TW201730151A - 布瓦西坦（Brivaracetam）之製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種可以工業化放大生產的高選擇性合成布瓦西坦及其相關化合物的方法。
Description
本申請案係關於藥物合成領域，特別係關於合成布瓦西坦（式XII化合物）的方法。布瓦西坦是繼左乙拉西坦之後一個前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。
癲癇是神經系統的常見疾病，在人群中的發病率為0.6%～1.1%，其中60%～70%的患者在服用抗癇藥物時仍會發作，導致一部分患者自行停止藥物治療。目前中國有約600萬以上的癲癇患者，每年新增癲癇患者為65萬～70萬，大約25%為難治性癲癇。雖然目前癲癇的診療取得了很大的進展，但難治性癲癇患者的數量卻在日益增多。廣義難治性癲癇是指使用目前的抗癲癇藥物（AEDs）規範治療，不能終止其發作或已被臨床證實是難治的癲癇及癲癇綜合症。
布瓦西坦（Brivaracetam）是一種新型的高親和力的突觸囊泡蛋白2A配體，可抑制神經元電壓依賴性鈉通道，用於治療難治性癲癇部分性發作。布瓦西坦的第II期及第III期臨床試驗皆有良好的療效。布瓦西坦的主要不良事件的發生率與安慰劑組的發生率相似，均為輕度至中度的疲勞、頭痛、鼻咽炎、噁心、嗜睡和頭暈，並無患者因不良事件而中斷治療。結果顯示布瓦西坦片在輔助治療年齡為16～65歲的難治性癲癇部分性發作患者中是有效的且耐受性良好。總體而言，布瓦西坦是繼左乙拉西坦之後的一個前景十分良好的第三代抗癲癇類藥物。
目前為止，關於布瓦西坦合成的國內專利還未見報導。國外相關專利報導也不多，諸如專利US 6,784,197、US 7,629,474、US 8,957,226、US 8,338,621、US 8,076,493及其相關專利報導了布瓦西坦的合成，其中US 6,784,197、US 7,629,474報導了以下的合成路徑：
US 8,957,226（實施例1、3）和US 8,338,621（實施例4、11）報導了以下的合成路徑：
Kenda等人（Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 530）報導了如下合成路徑：
上述幾種路徑都未曾構建丁內醯胺上正丙基的掌性中心，而是在最終產物中通過掌性高效液相純化的方法得到光學純度的布瓦西坦，原料的利用並不經濟。
因此，存在對簡單且成本有效的製備布瓦西坦的方法之需求，以得到高光學純度的布瓦西坦。
本發明提供一種合成式XII布瓦西坦的方法。
本發明的另一目的為提供一種通式IV化合物及其製備方法。
本發明的再一目的是提供通式IV化合物用於合成式XII布瓦西坦的用途。
一方面，本發明提供一種化合物，所述化合物具有式IV的結構：其中，R為C1-20
烴基。
術語「C1-20
烴基」包括C1-20
烷基、C1-20
烯基、C1-20
炔基及芳基等，芳基可包括苯基、苄基或其他芳基基團。較佳地，C1-20
烴基為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
而且，本領域具有通常知識者將理解的是，式IV化合物僅要求4-位正丙基為(R)構型，而對其3-位酯基的構型並無特定要求，因此其3-位酯基可以為(R)或(S)構型，或者3-位酯基為(R)和(S)構型兩者。
另一方面，本發明提供製備式IV化合物的方法，所述方法包括由式III化合物製備式IV化合物的步驟：， 其中，R為C1-20
烴基。
本領域具有通常知識者將理解的是，可以由本領域已知的開環方法以由式III化合物製備式IV化合物，如將式III化合物與乙基金屬試劑反應。
在一個具體實施方式中，可以在-78°C到200°C的溫度下，在非質子有機溶劑中，使式III化合物與乙基金屬試劑反應製備式IV化合物，其中乙基金屬試劑的使用莫耳當量可以在1-5之間，較佳地，所述乙基金屬試劑可選自乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、二乙基鋅、乙基鋰和二乙基鉛中的一種或更多種，更佳地，所述乙基金屬試劑可與碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅聯合使用，反應中碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅的使用莫耳當量可以在0.01至2之間；較佳地，所述非質子有機溶劑可選自四氫呋喃（THF）、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種。
又一方面，本發明提供上述式IV化合物用於合成如下式XII的布瓦西坦的用途。
在一個具體實施方式中，可以由式IV化合物合成式VI化合物，然後由式VI化合物設計合成式XII布瓦西坦：其中，R為C1-20
烴基。
在一個具體實施方式中，可以在水溶性的高沸點有機溶劑與水的混合物中，在鹽類或鹼類的作用下，在50°C-200°C的溫度範圍內使式IV化合物經脫酯反應以得到式VI化合物，其中鹽類或鹼類的使用莫耳當量在0.01-10之間；較佳地，所述鹽類選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂和溴化鋰中的一種或更多種，所述鹼類選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述水溶性的高沸點有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸和4-甲基-2-戊醇中的一種或更多種；
或者是，如果R含有不飽和部分，使式IV化合物首先經金屬催化脫除R基團，然後在25°C-200°C的溫度範圍內經脫羧反應得到式VI化合物；較佳地，脫酸反應是在選自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸中的一種或多種中進行的。
關於金屬催化，本領域具有通常知識者將理解的是，可由本領域已知的金屬催化方法來進行，且催化劑可以為Pd、Pt、Ni或三苯基膦鈀等金屬催化劑，具體方法可參考Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc.第五章等。
在其他方面，本發明提供一種合成式XII布瓦西坦的方法，該方法包括如下步驟：其中，R為C1-20
烴基；較佳地，R為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基；更佳地，R為乙基；R1為H或C1-20
烴基；較佳地，R1為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基；更佳地，R1為乙基；且X為氯、溴、碘、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或對硝基苯磺醯氧基；較佳地，X為溴。
本領域具有通常知識者可以根據方法中涉及的反應類型來合理選擇R、R1或X。例如，R可為不影響脫羧反應的任意C1-20
烴基；R1可為能夠形成開環成酯的任意C1-6
烷基，其取決於用於開環反應的醇類；且X可為任意的離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基。
在一些具體實施方式中，R可為甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、異丁基、異丙基、正戊基、正己基、叔丁基或苄基。
在一些具體實施方式中，R和R1可為乙基，且X可為溴。
本領域具有通常知識者還將理解的是，根據以上所述的合成路徑，本領域具有通常知識者完全能夠根據其技術常識及通常技術手段，通過合理選擇本領域已知的原料及合成方法來獲得所需要的產物。
在一個具體實施方式中，各反應步驟的反應條件可以是：
由式III化合物製備式IV化合物：
在-78°C到200°C的溫度下，在非質子有機溶劑中，使式III化合物與乙基金屬試劑反應製備式IV化合物，其中乙基金屬試劑的使用莫耳當量可在1-5之間；較佳地，所述乙基金屬試劑可選自乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、二乙基鋅、乙基鋰和二乙基鉛中的一種或更多種；更佳地，所述乙基金屬試劑可與碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅聯合使用，反應中碘化亞銅、氰化亞銅或無水氯化鋅的使用莫耳當量在0.01-2之間；較佳地，所述非質子有機溶劑可選自四氫呋喃（THF）、甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種或更多種。
由式IV化合物製備式VI化合物：
在水溶性的高沸點有機溶劑與水的混合物中，在鹽類或鹼類的作用下，在50°C-200°C的溫度範圍內使式IV化合物經脫酯基反應以得到式VI化合物，其中鹽類或鹼類的使用莫耳當量在0.01-10之間；較佳地，所述鹽類選自氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂和溴化鋰中的一種或更多種，所述鹼類選自氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種或更多種，所述水溶性的高沸點有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸和4-甲基-2-戊醇中的一種或更多種；
或者是，如果R含有不飽和部分，使式IV化合物首先經金屬催化脫除R基團，然後在25°C-200°C的溫度範圍內經脫羧反應得到式VI化合物，較佳地，脫酸反應是在選自甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸中的一種或多種溶劑中進行的。
由式VI化合物製備式VII化合物：
在有機溶劑中，使式VI化合物與三甲基碘矽烷、三甲基溴矽烷、氫溴酸、鹽酸或氫碘酸進行開環反應，以得到式VII化合物；
或者是，將式VI化合物在鹼性條件下水解開環，然後在有機溶劑中與甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯或對硝基苯磺醯氯反應，以得到式VII化合物；較佳地，所述有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸、二氯甲烷、乙腈或C1-20
烴基的醇類中的一種或更多種，水解開環的鹼性條件為添加氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰而達成。
由式VII化合物製備式IX化合物：
在通過鹼性化合物形成的鹼性條件下，在有機溶劑中，及在25°C-200°C的溫度下，使式VII化合物與(S)-2-氨基-丁醯胺或其鹽反應製備式IX化合物，其中鹼性化合物的使用莫耳當量在1-5之間，(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽的使用莫耳當量在0.5-5之間；較佳地，所述鹼性化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、二（三甲基矽基）氨基鋰或二（三甲基矽基）氨基鈉中的一種或更多種，有機溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、環丁碸中的一種或更多種。
由式IX化合物製備式XII化合物：
在有機溶劑中，使式IX化合物在25°C-200°C的溫度下閉環，以得到式XII化合物；較佳地，閉環反應是在醯胺成鍵促進劑的作用下進行的，且所述醯胺成鍵促進劑選自HOBt或2-羥基吡啶，有機溶劑選自甲苯、甲基異丁基酮、二甲苯或氯苯中的一種或更多種。
在一個具體的典型實施方式中，所述方法可以包括如下步驟：其中，R為C1-20
烴基、取代或非取代苄基或芳基，較佳地，R為乙基。
在以上或其他實施方式中，式III化合物還可由以下方式製備：其中，R為C1-20
烴基，其中反應溫度為0°C-100°C，鹼類的使用莫耳當量在1-3之間，化合物II的使用莫耳當量在1-3之間；較佳地，所述鹼類選自金屬鈉、金屬鉀中的一種或更多種，更佳地，所述金屬鈉為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉，所述金屬鉀為叔丁醇鉀；所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇中的一種或更多種。
此外，在本發明的實施例中，式XII化合物布瓦西坦也可由如下路徑合成：
再者，在本發明的實施例中，式XII化合物布瓦西坦也可能由如下路徑合成：
與現有技術相比，本發明的用於合成布瓦西坦的方法具有以下優點： 1、原料易取得且價格低廉。 2、中間體及產物的分離純化容易，甚至不需要純化，即可直接串聯反應進行下一步製備布瓦西坦及其類似化合物，操作簡單。 3、由於一開始就建構了丁內醯胺上的正丙基的掌性中心，可以得到高光學純度的布瓦西坦，無需昂貴有毒的重金屬和掌性配體。 4、由本發明所述的方法製備布瓦西坦避免了難以分離的掌性異構體的出現，避免了管柱層析純化等不利於工業放大生產的純化手段，合成過程不涉及昂貴有毒的重金屬和掌性配體，得到高品質、高光學純度的產物（四種光學異構體中，布瓦西坦比例大於99.5%），其餘單一雜質高效液相峰面積小於0.1%，無需使用昂貴的掌性高效液相法分割，避免了掌性分割對於原料的浪費。由式III化合物製備布瓦西坦的總產率約50%，高於現有分割路徑。
實施例1 製備化合物III
將甲醇鈉（2.05g，38mmol）加入80毫升無水乙醇中溶解完全。將反應瓶置於冰水浴中，加入丙二酸二乙酯。在此溫度下攪拌10分鐘，體系升至室溫，向反應體系中緩慢加入(R)-環氧氯丙烷（ee 98%）(2.7毫升，35mmol)（購自安耐吉化學），加畢，體系於回流條件下反應18小時，停止反應，將體系冷卻至室溫，旋乾溶劑，加入100毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液旋乾得化合物III，經減壓蒸餾得無色液體，產率55%。化合物III掌性HPLC（ee 98%）。 化合物III的核磁資料如下：1
H NMR(400MHz, CDCl3
): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H, t)。
實施例2 製備化合物IV
將碘化亞銅(9.5g，50mol)加入100毫升乾燥四氫呋喃中，將反應瓶置於-30°C低溫反應浴中，向反應瓶中加入乙基格里納試劑的四氫呋喃溶液（1.0M，300毫升，300mmol）攪拌1小時，再向反應瓶中滴加如實施例1所述方法製得的化合物III（20g，117mmol）的乾燥四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘後，緩慢升溫至-15°C。用飽和氯化銨淬滅反應，加入1公升水，用1公升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物IV粗產物。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H, t)。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV的比旋光度為：[α]23 D
= +22.6（C=10, CHCl3
）。
實施例3 製備化合物VI
將實施例2化合物IV粗產物（以117mmol計），加入DMSO/H2
O（400毫升/20毫升），將LiCl(14.7g，350 mmol)加入反應瓶中。體系在140°C反應18小時之後，倒入400毫升水中，用400毫升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物，減壓蒸餾得到化合物VI，無色液體，連同實施例2兩步總產率50%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物5的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例4 製備化合物VII
在冰水浴條件下將TMSBr(3.1毫升，24 mmol)加入如實施例3方法製備的化合物VI(1.1 g，7.8 mmol)，以及2.5毫升無水乙醇的40毫升二氯甲烷溶液，體系在室溫下反應過夜。向體系中加入硫代硫酸鈉溶液，再加入50毫升水，將體系用乙酸乙酯萃取三次(50毫升×3)，合併有機相，20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到化合物VII，無色液體，產率87%。 化合物VII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
)δ4.16 (q, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.25-1.51 (m, 7H) , 0.94 (t, 3H)。 化合物VII的比旋光度為：[α]23 D
= -3.8（C=10, CHCl3
）。
實施例5 製備化合物IX
將化合物(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽（3.4 g，24.5mmol）（購自北京偶合科技有限公司），如實施例4方法製備的化合物VII（2.83 g，20.4mmol）、碳酸鈉（7.78g，73.4mmol）以及碘化鈉（1.83g，12.2mmol）加入60毫升二甲基甲醯胺溶液中，90°C反應18小時。停止反應，反應液加100毫升水和50毫升乙酸乙酯，分層。取出有機相，將水相用乙酸乙酯萃取兩次(50毫升×2)，合併有機相，20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮採用管柱層析純化（洗脫劑極性二氯甲烷/甲醇/三乙胺=100/1/1）得到化合物IX，蛋黃色液體，產率40%。 化合物IX的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.03 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 1.78-2.10 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 1.24-1.48 (m, 7 H), 0.85-1.03 (m, 6H)。
實施例6 製備化合物XII布瓦西坦
將如實施例5方法製備的化合物IX(120 mg，0.46 mmol)、HOBt(63 mg，0.46 mmol)加入1毫升甲苯中。體系升溫到90°C反應3小時。停止反應，反應液加50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和50毫升乙酸乙酯，分層。取出有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次(50毫升×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮採用管柱層析純化(洗脫劑極性乙酸乙酯/三乙胺=100/1)得到白色固體，即為布瓦西坦，產率41%，掌性HPLC 98% ee。 布瓦西坦核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例7 製備化合物XII布瓦西坦
將如實施例5方法製備的化合物IX(435 mg，1.73 mmol)、2-羥基吡啶(82 mg，0.86 mmol)加入4毫升甲苯中。體系升溫到90°C反應3小時。停止反應，反應液加50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和50毫升乙酸乙酯，分層。取出有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次(50毫升×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮採用管柱層析純化（洗脫劑極性石油醚/乙酸乙酯/三乙胺=50/50/1）得到白色固體，即為布瓦西坦，產率58%，掌性HPLC 98% ee。 布瓦西坦核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例8 製備化合物XII布瓦西坦
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽（4.35 g，31.5mmol）（購自北京偶合科技有限公司）、如實施例4方法製備的化合物VII（5.0 g，21.0mmol）、碳酸鈉（8.9g，84.0mmol）以及碘化鈉（1.57g，10.5mmol）加入50毫升二甲基甲醯胺溶液中，90°C反應18小時。停止反應，反應液加100毫升水和50毫升乙酸乙酯，分層。取出有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次(50毫升×2)，合併有機相，20毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，溶解於50毫升甲苯中，加入2-羥基吡啶（1.0g，10.5mmol），90°C反應5小時。反應液加100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升乙酸乙酯，分層。取出有機相，水相用乙酸乙酯萃取兩次(100毫升×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮採用管柱層析純化（洗脫劑極性石油醚/乙酸乙酯/三乙胺=50/50/1）得到白色固體，即為布瓦西坦，產率50%，掌性HPLC 98% ee。 布瓦西坦核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例9 製備化合物X
將無水氯化鋅（2.5g，18.3mmol）加入有20毫升二氯亞碸中的反應瓶內，再加入化合物VI（12.0g，93.7mmol）。將反應瓶置於55°C油浴中反應，待氣相色譜檢測無原料剩餘，停止反應，體系冷卻至室溫，旋出二氯亞碸，再經減壓蒸餾得到淡黃色液體的化合物X，產率68%。 化合物X的核磁資料如下：1
H NMR(400MHz, CDCl3
): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t)。 化合物X的比旋光度為：[α]23 D
= +2.9（C=10, CHCl3
）。
實施例10 製備化合物X
將無水氯化鋅（40g，0.29mol）加入有400毫升二氯亞碸中的反應瓶內，再將化合物VI（188g，1.47mol）。將反應瓶置於85°C油浴中反應，待氣相色譜檢測無原料剩餘，停止反應，體系冷卻至室溫，旋出二氯亞碸，再經減壓蒸餾得到淡黃色液體的化合物X，產率63.5%。 化合物X的核磁資料如下：1
H NMR(400MHz, CDCl3
): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t)。 化合物X的比旋光度為：[α]23 D
= +2.9（C=10, CHCl3
）。
實施例11 製備化合物XI
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽(1.67g，12mol)（購自北京偶合科技有限公司）加入40毫升乾燥二氯甲烷中，加入三乙胺（2.43g，24mmol），室溫下攪拌30分鐘後，逐滴加入化合物X（2.0g，10.8mmol），滴加完畢，室溫攪拌至TLC檢測無原料剩餘。加入30毫升水、4毫升乙醇，萃取分出有機相，用40毫升二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物XI的粗產物，產率96.7%。 採用管柱層析純化（展開劑極性：乙酸乙酯100%）得到純化後的式XI化合物，其核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t)。 化合物XI的比旋光度為：[α]25 D
= -23.7（C=3, CH3
OH）。
實施例12 製備布瓦西坦XII
將如實施例11所述方法製得的化合物的粗產物XI 10.0g（以40mmol計），加入150毫升乾燥四氫呋喃中，將叔丁醇鉀(5.6g，50 mmol)加入反應瓶中。體系在-30°C反應至TLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，分出有機相，水相用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物，異丙醚打漿，所得固體即為布瓦西坦，產率93%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99.5%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例13 製備布瓦西坦XII
將如實施例11所述方法製得的化合物的粗產物XI 10.0g（以40mmol計），加入150毫升乾燥二氯甲烷中，將四丁基氯化銨(2.3g，10mmol)、無水硫酸鈉(5.6g，40mmol)加入反應瓶中。加入固體氫氧化鉀（4.2g，75mmol），體系在-10°C反應至TLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，分出有機相，水相用50毫升二氯甲烷萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物，異丙醚打漿，所得固體即為布瓦西坦，產率96%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99.5%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例14 製備化合物XI
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽(5.0g，36mol)（購自北京偶合科技有限公司）加入100毫升乾燥四氫呋喃中，加入三乙胺（7.3g，72mmol），室溫下攪拌30分鐘後，逐滴加入化合物X（6.0g，32.5mmol），滴加完畢，室溫攪拌至TLC檢測無原料剩餘。加入100毫升水，分出有機相，用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物XI的粗產物。 採用管柱層析純化（展開劑極性：乙酸乙酯100%）得到純化後的式XI化合物，其核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t)。 化合物IV的比旋光度為：[α]25 D
= -23.7（C=3, CH3
OH）。
實施例15 製備布瓦西坦XII
將如實施例14所述方法製得的化合物XI的粗產物（以36mmol計），加入100毫升乾燥四氫呋喃中，將叔丁醇鉀(4.8g，43.2 mmol)加入反應瓶中。體系在0°C反應至TLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，分出有機相，水相用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物，異丙醚打漿，所得固體使用乙酸異丙酯再結晶得化合物XII白色固體，即布瓦西坦，連同實施例14兩步總產率49%，掌性HPLC純度＞99.5%。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例16 製備化合物VI
將甲醇鈉（2.05g，38mmol）加入80毫升無水乙醇中溶解完全。將反應瓶置於冰水浴中，加入丙二酸二乙酯。在此溫度下攪拌10分鐘，體系升至室溫，向反應體系中緩慢加入(R)-環氧氯丙烷（ee 98%）(2.7毫升，35mmol)（購自安耐吉化學），加畢，體系回流條件下反應18小時，停止反應，體系冷卻至室溫，旋乾溶劑，加入100毫升水，用100毫升乙酸乙酯萃取3次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液旋乾得化合物III，經減壓蒸餾得無色液體，產率55%。化合物III掌性HPLC（ee 98%）。 將碘化亞銅(9.5g，50mol)加入100毫升乾燥四氫呋喃中，將反應瓶置於-30°C低溫反應浴中，向反應瓶中加入乙基格里納試劑的四氫呋喃溶液（1.0M，300毫升，300mmol）攪拌1小時，再向反應瓶中滴加如上述方法製得的化合物III（20g，117mmol）的乾燥四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘後，緩慢升溫至-15°C。用飽和氯化銨淬滅反應，加入1公升水，用1公升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物IV粗產物。將其加入二甲基亞碸/水（400毫升/20毫升），將氯化鋰(14.7g，350 mmol)加入反應瓶中。體系在140°C反應18小時之後，倒入400毫升水中，用400毫升乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產物，減壓蒸餾得到化合物VI，無色液體，產率50%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物VI的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例17 製備化合物III
將甲醇鈉（2.0 kg，37.03mol）加入44.5kg無水乙醇中溶解完全，設外溫10°C下加入丙二酸二乙酯(6.0 kg，37.46 mol)。在此溫度下攪拌10分鐘，體系升至室溫，向反應體系中緩慢加入(R)-環氧氯丙烷（ee ＞99%）(3.3 kg，35.67 mol)（購自安耐吉化學），加畢，體系回流條件下反應2小時，停止反應，體系冷卻至室溫，旋乾溶劑，加入19.03 kg水，用17.0 kg與12 kg乙酸乙酯萃取2次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液旋乾，經減壓蒸餾得無色液體，得化合物III，產率50%。化合物III掌性HPLC（ee 98.5%）。 化合物III的核磁資料如下：1
H NMR(400MHz, CDCl3
): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H, t)。
實施例18 製備化合物IV
向反應釜中加入乙基格里納試劑的2-甲基四氫呋喃溶液（1.29mol/kg，2.44 kg，3.14 mol），控制內溫為-20~-30°C，將碘化亞銅(108.3 g，0.57 mol)加入反應體系中，攪拌30分鐘，再向反應瓶中滴加如實施例17所述方法製得的化合物III（434 g，2.55 mol）的乾燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘後，用飽和氯化銨淬滅反應，分液得化合物IV的2-甲基四氫呋喃溶液，產率：64%。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV，其核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H, t)。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV的比旋光度為：[α]23 D
= +22.6（C=10, CHCl3
）。
實施例19 製備化合物IV
向反應瓶中加入乙基格里納試劑的2-甲基四氫呋喃溶液（1.29 kg/mol，63.51 g，81.93 mmol），將反應瓶置於低溫反應浴中，控制內溫為-20~-30°C，將碘化亞銅(2.22 g，11.70 mol)加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加如實施例17所述方法製得的化合物III（10.0 g，58.52 mmol）的乾燥2-甲基四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘後，用飽和氯化銨淬滅反應，分液得化合物IV的2-甲基四氫呋喃溶液，產率：87%。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV，其核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H, t)。 採用管柱層析純化（展開劑極性：石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到純化後的化合物IV的比旋光度為：[α]23 D
= +22.6（C=10, CHCl3
）。
實施例20 製備化合物V
將如實施例19所述方法製得的化合物IV的2-甲基四氫呋喃溶液，加入氫氧化鈉/水（255 g/640毫升），體系在室溫下反應2小時後分液，得水相用1公升乙酸乙酯洗一次，加濃鹽酸調pH為1，加1公升2-甲基四氫呋喃萃取兩次，合併有機相，濃縮，使用甲苯套蒸後得化合物V，產率99%。 採用管柱層析純化（展開劑：乙酸乙酯）得到純化後的化合物V的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ10.57 (1H, brs), 4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t)。
實施例21 製備化合物VI
將如實施例20所述方法製得的化合物V加入反應瓶中，設外溫120°C，反應2小時後降至室溫，減壓蒸餾得化合物VI，產率：99%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物VI的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例22 製備化合物VI
將如實施例20所述方法製得的化合物V加入反應瓶中，加入2倍體積的甲苯，設外溫120°C，反應8小時後降至室溫，減壓蒸餾得化合物VI，產率：95%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物VI的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例23 製備化合物X
將無水氯化鋅（10.6g，0.078mol）加入有化合物VI（100g，0.78mol）的反應瓶中，再將200毫升二氯亞碸加入反應。將反應瓶置於85°C油浴中反應，待氣相色譜檢測無原料剩餘，停止反應，體系冷卻至室溫，旋出二氯亞碸，再經減壓蒸餾得到淡黃色液體的化合物X，產率79.7%。 化合物X的核磁資料如下：1
H NMR(400MHz, CDCl3
): 1H NMR(400MHz, CDCl3
): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t)。 化合物X的比旋光度為：[α]23 D
= +2.9（C=10, CHCl3
）。
實施例24 製備化合物XI
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽(10g，72.5mmol)（購自北京偶合科技有限公司）加入150毫升乾燥乙腈中，加入碳酸鉀（25g，181.3mmol），0°C下攪拌30分鐘後，逐滴加入化合物X（14.6g，79.71mmol），滴加完畢，室溫攪拌至TLC檢測無原料剩餘。旋乾，加入150毫升二氯甲烷、150毫升水、10毫升乙醇，萃取分出有機相，用100毫升二氯甲烷萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物XI，產率96%。 採用再結晶進一步純化得到高純度的化合物XI。純化後的化合物XI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t)。 化合物XI的比旋光度為：[α]25 D
= -23.7（C=3, CH3
OH）。
實施例25 製備布瓦西坦XII
將如實施例24所述方法製得的化合物XI（2.0g，8mmol），加入6毫升乾燥二甲基甲醯胺中，將氫氧化鉀(670mg，12 mmol)分五次加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，1N鹽酸淬滅反應，加入12倍體積的飽和食鹽水，甲基叔丁基醚萃取四次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得固體即為布瓦西坦，產率95%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99.5%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例26 製備布瓦西坦XII
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽(8.0g，58mmol)（購自北京偶合科技有限公司）加入120毫升乾燥二氯甲烷中，加入PEG400（3.5g，8.7mmol），降至-10°C下攪拌30分鐘後，分批加入氫氧化鉀（17.9g，320mmol），其間逐滴加入化合物X（11.7g，64mmol），滴加完畢，-2°C攪拌至TLC檢測無原料剩餘。半飽和氯化銨淬滅反應，萃取分出有機相，用40毫升二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率92%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例27 製備布瓦西坦XII
將(S)-2-氨基丁醯胺鹽酸鹽(2.5g，18mmol)（購自北京偶合科技有限公司）加入40毫升乾燥二氯甲烷中，加入四丁基溴化銨（1.16g，3.6mmol），降至-10°C下攪拌30分鐘後，分批加入氫氧化鉀（4.53g，81mmol），其間逐滴加入化合物X（3.66g，20mmol），滴加完畢，-2°C攪拌至TLC檢測無原料剩餘。半飽和氯化銨淬滅反應，萃取分出有機相，用40毫升二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率83%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例28 製備布瓦西坦XII
將化合物XI（2.5g，10mmol），加入20毫升乾燥二氯甲烷中，加入四丁基溴化銨（161mg，0.5mmol），將氫氧化鉀(730mg，13 mmol)分兩次加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率68%，經進一步再結晶純化可得高純度產物，掌性HPLC ＞99.5%的產品。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例29 製備布瓦西坦XII
將化合物XI（100mg，0.4mmol），加入1毫升乾燥二氯甲烷中，加入PEG400（24mg，0.06mmol），將氫氧化鈉(32mg，0.8 mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率87%。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例30 製備布瓦西坦XII
將化合物XI（100mg，0.4mmol）加入1毫升乾燥乙腈中，加入PEG400（24mg，0.06mmol），將氫氧化鉀(45mg，0.8 mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，旋乾有機溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率86%。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例31 製備布瓦西坦XII
將化合物XI（100mg，0.4mmol）加入1毫升乾燥丙酮中，加入PEG400（24mg，0.06mmol），將氫氧化鉀(45mg，0.8 mmol)加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，飽和氯化銨淬滅反應，旋乾有機溶劑，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得產物即為布瓦西坦，產率90%。 化合物XII的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
實施例32 製備化合物VI
將碘化亞銅(9.5g，50mol)加入100毫升乾燥四氫呋喃中，將反應瓶置於-30℃低溫反應浴中，向反應瓶中加入乙基格里納試劑的四氫呋喃溶液（1.0M，300毫升，300mmol）攪拌1小時，再向反應瓶中滴加化合物III（20g，117mmol）的乾燥四氫呋喃溶液。滴加完畢，在此溫度下攪拌30分鐘後，緩慢升溫至-15℃。用飽和氯化銨淬滅反應。加入1公升水，混合物用1公升乙酸乙酯萃取三次。合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢後過濾，濾液濃縮得到化合物IV。將此化合物IV加入DMSO/H2
O（400毫升/20毫升），將LiCl(14.7g，350 mmol)加入反應瓶中。體系在140°C反應18小時之後，倒入400毫升水中，用400毫升乙酸乙酯萃取三次。合併後的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮得粗產物，減壓蒸餾得到化合物VI，無色液體，產率50%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物VI的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例33 製備化合物V
向反應瓶中加入乙基格里納試劑的2-甲基四氫呋喃溶液（1.36 mol/kg，64.85 g，88.2 mmol），將反應瓶置於低溫反應浴中，控制內溫為-20~-30°C，將碘化亞銅 (2.24 g，11.79 mmol)加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加如化合物III（10.0 g，58.52 mmol）的乾燥2-甲基四氫呋喃（10毫升）溶液。加入60毫升3N鹽酸水溶液淬滅反應。將該混合液加熱回流24小時後，靜置分液，得到化合物V的2-甲基四氫呋喃溶液，產率：74%。 採用管柱層析純化（展開劑：乙酸乙酯）得到純化後的化合物V的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ10.57 (1H, brs), 4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t)。
實施例34 製備化合物VI
向反應瓶中加入乙基格里納試劑的2-甲基四氫呋喃溶液（1.36 mol/kg，64.85 g，88.2 mmol），將反應瓶置於低溫反應浴中，控制內溫為-20~-30°C，將碘化亞銅 (2.24 g，11.79 mmol)在加入反應瓶中攪拌0.5小時，再向反應瓶中滴加化合物III（10.0 g，58.52 mmol）的乾燥2-甲基四氫呋喃（10毫升）溶液。用50毫升飽和氯化銨溶液淬滅反應，攪拌後分液，取有機相。加入氫氧化鈉/水(7 g/18毫升)，在室溫下攪拌2小時，靜置分液取水相。水相用50毫升2-甲基四氫呋喃洗滌一次。加入濃鹽酸調節pH到1，加入10毫升2-甲基四氫呋喃，分液，取有機相，水相用20毫升2-甲基四氫呋喃萃取一次。合併有機相，濃縮除去溶劑。殘留液加熱至105°C反應10小時，經減壓蒸到得到化合物VI，無色或淡黃色液體，產率75%。 化合物VI的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H, t)。 化合物VI的比旋光度為：[α]23 D
= +3.9（C=10, CHCl3
）。
實施例35 製備化合物XI-a
將(S)-2-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(5.0g，32.6mmol)加入10毫升乾燥丙酮中，加入碳酸鉀（11.2g，81.7mmol），0°C下攪拌30分鐘後，逐滴加入化合物X（6.28g，34.3mmol），滴加完畢，室溫攪拌至TLC檢測無原料剩餘。旋乾，加入50毫升二氯甲烷，50毫升水萃取分出有機相，用50毫升二氯甲烷萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，乾燥完畢，過濾，濾液濃縮得到化合物XI-a（R=OMe），經石油醚/乙酸乙酯=20/1管柱層析純化，產率70%。 化合物XI-a（R=OMe）的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (1H, d), 4.54 (1H,ddd), 3.72 (3H, s), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.85-0.95 (6H, m)。
實施例36 製備化合物XII-a
將化合物XI-a（R=OMe，2.0g，7.6 mmol）加入6毫升乾燥二甲基甲醯胺中，將氫氧化鉀(670mg，12 mmol)分五次加入反應瓶中。體系在-15到-10°C反應至HPLC檢測無原料剩餘，1N鹽酸淬滅反應，加入12倍體積的飽和食鹽水，甲基叔丁基醚萃取四次，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得產物，所得固體即為化合物XII-a（R=OMe），經石油醚/乙酸乙酯=15/1管柱層析純化，產率65%。 化合物XII-a (R=OMe)的核磁資料如下：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.67 (dd, 1H), 3.69 (s,3H), 3.40 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.85-0.95 (m, 6H)。
本發明包括但不限於以上實施例，凡是在本發明精神的原則下進行的任何均等替代或局部改進，都將視為在本發明的保護範圍之內。
無
圖1所示路徑為合成關鍵中間體式VI化合物的方法，採用市售的掌性原料作為起始原料。
圖2所示為路徑A的方法合成式XII化合物布瓦西坦的方法，其中式VII化合物與式IX化合物為新化合物，式VII化合物中的Br也可以被Cl、I、OMs、OTs或ONs取代。式VII、式IX化合物中的Et也可以是H或C1-20
的烴基或苄基、經取代之苄基或芳基。
圖3所示為本案實施例中路徑B和路徑C的方法合成式XII化合物布瓦西坦的方法。式X化合物和式XI化合物為新化合物。在高溫高壓下，路徑D也是有可能實現的。
Claims (24)
- 一種由式IV化合物製備式XII化合物的方法， 其中，R為C1-20 的烴基、經取代之苄基或經取代之芳基，該方法包括： 由式IV化合物通過脫酸反應合成式VI化合物； 再由式VI化合物通過開環反應合成式VII化合物或式X化合物 ， 其中，R1為C1-20 的烴基、經取代之苄基或經取代之芳基，X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs；然後，將式VII化合物或式X化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類或(S)-2-氨基丁酸酯合成式XII化合物；或 將式VI化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類以一步反應合成式XII化合物；或 將式VI化合物與(S)-2-氨基丁酸酯合成式XII-a化合物，再進行氨解反應形成醯胺以合成式XII化合物， 其中，R為C1-20 的烴氧基。
- 如請求項1所述之方法，其中R為甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基或苄基。
- 如請求項2所述之方法，其中R為甲基、乙基、叔丁基或苄基。
- 一種由式IV化合物製備式VI化合物的方法，包括如下步驟：1. 在溶劑中，及在鹽類或鹼類的作用下，將式IV化合物轉化為式VI化合物，其中R為C1-20 的烴基；或 2. 將式IV化合物轉化為式V化合物，再由式V化合物合成式VI化合物。
- 如請求項4所述之方法，其中鹽類為氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、溴化鎂或前述任兩種或多種的混合物；鹼類為氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉或前述任兩種或多種的混合物；溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、環丁碸、4-甲基-2-戊醇或前述任兩種或多種的混合物。
- 一種由式VI化合物製備式VII化合物的方法，包括如下步驟：1. 將式VI化合物在溶劑和TMSI、TMSBr、HBr、HCl或HI的作用下合成式VII化合物；或 2. 將式VI化合物在溶劑和鹼性條件下開環，再與相應的磺醯氯反應形成式VII化合物，其中磺醯氯可為MsCl、TsCl或NsCl；其中R1為C1-20 烴基、經取代或非經取代之苄基；X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
- 如請求項6所述之方法，其中溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、環丁碸、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、C1-20 的醇類或前述任兩種或多種的混合物。
- 一種由式VII化合物製備式XII化合物的方法， 其中R1為C1-20 烴基、經取代或非經取代之苄基；X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs；該方法包括： 1. 在溶劑中及鹼性條件下，將式VII化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類或(S)-2-氨基丁酸酯製備式IX化合物或式IX-a化合物； 2. 將式IX化合物進行閉環反應製備式XII化合物；或 將式IX-a化合物進行閉環反應製備式XII化合物。
- 如請求項8所述之方法，其中係添加HOBt或2-羥基吡啶以促進閉環反應。
- 如請求項8所述之方法，其中溶劑係選自甲苯、甲基異丁基酮、二甲苯、氯苯或前述任兩種或多種的混合物。
- 一種製備式X化合物的方法，包括將式VI化合物與SOCl2 在路易士酸催化劑作用下合成式X化合物。
- 如請求項11所述之方法，其中路易士酸催化劑為ZnCl2 。
- 一種由式X化合物製備式XII化合物的方法，該方法包括： 將式X化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類合成式XII化合物；或 將式X化合物與(S)-2-氨基丁酸酯合成式XII-a化合物，再由式XII-a化合物進行氨解或先水解再醯胺化反應生成式XII化合物，其中，R為NH2 或C1-20 的烴氧基，且當R為NH2 時，式XII-a與式XII一致；；或 將式X化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類合成式XI化合物，然後由式XI化合物合成式XII化合物；或 將式X化合物與(S)-2-氨基丁酸酯合成式XI-a化合物，再由式XI-a化合物合成式XII-a化合物，再由式XII-a化合物合成式XII化合物， 其中，R為NH2 或C1-20 的烴氧基，且當R為NH2 時，式XII-a與式XII一致。
- 如請求項13所述之方法，其中將式X化合物與(S)-2-氨基丁醯胺或其鹽類或(S)-2-氨基丁酸酯反應合成式XI-a化合物， 其中，R為NH2 或C1-20 的烴氧基。
- 如請求項13所述之方法，其中由式XI-a化合物在鹼類的作用下，進行閉環反應合成式XII-a化合物， 其中，R為NH2 或C1-20 的烴氧基；X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
- 一種製備式XII化合物的方法，包括如下步驟：。
- 一種製備式XII化合物的方法，包括如下步驟：。
- 一種製備式XII化合物的方法，包括將式VI化合物與(S)-2-氨基丁醯胺反應合成式XII化合物 。
- 一種化合物，其具有式VII結構， 其中，R1為H、C1-20 烴基或經取代或非經取代之苄基；X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
- 如請求項19所述之化合物，其中R1為甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基或苄基。
- 如請求項20所述之化合物，其中R1為乙基，X為Br。
- 一種化合物，其具有式IX結構， 其中，R1為H、C1-20 烴基或經取代或非經取代之苄基。
- 一種化合物，其具有式X結構。
- 一種化合物，其具有式XI-a結構， 其中，R為NH2 或C1-20 烴氧基；X為Cl、Br、I、OMs、OTs或ONs。
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