TW201752B - - Google Patents

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^OlloS Λ 6 ----- B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局i工消t合作社印製 本 發 明 偽 關 於 甲 撐 m 上 被 取 代 的 新 頴 甲 撐 雙 腠 酸 衍 生 物 t 持 別 是 在 甲 撐 m 上 被 取 代 的 新 穎 雙 瞵 酯 酸 和 酯 鹽 参 以 及 製 備 該 新 穎 化 合 物 的 方 法 • 包 括 這 些 新 穎 化 合 物 的 蕖 學 組 成 物 0 曾 經 有 許 多 公 開 刊 物 掲 示 甲 撐 雙 麟 酸 t 其 鹽 或 某 些 四 酯 類 » 但 是 只 有 少 數 掲 示 其 相 對 應 的 部 份 酯 9 三 酯 • 二 酯 和 單 酯 〇 在 美 國 專 利 第 4 $ 4 4 7 t 2 5 6 號 和 D E 2 8 3 1 5 7 8 ( S U Z U k i 等 人 ) 中 > 掲 示 了 裂 備 某 些 吡 啶 基 胺 甲 撐 雙 膝 酸 四 乙 基 酯 〇 根 據 該 專 利 9 化 合 物 可 被 作 為 除 草 劑 » 妖 而 » 並 沒 有 掲 示 作 為 藥 學 效 應 化 合 物 〇 在 專 利 E P 3 3 7 7 〇 6 ( I S 〇 m U Γ a 等 人 ) 中 > 掲 示 製 備 被 環 基 或 雜 環 基 取 代 的 胺 基 甲 撐 雙 瞵 酸 四 酯 9 其 中 琛 取 代 物 為 部 份 飽 和 或 全 部 飽 和 〇 在 專 利 E P 2 8 2 3 2 〇 (. S a k a m 〇 t 〇 等 人 ) 中 掲 示 某 被 異 噁 唑 基 取 代 的 胺 基 甲 撐 雙 膦 酸 四 院 基 酯 以 及 製 備 兩 部 種 部 份 酯 〇 在 專 利 E P 2 9 8 5 5 3 ( F • Η • E b e t i η 〇 ) 掲 示. 在 甲 撐 m 上 被 取 代 的 甲 撐 膦 烷 基 亞 m 酸 鹽 〇 製 備 甲 撐 雙 膝 酸 亦 攸 掲 示 於 公 開 刊 物 • J • A m • C h e m • S 〇 C • 7 8 » ( 1 9 5 6 ) 4 4 5 0 • J • C h e m * S 〇 C • ( 1 9 5 9 ) 2 2 7 2 ; J • A m • C h e m S 〇 C 8 4 ( 1 9 6 2 ) 1 8 7 6 ; J * 〇 Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< -ν'0_ 線· 本紙法尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公度) 81. 5. 20,000(H)

^0115S Λ 6 B6 五、發明説明（） g • C h e m • 3 5 ( 1 9 C h e m • 3 6 ( 1 9 7 4 2 9 ( 1 9 8 9 ) 7 3 » 〇 根 據 本 發 明 > 甲 請 人 己 的 部 份 酯 以 及 其 鹽 類 » 在 許 特 性 已 超 過 相 對 應 的 雙 鸫 m 動 力 學 和 可 使 用 性 9 以 及 較 體 的 代 謝 作 用 中 的 錯 化 物 * «1. 刖 這 些 化 合 物 很 合 適 的 披 者 1 待 別 是 雙 價 金 屬 的 疾 病 统 的 疾 病 t 恃 別 是 骨 骼 形 成 症 和 P a g e t 疾 病 » 以 及 和 礦 物 化 病 況 和 骨 骼 形 成 的 另 — 方 面 t 作 為 焦 m 酸 甲 撐 雙 膦 酸 衍 生 物 亦 合 適 的 鹽 功 能 的 疾 病 1 包 括 那 功 礙 傾 向 或 功 能 錯 誤 的 有 機 部 為 __- 金 屬 錯 化 物 或 上 逑 的 混 新 穎 雙 瞵 酸 鹽 直 接 或 透 在 髏 液 中 的 陽 離 子 和 / 或 焦 以 及 其 將 要 結 合 到 從 組 mi 織 中 者 〇 因 此 ) 化 合 物 可 以 m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 70) 3 1 4 9 ； J . Ο r g 1) 3843和”磷，硫和矽 EP專利公報22161 1號 經發現甲撐雙膦酸的新穎取代 多方面所表現出來的更有利的 和其鹽類，因為其具備較佳的 佳的能力去作為被維護的有機 髏。 用來治療相關於代謝鈣和其它 。該化合物可被來治療骨骼条 和再吸收疾病，例如骨質疏鬆 治療軟骨組織疾病，例如沈積 疾病。 鹽類似物，該新穎的被取代的 被用來治療有機體（焦）磷酸 能，其中一具備活性，卻有障 份被鋇合到（焦）磷酸鹽或作 合物。 過間接機構調節以自由狀態存 磷酸鹽化合物的品質和水平， 釋出並具備活性並具其將結合 節細胞代謝，生長和破壞。結 81. 5. 20,000(9) 本紙張尺度逍用tS3家榀準(CNS)甲4規格(210x297公兰)

U，2ll 五、發明說明（）） 果，該化合物可玻用於治療亦即#癌和骨癌轉移，異位鈣 化（ectopic calcification) ， 尿石症（uro 1 i t h i a s i s )，風濕性關節炎， 骨骼感染和骨骼劣化。 新穎取代的甲撐雙瞵酸S的典型作用為選擇性的需要 和控制性行為，以作為較佳的醫療指樣。 本發明僳關於式（I)的新穎甲撐雙膦酸衍生物 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾.

。夕p \㈣ •打- 經濟部屮夹標"局3K工消赍合作.认印製 其式中，R1 , R 2 , R3和R4分別為一直鏈或支 鏈，S擇性的未飽和Ci -C7 —垸基或氫，藉此在式I 中Ri , R2 , R2和富中至；言一為氳且, R ,R3和R4當中至少有一為氫以外者， Q 1為氫或羥基， Q 2為 Y-X - ( C Η 2 ) η - 夂氓汍尺度漶用中爾珥京燸邙（CNS)繫4碩咯（210x297公贅）

U. 2 I A6 B6 五、發明說明（咔）

其中Y為未被取代或被甲基取代的吡啶或锨啶，或—I

I 鹵素取代的苯基，X為一鍵•硫或μη, η為0或1，使1 得η為1時，X為一鍵•當η為〇時，X為S或ΝΗ ; 假使為環Υ的琛原子和/或X基的一鐽原子，结有至； 少一選自氮和硫的雜原子.包έ立臛異構物，如化合物的 幾何立匾異構物以及化合物藥理上可接受鹽。 丨 R1 , R2 , R3和R4分別為一直《或支鏈的烷基i i ，烯基或炔基，包含1到7値，分別為2到7櫥磺原子. 有利情況之下1到4緬，分別為2到4籲硪原子。 選擇性的未取代的琛烷基為3到10個硪原子的環烷 基或琛烯基，然而較佳者為琛丙基，琛丁基，琛戊基或環 己基。

Ri ，R2 , R3和R4為芳基或芳烷基代表單琛芳 基或芳烷基，例如苯基和苄基•被Ci 一匚4較低數磺烷j 基，較低數碩烷氣基或鹵素選擇性的取代，然而，以未取 代的苯基或苄基較佳。 ......................................................«t..............................*r…：......................«L {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印裝 甲 4 (210X2972*) Λ 6 Β6 五、發明説明（） 鹵素為氟，氛，溴或碘。 醯基為烷基，芳基或芳烷基羰基，或烷氣基，芳氧基 或芳氣羰基，其中烷基含1到4傾碩原子，芳烷基的定義 同上。 甲矽烷基S i R3中的R為較低碩數烷，包含1到4 鵪碩原子，特別是甲基，乙基，異丙基，丁基，特一丁基 ，或為苯基或R —取代苯基，其中亦有不同混合的較低联 數烷基和苯基，例如二甲基待丁基，甲基二異丙基，二甲 基苯基，二乙基苯基，甲基待丁基苯基，二異丙基一 （2 ,6 —二甲基苯基）。 當分別作為雜芳香条和飽和雜環基Y時，包含氮，氧 和/或硫的六員未飽和環基都出現了，例如吡啶，嘧啶， 吡畊，。達。秦，噁嘌.噻。秦，三嗉，以及其相對應的飽和基 ,例如六氫吡啶，六氫吡畊，嗎啉，噁唾烷，二蠔烷，硫 代嗎啉等。該雜環基可被如以下所述的芳基和芳烷基取代 0 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 Y基為一硪環芳系基，一取代或未取代的芳香条琿， 例如一單環芳基或芳烷基，待別是苯基，或一共軛或橋連 的未飽和或部份飽和環条統，例如萘基，菲基（Phen anthryl)，茚基，茚谋基，四氫萘基，聯苯基， 二苯甲基和三苯甲基等。 單環芳基和芳烷基可用下式代替： 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格（210x297公没) 五、發明説明（）

Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中D基表示分別為Ci —C4烷基，—烷氣基，鹵素或 硝基，m為◦到3的整數，m為0或1, D代表一直鍵或 支鏈的Ci —Cs烷撐，一烯撐或一炔撐，鹵素為氯，.溴 ，氟或碘。 式中Y — X —基包含至少一選自氣，氮和硫的雜原子 以作為Y中的一個雜原子和/或作為X中的一鏈原子。 式I化合物的鹽類較待殊的是其具備藥學上可接受鹼 的鹽類，例如金屬鹽，如鹼金屬，待別是鋰鹽，鈉鹽和 鉀鹽，例如鹼土金屬，如鈣鹽或鎂鹽，銅鹽，鋁鹽或鋅鹽 ，以及銨鹽，一级胺，二级胺和三级胺，脂肪条和脂環条 和芳香条胺，和季鞍鹽，如鹵素化合物，鹽酸鹽和氫氣化 合物，與胺醇的鹽，如乙醇一，二乙醇一和三乙醇胺，參 (羥甲基）胺基甲烷，1一甲基和2 —甲基，以及1, 1 一二甲基胺基乙醇，1, 2 —二甲基胺基乙醇和2, 2_ 二甲基胺基乙醇，N —單烷基胺乙醇和N, N —二烷基胺 乙醇，N —(羥基甲基）—N, N -乙烷二胺和N — （羥 基乙基）一N, N —乙烷二胺，以及胺頂醚和crypt a t e ,和雜環銨鹽，例如 奵丁錠，ft咯鉸，峨錠，裉 綠，嗎科，吡咯;^，眯唑轉，吡啶，嘧錠，喹，碎等塩。 -1 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -vs- 線· 本紙張尺度边用中家標毕（CNS)甲4規格（2U1X297公没） 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（） Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 從以下的基園可得到好结果，單甲基一或二甲基一， 單乙基一或二乙基，單異丙基酯或二異丙基酯，其中Q1 為氫，Y為一雜環基，例如未取代或甲基取代的吡啶或六 氫吡啶，η為〇， X為NH或S,使用以下化合物可得到 待別好的结果： 〔〔（6 —甲基一 2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙膝酸 Ρ , Ρ —二乙基酯. 〔〔（2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙畴酸 ρ, ρ'_ 二乙基酯， 〔〔（2-吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕突麟酸 ρ , ρ'— 甲基酯， 〔〔（3 —甲基一2_吡啶基）胺基〕申基雙叉〕雙瞬酸 Ρ , Ρν_二乙基酯， 〔〔（（4 一甲基一 2—Κ症基）胺基〕甲基雙叉〕雙膝 酸 Ρ, Ρ'_二乙基酯， 〔〔（2—姐症基）硫代基〕甲基雙叉〕酸 單胃胃 基酯， 〔〔（4 一氛苯基）硫代基〕甲基雙叉〕雙瞬酸 ρ, ρ， 二甲基和單乙基酯， 〔〔（6 —甲基—2_Ht陡基）胺基〕申基雙叉〕雙勝酸 -1 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公及) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（） 單乙基酯， 〔〔（3 —甲基一2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙膝酸 單甲基酯， 〔〔1—羥基一 2 — （3—吡啶基）〕乙基雙叉〕雙瞬酸 單異丙基酯， 〔〔1-羥基-2- (3-吡啶基）〕乙基雙叉〕雙膝遨 單甲基_ , 〔2 — （2—吡啶基）乙基雙叉]雙瞵酸 單異丙基酯， 〔2 — (3—吡啶基）乙基雙叉〕雙臃酸 單甲基酯， 〔〔（3 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙瞬酸 P, P'— 二甲基酯， 〔〔（3 —吡啶基）硫代基]甲基雙叉〕雙膝酸 P, P' 一二乙基酯， 〔〔（4—吡啶基）硫代基]甲基雙叉]雙膦酸 P, —二乙基酯， 〔〔（3—吡啶基）硫代基]甲基雙叉〕雙睇酸 單異丙 基酯， 本發明亦關於一種製備式I化合物的方法，其中， a) —種式I I的的甲撐雙膝酸四酯 〇、 OR'0l /

,C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C· p

,CR // 、 0 〇R4 12- 本紙張尺度边用中國圏家樣準（CNS)甲4規格(210x297公没) 81. 5. 20,000 (H) 五、發明説明（） Λ 6 Β 6 其中式Q1和Q2的定義同上，R1 , R2 , R3和R4 的定義同上，除了氫以外為選澤性的 —被水解成一相對應於式I的三酯，其中R1 , R 2 , R 3 和R4的其中之一被定義為氫，或其鹽類，或者 · 一被水解成一相對應於式I的二酯，且R1 , R 2 , R 3和 R4的其中之二的定義為氫或其鹽類，或者 一被水解成一相對應於式I的單酯，且R1 , R 2 , R 3和 R4的其中之三的定義為氫或其鹽類，或者 场 b)—式VI I的雙膝酸

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C VII (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- ,\士 _ 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 或此化合物的金屬或銨鹽，或其相對應的酸四氱化合物，其 中Q1.和Q2的定義同上，選擇性的被與相對應於所需要的 Ri.RZ.R3和R4酯化劑 一給酯化成一相對應於式I的單酯，其中R1 , R 2 , R 3 和R4有三者的定義為氫，或 一給酯化成一相對應於式I的二酯，其中R1 , R 2 , R 3 -13- 各紙法尺度边用中围國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 和R4有二者的定義為氫，或 —給酯化成一相對應於式I的三酯，其中Rl , R 2 , R 3 和R4有三者的定義為氫，或 c) 一具備式IX的膝酸鹽 O/OR1· _Y-CQ^-V . ΐχ OR2 與一活性化的磷酸鹽或一相對應於式X的氫瞵酸鹽反應 R30 0 \ I, P-Z XR4。/ 其中Y為氫，羥基或鹵素或其它離去基，Z為氫，鹵素， 醯氣基，磺醯氣基，烷氣基，或芳氣基，且R1, RZ , R3和R4以及Q1和（^2的定義同式I ,或^1和Q2 形成一氯雙鍵或一亞胺基，或者與一相對應於式X的亞磷 酸鹽，或者 d) —相對應於式I的雙膦酸鹽，其中Q2為一陰磺離子 位置所取代，該雙磷酸鹽與被Q2取代的ω -離去基反應 ，或者一相對應於式I的雙鸫酸鹽，其中Q2含一離去基 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國S家樣準（CNS)甲4規格（210x297公蛩) 81. 5. 20.000 (H) ^017 Λ 6 Β6 五、發明説明（） ，與一相對應於Q2的⑴―陰碩離子反匾，或者利用Mi chae1加成法將一 （Q2-Cl) _ω_陰碩離子加 入烷雙叉雙膀酸，或者 e) —具備下式的雙亞瞬酸化合物 R1〇 OR3 ' XP-CQ1Q2-P/ R2。/ 'OR4 其中R1 , R2 , R3和R4 .以及（111和（：12的定義同 式I或者與相對應的氫瞵酸鹽化合物相同，該亞膝酸化合 物被氣化成一式I的化合物，如果有需要，得自步费（a) 到e)的部份酯被轉換成一部份酯酸，和/或，如果有需 要，得自式I化合物可利用水解反鼴，酯化反應或酯基轉 移作用被轉換成某些其它式I化.合物，和/或在一式I的 化合物中，一 Q1基被轉換成在定義中的另外一 基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 根據本發明的方法，利用相對騾於式I的四酯的選擇 性水解反應製備化合物。使用一四酯類作為起始材料，其 中R1.到R4以及Q1和Q2的定義同上，而且該四酯被 按步就班的水解成三酯III,二酯IV和V,以及單酯 V I。如果有需要，部份酯或其鹽可被分離且由萃取，分 餾或色層分析予以純化，如果有必要，可將一自由酸轉換 成一鹽或將一鹽轉換或自由酸。 -1 5 - 81. 5. 20t000 (H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中困S家樣準(CNS)甲4規格(2〗0χ297公没) 20i似 Λ 6 Β6 五、發明説明（） 一了 y—1 進 向 方 頭 箭 上 依 應 反 該 /1- 中 画 附 在 示 顯 被 應 反 圖

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Q \/ \/ 、p P , ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V Γ1 裝·

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V \/ \/ p P ,ο /\7/、 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 予非試 基或用 驗性作 一 中移 和它轉 基其基 酸或芳 一 醇 ， 用 ，用 法水作 方用移 解使轉 熱可基 用也烷 使下矽 可之甲 解況 ， 水情用 的些作 I 某移 I 在轉 II，基 四理烷 處性 以水 内酸 度氯 溫氫 的 如 P 例 ο . 5 酸 1 機 到無 ο 統 1 傳 於為 介基 於酸 的 ， 利下 有之 可況 應情 反利 解有 水在 該 。 〇 行 劑進 本紙張尺度边用中国國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 5· 20,000 ⑻ 20175¾ Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（） ，硫酸，磷酸，路易士酸，例如三氟化硼继酯，四氣化欽 等，甲酸，乙酸和其它羧酸，甲磺酸和其它磺酸，例如甲 苯磺醯酸，另外有被氣和氟取代的羧酸，以及磺酸，例如 三氣乙酸和三氟甲磺酸和其水性溶液。 在有利情況之下，鹼基為驗和氳氣化銨和胺•以及其 水性溶液，與許多胺例如一级胺，二级胺和三级胺，例如 二乙基胺，三乙基胺，二異丙基胺和三丁基胺，苯胺，N -烷基取代的苯胺和N, N_烷基取代的苯胺和雜環胺， 例如吡啶，嗎啉，六氲吡啶，六氫吡啡等，以及胼，例如 N , N —二甲基胼。 此外，被結合到一固髏基質的酸基和鐮基也可被使用 ，例如Amber· 1 i te,不管有無有機溶劑或水或各 種不同溶劑混合物的存在之下。 再進一步的用某些鹼金屬予以處理，例如納和鋰，或 者用合適的無機鹽予以處理，例如碘化納.溴化鋰，氛化 銨和NaBr/PTC,可將該酯轉換成其相對應的鹽， 例如將其轉換成鈉鹽，銨鹽和鋰鹽。 通常採用在約1 00到4001C之間的溫度進行熱解 ，然而.通常又以不超過25 Ot：的溫度較為常用。有一合 適的觸媒存在，例如一酸或一酸溶液，或一季銨鹽的存在 之下，可讓反鼷進行的快一點，反匾溫度可低一點。某些 活性取代物，例如苄基和烯丙基，可藉由«媒反應或電解 反應予以除去。 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •ίτ. 線 本紙張尺度边用中a國家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 為了改善反應進行期間的溶解度和控制反應溫度，可 使用以下的化合物作為潛溶劑（co_so 1 vent) :有機、惰性溶劑，例如羥（磺氫化合物），較低碩數醇 和穩定的酮和酯，烷基鹵化物，例如氛仿，二氣甲烷和二 氣乙烷，继，例如二暍烷（d i oxan)，二甲氧基乙 烷，二乙二醇二甲醚（d i g 1 yme)，乙腈等。· 當式I I四酯中的R1 , Rz , R3和R4基為相同 者，水解的程序依然相同，而當所需要的部份酯處於最大 值時則予以中斷水解反應。 為了製備一特殊的部份酯結構，有利的情況之下可利 用式I I中酯基不相同時的四酯，唯一要求是酯基的反應 速率不同於水解速率。例如，傾發現烷基和甲矽烷基酯的 水解速率乃依照下列結構的順序： 甲矽烷基> 三级 > 二级 > 一级 可能利用改變烷基和甲矽烷基取代物的形狀和大小以 及藉著電的因素來影蜜水解速率。通常也可能進行一酯基 移轉作用以改變不同酯位置的逐步水解。待別的是，甲基 酯可經由一甲矽烷基酯被有利的轉換成相對鼴的酸。 纯的部份酯因此可藉著進行一式I混合酯的選擇性水 解反應被製備成一有利的狀態，使用酯基乃基於水解有利 的考量。 也可使用其它特別如己知的從磷酸鹽和單鱗酸鹽化學 的選擇性水解反應。 -1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂' 線. 本紙法尺度逍用中国國家標準（CNS)f 4規格（210x297公龙) 81. 5. 20(000(K) A 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 五、發明説明（） 水解反應之後，也可接著用色層分析，或著藉著例如 3 1 p — NMR光譜計處理。當所需要部份酯的水平達到 其最大值時，可終止該反應，該産物可被分離自反應混合 物成為一自由酸或藉由沈澱成為其鹽。 根據本發明，本化合物也可藉由依照上述圖1選擇性 的對雙膦酸酯化反應而製備（反應依照底下箭頭的方向·進 行）。 根據式VI I ( R 1 , R 2 , R3和R4為H)以四 酸為起始材料也可被使用，該四酸可為一自由酸或以鹽的 形式存在，例如一金屬或銨鹽，或其相對應的勝酸四氣化 物也可被使用，並依照所需要的最終結果而定，1到4掴 所需要脂肪糸或芳香醇相當物，或者其相對應的活化烷基 化試劑，甲矽烷基化試劑和芳基化試劑，例如原酸酯，乙 烯酮乙醛基和其它供烷基，甲矽烷基和芳基使用的合適轉 移試劑，例如重氮基化合物，活性化羧酸酯，硫酸鹽等。 該反應通常是在無水狀態之下進行，較佳於〇到150C 的溫度之下進行，或者若使用一惰性潛溶劑時，可在其沸 點的溫度之下進行。 酯.1 I到IV也可製備於一親核取代反應中，亦邸是 在雙鸫酸鹽陰離子，通常是銨鹽，以及一有機齒化物或磺 酸鹽之間的反應，或者是使用除去水份試劑（例如碩化二 亞胺），進行一磺酸基和一合適的醇或一酚之間的縮合反 應。 -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -5 _ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货) 81. 5. 20,000 (H) 01棚 Λ 6 Β 6 五、發明説明 純的部份酯，亦即混合酯，可藉著選擇性的酯化式V I I四酸予以製備，如果必須逐步進行的話。當然，其選 擇性的酯化反應如主要為已知來自磷酸鹽和單瞬酸鹽化學 者也可被使用。 酯化反應的步驟可接著進行例如色層分析或使用3 1 P-NMR予以處理，當所需要的部份酯的含量已達郅其 最高值時，终止其反窿，並藉由沈澱，萃取或色層分析從 反應混合物分離出産物，若有必要，所得到的一鹽被轉換 成其S。 本發明的部份酯，亦可從P — C — P骨架的元件製備 而成 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝一· Q1 〇 OR1 RJ0 〇 base

Y-C- P

P-Z 線. Q2 OR2 R~〇 經濟部中央標準局员工消#合作社印^ 式中y為氫，羥基或鹵素或其它離去基，z為氫，醯氣基 ，磺醯氧基，烷氧基或芳氣基，R1 , R2 , R3和R4 以及Q1和Q2的定義同前，或者Q1和Q2為雙鍵氣或 一亞胺.基。作為鹾基，例如，氳化鈉，丁基化鋰或二異丙 基醯胺鋰可被使用。在起始材料當中，遘擇性存在的自由 酸位置（R1 , R2 ， R3和R4基其中之一為氫）在進 行锅合反應之前必須被一數量足夠的齡中和。而且，Q1 和Q 2基的活性位置也必須披中和，或者該活性位置必須 -2 0 一 本紙張尺度边用中國a家樣準（CNS)甲4規格（210x29?公货) 81. 5. 20f000(H) $,01752 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印鲛 五、發明説明（） 被一保護基保護。 也可使用Mi chae 1 i s — Arbuzov反應 ，其中的第二反應化合物為一亞磷酸鹽，或者使用Μ丨c hae 1 i s — Becker反應，其中Z為氫。 在某些情況之下，Q1基的導入可藉由一交換反應或 ，一氣化反應或還原反應而完成，例如羥基可得自氫，-窗 素或胺基，胺基可得自氫或羥基，氫可得自鹵素，鹵素可 得自氫。 Q2也可藉著一涉及雙膦酸鹽碩陰離子或相對應的C -鹵素或其它離去基的反應而被帶入分子中，藉此Q2試 劑為一離去基或相對應的ω —碩陰離子進行〇> —取代。 本發明化合物亦可用ΕΡ專利公報第022 1 6 1 1 號所述對烷雙叉瞵酸鹽進行M i c h a e 1加成反應而製 備。 本發明的酯也可在一較低氣化反應水平之下利用氣化 反應從P—C_P結構予以製備 RL0 0 OR3 \ π 1 2 / η / \ 4 - - R^O OR .. XII rlo or3 R2。/ OR4、 XI RL〇 〇 OR3 \ Ί 2 " / P-CQ-Q -P s r2〇7 \〇R4 ΧΙΙΓ -2 1-

(請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. -5 . 本紙張尺度逍用中國a家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) ^01752 Λ 6 Β 6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 藉此R1 , R 2 , R3和R4以及Q1*Q2的定義同上 ，亞膦酸鹽結溝可與氫瞵酸鹽結構共存。所有的氣化劑， 或者其溶液，例如過氧化氫，金鹵素化合物，過酸，高錳 酸鹽等成為問題。 . 本發明雙膦酸部份酯也可藉著進行分子間或分子内的 交換反應而製備自其它部份酯。 以上反應所使用的四酯I I和相對應的四酯I V起始 材料可製備自文獻中已知的方法，其傜從P — C — P的元 件組成其架構，例如使用以上所述的Mi chae 1 i s —Becker 反應，Mi chae 1 i s — A r b u z 〇v反應或碩陰離子反應，也是逐步的進行，藉此在考量 所需要部份酯的結構之下，R1 , R2 , R3和R4可被 選擇並有利的導入作為雙瞵馥鹽的一部份，並且合適的取 代此架構或從該處所得到的陰離子，例如藉由一烷基化或 ,一加成反應。 N -取代（胺基甲叉）雙鸫酸四酯的製備可經由一胺 基取代.化合物與原甲酸酯反®並且將所得到的亞胺基醚衍 生物作為一中間體與此型或纯的二烷基亞磷酸鹽反應。 N -取代（胺基烷叉）雙膦酸酯的製備亦可經由例如 烯基雙膦酸酯和胺基衍生物之間的反應，或者藉由合適取 代（烷叉）雙淼酸酯：， (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· *v5* 線.

本地張尺度边用中国S家標準（CNS)甲4規格（2:0 X 29Ϊ 士 I 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 一 —____Β6_ 五、發明説明（） 〇-取代（氯基烷叉）雙睽酸四酯的製備可經由例如 以合適的二氯烷基醚與三烷基亞磷酸鹽，並將所得到的二 烷基（氯烷氣甲基）一瞵酸鹽與亞磷酸二烷基納反應。 (硫代甲叉）雙膝酸鹽可合適的經由將一二硫化物與 一甲撐雙膝酸鹽陰離子反應而得。 考量製備一所需要的部份酯，如果有必要，利用交*換 反應可將裂備成的四酯可被轉換成其它的合適四酯。因此 ,OR1到OR4基可被直接或經由相對應的亞磷氯化物 予以交換，或者應用已知方法予以交換。 使用己知光學活性化合物例如光學活性醇，在製備上 述起始材料、中間體和最終産物時.或者在交換反應過程 中，可較佳的製備光學活性部份酯。 本發明化合物的性質可經由下列試驗条統予以完成。 測定化合物在活體外鼠顱頂對甲狀旁腺荷爾蒙刺激骨 骼吸收抑制活性以及經過甲狀副甲狀腺切除的活體内大鼠 對抑制視網膜誘導骨骼吸收的能力（Reyno 1 ds& Dingle (Calc T i s s Res 1970 ；4 ： 3 3 9 * and Trechsel e t a 1 • ( J . Clin Invest 1 9 8 7 ； 8 0 ： 1 9 6 7))0 表2 抗吸收活性 抑制吸收（％ ) 1 0 0 /i m 1 5 0 (m mole/kg) -23- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂' 線· 本紙張尺度边用中a國家標準(CMS)甲4規格(210X297公货) 81. 5. 20.000(H) 五、發明説明（） Λ 6 Β 6 活體外 活體内 克羅多鹽 43 6 4 U(3 -甲基 2 -吡啶基）51 ND 甲叉]雙膝酸邇 [[(2—吡啶基）胺基]—56 >1〇〇 甲叉】雙膝酸鹽 P，Pf-二乙基[[(3 — 甲基 43 66 2 -吡啶基）胺基】-甲叉]雙膝酸鹽 p,pl 二乙基[[(2 —吡啶 33 6 5 基）胺基】一甲叉]雙Κ酸鹽 單異丙基[[(2 —吡啶基）50 87 硫代】一甲叉]雙膝酸鹽 N D =未測定 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂· 線. 經濟部中央橾準局员工消f合作社印製 當考量該化合物不會结合到羥基碟灰石，雖然會抑制 结晶生長，然而從上表可清楚的看出本發明化合物的優越 性，持別是其較佳的相對活藹外抗吸收活性。該化合物提 供較佳的治療指數，表現較小的副作用。 被取代式I雙膦酸的部份酯可被用作蕖學品，例如或 作為藥理上合適的鹽，例如鴯鹽或銨鹽。該鹽的製備可用 酯酸與相對應的無機或有機鹼反應而得，該酯鹽也可從上 述反應直接獲得。 -2 4 - 本紙張尺度逍用中S國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20.000 (H) ίς〇1*ϊ53 Λ 6 Β6 五、發明説明（） 本發明式I新穎化合物可經膜投與或非經腸投與。所 有傳統投與形式，例如錠片，謬囊，顆粒，糖漿，溶液， 移植物和懸浮液可被使用。而且，所有供製備的佐劑，製 備物的解離和投與，以及安定劑，粘度調節劑和分散爾， 缓衝劑均在可使用範圍之内。 此類佐劑包括酒石酸鹽和檸檬酸鹽缓衝劑，醇，EDTA ,和其它非毒性複合劑，固體和液體聚合物，和其它經過 消毒基質，澱粉，乳糖，甘露糖甲基鐵維素，滑石粉，矽 酸，脂肪酸，明膠，瓊脂一瓊脂，碟酸鈣，硬脂酸鎂，動 物脂肪和植物脂肪，以及視需要，加味劑和甜味劑。所使 用的劑量依許多種因素而定，例如，依所投與方式，藥物 種類，使用者年紀，和個人狀況。每人毎日劑量約為0.1到 1000毫克，通常為1到1〇〇毫克，可一次投與或分成多 次使用。以下的例子為一典型的膠囊和一錠片： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- •ν'"- 線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 膠囊 活性成份 澱粉 硬脂酸鎂 錠片 活性成份 微結晶缕維素 乳糖 澱粉 毫克/膠囊 1 0 . 0毫克 2〇.0毫克 1 . 0毫克 4〇 2 0 6 7 10 25- 本紙張尺度边用中困a家標準（CNS)甲4規格（210x297公货) 0毫克 0毫克 0毫克 0毫克 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 滑石粉 4 . 0毫克 硬脂酸鎂 1 . 0毫克 就醫療用途而言，本製備物亦可作為内肌肉或非經腸 投與使用，例如以一輸入濃縮液而言，可作為其中的佐劑 ，如消毒水，磷酸鹽缓衝液，食鹽水，氫氧化鈉或鹽酸或 其它己知合適此用途的藥學佐劑也可使用。 . 本發明呈酯-酸形式的化合物為液髏或呈蟠狀，通常 可溶於有機溶劑以及在某些情況之下可溶於水。該酯鹽為 固體，結晶或典型為粉末狀物質，其通常非常容易溶於水 ，在某些情況之下也很容易溶於有機溶劑，但是只有某些 結構的型態對所有溶劑的溶解度極差。該化合物非常穩定 ，在室溫之下的中和溶液中亦是如此。 本發明化合物的結構可很容易的被1 H — , 1 3 C - 和3 1 P - NMR光譜和FAB質譜儀鑑定，或者在甲矽 烷化狀態之下可用E I -質譜镀予以鑑定。對測定濃度和 不純度而言，3 1 P — NMR光譜是相當合適的（85% Η 3 Ρ 0 4 δ = 0)。對極性的化合物而言，可使用例如 雞子交換和排外Η P LC ,對四酯和甲矽烷化酯酸衍生物 而言，.可使用GLC或GC/MS。從該化合物中可分別 測出鈉和其它金靥成份，以及可能的結晶水含量。從胺鹽 當中可測出氮的含量。 以下的實例為本發明的例證，但並不構成對本發明的 限制。 -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公没） 81. 5. 20,000(Η) Λ 6 B6

五、發明説明（）製備起始材料 實例A 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 製 備 [ r ( 3 —甲基 — 2 — at 啶 基 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] — 雙 膝 酸 四 乙 基 酯 2 — 胺 基 —3 — 甲 基 吡 啶 ( 〇 • 2 莫 耳 ) % 乙 基 原 甲 酸 酯 ( 〇 • 2 4莫 耳 ) 和 二 乙 基 亞 碟 酸 酷 ( 0 峰 4 a 莫 耳 ) 的 混 合 物 在： L 5 0 V 之 下 被 加 熱 3 0 分 鐘 » 然 後 t 在 反 應 中 所 形 成 的乙醇 被 蒸 發 掉 9 將 該 混 合 物 冷 卻 9 用 色 層 分 析 (沖 提 液 為甲醇 — 二 氛 甲 烷 1 : 1 ) 將 粗 産 物 純 化 * 産 置 為 3 7 克 (49 % 3 1 — P N Μ R 1 8 • 8 6 P P m » C D C ; 1 3 ) 〇 1 一 Η N Μ R 1 • 2 4 Ρ Ρ m C Η 3 1 2 Η t 2 ♦ 1 6 C Η 3 3 Η S 4 • 1 6 C Η Z 8 Η m 4 • 7 0 Ν Η 1 Η d 5 * 8 〇 C Η 1 Η d 或 t 6 * 6 〇 C Η 1 Η t 7 • 2. 8 C Η 1 Η d 7 • 9 8 C Η 1 Η d J ( Ρ Η ) 2 2 . 6 Η Ζ 利 用 類 似 方法可 製 備 以 下 的 産 物 -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •可- 線. 本故張尺度通用中国國家樣準(CNS)甲4規格(2〗0x297公浼) 81. 5. 20.000(H) X 5 ,αα ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 從2 —胺基—4 一甲基吡啶得到〔〔（4 一甲基一 2 —吡啶基）按基〕甲叉]-雙膦酸四乙基酯（3 1 — P NMR 18. 60ppm；CDCl3 ) 從2 —胺基一6 -甲基吡啶得到〔〔（6 —甲基一2 -¾啶基）胺基〕甲叉〕一雙膦酸四乙基酯（3 1 _P NMR 18. 75ppm；CDCl3) . 從2 —胺基吡啶得到〔〔（2_吡啶基）胺基〕甲叉 ]-雙膦酸四乙基酯（31 — P NMR 18.62 P p m ； C D C 1 3 ) 從3 -胺基吡啶得到〔〔（3 —吡啶基）胺基〕甲叉 〕_雙膦酸四乙基酯 從3 —胺基吡啶得到〔〔（3—吡啶基）胺基]甲叉 ]_雙膦酸四異丙酯 從2 —胺基吡啶得到〔〔（2—吡啶基）胺基〕甲叉 〕一雙瞵酸四甲基酯（31— PNMR 16.00 P p m ； C D C 1 3 ) 從4 一胺基吡啶得到〔〔（4 —吡啶基）胺基]甲叉 〕_雙膦酸四乙基酯 〔.〔（3_羥基一 2—吡啶基）胺基〕甲叉〕—雙瞵 酸四乙基酯（31— PNMR 18. 7 6 p p m ； C D C 1 3 ) 〔〔（4 —甲氣基_3_吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙 膝酸四乙基酯（31-P NMR 18. 1 5 p p m ； -2 8 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線_ 本紙張尺度通用中S g家標準（CNS)甲4規格（210x297公蛩） 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） C D C 1 3 ) 〔〔（4, 6 -二羥基_2—吡啶基）胺基〕甲叉〕 一雙瞵酸四乙基酯 實例B 製備〔（1 一羥基一 2 — （2_吡啶基）乙叉〕雙瞵酸四 甲基酯 . 三甲基亞磷酸酯（0. 1莫耳）和二甲基亞磷酸酯（ 0. 1莫耳）的氛仿溶液在0=之下慢慢加入溶於氛仿中 的（2_吡啶基）乙醯氛化物（0. 1莫耳），該混合物 在80七被加熱10小時，在減壓之下蒸發除去溶劑，産 物南 f lash色層分析（沖提液甲撐氮化物一甲醇1 : 1 ) 液予以純化，産量1 4克（41%)。 利用類似方法可製備以下化合物： 〔1—羥基一 2 — (3—吡啶基）乙叉〕雙鹈酸四異丙基 酯（31-P N M R 20.02ppm;CDCl3) 〔1—羥基—2 — （4—吡啶基）乙叉〕雙膦酸四異丙基 酯 實例C 製備〔.2_ (2 —吡啶基）乙叉〕雙瞵酸四異丙基酯 在氮氣氣壓中，氫化鈉（0. 15莫耳）於乾甲苯中 被製成泥漿，慢慢加入四異丙基甲撐膝酸鹽（0. 065 莫耳），對該溶液攪拌直到産生氫氣才停止。2 -吡啶甲 基氨化物（◦ . 7 2莫耳）溶於二甲基甲醯胺之後被加慢 -29- Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20,000(Η) ^01752 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（） 慢入該溶液，對該溶液回流1 2小時，將溶劑蒸乾，用 flash 色層分析（冲提液甲苯-丙酮1 : 1 )純化，産量 為 5 8 % 〇 利用類似方法可製備以下化合物： 從2, 2^二吡啶基二硫化物得到〔〔2—吡啶基） 硫代〕甲叉〕雙膦酸四甲基酯（31— P N M R . 2 3 . 26ppm；CDCl3 ) 從2, —二吡啶基二硫化物得到〔〔（2 —吡啶基 )硫代〕甲叉〕雙膦酸四異丙基酯（31 — P N M R 18. 85ppm；CDCl3 ) 〔2 — (3—吡啶基）乙叉〕雙膦酸四異丙基酯（3 1-P NMR 20. 13ppm；CDCl3 ) 〔2 — (3—吡啶基）乙叉〕雯瞬酸四乙基酯（3 1 -P N M R 22. 00ppm；CDCl3) 從3, 3^ -二吡啶基二硫化物得到〔〔（3 — at啶基 )硫代〕甲叉〕雙膦酸四異丙基酯 從4, Y —二吡啶基二硫化物得到〔〔（4 一吡啶基 )硫代〕甲叉〕雙瞵酸四乙基酯 從2, 2^二吡啶基二硫化物得到〔〔（2 —吡啶基 )硫代]甲叉〕雙膦酸四乙基酯 從2, 2' —二吡啶基二硫化物和異丙基三甲基甲撐雙 瞵酸鹽得到〔〔（2 —吡啶基）硫代〕甲叉〕雙膦酸異丙 基三甲基酯（31-P NMR 2 0. 2 0 / 1 7. 5 -30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各虼悵尺度边用中围國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公,泛） 81. 5. 20,000 (H) 經濟部中央標準局员工消費合作杜印览 !：0!_ 似 五、發明説明（） P P m ； C D C 1 3 從雙（4 —氛苯基）二硫化物得到〔〔4 一氣苯基） 硫代〕甲叉〕雙瞵酸四異丙基酯（31 — P NMR 1 8 . 14ppm；CDCl3 ) 從雙（4 一氛苯基）二硫化物得到〔〔4 一氯苯基） 硫代〕甲叉]雙膦酸四乙基酯 . 從2-吡啶甲基氱化物和P, P -二甲基p/, P'-二 異丙基甲撐雙膦酸鹽得到〔2 — (2—吡啶基）乙叉]雙 膝酸P, P-二甲基P', P'-二異丙基酯 從3 —吡啶甲基氣化物和P, P'-二甲基P, P、二 異丙基甲撐雙蝾酸鹽得到〔2 — (3—吡啶基）乙叉〕雙 膦酸P, P'-二甲基P, P'-二異丙基酯 從4 —吡啶甲基氯化物得到〔2 — （4 一吡啶基）乙 叉〕雙膦酸四乙基酯 再者，使用一鹼鋰二異丙基醯胺，可製備 〔〔4 一氛苯基）硫代〕甲叉〕雙瞵酸 P, P —二甲 基 P', P'—雙（三甲基甲矽烷基）酯 〔2 — (2—吡啶基）乙叉]雙鹧酸 P —乙基 P, p/, p/_參（三甲基甲矽烷基）酯 〔2 — （3 —吡啶基）乙叉〕雙膝酸 P —甲基 P. P', P'—參（三甲基甲矽烷基）酯 〔〔4 —氮苯基）硫代）甲叉〕雙膦酸 P —乙基 P ,P' P'—參（三甲基甲矽烷基）酯 -3 1 - Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝： •vs- 線· 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（2:0x297公货) 81. 5. 20f000 (H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（） 實施例1 製備 〔〔（6 —甲基一 2 —吡啶基）胺基）甲叉〕雙膝 酸P. P-二乙基酯 〔〔（6 —甲基一 2_吡啶基）胺基）甲叉〕雙鸫酸 四乙基酯（◦. 02奠耳）和碘化納（0. 04莫耳）所 形成的乙膳溶液，在室溫之下，慢慢加入氛三甲基甲矽院 (〇· 042莫耳），對該溶液攪拌3小時，之後，在減 壓之下將溶劑蒸乾，將蒸發殘留物溶於一小童溫水中，再 用一稀釋氫氣化鈉將其變成鹼性，加入乙醇使産物沈澱 (3l~P N M R 11· 32/22. 7 9 ρργπ ,J = 3 4 . 3 ； D 2 〇 ) 利用相當的方法可製備下列酯和其鈉鹽： 從相對應的四異丙基酯得到〔〔（2—吡啶基）硫代 )甲叉〕雙膦酸Ρ, Ρ —二異丙基酯（31— P NMR 9 · 34/20. 4 4 ρργπ. J = 1 4 . 9 ; D 2 0 ) 從相對應的四乙基酯得到〔〔（2 —吡啶基）碕代） 甲叉〕雙瞵酸P, P —二乙基酯 從.相對應的四異丙基酯得到〔〔（3—吡啶基）硫代 )甲叉]雙膝酸P, P —二異丙基酯 從相對應的四乙基酯得到〔〔（4 一吡啶基）硫代） 甲叉〕雙膝酸P, P -二乙基酯 從相對應的P , P —二甲基 P', P'—二異丙基酯得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中国因家標準（CNS)甲4規格（210x297公 81. 5. 20t000(H) Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 到〔2 — (2-吡啶基））乙叉〕雙膦酸P' P'-二異丙 基醋 從相對應的P, P -二甲基 P', P'-二乙基酯得到 〔2 - (3-吡啶基）-1羥基乙叉〕雙膦酸P' P'-二 乙基酯 從相對應的四異丙基酯得到〔〔（4 一氛苯基）硫代 )甲叉]雙膦酸Ρ, Ρ —二異丙基酯 （31— Ρ ΝΜ R 1 0 . 8 4 / 2 1. 38 ppm, J = 1 5 . 2 Η z ;D 2 〇 ) 從相對應的四乙基酯得到〔〔（6 —甲基一2 —吡啶 基）胺基〕甲叉〕雙膦酸Ρ, P —二乙基酯 （31— P NMR 1 1 . 34/22. 7 9 p p m , J = 3 4 . 3 Η z ； D 2 Ο ) 從相對應的四乙基酯得到〔〔（4 一甲基一 2 —吡啶 基）胺基〕甲叉〕雙瞵酸Ρ, P —二乙基酯 （31— P NMR 1 1 . 4 3 / 2 2. 8 3 p p m , J = 3 5 .〇 Hz ； D z 0 ) 從相對應的四乙基酯得到〔2 - （ 3 —吡啶基）胺基 〕乙叉.〕雙膦酸P, P —二乙基酯 從相對應的四乙基酯得到（3—吡啶基胺基〕甲叉〕 雙膝酸P, P -二乙基酯 實施例2 製備〔〔（4 一氛苯基）硫代）甲叉]—雙瞵酸單異丙基 -33- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中国國家標準（CNS)甲4規格（2:0x297公蛩) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 Λ 6 ___Β6___五、發明説明（） 酯和其三鈉鹽 C C (4 一氛苯基）硫代）甲叉〕一雙瞵酸（〇. 0 2莫耳）的四異丙基酯被溶於二氣甲烷，在室溫之下慢慢 對該溶液加入溴三甲基甲矽烷基（0. 062莫耳）。在 室溫之下對該溶液闱拌3小時，之後在減壓之下蒸發溶劑 。蒸發殘留物被溶於一小量水中，用一稀氫氣化鈉溶液將 溶掖鹼化，加入醇使産物沈澱，（3 1 — PNMR 12. 21/18. 25ppm, J = 9. 8Hz；Dz〇) 實施例3 製備〔〔（2 —吡啶基）硫代）甲叉〕一雙勝酸三異丙基 酯和其鈉鹽 〔〔（2 —吡啶基）硫代）甲叉〕一雙瞵酸四異丙基 酯（0. 02莫耳）被溶於乙腈中，對該溶液慢慢加入氛 (持一丁基）（二甲基）矽烷（0. 022莫耳）在乙腈 中在所形成的溶液，在6 0 t對該溶液攪拌4小時，將溶 劑蒸乾，蒸發殘留物被溶於一小量水中，再用一稀釋氳氣 化納將其變成鹼性，加入乙醇使産物沈澱（31 — P N MR 7.78/23.76 ppm, J = 9. 6；D2〇) 利.用類似的方法可製備下列化合物，例如用溴三甲基 甲矽烷基（1當量）取代氛（待一 丁基）（二甲基）矽烷 從相對應的四甲基酯得到〔2 — （2—吡啶基）乙叉 〕-雙膦酸三甲基酯 * 3 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •V*" 線- 本紙張尺度逍用中aa家樣準(CHS)平4規格(2忉X297公埂) 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 Λ 6 _Β_6_ 五、發明説明（） 從相對應的四乙基酯得到〔2 — （3—吡啶基）乙叉 ]—雙瞵酸三乙基酯 從相對應的四乙基酯得到〔〔（3 —吡啶基）硫代） 甲叉〕一雙瞵酸三乙基酯 從相對應的異丙基三甲基酯得到〔〔（2 —吡啶基） 硫代）甲叉〕一雙膝酸二甲基異丙基酯 . 〔2 — （3 -吡啶基）乙叉]一雙瞵酸三異丙基酯 (3 1 - P N M R 26. 23/15. 0 9 p p m ； C D C 1 a ) 從相對應的四乙基酯得到〔〔（4一甲基_2 —吡啶 基）胺基〕甲叉〕一雙膝酸三乙基酯（31 — P NMR 8.62/26. 15ppm,J = 25.4Hz；D2〇) 從相對應的四異丙基得到〔1—羥基—2 — ( 3 - at 啶基）乙叉〕一雙膝酸三異丙基酯 實施例4 製備〔〔（3 —甲基_2 —吡啶基）胺基]甲叉〕一雙膦 酸P， P'—二乙基酯 〔〔（3 —甲基_2—吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙隣 酸四乙.基酯（0. 01 5莫耳）被溶於水性乙醇中，再加 入濃氫氣化鈉溶液（0. 05莫耳），該溶液被攪拌過夜 。蒸發溶劑，蒸發殘留物在乙醇中S拌，將産物過濾，乾 燥（31-P NMR 16. 6ppm；D20) 1 - Η N M R -35- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線. 本紙張尺度边用中3囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公没） 31. 5. 20.000(H) S Γ',ο ο 6 6 ΛΒ 五、發明説明（） 1 .0 2 p p m 6 Η C Η 3 t 2 .2 0 3 Η C Η 3 S 3 .8 7 4 Η C Η 2 m 4 .8 5 1 Η C Η t 6 .6 6 1 Η C Η t 7 .4 4 1 Η C Η d 7 .8 8 1 Η C Η d J (P Η ) 2 2 . 6 Η ζ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 利用類似方法可製備下列化合物： C C ( 2 — 吡啶 基 ) 胺 基〕 甲 叉 〕- 雙 m 酸 P 二 乙 基 酯 ( 3 1 -P N M R 1 6 .3 7 P P m 1 一 Η N M R 1 • 0 7 P P m 6 H C H 3 t 3 • 9 0 4 H C H 2 m 4 * 5 2 1 H c H t 6 * 7 2 2 H c H d 7 5 6 1 H c H t 7 * 9 .8 1 H c H d J ( P H ) 2 2 .8 H z 〔〔（4 一吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙隣酸P, P 二乙基酯 -3 5 - 本紙法尺度逍用中国國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公没) 81. 5. 20,000 ⑻ ,v'b - 線· ο 66 ΛΒ 五、發明説明（）

從 相 對 應 四 異 丙 基 酯 得 甲 叉 ] — 雙 膦 酸 P » P — 二 1 4 • 〇 0 Ρ Ρ m ·· D Z 0 1 — Η Ν Μ R 1 * 1 9 Ρ Ρ m C 3 * 3 〇 C 4 • 5 8 C 7 * 3 8 C 7 • 5 1 C J ( Ρ Η ) 2 〇 • 3 Η Z 從 相 對 應 四 異 丙 基 酯 得 ] — 雙 膝 酸 Ρ 9 P' — 二 異 丙 從 相 對 應 四 乙 基 酯 得 到 — 雙 膝 酸 Ρ 9 — 二 乙 基 酯 從 相 對 應 四 甲 基 酯 得 到 ) 乙 叉 ] — 雙 膦 酸 P t P' — 從 相 對 應 四 乙 基 酯 得 到 ) 乙 叉. ] — 雙 膝 酸 P » P' — 從 相 對 應 四 乙 基 酯 得 到 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] 一 雙 膝 酸 P 從 相 對 應 四 乙 基 酯 得 到 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] 一 雙 膝 酸 P 到〔〔（4 _氯苯基）硫代） 異丙基酯（31 - P NMR ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 Η 3 1 2 Η d Η 1 Η t Η 2 Η d Η 2 Η d Η 2 Η d 到〔2 — (2—吡啶基）乙叉基酯〔2 — （3—吡啶基）乙叉〕 〔1 一羥基一 2 (2 — at啶基二甲基酯〔1 一羥基—2 (3 —吡啶基二乙基酯 〔C (2 —羥基_3 —吡啶基 ，P'—二乙基酯 〔〔2 —甲氧基一 3_吡啶基 ,P' —二乙基酯 3 7- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公没） 81. 5. 20,000 ⑻ 66 ΛΒ 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明（） 從 相 對 應 四 乙 基 酯 得 到 r C 4 » 6 — 二 羥 基 2 一 吡 啶 基 ) 胺 基 ] 甲 叉 > 一 雙 鸫 酸 P > / P — 二 乙 基 酯 實 施 例 5 製 備 C C ( 6 — 甲 基 一 2 — 吡 啶 基 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] — 雙 勝 酸 P > P • 二 乙 基 酯 和 其 二 鈉 鹽 [ [ ( 6 — 甲 基 — 2 — at 啶 基 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] — 雙瞵 酸 ( 0 0 0 9 莫 耳 ) 的 四 乙 基 酯 被 溶 於 嗎 啉 ( 4 0 毫 升 ) 和 二 氣 甲 院 ( 5 〇 毫 升 ) 的 混 合 物 中 t 該 溶 液 被 m 拌 - 天 蒸 發 溶 劑 1 該 産 物 的 嗎 啉 鹽 被 溶 於 丙 m 9 對 該 溶 液 加 入 氫 氣 化 鈉 ( 〇 • 〇 2 莫 耳 ) > 産 物 便 以 二 鈉 鹽 形 式 沈 澱 ( 3 1 — Ρ Ν Μ R 1 6 • 4 5 P P m D Z 0 ) 1 — Η N Μ R 1 • 0 8 Ρ Ρ m 6 Η C Η 3 t 2 * 3 3 3 Η C Η 3 S 3 ♦ 9 0 4 Η C Η 2 t 4 * 3 4 1 Η C Η t 6 * 5 5 2 Η C Η m 7 * 5 0 1 Η C Η m J ( Ρ Η ) 2 1 • 4 Η Ζ 利 用 類 似 方 法 可 製 備 下 列 化 合 物 例 如 用 -1^ 氫 吡 啶 » 2 — 甲 基 ^-1«. 氣 吡 陡 或 4 — 苄 基 — 秦 代 替 啉 ： r [ ( 4 一 吡 啶 基 ) 胺 基 ： 甲 叉 ] 一 雙 酸 Ρ > Ρ -33- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度通用中国國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 5. 20,000(H) Λ 6 Β6 五、發明説明（） 一二甲基酯 〔〔（3—吡啶基）硫代〕甲叉〕一雙瞵酸 P, P —二乙基酯 〔〔（3—吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙瞵酸 P, P —二甲基酯 [2 - (2 —吡啶基）乙叉]一雙膝酸 P, P'—·二 m bcs 甲基館 實施例6 製備〔〔（4_甲基一 2 —吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙隣 酸P, P —二乙基酯和其二鈉鹽 〔〔（4 一甲基一2 —吡啶基）胺基〕甲叉〕一雙膦 酸（0. 02莫耳）的四乙基酯被溶於二氮甲烷，在室溫 之下，對該溶液慢慢加入溴三甲基甲矽烷（0. 042莫 耳），對溶液攪拌3小時，在減壓下蒸發溶劑，加入氫氣 化納 溶液（0 . 0 4莫耳）和等體積的乙醇，産物便以 二鈉鹽的形式沈澱（31 - P NMR16. 3 9 p p m ；D 2 0 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 經濟部中央標準局员工消费合作社印製

1 1 1 3 4 G R ΜΝΗ 4 3 0 0 7 0 6 9 5 5 _J1 τηα ττλ LI TF THi ΤΓ_ ΤΓ. 6 3 4 1 1

3 3 2 ττ_ ττ- ΤΗΧ J1 ττ_ L1 ΤΓ* TU1 ΤΓ_ ΤΓ.c c c c C t smt 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及） 81. 5. 20,000 ⑻ 5¾ 五、發明説明 7 5 6 Η Ηc 2 8 7

Η 1X Ηc

z H 3 1 2 H p /J\ J 物 2 合 c 化到 列得 下酯 備基 製丙 可異 法四 方的 似應 類 對 用相 利從 Λ 6 Β 6 d d 乙 \—/ 基 啶 吡 1 2 4 /1\ \丨-f 基 C 丙 到 異得 二酯 - 基 P 甲 , 四 P 的 酸應 膦對 雙相 I 從 /—\ 叉 代 硫 N)/ 基 苯 氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 /1\ 酯 C 基 ί 甲到 二 得 _酯 Ρ 基 , 甲 Ρ 四 酸的 膝應 雙對 - 相 3 從 叉 甲 代 硫 \1/ 基 啶 吡 裝- 酯基 基甲 甲二 二 J I Ρ ,ρ , , Ρ Ρ 的 酸應 膝對 雙相 J 從 叉 甲 得 酯 基 丙 異 二- Ρ .\4 - C 酯 到基 2 2 叉 乙 基 啶 吡 丙 異 二- 〆 Ρ Ρ 酸 雙 3 /1· C酯 到基 得甲 酯二 基/-甲 Ρ 四 ， 的 Ρ 應酸 對瞵 相雙 從 I r—\ 叉 代 硫 基 啶 吡 甲 線. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 基 , 啶 pat 的 I 應 3 對 ί 相 -從 2 r L 到

P 基 甲 叉 乙 得丙 酯異 基 二 丙 -異〆 二 ， - P 〆酸 , 膦 P 雙 借 基 到 得 酯酯 基基 丙丙 異異 四 二 的 J 應 P 對 ， 相 P 從酸 膝 雙 基 啶 毗 1 2 I 基 甲 I 6 /V 7 \L 例 Γ, 施備 實製 本紙張尺度边用中a囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公没) 叉 乙 基 羥 叉 甲 t—\ 基 胺 隣 雙 81. 5. 20,000 ⑻ ^0175¾ Λ 6 Β6 五、發明説明（） 酸單乙基酯和其三鈉鹽 根據實施例4所製備的〔〔（6 —甲基一 2 —吡啶基 )胺基〕甲叉〕一雙瞵酸P, P —二乙基酯（0. 01莫 耳）在1 5%氫氛酸溶液中被製成泥漿，該溶液在80C 攛拌.用3 1 — PNMR記錄反應的進行，待反應停止以後， 將混合物蒸乾，蒸發殘留物被溶於氫氣化納溶液中，加入 乙醇而形成三納鹽。將産物過濾並乾燥（産置6 0%, 3 1 - P NMR11. 73/19. 1 1 p p m ； D ζ Ο ) 利用類似方法可製備下列化合物： 從相對P, P'-二異丙基酯得到〔1-羥基一2 -( 2 —吡啶基）乙叉〕雯膦酸單異丙基酯 〔2 — (3 —吡啶基）乙叉〕雙膝酸單異丙基酯 (3 1 - P NMR 18. 76/17. 45ppm； C D C 1 3 ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 從相對P, p /—二異丙基酯得到〔〔（2—吡啶基） 硫代〕甲叉]雙膦酸單異丙基酯（31—P NMR 11. 79/18. 05ppm, J = 9. 6Hz;D2〇) 從相對Ρ, Ρ'-二異丙基酯得到〔1-羥基-2-( 3-吡啶基）乙叉]雙膦酸單異丙基酯 從相對P, P、二異丙基酯得到〔〔（3-¾啶基） 硫代〕甲叉〕雙膦酸單異丙基酯（31— P NMR 11. 79/18. 05ppm, J=9. 6Hz；D20) C 〔 （4 —甲基一2 —吡啶基）胺基〕甲叉〕雙膝酸 -4 1 - 本紙張尺度边用中国困家標準（CNS)甲4規格（210x297公！t) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（） Λ 6 Β 6

經濟部中央標準局员工消費合作社印M 單甲基酯 [ [ ( 3 一 甲 基 — 2 — 吡 啶 基 ) 胺 基 ] 甲 叉 ] 雙 膝 酸 aa 単 甲 基 酯 L 2 — ( 2 — 吡 啶 基 ) 乙 叉 ] 雙 膦 酸 單 異 丙 基 酯 賁 施 例 8 製 備 [ C ( 2 一 吡 啶 基 ) 硫 代 ] 甲 叉 ] 雙 膝 酸 Ρ * R — 二 異 丙 基 酯 C r L ( 2 — 吡 啶 基 ) 硫 代 ] 甲 叉 3 雙 瞵 酸 四 異 丙 基 酯 ( 0 • 0 1 莫 耳 ) 被 溶 於 丙 酮 中 1 在 溶 液 中 加 入 碘 化 m 溶 液 ( 0 • 0 2 3 莫 耳 ) ♦ 在 室 溫 之 下 對 該 溶 液 攪 拌 8 小 時 t 妖 後 過 濾 参 蒸 發 溶 劑 > 從 蒸 發 殘 留 物 中 分 離 出 如 先 前 實 施 例 二 納 鹽 形 式 的 産 物 ( 産 量 5 9 % * 3 1 — Ρ N Μ R 1 4 • 0 9 Ρ Ρ m D 2 0 ) 1 — Η N Μ R 1 1 〇 Ρ Ρ m C Η 3 1 2 Η d 4 1 6 C Η 1 Η t 4 5 2 C Η 2 Η m 7 1 4 C Η 1 Η t 7 4. 4 C Η 1 Η d 7 6 8 C Η 1 Η t 8 • 3 6 C Η 1 Η d J ( Ρ Η ) 2 〇 8 Η Ζ -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂* 線. 本紙張尺度逍用中3囷家標準（CNS)甲4規格（2:0x297公兑') 81. 5. 20.000(H)

五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 利用類似方法製備下列化合物： 從相對應四甲基酯得到〔〔（2—毗啶基）胺基]甲 叉〕雙膝酸 Ρ,Ρ^二甲基酯（31 — P NMR) 從相對應四異丙酯得到〔〔（2_ (3—吡啶基）硫 代〕甲叉〕雙膝酸 P, 二異丙基酯 從相對四乙基酯得到〔1-羥基-2 - (3-吡瞌基 )乙叉〕雙瞵酸 P , P‘ -二乙基酯 從相對應四異丙酯得到〔C (2 — （4 一吡啶基）硫 代〕甲叉〕雙膦酸 P , P'—二異丙基酯 從相對四乙基酯得到〔1 一羥基一2 — （2 —吡啶基 )乙叉〕雙膦酸 p,p\二乙基酯 實施例9 裂備〔1 一羥基一2 — (3 —吡啶基）乙叉〕雙鱗酸 單 甲基酯 被磨成徹細顆粒的〔1 一羥基—2 — （3-¾啶基） 乙叉]雙膦酸（0. 005莫耳）在100毫升氛仿中被 製成泥漿狀，在室溫之下，將2 5毫升的約2%醚重氮甲 烷溶液加入該混合物，之後攛拌1小時，在減壓之下蒸發 該混合.物（産量3 8 % )。 實施例1 0 製備〔〔（2 —吡啶基）硫代〕甲叉〕雙膝酸單異丙酯和 其三鈉鹽 〔〔（2 —吡啶基）硫代〕甲叉〕雙膦酸四異丙酯（ -4 3 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装. 訂 線. 本紙悵尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公逄） 81. 5. 20.000(H) 3 io 6 6 ΛΒ 五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 0 0 1 莫 耳 ) 破 溶 於 甲 苯 中 ， 然 後 ， 再 加 入 甲 院 磺 酸 ( 〇 • 〇 6 莫 耳 ) $ 一 邊 攪 拌 $ 一 邊 加 熱 t 其 水 解 過 程 用 3 1 — Ρ Ν Μ R 記 錄 〇 冷 卻 該 混 合 物 9 在 減 壓 之 下 除 去 溶 劑 » 蒸 發 殘 留 物 被 溶 於 稀 氣 氣 化 鈉 溶 液 » 加 入 丙 酮 之 後 使 産 物 沈 澱 ( 産 量 6 2 % > 3 1 — Ρ Ν Μ R 1 1 * 7 9 / 1 8 • 〇 5 Ρ P m = J = 9 • 6 Η Ζ = D 2 0 ) * 1 — Η Ν Μ R 0 * 9 8 Ρ Ρ m 6 Η C Η 3 d 3 • 8 4 1 Η C Η t 4 4 6 1 Η C Η m 7 • 1 4 1 Η C Η m 7 • 4 7 1 Η C Η m 7 • 7 0 1 Η C Η m 8 * 3 3 1 Η C Η m J ( Ρ Η ) 2 〇 • 〇 Η Ζ ， 1 〇 • 8 Η Z 利 用 類 似 方 法 可 製 備 下 列 化 合 物 ： 從 相 對 應 的 四 異 丙 基 酯 ί 2 — ( 3 — 吡 啶 基 ) — 1 — 羥 基 乙. .叉 〕 雙 膝 酸 Ρ » / Ρ — 二 異 丙 基 酯 從 相 對 應 的 四 甲 基 酯 r 2 — ( 3 — at 啶 基 ) — 1 — 羥 基 乙 叉 Ί mm 鸫 酸 C3C9 甲 甲 基 酯 從 相 對 應 的 四 異 丙 基 酯 C 2 — ( 2 — 吡 啶 基 ) — 1 — 基 乙 叉 ] 雙 瞵 酸 Ρ * / P — 二 異 丙 基 酯 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線 本紙张尺度逍用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公泛) 81. 5. 20,000 ⑻ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ6 _Β6 五、發明説明（） 從相對應的四異丙基酯〔2 — （3—吡啶基）一 1_ 羥基乙叉〕雙膦酸 p, py -二異丙基酯 實施例1 1 製備〔〔（4 —氛苯基）硫代]甲叉〕雙膦酸 P, 二甲基酯和其二鈉鹽 〔〔（4 —氛苯基）硫代〕甲叉〕雙膝酸 P, P/ — 二甲基 P, P'-雙（三甲基甲矽烷基）酯（0. 01莫 耳）和稀氫氱酸的混合物在之下被擬拌0. 5小時， 過濾溶液之後，加入（0. 01莫耳過量）稀氫氣化鈉， 用乙醇讓産物沈澱。 利用類似方法可製備以下化合物： 〔2 — (2 —吡啶基）乙叉]雙瞵酸單乙基酯 C 2 - (3_吡啶基）乙叉〕雙鱗酸單乙基酯 〔〔（4 —氣苯基）硫代〕甲叉〕雙膝酸單乙基酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ，?τ_ 線· -45- 本紙張尺度通用中國囷家樣準（CNS)甲4規格（210x297公没） 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

1. Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局印製 i 二 六、申請專如菜―毅.......................1 1. 一種新穎雙隣酸衍生物，其具備式I : Q: Q2 其式中，R1 , R2 , R3和R4分別為一直鐽或支 鍵，選擇性的未飽和Ci — C7 —烷基或氳，藉此在式I 中R1 , R2 , R3和R4當中至少有一為氫且R1 , R2 ,R 3和R4當中至少有一為氫以外者， Q 1為氫或羥基， Q 2為 Y-X - ( C Η 2 ) η - j中γ為未被取代或被甲基取代的吡啶或锨啶，或一 鹵素取代的苯基，X為一鍵，硫或ΝΗ, η為0或1,使 得η為1時，X為一鍵，當η為0時，X為S或ΝΗ; 假使為環Υ的環原子和/或X基的一環原子，總有至 少一菝自氮和硫的雜原子，包括立體異構物，如化合物的 幾何立體異構物以及化合物藥理上可接受鹽。 2. 如申請專利释圍第1項之化合物，其偽包活單甲基- 甲 4(210X297 公尨）

   78. 8. 3,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑽沾 B7 C7 _____D7_ 六、申請專利範園 或二甲基一，單乙基一或二乙基，單異丙基酯或二異丙基 酯的式I化合物，其中Q為氳，η為Ο, X為ΝΗ或S。 3.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其偽選自： 〔〔（6 —甲基一2—吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 Ρ , Ρ —二乙基酯， 〔〔（2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 Ρ, Ρ· — 二乙基酯， 〔〔（2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 Ρ, Ρ· — 甲基酯， 〔〔（3 —甲基一 2 —吡啶基）胺基]甲基雙叉〕雙膦酸 Ρ , Ρ —二乙基酯， 〔〔（4 一甲基一 2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙膝酸 Ρ , Ρ —二乙基酯， 〔〔（2 —吡啶基）硫代基]甲基雙叉〕雙瞵酸 單異丙 基酯， 〔〔（4 一氛苯基）硫代基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 Ρ, Ρ 二甲基和單乙基酯， 〔〔（6 —甲基一 2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 單乙基酯. 〔〔（3 —甲基一 2 —吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙膜酸 單甲基酯， 〔〔1 一羥基一2 — （3 —吡啶基）〕乙基雙叉〕雙瞵酸 單異丙基酯， {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂：： •線· 甲 4 (210X297 公犮） A7 a Γ 〇 B7 2〇i “C7 ____D1_ 六、申請專利範a 〔〔1—羥基一2 — (3—at啶基）]乙基雙叉〕雯瞵酸 單甲基酯， 〔2 — （2 —吡啶基）乙基雙叉〕雙膜酸 單異丙基酯， 〔2 — （3—吡啶基）乙基雙叉〕雙脘酸 單甲基酯， 〔〔（3-吡啶基）胺基〕甲基雙叉〕雙膦酸 P. P'-二甲基酯， 〔〔（3 -吡啶基）硫代基]甲基雙叉〕雙瞵酸 P， P* 一二乙基酯， 〔〔（4 一吡啶基）硫代基〕甲基雙叉〕雙瞵酸 P，P； —二乙基醋，_ 〔〔（3 —吡啶基）硫代基〕甲基雙叉〕雙隣酸 單異丙 基酯。 4. 一種裂備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 恃徽為： a) —種式I的甲撐雙瞵酸四酯 0 CR1 / C=- 。2 \ /R] //?\ 4 工 0 OR4 其中式Q1和Q2 ， R 1 , R 2 . R3和R4如申請專利 範圍第1項所定義，除了氫為選擇性的 f 4(210X297 公;¥) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦裝· 訂· •線_ 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範® 一被水解成一相對應於式I的三酯，其中R1 . R 2 . R 3 和R4的其中之一被定義為氫，或其鹽類，或者 一被水解成一相對應於式I的二酯，且R1 , R 2 . R3和 R4的其中之二的定義為氫或其鹽類，或者 一被水解成一相對應於式I的單酯，且R1 , R 2 . R3和 R4的其中之三的定義為氫或其鹽類，.或者 b) —式VII的雙膝酸 \/〇K (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) QJ CH VXI •装. GH /L Q. (/ \〇H 或此化合物的金屬或銨鹽，或其相對應的酸四氱化合物，其 中Q1和Q2的定義同上，選擇性的被與相對應於所需要的 Ri.RZ.RS和R4酯化劑 一給酯化成一相對應於式I的單酯，其中R1 , R 2 和R4有三者的定義為氫.或 —給酯化成一相對應於式I的二酯，其中R1 , R 2 和R4有二者的定義為氫，或 一給酯化成一相對應於式I的三酯，其中R1 和R4有三者的定義為氫，或 c)—相對應於式I的雙瞵酸鹽，其中有一陰碩離子 R R R 2 , R 3 • : •線 甲 4(210X 297 公沒)

   六、申請專利範圍 A7 B7 C7 D7_ 位置，該雙磷酸鹽與被Q2取代的ω —離去基反應，或者 ~相對應於式I的雙瞵酸鹽，其中Q2含一離去基，與一 相對應於Q2的ω —陰磺離子反應，或者利用Mi c ha e 1加成法將一 （Q2 _Ci ) _ω —陰硪離子加入烷雙 叉雙臃酸，或者 d) —具備下式的雙亞瞵酸化合物 R1。、 ，0r3 'p-cqV-p、 •r2〇/ or4 其中R1 , R2 , R3和R4 ,以及Q1*Q2的定義同 式I或者與相對應的籯瞵酸鹽化合物相同，該亞膦酸化合 物被氣化成一式I的化合物，如果有需要，得自步班a) 到d)的部份酯披轉換成一部份酷酸，和/或，如果有需 要，得自式I化合物可利用水解反應，酯化反應或酯基轉 移作用被轉換成某些其它式I化合物，和/或在一式I的 化合物中，一Q1基被轉換成在定義中的另外一 Q1基。 5. —種蕖學组成物，其係用於治療與鈣，待別是雙價金 屬有闢勝的疾病，骨骼条統的疾病特別是骨骼形成和再吸 收疾病，例如骨質疏鬆症和桕哲德氏症（Paget),以及軟骨 组嫌疾病，例如沈積和礦物症狀和骨骼形成的疾病•其偽 包括如申請專利範園第1項之式I化合物的活性劑。 甲 4(210X297 公沒) (請先閲讀背面之注意事項再填穽本頁) •裝· •打…· •線·