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TW201817733A - 一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法 - Google Patents

一種ＧｎＲＨ受體拮抗劑的多晶型及其製備方法 Download PDF

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TW201817733A
TW201817733A TW106138286A TW106138286A TW201817733A TW 201817733 A TW201817733 A TW 201817733A TW 106138286 A TW106138286 A TW 106138286A TW 106138286 A TW106138286 A TW 106138286A TW 201817733 A TW201817733 A TW 201817733A
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Abstract

本發明涉及一種GnRH受體拮抗劑的多晶型及其製備方法。具體地，本發明涉及1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(式(I)化合物)的多晶型A、B、C、D及其製備方法，其在醫藥組成物的應用以及該多晶型和組合物在製備治療和/或預防具有GnRH受體拮抗劑有關疾病中的用途。

Description

一種GnRH受體拮抗劑的多晶型及其製備方法
本發明涉及1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲的A、B、C、D晶型及製備方法，其在醫藥組成物的應用，以及該A、B、C、D晶型、其醫藥組成物在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關疾病的藥物中的用途。
子宮內膜異位症是一種常見的雌激素依賴的婦科疾病，常發生於女性生育年齡期間，其作用機制尚不清楚。目前，子宮內膜異位症主要藉由腹腔鏡手術診斷，並藉由外科手術進行治療，或者服用避孕藥、GnRH受體激動劑或孕激素減少體內雌激素水準來進行控制。
促性腺激素釋放激素(GnRH)也稱黃體生成素釋放激素(LHRH)，是內分泌生殖系統中的中樞調節因素。促性腺激素如黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌和釋放，調節卵巢和黃體的正常發育，在下丘腦-垂體-性腺軸發揮重要作用。GnRH受體藉由與能夠啟動磷脂醯肌醇鈣 第二信使體系的G蛋白偶聯發揮其調節作用，而LH則調節性類固醇的產生，FSH調節男性精子發生及女性卵泡的發育。
LH和FSH被釋放到循環中，並與卵巢或睾丸的特異性細胞上受體相結合，刺激類固醇的生成。性類固醇存在情況下，疾病例如子宮內膜異位症、子宮肌瘤和前列腺癌等病情加重，需給予長效肽類的GnRH受體激動劑和拮抗劑進行治療控制。
肽類化合物存在許多待解決的包括口服吸收性、劑型、劑量體積、藥物穩定性、持續作用及代謝穩定性等問題。而小分子GnRH受體拮抗劑治療優於現存的肽基治療法的主要原因在於小分子GnRH受體拮抗劑可以直接進行口服給藥，方便快捷。
GnRH受體激動劑介導的間接抑制腫瘤機制是藉由長期作用於下丘腦-垂體-性腺軸，導致垂體促性腺激素(FSH,LH)降低，從而減少性激素的分泌而間接抑制腫瘤細胞的生長。而GnRH受體拮抗劑則直接抑制垂體促性腺激素的釋放，進而抑制腫瘤細胞的生長。
目前公開了一系列的小分子GnRH受體拮抗劑專利包括WO2006096785、WO2010026993、WO2011076687、WO2012175514等。小分子GnRH受體拮抗劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景，本申請人在專利申請WO2015062391A1(公開日2015.05.07)中提供了一種結構新型的高效低毒的的GnRH受體拮抗劑，具有優異的效果和 作用，能夠有效治療內分泌生殖系統疾病，其化學名為1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲，結構如下
藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其他缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定性的新晶型。
本發明要解決的技術問題是提供一種1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(如式(I)所示)的A、B、C、D晶型，該多結晶具備良好的晶型穩定性和化學穩定性，並且所用結晶溶劑低毒低殘留，可更好地應用於臨床。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該A晶型在6.19，8.45，9.10，9.78，11.22，17.15，21.10，22.63和24.21處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該A晶型在4.86，6.19，8.45，9.10，9.78，10.41，11.22，12.39，12.99，13.41，15.54，17.15，17.61，18.33，18.77，19.15，19.72，21.10，22.63，24.21和25.11處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物A晶型的製備方法，該方法包括：將式(I)所示化合物置於水中，進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標A晶型。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻 射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該B晶型在5.80，7.97，11.53，13.15，17.06，21.02，23.09，24.38，26.39，和28.73處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該B晶型在5.80，7.97，8.85，9.76，11.53，13.15，17.06，18.69，19.45，21.02，23.09，24.38，24.94，26.39，27.35，28.73，31.74和34.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物B晶型的製備方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶解於腈類溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標B晶型，所述腈類溶劑較佳為乙腈。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該C 晶型在5.70，8.11，9.15，10.62，11.15，15.02，16.30，16.86，19.28，21.75，22.04，24.17和24.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該C晶型在5.70，8.11，8.54，9.15，10.62，11.15，12.38，12.67，15.02，15.40，16.30，16.86，19.28，19.92，21.75，22.04，22.94，24.17，24.95，25.34，25.87和28.61處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。在本發明的一個較佳實施例方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物C晶型的製備方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶解於醚類溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標C晶型，該醚類溶劑較佳為1,4-二噁烷。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該D晶型在7.95，8.93，11.52，13.14，15.82，17.10，20.31， 23.12，26.30和28.86處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於：使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度的特徵峰表示的X-射線粉末衍射圖譜，該D晶型在5.73，6.64，7.95，8.93，9.73，10.33，10.63，11.52，12.15，13.14，15.82，17.10，17.64，17.99，18.75，19.27，19.53，20.31，21.74，22.10，23.12，24.34，25.15，26.30，26.91和28.86處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
在本發明的一個較佳實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物D晶型的製備方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶解於醚類與水的混合溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標D晶型，該醚類與水的混合溶劑較佳為四氫呋喃/水，該醚類溶劑與水的比例為0.1：1~1：0.1，較佳為1：1。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步涉及式(I)所示化合物的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型ABCD或A、B、C、D晶型的醫藥組成物在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關疾病的藥物中的用途，該疾病選自內分泌生殖系統疾病。
藉由X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)等對所得到式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型進行結構測定、晶型研究等。
再結晶的方法沒有特別限定，可以用通常的再結晶操作方法進行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有機溶劑加熱溶解後慢慢冷卻析晶，結晶完成後，經過濾乾燥，即可得到所需要的結晶。
本發明析晶的方法有室溫析晶、冷卻析晶等。
本發明晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型等。
發明詳述
在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本領域技術人員所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的“打漿”是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打 漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本發明所述“氰基”是指-CN等基團。
本發明所述“C1-6烷基”表示直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的烷基，具體實例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C1-6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“氰基”和“C1-6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：丙二醇甲醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷。
本發明所述的“混合溶劑”是指一種或多種不同種類的有機溶劑按照一定比例混合而成的溶劑，或有機溶劑與水按照一定比例混合而成的溶劑，所述比例為體積比，體積比選自0.1：1~1：0.1，較佳為1：1；該混合溶劑較佳為醇類與醚類的混合溶劑、醇類溶劑與水的混合溶劑或酮類溶劑與水的混合溶劑。
本發明所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指 根據布拉格公式2d sin θ=n λ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本發明所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變資訊。
本發明所述的“2 θ或2 θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2 θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，較佳為±0.1~±0.3，更佳為±0.2。
本發明所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位向量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本發明還涉及，包括式(I)所示的化合物的A、B、C、D晶型，以及視需要的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的醫藥組成物。該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一 劑型。例如，本發明的A、B、C、D晶型或藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明的所述醫藥組成物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，該醫藥組成物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，該藥物製劑還可包含適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，該藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，該醫藥組成物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，該藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，該藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，該藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。在某些較佳的實施方案中，本發明的A、B、C、D晶型以治療和/或預防有效量存在於醫藥組成物或藥物中。在某些較佳的實施方案中，本發明的A、B、C、D晶型以單位劑量的形式存在於醫藥組成物或藥物中。
本發明式(I)化合物的A、B、C、D晶型可用於製備治療和/或預防具有GnRH受體拮抗劑有關的疾病中的用途。 因此，本申請還涉及，本發明式(I)化合物的A、B、C、D晶型用於製備藥物的用途，該藥物用於治療和/或預防受試者中由GnRH受體拮抗劑有關的疾病。此外，本申請還涉及，一種抑制由GnRH受體拮抗劑有關的疾病的方法，其包括給有此需要的受試者施用治療和/或預防有效量的本發明式(I)化合物的A、B、C、D晶型，或者本發明的醫藥組成物。
在某些較佳的實施方案中，該疾病為由GnRH受體拮抗劑有關的疾病，選自內分泌生殖系統疾病。
與現有技術相比，本發明的技術方案具有以下優點：
(1)本發明式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型不含有或僅含有較低含量的殘留溶劑，符合國家藥典規定的有關醫藥產品殘留溶劑的限量要求，因而本發明的結晶可以較好地作為醫藥活性成分使用。
(2)經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型純度較高，在光照、高溫、高濕的條件下經XRPD檢測晶型均未發生改變、晶型穩定性良好；HPLC純度變化小、化學穩定性高；本發明技術方案得到的式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產工藝穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
第1圖為式(I)所示化合物無定形的XRPD圖譜。
第2圖為式(I)所示化合物無定形的DSC圖譜。
第3圖為式(I)所示化合物A晶型的XRPD圖譜。
第4圖為式(I)所示化合物A晶型的DSC圖譜。
第5圖為式(I)所示化合物B晶型的XRPD圖譜。
第6圖為式(I)所示化合物B晶型的DSC圖譜。
第7圖為式(I)所示化合物C晶型的XRPD圖譜。
第8圖為式(I)所示化合物C晶型的DSC圖譜。
第9圖為式(I)所示化合物D晶型的XRPD圖譜。
第10圖為式(I)所示化合物D晶型的DSC圖譜。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 1 STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：40-300℃
2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Bruker D8 Focus X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-K α射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2 θ，掃描範圍：2-40°
電壓：40kV，電流：40mA
實施例1、按專利WO2015062391A1(公開日2015.05.07)實施例11的方法製備式(I)化合物
將2-(4-胺基苯基)-7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(100mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.90mmol)和三光氣(46mg，0.15mmol)室溫反應45分鐘，加入甲氧胺鹽酸鹽(92mg，1.12mmol)，40℃反應12小時，停止反應。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，用二氯甲烷(25mL×1)萃取，有機相依次用水(10mL×1)、飽和氯化鈉溶液(10mL×1)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用薄層色譜法以展開劑(二氯甲烷和甲醇體系)純化，得到粗品合併批次共54mg粗品，用薄層色譜法以展開劑(二氯甲烷和甲醇體系)純化2次，得到1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二氧代-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(39mg，白色固體)。該固體樣品的X-射線衍射譜圖見第1圖，顯示無晶型特徵吸收峰，DSC圖譜見第2圖，在300℃以下未見熔融吸收峰。據此確定產物為無定形固體。
實施例2
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(500mg，0.82mmol)(按實施例 1製備)加入反應瓶中，加入純化水(10mL)，室溫打漿5小時，抽濾，乾燥得固體369mg。該結晶樣品的XRPD圖譜見第3圖，其DSC譜圖見第4圖，在217℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為A晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例3
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入乙腈(9mL)，加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體243mg。該結晶樣品的XRPD圖譜見第5圖，其DSC譜圖見第6圖，在212℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為B晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例4
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入1,4-二噁烷(15mL)，加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體205mg。該結晶樣品的XRPD圖譜見第7圖，其DSC譜圖見第8圖，在157℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為C晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例5
將1-(4-(7-(2,6-二氟苄基)-3-((二甲胺基)甲基)-5-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4,6-二羰基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲氧基脲(300mg，0.49mmol)(按實施例1製備)加入反應瓶中，加入四氫呋喃/水(15mL，V：V=1：1)， 加熱至回流，固體全部溶清，停止加熱，冷卻析晶，抽濾，乾燥得固體205mg。該結晶樣品的XRPD圖譜見第9圖，其DSC譜圖見第10圖，在177℃和204℃附近有熔融吸熱峰，將此晶型定義為D晶型，其特徵峰位置如下表所示：
實施例6
將實施例1所得的無定型樣品、實施例2所得的A晶型樣品、實施例3所得的B晶型樣品、實施例4所得的C晶型樣品和實施例5所得的D晶型樣品敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、加熱(40℃，60℃)、高濕(RH75%，RH90%)條件下樣品的穩定性，考察取樣時間為5天和10天，HPLC檢測純度結果見表5。
試驗結果：
試驗結論
由表5的穩定性考察結果顯示：在光照、高濕、高溫敞口放置條件下，式(I)所示化合物的A、B、C、D晶型的HPLC純度數據降低幅度均小於 無定形，經XRPD檢測晶型均未發生轉變，說明本發明的A、B、C、D晶型穩定性顯著優於無定形樣品。

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示化合物的A晶型，其特徵在於，使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該A晶型在6.19，8.45，9.10，9.78，11.22，17.15，21.10，22.63和24.21處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
  2. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，該A晶型在4.86，6.19，8.45，9.10，9.78，10.41，11.22，12.39，12.99，13.41，15.54，17.15，17.61，18.33，18.77，19.15，19.72，21.10，22.63，24.21和25.11處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  3. 一種製備如申請專利範圍第1或2項所述A晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物置於水中，進行打漿，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標A晶型。
  4. 一種式(I)所示化合物的B晶型，其特徵在於，使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該B晶型在5.80，7.97，11.53，13.15，17.06，21.02，23.09，24.38，26.39和28.73處有特徵峰，其中， 每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
  5. 如申請專利為第4項所述的B晶型，其中，該B晶型在5.80，7.97，8.85，9.76，11.53，13.15，17.06，18.69，19.45，21.02，23.09，24.38，24.94，26.39，27.35，28.73，31.74和34.58處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  6. 一種製備如申請專利範圍第4或5項所述B晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於腈類溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標B晶型。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的方法，其中，該腈類為乙腈。
  8. 一種式(I)所示化合物的C晶型，其特徵在於，使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該C晶型在5.70，8.11，9.15，10.62，11.15，15.02，16.30，16.86，19.28，21.75，22.04，24.17和24.95處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
  9. 如申請專利範圍第8項所述的C晶型，其中，該C晶型在5.70，8.11，8.54，9.15，10.62，11.15，12.38，12.67，15.02，15.40，16.30，16.86，19.28，19.92，21.75，22.04，22.94，24.17，24.95，25.34，25.87和28.61處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  10. 一種製備如申請專利範圍第8或9項所述C晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於醚類溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標C晶型。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中該醚類溶劑為1,4-二噁烷。
  12. 一種式(I)所示化合物的D晶型，其特徵在於，使用Cu-K α輻射，得到以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，該D晶型在7.95，8.93，11.52，13.14，15.82，17.10，20.31，23.12，26.30和28.86處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2，
  13. 如申請專利範圍第12項所述的D晶型，其中，該D晶型在5.73，6.64，7.95，8.93，9.73，10.33，10.63，11.52，12.15，13.14，15.82，17.10，17.64，17.99，18.75，19.27，19.53，20.31，21.74，22.10，23.12，24.34，25.15，26.30，26.91和28.86處有特徵峰，其中，每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.2。
  14. 一種製備如申請專利範圍第12或13項所述D晶型的方法，該方法包括：將式(I)所示化合物溶解於醚類與水的混合溶劑中，析晶，過濾結晶並洗滌，乾燥後即得到目標D晶型，該醚類溶劑與水的比例為0.1：1~1：0.1。
  15. 如申請專利範圍第14項所述方法，其中，該醚類與水的混合溶劑為四氫呋喃/水。
  16. 如申請專利範圍第14項所述方法，其中，該醚類溶劑與水的比例為1：1。
  17. 含有申請專利範圍第1或2項所述的A晶型、申請專利範圍第4或5項所述的B晶型、申請專利範圍第8或9項所述的C晶型、申請專利範圍第12或13項所述的D晶型的醫藥組成物，其特徵在於包含一種或多 種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種含有申請專利範圍第1或2項所述的A晶型、申請專利範圍第4或5項所述的B晶型、申請專利範圍第8或9項所述的C晶型、申請專利範圍第12或13項所述的D晶型或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備治療和/或預防與GnRH受體拮抗劑有關疾病的藥物，該疾病選自內分泌生殖系統疾病。
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