TW201735B - - Google Patents

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Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（） 發明背衆 發明領域 本發明係Η於6, 9 —雙（經取代的胺基）苯並〔g 〕異唼啉一 5· 10 —二酮，及更待別地，鼷於6, 9 — 取代基為（胺基烷基）胺基取代基者。這些化合物經證實 具有活體外和活臛内的抗臞觼活性。 背景 —些1, 4 -雙〔（胺基烷基）胺基〕赛，-9, 10 -二_已掲示於睡床試驗中具有抗臛《活性。待別是 aeetantrone , 1 , 4-雙{ 〔2 - (2 -羥乙基胺基） 乙基〕胺基〕| — 9 , 1 0 —二和 Bitoxantrone, 5， ,8-二羥基一1, 4一雙{〔2— （2_羥乙基胺基）乙 基〕胺基}1，- 9, 10-二酮。（Zee-Cheng 等人於 J.

Med. Chen. ( 1 9 7 8), 2 1 , 2 9 卜4 ; Cheng 等人，於 蕖 化學之發展 ” ，Ellis, G.P.和 West, G.B., eds.; Elsevier : Ansterdan, 1983 ; pp. 20，83 和其中所引 用之參考文獻。JHtoxantrone為廣泛應用之溶箱（ ο n c ο 1 y t i c)劑，其活性與1索琢素抗生素d ο X 〇 r u b i c i η類 似。臨床試驗穎示nitoxantrone於治療進一步之乳癌，急 性白血球遇多症和淋巴饈（lyaphooa) Legha, 今日藥物 .( 1 984), 20 , 6 29) 是具有特別明顯之活性。雄然在動 物試驗中顯示doxorubicin具降低籌害心臓的活性，但對 itoxantrane,特別是先以doxorubicin治療之病患仍可 本紙張尺度逍用中國國家楳毕(CNS)T4規格(210X297公；《：) (請先閲讀背而之注意事項#填寫本一{ 裝- -線· 經濟部屮央標準局员工消伢合作社印製 81. 2. 20,000 201735 A 6η 6 經濟部屮央榣準局員工消费合作杜印3Ϊ. 五、發明説明（） 觀察到一些睡床之心臓籌性（R. Stuart Harris et al.， Lancet, ( 1 984 ), 2 19，以及其中所引用之參考文獻）。 經報導於動物中，Aaetantrone約較Bitoxantroje少 1 0倍之效用及心臟毒性。因在對無腫瘤之鼠以i.P.途徑 •施以等效量之兩種抗臞®劑，僅於nitoxantrone才觀察得 延理之毒性，有人建議mitoxantrone之5, 8-二羥基取 代可得到延遅死亡（Corbett, et al., Cancer Chenot her. Pharoacol., (1981), 6, 161) 〇 此外，nitoxantrone和anetantrone均具有明顏之降 低脊«毒性，且兩種化合物對由醣蛋白P.過度表達之 doxorubicin顯示有細胞组織型發展抵抗性之交叉抵抗性 。此類抵抗性命外為多種藥物抵抗性，涉及包括ansacrine 和podophyllotoxinic衍生物之多種抗腫廇抗生素，並且 其為以上述抗生素治療固鳢腫觼治療失敗的主因。 因此，對新穎|_二酮抗腫箱劑，其較《itoxantrone具 較高之治療指數且在抑制或邂滯那些難以用化學治療治癒 的固醭腫瘤（如_腫瘤，乳腫瘤和結腸睡廇）的生長以及 抵抗腫瘤组雜型發展多種蕖物的抵抗性是有效的，這些研 究是必須的。 已有研究藺於較安全，®二酮之活性類似物，在t— 9 , 1 0 —二酮核上之不同位置有羥基取代基和/或（胺 基烷基）胺基钿鐽的化合物（Cheng等人於Drugs of the future, ( 1 983), 8, 2 2 9 ),但仍未有明顯的改良。 (請先閲讀背而之注意事項典堝寫本ί 裝< 訂- 線' 本紙張尺度逍用中a S家標準(CNS)甲4規怙（210x297公釐） 81. 2. 20,000 IT a *7 ο 2 66 ΑΠ 經濟部屮央標準局C3：工消Λ··合作社印製 五、發明説明（） 萆雜和二氮雜1-9, 10 -二酮.如6, 9 —雙（ 乙氣基玻基胺基）苯並〔g〕喹啉一 5, 10 —二酮（1 ),6, 9 —雙（乙«基玻基胺基）苯並〔s〕異哮啉一 5 . 10 —二酮（2) , 6, 9 —雙（乙氣基羰基胺基） 苯並〔g〕喹偶氮啉一 5, 10 —二酮（3)已由Potts 等人掲示（Synthesis, 19831, 31)。這些化合物經掲示 係與抗腫瘤之1, 4-雙〔（胺基烷基）胺基〕遵·_9, 10 —二酮有顔；然而，上述任何化合物均未有具抗腫瘤 活性的資料掲示出來。與mitoxantrone有聞之6, 9 —二 羥苯並〔g〕異喹啉_5, 10 —二_之1 一 〔（胺基烷 基）胺基〕衍生物（1)已被掲示可作為DNA插入物， 但他們完全地無任何“活體外”或“活體内”之抗臛瘤活 性（Cr〇isy-De 1 cey等.，Eur. J. Med. Cheb., (1988)， 2 3 , 1 0 1 - 1 0 6 ) 〇 式5a -d (參見表I)之6, 9_雙〔（胺基烷基 )胺基〕苯並〔s〕喹啉一 5, 10 —二酮已掲示於J.

Med. Chen. (1# 85), 28, 1124-26,於其中他們被稱為 5 ,8 -雙〔（胺基烷基〕胺基]一 1 一氮雜一I二酮。 下文之表E中掲示了前案化合物f很明顯地較對匾之 碩琛類似物（f)不具活性。 事實上如表I所掲示地，化合物5 a和5 b較類似物 6 a和ϋ不具細胞毒性。此外，於活《外具較差細胞毒 性之化合物在活體内為不具活性的，且其活性及效用 -ft - 本紙張尺度遑用中a W家《準(CNS) T4規怙（210x297公:¢) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項典艰寫本一{、 裝- Λ 6 Ιί 6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本{ 均較硪環類似物為差。 即使雜原子的引入在B藥化學上為很平常之程序，但 其效應則必須傾別地評估。 在此$二酮之氡雜一類似物的特別例子中，習知技藝 很清楚地表示氮原子之引入$二酮架構中對於抗腫癯活性 是不利的。車實上氮雜一取代之Ϊ二酮較對應之$二酮不 具細胞毒性，且於"活鱷内”較不具活性。 因此，熟悉於此門技超之人士將不會考慮將雜琛原子 引入$二酮架構作為獲得更有效抗腫箱劑之可行方式。 眾所週知地，在眾多類似物中均採用鼠之白血球過多 症P 3 8 8之實驗模式來篩選發現之抗腫瘤劑nitox ant rone (J. Med. Chen., ( 1 9 7 8 ), 2 1，291-4):,因而此棋 式可預測對人類的抗腫瘤活性，至少對此類之抗腫瘤抗生 素是可行的。許多其他具臨床活性之抗腫瘤抗生素對鼠之 白血球過多症P 3 8 8和L 1 2 1 0 ,如B-amsacrine和 doxorubicin ,是具備活性的。 經濟部屮央標準局兵工消"合作社印製 此外，ito/antrone對其他代表性之實驗腫廇，如鼠 Lewis肺癌和HX1人類哺乳癌經掲示是具有良好活性的。 吾人已發現本發明之化合物6, 9 —雙〔（胺基烷基 )胺基〕苯並〔S〕異喹啉一 5, 10 —二酮為具活性之 抗腫瘤劑：他們對鼠之白血球過多症L 12 1 0和P 3 8 8及對Lewis肺癌和MX1人類哺乳癌是非常有效的。 --——— --------------.....- ―― ... —q — _ ________ 本紙张尺度边用中B國家樣準(CNS)甲4規怙（210x297公釐） 81, 2. 20,000 五、發明説明（

表I 習知化合物 A 6 15 6

0H 〇

(請先閱讀背而之注意事項#艰窍本ί 裝· Ο

〇 NHR

4aR= CH2CH2N(CH3)2 4b R= CH2CH2CH2N(Et)2 幺 R= CH2CH2NHCH2CH2pH 訂· 線· 經濟部屮央#準局貞工消ff合作社印3i 5aR=CH2CH2N(CH3)2 5b R= CH2CH2N(Et)2 $£ R= CH2CH2CH2N(CH3)2 5d R= CH2CH2NHCOCH3 ^r=ch2ch2n(ch3)2 6b R= CH2CH2N(Ei)2 -1 ft 本紙張尺度边用中a國家楳準（CNS)肀4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201*735 五、發明説明（） .

表]I 習知化合物5和6對鼠L1210白血球過多症之抗 « _丨_ 腫瘤活性（由 J. Med. Chen. (1985), 28, 1124-1 1、2 6 而 得）。 活體外 活醱内

IDs 。（微克/毫升） 劑置（毫克/公斤） T/C 5a 0 . 16 50 130 5b 2 . 4 100 有毒的 5 c 1 . 7 6a 0 . 08 30 150 6b 0 . 30 發明 之 簡 略 概 要： 本 發 明 之 化合物具有下式 (I ):

Ο NH-R

其中RSCi - Ci 。烷基；苯基或C7 _Ci 。芳烷基 9 經一個或兩値蓮自包括ORi和一 NR2 R3之取代基所 取代之C2 - Ci。烷基；

由一値或兩個氣原子或由選自包括一 NR4 —，順式一 C _；_-11-_ 本紙張尺度逍用中SH家楳準(CNS)T4規怙（210x297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#場寫本一ί 裝· 線· 經济部屮央標準局貝工消奸合作社印製 201735 五、發明説明（） H = CH，反式一CH = CH —和一c = C 一之基鼷所截 斷之C2 。烷基；且其可選擇地由一鏟或兩值羥基 (0H)或—NR2 R3基團所取代；並且其中尺1偽選 自包括氫，Ci —C6烷基，苯基，c7 — Ci。芳烷基 ,- CHO-, - C 0 R 5 - , - C 0 0 R 5 , - S (0 2 ) Rs和可灌擇地由— NR2 R3取代之c2 _Ce烷 基之基圃； R2和只3可相同或不同，為蘧自包括氫，Ci - Cl。

烷基，C7 —Ci。芳烷基，苯基，遘擇性地由一餹或兩 値羥基（0H)基匾取代之C2 —匚，。烷基，一 CH0 ，—C 0 R 5 » 一 COORs ，和一S ( 0 2 ) Rs ， R 2和R3與鍵结於其上之氮原子形成一乙烯亞胺琛或一 5 圜或6園之芳族或非芳族雜環環，其可選擇性地包括其他 選自包括硫，氣和氮之雜原子，R2為Η且R3為一 C ( =Ν Η ) ΝΗ2 或 R2 為一 C ( = Ν Η ) ΝΗ2 且 R3 為 Η ； 經济部中央標準局C3:工消费合作社印製 (請先閲-ift背而之注意事項孙艰寫本一i、 R4偽選自包括專，Ci -Ci。烷基，CZ - Ct。羥 烷基，可選擇性地由一 NR2 R3 , C7 _Ci。芳烷基 ，苯基，一CORs , — COORs 和一 S ( Ο 2 ) R s 所取代之C2 -Ct。烷基之基園；

Rs像S自包括Ci -C!。烷基，C7 — Ci。芳烷基 ，α — , >9 —，或 7 — 系基，苯基，0 —，m — ·或1>_ 甲苯基，為游離驗形式以及其具備蕖學上可接受之酸的鹽 ___-17-_ 本紙張尺度边用中8«家標準(0胳）1»4規怙（2丨0><297公*) 81. 2 . 20,000 201735 A 6 B6 經濟部中央櫺準局C3：工消费合作社印製 五、發明説明（） 類。 本發明亦鼷於式（I)化合物之互變異構形式，單一 對映構物及非對映立《異構物，以及其混合物。 、 本發明亦闋於式（I)之化合物與藥學和獸翳使用上 可接受之酸的無毒塩類，上述之酸可包括無機酸，如氳氣 酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，焦磷酸和/或有機酸，如乙酸 .丙酸，檸樺酸，苯甲酸，乳酸，馬林酸，富馬酸，琥珀 酸.酒石酸，谷胺酸，天冬酸，蕕萄糖酸，抗顔血酸等等 0 發明之詳述： 於式（I)中· “苯基”一詞係指可選擇地包括如（c 1 )烷基，CF3 ,齒素原子，硝基，胺基，乙醛胺 基，甲醯胺基，二甲胺基.二乙胺基，羥基，甲氣基和乙 氧基之取代基的苯琛。 Ci -Ci 。烷基基園較佳例子為甲基，乙基，正一 丙基，次一丙基，正一丁基，次一丁基，持一丁基，正一 戊基，正一己基$ C7 — Ci 。芳烷基較佳之例子為苯甲基和4_甲氧 基本基。於式（I)之化合物中，R為由一値或兩傾氣原 R 4 \ 子或由一値選自包括_N — ：順式—CH = CH_,反 式一CH=CH_, —C，C_所截斷，且可選擇性地由 一傾或兩傾翔基或一 NRz R3基画所取代，至少兩砍原 _ -13- (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本t 裝· 訂 線- 本姝张尺>1边用中B國家標準(CNS) T4規格(2】0χ297公*) 81. 2. 20,000 Λ 6 It 6 201735 五、發明説明（） (請先閱讀背而之注意事項再蜞寫本ί、 子可較佳地位於上述兩傾《原子和/或一 NR4 —及一 N R 2 R 3基圃之間。 於式（I)之化合物中，一 NRz R3取代基辱5_ 6圃之芳族或非芳族雜環琢，其可包含其它雜原子如硫， 氣和氮，上述雜琛環之較佳例子為1 一眯唑基，1 一吡略 基，1 一四氫吡咯基，1 一吡唑基，4_嗎啉基，1 一呢 啶基，1 一锨#基，1 一 （ 4 一甲基）一哌χ4基· 1一 （ 4 -苯甲基）一哌#基。 最佳之式（I)化合物為其中R為C2 — 。烷基 ，選自包括下列基圃者： 一式一 （CH2 ) P _NH2之殘基，其中P為2, 3或 4 ； 一式一 （CH2 ) P — NR2 R3之殘基，其中p如上所 定義； 經濟部中央櫺準局Κ3：工消费合作社印製 且R2和R3為Ci _C6烷基或與氮原子一起形成選自 包括下列基團之雜環環：1 一乙烯亞胺，1 一进咯烷，4 -嗎啉，1 —哌邊，4 -甲基-1-哌X»秦· 4-苯甲基一 1 一哌4, 1 -哌啶， 一式一 （CH2 ) P — NR2 R3之殘基，其中p如上所 定義，且Rz為氫，R3為Ci -C6烷基， N Η _ \Ν 一式一 （CH2 ) P —nh — c — NH2之殘基，其中之 P如上所定義， -14- S1. 2. 20,000 本紙»尺度遑用中a a家楳準(CNS)T4規格(210x297公龙） A β B 6 201735 五、發明説明（) 一式一 （CH2 ) p - N Η - ( C Η 2 ) q — OH 之殘基 ，其中P和q為獨立的且為選自2, 3, 4之整數， 一式一 （CHz ) P —0H之殘基•其中p之定義同上， —式一 （CH2 ) P — 0 — ( C Η 2 ) q — OH 之殘基， 其中P和q之定義同上。 本發明中較佳化合物之特別例子如下： 6, 9 —受{〔 （2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 — 4’ 一嗎啉代）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一 5, 10 —二酮； 〔g〕異喹啉一5， 10 —二醐； 6, 9 —雙{ 〔2 — （二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二酮； (請先閲讀背而之注意事項#填寫本.®κ 6 6 基 3 胺 基 ； ] 胺酮 基 } 二 乙 基 ， ) 丙 ο 基 I 1 按.，次 ， 乙酮 ί 5 二 二 二 I ί C 啉 1 ο I€ 2 1 2 異， C · C I { 5 {] 雙一雙 S I 啉 I C 9 喹 9 並 ，異，苯 8 rL 並 苯 基 胺 J 基 乙 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 基 基 烷 ··啶 咯麵丙 at二氮1 - _, ο , 1* Ί* /|\ f\ - 5 - 2 I 2 t 啉 t { 0 { 雙異雙 - ] I 9 8 9 \__、 6 並 6 苯 /—\ 基 胺 J 基 乙 苯 TIJ 基 胺 /—V 基 乙 基 乙 \JX ; 基 酮氣； 二醯酮 一 磺二 ο 烷 -1 甲 〇 > (1 5 I , 1 2 5 啉 t I 喹 { 啉 異雙喹 ]I 異 g 9 TJ C » g 並 6 c 並 苯 XJ 基 胺 本紙張尺度边用中aa家標準（CNS)T4規格（210x297公;¢) 81. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201735 五、發明説明（） 6, 9-雙{〔4一 （胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異 喹啉—5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔3— （胺基）丙基）〕胺基}苯並、〔g〕 異喹啉一5,10_二酮； 6, 9 —雙（〔2 — 〔 （2 —羥乙基）胺基〕乙基〕胺基 )苯並〔s〕異喹啉_5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹 啉一 5 , 1 0 —二蜩； 6, 9 —雙{ 〔2 — （2 -羥乙氣基）乙基〕胺基}苯並 〔g〕異喹啉一5, 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔2— （甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異喹琳一5,10—二麵； 6, 9 —雙（〔2 — （乙胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異喹啉一5,10-二酮； 6, 9_雙{ 〔#_ (正一丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9—雙（〔2 -(次-丙胺基）乙基〕按基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙（〔2 — （胍基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異 喹啉一 5, 10 -二酮； 6 , 9 一雙{ 〔2 —胺基一 2, 2_二甲基）乙基〕胺基 _ 1 6 _ 本紙張尺度遴用中理a家樣準(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意亊項再填艿本一一, 裝- 線· 經濟部屮央橾準局员工消费合作杜印製 201735 A 6 η 6 五、發明説明（） 〇 ί _ 酮式二 二將 I I 由 ο ο 0 1 1 係 I ， 備 5 5 製 I I 之啉 啉物喹 喹合異. 異化： J 之 S g 明 C t 發並 並本苯 苯氟 } 二 9 6 之

ο

F 可 為\/ , I R : ί 者物 或合 同化 相之 義 } 定 a R I 之 ί 中式 : } 得 應 I 可 反. ί 應 物 式反 合 2 與 .， 化 Η 義園 之 Ν 定基 } I 之之 皿 ， ， R 丨 R R 為 式 中化 與 其轉

(請先閲讀背而之注意事項#项寫本ιί、 裝- 訂· 線. 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 ο

-R 式 得 : 獲 驟以 步 R 列為 下化 個轉 多， 或 R 個將 1 , 一7诗 進 R 性為 擇不 0 > 可 R , 當 著 } 接 a 且 並 基化 値之 一) 的 I 中 ί 義式 定與 R物 中合 物化 合之 化 } 之 a ) I I ( C 式 式 ， 為下 , 況 R 情 物當此 合 } 在 化 b 且 之 ， ) 圃 本紙張尺度边用中as家樣準(CNS)TM規格(210X297公;¢) S1. 2. 20,000 201735 五、發明説明（） 合物相同時，可選擇性地被轉化為另外之R基匾以播 得另外之式（I )化合物； c) S擇性地對所得之式（I)化合物進行成塩作用 和/或溶合作用，或者分離其異構物。 式（I)之化合物與式（I)之化合物的反應通常於 一化學計量或莫耳略為過量之式（B)化合物存在下，以 及於一溶劑，如二氮甲烷，氣仿，1, 1, 1 一三氯乙烷 ,二甲氣基乙烷，四氫呋喃，二甲基亞》,二甲基甲酵胺 ，吡啶，甲基吡啶，以及其混合物中，或者，如果需要的 話，採用式（I)化合物本身為溶劑，選擇性地存在於無 機鹼，如鹼金屬或鹺土金属之磺酸塩或'硪酸氫m,或存在 於有機齡如三烷基胺中，溫度從ου之至溶劑之迺流溫度 0 反應較佳地於一溶劑，如吡啶，氯仿或二甲基亞通中 ，對1當量之式（I)化合物使用從2至10當量之式（ Μ)化合物，並於室溫至5 Ot：之溫度範圃下進行。 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 如果需要的寧，在R為式-(CH2 ) P - NH -( CH2 ) q _〇H之羥烷胺基烷基基圃，其中P和q之定 義同上，的式（I)化合物可箱由將式（I)之化合物· 其中R為式一 （CH2) P-OS (〇2) Rs之基匾與 式（W)之化合物反應而得， H2 N - (CH2 ) q - 0- E ( IV ) 其中E為羥基保護基如三烷基矽甲烷，（二烷基）芳基甲 -------------- __.____ - 1 8 ~ ___ 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本 本紙Λ尺度逍用中HS家樣準(CNS)T4規格(210x297公*) 201735 Λ 6 Π 6 經濟部中央#準局员工消费合作社印製 五、發明説明（） 矽烷，甲醯基，乙醯基，該反應可選擇性地接著進行保護 基E之去除。 如果需要的話，式（I)之化合物，其中R為马：_ ( CH2 ) P — NR2 R3之基園，其中R2或Rs其中之 一為氫且另一者為氫或（：1 _Ce烷基，可藉由將式（1 )之化合物與式（V)之單保護二胺反應： Η 2 N - ( C Η 2 ) Ρ-Ν ( C Ο O R $ ) R 3 (V) 其中Rs為氳或Ct _C6烷基，p和Rs之定義與式（ I)之中相同；可得到式（la)之化合物，其中R1為 式一 （CH2 ) P - N ( C Ο Ο R 5 ) R3 之基圃，該反 應可接箸去除保護基鼷COORs而製備。 對於上述保護基之去除的有效方法如於Green T.W., Wuts, 有機合成中之保護基園”，第二販，John Wiley及其兒子等，（1991)。 式（I)之化合物，其中R為式一 （CH2 ) P — NH -C ( = Ν Η ) ΝΗζ之基靨可由式（I)之化合物，其 中R為式一 （C4H2 ) Ρ — ΝΗ2之基園與式（VI)之試 劑反應： HzN-C ( = NH) S〇3 Η (VI) 例如進行如 Tetra. Lett. ( 1988) , 2 9 . 3 183- 3 186 所述之 程序而裂備。 式（I)之6, 9 —二氟苯並〔q〕異喹啉一 5， 1 〇_二酮可藉由包括以吡啶一 3, 4 —二羧酸酐進行1, _____________________ -19- __________ (請先閲誚背而之注意苹項#碼寫本1, 裝· 訂· 線- 本紙張尺度边用中國a家樣準(CNS)T4規格(210X297公;¢) 81. 2. 20,000 A 6 Π 6 201735 五、發明説明（) 4 —二氟苯之Friedel-Crafts醛化反應的多步驟程序而製 備，上述反述可獲得具有式（Vila)和式（VDb)結構的 化合物： 。

(請先閲讀背而之注意事項典蜞寫本(、

F OF

如式（Via)和（Vlb)之化合物可接著於約140 •C,於3 0%之發煙硫酸中進行環化反應而獲得式（I) 之化合物。 式（Μ) , (IV)和（V)之化合物為習知，市售或 可由習知方法來製備者。 例如，式（V)之化合物可依照Synth. Conn., ( 1 9 9 0 ) , 20, 2559 和 J. Med. Chen. , ( 1 9 9 0 ) , 33, 9 7 中 所述之方法來製 經濟部中央橾準局κχ工消伢合作社印31 本發明之化合物在生物活性之評估可依照美國國家癌 症學會所發展之報告書，分“活體外”和“活體内”進行 而得。 本發明化合物之“活髏外”細胞毒性活性的評估係使 用由擴散性小瘤分離之人類结賺腺腫癌細胞株（LOVO )和對多數抗腫瘤劑如doxorubicin, VP-16和長春新_ ( _______________ -2 0- S1. 2. 20,000 本紙张尺度边用中a a家楳毕(CNS)肀4規格(210X297公Λ) Λ 6 η 6 201735 五、發明説明（) (請先閲讀背而之注意事項#構寫本ti. VCR)具後天抵抗性之副細胞株來進行。此副细胞株（ 命名為L o v o/DX)對doxorubicin具降低之累積性 及對蛋白質之過度表達（Grandi, M.，Geroni，C·，，

Giuliani, F.C., British, J. Cancer, (1986), 54, 515 )。化合物依MTT分析（Mosman, T., “對鐵維素之生 長和生存快速之色度分析：對增殖和细胞赛性分析之應用 ’’ ,J. Iamunol. Methods, ( 1 9 8 3 ) , 65, 5 5 - 6 3 ; Green, L.Μ., “對細胞生存能力之快速色度分析；對細胞毒性之 計量和淋巴細胞活素性長抑制之應用M , J. iBBunol.

Methods. (1984), 70, 257-268),與 nitoxantrone, aaetantrone和doxorubicin比較來测定。道些數據如表VI 所示。 一般而言，本發明之代表化合物在Lovo細胞株中 與ametantrone和nitoxantrone具相同之细胞毒性，最高 之細胞毒性（較nitoxantrone為優）為6, 9-雙（〔2 一（二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉_5, 1 0 —二酮（1 0)之化合物.如實駿部分之實施例4所 經济部中央櫺準局员工消费合作社印製 述。當 anetantrone 或 nitoxantrone於L o v o/DX 細 胞株上測試時，可分別測得1 〇 1 . 2和2 9 . 0之抵抗 指數R. I.(其定義為對抵抗性细胞株之I C s。值與 對敏戚細胞株之ICS。的比值），這顯示此副細胞株對 nitoxantrone和anetantrone具有後天抵抗性。另一方面 ，當本發明之代表化合物於相同之抵抗性副細胞株上測試 ----τ.,2 1 -_ 本紙张尺度遑用中a a家標毕(CNS)T4規格(210x297公*) S1. 2. 20 000 A 6 ΙΪ6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本li. 時，對nitoxantrone和aBet^Lntrone並未有交叉之抵抗出 現，這可由實施例4, 22, 5, 8和7所述之化合物王 0 a , 12c , 10b, 1 Q e和1 0 d中觀察而彳号。一 般而言，這些化合物於此抵抗性副細胞株與aaetantrone 於敏烕Uvo細胞株上具相同之I C s。k。特別地，化合 物10a於Lovo/ DX細胞株較aitoxantrone具備活性。 這些”活體外”數據顯示了本發明之代表化合物對於 克服由多種藥物抵抗性介導之腫瘤抵抗機構是很有效的。 ”活醱外”細胞毒性之評估亦可於L 1 2 1 0鼠白血 球細胞上進行，採用上述雒持於37t：· 10%二氣化硪 之溼氣環境和90%空氣中生長之懸浮培養液（Me Co y 5 s 5A介質，補充有10%馬血淸，谷胺基醛胺， 盤尼西尼和鐽徽素（streptomycin)者）。將化合物溶解 於二甲基亞碾（DMSO);中，並加入適當濃度之懸浮 細胞中。在持續72小時之暴露後，以Coulter計數器計 算細胞瀑度並採用下式計算生長抑制百分比： 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 %生長抑制/=1一 〔已處理之細胞數目/僅存在於D MSO中之細胞數目〕XI00 ICS0值可由生長抑制數據計算，其與習知之化合物 5 a (參見表I 5 a之结構）之比較如表Vi所示。 本發明之代表化合物”活龌内”生物學活性之研究係 採用P388和L1210鼠白血球過多棋式來進行。 P388鼠之白血球細胞以腹膜内（i P)或靜脈内 _ 2 2 _ 本紙張尺iil用中《 S家楳毕(CNS)T4規格(210x297公i) δΓ2. 20,000 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本{ (i v)方式注入CD2F 1鼠中。在腫瘤移植後約24 小時開始治療，且藥物依照預先建立之報告軎經腹膜内（ P 3 8 8 ip/ip)或靜脈内（P388 i v / i v)施用，通常為3天（p388 i v/i v)或4天 (P 3 8 8 i p/i p)之間隔。研究經60天完成， 並記錄每隻動物之死亡日期。以平均生存時間（MST) 依照下式來決定每組: %T/C=〔（處理组之MST/對照组之MST) 〕X 1 0 0 舉例來說，本發明之兩掴代表化合物，即6, 9—双 { 〔2 -(胺基）乙基〕胺基）苯並〔g〕異S啉一5, 1 0 —二酮1 Q j為如實施例12所述之二馬來酸塩（丄 0 i馬來酸塩）和如實施例4所述之6, 9 —双【〔（2 一二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔8〕異唼啉一 5, 10 經濟部中央櫺準局KX工消费合作杜印製 一二酮1 ◦ a於p388 i v/i v模式中顯示較 mitoxantrone為佳之活性。本發明之化合物1 0 i，為氦 氣化物（10 i * HC1)和寅施例12所述之二馬來酸 塩（1 0 i ·馬來酸塩）之形式時，在ρ388 ί ν / 1 ν模式中亦較mitoxantrone為佳。此外，上述本發明之 化合物在相當大的容忍劑量範園顯示抗白血球過多之活性 ，特別地是它們在較最大容忍劑為低的劑量是具活性的· 與mitoxantrove比較，提供了較有利的治療指標之指歡。 其结果掲示於表调和表I X。 -23- 本紙張尺度边用中B 8家楳準(CNS)f4規格(2丨0父29/公釐） S1. 2. 20,000 201735 五、發明説明（) 本發明之代表化合物之抗腫瘤活性亦於L 1 2 1 0鼠 白血球過多棋式中評估。 L 1 2 1 0白血球細胞以腹膜内（i p)方式法入〇 DFI鼠内，並於腫瘤移植约24小時後開始治療。蕖劑 依預定之報告書以i P方式施用，通常為4天之間隔。研究 持鑛6 0天期間而完成，並記錄毎隻動物之死亡日期。依照 下式，採用平均生存時間（MST)計算毎组之％ T / C : %T/C =〔（治療組之MST) / (對照組之MS T ) ] X 1 0 0 其結果如表X和X I所示。 由表X可證實本發明代表性化合物（亦邸實施例4之 化合物1 0 a ,實施例1 2之化合物10 i . H C 1和實 施例17所製備之6, 9 —双（〔2 — （2 —羥乙基胺基 )乙基〕胺基}苯並〔S〕異喹啉一 5, 10 —二酮1 0 J_ (二馬來酸塩））與前案化合物5 a比較具令人驚訝地 較佳抗白血球過多活性。 經濟部中央標準局ΚΧ工消#合作社印製 由表X I可靖楚地得知本發明之化合物1 〇 i . H C 1與mitojcantrone比較具較優之抗白血球過多之活性。 本發明化合物抗固鱧腫瘤活性傜採用鼠Lew is肺癌和人 類哺乳癌MX—1楔式來說明。逭些腫瘤模式係為U. S .一NC1用來作為g擇臨床上有效抗腫瘤劑之篩S組中 的8個移植腫瘤（R.K.Y. Zee Cheng和C.C.Cheru, ”抗癌 試劑之筛選和評估” ，Meth和Find Expl Chin Pharmacol ________ -7 Λ- S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱瑱寫本t.; 本紙張尺度遑用中β a家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 201735 五、發明説明（)

(請先閲-ift背而之注意事項再填寫本一C ,(1 9 88 ) , 1 0 ( 2 ) , 6 7 - 1 0 1 )。舉例來說，表 X I 表示了 本發明之代表化合物，6，9-双（〔（2 _胺基）乙基 )苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮二馬塩（10 i馬 來酸垠；貢施例12)對上述兩種固醱腫瘤之活性數據。 因本發明之代表化合物對鼠P 388和L 1 2 1 0白 血球過多症，鼠Lewis肺癌和人類哺乳癌MX-1之”活臞 内”楔式有良好效果，如上所述地，其可作為對人銨具良 好效果之預測，因此，此處所掲示之化合物亦可預期地對 人類白血球過多症及固醱睡瘤亦可具類似效果。 因此，本發明之化合物可用以作為誘導晡乳動物癌症 之舒減和/或缓和之治療組成物的活性成分，其施藥劑量 範圍從約1毫克至約0. 4克每公斤釅重。較佳之服用薄I 董為從约1毫克至約50毫克每公斤B重毎天。亦可採用 單位劑量以使得約7 0公斤體重之受驗者可於24小時期 間施用約7 0毫克至約3. 5克之活性化合物.。亦可諝整 劑*以與其他治療法，如放射療法相容。 經濟部屮央標準局貝工消费合作杜印製 藥學組成物界為錠劑，膠囊，囊劑，坐藥，靜脈内施 用之冷凍乾燥粉末和溶液。 本發明以下列非限制之賁施例來説明，並且其變化對 於熟悉於此門技術之人士而言是相當顯而易知的相關之化 學式如表I、 I、 I V和V所説明。 ___- ? S -______ 本紙ft尺Λ逍用中BB家樣準(CNS)甲4規格(210X297公；it) S1. 2. 20 000 201735 A 6 Π 6 經濟部中央標準局β工消费合作社印製

(請先閲讀背而之注意事項洱填寫本κι、 裝- 訂· 線- 五、發明説明

〇 NH-CH2CH2-OR 0 NH-O^CHrNRjiRi

〇 NH-CH2CH2-〇R (請先閲讀背而之注意事項再填寫本！一, 經系部中央標準局貝工消#合作社印製 10a, 11 = 1^=0¾ b, R = Rj = CH2CH3 c, R = R, = CH(CH3)2 d, R = Rj = -CH2CH2CH2CH2- c, R = = -CH2CH2OCH2CH2- f, r = Rj = -CH2CH2- g, R - H, R! = C02tBu h, R = CH3 , Rj = C〇2tBu i, R = Rj = H j, R = H , Rj = COCH3 k, R = H,R, = CH3 l, R=H,R1 = CH2CH2OH m，R = H, R! = CH2CH2OCH3 n, IKRpCHjCi^ o, R = H , Rj = CH2CH2CH3 p, R = H;R, = CH(CH3)2

11a, R = H b, R = S02CH3 c, R = CH2CH2OH

12a. n = 3, R = Rj =H b, n = 4, R = Rj = H C| n = 3, R = Rj = CH3 本紙ft尺度边用中a國家«準(CNS)甲4規格（210X297公*) 81. 2. 20,000 20035 五、發明説明（） 實施例1 吡啶一3, 4—二羧酸酐 將吡啶一3, 4—二 耳）和乙酸酐（30毫升 去除過量之乙酸酐，收集 t於3毫米汞柱）可獲得 76%),熔點74-7 )9 . 3 9 ( S , 1 Η ) 9 4 ( d , 1 Η ) 〇 實施例2 4 - ( 2，，5，-二氟 (2， 一5， 一二氟苯醛 1和氣化鋁（1 7 . 4一二氟苯中之混合物於 時。蒸脯以回收遇剩之1 A 6 Π 6 (7 ) 羧 酸 (1 5 • 0 克 9 0 . 0 9 莫 ) 之混合 物 迺 流 2 小 時. 蒸 皤 以 上 述之酐 並 昇 華 以 純 化（ 1 2 3 白 色固髓 之 7_ 9 ( 1 0 . 1 克 » 6 *C〇 1 Η Ν Μ R ( CD C 1 3 • 9 . 2 4 ( d > 1 Η ) • 7 苯醯基）菸_酸（8a)和3_ )異菸齡酸（8 b ) 5克，0. 131莫耳）於1, 1 1 0 1C下，油浴中加熱2 2小 ,4一二氟苯。於冰浴中冷卻殘 ........................^.....· · 4 (請先IVJ讀背而之注意事項#填寫本L、 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製

) 7 2 9 7 9 升 .點 » 7 Η 6 毫 7 熔 } · 3 . 3 ( ; 6 ) 1 2 . 末得.d d c , 6 粉而 I ί 。 Η { 色晶 ο ο }; 酸白结 s 00 m 2 氯得中 M · ( 3 氫獲水 D 8 4 . 濃可和 < ,.9 和燥腈 R } 7 5 _ }乾乙 M d , ·?« 升並由 Ν ί } c _ 毫 ，可 om: 5 醱質 Η 9 ί 算 7 固物 1 . 5 計 .(·之此 .，8 .析 水殺 。P ,7分 冰沈 }7}，之 以濾炻1 S } 3 並過 7 2 i do , 0 8 1 5 ( N 物冷 ，41 o eg 餘驟克 1 . . 9 F 本紙張尺度遑用中β 家楳毕(CHS)T4規格(210x297公龙） S1. 2. 20,000 Λ 6 Β 6 201735 五、發明説明（） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本 ;N，5. 32。實測值：C, 59. 03; Η, 2. 6 9;Ν, 5. 32。實測值：C, 59. 03;Η, 2. 5 5 ； Ν , 5 . 18。 實施例3 6 9 9 一 二 氣 苯 並 C g ] 異 喹 啉 — 5 9 1 0 一 二 謂 ( 9 ) 8 a 和 8 b 於 發 煙 硫 酸 ( 7 * 5 m 升 • 3 0 % S 0 3 ) 中 之 酮 酸 混 合 物 ( 3 • 0 » 0 • 0 1 1 莫 耳 ) 於 1 3 5 一 1 4 0 下 及 油 浴 中 加 熱 3 小 時 0 冷 卻 至 室 溫 後 % 將 混 合 物 傾 倒 入 冰 ( 2 0 0 毫 升 ) 並 以 m 酸 氫 鈉 中 和 0 以 二 氣 甲 烷 萃 取 可 獲 得 黃 色 固 鼸 之. _9_ _ ( 2 • 0 克 7 2 % ) 9 熔 點 1 9 9 — 2 0 0 V > X Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 9 • 5 4 ( S » 1 h ) > 9 * 1 2 ( d » 1 Η ) • 8 • 0 3 ( d $ 1 Η ) » 7 * 5 7 ( m 9 2 Η ) 0 C 1 3 Η 5 F Ζ Ν 0 Z 之 計 算 分 析 ： C t 6 3 • 6 7 Η » 2 0 4 Ν » 5 7 1 實 測 值 * C t 6 3 8 6 ； Η 9 1 6 6 ； Ν 9 5 . 3 9 〇 » 經濟部中央標準局只工消t合作社印製 實施例4 9 —双{ 〔2 -(二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二酮（10a) 6, 9—二银苯並〔g〕異喹啉一5,10-二酮· 旦_(20毫克，0. 08毫莫耳）和Ν, N —二甲基乙烯 -29- S1. 2. 20,000 本紙張尺度逍用中B國家樣毕(CNS)f4規格（210父297公龙） ΛΛ ο 2

6 J 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印Μ' 二 胺 ( 0 - 8 毫 莫 耳 » 0 之 混 合 物 於 室 溫 下 播 拌 4 加 入 乙 醚 * 過 濾 以 移 除 産 > 院 點 1 6 7 — 1 6 8 t： 1 1 * 0 6 ( b Γ t f 1 Η ) > 9 • 6 3 ( S ， 1 8 • 1 3 ( d » 1 Η ) 9 4 ( S 9 4 Η ) » 2 • 7 1 2 Η ) ί 質 譜 m / Z ( + ) » 5 9 ( 5 • 4 ) 5 X ( 2 一 甲 氧 基 乙 醇 ) 5 4 ( 1 0 1 6 0 0 ) t 6 Η Ζ 7 Ν 5 0 Z 之 計 算 分 1 3 Ν 9 1 8 * 3 6 〇 7 * 1 0 9 Ν * 1 8 * 2 實 施 例 5 % 6 9 9 — 双 ( C 2 一 ( 二 異 喹 啉 — 5 1 1 0 一 二 將 Ν » Ν 一 二 乙 基 乙 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 0 * 8 2 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 色 混 合 物 4 8 小 時 ( 在 該 本紙張尺Λ逍用中國困家楳準(CNS)甲4規格（210x297公龙） • 8 毫 升 1 Μ 之 溶 液 於 吡 啶 中 ) 8 小 時 〇 將 大 部 分 之 吡 啶 蒸 發 9 物 1 0 a ( 2 4 毫 克 参 7 9 96 ) 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) Η ) » 1 0 • 9 7 ( b Γ t t 1 Η ) * 8 • 9 2 ( d » 1 Η ) 9 7 • 3 2 ( m » 2 Η ) » 3 • 5 ( t » 4 Η ) • 2 • 3 8 ( s t 相 對 強 度 ) 3 8 1 ( 2 - 0 • M 9 ( 1 0 0 ) U • V • λ m a 8 0 ( S h 9 6 2 0 0 ) » 6 1 6 1 ( 1 2 1 7 0 0 ) 〇 C z 1 析 : C • 6 6 • 1 2 Η f 7 * 實 測 值 ： C » 6 6 2 2 » H $ 0 〇 乙胺基）乙基]胺基}苯並〔Sm ( 1 〇 b ) 烯二胺（684毫克，5. 9毫 中之溶液加入旦（2 0 2*克1 (2毫升）中。於室溫下攪拌紫 點作T L C分析可顯示一種藍色 -3 0-_ 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本！i. 201*735 五、發明説明（) A 6 It 6 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 成 份 2 矽 膠 5 % ， Μ e 0 Η / C Η C 1 3 ) 0 以 氮 氣 之 缓 慢 氣 流 蒸 發 以 去 除 過 剩 之 鹺 和 吡 啶 〇 接 著 將 粗 産 物 置 於 真 空 下 過 夜 0 在 殘餘 物 中 添 加 冰 水 時 1 可 由 遇 濾 而 收 m 固 醱 t 並 乾 燥 ( 3 3 0 毫 克 » 8 4 % ) 9 熔 黏 1 4 2 一 1 4 4 V 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 9 1 1 • 1 0 ( t 9 1 Η ) » 1 1 • 0 ( t » 1 Η ) 9 9 • 6 0 ( S * 1 Η ) • 8 • 9 2 ( d t 1 Η ) 9 8 • 1 0 ( d t 1 Η ) 9 7 • 2 5 ( m » 3 Η ) » 3 ·. 5 0 ( m » 1 Η ) » 2 ♦ 8 2 ( m » 1 Η ) » 2 • 3 5 ( m » 3 Η ) » 1 * 1 0 ( m 9 1 2 Η ) 0 C Ζ 5 Η Z 5 N 5 0 Ζ 之 計 算 分 析 * C » 6 8 • 6 2 • 1 Η » 1 6 • 0 0 N » 7 • 3 1 〇 實 測 值 ： C » 6 7 • 9 5 ； Η 9 1 6 • 0 5 5 Ν * 7 • 2 8 0 實 施 例 6 6 t 9 一 双 { c 2 — C 二 ( 次 一 丙 基 ) 胺 基 乙 基 Ί 胺 基 } 苯 並 C g ] 異 喹 啉 一 5 9 1 0 一 二 酮 ( 1 0 C ) 將 Ν 9 Ν — 異 丙 基 乙 烯 二 胺 ( 5 8 8 毫 克 $ 4 • 1 毫 莫 耳 ) 加 入 化 合 物 9_ ( 1 0 0 毫 克 f 0 • 4 1 毫 莫 耳 ) 於 甲 醇 ( 1 毫 升 ) 和 水 ( 1 毫 升 ) 中 0 於 室 溫 下 m 拌 混 合 物 8 8 小 時 » 接 著 傾 倒 入 冰 水 中 0 過 濾 以 回 收 藍 色 沈 澱 0 使 固 腥 經 矽 睡 進 行 柱 狀 色 層 分 離而 nrb 化 0 將 初 洗 提 液 加 入 氛 仿 中 t 接 著 再 加 人 2 % 和 2 0 % 甲 酵 於 氯 仿 中 之 溶 液 0 Μ 孩 縮 後 者 洗 提 液 可 得 到 1 6 3 毫 克 -31- (請先間讀背而之注意事項再填寫本一 本紙張尺度遑用中B國家«準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) S1. 2. 20,000

Irt 1 Ιο 2 經濟部屮央櫺準局13：工消#合作杜印製 五、發明説明 ( 8 1 % ) 之 産 物 1 0 C • 熔 點 1 3 4 — 1 3 6 1C * 9 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) : 1 0 • 9 5 一 1 1 * 2 0 ( m t 2 Η ) » 9 • 6 3 ( S » 1 Η ) • 8 • 9 2 ( d 9 1 Η ) • 8 * 1 3 ( d » 1 Η ) t 7 * 3 3 ( m t 2 Η ) * 3 * 4 5 ( 2 S » 4 Η ) > 3 • 1 0 ( h * 4 Η ) * 2 * 8 2 ( t • 4 Η ) 9 1 • 0 8 ( d ， 2 4 Η ) 9 C Ζ 9 Η 4 3 N 5 0 Ζ 之 計 算 分 析 * C » 7 0 • 5 5 9 Η » 8 * 7 8 » N t 1 4 * 1 9 t 實 m 值 : C t 6 9 • 2 3 Η $ 8 * 7 1 9 N » 1 3 • 4 3 ο 實 施 例 7 6 t 9 — 双 { C 2 — ( 1 1 一 吡 咯 院 基 ) 乙 基 胺 基 } 苯 並 c s ] 異 喹 啉 — 5 • 1 0 — 二 m ( 1 0 d ) 將 1 — ( 2 — 胺 基 乙 基 ) 吡 咯 烷 ( 6 9 0 毫 克 t 6 • 0 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 9 ( 2 0 2 毫 克 t 0 * 8 2 毫 U 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 中 〇 於 室 溫 下 攪 拌 混 合 物 4 9 小 Ο 以 氮 之 缓 慢 氣 流 除 去 遇 剩 之 和 吡 啶 〇 將 殘 餘 物 置 於 真 空 下 過 夜 〇 於 殘 餘 物 中 加 入 冰 水 可 得 到 分 離 之 黏 性 固 醱 0 以 氯 仿 ( 3 X 3 5 毫 升 ) 萃 取 産 物 t 將 萃 取 物 經 硫 酸 鈉 而 乾 燥 9 並 以 旋 轉 蒸 發 去 除 氛 仿 可 獲 得 標 題 化 合 物 ( 2 6 0 毫 克 » 7 3 % ) Τ L C % 矽 m 9 5 % Μ e 〇 Η / C Η C 1 3 > —— 藍 黏 ； 熔 點 1 4 1 一 1 4 2 V 0 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 1 5 ( t f 1 Η ) 冬紙張尺度遑用中曲困家糅準(CNS) T4規格(210x297公4) (請先閲讀背而之注意事項#填窍本 裝- 線· S1. 2. 20,000 32 η 6 五、發明説明（） ，11. 00 (t, 1 Η ) ，9. 65 ( S , 1 Η ) , 8 .90 ( d , 1 Η ) . 8. 05 ( d , 1 Η ) , 7. 35 (m , 2 Η ) , 3. 65 ( m , 4 Η ) , 2. 90 ( m , 4 Η ) , 2. 7 0 ( m , 8 Η ) , 1. 85 ( m . 8 Η ) 。C2 s H3 i N5 02 之計算分析：C, 69. 26; H, 7. 21;N, 16. 15。實測值：C, 69, 0 2 ; H , 7. 2 5 ; N , 16. 00。 馬來酸塩：氮氣壓下，將馬來酸（271毫克；2. 34毫其耳）於乙醇（5毫升）之溶液加入化合物10 d (450毫克；1. 04毫莫耳）於乙醇（2 ◦毫升）之 攪拌懸浮液中。攪拌兩小時後，緩慢地加入二乙_ (25 毫升），過濾沈澱，並於40 真空下乾燥可獲得10 d之吸溼的二馬來酸塩（580毫克）；熔點164_1 66TC, C3 3 H3 9 Ns Oi0. H2 ◦之計算分析：C ,57. 9 6 ； Η , 6. 0 4 ； N , 10. 24。實測值 ：C, 57. 845；H, 5. 99；N10. 1 4 〇 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 實施例8 6, 9 —双i 〔2 — （4’ 一嗎啉基）乙基〕胺基）苯並 〔g〕異喹啉一5, 10 -二酮（10e) 將4一 （2 —胺基乙基）嗎啉（220毫克，1. 7 毫莫耳）於吡啶（2毫升）之溶液加人卫_(1 02毫克， -3 3 - S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本11、 本紙張尺度逍用中曲《家«準(CNS) T 4規格（210X297公龙） 201735 五、發明説明（ A 6 η 6 0 • 4 2 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 1 毫 升 ) 中 〇 於 室 溫 下 攪 拌 該 紫 色 混 合 物 1 2 0 小 時 0 使 用 缓 慢 之 氮 氣 流 蒸 發 過 多 之 胺 和 吡 啶 * 並 將 殘 餘 物 置 於 真 空 中 過 夜 0 将 混 合 物 充 於 氛 仿 中 > 並 過 濾 〇 去 除 氣 仿 後 • 可 得 到 藍 色 固 鳢 其 於 Τ L C ( 矽 膠 » 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 % C Η C 1 3 / 少 數 幾 滴 氣 氧 化 銨 溶 液 ) 顯 示 — 藍 色 點 ( 1 4 0 毫 克 » 7 2 % ) t 1 Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 • 0 1 5 ( m 参 1 Η ) ， 1 0 • 9 0 ( m > 1 Η ) » 9 • 6 2 ( d • 1 Η ) f 8 ♦ 9 0 ( d » 1 Η ) $ 8 • 1 0 ( d * 1 Η ) 9 7 • Ζ 5 ( m > 2 Η ) ， 3 • 8 0 ( m t 8 Η ) t 3 • 5 5 ( m 9 4 Η ) » 2 • 7 5 ( t » 4 Η ) * 2 - 5 0 ( m » 8 Η ) > C Ζ 5 Η 3 1 Ν 5 0 4 之 計 算 分 析 ： C » 6 4 • 2 2 » Η 6 • 6 8 Ν 9 1 1 • 9 8 〇 實 測 值 = c » 6 3 • 9 5 1 Η > 6 7 8 ； Ν 1 1 1 8 9 〇 先 閲 讀 背 而 之 注 意 事 項 填 寫 本 r-' 經沐部中央榣準局CC工消费合作社印51 實施例9 " " · 6, 9 —双{〔#一 （1’ 一氪丙啶基）乙基〕胺基}苯 並〔g〕異喹啉—5, 10 -二酮（10f) 重覆實施例之步驟，將化合物支與N — （2 —胺基 乙基）氮丙啶反應，在以矽謬柱狀色層分離純化吡啶，並 蒸發後可得到殘餘物。 可收集以10%CH3 0H於CHC13中之溶液洗 提之主要藍色帶。由二氰甲烷和輕油（ligroine)之混合 _二34__ 本紙Λ尺度遑用中β B家樣毕(CNS)肀4規格(210X297公釐） S1. 2. 20,000 Π 6 五、發明説明（) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 物中结晶可獲得深藍色之固體 1 Η N Μ R ( C D c 1 3 ) * 1 1 * 1 5 ( b Γ $ 1 Η ) 8 • 9 1 ( d 9 1 Η ) 9 8 • 0 ( d f 1 Η ) 9 7 • 3 8 ( g » 4 Η ) » 2 • 6 0 ( t » Η ) » 1 • 2 4 ( m * 4 Η ) 度 ) 3 7 7 ( 1 0 0 > Μ + ) 6 ( 1 2 • 6 ) 〇 c 2 1 Η z > 6 6 • 8 2 » Η 6 • 1 4 ; C • 6 6 * 5 0 5 Η $ 6 • 0 實 施 例 1 0 6 * 9 一 双 { C 2 一 c Ν — ( 基 胺基} 苯 並 C s ] 異 喹 啉 ) 於 室 溫 下 » 與拌9 ( 0 • 和 Ν 一 (特 — 丁 氣 基 羰 基 ) 乙 1 9 9 0 ) » 2 0 » 2 5 5 9 耳） 於 吡 啶 ( 4 * 0 * 升 ) 之 0 毫升） 可得 1 0 8 9 再經過 1 7 克 » 8 0 96 ) > 熔 點 2 1 3 C C 1 4 混 合 物 中 结 晶 可 -35 本《張尺度逍用中β B家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ，熔點 100-103^; 11. 23 ( b r , 1 Η ) .9 . 73 (S, 1 Η ), 12 ( d , 1 Η ) , 7 · 4 d , 1 Η ) , 3 . 6 9)( 4 Η ) , 1. 85 ( m , 4 :質譜分析m/z (相對強 ,278 (7 2. 7) , 5 3 Ν 5 Ο 2之計算分析·· C Ν , 1 8 . 5 5。實測值， 0 ； Ν , 1 8 . 2 0。 特—J氣基親基）胺基]乙 —5, 10 —二酮（10g 10克，0.41毫冥耳） 嫌二胺（Synth. Coon.,( ;0. 65, 4. 10 毫莫 溶液2 4小時。加入水（2 濾，以水冲洗並乾燥（0. 3-216t。由 CHC 1 得到深藍色之固體，熔點2 S1. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本一^、 装· 訂_ 線. Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（） 1 5 一 2 1 6 ν 9 1 Η Ν Μ R ( b Γ t 1 Η ) » 1 0 • 9 6 ( S » 1 Η ) $ 8 • 9 0 ( d 1 Η ) ， 7 * 3 2 ( S » 2 Η ) 9 3 • 5 8 ( m • 4 Η ) » • 5 6 ( S » 1 8 Η ) » 質譜 2 5 ( 1 0 0 » Μ + ) 3 3 9 • 7 ) 〇 C Ζ 7 Η 3 5 Ν 5 0 7 0 Η 9 6 • 7 3 Ν 1 1 1 • 1 8 5 Η $ 6 * 2 9 » Ν 實施例 1 1 6 I 9 一 双 { C 2 — ( Ν — 丁 基 胺 基 } 苯 並 C g ] 異 喹 啉 ) 將 6 $ 9 — 二氣苯並 C ( 0 * 2 9 克 t Λ • 1 8毫莫 羰 基 ) — Ν 一 甲基乙烯二胺 ( 其耳） ( J * Μ e d • C h e ) 於無水at啶 ( 5 毫 升 ) 中 之 下 « 攪拌反應混合物2 4 小 時 小 時 0 於 減 壓 下 除 去 溶 劑 9 並 C Η Ζ C 1 Ζ ( 5 0 毫 升 ) 中 -3 (請先閲讀背而之注意事項洱项寫4^-) 裝· 線· 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 (C D C 1 3 ) 11.07 (br, 1 H ) ， 9. 49 ,1 H ) , 7 . 9 9 .( d , ),5. 30 (br, 2 H 3. 47 ( m , 4 H ) , 1 V· 分析m/z (相對強度）5 (51. 9) , 5 7 ( 8 7 6之計算分析：C, 61. 3. 32。實測值：C. 6 > 1 2 . 8 8〇 氣基羰基一 N_甲胺基）乙 —5 » 10—二圈（10h 〕異喹啉一5, 10 —二嗣 耳）加入N — （特一 丁氧基 0 . 824 克，4. 73 毫 m . 1 9 9 0, 33, 97 攪拌溶液，於室溫及氮氣壓 ，接著並於50t下攪拌8 將所得之藍色殘餘物充填於 ，以5%NaHC03溶液 本紙張尺度遑用中a B家樣準(CNS)肀4規格(210x297公*) S1. 2. 20,000 υ 五、發明説明（） ( 2 X 3 0 毫 升 ) 冲 洗 * 接 著 再 以 水 ( 3 0 毫 升 ) 冲 洗 0 合 併 之 有 機 相 經 Ν a 2 S 0 4 而 乾 燥 並 於 減 壓 下 蒸 發 溶 劑 0 進 行 柱 狀 色 層 分 雄 ( 矽 睡 2 3 0 一 4 0 0 網 百 9 5 0 克 參 洗 提 液 C Η Ζ C 1 Z : A C 0 E t Μ e 0 Η 9 3 : 5 ： 2 ) 以 純 化 藍 色 殘 餘 物 9 可 獲 得 由 C Η Ζ C 1 ζ 己 院 中 再 結 晶 之 4 0 0 毫 克 ( 6 1 % ) 藍 色 結 晶 > 熔 點 1 6 1 • 5 — 1 6 2 • 5 V 〇 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 • 4 9 ( S » 1 8 h ) 9 2 • 9 4 ( S $ 6 Η ) ♦ 3 • 4 5 — 3 • 7 5 ( m • 8 Η ) 7 • 2 5 — 7 • 5 5 ( m » 2 Η ) ; 8 • 1 2 ( d ， 1 Η ) ; 8 • 9 5 ( d » 1 Η ) 9 • 6 2 ( S » 1 Η ) ； 1 0 9 5 — 1 1 2 3 ( m 9 2 Η » 可 以 D Z 0 交換）。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞窍本11、 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 實施例1 2 6, 9 -双{ 〔#一 （胺基）乙基〕胺基}苯並〔8〕異 喹啉—5, 10 -二酮（10 i) 由二氟化物9:於氮氣壓力下，將1, 2—二胺基乙 烷（8. 72毫升；130. 5毫莫耳）加入化合物9 ( 4. 00克，16. 3毫莫耳*)於吡啶（8 0«升）中之 攪拌溶液。在20¾，於水浴中冷卻可減輕稍微放熱反_應 之發生。於室溫下攪拌反應混合物34小時，接著冷卻至 _-37-_ 本紙張凡度逍用中β困家樣準(CNS)肀4規格(210x297公龙> S1. 2. 20,000 201735 Λ 6 ΙΪ6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 -5 V 3 0 分 鐘 > 於氮氣流下利用吸力分離固鼷， 並 於 3 0 V • 真 空 下 乾 燥 隔 夜 0 所«得之粗産物 (6.0 7 克 ) 先 閲 讀 於4 0 C下溶解於甲酵 ( 2 0 毫 升 ) 並以二氣甲烷 ( 1 0 背 而 之 〇毫升） 和 正 一 己 院 ( 3 0 0毫升） 再沈澱而使之再结晶 注 意 ,可 獲 得 5 1 2 克 1 0 i 之 m 色 固 體 〇 事 項 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) ； 1 1 * 1 0-11 • 3 0 填 % (2 m » 2 Η ) » 9 • 5 3 ( S t 1 Η ) .8.9 3 ( d ^ * Ϊ · ,1 Η ) » 8 * 1 3 ( d • 1 Η ) ， 7 • 3 5 ( m 9 2 Η ), 3 • 5 5 ( q » 4 Η ) 9 3 • 1 0 ( t , 4 Η ) 0 ί HP L C L 1 C h Γ Ο S P h e Γ 1 0 0 r Ρ 1 8 , 5 U m 9 洗提液 己烷磺酸納2克/升於Η Ζ 0 ： 訂 C Η 3 C Ν ·· 二 噁 院 7 5 2 0 5 » 以 Η 3 Ρ 0 4 使 Ρ Η值 為 3 9 入 = 2 4 5 η m ί*; m 速 1 毫 升 /分；R t =： 8 k .8 0 分 〇 馬 來 酸 塩 : 於 氮 氣 壓 力 下 t 將 1 0 1 之游離驗 ( 3 • 一 5 0 克 ； 1 0 • 8 毫 莫 耳 ) 加熱至5 0 V 1 0分鏟而溶於 乙醇 ( 1 7 0毫升） 和 甲 醇 ( 3 0 毫 升 ) 之混合物中 接 箸加入馬來酸 ( 2 * 8 7 克 » 2 4 * 7 毫莫耳）於 乙 醇 ( 3 0毫升） 中之溶液 〇 在 5 0 C下再加熱5分鐘後 9 將 混 合物冷卻至室溫 9 並置於4 V 2 小 時 〇 在氮氣流中利用吸 力分離固體 9 並於真空下 ) 4 0 2 4乾燥可獲得5 • 7 5 克之粗二馬來酸塩 0 於 5 0 V » 上 述 粗 産 物 ( 5 7 1 克 )於水（ 9 0 毫 本紙張尺度边用中B國家樣準(CNS) 規格(210x297公：!!：） S1. 2. 20,000 -38* Ι ο 2 五、發明説明（） Λ 6 η 6 經濟部屮央橾準局员工消#合作社印製 升 ) 中 之 m 拌 懸 浮 液 中 9 加 入 乙 醇 直 至 獲 得 «±9 兀 全 之 溶 液 ( 約 3 0 0 毫 升 ) * 接 著 再 加 入 乙 醇 ( 4 0 0 毫 升 ) 並 使 混 合 物 冷 卻 至 室 溫 〇 1 2 小 時 後 » 利 用 吸 力 分 離 沈 澱 以 乙 醇 ( 1 5 毫 升 ) 和 二 乙 m ( 1 0 毫 升 ) 冲 洗 t 接 著 於 3 0 • 真 空 下 乾 燥 5 小 時 可 m 得 4 • 2 2 克 1 0 i 之 二 馬 來 酸 塩 9 熔 點 1 7 6 一 1 7 8 V > 直 至 2 4 5 才 熔 化 0 C 1 7 Η 1 9 Ν 5 0 Ζ • 2 C 4 Η 4 0 4 • 1 • 5 Η 2 0 之 計 算 分 析 • C 5 1 • 3 7 Η » 5 * 1 7 N » 1 1 • 9 8 〇 實 m 值 ： C 9 5 1 • 3 1 » Η * 4 • 9 9 N » 1 1 * 9 3 〇 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 0 • 9 2 ( b Γ » 1 Η ) 9 1 0 • 8 7 ( b Γ 9 1 Η ) » 9 • 4 5 ( S $ 1 Η ) 1 9 • 0 1 ( m 1 1 Η ) 9 8 • 0 8 ( m « 1 J ) 1 7 * 5 9 ( S 1 2 Η ) » 6 • 0 3 ( S » 4 Η ) * 3 • 7 6 ( b Γ » 4 Η ) t 3 • 0 8 ( m t 4 Η ) f U • V • % 1 • 5 2 8 毫 克 於 水 ( 5 0 毫 升 ) 中 % η m ( E 1 % ) ： 6 4 1 ( 2 7 1 » 5 9 7 ( 2 4 5 ) I 3 1 3 ( 9 8 ) • 2 7 3 ( 2 5 7 ) t 2 4 6 ( 4 7 9 ) 0 氫 氮 酸 塩 ( a ) 由 胺 1 0 i • • 將 氰 化 氬 氣 鳢 經 粗 胺 於 氛 仿 中 之 溶 液 蒸 躕 直 至 溶 液 不 呈 藍 色 〇 過 濾 固 « 並 乾 燥 9 可 産 生 深 藍 之 吸 濕 固 體 ( 0 * 1 7 4 克 • 2 6 % ) » 熔 點 2 0 9 一 2 1 2 V • • 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 0 9 1 ( b (請先閲請背而之注意事項#填寫本|4, 裝< 訂- 線< 本紙張尺度逍用中a國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙） S1. 2. 20,000 -39- 201*735 五、發明説明（） Γ 9 2 Η ) » 9 * 4 4 ( S » 1 Η ) 9 ♦ 0 1 ( d $ 1 Η ) ， 8 • 2 3 ( b Γ 9 4 Η ) » 8 * 9 0 ( d » 1 Η ) * 7 * 7 4 ( S 參 2 Η ) » 3 • 8 4 ( m 9 4 Η ) t 3 ♦ 2 0 ( m * 4 Η ) 〇 C 1 7 Η 1 9 Ν 5 0 2 • 2 Η C 1 • 4 Η Z 0 之 計 算 分 析 > C * 4 4 • 9 4 * t Η > 6 • 4 3 f Ν 1 1 5 • 4 1 〇 實 测 值 ： C 1 4 4 * 5 2 Η > 5 * 2 9 N 1 4 * 5 3 〇 白 由 態 胺 可 藉 由 將 m 酸 固 腥 加 人 該 N Μ R 樣 品 中 而 獲 得 〇 X Η Ν Μ R 之 分 析 可 顯 示 白 由 態 胺 之 存 在 〇 ( b ) 由 t — Β 〇 C 類 似 物 1 0 之 去 保 護 將 氯 化 氫 氣 體 經 1 0 g ( 0 * 1 6 0 克 • 0 ♦ 3 0 毫 莫 耳 ) 於 無 水 氯 仿 ( 1 0 τίτ 笔 升 0 中 之 溶 液 蒸 睡 3 0 分 鐘 〇 過 濾 並 乾 燥 深 藍 色 之 固 體 ( 0 • 1 1 5 克 » 9 5 % ) 熔 點 2 1 3 — 2 1 5 1 由 1 Η Ν Μ R 分 析 可 確 認 其 结 構 為 1 0 i 之 氫 氛 (請先WJ讀背而之注意事項洱蜞寫本广、 化物塩。 實施例1 3 · 經濟部中央標準局貝工消许合作社印製 6, 9 —双（〔2 — （乙醛胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉 _5, 10 —二酮（10j) 採用化合物旦和1, 2—二胺基乙烷重覆實施例12 之步费[,並將原始反鼷混合物應用於矽睡柱。於柱中加入 乙酸酐（30毫升）並靜置15分鐘。以1 :4CH3〇

H : CC 13洗提主畏之藍色皤份1 0 j ,其並由C H C __ 本紙张尺度边用中ΗΗ家«準(CNS)T4規格(210x297公釐） si. 2. 20,000

If： ¾ Γ 20λ

6 y} I 五、發明说明（） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1 3 C Η 3 0 Η 混 合 物 中 結 晶 而 m 得 藍 色 固 m ( 0 ♦ 2 4 0 克 > 3 5 % ) f 熔 點 1 5 5 一 1 5 6 V 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 • 1 2 ( t • 1 Η ) 9 1 1 * 0 2 ( t i 1 Η ) » 9 * 4 2 ( S 1 Η ) » 8 • 9 5 ( d 9 1 Η ) » 8 * 1 5 ( b Γ 1 2 Η ) t 8 * 0 3 ( d 9 1 Η ) t 7 • 6 2 ( S » 2 Η ) t 3 * 5 7 ( m » 8 Η ) • 1 . 8 3 ( S t 6 Η ) » 質 譜 分 析 m / Ζ ( 相 對 強 度 ) 4 0 9 ( 2 * 5 t Μ + ) 9 3 3 7 ( 6 • 4 ) » 8 6 ( 1 0 0 ) Ο C X Ζ Η Ζ 3 Ν 5 0 4 之 計 算 分 析 * C > 6 1 * 6 0 Η » 5 • 6 7 9 Ν » 1 7 * 1 0 〇 實 m 值 - C t 6 1 * 3 7 9 Η 1 5 • 4 2 ; Ν 9 1 5 * 8 9 ο 簧 施 例 1 4 三 氫 氮 化 6 » 9 — 双 { C 2 — ( 甲 胺 基 ) 乙 基 胺 基 } 苯 並 C 8 ] 異 喹 啉 — 5 » 1 0 — 二 m ( 1 0 k ) 將 乙 酵 Η C 1 ( 6 ♦ 7 Ν • 2 • 0 Tg 升 ) 加 入 6 1 9 一 双 { C 2 — ( •N 一 特 一 丁 氣 基 羰 基 一 Ν 一 甲 胺 基 ) 乙 基 ] 胺 基 } 苯 並 C S 〕. 異 喹 啉 — 5 1 0 — 二 酮 ( 1 0 h ) ( 4 4 0 毫 克 • 0 • 7 9 5 毫 莫 耳 ) 於 C Η C 1 3 ( 4 0 € 升 ) 中 之 溶 掖 0 反 應 混 合 物 於 氮 氣 壓 及 室 溫 下 攪 拌 2 4 小 時 » 接 著 過 濾 以 收 集 所 形 成 之 深 綠 結 晶 1 以 無 水 乙 酵 冲 洗 並 於 4. .0 c 真 空 下 乾 燥 « 可 得 到 9 4 5 毫 克 ( 産 率 9 4 % ) 之 纯 産 物 • 熔 點 1 8 8 V d e C ( D S C 分 析 ) -4 1- (請先閲讀背而之注意事項#填寫本r' 本姝張尺度遑用中曲B家«準（CNS)T 4規格（210x297公*) S1. 2. 20,000 20 經濟部屮央標準局貞工消费合作社印製 Π 6_ 五、發明説明（) Ο C19H26CI3N5O2. 2H2 0 之元素的計 算分析：C, 46. 51;H, 6. 03;N, 1 4 · 1 4 ； C 1 2 1 . 32〇HPLC (Lichrosper 10〇RP18,5 微米；洗提液 K2HP04 2 5 m M.正一C7 Hi 5 S03 Na2毫克/毫升於水：CH 3 CN:二噁烷80:15:5中，以HC104使pH 為 2. 7; λ275ηιη,流連 1 毫升 / 分，Rt 20 .1 1 分）。 U . V . , 1. 07毫克於20. 0¾克水中：nm (El%) :641 (2 9 0) ； 5 9 7 (2 6 7) ； 3 13 (10 6) ； 2 7 3 (2 7 8) ； 2 4 7 (4 8 6) Ο 1 H NMR ( D 2 0 ) 2. 75 ( S , 6 Η ) , 3 .30-3. 45 ( m , 4 Η ) , 3. 8 0 - 3. 95 ( m , 4 Η ) , 7. 38 (a, 2 Η ) ； 8 . 17 ( d , 1 Η ) , 8' 8 5 % ( d , 1 H ) , 9. 27 ( s , 1 H ) 〇 實施例1 5 6, 9_双〔（2 —羥乙基）胺基〕苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮（11a) 於室溫下攪拌二氣化物！（1. 0克，4. 1毫莫耳 )和2 —胺基乙醇（2. 5克，40. 8毫莫耳）於吡啶 -4 2- 本紙張尺度逍用中a S家楳準(CNS)肀4規格(210X297公*) (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本^、 S1. 2. 20,000 2 cc ο t Jl Λπ 五、發明説明（) 經濟部中央橾準局貝工消#合作社印製 ( 7 € 升 ) 中 之 溶 液 1 8 小 時 〇 將 混 合 物 傾 倒 入 水 ( 5 0 € 升 ) 中 > 並 遇 濾 和 乾 燥 産 物 1 1 a ( 1 • 2 6 克 9 9 4 % ) » 熔 點 2 3 6 一 2 3 9 0 由 甲 醇 中 再 結 晶 可 得 暗 藍 色 之 針 狀 物 9 熔 點 2 3 7 一 2 3 9 V • « 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 • 2 8 ( t t 1 Η ) > 1 1 • 1 9 ( t » 1 Η ) » 9 • 4 3 ( S » 1 Η ) » 8 • 9 4 ( d 9 1 Η ) » 8 • 0 3 ( d 9 1 Η ) • 7 • 5 6 ( S f 2 Η ) » 5 • 0 1 ( t ， 2 Η ) » 3 • 6 9 ( m f 4 Η ) » 3 * 5 4 ( m « 4 Η ) 〇 C 1 7 Η 1 7 Ν 3 0 4 之 計 算 分 析 C I 6 2 • 3 8 ； Η $ 5 • 2 5 • Ν 9 1 2 • 8 3 〇 實 测 值 • • C 9 6 2 * 2 1 ； Η 1 5 • 1 2 ； Ν 9 1 2 • 5 0 〇 實 施 例 1 6 6 9 — 双 C ( 2 一 甲 焼 磺 睡 氣 基 乙 基 ) 胺 基 ] 苯 並 C S ] 異 喹 啉 一 5 » 1 0 — 二 酮 ( 1 1 b ) $ 於 室 溫 及 氮 氣 狀 況 下 > 攪 拌 1 1 a ( 0 • 3 0 克 > 0 « 9 2 毫 某 耳 ) 無 水 m 啶 ( 4 毫 升 ) 中 之 溶 液 1 0 分 鐘 » 加 入 甲 院 磺 醛 m ( 0 2 4 克 1 2 • 0 7 毫 莫 耳 ) 9 並 攪 拌 混 合 物 2 0 分 鐘 0 将 混 合 物 於 冰 水 ( 2 0 毫 升 ) 中 驟 冷 f 並 過 濾 固 驩 〇 由 氯 仿 — 輕 油 混 合 物 中 結 晶 可 得 到 一 藍 色 固 龌 ( 0 . 2 9 4 克 > 6 6 % ) • » 焰 點 1 1 6 — 1 1 8 V » X Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 0 * 9 8 ( b Γ 9 2 Η ) 9 9 . 5 9 ( S » 1 Η ) 参 8 9 7 ( d 9 1 Η ) 9 8 (請先閲請背而之注意事項再项寫本頁/ 裝· 線· 本紙張尺卑遑用中曲B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公Λ) δΐ. ι. /υ,υυυ 五、發明説明（） • 0 9 ( d 9 1 Η ) 9 7 • 3 8 ( d r 1 Η ) * 7 . 3 4 ( d 9 1 Η ) 9 4 • 5 0 ( t t 4 Η ) > 3 • 8 3 ( q 9 4 Η ) 9 3 • 0 9 ( S » 6 Η ) Ο C 1 9 Η 2 1 Ν 3 0 8 S ζ 之 計 算 分 析 • C * 4 7 • 2 0 ! Η ♦ 4 ♦ 3 9 ； Ν * 8 6 9 Ο 實 測 值 ： C » 4 6 8 0 ; Η » 4 ♦ 3 1 ； Ν » 8 . 4 8 〇 實施例1 7 6, 9 —双{ 〔2 — 〔 （2 —翔乙基）胺基〕乙基）苯並

I 〔g〕異喹啉 10—二酮（101) (a)由 mosylate (1 lb)開始 於室溫及氮氣壓下，攪拌1 1 b ( 〇 . 4 0克，0 · 83毫莫耳）和2 — （三甲基甲矽烷氣基）乙胺（2. 2 1克，16. 5毫莫耳）於吡啶（5. 〇毫升）中之溶液 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 48小時。於氮流中除去吡啶，並將殘餘物溶於二氮甲烷 中。以飽和磺酸#納冲洗溶液，並經硫酸納而乾燥。除去 溶剤後剩下藍色油，將其於真空下乾燥過夜。於矽醪柱上 色靥分離可得到S i ~0鍵的裂解而産生10 1。以1 : 5:5Et3 N:CH3 〇H:CHCl3 混合物洗提上 述産物。濃縮可得到101之油N M R ( C D C 1 3 ) 11. 19 ( b r , 1 H ) , 11. 06 (br, 1 H ) , 9. 46 ( S , 1 H ) , 8. 83 ( d , 1 H ) __________ -44- S1. 2. 20,000 本紙度遑用中曲國家楳準(CNS) T4規格(210x297公龙) 5ΛΛ •7 i• ο 2 66 ΛΠ 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 * 7 • 9 8 ( d $ 1 Η ) $ 6 • 9 8 ( S t 2 Η ) » 3 • 8 2 ( m > 4 Η ) » 3 • 5 2 ( m • 4 Η ) » 3 * 0 7 ( t 4 ) » 2 • 9 6 ( m $ 4 Η ) » U • V • ( 2 一 甲 氧 基 乙 酵 ) 5 7 0 ( S h Ε = 7 2 0 0 ) f 6 1 2 ( E = 1 3 9 2 0 0 ) 参 6 5 8 ( Ε = 1 4 9 0 0 0 ) 〇 ( b ) 由 二 氟 化 物 ( 9 ) 開 始 於 0 V 参 氪 氣 壓 力 下 * 將 2 一 C ( 2 一 羥 乙 基 ) 胺 基 3 乙 胺 ( 6 • 1 9 毫 升 » 6 1 * 2 m 莫 耳 ) 加 入 化 合 物 9 ( 1 * 0 0 克 4 • 0 8 毫 其 耳 ) 於 毗 症 ( 3 0 m 升 ) 之 m 拌 懸 浮 液 〇 1 小 時 後 » 使 反 應 混 合 物 回 到 室 溫 並 置 於 此 溫 度 下 3 小 時 0 將 反 應 混 合 物 進 行 矽 膠 1 柱 ( 1 0 0 克 ) 之 色 層 分 離 » 並 先 以 C Η C 1 3 • C h 3 〇 h 9 0 .： 1 0 洗 提 f 再 以 c Η C 1 3 C Η 3 0 Η 8 5 ： 1 5 和 C Η C 1 3 ： C Η 3 0 Η ·· Ν Η 4 0 Η 8 5 ·· 1 5 ·· 1 洗 提 〇 收 集 含 有 躕 份 之 産 物 t 除声 溶 劑 後 再 將 殘 餘 物 經 第 二 次 的 矽 膠 9 5 克 ) 柱 色 層 分 離 而 純 化 » 以 濃 度 從 9 6 : 5 * 0 至 8 0 ί 2 0 : 2 之 C Η C 1 3 ： C Η 3 0 Η ： Ν Η 4 0 Η 洗 提 0 以 C Η Ζ C 1 Ζ Ε t 0 Η 9 6 ： 4 洗 提 第 1 级 之 基 本 鋁 氣 ( 2 5 克 ) 而 作 最 後 的 纯 化 % 可 得 到 甲 烷 ( 1 0 毫 升 ) 之 混 合 物 中 结 晶 可 得 到 1 0 1 ( 1 4 2 毫 克 ) 〇 馬 來 酸 塩 : 於 氮 氣 壓 下 將 g 由 態 胺 1 0 1 ( 1 3 8 —ς - (請先閱讀背而之注意事项#填寫本 裝< 訂- 線- 本紙张尺度逍用t a Η家榲準（CNS) ΤΜ規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 一 -* 1 20 66 ΛΒ 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局貞工消伢合作社印製 毫 克 ； 0 * 3 3 4 毫 莫 耳 ) 溶 於 乙 酵 ( 6 毫 升 ) 中 % 並 於 室 溫 下 加 入 馬 來 酸 ( 8 7 m 克 * 0 * 7 5 毫 莫 耳 ) 於 乙 醇 ( 3 毫 升 ) 中 之 溶 液 〇 於 4 V 下 冷 卻 3 小 時 後 » 以 吸 力 於 氮 流 下 分 離 所 得 之 藍 色 結 晶 % 以 乙 醇 ( 1 毫 升 ) 和 二 乙 m ( 2 毫 升 ) 冲 洗 » 並 於 4 0 V > 真 空 下 乾 燥 9 可 獲 得 1 0 1 ( 1 6 0 毫 克 ) 之 二 馬 來 酸 塩 » 熔 點 ： 1 3 2 — 1 3 3 V » 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 0 • 9 4 ( b Γ % 1 Η ) 1 1 0 • 8 8 ( b Γ • 1 Η ) 9 9 • 4 7 ( S » 1 Η ) » 9 • 0 2 ( d » 1 Η ) • 8 • 6 0 ( b Γ • 2 Η ) $ 8 • 0 9 ( d » 1 Η ) t 7 • 6 3 ( S * 2 Η ) • 6 * 0 1 ( S t 4 Η ) » 5 * 3 2 ( b r t 2 Η ) t 3 • 8 9 ( m • 4 Η ) 9 3 * 3 7 ( m 参 4 Η ) • 3 • 2 6 ( m > 4 Η ) t 3 • 1 2 ( m » 4 Η ) Ο U • V • 1 • 3 5 5 毫 克 於 Η Z 0 ( 2 5 霉 升 ) 中 ·· η m ( E 1 % ) 6 4 1 ( 2 2 0 ) » 5 9 8 ( 2 0 8 ) 9 3 1 2 ( 8 5 ) 9 2 7 2 ( 2 2 1 ) t 2 4 6 ( 4 0 6 ) ο C ζ X Η Ζ 7 » N 5 0 4 * 2 C 4 Η. 4 0 4 • Η Ζ 0 之 計 算 分 析 : C * 5 2 • 5 2 < Η 9 5 • 5 7 N > 1 0 • 6 4 實 測 值 J C 9 5 2 4 9 ； Η 9 5 5 6 ； Ν ； 1 0 . 6 1 〇 實施例1 8 6, 9 —双{ 〔2 — （2 —甲氣基乙胺基）乙基〕胺基） 本紙张尺度边用中國B家樣準(CNS)肀4規格(210X297公龙） 81. 2. 20,000 閲 讀 背 而 之 意 事 項 填 % 線 201735 Λ 6 η 6 一 經濟部屮央標準局员工消^合作社印製 五、發明説明·（) 苯 基 C 8 ] 異 楼 啉 — 5 9 1 0 一 二 酮 ( 1 0 m ) 於 室 溫 9 氣 m 下 參 m 拌 1 1 b ( 0 * 1 5 克 $ 0 • 2 1 毫 其 耳 ) 和 2 一 甲 氣 基 乙 胺 ( 0 * 4 7 克 参 6 % 2 0 毫 其 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 • 0 毫 升 ) 之 溶 液 0 於 真 空 下 去 除 吡 啶 和 過 剩 之 胺 0 將 殘 餘 物 溶 於 二 氯 甲 焼 中 ， 以 飽 和 碩 酸 氫 納 溶 液 冲 洗 參 並 經 疏 酸 m 乾 燥 〇 在 去 除 溶 劑 時 9 殘 餘 物 於 矽 膠 上 進 行 柱 狀 色 層 分 離 » 以 1 ： 1 C Η 3 0 Η * C Η C 1 3 洗 提 而 鈍 化 〇 由 乙 酵 和 丙 院 混 合 物 中 結 晶 可 得 到 丄 0 m ( 0 • 0 9 1 克 9 6 6 % ) 熔 黏 1 7 4 — 1 7 5 V 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 * 0 8 ( b Γ > 1 Η ) » 1 0 • 9 7 ( b Γ % 1 Η ) » 9 • 5 6 ( S » 1 Η ) » 8 • 9 0 ( d » 1 Η ) » 8 • 0 5 ( d » 1 Η ) 9 7 * 3 1 ( S » 2 Η ) » 3 • 6 2 ( m 1 8 Η ) 参 3 • 4 3 ( S 9 6 Η ) • 3 * 0 8 ( t f 4 Η ) » 2 • 9 4 ( t » 4 Η ) » 2 • 6 6 ( b Γ S » 2 Η ) > 質 譜 分 析 • m / Ζ ( 相 對 強 度 ) 4 4 1 ( 1 0 0 • Μ + ) t 3 5 4 ( 5 7 • 4 ) 1 2 6 6 ( 5 * 5 ) » C ζ 3 Η 3 1 Ν 5 0 4 之 計 算 分 析 C 9 6 2 * 5 7 9 Η 9 7 • 0 9 Ν 9 1 5 ♦ 8 6 〇 實 測 值 * * C t 6 2 • 5 1 > Η 6 • 9 2 » Ν » 1 5 * 4 7 〇 實 施 例 1 9 6 » 9 一 双 { C 2 一 ( 2 MB 羥 乙 氧 基 ) 乙 基 ] 胺 基 } 苯 基 本紙張尺度逍用中SB家《準(CNS)T4規格（210x297公龙) (請先閲請背而之注念事項办填寫本f -裝< 訂- 81. 2. 20,000 7 201735 五、發明説明（） Λ 6 η 6 C 8 ] 異 囔 啉 — 5 » 1 0 一 二 _ ( 1 1 C ) 將 2 — ( 2 — 胺 基 乙 氣 基 ) 乙 醇 ( 4 4 6 毫 克 参 4 • 2 5 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 1 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 化 合 ψ 9 ( 1 0 0 毫 克 ί 0 • 4 1 m 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 1 毫 升 ) 中 〇 混 合 物 於 室 溫 下 摟 拌 4 5 小 時 〇 經 缓 慢 之 氮 氣 流 而 去 除 過 剩 之 胺 和 吡 啶 * 並 將 殘 餘 固 體 置 於 真 空 下 隔 夜 0 於 該 固 醱 中 加 入 飽 和 之 冷 N a C 1 溶 液 » 並 以 氯 仿 ( 6 X 2 5 毫 升 ) 萃 取 産 物 0 萃 取 物 經 硫 酸 镁 而 乾 燥 I 並 於 旋 轉 蒸 發 器 上 濃 縮 可 産 生 1 4 0 毫 克 ( 8 2 % ) 之 産 物 1 1 C 熔 點 9 7 — 9 9 t： 0 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 • 1 5 — 1 1 • 3 5 ( 2 m » 2 Η ) » 9 • 6 0 ( S 9 1 Η ) » 8 • 8 5 ( d 9 1 Η ) > 8 • 0 8 ( d * 1 Η ) » 7 • 3 0 ( m » 2 Η ) t 3 • 8 5 ( m « 8 Η ) » 3 • 5 7 — 3 ♦ 7 5 ( 2 m t 9 Η ) > 2 7 5 一 3 2 5 ( b Γ S 9 1 Η ) 〇 (請先閲讀背而之注意事項#堺寫本产、 訂 線 實施例2 Ο · 經濟部屮央捣準局员工消坨合作杜印31 6，9 一双（〔3 — （胺基）丙基〕胺基}苯並〔g〕異 接啉—5， 1 ◦—二 9i(l2a) (1)自由態胺：將1，3 -二胺丙烷（870毫克，1 1. 76毫莫耳）於氱仿（3毫升）中之溶液加入旦（3 00毫克，1. 22毫其耳）於氣仿（6毫升）中。於室 溫下搜拌紫色混合物16s小時。過濾混合物，並以氯仿 一N: 楳 家 a 國 中 用 Λ Λ 尺 5k 紙 本 ¾) >公 一207 81. 2. 20,000 Η 6五、發明説明（） 經濟部中央標準局员工消赀合作社印製 冲 洗 該 塩 類 〇 藉 由 旋 轉 蒸 發 9 除 去 溶 劑 並 將 殘 餘 物 置 於 真 在： 先 空 下 過 夜 > 可 得 到 2 9 0 毫 克 ( 9 3 % ) 之 1 2 a 1 T L 閲 . ifi . C ( 矽 膠 9 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 %氯仿/少數幾滴之氫 靖· 而 · 之 · 氣 化 銨 溶 液 ) 顯 示 藍 色 之 點 ' 熔 點 1 0 5 ( 軟 化 ) 1 1 注 · 意· 2 — 1 1 5 V 〇 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 1 事： 項. # . 1 5 ( m 1 1 Η ) t 1 1 • 0 5 ( m » 1 Η ) > 9 • 4 5 堝· % · ( S 9 1 Η ) f 8 • 9 0 ( d % 1 Η ) » 8 • 0 ( d * 1 本· Η ) 1 7 * 5 5 ( b Γ S » 2 Η ) « 3 • 5 ( b Γ m * 4 Η ) > 4 * 6 5 ( t f 4 Η ) % 3 • 7 5 ( t » 4 Η ) > 裝 1 • 7 5 ( t $ 4 Η ) 0 C X 9 Η ζ 3 Ν 5 0 Ζ 之 計 算 分 析 • C » 6 4 * 5 7 Η * 6 * 5 6 Ν * 1 9 * 8 1 實 訂 測 值 C > 6 5 ♦ 0 0 Η » 6 * 5 0 Ν » 1 9 * 7 8 〇 k ( 2 ) 馬來酸塩 * 將 馬 來 酸 ( 1 1 毫 克 9 0 • 8 6 毫莫耳） 於 甲 醇 中 之 溶液加入 1 2 a ( 10 0 毫 克 » 0 • 2 8奄莫耳） 溶於甲 醇 ( 2 毫升） 和 >乙酸乙酯 ( 2毫升） 中之溶液 0 加 入 更 多 之乙酸乙酯可獲得 一 藍 色 沈 澱 9 其再經過濾及真空下乾燥 ( 1 2 0 毫 克 9 7 9 % ) t 1 Η Ν Μ R ( D Μ S 0 — d 6 ) 1 1 * 1 0 ( t » 1 Η ) $ 1 1 • 0 0 ( t » 1 h ) 9 9 • 4 5 ( S 9 1 Η ) » 8 • 9 5 ( d t 1 Η ) ， 8 • 0 5 ( d $ 1 Η ) 1 7 * 7 5 ( b Γ f 4 Η ) 1 7 • 6 0 ( S % 2 Η ) » 6 • 0 ( S t 4 Η ) 9 3 • 6 0 ( m 4 -do-______ 本紙張尺度边用中曲Η家榣準(CNS)〒4規怙（2丨0x297公龙) 81. 2. 20,000 2013^5-:- 五、發明説明（） Λ β Η 6

Η ) 9 2 * 9 5 ( t t 4 Η ) t 1 * 9 5 ( m • 4 Η ) 〇 C Ζ 3 Η 2 7 Ν 5 0 6 之 計 算 分 析 ： C > 5 8 • 8 4 » * Η » 5 • 8 0 » Ν ， 1 4 * 9 2 〇 實 測 值 ： C > 5 8 ♦ 7 5 9 Η 9 5 • 7 0 t N » 1 4 • 8 5 〇 實 施 例 2 1 6 > 9 一 双 { C 4 一 ( 胺 基 ) 丁 基 ] 胺 基 } 苯 並 C g ] 異 喹 啉 一 5 > 1 0 一 二 酮 ( 1 2 b ) ( 1 ) 白 由 態 胺 ： 將 1 9 4 一 —. 胺 烷 ( 9 6 0 毫 克 % 1 0 * 9 毫 莫 耳 ) 於 氮 仿 ( 3 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 9 ( 3 1 9 毫 克 * 1 3 毫 奠 耳 ) 於 氱 仿 ( 6 毫 升 ) 中 0 於 室 溫 下 m 拌 紫 色 之 反 應 混 合 物 2 1 7 小 時 ( 9 天 ) 0 過 濾 以 去 除 沈 澱 之 塩 1 並 於 缓 慢 氮 流 下 濃 縮 濾 液 可 産 生 g 由 態 胺 1 2 b ( 4 0 〇 毫 克 » 8 〇 % ) • Τ L C (矽 膠 i 2 5 % Μ e 0 Η / 7 5 % C Η C 1 3 / 少 數 幾 滴 之 氫 氣 化 銨 水 溶 液 ) * 熔點 801C (軟化）90 — 92t。1 Η NMR (DM (請先閱讀背而之注意事項再堺窍4ΙΪ) 經濟部屮央標準局C3：工消"合作杜印製 6 d I o s Η 1Χ m /tv 5 E /1- 5 ο

H 1X H s /f\ 2 4 9 H 1X d /Ι ο 9 8 H 1± d yfv o 8 H 2 s Γ b /IV 5 7 3 ON 7 7 . 2 1 H » 1 \/ 2 H c 4 〇 » \t/ m H (4o , 6 m /IV 2 5 ，4 \—/ · Η 1 4 , » \—/ m H (4 5 , 4 m N 5 ·,9 3 · 16 7 H H 6 ; 2 2 . 1 4 . 6 6 , 6 c c 值 : 測 析賁 分 〇 算 6 計 3 之 . 2 8 ο 1 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)^規格（2】0X297公；¢) 81. 2. 20,000 5 ΟΛ »7 1 20 6 » 五、發明説明（） 經濟部屮央標準局Α工消ff合作杜印製 > N 9 1 7 * 4 2 0 ( 2 ) 馬 來 酸 塩 ： 將 馬 來 酸 ( 1 1 6 毫 克 t 1 毫 莫 耳 ) 於 乙 酸 乙 酯 ( 4 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 1 2 b ( 1 2 4 牽 克 * 0 • 4 0 毫 莫 耳 ) 於 甲 醇 ( 6 毫 升 ) 和 乙 酸 乙 酯 ( 8 毫 升 ) 中 之 溶 液 0 可 分 離 出 藍 色 油 並 將 混 合 物 置 於 冷 藏 室 中 過 夜 0 傾 分 以 去 除 溶 劑 1 並 以 乙 酸 乙 酯 徹 底 地 冲洗 殘 餘 固 髏 » 可 得 到 藍 色 1 高 吸 濕 之 固 體 ， 1 2 5 毫 克 ( 6 3 % ) 〇 1 Η N Μ R ( D Μ S 0 一 d 6 ) 1 1 • 2 0 (, 1 h Η ) » 1 1 • 1 0 ( m » 1 Η ) > 9 • 4 5 ( S » 1 Η ) • 8 • 9 5 ( d t 1 Η ) 9 8 • 0 5 ( d » 1 Η ) • 7 * 7 0 ( b Γ S » 4 Η ) ， 6 • 0 0 ( S > 4 Η ) > 3 ♦ 5 5 ( m 9 4 Η ) $ 2 * 8 5 ( m > 4 Η ) f 1 * 7 0 ( m » 8 Η ) » C Z 9 J 3 t N 5 0 1 之 計 算 分 析 C » 5 6 ♦ 7 6 Η » 5 * 7 5 N 9 1 1 • 4 1 〇 實 测 值 * C » 5 3 • 6 5 5 Η 9 6 * 1 0 ； N 参 1 0 * 0 5 〇 實 施 例 2 2 » 6 • 9 一 双 { f 3 一 ( 二 甲 按 基 ) 丙 基 胺 基 } 苯 並 r 8 3 異 m 啉 一 5 * 1 0 一 二 酮 ( 1 2 C ) 將 3 一 二 甲 胺 基 丙 胺 ( 7 0 0 毫 克 9 6 • 9 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 化 合 物 9_ ( 1 0 0 毫 克 9 0 • 4 1 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 中 〇 於 室 溫 下 攥 拌 混 合 物 1 2 0 小 時 0 於 缓 慢 之 氮 氣 流 中 去 除 過 剩 之 二 胺 和 吡 ζ 1 - (請先Mllf背而之注意事項#艰窍本 裝- -5 _ 本紙张尺度遑用中國Β家標準（CNS)甲4規格(210X297公没） 81. 2. 20,000 Η 6 五、發明説明（） 啶 9 並 將 殘 餘 物 置 於 真 空 下 >nt as 以 氣 仿 ( 4 X 2 0 毫 升 ) 萃 取 乾 燥 並 以 旋 轉 蒸 發 濃 縮 0 將 藍 而 純 化 〇 起 初 之 洗 提 液 為 1 0 為 2 .5 % 甲 醇 / 7 5 % 氯 仿 〇 加 入 2 5 % 甲 醇 / 7 5 % 氰 仿 縮 可 得 9 2 毫 克 ( 5 5 % ) 所 0 7 一 1 0 9 V 〇 1 Η N Μ 0 0 — 1 1 * 2 0 ( 2 m » 2 ) > 8 • 9 3 ( d 1 1 Η ) t • 3 7 ( S ， 2 Η ) % 3 * 5 ( m • 4 Η ) t 2 * 3 5 ( S > 4 Η ) 〇 實 施 例 2 3 6 f 9 — 双 { C 2 — ( 乙 胺 基 異 喹 啉 一 5 . 1 .〇 — 二 m ( 1 將 Ν — 乙 基 乙 烯 二 胺 ( 4 於 吡 啶 ( 1 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 * 4 0 毫 其 耳 ) 於 吡 啶 ( 1 毫 物 6 6 小 時 0 於 缓 慢 氮 氣 流 下 將 殘 餘 物 質 置 於 真 空 下 過 夜 〇 洗 氣 仿 兩 次 〇 將 氛 仿 萃 取 物 經 夜 〇 將 殘 餘 物 加 入 冷 水 中 並 0 將 m 取 物 經 Ν a Z S 0 4 色 固 體 經 矽 膠 進 行 色 厣 分 離 96 甲 醇 / 9 0 % 氛 仿 » 接 著 産 物 藉 由 將 少 置 之 S 氣 化 鈉 中 而 洗 提 〇 將 上 述 洗 提 物 濃 想 要 之 産 物 1 2 C t 熔 點 1 R ( C D C 1 3 ) * 1 1 ♦ Η ) t 9 • 6 3 ( S 9 1 Η 8 • 1 2 ( d • 1 Η ) » 7 5 ( q $ 4 Η ) % 2 * 5 5 * 1 2 Η ) t 2 0 0 ( m 經濟部屮央捣準局员工消伢合作社印3i )乙基〕胺基}苯並〔8〕 On) ◦0毫克，4. 5毫冥耳） 入化合物1(98毫克，0 升）中。於室溫下HI拌混合 除去吡啶和過剩之二胺，並 接著加入氯仿，並以冷水冲 Mg S〇4乾燥，並以旋轉 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙) 81. 2. 20,000 201735 五、發明説明（） Λ (i η 6 蒸 發 去 除 溶 劑 〇 以 5 % 甲 酵 / 9 5 % 氣 仿 為 起 始 洗 提 液 » 將 所 得 藍 色 固 體 經 矽 膠 進 行 柱 狀 色 層 分 離 而 純 化 〇 將 洗 提 液 逐 漸 地 改 變 為 5 % % I 0 % 接 箸 為 5 0 % 甲 酵 於 氣 仿 中 之 溶 液 0 以 5 0 % 甲 醇 / 4 8 % 氣 仿 / 2 % 氳 氣 化 銨 洗 提 所 得 産 物 0 除 去 溶 劑 可 m 得 3 2 毫 克 ( 2 I % ) 之 産 物 ( I 0 η ) t 熔 點 I 0 I — I 0 2 t： I Η N Μ R ( C D C I 3 ) I I ♦ I 0 ( m » I Η ) » I I • 0 0 ( m 9 I Η ) 9 9 • 6 ( S » I Η ) » 8 • 9 ( d 9 I Η ) 9 8 • 〇 5 ( d » I Η ) 9 7 • 3 ( m > 2 ) » 3 • 5 5 ( m » 4 Η ) t 3 • 0 ( t > 4 Η ) 9 2 9 • 8 ( q 9 4 Η ) » I I 5 ( t » 6 Η ) Ο (請先閲讀背而之注意事項再填寫本π; 裝- 訂· 線' 實施例2 4 6, 9 -双（〔2 — （丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔s〕 異喹啉一 5, 1——二嗣（100) 將N-丙基乙烯二胺（403毫克，4. 0毫莫耳） 於吡啶（1毫升J中之溶液加入化合物兰（98毫克· 0 經濟部屮央榣準局员工消1f合作社印製 .40毫莫耳）於吡啶（1毫升）中。於室溫下攪拌反應 混合物24小時，並於缓慢之氰氣流下濃缩。將殘餘物質 置物真空下過夜。於殘餘物中加入冰水•並以氯仿 0毫升）举取水溶液層。将萃取物經硫酸鎂乾燥·並以旋 轉蒸發去除氯仿。將藍色固髏經矽醪進行柱狀色層分離而 純化。起始洗提液為5%甲醇/9 5%氯仿，接著將甲醇 ____- R ^ -__ - 本紙張尺度逍用中8 8家標率（〇胳）肀4規格(2】0><297公龙） 81. 2_ 20,000

If α ϊ 204 A 6 It 6 五、發明説明（） 經濟部·+央櫺準局貝工消1Ϊ·合作社印製 之 量 漸 增 為 I 0 % > 2 0 % > 3 0 % I 4 0 % 和 5 0 % 0 所 想 要 的 化 合 物 可 採 用 含 有 部 分 氫 氧 化 銨 之 6 0 % 甲 醇 / 4 0 % 氣 仿 洗 提 〇 除 去 洗 提 液 可 獲 得 5 0 毫 克 ( 3 0 % ) 之 産 物 ( I 0 Θ ) > 熔 黏 I 0 5 一 I 0 6 V 0 I Η N Μ R ( C D C I 3 ) I I ♦ I 5 ( m » I Η ) » I I * 0 5 ( m • I ) 9 9 • 6 ( S S » I Η ) 9 8 • 9 ( d » I Η ) % 8 • I 0 ( d » I Η ) , 7 * 3 ( m % 2 Η ) » 3 • 6 ( m I m I 4 Η ) » 3 * 0 ( t » 4 Η ) > 2 • 7 5 ( t > 4 ) • I • 6 ( m » 4 Η 9 Η Z 0 峯 重 叠 ) 0 • 9 5 ( t » 6 Η ) 0 實 施 例 2 5 6 t 9 一 双 { C 2 一 ( 異 丙 胺 基 ) 乙 基 胺 基 } 苯 並 C 8 ] 異 喹 啉 — 5 » I 0 一 二 酮 ( I 0 P ) 将 N 一 異 丙 基 乙 烯 二 胺 ( 4 5 0 毫 克 • 4 • 5 毫 莫 耳 ) 於 吡 啶 ( 2 毫 升 ) 中 之 溶 液 加 入 化 合 物 9_ _ ( I I 0 毫 克 > 0 • 4 5 毫 莫耳 ) 於 吡 啶 ( I 毫 升 ) 中 Ο 可 形 成 瞬 時 似 高 錳 酸 塩 之 有 色 物 質 〇 於 室 溫 下 m 拌 混 合 物 4 0 小 時 0 於 缓 慢 之 氮 氣 流 中 除 去 吡 啶 和 過 剩 之 二 胺 参 並 將 殘 餘 物 置 於 真 空 下 過 夜 〇 加 入 氛 仿 ( 2 0 毫 升 ) 後 再 加 入 冰 水 〇 因 藍 色 之 有 色 物 質 於 水 溶 液 層 出 現 ， 故 以 氯 仿 ( 4 X 2 5 毫 升 0 萃 取 〇 將 合 併 之 萃 取 物 經 Μ 8 S 0 4 乾 燥 • 並 以 旋 轉 蒸 發 去 除 溶 劑 〇 以 氣 仿 為 起 始 洗 提 液 t 接 著 改 麥 為 2 % % 5 -Fi 4 - (請先閲請背而之注意事項孙蜞寫本界、 裝· 線· 本紙诋尺度逍用中國Η家標毕（CNS) ΤΊ規怙（2丨0X297公龙） 31. 2. 20,000 201135 五、發明説明（） Λ Π 6 經濟部屮央標準局只工消ίϊ·合作社印製 % t 1 〇 % 9 2 0 % ， 4 0 % 和 5 0 % 甲 醇 於 氣 仿 中 之 溶 液 t 將 所 得 之 藍 色 固 體 經 矽 膠 進 行 柱 狀 色 層 分 離 而 纯 化 〇 以 5 〇 % 甲 醇 / 4 9 % 氣 仿 / 1 % 氫 氣 化 銨 從 柱 層 中 洗 提 所 得 之 産 物 0 去 除 洗 提 液 後 可 獲 得 5 6 毫 克 ( 3 0 96 ) 所 想 要 之 産 物 ( 1 0 P ) t 熔 點 1 3 6 — 1 3 7 V 〇 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) 1 1 ► 1 ( t 1 1 Η ) » 1 1 • 0 ( t 9 1 Η ) 1 9 * 6 ( S » 1 Η 0 9 8 • 9 ( d » 1 Η ) 參 8 • 1 ( d 9 1 Η ) » 7 * 3 0 ( m 9 2 Η ) • 3 • 6 ( m » 4 Η ) > 3 • 0 ( t 1 4 Η ) ， 2 • 9 ( m » 2 Η ) 1 * 0 5 ( d % 6 Η ) 〇 實 施 例 2 6 活 體 外 生 物 學 評 估 ： 於 人 類 结 賜 腺 癌 L 〇 V 〇 細 胞 上 的 Μ T Τ 分 析 Μ Τ T 分 析 傜 依 照 Μ 〇 S m a η η » τ * » J * I m m U η 〇 1 m e t h 〇 d S * ( 1 9 8 3 ) 1 6 5 9 5 5 — 6 3 和 G Γ re e η 9 L * Μ • » J I m m U η 〇 1 * Μ e t h 〇 d s 9 ( 1 9 8 4 ) 7 0 9 2 5 7 — 2 6 8 〇 在 使 用 之 前 » 將 化 合 物 和 參 考 標 準 物 溶 解 於 適 當 之 溶 劑 > 接 著 並 以 完 全 之 培 養 介 質 稀 釋 0 將 人 類 结 腸 膝 癌 细 胞 L Ο V 〇 和 對 d 〇 X 〇 Γ U b C 1 η 具 抵 抗 性 之 副 细 胞 株 ( L 〇 V 〇 / D X ) ( 2 5 X 1 0 4 細 胞 / 毫 升 ) 佈 於 9 6 -m 本紙張尺度边用中國囲家猱準(CNS)T4規格（210X297公龙） 31. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本嚴； 裝- 線· Λ 6 Π 6 201735 五、發明説明（) 一孔洞之板上，並於培養介質上預先培養24小時。接著 將細胞曝露於藥中144小時，再加入溴化噻唑藍四唑溶 液（MTT溶液），接著再培育細胞4小時。去除懸浮物 ,再加入150微升之二甲基亞碾於可溶之forma z a η結晶中。以撤板謓數器於5 7 0 nm讀數並可計算出 50%細胞成長的抑制濃度（IC5i>;撖克/毫升）。 結果如表V I所示。 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 # % 本 广 經濟部屮央標準屌员工消伢合作杜印製 本紙张尺度边用中SH家標iMCNS)T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 2

If； CO 明 説 明 發 、 五 ο V 性 ο 活 L 性 和赛 ο 胞 V 細 I Ο 外 V L 體 在活 物之 表合得 化所 性法 表析 代分 之 T 明 T 發 Μ 本以 胞 細

X D

化合物. 實施例 t S = ICSO p«/al±S.D. a) LoVo LoVo/Dx B.-I.b) 10a 4 0.045 0.085 1.9 12c 22 0.1510.07 0.36+0.04 2.4 iQb 5 0.29+0,05 0.69+0.1 2.4 10e 8 〜o 5.32±1.55 2.29+0.67 0.4 10d 7 0.20土0.03 0.52+0.15 2.6 ..........................裝.....叮· · . ·線 (請先閲-1*?背而之注意事項#填寫本^) ·* 經濟部屮央標準局Α工消fr合作社印3i l〇l 12 —.，c 0.2U0.08 6.70+1.8 31.8 馬來酸塩 12a 20 ?L·^^"·> 1.6410.02 20.910.72 12.7 本紙張尺度逍用中H S家標準(CNS)T4規格(210X2974*) 81. 2. 20,000 53 i ο2 五、發明説明（）

Hitoxantrone 0.01±〇·〇〇9 0.29+0.1 29.0 Ametantrone 0.33+0.1 33·4±13.9 101.2 Doxorubicin 0,03±0.009 4.28H.8 142.7 b4! (請先閲讀背而之注意事項#艰窍本r) •實施例2 7 活體外生物學之評估：L 1 2 1 0鼠白血球過多症 將L 1 2 1 0鼠白血球細胞正常地維持於補充有1 〇 %馬血清谷胺基醛胺，盤尼西林和鏈徽素（s t r e p t omyc in)之McCoy’s 5A介質的懸浮培餐 液中，並於37t, 10%二氣化硪和90%空氣之濕化 環境中生長。 為評估活體外毒性，將每値化合物溶解於二甲基亞通 中，並加入1毫升之L 1 2 1 0细胞（1 0s細胞/管） 中以獲得最後濃度為0. 0 1, 0. 1和1微克藥/毫升 培養液。採用下列計算式計算毎種藥之生長抑制： %生長抑制=1-〔所處理之細胞數/DM SO單獨 之細胞數〕X 1 0 0 接箸採用生長抑制資料計算IC so值（抑制5 0%细 本紙尺度边用中國B家樣準(CNS)甲4規格（210x297公龙） 訂- 線- 經濟部屮央榣準局员工消合作杜印製 81. 2. 20,000 201135_ 五、發明説明（） 胞生長所需之藥濃度）。 結果如表υπ所示。 表 νπ 本 發 明 之 代 表 性 化 合 物 與 前 案 之 化 合物 5 a 在 抗 L ] 2 1 0 白 血 病 之 活 體 外 细 胞 毒 性 活 性 化 合 物 實 施 例 I C s 〇 ( 微 克 / 毫 升） 1 0 a 4 〇 • 0 0 6 1 0 f 9 0 • 0 0 2 1 0 i ( a ) 1 2 0 * 0 5 1 0 1 ( b ) 1 7 0 • 〇 6 5 a ( C ) / 0 1 5 5 裝· (請先閲請背而之注意事項#填寫本 a

C :: 物 塩塩合 物酸化 化來之 氯馬案 氫二 前 !_0 ο 6 C Η 2 塩 C 酸 { 來双 馬 I . 9 基 胺 甲二 線· 經濟部屮央標準局EJ：工消赀合作社印製 0二

m e I h 0 c . 1 . 6 , d 2 5 e 1 I M 1 啉 · 1 喹 J 4 異於 2 3 人 1 s等 1 rk ο , 並 h 8 "c 2 } p * 基 a } 瞭 r 5 ] K 8 基 .9 乙 PI 8 2 例 施 實

V 症 多 過 球 血 白 鼠 8 8 3 P 究 研 之 學 物 生 内 體 活

V d 7

A 本紙张尺度边用中困a家楳毕(CN5)TM規格(210x29/4;«：) 81. 2. 20,000 201735 Λ 6 Π 6 五、發明説明（） 注體 F } 活 D . 於 C-P 胞對 . 细式 i 球方 t 血丨 的白 . 内鼠 > 膜 8 腹 3 i 續 3 ί 連 Ρ 内 以持脈 内維靜 鼠而以 2胞 ， Α 細的 B 値目 D 6 驗 於 ο 實 由 1 達 藉入為 注 〇 射内 理察 處觀 始鼠 開老 後對 時日 小每 4 〇 2 用 於施 並天 , 7 胞和 细4 8 , 8 1 3 第 P 於 橱劑 0 6 β ο 之 1 内 種脈 接靜 動 { 隻間 毎時 之存 亡生 死均 内平 天之 ο 組： 6 理 C 間處 \ 期個 Τ 究每% 研算定 在計決 〇 。來 兆期式 獻日下 之亡以 存死且 生其並 和錄丨 性記 Τ 毒均 S 其物 Μ C\ T% S Μ 之 組 照 對 /V\ XJ. Τ S Μ 之 组 m: 理 處 (請先閲讀背而之注意事項#堝窍本r·、

T 實 基 胺 双| - 啉 9 喹 ，異 6 TJ ο 之 04C 1 例並 X 施苯 8 裝. 2 ο 1X 5 T, 和 基 } 乙 a)ο 基 1 胺 ί 甲酮二 二 訂- ( ο { 1 双 · 1 5 9 I ，啉 6 喹 之異 2 J 1 8 例 C 施並 實苯 基塩 乙酸 ) 來 基馬 胺二 ί 酮一 二 基 胺 ο 線- 示 ， 所 a ΧΙΟ ο V 1 t 表物 i 如# m果化 與結 丨的 Μ 塩性 V 酸活表 來多 馬過 η a 球 血 白 抗 之 較 比 e η ο Γ 經濟部屮央標準局S3：工消佾合作社印製 0\ R V 【丄 «X Ν ( Α症 X 多 Ν

V ο τ I Μ 和 塩 酸 來 馬 - • IX ο Xο 7 過 球 血 白 鼠性 8 活 8 瘤 3 腫 Ρ 抗 對之 本紙张尺度逍用中國B家楳準（CNS) ΤΊ規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000

201T 五、發明説明（） A 6 Π 6 化_合物」 劑量 3) T/CX 範圍 4) TOX 5) LTS 對照組 儀 100 0/73 0/73 121.馬來酸塩 18 200,188 0/16 0/16 27 203(181-227) 2/32 0/32 111 /// 10a 18 172,156 0/14 27 188,167 3/17 40 183,156 1/16 HIT0X 2 162(154-167) 0/42 3 185(167-217) 4/78 4 118(89-133) 20/24 0/42 0/78 0/24 請 先 閲 iti 背 而 注 意 事 項 % 本 ji·— 裝 訂 (1) CDF 1雄鼠以靜脈内方式移植1〇6値细胞/毎 隻鼠。在腫瘤移植（第0天）後之第1, 4, 7天進行靜 脈内之處理。 (2 ) 1 0 i馬來酸塩和Μ I TOX均溶於無菌水中；1 〇 a則溶於檸樣顧1 %中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照組之平均生存時 間 X 1 0 0 : (4) 中毒而死之數目/老鼠之结數。 (5) 長期生存者：動物在實驗末期（第60天）已不具 腫瘤。 本紙張尺度遑用中BS家樣毕(CNyW規格（210x2讥公龙） 81. 2. 20,〇〇〇 線 經球部屮央櫺準局C3：工消合作杜印级 Λ 6 Η 6 201735 五、發明説明（） 實施例2 9 活體内生物學之研究：P 3 8 8鼠白血球過多症（i p/ip, dl, 5, 9) ， 以連缅地腹膜内（i P)注射個細胞於DBA 2鼠而雒持P388鼠白血球細胞於活龌内。為達實驗目 的，對CDF 1鼠經腹膜内接種l〇e P388掴細胞 ，並於24小時後開始處理。藥劑於第1, 5和9天經腹 膜内施用。每日觀察老鼠之毒性和生存戲兆。記錄於實驗 60天期間死亡之每隻動物的死亡日期。計算每個處理组 之平均生存時間（MST),並依下式來決定％丁/(：: %T/C =〔（處理組之MST) / (對照组之MS T ) 〕X 1 0 0 6，9 一双（〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5, 10 -二銅(1 0 ί )為二，氳氯化物（丄 〇 i · HC 1)之形式和二馬來酸埤（1〇 i.馬來酸塩 )(實施例12)之形式與mitoxantrone之 抗白血球過多活拉的結果表I X所示。 表I X . 1 Q i . H C 1 , 1 0 i.馬來酸塩和Μ I T OXANTRONE (MI T Ο X )對 ASCITIC P388 鼠白血球過多（ip/iP， l, 5, 9) 之抗腫瘤活性 本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)TM規格（2]0X297公货） ................).......裝.....!τ: ·線 (請先閲讀背而之注念事項#蜞寫 經濟部屮央楛準局β工消ft··合作社印製 81. 2. 20,000

化合物 2) 齊1.1 3) 4) TOX 公斤/天） Ϊ T/C (範圍）’

lOi.HCl

12.5 25 4 6 9 7 4 9 3 6 /8/8/8/8 8 8 8 /// 2/ 馬來酸塩 25 1B5 0/8 0/8 37.5 260 1/8 1/8 MIT0X 1.5 186(160-225) 173(142-205) 6/26 21/42 1/26 1/42 (I ) C D F I鼠經腹膜 内注射1 0 6 細胞/鼠； 並於腫 (請先閲讀背而之注意事項#埸寫本菸、 裝- 經濟部中央標準局貝工消1Ϊ·合作社印製 廇移植（第0天）後的第1, 5, 9天作腹膜的處理。 (2) lOi.HCl和10i馬來酸塩均溶於無_之中 ，且MITOX溶於塩水中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照组之平均生存時 間 X 1 0 0 、 (4) 中毒死亡之數目/老鼠之總數。 (5) 在實驗终了 （第60天）之長期生存者。 實施例3 0 活髏内生物學之研究：L 1 2 1 0鼠白血球過多症（ ip/ip, dl, 5, 9) - -63- - 本紙張尺度边用中a a家樣毕(CNS)T4规怙(210x297公龙） 81. 2. 20,000 線- Λ 6 |{ 6 201735 五、發明説明（）

(a) 以每週地腹膜内（i ρ)注射10s痼细胞於BD F 1老鼠來維持L 1 2 1 0鼠白血球細胞於活體内。為達 實驗目的，對老鼠經腹膜内接種10s個L121Q細胞 ，並於24小後開始處理。於第1, 5和9天施用所想要 之藥劑劑量。每日觀察老鼠之毒性和生存激兆。記錄在實 驗6 0天期間死亡之每隻動物的死亡日期。計算每個處理 组之平均生存時間，並依照下式決定％T/C : %T/C =〔（處理组之MST) / (對照组之MS T ) 〕X 1 0 0 其結果如表X所示。

(b) 以每週地腹膜内（i p)注射10s傾細胞於BD F2鼠來維持L 1 2 1 0鼠白血球細胞於活驩内。為達實 驗目的，對CDF1鼠經腹膜内接種10s個L121'0 細胞，並於24小時後開始處理。於第1, 5和9天施用 已預定劑量之藥劑。每日觀察老鼠之毒性和生存徴兆。記 錄於6 0 -天之實驗期間内死亡的毎隻動物之死亡曰期。 計算每値處理組#平均生存時間（MST),並依下式來 決定％ T / C : % T / C =〔（處理組之MST) / (對照组之MS T )〕X 1 0 0 其結果如表XI所示。 表X 化合物1 0 a , 1 0 i . H C 1和1 〇 1與前 案之化合物5 a對L1210白血球過多（ip/ip， 本紙張尺度逍用中SB家標準（CNS)甲<1規格（210x297公龙） (請先閲請背而之注意事項#堝寫^貧} 裝- 經济部屮央楳準局员工消合作社印製 81. 2. 20,000 201735 Λ 6 I? 6 五、發明説明（） d 1 , 5, 9)之活髏内抗腫瘤活性的比較。 化合物 實施例 劑量a %T/C LTSf 10a(b^ 4 50 151 10i.HCl(c) 12 25 265 5/6 121.馬來酸塩(d) 12.5 265 4/6 17 25 415 1/6 12.5 313 2/6 以），㈤ / 50 129 (請先閲·>*?背而之注意事項#填窍本 經濟部屮央榣準局κχ工消设合作社印5i (a )毫克/公斤，第1 , 5和9.天 (b )化合物10a和5 a溶於D M S Ο ( < 3 5 % )和 水中 (c )氫氛化物塩溶於水中 (d) 二馬來酸塩溶於水中 (e) 前案化合物，6, 9 —双{ 〔2_ (二甲胺基）乙 基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10,二酮：A. P • Krapcho 等人於 J. Med. Chem. , (1 9 8 5) , 2 8 1124-1126。 (f) 長期生存：於實驗终了 （第60天）無腫瘤之動物 表X I 化合物1 0 i . HC丨和MIT0XANTR0 ΝΕ (ΜΙΤΟ X)對ASCI TIC鼠白血球過多L1 210 (ip/ip dl, 5, 9)卜）之抗腫活性 裝. 線- I- 本紙張尺度边用中®困家楳iMCNS)肀4規格（210X297公没） 81. 2. 20,000 201*735 A 6 Π 6 五、發明説明（ 化"合物 2) 劑量(毫克/公斤/天）

X T/C 3) 4)

T0X

LTS 5) lOi.HCl • 2 6 1 2

MITOX 5 * 3 1 6 5 0 8 4 5 7 5 8 9 112 1 1 8 8 7 8 B / / / / / 8 8 7 8 8 /// / / 經济部屮央櫺準^工消"合作社印製 (1) 對CDF1鼠i p注射105個細胞/鼠；在腫瘤 移植（第◦天）後之第1, 5, 9天開始ip處理。 (2) 10 i. HC1溶於無菌之水中，MITOX溶於 塩水中。 (3) 經處理之鼠的平均生存時間/對照組之平均生存時 間X 1〇0 (4) 於實驗终了 （第60天）之中毒死亡數目/老鼠總 數。 (5) 長期生存者：於實驗（60天）终了時無腫瘤之動 物。 X此值傜依死亡$老鼠來計算。 實施例3 1 活髏内生物學之研究：對鼠Lew i s肺癌和人類Μ Χ-1哺乳癌之抗腫瘤活性 (a )鼠 L e w i s C57bl/6雌鼠以(四胺内的）方式移植1 —6 fi ~ 本紙張尺度边用中國81家標準（CNS)例規格（210X297公殳） 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項再填窵本實) 裝- ·*·*_ 線· Η 6

V.I1L 五、發明説明（） (請先閱-ift背而之注意事項再堺寫本 〇5個細胞。在腫瘤移植（第0天）後之第1, 7, 15 天以iv (靜脈内的）方式處理。依照German, R . I.等人之 Cancer Chemother. Re p · * (1972). 3. 51 - 61之方法計算每艏處 理組之平均腫瘤重暈，並且在最後之藥劑處理後7天依下 式計算T W I % : TWI%=100 —〔（經處理老鼠之平均腫廇重量 )/對照組之平均腫®重量）]X100 本發明之代表化合物6, 9 —雙{ 〔2 — （胺基）乙 基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮（1 Q i )為實施例12之二馬來酸塩（10 i馬來酸塩）的實驗 結果如表X E所示。 (b )人類MX — 1哺乳癌 經濟部中央標準局员工消合作社印32. 對CD1 riu/nu雌鼠以SC (皮下的）方式移 植腫瘤斷片（約1毫米XI毫米XI毫米）。毎週作iv 方式處理持缠三週，直至腫瘤重量達到15 0毫克之平均 重量。對每釋艏別之腫瘤而言，從開始處理（V0)後的 重量改變（相對腫瘤.重量）以Vt/V〇來表示，其Vt 為每日為測置值。TWI %在最後藥劑處理後7天依照下 式計算： TWI%=100 -〔（已處理老鼠之平均相對腫瘤 重量）/ (對照组之平均相對睡瘤重量）〕χιοο 本發明之代表化合物6, 9 —双{ 〔2 — （胺基）乙 81. 2. 20,000 本《張尺度边用中BB家楳準(CNS)T4規怙（210x297公龙） I? 6 )l7r^5- 五、發明説明（ 基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮（10 i )為實施例12之二馬來酸塩（10 i .馬來酸塩）的實驗 結果掲7F於表XH中。 、 表X 2 1 ◦ i馬來酸塩在固體腫瘤上之活性 (請先閲讀背而之注意枣項抖堺寫本頁) _獄械理時間表 化合物 ________ τ/c LEWIS UJNG i_/iv 1,3,15鼠之肺癌 MX-1 sc/lv q 7d x 3人類之哺乳癌_

OPTIMAL DOSE b) TOX c) 皿馬來40 60 158 182 80 95 0/10 1/10

Ifli馬來屆 17 26.t 40 65 58 64 0/7 0/7 1/5 經濟部中央榣準局A工消伢合作社印製 時 存 生 均 平 之 組 照 對 \ 間 時 存 生 均 平 之 鼠 老 m: 理 處 經 \—/ a ο ο X 間

數 總 之 鼠 比老 分 \ 百 目 制數 抑之 量亡 瘤毒 腫中 \)/ \1/ b C 本紙张尺度逍用中BIS家標準(CNS)>P4規格（210X297公龙） 81. 2. 20,000

Claims (1)

1. 20Π V,：! A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 第八--〇 —七四三號案申請專利範圍修正本 1 . 一種如式（I )之化合物： 0 NH-R

   其中RSC i _C i烷基；經一個或兩個選自包括oRi 和_NR2 R3之取代基所取代之C2 - Ci烷基； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先Μ讀背面之注意事項再滇戽本I) 由一個或兩値氣‘原子或由選自包括一 NR4 -，顒式一 C H = CH和反式一 CH = CH —之基圃所截斷之Cz — C i烷基；且其可選擇地由一値或兩個羥基（0H)或一 N Rz R3基團所取代；並且其中只！偽選自包括氫，Ci —C6烷基一 S ( 0 z ) Rs和可選擇地由一個或兩個羥 基取代之Cz — Cs烷基之基圍；Rz和R3可相同或不 同，為選自包括氫，Ci -Ct烷基，Rz和Rs與鍵結 於其上之氮原子形成一乙烯亞胺環或一 5園或6圃之芳族 或非芳族雜環環，其可選擇性地包括其他選自包括硫，氣 和氮之雜原子； R4俱選自包括氫，Ct -Ci烷基，CZ — Ci羥烷基 ,可選擇地由一 NR2 R3 ，C7 — Cl芳院基，苯基， 一 CORs ，一C00R5 和一 S ( 0 2 ) Rs 所取代之 本紙張尺度速用中a Η家樣準(CNS)>P4規格(210x297公发) 201735 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 —Ci烷基之基画； 牧濟部屮央標準局员工消t合作社印裂 α 苯 { ί Ζ ( <為 ί ( 2 列 J ,甲 I IR 12 一別·I 為 下 g 基 I。 為 為中 為 W 為値 為 為別 自 I 院 P 類 R R 其 Rw R q R R 0 選 並 芳或塩中 中及 中 W 中和 中 中 q 傜 苯 1 ，的其 其以 其 U 其 P 其 其和 其 } CI 酸， ，4 ，且 ， ，ρ, 基 lm之物。物或 物 W 物， 物 物且 物 胺 7 , 受合 4 合 3 合' 合 Η 合 。合， 合 1 CI 接化或化， 化 3 化 ο 化 W 化 Η 化 基 ,◦可之 3 之 2 之’ 之 I 之a之 ο 之 乙 基 ，上項 ，項為 項12項 q 項 3 項 I 項 } 院 基學 121P 10。1 1 1 1 基 1 苯藥第為第且。第ap基第H2第 W 第} 第 胺 C,其圍 P 圍 3 基園Ji烷園 圍 Μ 圍H2圍 ί I 基及範且範 R 烷範R3S 範(C範 & 範 C 範 一 - 萘以利 2 利 26 利 C 利 利-1利{ 利 2 C1 式專 ：1:專0::〇.專^|專. 專 專 專 ί 括 7 形請 Ν 請 Ν I 諳 1 請 。請請 請 C 包或 篇申 I 申 II 申 C 申 4 申 申 。申 { 自 ，離如 Ρ 如 PC 如 Ρ 為如Ρ-或如 Ρ 如 Ρ4 如 雙 選一游 .}.}為 或 ..一 偽召為 2 2 3 234 2 R 5 2 3 6 2 7 2 ,8 者 9 5 H HRΗ及 Η, Η Η 3 群， RI.基 c C 和 CMC2 c c .族 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙》尺度適用中國國家櫺準（C«S)T4規格(2丨0x297公釐） Α7 Β7 C7 D7 201*735 六、申請專利範園 異喹啉一5,10-二酮； (锜先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6, 9 —雙{〔 （2 — （4’ 一暍啉代）乙基]胺基}笨 並〔g〕異嗤啉一5， 10-二酮； 6, 9 —雙{ 〔 （2 — （二甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔 g〕異喹啉一5,10—二鯛； 6, 9 —雙（C (2 — （二乙胺基）乙基]胺基）苯並〔 g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙{〔 （2 — 〔二（次一丙基）胺基〕乙基〕胺 基}苯並〔g]異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2- (1’ 一吡咯烷基）乙基]胺基}苯 並〔g〕異喹啉一 5, 10 -二酮； 6,9-雙{〔2-(1’-氮丙睡基）乙基〕胺基}苯 並〔g〕異喹啉一5,10—二酮； 6，9 一雙（〔2 — （甲烷磺g氣基）乙基]胺基}苯並 〔g〕異喹啉—5， 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔4 一 （胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異 喹啉一 5, 10 —二酮； 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 6,.9 —雙（〔3 — （胺基）丙基）〕胺基}苯並〔g〕 異喹啉一 5, 10 -二 6, 9 —雙{ 〔2 — 〔 （2 —羥乙基）胺基]乙基〕胺基 }苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9-雙{ 〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔S 〕異喹啉一 5, 10 -二詷； 本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A7 B7 C7 D7 201伽 六、申請專利範圊 6, 9 -雙{ 〔 （2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g]異 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔（2_ (2_羥乙氣基）乙基〕胺基）苯 並〔g]異嗟啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔（2 — （甲胺基）乙基〕胺基}苯並〔g ]異喹啉一 5, 10 -二酮； 6, 9 —雙（〔2-(乙胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異喹啉一5,10-二酮； 9 一雙【〔2 — （正一丙胺基）乙基〕胺基）苯並〔 g〕異嗤啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔2 — （次一丙胺基）乙基〕胺基）苯並〔 g〕異唼啉一 5, 10 -二酮； 6, 9—雙{〔2— （胍基）乙基〕胺基}苯並〔s〕異 喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 —胺基一 2, 2 —二甲基）乙基〕胺基 }苯並〔g〕異唼啉一5,10—二_。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 ^浒部屮央橾準局员工消费合作社印製 下列之族群者： 6, 9 —雙（〔（2 —(胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異嗤啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙{ 〔2 — （1’ 一吡咯烷基）乙基〕胺基}苯 並〔g〕異喹啉_5,10—二酮； 6，9 一雙{ 〔4 一 （胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異 本纸a尺度適用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） A7 B7 C7 D7 201735 六、申請專利範ffl 喹啉一5,10-二酮； (請先閱讀背面之注意事項再填駕本頁) 6, 9 —雙{〔3_ (胺基）丙基〕胺基}苯並Cg〕異 唼啉_5,10—二酮； 6, 9_雙{ 〔2_ 〔 （2 —羥乙基）胺基〕乙基）苯並 〔g〕異喹啉一 5, 10 -二以及任何上述化合物之 塩類。 10.如申請專利範画第1項之化合物，其為6, 9 -雙{ 〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉一 5, 10 —二酮或其塩類。 1 1.如申請專利範圍第10項之化合物，其中該塩 類為馬來酸塩。 12.如申請專利範圔第10項之化合物，其中該塩 類為氫氨酸塩。 1 3. —種用於治療腫瘤之藥學组成物，其包括如申 謫專利範圍第1項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 賦形劑。 經浒部屮央標準局貝工消費合作社印製 14. 一種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申 請專·利範圍第2項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 賦形劑。 15. —種用於治療腫瘤之藥學组成物，其包括如申 諸專利範圍第3項之化合物以及藥學上可接受之稀釋剤或 賦形劑。 16. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申 本纸張尺度適用中國两家《準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) 201735 A7 B7 C7 D7_ 六'申請專利範面 請專利範圍第4項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 賦形劑。 17. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括如申 請專利範固第5項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 賦形劑。 1 8 . —種用於治療腫瘤之蕖學组成物，其包括如申 諳專利範圍第6項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 賦形劑。 19. 一種用於治療腫瘤之蕖學组成物，其包括如申 請專利範圍第7項之化合物以及藥學上可接受之稀釋劑或 賦形劑。 20. —種用於治療腫瘤之藥學組成物，其包括蘧自 下列族群之化合物： 6, 9 —雙{〔 （2 —(胺基）乙基]胺基）苯並〔g] 異喹啉一5,10—二嗣； 6, 9-雙（〔（2 — （4，一嗎啉代）乙基〕胺基}苯 並〔〆〕異喹啉一 5, 10 -二酮； 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 1 ο 2 1 /V [ 5 { I 雙啉 I 喹 9 異, r—\ 6 S 1 ο 2 1 ί\ [ 5 { I 雙啉 - 喹 9 異 » TJ 6 8 雙 C I 並 9 苯 f } 6 基 <t /V - 啉 2 唆 ( $ 異 並 苯 } 基 胺 J 基 乙 基 胺 甲酮二 二 並 苯 } 基 胺 J 基 乙 \—/ 基 胺 ； 乙酮二 二 次 5 ο 胺 #λ 基 乙 J 基 胺 ； \j 8 基 二 丙 I 本紙張尺度逡用中國Η家樣準（CNS>T4規格(2丨0x297公釐） 201735 A7 B7 C7 D7_ 六、申請專利範圊 6, 9-雙{〔2 - (1’ 一吡略烷基）乙基〕胺基}苯 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁} 並〔g〕異喹啉一5,10-二酮； 6, 9 —雙（〔2— （1’ 一氮丙啶基）乙基〕胺基}苯 並〔g〕異喹啉一5,10—二 6, 9 —雙（〔2 - （甲烷磺酲氣基）乙基〕胺基}苯並 〔g〕異喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 -雙（〔4 一 （胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異 喹啉一 5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔3— （胺基）丙基）]胺基】苯並〔g] 異喹啉一5, 10 —二酮； 6, 9 —雙（〔2 - 〔 （2_羥乙基）胺基〕乙基]胺基 }苯並〔g〕異喹啉一5, 10—二酮； 6, 9 —雙（〔3 — （二甲胺基）丙基〕胺基}苯並〔g 〕異喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔（2 —羥基）乙基〕胺基}苯並〔g]異 喹啉一5,10—二酮； 6, 9 —雙{ 〔 （2 — (2 —羥乙氧基）乙基〕胺基）苯 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 並[g〕異喹啉—5, 10 —二鋼； 6, 9 —雙（〔（2— （甲胺基）乙基〕胺基}笨並〔g 〕異喹啉一 5, 10 —二銅； 6, 9 —雙{ 〔2 — （乙肢基）乙基〕胺基）苯並〔g〕 異喹啉-5,10—二酮； 6, 9 —雙（〔2 -(正一丙胺基）乙基〕胺基}苯並〔 本纸張尺度適用中困Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部+央橾準局貝工消费合作社印$1 A7 B7 201*735 C7 u _____D7_ 六、申請專利範圍 g〕異喹啉-5, 10-二阑； 6, 9-雙{〔2 — （次一丙胺基）乙基〕胺基）$並〔 S〕異喹啉一5,10-二 6, 9 —雙（〔2 — （胍基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異 喹啉-5, 10 -二_ •‘ 6，9-雙（〔2 —胺基一 2, 2 —二甲基）乙基〕胺基 }苯並〔s〕異喹啉一5,10-二酮；以及 藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 21. —種治療腫瘤之藥學组成物，其包括選自下列 族群之化合物： 6, 9 —雙（〔（2 -(胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕 異喹啉一5, 10 -二酮； 6, 9 —雙{ 〔2_ (1’ 一吡咯烷基）乙基〕胺基}苯 並〔s]異喹啉一5,10_二酮； 6, 9 —雙{〔4 一 （胺基）丁基〕胺基}苯並〔g〕異 喹啉一 5, 10 -二酮； 6，9 一雙{〔3 — （胺基）丙基]胺基}苯並〔g]異 喹啉-5,10 -二_; 6, 9 —雙{〔2 — 〔 （2 —羥乙基）胺基〕乙基}苯並 〔g〕異喹啉一 5, 1〇~二酮；以及任何上述化合物之 塩類；以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。 22. —種治療腫瘤之蕖學组成物，其包括6, 9- 雙（〔2 — （胺基）乙基〕胺基}苯並〔g〕異喹啉_5 -8 w 本紙張尺度遢用中國Η家#準（CNS)甲4規格(210X297公釐) ......................................................51..............................ir..............................sf (請先聞讀背面之注意事項再填寫本11) A7 B7 C7 D7 201^35 六、申請專利範ffl ,1 0 —二酮或其塩類以及藥學上可接受之稀釋劑或賦形 劑。 23. 如申請專利範圍第22項之藥學组成物，其中 該埴類為馬來酸塩。 24. 如申_專利範圍第22項之藥學組成物，其中 該塩類為氫氛酸塩。 . 25. —種裂備如式（I)之化合物的方法： (請先聞讀背面之注意事項再填莴本頁)

   經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 其中RgCt — Ci 烷基；經一痼或兩艟遘自包括0 R ! 一和一 NR2 Rs之取代基所取代之C2 -Ce 烷基 鵝 由一個或兩個氣原子或由選自包括一 NR4 順式一 C H = CH和反式_CH = CH —之基團所截斷之C2 - C 烷基；且其可選擇地由一個或兩値羥基（0H)或— NR2 Rs基園所取代；並且其中尺1傜選自包括氫，C ! 一（：6烷基，一S ( Ο 2 ) Rs和可選擇地由一傾或兩 個羥基取代之C2 烷基之基圃；R2和Rs可相同 或不同，為選自包括氫，Ci -CiO 烷基，Rz和R3 與鍵结於其上之氮原子形成一乙烯亞胺環或一 5画或6圜 本纸張尺度適用中B «家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A7 B7 201^35 g p. ~ — ...... " "" 1 ' ' ' II 六'中請專利範園 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 之芳族或非芳族雜琛環，其可選擇性地包括其他遘自包括 硫，氣和氮之雜原子； .R +像選自包括fi，’Ci 一 院基，Cz_Ci〇 翔 烷基，可選擇性地由一 NRz R3 , C7 — Cd 芳烷基 ，苯基，一COR5 , — COORs 和一 S ( 0 2 ) R 5 所取代之Cz-CiO 烷基之基圃； Rs係選自包括Ci-Cip 烷基，Cv-Cii?芳烷基 ，α —，/3-,或 7 -萘基，苯基，m_，或 ρ 一 甲苯基，為游離鹸形式以及其具備藥學上可接受之酸的塩 類，包括下列步衰： a) 將吡啶—3, 4 —二羧酸酐與1, 4 一二氟苯反應； b) 將步驟（a>之産物於昇高溫度下於發煙硫酸中循琛 ;以及 c) 藉由添加式R1 — NH2之胺而取代氟，其中R1之 定義與R相同。 26.如申請專利範圍第2 5項之方法，其中於步親 (c)所得到之化合物具有式（ia)： 經濟部屮央楳準局员工消费合作社印製

   S 本尺度適用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) A7 B7 C7 D7 201735 六'申請專利範園 以及其中R1之定義與β相同，並且進一步包括將R1轉 化為R之步驟。 27. 如申請專利範圔第25項之方法，該方法進一 步包括將步驟（c)所得到化合物中的R1轉化為R所定 義之其他化合物的步驊。 28. 如申請專利範圔第25項之方法，該方法進一 步包括將步驟c)所得到之化合物進行成塩和/或溶劑化 作用，或者分雜其異構物的步驟。 29. —種合成如式（I)之化合物之方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

   經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中RgCi -CiO 烷基；經一個或兩値選自包括OR i和一 NRzRs之取代基所取代之Cz—Cj 烷基； 由一値或兩侮氣原子或由選自包括一 NR + —，順式一C H=.CH和反式一 CH = CH之基圃所截斷之C2 — Ce 烷基；且其可選擇地由一個或兩僱羥基（OH)或一 N Rz Rs基圃所取代；並且其中只^像選自包括氫，C! 一 Cs烷基，_S ( Ο 2 ) Rs和可選擇地由一傾或兩値 羥基取代之C2 — Cs烷基之基圃；Rz和Rs可相同或 v 不同，為蛮自包括氫，Ci"Cd 烷基，Rz和Rs與 -11- 本纸張尺度適用中BB家秣準（CNS)T4規格(210x297公釐） A7 B7 201735 C7 _I_D7_ 六、申請專利範® (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍵結於其上之氮原子形成一乙烯亞胺琛或一5園或6画之 芳族或非芳族雜環琛，其可萑擇性包括其他選擇性地包括 其他選自包括硫，氣和氮之雜原子； R*傜選自包括氫烷基，C2— C1(> 羥 烷基，可選擇性地由一 NR2 Rs , C7 — Cd 芳烷基 ，苯基•一 CORs , - COORs 和一S (〇2) Rs 所取代之C2—Cj 烷基之基園； Rs傜遘自包括Ci -C1〇 烷基，C7-C1(7芳烷基 ，α — , >3 —,或 γ — 蔡基，苯基，〇 —，m —，或 p — 甲苯基，為游離ΐδ形式，以及其具備_學上可接受之酸的 塩頚，包括下列步驟： 將式（I)之化合物，其中R為一 （CHz ) P-OS (〇2) Rs且其中Rs如上述所定義，P為2, 3,或 4,與具式H2 N — （CHZ ) q-O-E之化合物反應， 其中E偽選自包括三烷基矽烷，（二烷基）芳基矽烷，甲 酵基和乙酵基之基®者，且q為2, 3,或4。 30.如申請專利範圍第29項之方法，該方法進一 拽濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 驟 ί 步式 之成 Ε 合 BEDB 1基一 除. 去 1 括 3 步 法 方的物 合 化 之

   本纸張尺度適用中國R家標準(CNS)T4規格(210X297公*) A7 201735 c? _D7_ 六、申請專利範面 其中RSCi —CiO 烷基，·經一個或兩傾選自包括OR i和一 NRZ Rs之取代基所取代之C2 —Cl0 烷基； 由一痼或兩個氧原子或由選自包括一 NR4 順式_C H = CH,反式一 CH = CH —之基圃所截斷之C2 — C I 烷基；且其可選擇地由一値或兩値羥基（0H)或一 NR2 R3基圃所取代；並，且其像選自包括逛，c t _CS烷基，一 S (Oz ) Rs和可選擇地由一值或兩 個羥基取代之Cz — C6烷基之基圑；R2和Rs可相同 或不同，為選自包括氦，-CiO 烷基，Rz和R3 與鍵結於其上之k原子形成一乙烯亞按琛或一5園或6团 之芳族或非芳族雜環環，其可遘擇性包括其他選擇性地包 括其他選自包括硫，氣和氮之雜原子； R4傜選自包括氫，Ci - Cl 烷基，Cz — Cm 羥 烷基，可選擇性地由一NR2 Rs ， Cv—Cd 芳烷基 ,苯基，一 CORs , - COORs 和一S (〇2) Rs 所取代之Cz—Co 烷基之基圃； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 括 包 自 選 偽 5 R C 1 7 C 基 烷 D 1 C 基 烷 芳 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 - 塩 P 的 或酸 , 之 I 受 m接 ，可 - 上 ο 學 ，藥 基備 苯具 ，其 基及 萘以 I 式 7 形 或鹸 ，離 I 游 点為 I 基 α·苯 , 甲 類 a 驟二 步 I 列 9 下 ， 括 6 包將 1 R 酮 二} 1 ο 5 I 啉 喹 異 f~V 8 C 並 苯 I , 氟 N 應 2 反 Η 物 式合 有化 具之 與 3 Rοο C /V Ν I Ρ \)- Ζ Η C C 或 氫 為 3 中 其 R 基 烷 6 C 本纸張尺度適用中B鼷家樣準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) 201735 A7 B7 C7 D7 六 中請專利範園 s之定義同前且p為2, 3,或4,可獲得下式之化 合物：

   (ia) 其中 R1 為一(CH2) P-N (COORs) Rs ； b)去除基圃COORs。 32. —種合成如式（I)之化合物的方法： 0 NH-R

   經浒部中央樣準局貝工消费合作社印製 其中1?為（：1 -Ci 烷基；經一瘺或兩镝選自包括〇R i和―NR2 R3之取代基所取代之c2 -cip 烷基； ，由一·偏或兩個氧原子或由選自包括-N R 4 -,順式-C H = CH,反式一CH = CH —之基圍所截斷之c2 — C 烷基；且其可萑擇地由一個或兩館羥基（〇^^)或_ NRz Rs基BS所取代；並且其中Ri像選自包括氦，c 1 —Ce院基，一 S (〇2 ) Rs和可選擇地由一健或兩 傾羥取代之Cz — C6烷基之基團；R2和R3可相同 -14- 或 ..................................—·................«...............................打........(..................綠 (請先K1讀背面之注意事項再填寫本頁) 本《張尺度逋用tBS家《準(CNS)T4規格(210x297公#) 201735 Α7 Β7 C7 D7 括 氫 » C X 一 C ! 0 原 子 形 成 一 乙 烯亞 胺 環 環 > 其 可 m 擇性 包 ， 氣 和 氮 之 雜 原子 f 氫 9 C 1 — C 1 0 烷 地 由 — N R. Z R 3 » R 5 » — C 0 OR C 1 Ό 院 基 之 基圃 i C 1 一 C 1 Ό 烷基 * 或 7 — 萘 基 9 苯基 > 驗 形 式 以 及 其 具備 藥 驟 ： 之 化 合 物 > 其 中R 為 或 4 9 與 具 有 式Η 2 反 m 〇 六、申請專利範圍 不同，為選自包 鍵結於其上之氮 芳族或非芳族雜 其他選自包括硫 R 4偽選自包括 烷基，可選擇性 ，苯基，一 C Ο 所取代之C 2 _ R 5傜選自包括 α - , β -, 甲苯基，為游離 類，包括下列步 將式（I ) 2且Ρ為2 , 3 Ο 3 Η之化合物 烷基，R 2和R 3與 琛或一 5圜或6圔之 活其他選擇性地包括 基，C ζ — C 1 β 翔 C 7 ~ C I 〇 芳院基 和—S ( 0 2 ) R 5 C7 — CiP芳院基 〇 - , m -,或 ρ -學上可接受之酸的塩 〔(C Η 2 ) Ρ- Ν Η Ν - C ( = Ν Η ) S (請先閲讀背面之注意事項再填苒本頁) •装. 經濟部屮央橾準局貝工消费合作社印製 -15- 本纸a尺度速用中國B家標準（CMS)甲4規格(210X297公嫠）