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TW201834643A - 包含鹽酸依托必利之速釋和緩釋藥物製劑 - Google Patents

包含鹽酸依托必利之速釋和緩釋藥物製劑 Download PDF

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TW201834643A
TW201834643A TW107105604A TW107105604A TW201834643A TW 201834643 A TW201834643 A TW 201834643A TW 107105604 A TW107105604 A TW 107105604A TW 107105604 A TW107105604 A TW 107105604A TW 201834643 A TW201834643 A TW 201834643A
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TW
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sustained
acid
pharmaceutical preparation
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TW107105604A
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Inventor
金昇均
成侖真
李鳳相
全泓烈
Original Assignee
韓商西梯茜生命工學股份有限公司 Kr 南韓
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Abstract

本揭示案提供一種藥物製劑，此藥物製劑包含：(a)緩釋部分，包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽、緩釋聚合物、CO2 源、有機酸及醫藥學上可接受之填充劑；以及(b)速釋部分，包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之填充劑。本揭示案可經由每日一次投藥來改善藥物順應性。

Description

包含鹽酸依托必利之速釋和緩釋藥物製劑
本申請案主張於2017年2月20日在大韓民國提出申請之韓國專利申請案第10-2017-0022040號之優先權，此韓國專利申請案之揭示內容以引用之方式併入本文。本揭示案係關於一種包含鹽酸依托必利的藥物製劑，更具體而言係關於一種能夠經由每日一次給藥來改善藥物順應性且同時提供快速鎮痛效果的藥物製劑。
鹽酸依托必利（N-[[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽）係一種藉由抑制乙醯膽鹼酯酶及多巴胺D2受體來增加乙醯膽鹼的量的藥物。乙醯膽鹼促進胃腸道之蠕動，從而治療由功能性消化不良引起的胃腸道症狀，諸如腹脹、上腹痛、厭食、胸痛及嘔吐。此藥物適合長期用藥，因為它幾乎不展現用以改善胃腸道功能的外周選擇性多巴胺D2拮抗劑多潘立酮的副作用，諸如男性女乳症、泌乳等。
在口服鹽酸依托必利（N-[[4-(2-二甲基胺基乙氧基)苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺）後，起效時間為30分鐘內，在約0.5至1.5小時內達到最高血液濃度，且持續時間為約12小時。眾所周知，在口服依托必利後，約80%經由排尿排出（消除），且排泄率（半衰期）為約6小時。
消化功能差的患者需要長期用藥，因為症狀時常由於壓力而出現。然而，由於尚未開發每日一次給藥的製劑，長時間服用依托必利的患者可能在藥物教示及藥物順應性方面發現不便。
為了避免每日服藥3次的不便，已努力開發每日一次給藥的製劑。然而，使用一般緩釋製劑難以迅速緩解疼痛。
技術問題
本揭示案係針對提供一種包含鹽酸依托必利且同時具有速釋和緩釋性質之藥物製劑。
本揭示案亦針對提供包含速釋部分與緩釋部分的藥物製劑，此藥物製劑可因藥物緩釋而經由每日一次給藥來改善藥物順應性，同時提供快速鎮痛效果。
本揭示案可減少由於在初期階段釋放過量藥物而可能發生的副作用。 技術方案
本揭示案係關於一種包含依托必利或依托必利之醫藥學上可接受之鹽（具體而言，鹽酸依托必利）作為活性成分的藥物製劑，並且提供了在初期階段展示出優異功效且同時經由每日一次給藥提供改善的藥物順應性的藥物製劑。
本揭示案係關於一種依托必利或其醫藥學上可接受之鹽的口服製劑，其中依托必利在治療消化系統病症方面非常有用。更具體而言，本揭示案提供了具有改善藥物順應性的口服藥物製劑，因為可每日服藥一次，因為依托必利或其醫藥學上可接受之鹽以恆定速率釋放24小時。
本揭示案提供了包含依托必利或依托必利之醫藥學上可接受之鹽的製劑，具體而言包含鹽酸依托必利的藥物製劑，此藥物製劑以恆定速率提供藥物的持續釋放，同時在初期階段展示出優異功效。
依托必利之醫藥學上可接受之鹽可為例如酸加成鹽、四級銨鹽等。酸加成鹽可為無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等，或有機酸鹽，諸如草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等，且四級銨鹽可為低級烷基鹵化物，諸如甲基碘、甲基溴、乙基碘、乙基溴等，或低級烷基磺酸酯，諸如甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯等，低級烷基芳基磺酸酯，諸如對甲苯磺酸甲酯等。具體而言，可使用鹽酸依托必利。為了藉由一起包括速釋部分與緩釋部分而在初期階段提供緩釋以及優異的功效，可使用鹽酸依托必利。
本揭示案可提供一種藥物製劑，此藥物製劑同時包含：(a)緩釋部分，包含：依托必利或其醫藥學上可接受之鹽；緩釋聚合物；CO2 源；有機酸；及醫藥學上可接受之填充劑（稀釋劑）；以及(b)速釋部分，包含：依托必利或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之填充劑（稀釋劑）。
具體而言，可將鹽酸依托必利用作依托必利或依托必利之醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案之發明人已研製一種藥物製劑，此藥物製劑提供依托必利或其醫藥學上可接受之鹽的緩釋，同時經由每日僅一次給藥來提供快速效果，並且發明人已完成本揭示案。
本揭示案中所使用之術語「緩釋部分」可理解為在投藥給人體後允許藥物緩慢溶解及以持續方式釋放的部分。
本揭示案中所使用之術語「速釋部分」可理解為在投藥給人體後允許藥物快速釋放的部分。
作為本揭示案之緩釋部分，緩釋聚合物可用來有效控制具有非常高的水溶性的鹽酸依托必利之釋放。緩釋聚合物係指用以長時間緩慢釋放藥物的材料，並且可使用本領域中所使用之任何緩釋聚合物而無限制。具體而言，可使用選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯酮組成之群組中的一者或更多者作為緩釋聚合物。更具體而言，可使用羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose; HPMC)。進一步更具體而言，與羥丙基甲基纖維素相同，可使用羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基甲基纖維素2208或其混合物。具體而言，羥丙基甲基纖維素可用於本揭示案之製劑中，因為它取決於pH展示出很小的黏度或釋放模式變化。羥丙基甲基纖維素可具有100-100,000 cPs之黏度以形成藥物釋放基質。具體而言，可使用具有5,000-30,000 cPs之平均黏度的HPMC。根據美國藥典(United States Pharmacopeia; USP)使用20℃的2重量%水溶液量測黏度。
考慮到由於使用CO2 源與有機酸而發生起泡，可使用上文所描述之聚合物，因為藥物釋放受起泡的影響較小，且黏度並未顯著變化。
以緩釋部分之總重量計，包含在緩釋部分中的緩釋聚合物可以10重量%至40重量%的量包含，具體而言15重量%至35重量%，更具體而言17重量%至30重量%，進一步更具體而言20重量%至29重量%，甚至更具體而言26重量%至28重量%。當考慮到藥物之緩釋、緩釋部分中的起泡等時，此範圍可為期望的。在此範圍內，可實現藥物緩釋而無需過度延遲藥物釋放。
本揭示案之製劑進一步包含緩釋部分中的CO2 源與有機酸。作為CO2 源，考慮到與本揭示案之藥物的相容性、優異的起泡、最小化的pH變化等，可使用選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀的一者或更多者。具體而言，考慮到本揭示案之目的，可使用碳酸氫鈉。以緩釋部分之總重量計，CO2 源可以1重量%至10重量%的量包含，具體而言3重量%至8重量%，更具體而言4重量%至7重量%。
作為有機酸，可使用選自由草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸及檸檬酸組成之群組中的一者或更多者，此有機酸可藉由與CO2 源一起使用來產生氣泡。具體而言，考慮到本揭示案之目的，可使用檸檬酸。以緩釋部分之總重量計，有機酸可以1重量%至10重量%的量包含，具體而言3重量%至8重量%，更具體而言4重量%至7重量%。
在本揭示案之示例性實施例中，包含在緩釋部分中的CO2 源與有機酸之CO2 源：有機酸重量比可為1:0.1-10，具體而言1:0.5-5。
CO2 源與有機酸可使藥物漂浮在胃液中，並且由此可允許藥物長時間停留在胃腸道中。當CO2 源與有機酸之含量處於上述範圍內時，可實現極佳的漂浮效果。此外，對於在膠囊中包含兩個或更多個片劑的製劑，當CO2 源與有機酸之比率處於上述範圍內時，可預期優異的漂浮效果與緩釋效果。
本揭示案之發明人已辨識，包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之製劑可長時間停留在胃腸道中，因為此製劑包含CO2 源與有機酸。
作為填充劑，可使用選自由微晶纖維素、乳糖、澱粉、甘露醇、葡萄糖、山梨糖醇、糊精及蔗糖組成之群組中的一者或更多者，但不限於此。
緩釋部分可進一步包含潤滑劑。
潤滑劑用以改善製劑之成形性。舉例而言，可使用選自由輕質無水矽酸、二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或其混合物組成之群組中的一者或更多者，但不限於此。
除了依托必利或其醫藥學上可接受之鹽以外，緩釋部分可進一步包含防止製劑氧化的抗氧化劑、加味劑、防腐劑、芳香劑、甜味劑、著色劑、pH調節劑及黏度控制劑。
本揭示案之製劑之速釋部分可包含：依托必利或依托必利之醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之填充劑。速釋部分可進一步包含崩解劑、潤滑劑等。
崩解劑、潤滑劑等可以均勻分散在速釋部分中的形式存在。
舉例而言，可使用選自由交聯之羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素鈣、羥甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、澱粉、共聚乙烯吡咯酮及低取代羥丙基纖維素組成之群組中的一者或更多者作為崩解劑。具體而言，可使用交聯之羥甲基纖維素鈉。
包含在速釋部分中的填充劑與包含在緩釋部分中的填充劑可為相同或不同的。
本揭示案提供使用胃滯留藥物遞送系統的口服製劑，此口服製劑同時包含：(a)緩釋部分，包含：依托必利或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分；緩釋聚合物；CO2 源；有機酸；及醫藥學上可接受之填充劑；以及(b)速釋部分，包含：依托必利或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之填充劑。口服製劑同時具有緩釋部分與速釋部分。具體而言，緩釋部分與速釋部分可獨立地以彼此分離的形式存在於膠囊中。緩釋部分與速釋部分兩者可為顆粒或片劑形式，或緩釋部分與速釋部分中僅一者可為片劑形式。具體而言，緩釋部分與速釋部分兩者皆可為片劑形式。
當膠囊中的速釋部分與緩釋部分兩者皆為片劑形式時，胃液中可能良好地發生起泡，並且可預期緩釋。具體而言，緩釋部分與速釋部分兩者皆可為片劑形式。
具體而言，製劑可包含鹽酸依托必利作為活性成分。包含在緩釋部分(a)中的鹽酸依托必利之含量可比包含在速釋部分(b)中的鹽酸依托必利之含量高3倍至5倍，具體而言高3.5倍至4.5倍。具體而言，包含在緩釋部分(a)中的鹽酸依托必利之含量可為包含在速釋部分(b)中的鹽酸依托必利之重量的4倍。在此範圍內，可實現允許每日一次給藥的緩釋，同時提供快速效果。
藉由以例如片劑形式配製速釋部分與緩釋部分，可將包含本揭示案之緩釋部分與速釋部分的製劑提供為口服投藥形式。舉例而言，可將其提供為硬膠囊製劑，其中將緩釋部分與速釋部分混合在一起。
在示例性實施例中，本揭示案提供一種用於每日一次口服投藥的藥物製劑，此藥物製劑包含： (a)緩釋部分，包含：以緩釋部分之總重量計，40重量%至70重量%之鹽酸依托必利；17重量%至30重量%之羥丙基甲基纖維素；10重量%至25重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其混合物作為填充劑；1重量%至10重量%之碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其混合物作為CO2 源；1重量%至10重量%之草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸或其混合物作為有機酸；及0.1重量%至5重量%之硬脂酸鎂、硬脂酸、輕質無水矽酸或其混合物作為潤滑劑；以及 (b)速釋部分，包含：以速釋部分之總重量計，30重量%至60重量%之鹽酸依托必利；20重量%至45重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其混合物作為填充劑；18重量%至30重量%之交聯之羥甲基纖維素鈉；及0.1重量%至5重量%之輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸或其混合物作為潤滑劑。
具體而言，本揭示案提供一種用於每日一次口服投藥的藥物製劑，此藥物製劑包含： (a)緩釋部分，包含：以緩釋部分之總重量計，45重量%至60重量%之鹽酸依托必利；20重量%至25重量%之羥丙基甲基纖維素；12重量%至20重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其混合物作為填充劑；3.5重量%至8重量%之碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其混合物作為CO2 源；3重量%至6重量%之草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸或其混合物作為有機酸；及0.5重量%至3重量%之硬脂酸鎂、硬脂酸、輕質無水矽酸或其混合物作為潤滑劑；以及 (b)速釋部分，包含：以速釋部分之總重量計，35重量%至50重量%之鹽酸依托必利；25重量%至40重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其混合物作為填充劑；20重量%至28重量%之交聯之羥甲基纖維素鈉；及0.5重量%至2重量%之輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸或其混合物作為潤滑劑。
在本揭示案之特定示例性實施例中，緩釋部分可包含至少兩個片劑，例如2、3、4、5、6個或更多個片劑。更具體而言，緩釋部分可由2個片劑組成。
具體而言，本揭示案之製劑可為包含兩個分離的片劑作為緩釋部分與一個片劑作為速釋部分的硬膠囊製劑。
緩釋部分(a)可包含兩個片劑，每個片劑包含55-65 mg之鹽酸依托必利，且速釋部分(b)可包含20-40 mg之鹽酸依托必利。
在另一示例性實施例中，本揭示案可提供一種用於製備包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的製劑的方法。
在示例性實施例中，此方法可包括： (S1)將緩釋部分製備成片劑之步驟，此緩釋部分包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽、緩釋聚合物、CO2 源、有機酸及醫藥學上可接受之填充劑； (S2)將速釋部分製備成片劑之步驟，此速釋部分包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之填充劑；以及 (S3)製備製劑之步驟，此製劑包含片劑緩釋部分與速釋部分，其中分離且獨立地填充緩釋部分與速釋部分。
用於製備片劑的方法並未特別限制，且可使用本領域熟習技術者常用的任何方法。
在將緩釋部分製備成片劑之步驟(S1)中，可將緩釋部分製備成至少兩個片劑。
在製備製劑之步驟(S3)中，製劑並未特別限制。製劑可具體而言為膠囊製劑，更具體而言為硬膠囊製劑。
在示例性實施例中，本揭示案提供一種用於每日一次口服投藥的製劑，此製劑包含鹽酸依托必利作為活性成分，從而允許同時自基質聚合物速釋鹽酸依托必利以及緩釋鹽酸依托必利。
製劑可具有以下溶解曲線。
可將製劑提供為每日一次口服投藥的製劑，並且在使用900 mL之pH 1.2緩衝液作為溶解介質在50 rpm之攪拌槳旋轉速度下量測時，製劑中的鹽酸依托必利之溶解率可為30分鐘內15%至40%，3小時內41%至70%，且9小時內80%或更高。
當實施根據本揭示案的溶解測試時，上述條件及其他特定條件應遵守韓國藥典、美國藥典或其他國際標準。
作為調查製劑之藥物溶解曲線及藥物動力學來研究藥物（依托必利或其醫藥學上可接受之鹽）在人體內的效果的結果，已證實依托必利或其醫藥學上可接受之鹽的藥物動力學取決於活體外溶解模式而變化，並且在活體內實現優異的藥理活性及生物利用率。
本揭示案中所使用之術語「T最大 」係指達到最大血漿濃度的時間（至峰值血漿濃度的時間），且意謂從投予本揭示案之藥物製劑直到藥物（鹽酸依托必利）之血漿濃度變成最大之間的時間。
本揭示案中所使用之術語「C最大 」係指最大血漿濃度且意謂在投予本揭示案之藥物製劑後藥物（鹽酸依托必利）之最大血漿濃度。
本揭示案中所使用之術語「AUC」係指血漿濃度-時間曲線下的面積。在藥物動力學中，術語「AUC」係指藉由繪製有益藥劑（藥物或活性成分）之血清濃度對比從投藥開始直到投藥開始後的時間「t」之間的時間來獲得的曲線下面積。通常，AUC為貫穿整個投藥期間的曲線下面積。AUC可藉由分析受試者之血清樣本來獲得。
本揭示案之藥物製劑（其包含依托必利或其醫藥學上可接受之鹽）確保了藥物之速釋與藥物之緩釋兩者，速釋允許足量的藥物在初期階段快速地暴露，而緩釋相當於3次用藥。亦即，本揭示案提供了一種用於口服投藥的製劑，此製劑展示出速釋與緩釋之效果。在投予製劑後，經由依托必利或其醫藥學上可接受之鹽的非常高的初始釋放速率，實現對足量藥物的暴露，亦即，C最大 增加，至峰值血漿濃度的時間減少，以及初始AUC增加。
與現有製劑需要每日三次投藥不同，本揭示案之製劑可經由每日一次口服投藥方便服藥。 有利效果
根據本揭示案的藥物製劑具有優良的藥物便利性，因為可每日用藥一次。
當投藥給人體時，本揭示案之藥物製劑可實現速釋和緩釋效果兩者。
本揭示案之製劑可減少由血液濃度快速增加引起的副作用。
最佳模式
在下文中，將參照隨附圖式詳細描述本揭示案之較佳實施例。在描述之前，應理解，本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之術語不應視為限於通用及詞典含義，而是在允許發明人為了最佳解釋而適當定義術語的原則基礎上基於與本揭示案之技術態樣相對應的含義與概念來解讀。因此，本文所提出之描述僅僅為出於說明目的之較佳實例，而不意欲限制本揭示案之範疇，因此應理解，可在不脫離本揭示案之範疇的情況下實施其他等效物及修改。
＜API之製備＞- 化合物名稱：N-[[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]甲基]-3,4-二甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽，C2 0H27 ClN2 O4 。 - 分子量(M.W.)：394.89。 - 溶解性：溶於水(≧48 mg/mL)、甲醇或乙酸。
＜製備實例1＞顆粒型膠囊
1.處方（批號：P01）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成具有以下組合物的硬膠囊製劑。
表1
將鹽酸依托必利及微晶纖維素混合，並經由30目篩篩分。與此分開地，將白糖、聚乙烯吡咯酮及聚山梨醇酯80溶於80%乙醇中用作黏合劑溶液。將鹽酸依托必利混合物添加至黏合劑溶液，並製備成濕顆粒。使用擠壓機擠出濕顆粒。使用滾圓機將擠出顆粒滾圓。將滾圓的顆粒在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物添加至流化床處理器並使用塗覆溶液實施緩釋包衣，在此塗覆溶液中使乙基纖維素、檸檬酸三乙酯及滑石粉溶解並分散在80%乙醇中。
第2圖繪示包含根據製備實例1所製備之依托必利顆粒的膠囊製劑。
2.特性
(1) 溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第3圖及表2中。
表2
與可商購之Ganaton相比，緩釋是可能的，並且在約4至5小時處實現80%或更高之溶解率。
(2) 藥物動力學參數
表3
製備實例1中所製備之製劑展示出比可商購之Ganaton更高的生物利用率。低AUC（曲線下面積）及C最大 （最大濃度）可能是因為顆粒之表面上的水不溶性塗層並未漂浮在胃腸道中。
為解決此問題，使用親水性聚合物及CO2 源將顆粒變成迷你片劑，同時減小顆粒密度及增加漂浮及黏附到胃腸道黏膜的時間。
＜製備實例2＞迷你片劑型膠囊
1.處方（批號：M02-1）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成包含約2 mm大小之迷你片劑的硬膠囊製劑，具有以下組合物。
表4
將鹽酸依托必利、微晶纖維素及羥丙甲纖維素混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的迷你片劑裝入膠囊中。
第6圖繪示包含根據製備實例2所製備之依托必利迷你片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第7圖及表5中。
表5
儘管與可商購之Ganaton相比，製備實例2的緩釋是可能的，但由於高初始釋放速率，製備實例2難以用作控釋製劑。
(2)藥物動力學參數
表6展示製備實例2的藥物動力學參數。
表6
可看出，與可商購之Ganaton相比，製備實例2同時展示出較高的AUC（曲線下面積）及C最大 （最大濃度）值。此可能是由於製劑之漂浮與膨脹。
＜製備實例3＞迷你片劑型膠囊
1.處方（批號：M02-2）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成包含約2 mm大小之迷你片劑的硬膠囊製劑，具有以下組合物。
表7
將鹽酸依托必利、棕櫚基硬脂酸甘油酯及羥丙甲纖維素混合，並經由30目篩篩分。使用流化床處理器將混合物加熱至80℃或更高。在熔化、冷卻及隨後製備成30目顆粒後，使用80%乙醇將混合物製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的迷你片劑裝入膠囊中。
第6圖繪示包含根據製備實例3所製備之依托必利迷你片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第10圖及表8中。
表8
與Ganaton相比，觀察到在溶解率方面沒有顯著差異。
(2)藥物動力學參數
表9展示製備實例3的藥物動力學參數。
表9
已證實AUC及C最大 的增加。此可能是由於使用了幫助製劑膨脹及漂浮的成分。然而，由於使用了許多添加劑，難以將片劑裝入膠囊中，且生產率下降。另外，製備實例3中使用的脂質對迷你片劑製劑之生產率或經濟效率產生不利影響。
＜製備實例4＞ SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T03-1）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成三個SR片劑，並裝入膠囊製劑中。
表10
將鹽酸依托必利、微晶纖維素、羥丙甲纖維素及聚乙烯吡咯酮混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。
將製備的片劑裝入膠囊中。
第13圖繪示包含根據製備實例4所製備之三個依托必利SR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第14圖及表11中。已證實溶解率的下降。
表11
(2)藥物動力學參數
表12展示製備實例4的藥物動力學參數。
表12
據信，由於非常低的溶解率，BE（生物等效性）將為低的。
＜製備實例5＞ SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T03-2）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成三個SR片劑，並裝入膠囊製劑中。
表13
將鹽酸依托必利、微晶纖維素、羥丙甲纖維素及乳糖混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的片劑裝入膠囊中。
第13圖繪示包含根據製備實例5所製備之三個依托必利SR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第14圖及表14中。
表14
(2)藥物動力學參數
表15展示製備實例5的藥物動力學參數。
表15
與製備實例4相比，製備實例5之製劑展示出增加的溶解率及略微增加的生物利用率。
＜製備實例6＞ SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T03-3）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成三個SR片劑，並裝入膠囊製劑中。用與製備實例5中相同的方法製備製劑。
表16
第13圖繪示包含根據製備實例6所製備之三個依托必利SR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第20圖及表17中。
表17
與製備實例3相比，已證實溶解率的下降。
(2)藥物動力學參數
表18展示製備實例6的藥物動力學參數。
表18
儘管製備實例6之製劑展示出溶解率下降，但AUC值接近目標值。速釋製劑被認為可改善C最大 。
＜製備實例7＞ IR與SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T04-1）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成兩個SR片劑及一個IR片劑，並裝入膠囊製劑中。在下表中，SR部分的含量為兩個片劑的總含量。
表19
將鹽酸依托必利、微晶纖維素及羥丙甲纖維素、乳糖混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成兩個緩釋片劑。
將鹽酸依托必利、微晶纖維素、乳糖、交聯之羧甲基纖維素鈉及輕質無水矽酸混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的速釋片劑與緩釋片劑一起裝入膠囊中。
第23圖繪示包含根據製備實例7所製備之兩個依托必利SR片劑及一個IR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第24圖及表20中。
表20
(2)藥物動力學參數
表21展示製備實例7的藥物動力學參數。
表21
已發現，儘管實現相當的C最大 ，但由於在胃腸道中的停留時間減少，AUC減小。
＜製備實例8＞ IR與SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T04-2）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成兩個SR片劑及一個IR片劑，並裝入膠囊製劑中。在下表中，SR部分的含量為兩個片劑的總含量。
表22
將鹽酸依托必利、微晶纖維素及羥丙甲纖維素、乳糖混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成兩個緩釋片劑。
將鹽酸依托必利、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、乳糖、交聯之羧甲基纖維素鈉及碳酸氫鈉混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的速釋片劑與緩釋片劑一起裝入膠囊中。
第23圖繪示包含根據製備實例8所製備之兩個依托必利SR片劑及一個IR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第28圖及表23中。
表23
(2)藥物動力學參數
表24展示製備實例8的藥物動力學參數。
表24
已證實，AUC增加，但C最大 減小。
＜製備實例9＞ IR與SR片劑型膠囊
1.處方（批號T04-3）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成兩個SR片劑及一個IR片劑，並裝入膠囊製劑中。在下表中，SR部分的含量為兩個片劑的總含量。
表25
將鹽酸依托必利、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、甘露醇及乳糖混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成兩個緩釋片劑。
將鹽酸依托必利、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、乳糖、交聯之羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉及輕質無水矽酸混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的速釋片劑與緩釋片劑一起裝入膠囊中。
第36圖繪示包含根據製備實例9所製備之兩個SR片劑及一個IR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第37圖及表26中。
表26
(2)藥物動力學參數
表27展示製備實例9的藥物動力學參數。
表27
儘管製備了各種製劑，但沒有展示出令人滿意的AUC及C最大 結果。
＜製備實例10＞ IR與SR片劑型膠囊
1.處方（批號：T05）
將150 mg之鹽酸依托必利製備成兩個SR片劑及一個IR片劑，並裝入膠囊製劑中。在下表中，SR部分的含量為兩個片劑的總含量。
表28
將鹽酸依托必利、微晶纖維素及羥丙甲纖維素、乳糖混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加碳酸氫鈉及硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成兩個緩釋片劑。
將鹽酸依托必利、微晶纖維素、乳糖、交聯之羧甲基纖維素鈉及輕質無水矽酸混合，經由30目篩篩分，使用80%乙醇製備成濕顆粒，並隨後在60℃的乾燥器中乾燥4小時。將乾燥產物製備成18目顆粒，並隨後藉由添加硬脂酸鎂使用旋轉壓片機來製備成片劑。將製備的速釋片劑與緩釋片劑一起裝入膠囊中。
第36圖繪示包含根據製備實例10所製備之兩個依托必利SR片劑及一個IR片劑的膠囊製劑。
2.特性
(1)溶解率
溶解率係藉由攪拌槳測試法在pH 1.2及50 rpm下量測。
結果展示於第37圖及表29中。
表29
(2) 藥物動力學參數
表20展示製備實例10的藥物動力學參數。
表30
根據製備實例10所製備之膠囊製劑展示出令人滿意的AUC及C最大 。據信，此結果係因為製劑之漂浮及藥物在胃腸道中的停留時間增加。
＜製劑穩定性＞
針對製備實例10之製劑實施穩定性測試。
表31
從表31可看出，3個月的穩定性並未受到影響。 行業適用性
本揭示案提供一種包含鹽酸依托必利的藥物製劑。
本揭示案係關於一種能夠經由每日一次投藥來改善藥物順應性且同時提供快速鎮痛效果的藥物製劑。
無
第1圖繪示開發本揭示案之製劑之過程。 0.8-mm SR聚合物包衣顆粒→2-mm迷你片劑→三個緩釋片劑→包含兩個速釋片劑及一個緩釋片劑的膠囊製劑。
第2圖繪示在開發鹽酸依托必利膠囊製劑之過程中製備的顆粒型膠囊。
第3圖繪示比較P01與可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第4圖繪示調查製備實例1中的介質中的漂浮或膨脹程度之結果。顆粒展示出既不漂浮也不膨脹。
第5圖繪示比較P01與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第6圖繪示在開發鹽酸依托必利膠囊製劑之過程中製備的迷你片劑膠囊製劑。
第7圖繪示比較M02-1與可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第8圖繪示調查製備實例2中的介質中的漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到製備的迷你片劑漂浮至介質之上部並膨脹。 -2-mm迷你片劑。 -溶解模式：緩釋。 -親水性聚合物基質類型（+CO2 源）。 -漂浮與膨脹(O)。
第9圖繪示比較M02-1與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第10圖繪示比較M02-2與M02-1及可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第11圖繪示調查介質中的M02-2之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到製備的迷你片劑部分漂浮至介質之上部並膨脹。 -2-mm迷你片劑 -溶解模式：緩釋。 -親水性聚合物基質類型（+CO2 源+脂質）。 -漂浮(D)與膨脹(O)。
第12圖繪示比較M02-2與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第13圖繪示在開發依托必利150-mg製劑之過程中製備的包含三個鹽酸依托必利50-mg片劑的膠囊製劑。
第14圖繪示比較T03-1與可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第15圖繪示調查介質中的T03-1之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到製備的片劑漂浮至介質之上部並膨脹。 -親水性聚合物+CO2 源。 -緩釋片劑。 -漂浮與膨脹(O)。
第16圖繪示比較T03-1與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第17圖繪示比較T02-2與T02-1及可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第18圖繪示調查介質中的T03-2之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到製備的片劑漂浮至介質之上部並膨脹。 -與T03-1相比溶解率增加。 -親水性聚合物+CO2 源。 -緩釋片劑。 -漂浮與膨脹(O)。
第19圖繪示比較T03-2與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第20圖繪示比較T03-3與T03-1、T03-2及可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第21圖繪示調查介質中的T03-3之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到製備的片劑漂浮至介質之上部並膨脹。 -為了使漂浮及膨脹的效果最大化，使用更多親水性聚合物及CO2 源。作為結果，與T03-2相比，溶解率下降。 -緩釋片劑。 -漂浮與膨脹(O)。
第22圖繪示比較T03-3與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第23圖繪示在開發依托必利150-mg製劑之過程中製備的包含兩個緩釋鹽酸依托必利50-mg片劑及一個速釋鹽酸依托必利50-mg片劑的膠囊製劑。
第24圖繪示比較T04-1與可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第25圖繪示T04-1之溶解率。比較速釋部分與緩釋部分之溶解率。
第26圖繪示調查介質中的T04-1之漂浮或膨脹程度之結果。製備的片劑之速釋部分既不漂浮也不膨脹。已觀察到緩釋部分漂浮至介質之上部並膨脹。 IR部分：漂浮(X)，膨脹(X)。 SR部分：漂浮與膨脹(O)。 依托必利API比率：IR 50 mg，SR 100 mg。
第27圖繪示比較T04-1與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第28圖繪示比較T04-2與T04-1及可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第29圖繪示T04-2之溶解率。比較速釋部分與緩釋部分之溶解率。
第30圖繪示調查介質中的T04-2之漂浮或膨脹程度之結果。速釋部分與緩釋部分兩者皆漂浮至介質之上部。
第31圖繪示比較T04-2與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第32圖繪示比較T04-3與T04-1、T04-2及可商購之Ganaton的溶解率之結果。
第33圖繪示T04-3之溶解率。比較速釋部分與緩釋部分之溶解率。
第34圖繪示調查介質中的T04-3之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到，速釋部分並未漂浮，而緩釋部分漂浮至介質之上部並膨脹。
第35圖繪示比較T04-3與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
第36圖繪示根據示例性實施例的依托必利150-mg製劑。膠囊製劑包含兩個緩釋鹽酸依托必利60-mg片劑及一個速釋鹽酸依托必利30-mg片劑。
第37圖繪示比較根據本揭示案之示例性實施例的依托必利150-mg製劑(T05)與可商購之Ganaton、T04-1、T04-2及T04-3的溶解率之結果。
第38圖繪示T05之溶解率。比較速釋部分與緩釋部分之溶解率。
第39圖繪示調查介質中的T05之漂浮或膨脹程度之結果。已觀察到，T05之速釋部分並未漂浮，而緩釋部分漂浮至介質之上部並膨脹。
第40圖繪示比較T05與可商購之Ganaton的PK結果之結果。
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (21)

  1. 一種藥物製劑，包含： (a)一緩釋部分，包含：依托必利或其一醫藥學上可接受之鹽；一緩釋聚合物；一CO2 源；一有機酸；及一醫藥學上可接受之填充劑（稀釋劑）；以及 (b)一速釋部分，包含：依托必利或其一醫藥學上可接受之鹽；及一醫藥學上可接受之填充劑（稀釋劑）。
  2. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該緩釋部分與該速釋部分包含鹽酸依托必利。
  3. 如請求項2所述之藥物製劑，其中在該緩釋部分(a)中的鹽酸依托必利之含量比在該速釋部分(b)中的鹽酸依托必利之含量大3倍至5倍。
  4. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該緩釋聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯酮組成之一群組中的一者或更多者。
  5. 如請求項4所述之藥物製劑，其中該緩釋聚合物為羥丙基甲基纖維素，在20℃下使用一2重量%水溶液量測時具有4,000-100,000 cPs之一平均黏度。
  6. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該CO2 源為選自由碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀組成之一群組中的一者或更多者。
  7. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該有機酸為選自由草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸及苯甲酸組成之一群組中的一者或更多者。
  8. 如請求項7所述之藥物製劑，其中該有機酸為檸檬酸。
  9. 如請求項1所述之藥物製劑，其中在使用900 mL之一pH 1.2緩衝液作為一溶解介質在50 rpm之一攪拌槳旋轉速度下量測時，該製劑之溶解率為30分鐘內15%至40%，3小時內41%至70%，且9小時內80%或更高。
  10. 如請求項1所述之藥物製劑，其中每日一次口服投予該製劑。
  11. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該緩釋部分與該速釋部分獨立地以彼此分離的形式存在於片劑中，並且同時口服投予該緩釋部分與該速釋部分。
  12. 如請求項11所述之藥物製劑，其中該製劑為包含至少兩個分離的片劑作為該緩釋部分與一個片劑作為該速釋部分的一硬膠囊製劑。
  13. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該醫藥學上可接受之填充劑為選自由微晶纖維素、乳糖、澱粉、甘露醇、高嶺土、一無機鹽、糖粉、一粉末狀纖維素衍生物及磷酸一氫鈣組成之一群組中的一者或更多者。
  14. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該速釋部分進一步包含一崩解劑。
  15. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該緩釋部分與該速釋部分進一步包含選自由輕質無水矽酸、硬脂酸鎂及硬脂酸組成之一群組中的一或更多種潤滑劑。
  16. 如請求項1所述之藥物製劑，其中所包含的該CO2 源與該有機酸之CO2 源：有機酸重量比為1:0.1-10。
  17. 如請求項1所述之藥物製劑，其中該緩釋聚合物以該緩釋部分之總重量計的17重量%至30重量%的一量包含在該緩釋部分中，該CO2 源以該緩釋部分之總重量計的1重量%至10重量%的一量包含在該緩釋部分中，及該有機酸以該緩釋部分之總重量計的1重量%至10重量%的一量包含在該緩釋部分中。
  18. 一種用於每日一次口服投藥的藥物製劑，包含： (a)一緩釋部分，包含：以該緩釋部分之總重量計，40重量%至70重量%之鹽酸依托必利；17重量%至30重量%之羥丙基甲基纖維素；10重量%至25重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其一混合物作為一填充劑；1重量%至10重量%之碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其一混合物作為一CO2 源；1重量%至10重量%之草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸或其一混合物作為一有機酸；及0.1重量%至5重量%之硬脂酸鎂、硬脂酸、輕質無水矽酸或其一混合物作為一潤滑劑；以及 (b)一速釋部分，包含：以該速釋部分之總重量計，30重量%至60重量%之鹽酸依托必利；20重量%至45重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其一混合物作為一填充劑；18重量%至30重量%之交聯之羥甲基纖維素鈉；及0.1重量%至5重量%之輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸或其一混合物作為一潤滑劑。
  19. 如請求項18所述之用於每日一次口服投藥的藥物製劑，其包含： (a)一緩釋部分，包含：以該緩釋部分之總重量計，45重量%至60重量%之鹽酸依托必利；20重量%至25重量%之羥丙基甲基纖維素；12重量%至20重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其一混合物作為一填充劑；3.5重量%至8重量%之碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或其一混合物作為一CO2 源；3重量%至6重量%之草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸或其一混合物作為一有機酸；及0.5重量%至3重量%之硬脂酸鎂、硬脂酸、輕質無水矽酸或其一混合物作為一潤滑劑；以及 (b)一速釋部分，包含：以該速釋部分之總重量計，35重量%至50重量%之鹽酸依托必利；25重量%至40重量%之微晶纖維素、乳糖、澱粉、磷酸一氫鈣或其一混合物作為一填充劑；20重量%至28重量%之交聯之羥甲基纖維素鈉；及0.5重量%至2重量%之輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、硬脂酸或其一混合物作為一潤滑劑。
  20. 如請求項18所述之用於每日一次口服投藥的藥物製劑，其中該緩釋部分(a)包含至少兩個片劑，每個片劑包含55-65 mg之鹽酸依托必利，且該速釋部分(b)包含20-40 mg之鹽酸依托必利。
  21. 如請求項20所述之用於每日一次口服投藥的藥物製劑，其中該緩釋部分包含兩個片劑。
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