近端部分，且在緊隨其後的一段時間內如此進行，並且在一些情況下具有改良的生物可用率、藥物動力學(PK)及/或藥效學(PD)參數，從而增加將在排泄及/或降解奧普佐米之前由十二指腸及空腸吸收奧普佐米之可能性。在一較佳實施例中，該劑型增加十二指腸及空腸中奧普佐米之吸收、使存在於回腸及結腸中之藥物較少，這可引起耐受性問題。本劑型可增加奧普佐米之GI耐受性，由此可提高患者與劑量方案之依從性的可能性，從而可能提高患者與劑量方案之依從性的可能性。 在某些實施例中，向狗給予單劑量的包含約60 mg奧普佐米之劑型產生3.81 ng/mL之奧普佐米之最高血漿濃度(C
max
) (具有2.28之標準偏差)。 在某些實施例中，向狗給予單劑量之劑型(約60 mg奧普佐米)產生15.6 ng*hr/mL之奧普佐米之最後時間點濃度時間曲線下面積(AUC) (具有17.4之標準偏差)。 在一些實施例中，本文所揭示之劑型(25 mg奧普佐米劑量、50 mg奧普佐米劑量及100 mg奧普佐米劑量)在40℃/75%相對濕度下實際或模擬儲存可穩定至少1個月。 使用以下程序之一對胃滯留改良釋放之劑型之開發批次及臨床批次進行穩定性研究： (A) 將錠劑包裝在具有乾燥劑及封閉物之75 cc白色HDPE瓶中，且在2℃至8℃下儲存。在預定時間點時測試錠劑之外觀、檢定、及雜質及溶解。 (B) 將錠劑包裝在具有乾燥劑及封閉物之75 cc白色HDPE瓶中，且在25℃ ± 2℃/60%相對濕度(RH) ± 5% RH下儲存。在預定時間點時測試錠劑之外觀、檢定、及雜質及溶解。 (C) 將錠劑包裝在具有乾燥劑及封閉物之75 cc白色HDPE瓶中，且在40 ℃ ± 2℃/75% RH ± 5% RH下儲存。在預定時間點時測試錠劑之外觀、檢定、及雜質及溶解。 在2℃至8℃、25℃/60%RH及40℃/75%RH下3個月後，劑型之開發批次之穩定性測試結果顯示描述、檢定及有機雜質無顯著變化。在2℃至8℃及25℃/60%RH下長達3個月時未觀察到溶解特性之顯著變化。經3個月之過程觀察到含水量無明顯趨勢的微小變化，而其他屬性無相應變化。 在2℃至8℃、25℃/60%RH及40℃/75%RH下1個月後，臨床批次之結果顯示描述、檢定、有機雜質、溶解度及水含量無顯著變化 在較佳實施例中，當劑型在25℃/60%RH下在具有乾燥劑之75 cc白色HDPE瓶中儲存至少1個月時，劑型顯示小於約1.0%的奧普佐米降解。在更佳實施例中，奧普佐米之降解量小於0.5%、0.4%、0.3%、0.2%，且在一些情況下小於0.1%。 特定而言，偵測並量測到雜質PR-059176 (PR-176)及PR-487。
PR-487 表1中描述之25 mg強度GR錠劑之開發批次的穩定性資料呈現於圖17中。 表1中描述之100 mg強度GR錠劑之開發批次的穩定性資料呈現於圖18中。 表1中描述之25 mg強度GR錠劑之臨床批次的穩定性資料呈現於圖19中。 表1中描述之100 mg強度GR錠劑之臨床批次的穩定性資料呈現於圖20中。 劑型用途 有序的蛋白質降解對於正常細胞功能之維持至關重要，且蛋白酶體對蛋白質降解過程是不可缺少的。蛋白酶體控制正常及惡性細胞中對細胞週期進程及凋亡重要的蛋白質之水準；例如，週期蛋白、半胱天冬酶、BCL2及NF-κB (Kumatori等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075；Almond等人, Leukemia (2002) 16: 433-443)。因此，不足為奇的是，視所涉及之細胞而定，抑制蛋白酶體活性可轉化成治療各種疾病狀況(諸如，惡性、非惡性及自體免疫疾病)之療法。 活體外及活體內模型已顯示惡性細胞一般易經受蛋白酶體抑制。實際上，蛋白酶體抑制已經驗證為用於治療多發性骨髓瘤之治療性策略。這可能部分地歸因於高度增殖性惡性細胞依賴於蛋白酶體系統來快速地移除蛋白(Rolfe等人, J. Mol. Med. (1997) 75:5-17；Adams, Nature (2004) 4: 349-360)。因此，本發明之某些實施例係關於一種治療癌症之方法，該方法包括向需要此類治療之受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物。如本文所用，術語「癌症」包括但不限於血源性及實體腫瘤。癌症係指血液、骨、器官、皮膚組織及血管系統之疾病，包括但不限於膀胱、血液、骨、腦、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮內膜、食道、眼、頭、腎、肝、肺、淋巴結、口腔、頸、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、皮膚、胃、睾丸、喉及子宮之癌症。特定癌症包括但不限於白血病(急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病)、成熟B細胞贅瘤(小淋巴球性淋巴瘤、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤(諸如華氏巨球蛋白血症或惰性淋巴瘤)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞白血病、漿細胞瘤、單株免疫球蛋白沉積病、重鏈病、結外邊緣區B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、結節性邊緣區B細胞淋巴瘤(NMZL)、胃腸腫瘤(例如，胃腸間質腫瘤(GIST))、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤/白血病、彌漫性B細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤及伯基特淋巴瘤/白血病)、成熟T細胞及天然殺手(NK)細胞贅瘤(T細胞幼淋巴球性白血病、T細胞大顆粒淋巴球性白血病、侵襲性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、母細胞性NK細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫(塞紮萊症候群)、原發性皮膚未分化大細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣丘疹病、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、非特指型外周T細胞淋巴瘤及未分化大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤(結節性硬化、混合細胞型、富含淋巴細胞、淋巴細胞耗乏或未耗乏、結節性淋巴細胞為主型)、骨髓瘤(多發性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、冒煙性骨髓瘤)、慢性骨髓增生性疾病、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、骨髓增生異常症候群、免疫缺失相關淋巴增生性病症、組織細胞及樹突狀細胞贅瘤、肥大細胞增生症、軟骨肉瘤、尤文肉瘤、纖維肉瘤、惡性巨細胞腫瘤、骨髓瘤骨病、骨肉瘤、乳癌(激素依賴性、激素非依賴性)、婦科癌症(子宮頸、子宮內膜、輸卵管、妊娠滋養細胞疾病、卵巢、腹膜、子宮、陰道及陰門)、基底細胞癌(BCC)、鱗狀細胞癌(SCC)、惡性黑色素瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、梅克爾細胞癌、卡波西氏肉瘤、星細胞瘤、毛狀星細胞瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、室鼓膜瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、混合型神經膠質瘤、寡星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、胚細胞瘤、畸胎瘤、惡性間皮瘤(腹膜間皮瘤、心包間皮瘤、胸膜間皮瘤)、胃-腸-胰臟或胃腸胰臟神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤、胰臟內分泌腫瘤(PET)、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、侵襲性神經內分泌腫瘤、平滑肌肉瘤、黏液性腺癌、印戒細胞腺癌、肝細胞癌、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、局限性結節狀增生(結節狀再生性增生、錯構瘤)、非小細胞肺癌(NSCLC) (鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌)、小細胞肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌(激素抗拒性、雄激素非依賴性、雄激素依賴性、激素不敏感性)、腎細胞癌及軟組織肉瘤(纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、皮膚纖維肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、惡性外周神經鞘瘤/神經纖維肉瘤、骨外骨肉瘤)。 造血及淋巴樣組織之多種腫瘤的特徵在於細胞增殖之增加，或特定類型之細胞。慢性骨髓增生性疾病(CMPD)為純系造血幹細胞病症，其特徵在於一或多個骨髓譜系之骨髓的增生，導致外周血中粒細胞、紅血球及/或血小板之數目增加。因而，蛋白酶體抑制劑用於治療此類疾病之用途引人注目且正加以檢查(Cilloni等人, Haematologica (2007) 92: 1124-1229)。CMPD可包括慢性骨髓性白血病、慢性中性粒細胞白血病、慢性嗜酸粒細胞白血病、真性紅血球增多症、慢性特發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症及不可分類慢性骨髓增生性疾病。本發明之一態樣為治療CMPD之方法，該方法包括向需要此類治療之受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物。 骨髓增生異常/骨髓增生性疾病(諸如慢性骨髓單核細胞性白血病、非典型慢性骨髓白血病、青少年骨髓單核細胞性白血病及不可分類骨髓增生異常/骨髓增生性疾病)之特徵在於歸因於一或多個骨髓譜系之增生的骨髓細胞過多。用如本文所述之化合物或劑型抑制該蛋白酶體可用於藉由向需要此類治療之受試者提供有效量的該化合物或劑型來治療此等骨髓增生異常/骨髓增生性疾病。 骨髓增生異常症候群(MDS)係指一組造血幹細胞病症，其特徵在於一或多種主要骨髓細胞株中之增生異常及無效造血。在此等血液學惡性腫瘤中用蛋白酶體抑制劑靶向NF-κB會誘導細胞凋亡，由此殺滅惡性細胞(Braun等人 Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758)。本發明之進一步實施例為一種治療MDS之方法，該方法包括向需要此類治療之受試者投與有效量的本文所揭示之化合物。MDS包括難治性貧血、難治性貧血伴環形含鐵胚血球、難治性血球減少伴多譜系增生異常、難治性貧血伴過多胚細胞、不可分類骨髓增生異常症候群及與分離之del(5q)染色體異常有關的骨髓增生異常症候群。 肥大細胞增生症為肥大細胞之增生及其隨後積聚於一或多個器官系統中。肥大細胞增生症包括但不限於皮膚肥大細胞增生症、無痛性全身性肥大細胞增生症(ISM)、全身性肥大細胞增生症合併純系血液學非肥大細胞譜系疾病(SM-AHNMD)、侵襲性全身性肥大細胞增生症(ASM)、肥大細胞白血病(MCL)、肥大細胞肉瘤(MCS)及皮外肥大細胞瘤。本發明之另一實施例為一種治療肥大細胞增生症之方法，該方法包括向經診斷患有肥大細胞增生症之受試者投與有效量的本文所揭示之化合物或劑型。 蛋白酶體調節NF-κB，者轉而調節涉及免疫及炎性反應之基因。例如，表現免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2受體α鏈基因、Ⅰ類主要組織相容性複合體基因及許多編碼例如IL-2、IL-6、顆粒球群落刺激因子及IFN-β之細胞介素基因需要NF-κB (Palombella等人,
Cell
(1994) 78:773-785)。因此，在某些實施例中，本發明係關於影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其他先前提及的蛋白質之表現水準的方法，各方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型。在某些實施例中，本發明包括治療哺乳動物之自體免疫疾病的方法，該方法包括投與治療有效量的本文所述之化合物或劑型。本文中之「自體免疫疾病」為由個體自身組織產生且針對個體自身組織之疾病或病症。自體免疫疾病或病症之實例包括但不限於炎性反應，諸如包括牛皮癬及皮炎(例如異位性皮炎)之炎性皮膚病；系統性硬皮病及硬化；與炎性腸病(諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)相關之反應；呼吸窘迫症候群(包括成人呼吸窘迫症候群；ARDS)；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；結腸炎；腎小球性腎炎；過敏性病狀，諸如濕瘮及哮喘以及涉及T細胞浸潤及慢性炎性反應之其他病狀；動脈粥樣硬化；白血球黏附缺失；類風濕性關節炎；系統性紅斑狼瘡(SLE)；糖尿病(例如，I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病)；多發性硬化；雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome)；自體免疫甲狀腺炎；過敏性腦脊髓炎；休格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)；幼年發病型糖尿病；及與由通常在結核病、肉狀瘤病、多發性肌炎、肉芽腫病及血管炎中發現之由細胞介素及T淋巴球介導之急性及遲發性過敏相關之免疫反應；惡性貧血(阿狄森氏病(Addison's disease))；涉及白血球滲出之疾病；中樞神經系統(CNS)炎性病症；多器官損傷症候群；溶血性貧血(包括但不限於冷球蛋白血症或庫姆斯陽性貧血(Coombs positive anemia))；重症肌無力；抗原-抗體複合物介導之疾病；抗腎小球基底膜疾病；抗磷脂症候群；過敏性神經炎；格雷夫斯氏病(Graves' disease)；蘭伯特-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；大皰性類天皰瘡；天皰瘡；自體免疫多內分泌腺病；賴特爾病(Reiter's disease)；僵人症候群；白塞氏病(Beheet disease)；巨細胞動脈炎；免疫複合物腎炎；IgA腎病；IgM多發性神經病；免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫血小板減少症。 免疫系統篩選病毒感染的、經歷致癌轉化或在其表面上呈現不常見肽的自體細胞。細胞內蛋白水解產生小肽以呈現至T淋巴球，以誘導I類MHC介導之免疫應答。因此，在某些實施例中，本發明係關於一種使用該化合物作為免疫調節劑以抑制或改變細胞之抗原呈現的方法，該方法包括將該細胞暴露於(或向受試者投與)本文所述之化合物。具體實施例包括一種治療哺乳動物之移植體或移植物相關疾病(諸如移植體抗宿主病或宿主抗移植體病)的方法，該方法包括投與治療有效量的本文所述之化合物。如本文所使用的術語「移植體」係指來源於供體以移植至受者中之生物材料。移植體包括不同的材料，諸如例如經分離細胞，諸如胰島細胞；諸如新生兒之羊膜、骨髓、造血前驅物細胞、及眼組織諸如角膜組織之組織；及諸如皮膚、心臟、肝、脾、胰腺、甲狀腺葉、肺、腎、管狀器官(例如，腸、血管或食道)之器官。管狀器官可用於代替食管、血管或膽管之受損部分。皮膚移植體不僅可以用於燒傷，亦可用作受損腸之敷料或封閉某些缺陷，諸如膈疝。移植體來源於任何哺乳動物來源，包括人類，無論是來自屍體還是活供體。在一些情況下，供體及受者為同一哺乳動物。較佳地，移植體為骨髓或諸如心臟之器官，且移植體之供體及宿主與II類HLA抗原匹配。 組織細胞及樹突狀細胞贅瘤來源於吞噬細胞及輔助細胞，該等吞噬細胞及輔助細胞在加工及呈現抗原至淋巴球方面具有主要作用。已經顯示耗乏樹突狀細胞中之蛋白酶體內容物可改變其等抗原誘導之反應(Chapatte等人 Cancer Res. (2006) 66:5461-5468)。因此，本發明之另一實施例包含向患有組織細胞或樹突狀細胞贅瘤之受試者投與有效量的本文所揭示之化合物或劑型。組織細胞及樹突狀細胞贅瘤包括組織細胞肉瘤、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症、蘭格漢氏細胞肉瘤、交錯性樹突狀細胞肉瘤/腫瘤、濾泡性樹突狀細胞肉瘤/腫瘤及非特異性樹突狀細胞肉瘤。 已經顯示抑制蛋白酶體對治療細胞類型正在增殖的疾病及免疫病症為有益的；因此，本發明之一實施例包括治療與原發性免疫病症(PID)相關的淋巴組織增生性疾病(LPD)，包含向有需要之受試者投與效量的所揭示之化合物。與淋巴組織增生性病症(包括B細胞及T細胞贅瘤及淋巴瘤)之發生率增加相關之免疫缺失之最常見臨床環境為原發性免疫缺失症候群及其他原發性免疫病症、人類免疫缺失病毒(HIV)感染、接受實體器官或骨髓同種異體移植體之患者之醫源性免疫抑制及與甲氨蝶呤治療相關之醫源性免疫抑制。通常與LPD相關之其他PID包括但不限於共濟失調毛細血管擴張(AT)、Wiskott-Aldrich症候群(WAS)、常見變異性免疫缺失(CVID)、嚴重合併性免疫缺失(SCID)、X連鎖淋巴組織增生性病症(XLP)、Nijmegen斷裂症候群(NBS)、高IgM症候群及自體免疫淋巴增生性症候群(ALPS)。 本發明之額外實施例係關於用於影響致癌蛋白之蛋白酶體依賴性調節之方法及治療或抑制癌生長之方法，各方法包括使細胞(活體內，例如受試者中，或活體外)暴露於本文所揭示之蛋白酶體抑制劑劑型。HPV-16及HPV-18源性E6蛋白刺激粗網狀細胞溶解產物中p53之ATP及泛素依賴性結合及降解。隱性致癌基因p53已顯示在非許可溫度下積聚於具有突變型不耐熱E1之細胞株中。升高水準之p53可導致細胞凋亡。由泛素系統降解之原致癌蛋白之實例包括c-Mos、c-Fos及c-Jun。在某些實施例中，本發明係關於用於治療p53相關凋亡之方法，該方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑劑型。 本發明之另一態樣係關於本文所揭示之蛋白酶體抑制劑劑型用於治療神經退化性疾病及病狀之用途，該神經退化性疾病及病狀包括但不限於中風、神經系統之缺血性損傷、神經創傷(例如，衝擊性腦損傷、脊髓損傷及神經系統之創傷性損傷)、多發性硬化及其他免疫介導之神經病(例如，格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)及其變異體、急性運動軸突性神經病、急性炎性脫髓鞘性多發性神經病及費雪症候群(Fisher Syndrome))、HIV/AIDS失智症症候群、軸突症(axonomy)、糖尿病性神經病、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、多發性硬化、細菌性、寄生蟲性、真菌性及病毒性腦膜炎、腦炎、血管性失智症、多發性梗塞性失智症、路易體失智症(Lewy body dementia)、額葉失智症(諸如皮克氏病(Pick’s disease))、皮質下失智症(諸如杭丁頓或進行性核上麻痹)、局限性皮質萎縮症候群(諸如原發性失語症)、代謝毒性失智症(諸如慢性甲狀腺功能減退或B12缺失)及由感染(諸如梅毒或慢性腦膜炎)引起之失智症。 阿茲海默病之特徵在於老年斑及腦血管中β-澱粉樣蛋白(β-AP)之細胞外沉積物。β-AP為來源於澱粉樣蛋白前驅物(APP)的39至42個胺基酸之肽片段。APP之至少三種同種型(695、751及770個胺基酸)為已知的。mRNA之選擇性剪接產生同種型；正常處理影響β-AP序列之一部分，從而阻止了β-AP之產生。據信蛋白酶體之異常蛋白質加工有助於阿茲海默腦中β-AP之豐度。大鼠中之APP加工酶含有約十個不同的次單元(22 kDa至32 kDa)。25 kDa次單元具有與人類macropain之β次單元相同的X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser之N端序列(Kojima, S.等人,
Fed. Eur. Biochem. Soc.
, (1992) 304:57-60)。APP加工酶在Gln
15
--Lys
16
鍵處切割；在鈣離子之存在下，該酶亦在Met
-1
--Asp
1
鍵及Asp
1
--Ala
2
鍵處切割以釋放β-AP之細胞外域。 因此，本發明之一態樣係關於治療阿茲海默病之方法，該方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型。此類治療包括降低β-AP加工率、降低β-AP斑塊形成率、降低β-AP生成率、減少阿茲海默病之臨床體征。 在一些實施例中，本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型可用於治療澱粉樣變性症。因此，本文提供一種用於治療受試者之澱粉樣變性症之方法，該方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型。 纖維變性為由纖維母細胞之過度增殖性生長導致的纖維結締組織之過度且持久的形成，且與TGF-β傳訊途徑之激活相關。纖維變性涉及細胞外基質之大量沉積，且可在幾乎任何組織內或在若干不同組織中發生。通常，在TGF-β刺激時激活靶基因轉錄之細胞內傳訊蛋白(Smad)之水準受蛋白酶體活性調節(Xu等人, 2000)。然而，已經在纖維變性病狀，諸如囊性纖維變性、注射纖維變性、心內膜心肌纖維變性、特發性肺纖維變性、骨髓纖維變性、腹膜後纖維變性、進行性大塊纖維變性、腎源性系統性纖維變性中觀察到TGF-β傳訊組分之加速降解。其他常常與纖維變性相關之病狀包括肝硬化、彌漫性實質性肺病、輸精管切除術後疼痛症候群、結核病、鐮形血球貧血症及類風濕性關節炎。本發明之一實施例為治療纖維變性或纖維變性相關病狀之方法，該方法包括向需要此類治療之受試者投與有效量的本文所述之劑型。 燒傷受害者之治療常常受纖維變性阻礙。因此，在某些實施例中，本發明係關於治療燒傷之本抑制劑之局部或全身投與。手術後傷口閉合常常與毀容性疤痕相關，這可能藉由抑制纖維變性來預防。因此，在某些實施例中，本發明係關於預防或減少疤痕之方法。 脂多糖(LPS)誘導之細胞介素(諸如TNFα)之過產生被認為對與敗血性休克相關之過程重要。此外，通常公認LPS激活細胞之第一步為LPS與特異性膜受體結合。20S蛋白酶體複合物之α次單元及β次單元已被鑒別為LPS結合蛋白，表明LPS誘導之訊號轉導可能為治療或預防敗血症之重要治療標靶(Qureshi, N.等人,
J. Immun.
(2003) 171: 1515-1525)。因此，在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑劑型可用於抑制TNFα以預防及/或治療敗血性休克。 缺血及再灌注損傷導致缺氧，即到達身體組織之氧氣缺失之病狀。此情況引起Iκ-Bα降解增加，從而導致NF-κB之活化(Koong等人, 1994)。已經證實，可在投與蛋白酶體抑制劑之情況下降低導致缺氧之損傷的嚴重性(Gao等人, 2000；Bao等人, 2001；Pye等人, 2003)。因此，本發明之某些實施例係關於一種治療缺血性病狀或再灌注損傷之方法，該方法包括向需要此類治療之受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物。此類病狀或損傷之實例包括但不限於急性冠狀動脈症候群(易損斑塊)、動脈閉塞性疾病(心臟、大腦、外周動脈性及血管性閉塞)、動脈粥樣硬化(冠狀動脈硬化、冠狀動脈疾病)、梗塞、心臟衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄及再狹窄。 NF-κB亦特異性結合至HIV強化子/啟動子。當與mac239之Nef相比時，pbj14之HIV調節蛋白Nef之不同之處在於控制蛋白激酶結合的區域中之兩個胺基酸。據信蛋白質激酶經由泛素-蛋白酶體途徑觸發IκB降解來傳訊IκB之磷酸化。在降解之後，NF-κB被釋放至細胞核中，從而增強HIV之轉錄(Cohen, J.,
Science
, (1995) 267:960)。在某些實施例中，本發明係關於用於抑制或減少受試者之HIV感染的方法或用於降低病毒基因表現水準的方法，各方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型。 病毒感染有助於許多疾病之病理。心臟病諸如進行性心肌炎及擴張型心肌病已一直與柯薩奇病毒B3相關聯。在受感染小鼠心臟之比較全基因組微陣列分析中，特定蛋白酶體次單元在發展慢性心肌炎之小鼠心臟中均勻上調(Szalay等人, Am J Pathol 168:1542-52, 2006)。一些病毒在將病毒自胞內體釋放至細胞溶質中的病毒進入步驟中利用泛素-蛋白酶體系統。小鼠肝炎病毒(MHV)屬
於
冠狀病毒科，其亦包括嚴重急性呼吸症候群(SARS)冠狀病毒。Yu及Lai (J Virol 79:644-648, 2005)證實，與未經處理之細胞之病毒複製相比，用蛋白酶體抑制劑處理感染MHV之細胞導致病毒複製降低，這與病毒效價降低相關。人類B型肝炎病毒(HBV)，即肝去氧核糖核酸病毒科病毒成員同樣需要病毒編碼的包膜蛋白以繁殖。抑制蛋白酶體降解途徑引起分泌之包膜蛋白之量顯著減少(Simsek等人, J Virol 79:12914-12920, 2005)。除HBV以外，其他肝炎病毒(A、C、D及E)亦可利用泛素-蛋白酶體降解途徑以進行分泌、形態發生及發病機理。因此，在某些實施例中，本發明係關於用於治療病毒感染(諸如，SARS或A、B、C、D及E型肝炎)之方法，該方法包括使細胞與有效量的本文所揭示之化合物或劑型接觸(或向受試者投與有效量的本文所揭示之化合物或劑型)。 在某些實施例中，所揭示之劑型可用於治療寄生蟲性感染，諸如由原生動物寄生蟲所引起之感染。此等寄生蟲之蛋白酶體被認為主要涉及細胞分化及複製活動(Paugam等人, Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59)。此外，當暴露於蛋白酶體抑制劑時，內阿米巴屬種已經顯示失去成囊能力(Gonzales,等人, Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140)。在某些此類實施例中，蛋白酶體抑制劑劑型之管理方案可用於治療由選自以下之原生動物引起的人類之寄生蟲性感染：瘧原蟲屬(包括引起瘧疾的惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、三日瘧原蟲及卵形瘧原蟲)、錐蟲屬(包括引起查加斯氏病之克氏錐蟲及引起非洲昏睡病之布氏錐蟲)、利什曼原蟲屬(包括亞馬遜利什曼原蟲、杜氏利什曼原蟲、嬰兒利什曼原蟲、墨西哥利什曼原蟲等)、卡氏肺囊蟲(已知引起AIDS及其他免疫抑制患者之肺炎的原生動物)、剛地弓形蟲、阿米巴赤痢原蟲、侵入內阿米巴及藍氏梨形鞭毛蟲。在某些實施例中，所揭示之蛋白酶體抑制劑劑型用於治療由選自以下之原生動物寄生蟲引起的動物及家畜之寄生蟲性感染：赫氏瘧原蟲、隱孢子蟲屬、蝟粒胞絛蟲、柔嫩艾美耳球蟲、神經肌囊蟲及粗壯脈紋孢菌。在寄生蟲病治療中充當蛋白酶體抑制劑之其他化合物係描述於WO 98/10779中，該文獻以其全文併入本文中。 在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑劑型抑制寄生蟲之蛋白酶體活性，而不恢復紅血球及白血球之蛋白酶體活性。在某些此類實施例中，血球之長半衰期可關於針對經常暴露於寄生蟲之療法提供延長的保護。在某些實施例中，蛋白酶體抑制劑劑型可關於針對未來感染之化學預防提供延長的保護。 原核生物具有真核生物20S蛋白酶體粒子之等效物。儘管原核生物20S粒子之次單元劑型比真核生物之次單元劑型簡單，但其具有以類似方式水解肽鍵之能力。例如，肽鍵上之親核攻擊經由β-次單元之N端上之蘇胺酸殘基發生。因此，本發明之實施例係關於一種治療原核感染之方法，該方法包括向受試者投與有效量的本文所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型。原核感染可包括由分枝桿菌(諸如肺結核、麻風病或布魯裡潰瘍)或古細菌引起之疾病。 亦已證實，結合於20S蛋白酶體上之抑制劑在骨器官培養物中刺激骨形成。此外，當此類抑制劑已經全身性投與小鼠時，某些蛋白酶體抑制劑使骨體積及骨形成速率增加超過70% (Garrett, I. R.等人,
J. Clin. Invest.
(2003) 111: 1771-1782)，因此表明泛素-蛋白酶體機制調節成骨細胞分化及骨形成。因此，所揭示之蛋白酶體抑制劑化合物或劑型可用於治療及/或預防與骨損失相關之疾病，諸如骨質疏鬆症。 因此，在某些實施例中，本發明係關於一種用於治療選自癌症、自體免疫疾病、移植體或移植物相關病狀、神經退化性疾病、纖維變性相關病狀、缺血相關病狀、感染(病毒性、寄生蟲性或原核)及與骨損失相關之疾病的疾病或病狀之方法，該方法包括投與如本文中所揭示之化合物或劑型。 在某些實施例中，本發明之一些示範性用途為可能具有GI耐受性問題(諸如NVD)且在GI道之上部具有吸收窗的化合物。此類化合物可包括但不限於以下：二甲雙胍、環丙沙星及呋塞米。 本文亦提供聯合療法，在該聯合療法中一或多種其他治療劑與肽蛋白酶體抑制劑或包含肽蛋白酶體抑制劑之醫藥組合物一起投與。該聯合治療可藉由同時、依序或分開給藥該治療之個別組分之方式實現。 在某些實施例中，本文提供之劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種其他蛋白酶體抑制劑聯合投與。 在某些實施例中，本文提供之劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種化學治療劑聯合投與。合適的化學治療劑可包括天然產品，諸如長春花屬生物鹼(亦即，長春花鹼、長春新鹼及長春瑞濱)、紫杉烷(例如多西他賽、紫杉醇，例如多西他賽)、表鬼臼毒素(亦即，依託泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生菌素(放線菌素D) 道諾黴素、阿黴素及艾達黴素；例如阿黴素)、蒽環類、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光神黴素)及絲裂黴素、酶(L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力的細胞)；抗血小板劑；抗增生/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥(二氯甲基二乙胺、異環磷醯胺、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥，例如美法侖)、伸乙亞胺及甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺及噻替哌)、烷基磺酸酯(白消安)、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈脲黴素)、四氮烯(trazene)-達卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(胺甲喋呤)、嘧啶類似物(氟脲嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)；芳香酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦及來曲唑)；鉑配位錯合物(順鉑、卡鉑)、甲基苄肼、羥基脲、米托坦、胺麩精；DNA結合/細胞毒性劑(例如Zalypsis)；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素、丁酸鈉、阿皮西單(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA (Vorinostat))、曲古抑菌素A、酯肽、制蚜菌素、A-161906、斯瑞泰德、PXD-101、CHAP、丁酸、德布地欣(depudecin)、奧沙福拉定(oxamflatin)、苯基丁酸鹽、丙戊酸、MS275 (N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基-羰基)胺基甲基]苯甲醯胺)、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY-1215、Panobinostat)；激素(亦即，雌激素)及激素激動劑，諸如促黃體激素釋放激素(LHRH)激動劑(戈舍瑞林、亮丙瑞林及曲普瑞林)。其他化學治療劑可包括二氯甲基二乙胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他濱、溫諾平或前述之任何類似物或衍生物變異體。 在某些實施例中，如本文提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素、丁酸鈉、阿皮西單、辛二醯苯胺異羥肟酸(「SAHA」 (Vorinostat))、曲古抑菌素A、酯肽、制蚜菌素、A-161906、斯瑞泰德、PXD-101、CHAP、丁酸、德布地欣、奧沙福拉定、苯基丁酸鹽、丙戊酸、MS275 (N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基-羰基)胺基甲基]苯甲醯胺)、LAQ824/LBH589、CI994、MGCD0103、ACY-1215、帕比司他；例如SAHA、ACY-1215、帕比司他)聯合投與。 在某些實施例中，如本文所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種氮芥(二氯甲基二乙胺、異環磷醯胺、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥，例如美法侖)聯合投與。 在某些實施例中，如本文所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種DNA結合劑/細胞毒性劑(例如，Zalypsis)聯合投與。 在某些實施例中，如本文所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種紫杉烷(例如多西他賽、紫杉醇，例如多西他賽)聯合投與。 在某些實施例中，如所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種抗生素(更生黴素(放線菌素D) 道諾黴素、阿黴素及艾達黴素；例如阿黴素)聯合投與。 在一些實施例中，如本文所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種細胞介素聯合投與。細胞因子包括但不限於干擾素-γ、-α及-β、介白素1-8、10及12、粒細胞單核細胞群落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α及-β及TGF-β。 在一些實施例中，本文所提供之醫藥劑型(例如，包括奧普佐米之醫藥劑型)與一或多種類固醇聯合投與。合適的類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質固酮、皮質酮、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟紮可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、丙酮化氟新龍、乙酸氟輕鬆、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、乙酸氟培龍、乙酸氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、對氟米松、強碳松、潑尼松龍、25-二乙基胺基乙酸潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、氟羥潑尼松龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及其鹽及/或衍生物(例如氫化可的松、地塞米松、甲潑尼龍及潑尼松龍；例如地塞米松)。 本發明將在以下實例中進一步描述。除非另外指出，否則所有試劑皆為市售的。實例部分提供用於製備本文所述之劑型的更具體方法。應瞭解，此等實例僅用於說明目的且不應解釋為以任何方式限制本發明。
實例 實例 1
製備奧替佐米(以下實例中之化合物
1
) 奧普佐米之以下合成已經在美國專利第9,295,708號中公開，該文獻特此以全文引用之方式併入)。
合成化合物 1 合成 (A)
經30分鐘向
N
-Boc絲胺酸(甲基醚)(43.8 g，200 mmol)、三乙胺(26.5 g，260 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶於二氯甲烷(1.2 L)中之0℃溶液中添加氯甲酸苄酯(41 g，240 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之溶液。將所得混合物在相同溫度下攪拌另外3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)且分離有機層，將殘餘混合物用二氯甲烷(2 x 400 mL)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且經由Celite-545過濾。在減壓下除去溶劑，且藉由急驟層析(矽膠、己烷及乙酸乙酯)純化殘餘物。將化合物(A) (54 g)分離且藉由LC/MS (LRMS(MH)
m/z
: 310.16)來表徵。
合成 (B)
經10分鐘向化合物(A) (54 g)於二氯甲烷(200 mL)中之0℃溶液中添加三氟乙酸(200 mL)，且將所得混合物在相同溫度下攪拌另外3小時。在減壓下除去溶劑，且將殘餘物置於高真空下隔夜，得到化合物(B)之TFA鹽，將其藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 210.11)來表徵。
合成 (C)
經10分鐘向化合物(B) (43.8 g，200 mmol)、
N
-Boc絲胺酸(甲基醚) (36.7 g，167 mmol)、HOBT (27 g，200 mmol)及HBTU (71.4 g，200 mmol)於四氫呋喃(1.2 L)中之0℃溶液中添加N,N-二乙基異丙胺(75 g，600 mmol)於四氫呋喃(250 mL)中之溶液，且所得混合物之pH為約8。將混合物在室溫下攪拌另外5小時。在室溫下，在減壓下除去大部分溶劑，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)稀釋。接著將其用乙酸乙酯(3 x 400 mL)萃取，用碳酸氫鈉(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且經由Celite-545過濾。在減壓下除去溶劑，且藉由急驟層析(矽膠、己烷及乙酸乙酯)純化殘餘物。將化合物(C) (65 g)分離且藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 411.21)來表徵。
合成 (D)
經5分鐘向化合物(C) (18 g)於二氯甲烷(100 mL)中之0℃溶液中添加三氟乙酸(80 mL)，且將所得混合物在相同溫度下攪拌另外3小時。在減壓下除去溶劑，且將殘餘物置於高真空下隔夜，得到中間物(D)之TFA鹽，將其藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 311.15)來表徵。
合成 (E)
經10分鐘向2-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(15 g，88 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(5 N，50 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌另外2小時。接著將其用鹽酸(2 N)酸化至pH=1，且用四氫呋喃(3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下除去大部分溶劑，且將殘餘物凍乾，得到化合物(E) (14 g)。
合成 (F)
經5分鐘向化合物(D) (41 mmol)及2-甲基-噻唑-5-甲酸(E) (6.0 g，42 mmol)、HOBT (7.9 g，50 mmol)及HBTU (18.0 g，50 mmol)於四氫呋喃(800 mL)中之0℃溶液中添加N,N-二乙基異丙胺(約50 g)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液，直至其pH達到約8.5。將所得混合物在相同溫度下攪拌隔夜。接著將其用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)淬滅，且在減壓下除去大部分溶劑。將殘餘混合物用乙酸乙酯(3 x 400 mL)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且經由Celite-545過濾。在減壓下除去溶劑，且藉由急驟層析(矽膠、具有2%甲醇之乙酸乙酯)純化殘餘物。將化合物(F) (17.1 g)分離且藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 436.15)來表徵。
合成 (G)
向化合物(F) (17.1 g，95 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (3 g)。使所得混合物在1個大氣壓的氫氣下攪拌48小時。經由Celite 545過濾混合物，且用甲醇(約200 mL)洗滌濾餅。將有機層在減壓下濃縮且置於高真空下，得到化合物(G)，將其藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 346.1)來表徵。
合成 (H)
用DCM (2 mL)稀釋N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物(140 mg，0.46 mmol)，且冷卻至0℃。向此溶液中添加三氟乙酸(6 mL)。除去冷卻浴且攪拌反應物1小時，屆時TLC顯示起始材料完全消耗。將所得溶液在減壓下濃縮且置於高真空下，得到化合物(H)之TFA鹽。
合成化合物 1
向前述化合物(H) (131 mg，0.38 mmol)及(J) (0.46 mmol)、HOBT (75 mg，0.48 mmol)及HBTU (171 mg，0.48 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及
N,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)中之0℃溶液中逐滴添加
N,N
-二乙基異丙胺(1 mL)。將混合物在相同溫度下攪拌另外5小時。接著將其用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅，且在減壓下除去大部分溶劑。接著將殘餘混合物用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且經由Celite-545過濾。在減壓下除去溶劑，且藉由HPLC (0.02 M乙酸銨水溶液及乙腈(66/34)純化殘餘物，得到化合物
1
(92 mg)，將其凍乾且藉由LC/MS (LRMS (MH)
m/z
: 533.2)來表徵。 實例2 將非晶化合物
1
(50 mg)溶於乙腈(1 mL)中，接著添加去離子水(2 mL)，且藉由經約1至2週緩慢蒸發掉1 mL來使溶液達到過飽和。過濾所得晶體，用1 mL 1:2乙腈-水洗滌，且在真空下乾燥12小時，得到化合物
1
之結晶多晶型物(25 mg)，熔點為148℃。如在TA儀器示差掃描熱量計2920上以10℃/分鐘之加熱速率所記錄，圖3中示出樣本之特徵DSC曲線。 實例3 將非晶化合物
1
(611 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)中，隨後添加己烷(5 mL)，且將溶液用如實例2中所製備之化合物
1 之
結晶多晶型物接種，且藉由經約17小時緩慢蒸發掉5 mL來使溶液達到過飽和。過濾所得晶體，用1 mL 1:1四氫呋喃-己烷洗滌，且在真空下乾燥12小時，得到化合物
1
之結晶多晶型物(150 mg)，熔點為147℃。 實例4 將非晶化合物
1
(176 mg)溶於四氫呋喃(5 mL)中，接著添加甲苯(25 mL)。將溶液用如實例2中所製備之化合物
1 之
結晶多晶型物接種，且藉由經約2天緩慢蒸發掉20 mL來使溶液達到過飽和。過濾所得晶體，用15 mL甲苯洗滌，且在真空下乾燥12小時，得到化合物
1
之結晶多晶型物(88 mg)，熔點為149℃。 實例5 將非晶化合物
1
(312 mg)溶於甲苯(50 mL)中，加熱至約100℃至完全溶解，隨後添加己烷(50 mL)，且將溶液用如實例2中所製備之化合物
1
之結晶多晶型物接種，且藉由經約2天緩慢蒸發掉60 mL來使溶液達到過飽和。過濾所得晶體，用10 mL甲苯洗滌，且在真空下乾燥12小時，得到化合物
1
之結晶多晶型物(156 mg)，熔點為149℃。 實例6 將非晶化合物
1
(1.4 g)溶於甲苯(25 mL)中，加熱至約50℃至完全溶解，接著藉由冷卻至22℃使其達到過飽和，且使化合物結晶12小時。過濾所得晶體，用5 mL己烷洗滌，且在真空下乾燥12小時，得到化合物
1
之結晶多晶型物(0.94 g)，熔點為149℃。 實例7
合成化合物 1 合成 (H)
在惰性氣氛下，將N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物(1.0當量)在3頸圓底燒瓶中溶解於DCM (3 L/kg N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物)中，且將溶液在冰浴中冷卻。接著，以維持低於10℃之內部溫度的速率添加TFA (5.0當量)。隨後將反應混合物溫熱至約20℃，且攪拌1至3小時。接著向反應混合物中添加MTBE (3.6 L/kg N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物)，同時維持低於25℃之混合物溫度。接著添加庚烷(26.4 L/kg N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物)，將反應物冷卻至-5與0℃之間並持續2至3小時，以使化合物(H)結晶。過濾白色固體且用庚烷(3 L/kg N-Boc苯丙胺酸-酮基環氧化物)沖洗。接著將白色固體在22℃下在真空下12小時。獲得之產率為86%，HPLC純度為99.4%。
合成化合物 1
將化合物(H) (1.2當量)、化合物(G) (1.0當量)、HBTU (1.2當量)、HOBT (1.2當量)及N-甲基吡咯啶酮(8 L/kg化合物(G))在惰性氣氛下添加至乾燒瓶中，且將混合物在23℃下攪拌至完全溶解。接著將反應物冷卻至-5與0℃之間，且經15分鐘添加二異丙基乙胺(2.1當量)，同時維持小於0℃之內部反應溫度。將反應混合物在0℃下攪拌12小時。 藉由將反應混合物傾入8%碳酸氫鈉(40 L/kg化合物(G))中來沉澱粗化合物
1
，且將粗化合物
1
之懸浮液在20至25℃下攪拌12小時，隨後在0至5℃下攪拌1小時。過濾白色固體且用水(5 L/kg化合物(G))沖洗。接著將白色固體在20至25℃下在水中(15 L/kg)再漿化3小時，過濾且用水(5 L/kg化合物(G))及乙酸異丙酯(2 x 2 L/kg化合物(G))沖洗。將白色固體在真空下在45℃下乾燥至恆重。粗化合物
1
之產率為65%，HPLC純度為97.2%。 藉由攪拌並在85℃下加熱將粗化合物
1
完全溶於乙酸異丙酯(20 L/kg粗化合物
1
)中。接著將溶液熱過濾以除去任何微粒物質，且將溶液重新加熱至85℃以提供澄清溶液。使澄清溶液以每小時10℃冷卻至65℃，之後添加晶種。使溶液以每小時10℃冷卻至20℃，屆時發生化合物
1
之大量結晶。將懸浮液在20℃下攪拌6小時，隨後在0至5℃下攪拌最少2小時，且過濾，且用乙酸異丙酯(1 L/kg粗化合物
1
)沖洗。將經純化之化合物
1
在真空下在45℃下乾燥最少24小時至恆重。化合物
1
之產率為87%，HPLC純度為97.2%。 實例8
合成化合物 1
將化合物(H) (1.1當量)、化合物(G) (1.0當量)、HBTU (1.5當量)、HOBT (1.5當量)及DMF (8 L/kg化合物(G))在惰性氣氛下添加至乾燒瓶中，且將混合物在23℃下攪拌至完全溶解。接著將反應物冷卻至-5與0℃之間，且經15分鐘添加二異丙基乙胺(2.1當量)，同時維持小於0℃之內部反應溫度。接著將反應混合物在0℃下攪拌3小時。 藉由添加預先冷卻的飽和碳酸氫鈉(94 L/kg化合物(G))將反應混合物猝滅，同時維持小於10℃之內部溫度。接著將內容物轉移至分液漏斗。用乙酸乙酯(24 L/kg化合物(G))萃取混合物，且將有機層用飽和碳酸氫鈉(12 L/kg化合物(G))及飽和氯化鈉(12 L/kg化合物(G)洗滌。 將有機層在減壓下在浴溫小於30℃之情況下濃縮至15 L/kg化合物(G)，隨後與乙酸異丙酯(2 x 24 L/kg PR-022)共蒸餾。將最終體積用乙酸異丙酯調節至82 L/kg化合物(G)，之後加熱至60℃以獲得澄清溶液。使澄清溶液混合物冷卻至50℃，之後添加晶種。使溶液冷卻至20℃，屆時發生化合物
1
之大量結晶。將懸浮液在0℃下攪拌12小時，之後過濾且用乙酸異丙酯(2 L/kg化合物
1
)沖洗。將化合物
1
在真空下在20℃下乾燥12小時至恆重。化合物
1
之產率為48%，HPLC純度為97.4%。 實例9 製備且分析奧替佐米錠劑 以下為製備粒化錠劑及壓縮錠劑之一般程序。 使用輥壓製程經由乾式粒化來製造奧替佐米25 mg及100 mgGR改良釋放之錠劑。 乾式粒化 步驟1.使用金屬篩篩選奧普佐米及微晶纖維素。 步驟2.在合適之摻合器中將所篩選之組分與PolyOx
®
WSR 1105 LEO樹脂摻合。 步驟3.在合適之摻合器中將預篩選之硬脂酸鎂與來自步驟2之材料摻合。 步驟4.輥子將摻合物壓實成帶狀物，且隨後在配備有研磨機之輥壓機中研磨該帶狀物。 步驟5.在合適之摻合器中將預篩選之硬脂酸鎂與PolyOx
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WSR 303 LEO樹脂摻合。 步驟6.使用旋轉式雙層壓錠機壓縮來自步驟4之顆粒及來自步驟5之摻合物。在整個壓縮過程中監測錠劑外觀、重量、硬度及厚度。 錠劑壓縮及塗佈 使用Carver壓機或單台壓機或旋轉式壓錠機分別用0.3420” x 0.5480”改進之橢圓形模具壓縮重約600 mg、具有25 mg及100 mg載藥量之錠劑。 • 將錠劑在預定壓力下壓縮且評估厚度及硬度。 • 記錄錠劑特徵及製程參數。 • 將製備之錠劑在2℃至8℃或室溫(「RT」)下儲存直至進一步加工或使用。 • 使用穿孔盤式塗佈機用Opadry
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II 85F18422塗層 (其為由Colorcon
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市售之釋放塗層聚合物劑型)對錠劑進行薄膜塗佈。 錠劑表徵 • 對製備之錠劑之厚度、硬度、脆度及溶解特徵進行表徵。對錠劑粒化之壓縮性指數及粒度分佈進行表徵。 • 使用VWR
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電子數位測徑器(VWR, Inc., Radnor, PA)量測厚度。 • 使用Vankel
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VK 200 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA)量測硬度。 • 用USP Apparatus 3裝置以每分鐘30次浸漬用0.01 N HCl之溶解介質執行溶解。 • 使用具有自動取樣器及DAD偵測器之Agilent
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1100 HPLC系統分析溶解樣本。 實例10 統計分析 若測試3個或更多個單元，則計算相對標準偏差(「RSD」)。不計算2個或少於2個樣本單元之RSD。 實例11 劑型釋放型態 由於使用以下之一製造錠劑劑型：Carver壓機、單台壓機或旋轉式壓錠機，藉由量測所有錠劑之厚度及重量以及該等錠劑中之一些之硬度來監測所製備之錠劑之均勻性。如藉由數位測徑器所量測，限定所要錠劑厚度處於約5.0毫米至約8.0毫米之範圍內。錠劑可具有約6.00毫米至約7.00毫米之厚度，例如約6.6毫米；例如約6.9 mm。在溶脹之前，活性醫藥藥劑粒度之長度在最大尺寸上為約6至13 mm。 拒絕處於所要厚度範圍之外的錠劑。錠劑硬度與厚度成反比(對於當前工作範圍)，且錠劑之厚度及硬度良好相關。所要平均錠劑硬度強度介於約1.00至約50.00 kp之間，例如約16至20 kp之間，例如約20 kp。 實例11 穩定性研究 評估經製備且用乾燥劑在2℃至8℃及/或RT下儲存多於1個月的奧普佐米錠劑之穩定性以進行檢定，且發現雜質為可接受的，而無任何異常峰，提示在2℃至8℃及/或RT下之穩定性。在一些實施例中，25 mg及50 mg劑型在25℃/60%相對濕度下實際或模擬儲存可穩定至少1個月。 使用以下程序之一進行穩定性研究： a. 表1中描述所使用的GR開發及臨床錠劑(25 mg及100 mg)之組成。 b. 將錠劑包裝在具有封閉物及乾燥劑之75 cc白色HDPE瓶中，且在5℃ ± 3℃、25℃ ± 2℃/60%相對濕度(RH) ± 5% RH及40℃ ± 2℃/75% RH ± 5% RH下儲存。在預定時間點時測試錠劑之外觀、硬度、檢定、及雜質及溶解(圖17至20)。 c. 在較佳實施例中，當劑型在5℃ ± 3℃下在具有封閉物及乾燥劑之75 cc HDPE瓶中儲存至少3個月時(圖17及18)，劑型顯示小於約1.0%的奧普佐米降解。在更佳的實施例中，奧普佐米之降解量小於0.5%、0.4%、0.3%、0.2%，且在一些情況下小於0.1%。 實例12 PK/PD研究 使用以下劑型進行PK/PD (圖6、圖7、圖8、圖9、圖10及圖10(a))研究：TR錠劑(「IR」) (參見圖11)、GR1整體式錠劑(「GR1」) (圖12)、GR2雙層錠劑(「GR2」) (圖13)及迷你錠劑(圖14)。 進食狀態下之活體內狗資料顯示，相對於IR劑型，使用GR2劑型之奧普佐米投與降低GI不耐受性(諸如嘔吐(嘔吐)事件(圖15))，同時維持PK/PD活性(圖6、圖7、圖8、圖9、圖10及圖10(a))。圖10及圖10(a)繪製相同的資料，但是時間尺度略微不同。向雌性狗投與呈IR(除非另外指出，否則使狗禁食)、GR1 (使狗進食、GR2 (使狗進食)、迷你錠劑(將迷你錠劑中之24個插入膠囊；各迷你錠劑具有2.5 mg奧普佐米之劑量，24 x 2.5 mg = 60 mg)(使狗進食)劑型之60 mg/kg奧普佐米之單次劑量。自給藥前至給藥後24小時收集血液樣本以進行蛋白酶體抑制之血漿PK參數測定及血液PD分析(圖6、圖7、圖8、圖9、圖10及圖10(a))。在給藥後多達48小時記錄GI耐受性(圖15)。進食狀態下之GR2劑型具有最低的最大濃度，且與GR1錠劑(進食狀態)、迷你錠劑(進食狀態)、IR錠劑(禁食狀態)具有相似的暴露，但是與IR錠劑(進食狀態)相比具有較低的暴露(圖6、圖7、圖8、圖9、圖10及圖10(a))。GR2劑型達峰值血漿濃度之時間為約1至約8小時、較佳4至6小時。觀察到IR劑型對蛋白酶體活性(給藥前之100%)之快速強力的抑制。然而，用GR2雙層錠劑調配物實現奧普佐米之所要的長期改良釋放及暴露(圖6、圖7、圖8、圖9、圖10及圖10(a))。 在進食狀態下，GR2劑型與IR、GR1及迷你錠劑劑型相比引起較低的GI不耐受性(圖15)。在進食狀態下，在60 mg/kg劑量之後，GR2劑型導致顯著較低的不利GI事件，而IR、GR1及迷你錠劑劑型導致顯著更多的不利GI事件。因而，本文所述之GR劑型可提供一或多種GI副作用(例如，NVD、唾液分泌增加)之降低的發生率或嚴重性。 向狗給予單劑量的包含60 mg奧普佐米之劑型GR2產生66.4 ng/mL之奧普佐米之最高血漿濃度(C
max
) (具有73.3之標準偏差)。 向狗給予單劑量之劑型GR2產生28.6 ng*hr/mL之奧普佐米之最後時間點濃度時間曲線下面積(AUC) (具有18.6之標準偏差)。 實例13. 奧普佐米給藥方案 在一次基礎上，例如第1天及第8天，一週向狗給藥一次。預期患者根據QDx2治療時程或QDx2每週治療時程投與以錠劑形式調配之奧普佐米。如本文所使用，「QDx2」意指患者在7天治療時程之第1至2天每日接受奧普佐米錠劑一次。可向患者投與以錠劑調配之奧普佐米，其中患者在七天治療時程之第1天至第2天時接受奧普佐米。 奧普佐米之劑型可在有或沒有食物之情況下投與；然而，本發明之GR劑型較佳在一天之正餐後投與。 如圖1所繪示且如圖15所例示，本文所述之GR改良釋放之雙層錠劑劑型可有效地將奧普佐米釋放至例如胃及小腸之近端部分，且在一段延長或改變的時間內如此進行，並且在一些情況下具有改良的生物可用率、藥物動力學(PK) (圖6、圖8及圖9)及/或藥效學(PD) (圖7、圖10及圖10(a))參數，從而增加將在排泄及/或降解奧普佐米之前由十二指腸及空腸吸收奧普佐米之可能性。在一較佳實施例中，GR改良釋放之雙層錠劑劑型增加十二指腸及空腸中奧普佐米之吸收、使存在於回腸及結腸中之藥物較少，這可引起耐受性問題。本發明之GR改良釋放之雙層錠劑劑型可增加奧普佐米之GI耐受性(圖15)，由此可能提高患者與劑量方案之依從性的可能性，從而可能增加患者與劑量方案之依從性的可能性。因而，本文所述之GR改良釋放之雙層錠劑劑型可提供一或多種GI副作用(例如，NVD)之降低的發生率或嚴重性。 製程開發 藥品之製造過程的流程圖示於圖16中。
等效物
熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗即能夠探悉本文所述之化合物或其使用方法之眾多等效物。此類等效物被認為處於本發明之範疇內，且由以下申請專利範圍涵蓋。因此，其他實施例係處於以下申請專利範圍之範疇內。 在一些實施例中，整個說明書中描述之任何一或多個特徵可與整個說明書中描述之任何一或多個特徵組合。 所有以上引用之參考文獻及出版物特此以引用之方式併入。