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TW201806582A - 製備用於投予動物之成形物件的方法 - Google Patents

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TW201806582A
TW201806582A TW106115411A TW106115411A TW201806582A TW 201806582 A TW201806582 A TW 201806582A TW 106115411 A TW106115411 A TW 106115411A TW 106115411 A TW106115411 A TW 106115411A TW 201806582 A TW201806582 A TW 201806582A
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liquid
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mixture
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TW106115411A
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文卡達 蘭加拉歐 卡尼康堤
漢斯 尤爾岡 哈曼
彼得 克里內布迪
卡門 斯特姆伯格
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拜耳動物保健有限公司
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Abstract

本發明係關於製備用於投予動物之成形物件的方法、可根據此方法所得到的成形物件及其用途。

Description

製備用於投予動物之成形物件的方法
本發明係關於製備用於投予動物之成形物件的方法、可從其所得到的成形物件及該成形物件至動物之投予。成形物件特言之係用於投予醫藥活性物質。
寵物對醫藥的接受性主要係取決於醫藥的氣味和口味(Thombre,A.G.,2004,Advanced Drug Delivery Reviews 56(10),1399-1413)。因此，例如，使用調味劑使其對苦味醫藥的接受度增加超過90%(Ahmed,I.and Kasraian,K.2002,Advanced Drug Delivery Reviews 54(6),871-882)。貓偏好魚的口味，而狗則較喜愛牛肉、豬肉和羊肉(Houpt,K.A.and Smith,S.L.1981,Canadian Veterinary Journal 22(4),77-85)。事實上，儘管高比例的調味劑和口味增進劑(Rose et al.2008,US7348027)或在某些情況下還有動物副產品(Cleverly et al.2004,WO2004016252)，但由於明顯與食物不同，獸醫學產品仍被拒絕。一般而言，口服劑型比習用動物食品更堅硬或在形式與其不同。
可咀嚼的醫藥產品之適口性大半係由所產生的口感所決定(Thombre,A.G.,2004,Advanced Drug Delivery Reviews 56(10),1399-1413)。為了產生適宜的口感，醫藥的質地係經調整以適應病患的喜好。就狗的情況而言，柔軟或滑膩結構(Rose et al.2008,US7348027)比堅硬和脆碎結構更佳，例如DE69937780(Damon et al.2008)。
肉凍之製備係描述於：Anonymous：“Sülze/Sauerfleisch(Rezept mit Bild) von hawk69 | Chefkoch.de”,20 April 2004(2004-04-20),XP055313684，參見網際網路：URLhttp：//www.chefkoch.de/rezepte/190821081252760/Suelze-Sauerfleisch.html.Anonymous：“Dogranch Erftstadt Rezepte Hundesülze”,25 March 2009(2009-03-25),XP055313791，參見網際網路：URL：http：//dogranch.homepage.t-online.de/Rezept Suelze.htm描述了肉凍形式的狗食。藉由擠壓所製備用於投予醫藥活性物質之成形物件在這些文件中並未揭示。目前已開發的為以調味澱粉擠出物為基礎之咀嚼片。這些咀嚼片希望係用於與所用的動物食品混合，而動物則無法選擇(Isele 2008,AU2008201605 B2；Kalbe 2008,EP1296655 B1)。憑藉著高比例的調味劑，適口性非常良好；然而，其無法將整個儲存期視為當然。因為含有澱粉的咀嚼片會隨時間變硬，隨著時間推移，所產生的口感亦感覺更易碎(Keetels,C.J.A.M.et al.1996,Food Hydrocolloids 10(3),343-353)。
含澱粉的咀嚼片之另一缺點為不可能嵌進不耐熱的活性化合物之事實。此項同樣適用於來自於高壓下加熱之糖混合物的咀嚼片產品(Han,Y.D.and Park,J.B.2002,US6444218；Han,Y.D.and Park,J.B.2002,US6440450)。
因含澱粉產品之老化，先前的結合水再次釋出，造成擠出物之物理結構(Farhat et al.2001,Starch/Stärke 53(9),431-436)以及彈性(Vandeputte et al.2003.Journal of Cereal Science,38(19,61-68)明顯改變。為了避免這些問題，開發出非常複雜的配方，其除了澱粉之外還含有植物油、糖及另外的添加劑(Huron,S.2004,WO2004/014143 A1；Paulsen et al.2011,US7955632 B2)。然而，希望改善口感之油脂在咀嚼片進一步加工期間造成問題。黏附在製錠工具或成形機(Carrillo,B.and Freehauf,K.2013,WO2013068371 A1)已有描述。再者，在儲存期間油會與調配物的其餘部份分離，使得這些咀嚼片硬化且口感變成碎粉感。
試圖製備不變的稠度和具吸引力的咀嚼片，其他發明係分散澱粉(Gao et al.2010,US20100291245；Hamann,H.J.and Kanikanti,V.-R.2012,WO2012049156 A1)。然而，由於其硬度大，不可能調和這些咀嚼片的質地 與狗的喜好一致。其質地為易碎的而口感為鬆脆的。此外，Gao之發明需要數小時的乾燥過程直到咀嚼片達到所欲的濕度。
本發明之目的係提供製備用於投予動物之成形物件的方法，特別是狗，及從其所得到的成形物件，特別是用於投予醫藥活性物質。特言之，本發明之目的係提供可咀嚼醫藥產品(下文有時候稱為咀嚼片或軟式咀嚼片)其遠比已知產品突出，特別是下列特點：
1)具有狗類完全接受的適宜口感和質地樣貌之咀嚼片產品可達到高適口性，其可藉由下列特點來確認：a.在特定承載力下咀嚼片不會破裂，b.在特定承載力下足夠的彈性和可塑性，c.狗應盡可咀嚼此咀嚼片如同咀嚼一片肉腸(平均至少3次)。
2)咀嚼醫藥產品具有適宜的口感。咀嚼不應產生易脆或易碎感覺。
3)咀嚼醫藥產品係視需要而定：相較於從對照錠劑之釋出，從未咀嚼的片塊之釋放不應延遲。
4)根據Ph.Eur.8.0咀嚼醫藥產品之崩解時間應在30分鐘以下。
5)儲存時間對醫藥產品之性質應具有可忽略的效應，例如a.崩解時間應維持在30分鐘以下，b.釋放性質不應惡化，c.在本發明方法中所形成的片塊不應硬化但咬嚼時仍具彈性且緊實的。
6)製備方法必須符合下列需求：a.穩固性，b.連續製程的選擇性，c.不會黏附在加工部件上，d.不需要固化(curing)，e.可在低於50℃的溫度下進行，理想地在室溫下。
7)較佳地，配方不應含有澱粉或蔗糖。
就此方法之性質和用於投予醫藥活性物質之對應的成形物件而言，符合這些廣泛及嚴苛需求，令人驚訝地僅可藉由結合就此目的所開發的成份組成物及同樣就此目的所開發的製造方法來達成。
圖1：在有和無額外的預膨脹下，分批製備本發明咀嚼片之加工時間。
圖2：劑量單位之略圖及擠壓器中螺桿配置。
圖3：各種「軟式咀嚼片」、習知的肉腸及本發明咀嚼片之質地樣貌。
圖4：不同食品和咀嚼片之硬度比較，平均±SD,n=6。
圖5：儲存期間各種咀嚼片之硬度
圖6：儲存的本發明咀嚼片之崩解時間，n=3，平均±SD
圖7：軟式咀嚼片及比較性產品Milbemax® für Hunde之釋放，平均±SD,n=3.
本發明之說明
本發明因此係提供製備用於投予動物之成形物件的方法，該方法係包括下列步驟：a)提供成形物件之固體成份的粉末混合物，b)將步驟a)中所得到的粉末混合物與至少一具有F1體積之第一液體FV混合，得到一預膨脹的混合物，c)將步驟b)中所得到的預膨脹混合物與至少一具有F2體積之第二液體FK混合，得到一膨脹的混合物，d)將步驟c)中所得到的膨脹混合物形成成形物件。
就本發明之目的，成形物件應了解為藉由成形過程，較佳地係藉由切割擠壓所得到的股條所得來的物件。成形物件較佳地係具有平滑的表面，無肉眼可看到的破裂及無可用手感覺到得不平整，以及至多10毫升之體積。
由本發明方法所製造的成形物件係用於投予動物，且其可用於動物飼 養業及農場動物、繁殖動物、動物園動物、實驗動物、研究動物和寵物，及特別是哺乳動之動物飼育。
農場動物和繁殖動物包括哺乳動物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黇鹿、馴鹿、毛皮動物，例如貂、灰鼠、浣熊，以及鳥類例如雞、鵝、火雞、鴨、鴿子和鴕鳥。較佳的農場動物之實例為牛、綿羊、豬和雞。
實驗動物和研究動物包括狗、貓、兔、嚙齒類，例如小鼠、大鼠、天竺鼠和金倉鼠(golden hamster)。
寵物包括狗、貓、馬、兔、嚙齒類，例如金倉鼠、天竺鼠、小鼠，再者養在家中或動物園之爬蟲類、兩棲類和鳥類。投予貓和狗為特佳的。
因為本發明之成形物件係以口服投予動物，且在投予期間通常係經咀嚼，所以當提及本發明之成形物件時亦可使用術語「「咀嚼片」。
提供粉末混合物係包括將固體成份，亦即成形物件之固體粉狀組份，如下定義，例如於一混拌器、揉麵機或擠壓機中混合，最佳地為擠壓機。
所提供的粉末混合物不一定要包括全部量之成形物件的固體成份，因為亦可經由下述之預膨脹和膨脹液體FV和FK以溶液的形式導入部份的成份。
用於與液體FV混合之所得到粉末混合物的計量添加，可例如使用粉末加料器，例如計重粉末加料器來進行。
計量添加體積F1之液體FV可藉由使用適合的幫浦。將如下所定義之液體FV和粉末混合物混合，得到一預膨脹混合物，其中預膨脹步驟較佳地係在一混拌器、揉麵機或擠壓機中進行，最佳地在擠壓機中。
將預膨脹混合物與如下所定義之體積F2的第二液體FK混合，得到一膨脹混合物。計量添加體積F2，其通常大於第一液體之體積F1，亦可藉由使用適合的幫浦。膨脹步驟較佳地係在一混拌器、揉麵機或擠壓機中進行，最佳地在擠壓機中。
將如所述得到的膨脹混合物成形，得到成形物件，其為本發明之主體。此成形步驟較佳地係藉由切割一股條，特佳地藉由切割以擠壓所得到的股 條。
在本方法之一較佳的實施例中，若此方法係在擠壓機中進行時，則第二液體之體積F2和第一液體之體積F1之體積比係>1.1且係在1.2至5的範圍內，甚佳的在1.5至3的範圍內。
若此方法係在一揉麵機中進行時，則F2與F1之比率較佳地係在2至100之範圍內，更佳地係在20至80之範圍內，最佳地在30至50之範圍內。
在本方法之一較佳的實施例中，當於一擠壓機中進行此方法時，第一液體FV之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.01至1之範圍內，特佳地係在0.1至0.8之範圍內，非常佳地係在0.3至0.7之範圍內。
在本方法之一較佳的實施例中，當於一揉麵機中進行此方法時，第一液體FV之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.005至0.1之範圍內，特佳地係在0.01至0.05之範圍內，非常佳地係在0.02至0.03之範圍內。
在本方法之一較佳的實施例中，當進行此方法時，第二液體FK之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.1至2之範圍內，特佳地係在0.2至1.5之範圍內，及特佳地係在0.6至1.3之範圍內。
在本方法之較佳的實施例中，液體FV和FK彼此獨立地係由水、甘油，或水和甘油之混合物所組成。根據本發明成形物件之濃稠度若需要可藉由使用如下所定義的凝膠形成劑與所選的液體FV和FK共同來調整。就與甘油混合，係選擇具有低蒸氣壓之親水性液體組份與凝膠形成劑組合，其中凝膠形成劑可與超過本身重量許多倍的親水性液體組份物理性結合。在與凝膠形成劑結合上，甘油係作為製備之塑化劑且同時為濃稠度賦予系統之部分。此外，甘油，根據歐洲食品安全局(EFSA)，可用於動物食品，並無任何限制且係列為「GRAS」(=「公認安全的」，Handbook of Pharmaceutical Excipients,Eds.Wade,Weller,2nd Ed.(1994),American Pharmaceutical Association,Washington,p.204)。
在本發明方法之較佳的實施例中，在步驟d)之後所得到的成形物件係含有5至40%重量比的甘油，特佳地10至35%重量比的甘油。
在本發明方法之另一較佳的實施例中，本發明成形物件係含有5-20%重量比的水，例如10-20%重量比的水。若成形物件含有少許的水，則水含量較佳地為5-10%重量比的水。
此外，所聲請的方法之第一液體FV和第二液體FK可彼此獨立地各自包含一或多種成份，其可為醫藥上活性成份或其他成份，例如凝膠形成劑或助劑，其可藉由先溶在液體FV或FK中，作為溶解的組份導入形成成形物件之混合物中。
在本發明方法之一較佳的實施例中，此方法的第一液體FV在各情況下係含有一或多種成份，其可為醫藥上活性成份或其他成份，例如凝膠形成劑或助劑，其可以溶於液體FV中之溶液形式導入形成成形物件之混合物中。
在本發明方法之一甚佳的實施例中，導入液體中的一或多種成份為保濕劑，例如甘油、丙二醇和玻尿酸。
在本發明方法之一特佳的實施例中，含在本方法之第一液體FV中的保濕劑之一為玻尿酸，其非常特佳地係具有8000至15000之平均分子量。在揉捏過程開始時，藉由加入小量此種額外的水凝膠形成劑可能顯著降低膨脹時間及因此整個製程的時間。
在本發明方法之一較佳的實施例中，在步驟d)之後所得到的成形物件係含有0.001至5%重量比的玻尿酸，特佳地0.01至3%重量比的玻尿酸，及非常特佳地0.01至1.0%重量比的玻尿酸。
在本方法之一較佳的實施例中，介於添加步驟b)中預膨脹液體FV及步驟c)中膨脹液體FK之間的時間係稱為預膨脹時間，至多為300秒。當預膨脹時間增加時，所需的總加工時間降低，直到達到最佳效果。一旦超過此最佳預膨脹時間，則加工時間再次增加。
在本發明方法之一較佳的實施例中，其中此方法係在一揉麵機中進行，介於添加預膨脹液體FV和形成步驟d)之間的加工時間，亦即預膨脹時間和膨脹時間的總和，較佳地為30至120分鐘，特佳地40至90分鐘。
在本發明方法之一較佳的實施例中，其中此方法係在一擠壓機中進行，介於添加預膨脹液體FV和形成步驟d)之間的加工時間，亦即預膨脹時 間和膨脹時間的總和，較佳地為1至6分鐘，特佳地2至5分鐘。
除了調配之外，總時間係依照溫度、預膨脹時間、混合裝置之類型；所欲的濃稠度和所用混合物之設定pH而定。
在本發明方法之一較佳的實施例中，混合溫度不超過50℃，甚至更佳地40℃，及特佳地混合溫度係介於20至30℃之間。此舉得以在上述方法中所得到的成形物件中處理作為活性化合物之熱敏感化合物。
在本發明方法之一較佳的實施例中，其中該方法係在一擠壓機中進行，最適宜的混合溫度係在20至50℃之範圍內，較佳地30至50℃。
用於進行本發明方法之特別適合的裝置為混拌器、揉麵機和擠壓機，且此方法因此較佳地係在這些裝置之一中進行。特佳地，本發明方法係在擠壓機中進行。
就本發明之目的，擠壓機應了解為一種用於擠壓之裝置，亦即於高壓下從一成型的開口(亦稱為模具、印膜或噴嘴)連續擠壓固體至多黏度物質。所產生的形體，具有一對應開口之橫斷面，且理論上任何長度，因此稱為擠出物。
混合固體粉末組份係在經由一進料口，例如經由進料漏斗將固體組份載入劑壓機後進行。擠壓混合物的另外組份亦可經由在不同位置的其他進料口導入擠壓機中。在輸送通過擠壓機中的頻繁梯形螺桿期間，均質和塑化可以加熱或冷卻來進行，直到最後物質經擠壓通過擠壓機噴頭中的成形模具。
擠壓機之特徵性區別特質為擠壓機螺桿之長度L與直徑D之L/D比率。
在本方法之一較佳的實施例中，L/D比率係在35-45之範圍內。
就本發明之目的，術語擠壓機係包括單-或多-螺桿擠壓機、行星輥式擠壓機和串聯式擠壓機，不限於這些擠壓機的變化型。
在一較佳的實施例中，本發明方法之步驟a)至c)係連續在一擠壓機中進行。
在一較佳的實施例中，步驟d)中的成形係包括切割一股條。
在本發明方法之一較佳的實施例中，此項並不包括成形步驟d)之後的 成形物件之硬化或固化步驟。步驟d)中所得到的成形物件具有施用上所欲的稠度及適當的含水量且因此可在步驟d)之後立即包裝及/或儲存而免於受潮。
在本發明方法之一較佳的實施例中，成形物件之成份係由下列組成之群中選：(a)一或多種醫藥活性物質，(b)一或多種調味劑，(c)一或多種凝膠形成劑，(d)一或多種填充劑，(e)一或多種由液體FV和FK組成之群中選出的液體，(f)視需要一或多種助劑，例如調配助劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
可包含在以本發明方法所得到的成型物件中之醫藥活性物質，原則上為所有可能常用於口服投予動物之活性化合物。
活性化合物包括，例如抗微生物化合物，例如抗病毒化合物，抗生素活性化合物和該等對抗原生動物，例如球蟲(coccidia)之化合物；再者，例如抗發炎和精神性活性化合物以及質子幫浦抑制劑等，及特佳地對抗寄生蟲(體外寄生蟲及/或體內寄生蟲)之活性化合物，例如殺蟎、殺昆蟲、驅蠕蟲活性化合物。
在本發明方法之一較佳的實施例中，此醫藥活性物質a)為抗微生物物質或抗生素，較佳地用於抗細菌性病症及抗寄生蟲藥劑。
在本發明方法之另外較佳的實施例中，此醫藥活性物質a)為抗球蟲之活性化合物。
在本發明方法之一特佳的實施例中，抗寄生蟲藥劑為殺體外寄生蟲劑，特別是殺節肢動物藥劑，亦即殺昆蟲劑和殺蟎劑，以及殺體內寄生蟲劑，特別是驅蠕蟲藥劑。
在本發明方法之一非常特佳的實施例中，抗寄生蟲藥劑為殺昆蟲劑、殺蟎劑和驅蠕蟲藥劑。
適合的活性化合物之實例為下列已知種類：殺蟎劑，例如大環類阿巴汀(abamectin)、朵拉菌素(doramectin)、依普菌素(eprinomectin)、伊維菌素(ivermectin)、密滅汀(milbemectin)、華光黴素(nikkomycins)、塞拉菌素(selamectin)、殺蟎黴素(tetranactin)和敵貝特(thuringiensin)；橋連聯苯殺蟎 劑，例如偶氮苯(azobenzene)、苯蟎特(benzoximate)、苯甲酸苯甲基酯、溴蟎酯(bromopropylate)、氯殺蟎(chlorbenside)、殺蟎醇(chlorfenethol)、殺蟎酯(chlorfenson)、敵蟎丹(chlorfensulphide)、乙酯殺蟎醇(chlorobenzilate)、丙酯殺蟎醇(chloropropylate)、三氯殺蟎醇(dicofol)、二苯碸(diphenylsulfone)、苯氧炔蟎(dofenapyn)、除蟎酯(fenson)、氯硝二苯胺(fentrifanil)、氟殺蟎(fluorbenside)、滅蟎醇(proclonol)、三氯殺蟎碸(tetradifon)和殺蟎好(tetrasul)；胺甲酸酯類殺蟎劑，例如苯菌靈(benomyl)、氯滅殺威(carbanolate)、西維因(carbaryl)、蟲蟎威(carbofuran)、苯硫威(fenothiocarb)、滅蟲威(methiocarb)、速滅威(metolcarb)、蜱虱威(promacyl)和殘殺威(propoxur)；肟類胺甲酸鹽(oxime carbamate)殺蟎劑，例如涕滅威(aldicarb)、丁叉威(butocarboxim)、甲氧叉威(oxamyl)、抗蟲威(thiocarboxime)和特胺叉威(thiofanox)；二硝基酚類殺蟎劑，例如樂殺蟎(binapacryl)、消蟎酚(dinex)、消蟎通(dinobuton)、敵蟎普(dinocap)、敵蟎普-4(dinocap-4)、敵蟎普-6(dinocap-6)、二硝酯(dinocton)、硝戊酯(dinopenton)、硝辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)和DNOC；甲脒類殺蟎劑，例如蟲蟎脒(amitraz)、殺蟲脒(chlordimeform)、伊托明(chloromebuform)、代蟲脒(formetanate)和胺甲威(formparanate)；蟎生長調節劑，例如四蟎嗪(clofentezine)、苯氧炔蟎(dofenapyn)、氟啶蜱脲(fluazuron)、噻唑蟎(flubenzimine)、氟蟎脲(flucycloxuron)、氟蟲脲(flufenoxuron)和噻蟎酮(hexythiazox)；有機氯殺蟎劑，例如溴烯殺(bromocyclen)、毒殺芬(camphechlor)、除蟎靈(dienochlor)和硫丹(endosulfan)；吡唑類殺蟎劑，例如乙醯蟲腈(acetoprole)、銳勁特(fipronil)及其類似物和衍生物、吡蟎胺(tebufenpyrad)、吡蟲腈(pyriprole)和氟吡唑蟲(vaniliprole)；擬除蟲菊酯(pyrethroid)殺蟎劑，例如擬除蟲菊酯酯殺蟎劑，如氟酯菊酯(acrinathrin)、氟氯菊酯(bifenthrin)、氟氯氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、α-氯氰菊酯(cypermethrin)、甲氟菊酯(fenpropathrin)、殺滅菊酯(fenvalerate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、τ-氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)和氯菊酯(permethrin)，擬除蟲菊酯醚殺蟎劑，例如鹵醚菊酯(halfenprox)；喹啉類殺蟎劑，例如滅蟎猛 (quinomethionat)和克殺蟎(thioquinox)；亞硫酸酯類殺蟎劑，例如克蟎特(propargite)；特窗酸(tetronic acid)類殺蟎劑，例如賜派芬(spirodiclofen)；以及不屬於特定類別之殺蟎劑，例如滅蟎醌(acequinocyl)、磺胺蟎酯(amidoflumet)、三氧化二砷(arsenous oxide)、滅蟲脲(chloromethiuron)、氯生太爾(closantel)、克羅米通(crotamiton)、汰芬隆(diafenthiuron)、益發靈(dichlofluanid)、二硫龍(disulfiram)、抗蟎唑(fenazaflor)、喹蟎醚(fenazaquin)、芬普蟎(fenpyroximate)、嘧蟎酯(fluacrypyrim)、聯氟蟎(fluenetil)、甲硫芬(mesulfen)、mnaf、氟蟻靈(nifluridide)、噠蟎酮(pyridaben)、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、舒非侖(sulfiram)、氟蟲胺(sulfluramid)、硫和苯蟎噻(triarathene)。
殺昆蟲劑可能屬於各種化和種類，例如氯化烴類、有機磷酸鹽(酯)類、胺甲酸鹽(酯)類、擬除蟲菊酯、甲脒類、硼酸鹽類、苯基吡唑類和大環內酯類。已知的殺昆蟲劑包括益達胺(imidacloprid)、倍硫磷(fenthion)、銳勁特(fipronil)、丙烯除蟲菊(allethrin)、滅蟲菊(resmethrin)、殺滅菊酯(fenvalerate)、permetrin、馬拉硫磷(malathion)以及其衍生物。根據一實施例，新類尼古丁種類的殺昆蟲劑為較佳的，例如啶蟲脒(acetamiprid)、可尼丁(clothianidin)、呋蟲胺(dinotefuran)、益達胺(imidacloprid)(參見上文)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、噻蟲啉(thiacloprid)和賽速安(thiamethoxam)。常用的生長調節活性化合物(昆蟲生長調節劑，IGR)有，例如苯甲醯基苯基脲類，例如二福隆(diflubenzuron)、祿芬隆(lufenuron)、諾褔隆(noviflumuron)、六伏隆(hexaflumuron)、三福隆(triflumuron)，及得福隆(teflubenzuron)，或活性成分如苯氧威(fenoxycarb)、吡丙醚(pyriproxifen)、烯蟲酯(methoprene)、烯蟲炔酯(kinoprene)、烯蟲乙酯(hydroprene)、賽滅淨(cyromazine)、布芬淨(buprofezin)、派滅淨(pymetrozine)及其衍生物。
驅蠕蟲藥劑可為殺體內寄生蟲藥或殺體內外寄生物藥並涵蓋下列熟知的劑群：大環內酯類、苯并咪唑類、前苯并咪唑類、咪唑并噻唑類、四氫嘧啶類、有機磷酸類、哌類、柳醯胺苯和環縮酚肽(參見下文)。
較佳的驅蠕蟲藥劑涵蓋具有廣效譜之大環內酯類，例如伊維菌素 (ivermectin)、朵拉菌素(doramectin)、莫西菌素(moxidectin)、塞拉菌素(selamectin)、因滅汀(emamectin)、依普菌素(eprinomectin)、密滅汀(milbemectin)、阿巴汀(abamectin)、倍脈心(milbemycin oxime)、奈梅克汀(nemadectin)及其衍生物。苯并咪唑類、苯并咪唑胺甲酸酯和前苯并咪唑類亦涵蓋，例如噻苯達唑(thiabendazole)、甲苯達唑(mebendazol)、芬苯達唑(fenbendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、阿苯達唑(albendazole)、魯苯達唑(luxabendazole)、奈托比胺(netobimin)、帕苯達唑(parbendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、環苯達唑(cyclobendazole)、非班太爾(febantel)、苯硫脲酯(thiophanate)之活性化合物及其衍生物。咪唑并噻唑類係涵蓋，例如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)之活性化合物及其衍生物。四氫嘧啶類係涵蓋，例如摩朗得(morantel)、抗蟲靈(pyrantel)之活性化合物及其衍生物。有機磷酸類係涵蓋，例如二氯松(dichlorvos)、哈洛克酮(haloxon)、三氯松(trichlorfon)之活性化合物及其衍生物。柳醯胺苯係涵蓋，例如氯氰碘柳胺(closantel)、三溴柳苯胺(tribromsalan)、二溴柳苯胺(dibromsalan)、氯羥柳胺(oxychlozanide)、氯碘沙尼(clioxanide)、雷複尼特(rafoxanide)、溴替尼特(brotianide)、溴沙尼特(bromoxanide)之活性化合物及其衍生物。環縮酚肽係涵蓋具有6至30個環原子且係由胺基酸和羥基羧酸作為環的結構單元所組成之化合物。
抗微生物化合物有，例如各種青黴素類、四環素類、磺胺類、頭孢菌素類(cephalosporin)、頭黴素類(cephamycin)、胺基糖苷類(aminoglucosides)、甲氧苄啶(trimethoprim)、地美硝唑(dimetridazole)、紅黴素(erythromycin)、新絲菌素(framycetin)、富來頓(fruazolidone)、各種截短側耳素(pleuromutilin)例如泰妙菌素(thiamulin)、伐奈莫林(valnemulin)、各種大環內酯類(macrolide)、鏈黴素(streptomycin)、氯吡多(clopidol)、沙利黴素(salinomycin)、孟寧素(monensin)、海樂福精(halofuginone)、那寧素(narasin)、羅苯嘧啶(robenidine)、奎諾酮類(quinolone)等。特定的氟奎諾酮類之實例包括培諾沙星(benofloxacin)、賓氟沙星(binfloxacin)、西諾沙星(cinoxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、達諾沙星(danofloxaoin)、二氟沙星 (difloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、恩諾沙星(enrofloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、依巴沙星(ibafloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、麻保沙星(marbofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奧比沙星(orbifloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、妥蘇沙星(tosufloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)和司帕沙星(sparfloxacin)。可用於動物之抗細菌氟奎諾酮的另一實例為普多沙星(pradofloxacin)。特定的其他奎諾酮之實例包括吡哌酸(pipemidic acid)和耐啶酸(nalidixic acid)。
除了上述的活性醫藥化合物之外，例如，亦可能具有維生素或礦物質作為組成份。
活性成份較佳地可為例如選自PF 1022A和艾莫德斯(emodepside)組成之群的環縮酚肽。
較佳的抗微生物氟奎諾酮類，特言之為恩諾沙星或普多沙星。
在一特佳的實施例中，本發明之成形物件係含有選自非班太爾、抗蟲靈(典型地為鹽形式，雙羥萘酸鹽為較佳)之活性成份及吡喹酮(praziquantel)或由該活性成份組成的二部件組合物。甚至更佳地，係使用非班太爾、抗蟲靈雙羥萘酸鹽及吡喹酮作為本發明成形物件中的三部件組合物。
活性化合物亦可-若適當-以帶有醫藥上可接受酸或鹼之其鹽類形式來使用，或另外為活性化合物或其鹽類之溶劑化物，更特言之水合物。
亦可使用活性化合物的前藥。
在本發明方法之一較佳的實施例中，用作為成份a)之固體活性化合物係以100nm至10μm，較佳地100nm至5μm之平均粒徑D(50)存在。
就本發明之目的，D(50)請了解為以體積為基礎之粒子大小分布，其中全部粒子的50%係具有小於或等於此值之粒徑(直徑)。文中所指的粒徑係藉由雷射繞設法使用來自Malvern之Mastersizer 2000裝置(Hydro 2000G色散元件)及Fraunhofer繞射評估模型所測定，因為活性化合物粒子的折射指數為未知的。本處，於攪拌下，將適量的樣本以2-3毫升的分散媒劑(低黏度石蠟)預分散。然後將分散液導入裝置中的色散元件並測量。依照設定，評 估軟體係以D(50)值、D(10)值、D(90)值等闡述粒子大小。
本發明成形物件係含有至少一醫藥上有效量之活性化合物，其中「醫藥上有效量」係代表可能造成所欲效用之無毒性的活性化合物之量。所用的活性化合物之量係依照活性化合物、所治療的動物和疾病的性質、嚴重度及階段而定。
由本發明方法所得來的成形物件係含有一或多種風味劑，較佳地肉品風味劑。肉品風味劑係指一添加物，其為合成的或動物來源或二者之混合物且其係將一類似肉類氣味及/或口味賦予該本發明描述之方法中所得到的成形物件。特佳地，肉品風味劑係純粹使用動物來源。這些為，例如，由牛肉、禽類、魚、動物皮膚或動物肝臟所製造。甚佳地係給予乾燥的肝臟粉末，例如來自牛、綿羊、禽類或豬，及非常特佳地係來自禽類或豬。
如已提及的，由本發明方法所製備的成形物件係含有一或多種凝膠形成劑。此一凝膠形成劑，除了其他項外，係以物理性結合甘油之能力為其特徵。此性質為得到成形物件之所欲稠度的根本重要性質。凝膠形成劑物理性結合甘油之能力係以甘油結合值來描述(以下稱為GBV)。實驗上，此數值係如下所定：
秤取100.00毫克的凝膠形成劑於帶有卡扣蓋之容器中並藉由震盪將其懸浮於10.00克的甘油(85%)中。24h後，在各情況下將1.000克的混合物轉置於聚醚碸分子篩(Vivaspin 4 MOCW 5kDa,Satorius Stedim Biotech GmbH,Göttingen,Germany)。然後將分子篩於Multifuge 100(Heraeus,Hanau,Germany)中以4500克離心。一段固定的時間，大約3h後，測定超出分子篩的重量並使用下列方程式計算結合值： 其中ma=分子篩上的殘餘，mb=1克懸浮液中凝膠形成劑的原重。
在本發明方法之一較佳的實施例中，所選的凝膠形成劑c)3小時後，係具有大於40之GBV，在另一較佳的實施例中，3小時後係具有大於60之GBV。
在本方法之一較佳的實施例中，凝膠形成劑c)係由下列組成之群中選出：纖維素衍生物、聚丙烯酸、果膠、海藻酸鹽、瓊脂、卡拉膠、三仙膠、布洛沙姆(poloxamer)(例如商品名「Pluronics」(聚氧乙醯/聚氧丙烯嵌段共聚物)及高分子量聚乙二醇(macrogol)。
在製備成形物件方法之一較佳的實施例中，並無使用明膠。
在本方法之一特佳的實施例中，用作凝膠形成劑c)之纖維素衍生物係由下列組成之群中選出：羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素。
在一非常特佳的實施例中，用作凝膠形成劑c)之纖維素衍生物為交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)。
在本方法之一較佳的實施例中，由所述方法所得來的成形物件係含有一或多種纖維素衍生物和玻尿酸。
在本發明方法之一較佳的實施例中，填充劑d)係由下列組成之群中選出：固體糖醇和無機鈣、鎂、鈉和鉀鹽。
在本方法之一特佳的實施例中，用作填充劑d)之糖醇係由下式化合物組成之群中選出： 其中n3。
在本方法之一非常特佳的實施例中，用作填充劑d)之糖醇為甘露醇、木糖醇或山梨糖醇。
在本方法之另一較佳的實施例中，至少一種所用的填充劑係由下列組成之群中選出：乳糖、纖維素、澱粉、蔗糖和難溶的無機鹽類。本處，難溶的鹽類為於20℃下在100克水中溶解度低於1克的鹽類。本處磷酸二鈣二水合物為特佳的。
在本方法之一較佳的實施例中，所得到的成形物件係含有低於5%重量比的澱粉或澱粉產品。
亦較佳的本方法之實施例為其中所得到的成形物件係含有低於5%重量比的蔗糖。
另外，以本方法較佳實施例所製備的成形物件可視需要含有一或多種助劑。助劑為防腐劑、抗氧化劑和著色劑。
適合的助劑和所需的用量基本上已為熟習本項技術者所知。適合的防腐劑有，例如，山梨酸、對羥基苯甲酸酯(paraben)、丙酸鈉和苯甲酸鈉。適合的抗氧化劑有，例如，丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、生育酚、偏亞硫酸氫鈉或抗壞血酸鈉。適合的著色劑為有機和無機著色劑或適用於醫藥目的之顏料，例如氧化鐵。其他適合的助劑有潤滑劑和助流劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土或硬脂酸基延胡索酸鈉，崩解劑例如澱粉、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯的羧甲基纖維素之鈉鹽)、澱粉甘醇酸鈉(“Explotab®”)，結著劑例如，澱粉、低分子量纖維素醚，例如羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉或直鏈聚乙烯吡咯酮以及乾性結著劑，例如微晶纖維素和糖醇類。可用作助劑之例示的油脂選擇包括礦物油、miglyol例如Miglyol 812和Miglyol 814(中鏈三酸甘油酯和丙二醇酯)，和植物油例如，葵花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、芥花籽油、玉米油。亦可能使用安定劑作為助劑，例如油醯基-macrogol-6-甘油酯或單亞麻油酸甘油酯。
在一較佳的實施例中，由上述方法所得到的成形物件係含有a)一或多種醫藥活性物質，b)一或多種調味劑，c)一或多種凝膠成形劑，d)一或多種填充劑，e)一或多種選自液體FV和FK之群的液體，及視需要一或多種助劑，例如助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
在一較佳的實施例中，於成形物件中，醫藥活性物質a)之含量係介於0.1至30%重量比之間，調味劑b)之含量係介於1至25%重量比之間，凝膠成形劑c)之含量係介於1至20%重量比之間，填充劑d)之含量係介於5至60%重量比之間，較佳地介於10至40%重量比之間，液體e)FV及/或FK之含量係介於10至60%重量比之間，較佳地介於15至40%重量比之間，而一或多種助劑f)之含量係介於0至30%重量比之間，其中百分比之總合 為100%重量比。
若成形物件含有二或多個a)至f)群中所指的化合物，則此化合物的最大含量係以個別類群之個別重量範圍的總合來定義。
由所述方法製備的成形物件之較佳性質為平滑表面及無肉眼可看到的破裂及無可用手感覺到的不平整，以及至多10毫升之體積，根據Ph.Eur.8.0崩解時間低於30分鐘，根據Ph.Eur.8.0在40分鐘後釋放50%以上，3-30%濕度(於110°乾燥至恆重的損失量)，及根據Bourne和Szczesniak以質地剖析(TPA)所測定的硬度(Bourne,M.C.and Szczesniak,A.S.2003,“Sensory evaluation | Texture”,Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition(Second Edition),B.Caballero,Oxford,Academic Press,5167-5174)係介於2至15N之間，特佳地介於2至7N之間。
在一較佳的實施例中，在獸醫應用的意義上，所得到的成形物件係用於投予動物，特佳地投予狗和貓。
在動物健康的領域中，亦即獸醫學領域中，本發明之成形物件可用於對抗動物寄生蟲，特別是體外寄生蟲和體內寄生蟲。術語體內寄生蟲係包括特別是蠕蟲和原生動物，例如球蟲。體外寄生蟲典型及較佳地為節肢動物，特別是昆蟲和蟎。
在獸醫學領域中，本發明之成形物件係適用於控制農場動物、繁殖動物、動物園動物、實驗動物、研究動物和寵物中動物培育及動物飼養業所遭遇的寄生蟲。
藉由應用本發明活性化合物控制動物寄生蟲，使罹病率、死亡率和績效低下(就肉品、乳品、羊毛、皮、蛋、蜂蜜等等)得以降低及/或預防，使得更經濟和更簡單的動物飼養業為可能並可增進動物福祉。
就動物健康的領域而言，術語「控制」係指活性化合物在受此一寄生蟲感染的動物中可有效控制所指寄生蟲之發生至無害的程度。更精確地，在本發明內文中「控制」係指活性化合物可殺死所指的寄生蟲、防止其生長或防止其繁殖。
I.分批製造軟式咀嚼片
實例1：
以一計量揉麵機(model W 50 EHT Brabender® GmbH & Co.KG,Duisburg,Germany)進行咀嚼片之製備。揉合室的體積為55cm3減去所刀葉所佔的體積。就所用的製備物，此量係相當於70-85克的總量。就有效的揉合法，係使用滾輪刀葉(W50,also Brabender®)。將35克的粉末組份於計量揉麵機中以100rpm於室溫混合10分鐘。本處，此粉末混合物係具有下列組份，其中不包括醫藥的成份總和為100%重量比而此醫藥為吡喹酮(praziquantel)：
將粉末混合物留在揉麵機中。以50rpm的旋轉速度進行後續的揉合程序。揉合室之溫度係使用循環恆溫器Julabo F12(Julabo Labortechnik GmbH,Seelbach,Germany)保持在20℃。
在揉合程序開始時，使用1-毫升注射器(BD PlastipakTM,Becton Dickinson S.A.,Madrid,Spain)加入1毫升用於預膨脹的第一液體FV(含有玻尿酸的水，1毫克的HA/1毫升的水)，30秒後將第二濃稠性賦予液體FK以40克的85%濃度甘油水溶液之形式，使用拋棄式100-毫升注射器(Omnifix® 100毫升，Braun,Melsungen,Germany)注射至揉合室。隨著物質漸增的膨脹，揉合程序需要刀葉施予較高的應力。此應力係記錄為力矩。一旦達到4Nm的力矩，則此物質已膨脹至足以移出並成形。55分鐘的處理時間後，達到適合成形步驟之稠度。將完成的揉合物使用披薩機(L30,Karl-Heinz Häussler GmbH,Heiligkreuztal,Germany)滾壓成一厚度0.8cm的片狀物並使用解剖刀切成1cm‧1cm的小片。
實例2：
如實例1進行此方法；然而預膨脹液體不含有玻尿酸(FV=1毫升的水)且預膨脹溫度為30℃。在26分鐘的處理時間後，達到適合成形步驟的稠度，在此記錄為4Nm之力矩。
實例3：
如實例2進行此方法；然而預膨脹時間為180秒而非30秒。在2又1/3分鐘的處理時間後，達到適合成形步驟的稠度，在此記錄為4Nm之力矩。
比較性實例1：
如實例1中所述進行此方法；然而係免除第一液體FV之添加並在處理時間開始時立即加入第二液體FK。在159分鐘的處理時間後，達到適合成形的稠度，在此記錄為4Nm之力矩。
比較性實例2：
如實例2中所述進行此方法；然而係免除第一液體FV之添加並在處理時間開始時立即加入第二液體FK。在29分鐘的處理時間後，達到適合成形的稠度，在此記錄為4Nm之力矩。
比較性實例3：
如實例2中所述進行此方法；然而預膨脹時間為300秒，而非30秒。在11分鐘的處理時間後，達到適合成形的稠度，在此記錄為4Nm之力矩。
II.連續製造軟性咀嚼片
實例4：
連續製備成形物件係於雙螺桿擠壓機中進行(Pharmalab 16 twin-screw extruder,Thermo Fischer Scientific,Karlsruhe,Germany)。雙重液體給料確保擠壓機內的膨脹。在擠壓開始之前，將1公斤實例1之表1中所提及的粉末組份，相同組成，以一LM20試驗室混拌器(Bohle,Eningerloh,Germany)以25rpm混合15分鐘，填入計重粉末給料器(K-CL-24-KT 20,K-Tron,Niederlenz,Switzerland)。在各製程之前，校正此粉末給料器。將粉末以10克/分鐘之給料速度加入擠壓機的第一料筒。預膨脹係在第2料筒和第6料筒之間進行。在料筒6-10中，進行混合物膨脹(參見圖2)。在擠壓過程期間混 合物的溫度為25℃。
第1階段(預膨脹)：以蠕動幫浦(Ismatec IPC 8/ISM 931,IDEX Health & Science GmbH,Wertheim,Germany)將5毫升．分鐘-1用於預膨脹的第一液體FV(HA 1毫克/5毫升的水)，供料至第二料筒的粉末混合物中。
第2階段(膨脹)：將10克．分鐘-1 100%甘油使用微型環狀齒合幫浦(MZP 7205,HNP-Mikrosysteme,Schwerin,Germany)供料至擠壓機的第6料筒(參見圖2)。
擠壓係使用具有五個不同揉合帶之螺桿配置來確保夠長的滯留時間及充分的混合。螺桿具有16mm直徑及41D之長度(螺桿直徑的41倍)。以100rpm的旋轉速度，平均滯留時間為4分鐘。螺桿係由下列元件所組成：¼ D隔片-4 D輸送元件(螺旋3/2 L/D)-7 D輸送元件(螺旋1L/D)-1 ¾ x D KB 1-2 x D GFA(螺旋1L/D)-2 ½ x D KB2-10 x D GFA(螺旋1L/D)-4 ½ x D KB3-2 x D輸送元件(螺旋1L/D)-1 x D分流(1L/D)-2 x D KB4 rev-1 x D輸送元件(螺旋1L/D)-1 x D KB 5-4 x D輸送元件(螺旋1L/D)。揉合塊係由各自具有¼或D寬度之個別的揉合盤所組成。使用特定排列之二種型式(揉合盤0°(S)和揉合盤90°(F))，可能產生30°、60°、90°、120°和180°角。表2係列出由個別揉合盤(S或F)所產生的角度。
將膨脹的團塊擠壓通過一橢圓形模具並切成包含所欲劑量之小片(高：5mm，寬：10mm，長：17mm).
1克咀嚼片之含量係使用以所存在的粉末組份為基準之計算來決定。咀嚼片係由下列比例之固體所組成：
咀嚼片的液體組成份係以固體成份的量及下列組成之膨脹液體的劑量為基準所決定：
咀嚼片之質地係根據Bourne和Szczesniak以質地剖析(TPA)所測(Bourne,M.C.and Szczesniak,A.S.2003,“Sensory evaluation | Texture”,Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition(Second Edition),B.Caballero,Oxford,Academic Press,5167-5174)。以此方式所測定之由擠壓得來的咀嚼片、狗香腸和其他市售軟性咀嚼錠的硬度剖析代表請參見圖3，圖4係顯示由擠壓所得來的咀嚼片硬度與各種食品和軟性咀嚼片(「Soft Chews」)之比較。在儲存於密封玻璃容器一個月的期間，擠壓得到的咀嚼片顯示無後續硬化(圖5)。
根據Ph.Eur.8.0測定崩解時間。本處，如實例4中所述以擠壓得到的軟性咀嚼片之崩解時間係低於30分鐘。當密封儲存於室溫，持續1個月崩解時間仍未改變(圖6)。
從實例4中所述以擠壓得到的咀嚼片之釋放係依照Ph.Eur.8.0檢測並與對應的比較性產品「Milbemax® für Hunde」之數值相比(圖7)。就這些於900毫升的水中在37℃使用槳式攪拌器裝置之釋放分析，係應用UV探 針，測量係以210nm的偵測波長來進行。必須注意，釋放方法並未併入咀嚼步驟。此一步驟應會造成在第一部分釋放期間醫藥濃度增加較高。
就相似係數f2=65.67(European Medicine Agency 2011,EMA/CVMP/016/00-Rev.2)，釋放樣貌係與核准的產品「Milbemax® für Hunde」相類似。
就比較而言，係使用下列產品：
Plerion®：奧地利維也納Intervet公司
Milbemax® für Hunde：德國慕尼黑Novartis Tiergesundheit GmbH公司
狗香腸：德國不萊梅DOGWURST,Vitakraft；參考期：2014年8月
Frolic® Mini：德國費爾登Mars GmbH公司；參考期：2013年7月
實例5至8
使用本發明之方法，類似實例4以一連續製程可能製備具有不同組成之其他咀嚼片。
與實例4相反，在所有的實例5-8中，用於預膨脹之液體FV為水而非玻尿酸水溶液(HA 1毫克/5毫升的水)。
咀嚼片之組成係如表5和6中所示。
本發明之較佳的實施例
本發明之較佳的實施例係彙整於下。
1. 一種製備用於投予動物之成形物件的方法，其係包括下列步驟：a)提供一成形物件之固體成份的粉末混合物，b)將步驟a)中所得到的粉末混合物與至少一具有F1體積之第一液體FV混合，得到一預膨脹的混合物，c)將步驟b)中所得到的預膨脹混合物與至少一具有F2體積之第二液體FK混合，其中F2>F1，得到一膨脹的混合物，d)將步驟c)中所得到的膨脹混合物形成成形物件。
2. 根據實施例1之方法，其中F2與F1之體積比係>1.1，較佳地在1.2至5之範圍內，更佳地在1.5至3之範圍內。
3. 根據實施例1至2之方法，其中第一液體FV之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.01至１之範圍內，較佳地0.1至0.8，更佳地0.3至0.7。
4. 根據上述實施例1至3中任一項之方法，其中第二液體FK之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.1至2之範圍內，較佳地0.2至1.5，更佳地0.6至1.3。
5. 根據上述實施例1至4中任一項之方法，其中第一液體FV係由水及水和甘油混合物組成之群中選出。
6. 根據上述實施例1至5中任一項之方法，其中第二液體FK係由水、甘油及水和甘油混合物組成之群中選出。
7. 根據上述實施例1至6中任一項之方法，其中液體FV及/或FK係含有一或多種成份。
8. 根據上述實施例1至6中任一項之方法，其中液體FV係含有一或多種成份。
9. 根據上述實施例7或8中任一項之方法，其中加到液體中的成份為保濕劑。
10. 根據實施例9之方法，其中該保濕劑為玻尿酸，其較佳地係具有8000至15000之平均分子量。
11. 根據上述實施例1至10中任一項之方法，其中介於添加步驟b)中預膨脹液體FV及步驟c)中膨脹液體FK之間的時間(預膨脹時間)至多為300秒。
12. 根據上述實施例1至11中任一項之方法，其中介於添加預膨脹液體FV和成形步驟d)之間的總計時間至多為80分鐘。
13. 根據上述實施例1至12中任一項之方法，其中混合物的溫度係不超過50℃，較佳地不超過40℃，且混合物的溫度特佳地係介於20至30℃。
14. 根據上述實施例1至13中任一項之方法，其中該方法係在一由混拌器、揉麵機和擠壓機組成之群中選出的裝置中進行。
15. 根據上述實施例1至14中任一項之方法，其中該方法之步驟b)-d)係於 一擠壓機中連續進行。
16. 根據上述實施例1至15中任一項之方法，其中步驟d)中之成形係包括切割一股條。
17. 根據上述實施例1至16中任一項之方法，其中該方法並不包括步驟d)成形之後所得到的成形物件之後續硬化或固化步驟且在步驟d)之後這些成形物件可立即包裝及/或儲存而免於受潮。
18. 根據上述實施例1至17中任一項之方法，其中該等成份係由下列組成之群中選出：a)一或多種醫藥活性物質，b)一或多種調味劑，c)一或多種凝膠形成劑，d)一或多種填充劑，e)一或多種選自液體FV和FK之群的液體，f)視需要一或多種助劑，例如調配助劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
19. 根據上述實施例1至18中任一項之方法，其中該等成份係含有一或多種由口服獸藥組成之群中選出醫藥活性物質a)，例如抗寄生蟲劑、殺蟎劑、殺昆蟲劑、抗微生物物質、抗病毒活性物質，抗生素、消炎劑、精神性物質、質子幫浦抑制劑和驅蠕蟲藥劑，較佳地吡喹酮(praziquantel)。
20. 根據上述實施例18或19中任一項之方法，其中調味劑b)之係由下列組成之群中選出：動物或合成來源的肉品、禽類和魚類調味劑，特別是乾燥肉品粉末、禽類粉末和魚粉，特別是豬肝粉。
21. 根據上述實施例18至20中任一項之方法，其中該凝膠形成劑c)係選自在3小時後具有大於40之甘油結合值(GBV)的化合物之群。
22. 根據上述實施例18至20中任一項之方法，其中該凝膠形成劑c)係選自在3小時後具有大於60之甘油結合值GBV的化合物之群。
23. 根據上述實施例18至20中任一項之方法，其中該凝膠形成劑c)係由下列化合物組成之群中選出：纖維素衍生物、聚丙烯酸、果膠、海藻酸鹽、 瓊脂、卡拉膠和三仙膠。
24. 根據上述實施例23之方法，其中該用作凝膠形成劑c)之纖維素衍生物係由下列組成之群中選出：羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素。
25. 根據上述實施例23和24中任一項之方法，其中用作凝膠形成劑c)之纖維素衍生物為交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)。
26. 根據上述實施例23至25中任一項之方法，其中該成形物件係含有一或多種纖維素衍生物和玻尿酸。
27. 根據上述實施例18至26中任一項之方法，其中該填充劑d)係由下列組成之群中選出：固體糖醇和無機鈣、鎂、鈉及鉀鹽。
28. 根據實施例27之方法，其中用作填充劑d)之糖醇係由下式化合物組成之群中選出： 其中n3。
29. 根據實施例27之方法，其中用作填充劑d)之糖醇為甘露醇、木糖醇或山梨糖醇。
30. 根據上述實施例18至27中任一項之方法，其中至少一種所用的填充劑係由下列組成之群中選出：乳糖、纖維素、澱粉、蔗糖和難溶的無機鹽類(於20℃下在100克水中溶解度低於1克)，較佳地磷酸二鈣二水合物。
31. 根據上述實施例1至30中任一項之方法，其中該成形物件係含有低於5%重量比的澱粉或澱粉產品。
32. 根據上述實施例1至31中任一項之方法，其中該成形物件係含有低於5%重量比的蔗糖。
33. 一種成形物件，其係根據上述實施例1至32中任一項所得來，該成形物件係含有：a)一或多種醫藥活性物質， b)一或多種調味劑，c)一或多種凝膠形成劑，d)一或多種填充劑，e)一或多種選自液體FV和FK之群的液體，f)視需要一或多種助劑，例如調配助劑，如助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
34. 一種成形物件，其係根據上述實施例1至32中任一項所得來，該成形物件係含有：0.1至30%重量比的醫藥活性物質a)，1至25%重量比的調味劑b)，1至20%重量比的凝膠形成劑c)，5至60%重量比的填充劑d)，10至60%重量比的液體e)，0至30%重量比的一或多種助劑，其中百分比之總和為100%重量比。
35. 根據實施例33或34之成形物件，其特徵在於其係具有至少一種下列參數：-平滑表面，-至多10毫升之體積，-根據Ph.Eur.8.0低於30分鐘之崩解時間，-根據Ph.Eur.8.0在40分鐘後有大於50%的釋放-3-30%之濕度(以110°乾燥至恆重之失重)-根據Bourne和Szczesniak以質地剖析(TPA)所測定的硬度係介於2至15N之間(較佳地介於2至7N之間)。
36. 一種根據上述實施例33至35之成形物件的用途，係用於投予動物，較佳地狗和貓。
37. 一種根據上述實施例33至35之成形物件的用途，係用於投予動物，較佳地狗和貓，供治療蠕蟲病。

Claims (16)

  1. 一種製備用於投予動物之成形物件的方法，其係包括下列步驟：a)提供成形物件之固體成份的粉末混合物，b)將步驟a)中所得到的粉末混合物與至少一具有F1體積之第一液體FV混合，得到一預膨脹的混合物，c)將步驟b)中所得到的預膨脹混合物與至少一具有F2體積之第二液體FK混合，其中F2>F1，得到一膨脹的混合物，d)將步驟c)中所得到的膨脹混合物形成成形物件。
  2. 根據專利請求項1之方法，其中F2與F1之體積比係>1.1，較佳地在1.2至5之範圍內，更佳地在1.5至3之範圍內。
  3. 根據專利請求項1或2之方法，其中該第一液體FV之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.01至1的範圍內，較佳地0.1至0.8，更佳地0.3至0.7。
  4. 根據上述專利請求項1至3中任一項之方法，其中該第二液體FK之量與粉末混合物中固體成份之量的重量比係在0.1至2之範圍內，較佳地0.2至1.5，更佳地0.6至1.3。
  5. 根據上述專利請求項1至4中任一項之方法，其中該第一液體FV係由水及水和甘油混合物組成之群中選出。
  6. 根據上述專利請求項1至5中任一項之方法，其中該第二液體FK係由水、甘油及水和甘油混合物組成之群中選出。
  7. 根據上述專利請求項1至6中任一項之方法，其中介於添加步驟b)中預膨脹液體FV及步驟c)中膨脹液體FK之間的時間(預膨脹時間)至多為300秒。
  8. 根據上述專利請求項1至7中任一項之方法，其中該等成份係由下列組成之群中選出：a)一或多種醫藥活性物質，b)一或多種調味劑，c)一或多種凝膠形成劑，d)一或多種填充劑， e)一或多種選自液體FV和FK之群的液體，f)視需要一或多種助劑，例如調配助劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
  9. 根據上述專利請求項1至8中任一項之方法，其中該等成份係含有一或多種由口服獸藥組成之群中選出的醫藥活性物質a)，例如抗寄生蟲劑、殺蟎劑、殺昆蟲劑、抗微生物物質、抗生素和驅蠕蟲藥劑，較佳地吡喹酮(praziquantel)。
  10. 根據上述專利請求項8和9中任一項之方法，其中該凝膠形成劑c)係選自在3小時後具有大於40之甘油結合值(GBV)的化合物之群。
  11. 根據上述專利請求項8至10中任一項之方法，其中該凝膠形成劑c)係由下列化合物組成之群中選出：纖維素衍生物、聚丙烯酸、果膠、海藻酸鹽、瓊脂、卡拉膠和三仙膠。
  12. 根據上述專利請求項8至11中任一項之方法，其中該填充劑d)係由下列組成之群中選出：固體糖醇和無機鈣、鎂、鈉及鉀鹽。
  13. 根據上述專利請求項1至12中任一項之方法，其中該方法係在一擠壓機中進行。
  14. 一種成形物件，其可根據上述專利請求項1至13中任一項取得，該成形物件係含有：a)一或多種醫藥活性物質，b)一或多種調味劑，c)一或多種凝膠形成劑，d)一或多種填充劑，e)一或多種選自液體FV和FK之群的液體，f)視需要一或多種助劑，例如調配助劑，如助流劑、潤滑劑、崩解劑、保濕劑和防腐劑。
  15. 根據專利請求項14之成形物件，其特徵在於其係具有至少一種下列參數：-平滑表面，-至多10毫升之體積， -根據Ph.Eur.8.0低於30分鐘之崩解時間，-根據Ph.Eur.8.0在40分鐘後有大於50%的釋放-3-30%之濕度(以110°乾燥至恆重之失重)-根據Bourne和Szczesniak以質地剖析(TPA)所測定的硬度係介於2至15N之間(較佳地介於2至7N之間)。
  16. 一種根據上述請求項14和15之成形物件的用途，係用於投予動物，較佳地狗和貓，供治療蠕蟲病。
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