TW201726144A - 持續釋放的奧氮平調配物 - Google Patents

Abstract

本文所揭示的內容係針對藉由皮下地投予奧氮平或其醫藥上可接受的鹽之持續釋放劑型來治療精神分裂症或雙極性情感疾患的方法。本文亦描述皮下地投予奧氮平或其醫藥上可接受的鹽的方法。

Description

持續釋放的奧氮平調配物 相關申請案之交互參照

本申請案主張2016年9月21日提申的美國臨時專利申請案編號62/221,290之利益，該申請案係以引用方式納入本文中。

精神分裂症係一種使人嚴重衰弱的精神病疾患，其特徵在於正性症狀(例如妄想、幻覺、與嚴重解構型或僵直型行為)與負性症狀(例如情感冷淡、失語、與無動機)。認知不足很常見；其等包括執行功能與注意力之損傷與短期與長期記憶有關的困難。

跨越種種地理、文化、與社會經濟區域，該疾患之在世界各地的終生發病風險係約1%。由於在大多數患者中該疾病採取有持久性損傷的慢性進程，故通常會需要使用抗精神病劑的長期治療。在患有精神分裂症的患者中，不順從與高中止率特別是個問題。過早中止抗精神病藥物治療係常見的現象；在一個近期的研究中，74%的患者在18個月內就由於容忍性差或缺乏效力而中止其等的藥物。即使在並未確實中止藥物治療者之 中，未固守長期口服用藥攝生法係於精神分裂症與相關疾患之治療中最顯著的治療問題之一。因此，許多此等患者並未經歷抗精神病藥物治療之完整益處且為需要再住院(往往在精神病緊急狀況之背景中)的頻繁的再發或惡化所苦。

雙極性情感疾患之特徵在於在情感、精力、與活力中的發作性障礙。疾病及有關健康問題國際統計分類系統之第十修訂版(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10(ICD 10))之定義要求其中患者之情感與活力水平對診斷而言係顯著心亂的二次或更多次發作。此等必須包括由情感升高與精力和活力增加(輕躁症或躁症)之一些起因所組成與由情感降低與精力和活力減少(抑鬱症)之其他者所組成的障礙。一些患者亦經歷同時包括躁症與抑鬱症兩者之特徵的混合性發作。僅輕躁症或躁症之反覆發作被分類為雙極性。該疾患有時以術語雙極性情感疾患或躁鬱症見知。迄今，除了Janssen之Risperdal Consta外，美國並未核准任何用於此適應症的長時間作用型可注射產品。

奧氮平係一種特徵已被充分界定且常被開處方的非典型抗精神病藥物，其可以口服與非經腸調配物之形式獲得。

美國已核准將奧氮平之口服調配物與含有奧氮平撲酸鹽的 長時間作用型肌肉內(IM)儲庫製劑(ZYPREXA RELPREVV，Eli Lilly)用於治療罹患精神分裂症的成人與青少年。美國亦已核准將奧氮平之口服調配物用於治療第I型雙極性疾患。奧氮平之快速作用型IM調配物已被核准用於治療患有與精神分裂症或第I型雙極性躁症聯結的急性精神激越的成人。

雖然奧氮平之口服調配物與長時間作用型肌肉內注射製劑於治療精神分裂症方面似乎具有可相提並論的效力，長時間作用型注射之投予與稱為「注射後症候群」或「注射後譫妄/鎮靜症候群(PDSS)」的不良事件聯結。確實，ZYPREXA RELPREVV之處方資訊包括指示「患者在每次注射後有嚴重鎮靜(包括昏迷)及/或譫妄之風險且必須在可輕易得到緊急應變服務的經登記設施觀察至少3個小時」的「黑框」警告。

因此，存在有對於能夠增加有延長的遞送的患有精神分裂症或雙極性情感疾患的患者的順從性且無目前已被核准的產品之已知的副作用的長時間作用型可注射奧氮平抗精神病劑的需求。

本文所揭示的內容係關於治療患者之精神分裂症或雙極性情感疾患的方法，其包含以不超過每21天一次的頻率將包含奧氮平或其醫藥上可接受的鹽的持續釋放醫藥劑型皮下地投予至該患者。本文所揭示的內容之持續釋放醫藥劑型在至少21天的期間提供治療有效劑量的奧氮平。此外，本文所揭示的方法係在無須監視PDSS下進行。

本文所揭示的內容亦係關於將在約150mg與約900mg間的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽投予至患者的方法。此等方法包含以不超過 每21天一次的頻率將持續釋放的奧氮平醫藥劑型皮下地投予至該患者。根據此等方法，在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.07%及/或在投予後於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於1.4%。

【揭示內容之詳述】

本文現將參照例示性具體態樣並使用特定語言以描述其等。不過，應瞭解本文並非意欲藉其等限制本發明之範圍。於本文中闡明的本發明特徵之變更與進一步修改與如於本文中闡明的發明之原理之其他應用(其等對所屬技術領域中具有通常知識且具有本文所揭示的內容者而言是會想到的)應被理解成落入本發明之範圍內。

本文所揭示的內容係關於治療患者之精神分裂症或雙極性情感疾患的方法。此等方法包含以不超過每21天一次的頻率將包含奧氮平或奧氮平之醫藥上可接受的鹽的持續釋放醫藥劑型皮下地投予至該患者。根據此等方法，所描述的劑型在至少21天的期間提供治療有效劑量的奧氮平。此外，所描述的方法係在無須監視PDSS下進行。

本文所揭示的內容亦係針對將在約150mg與約900mg間的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽投予至患者的方法。根據此等方法，持續釋放的奧氮平醫藥劑型係以不超過每21天一次的頻率皮下地投予至患者。此外，在投予後於患者中觀察到的PDSS之風險係小於所有皮下投予之 0.07%，例如小於所有所投予的注射之0.07%。

用於本文，術語「持續釋放醫藥劑型」係關於一種劑型，其提供在較佳為至少21天的時段的奧氮平之逐漸釋放。更特定言之，奧氮平至患者之血流中的釋放係主要由劑型之成分(而不是由任何奧氮平或其醫藥上可接受的鹽之特性)控制。較佳地(雖然非必然地)，奧氮平隨時段的釋放水平係相對固定的。用於本文，「持續釋放醫藥劑型」意欲排除ZYPREXA RELPREVV，其中奧氮平至血流中的釋放主要係由奧氮平自其撲酸鹽解離與隨後奧氮平被吸收至血流中的速率(而不是由該組成物之其他成分)控制。

本文所揭示的內容之醫藥劑型應涵蓋適用於人類而無過度毒性副作用的劑型。落入本文所揭示的內容之範圍內的劑型包括活性醫藥成分或其鹽形式、與至少一種醫藥上可接受的載劑或賦形劑。本發明之醫藥劑型之實例包括(例如)微膠囊、毫微膠囊、微球體、毫微球體、微粒、毫微粒、聚合物-藥物共軛物、微胞、脂質體、水凝膠與其他原位形成性儲庫或植入物。該劑型可使用生物可降解的聚合物或其他適合的材料使用所屬技術領域中已知的方法來調配。

有用於製備本文所揭示的內容之劑型的生物可降解的聚合物之實例包括聚(乳酸交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)、聚-1-乳酸、聚-d-乳酸、聚(甘醇酸)、以上者之共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚二酮、聚(原碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(甘醇酸-己內酯)、聚(胺基酸)、聚酯醯胺、聚酐、聚膦(ployphosphazine)、聚(亞烷基烷基化物)、生物可降解的聚胺甲酸乙酯、聚 乙烯基吡咯啶酮、聚烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇與聚原酸酯之共聚物、白蛋白、聚葡萄胺糖、酪蛋白、蠟或其摻合物或共聚物。

有用於製備本文所揭示的內容之持續釋放醫藥劑型的平台技術之實例包括該等與以下者聯結者：Novartis(參見例如WO2010018159)、Alkermes(參見例如WO200191720)、Allergan(參見例如WO2013112434)、Reckitt Benckiser(參見例如WO2009091737)、Icon Bioscience(參見例如WO2013036309)、Flamel Technologies(參見例如WO2012080986)、QLT(參見例如WO2008153611)、Rovi Pharmaceuticals(參見例如WO2011151356)、Dong-A(參見例如WO2008130158)、Durect(參見例如WO2004052336)、NuPathe(參見例如WO2005070332)、Ascendis Pharma(參見例如WO2011042453)、Endo(參見例如WO2013063125)、Delpor(參見例如WO2010105093)、PolyActiva(參見例如WO2010040188)、Flexion Therapeutics(參見例如WO2012019009)、pSivida(參見例如WO2005002625)、Camurus(參見例如WO2005117830)、Bind Therapeutics(參見例如WO2010075072)、Zogenix(參見例如WO2007041410)、Ingell(WO2011083086)、Foresee Pharmaceuticals(參見例如WO2008008363)、Medincell(參見例如WO2012090070)、Mapi Pharma(參見例如WO2011080733)、DelSiTech(參見例如WO2008104635)、OctoPlus(參見例如WO2005087201)、Nanomi(參見例如WO2005115599)、Peptron(參見例如WO2008117927)、GP Pharm(參見例如WO2009068708)、Pharmathen(參見例如WO2014202214)、Titan Pharmaceuticals(參見例如WO2007139744)、Tolmar(參見例如WO2009148580)、Heron Therapeutics(參見例如US2014323517)與Intarcia Therapeutics(參見例如WO2005048952)。此等經公開國際專利申請案之各者所揭示的內容係以其等之完整內容以引用方式納入本文中。用於將活性成分或其醫藥上可接受的鹽調配成適用於本案之方法的劑型的方法亦於例如以下者描述：Hu等人，IJPSR，2012；vol.3(9)：2888-2896；Hoffman，Adv.Drug.Del.Rev.54(2002)3-12；Al-Tahami等人Recent Patents on Drug Del.& Formulation 2007，1 65-71；Pattni等人Chem.Rev.2015 May 26；與Wright及Burgess(編者)Long Acting Injections and Implants(2012)，其等所揭示的內容係以其等之完整內容以引用方式納入本文中。

術語「對注射後譫妄/鎮靜症候群作監視」應涵蓋在可輕易得到緊急應變服務的經登記保健設施中監視患者，其中保健專家必須於該保健設施針對與奧氮平誘發性PDSS一致的症狀連續不斷地觀察該患者至少3個小時。

用於本文，術語「注射後譫妄/鎮靜症候群」或「PDSS」應被理解成被定義成如於Detke,H.C.等人BMC Psychiatry 2010，10：43(其係以引用方式納入本文中)中定義的症狀或症狀之組合與狀況、或以任何所屬技術領域中具有通常知識的醫師會理解該術語的方式理解。例如，與譫妄相關的症狀包括定向力障礙、混淆、失調、與發音不良。與鎮靜相關的症狀包括(例如)嗜眠、鎮靜、或其他於意識水平之改變。

術語「患者」應意謂先前已被診斷為患有精神分裂症及/或雙極性情感疾患的人類受藥者。在一個具體態樣中，該術語應應用於未曾接受過針對該等病況之各者之任一者的治療的人類受藥者。在另一個具體態樣中，該術語應應用於先前已接受過針對精神分裂症或雙極性情感疾患 的治療但目前並未接受針對其等之任一者的醫藥治療的人類受藥者。在又另一個具體態樣中，該術語應應用於正在接受針對精神分裂症及/或雙極性情感疾患的附隨醫藥治療的人類受藥者。

用於本文所揭示的內容之方法的奧氮平可以奧氮平或以奧氮平之醫藥上可接受的鹽之形式存在於劑型中。醫藥上可接受的鹽之實例包括酒石酸鹽，諸如(D)(-)酒石酸鹽或(/-)(+)酒石酸鹽、氫氯酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽，特別是D-蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、撲酸鹽、甲酸鹽、丙二酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、柳酸鹽、環己胺磺酸鹽、乳酸鹽、杏仁酸鹽，特別是(R)(-)杏仁酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、方酸鹽、香草酸鹽、草醯乙酸鹽、抗壞血酸鹽，特別是(L)-抗壞血酸鹽與硫酸鹽。

用於本文，「皮下地投予」係關於投予至緊接著真皮與表皮之下的皮膚層中。該術語特別排除肌肉內與靜脈內投予方法。皮下投予之較佳方法包括皮下注射與植入。

用於本文，「治療有效劑量」係關於足以減輕該患者中的精神分裂症及/或雙極性情感疾患之正性及/或負性症狀的奧氮平之量。

本文所揭示的內容之劑型包含在約150mg與約900mg間的奧氮平或等於在約150mg與約900mg間的奧氮平的量的奧氮平之醫藥上可接受的鹽。用於本文，提及「奧氮平或其醫藥上可接受的鹽」之具體指定的量或量之範圍應意謂任何奧氮平之醫藥上可接受的鹽之量等於具體指定的奧氮平之量或量之範圍。

在一些具體態樣中，本文所揭示的內容之劑型包含介於約 300mg與約600mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。例如，本文所揭示的內容之劑型可包含約150、200、250、300、350、400、450、500、550、或約600mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。本文所揭示的內容之較佳劑型會包括約300mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。本文所揭示的內容之其他較佳劑型會包括約405mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。本文所揭示的內容之又其他較佳劑型會包括約600mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。

本文所揭示的內容之劑型會提供治療有效劑量的奧氮平至少21天。在一些具體態樣中，該劑型提供治療有效劑量的奧氮平至少約30天、45天、60天、或90天。

根據本文所描述的方法，本發明之劑型可以不超過每個月一次(即不超過約30天一次)的頻率投予。供選擇地，該劑型可以不超過約每二個月一次(即不超過約60天一次)的頻率投予。於其他的方法中，該劑型可以每三個月一次(即不超過約90天一次)的頻率投予。

在較佳的具體態樣中，本發明之劑型可以治療有效的用藥法投予而無須更高的(或更頻繁的)「起始」劑量之初步滴定期及/或在此治療之初期之期間無須被口服奧氮平產品另外覆蓋。

本文所揭示的內容之方法造成奧氮平誘發性PDSS之每患者風險低於使用ZYPREXA RELPREVV所觀察到者。用於本文，術語「奧氮平誘發性PDSS之每患者風險」意謂正在經歷根據本發明之方法的治療的患者很可能會面對的發展出奧氮平誘發性PDSS的風險(無論治療之數目為何)。例如，使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型造成小於1.4%的奧氮 平誘發性PDSS之每患者風險。在較佳的具體態樣中，使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型，基於每患者發生率的奧氮平誘發性PDSS之風險係小於1%，小於0.75%，小於0.5%，小於0.25%，小於0.1%，或小於0.05%。在一些具體態樣中，使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型，於患者中發生的奧氮平誘發性PDSS之每患者風險非常小以致於無法測定，即實質上為0%風險。測定基於每患者發生率的奧氮平誘發性PDSS之風險的統計方法係所屬技術領域中已知的。

本文所揭示的內容之方法造成小於在投予ZYPREXA RELPREVV後觀察到者的奧氮平誘發性PDSS之每次投予(例如每次注射)風險。用於本文，術語「奧氮平誘發性PDSS之每注射風險」意謂於在經歷根據本發明之方法的治療的患者因單次注射而很可能面對的發展出奧氮平誘發性PDSS的風險。使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型造成小於所有皮下投予之0.07%之奧氮平誘發性PDSS之每注射風險，例如小於所有所投予的注射之0.07%。在較佳的具體態樣中，使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型，於患者中發生奧氮平誘發性PDSS之每注射風險係小於0.01%，小於0.005%，小於0.001%，或小於0.0005%。在一些具體態樣中，使用本文所揭示的內容之方法及/或劑型，於患者中發生的奧氮平誘發性PDSS之每注射風險非常小以致於無法測定，即實質上對患者為0%風險。測定於患者中發生的奧氮平誘發性PDSS之每注射風險的統計方法係所屬技術領域中已知的。

之前的報導已指出奧氮平撲酸鹽在血漿中的解離速率明顯高於在水溶液(諸如磷酸鹽緩衝溶液)中者(例如參見McDonnell等人， “Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection,II：investigations of mechanism”BMC Psychiatry(2010)；v.10：45，以其完整內容以引用方式納入本文中)。咸已假設此對於撲酸鹽的解離速率之增加可能與構成在IM投予ZYPREXA RELPREVV後已發生的PDSS之出現之基礎的機制有關(同上)。咸已將PDSS之發作與投予後約100至幾乎700ng/ml的血漿奧氮平濃度聯結在一起(同上)。咸已推測當在注射過程之期間的血管損傷使一部份的肌肉內注射的奧氮平撲酸鹽劑量意外地進入血流時，PDSS可能發生(同上)。目前不清楚如此在肌肉內投予之期間意外進入血流可被可預見地避免(同上)。

然而，於本文所揭示的內容之皮下地投予的劑型中，奧氮平至患者之血流中的釋放被控制以可預見地避免奧氮平血漿濃度之快速增加。此控制主要係由該劑型之成分(而不是由特定奧氮平鹽之任何特性)達成。就其本身而論，本文所揭示的劑型可避免血漿解離速率加速之風險，使患者經歷PDSS的風險減少。

本文所揭示的內容之劑型之持續釋放輪廓係藉由奧氮平或其醫藥上可接受的鹽在至少約21天的時段自該劑型逐漸釋放至患者之血流中來達成。較佳地，本文所揭示的內容之劑型於一個小時將少於約40wt.%的奧氮平(基於所投予的奧氮平之重量)釋放至人類血漿中。例如，本文所揭示的內容之劑型於一個小時將少於約40wt.%、30wt.%、20wt.%、10wt.%、5wt.%、3wt.%、或1wt.%的奧氮平(基於所投予的奧氮平之重量)釋放至人類血漿中。測定釋放至人類血漿中的奧氮平之量的方法係所屬技術領域中已知的。

在較佳的具體態樣中，本文所揭示的內容之方法於投予之72個小時內的任何時間點不產生大於50ng/ml的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽形式之血漿濃度。在進一步的具體態樣中，本文所揭示的內容之方法於投予之72個小時內的任何時間點不產生大於25ng/ml的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽形式之血漿濃度。

以下實施例係用以闡明本發明而非限制其：

圖1-係表露隨時間自不同調配物釋放的奧氮平之百分比的圖。

圖2-係表露在皮下投予持續釋放的奧氮平調配物與IM投予奧氮平撲酸鹽後於犬中的藥動學輪廓的圖。

實施例1

本文所揭示的內容之調配物可根據所屬技術領域中已知的方法製備。例如，本文所揭示的內容之調配物可藉由以下步驟製造：

步驟1：用於微粒調配步驟與下游加工的進料溶液之製備。

為製備1公升的表面活性劑溶液，藉由使用精密天平來秤重經計算量的表面活性劑並將其置入含有磁性攪拌棒的容器。之後，添加超純水使得所得的體積稍微低於1公升。於適當的溫度下以磁性攪拌棒攪拌來溶解表面活性劑。最後，添加超純水以達成正好1公升的體積。

藉由使用分析天平來秤重奧氮平並將其置入第二個含有磁性攪拌棒的小玻璃瓶。藉由使用玻璃移液管來添加個別體積的溶劑。藉由差動秤量法來測定溶劑之實際質量。

藉由使用精密天平來秤重聚合物並將其置入第三個含有磁性攪拌棒的玻璃容器中。藉由使用玻璃移液管來添加個別體積的有機溶劑。藉由差動秤量法來測定添加至聚合物的有機溶劑之實際質量。於室溫下以磁性攪拌棒攪拌來溶該聚合物。

步驟2：微粒之形成

依次秤重先前製備的聚合物溶液與API溶液(或粉末)並將其等置入訂製的製造容器中並藉由使用機械攪動器分散之。於一段時間後，以限定的速率轉移表面活性劑溶液。此動作誘發相轉換，其隨即導致裝載有API的微粒之形成。

所得微粒調配物的特性係藉由調整加工條件(例如分散參數(時間、速度)、幾何參數(溶解碟直徑、製造容器直徑)或表面活性劑溶液轉移速率)控制，且亦藉由個別進料溶液之固有物理化學特性(例如組成、黏性、彼此的溶解度或界面張力)控制。加工與物理化學參數兩個範疇皆經歷反覆的最佳化過程以達成所瞄準的調配物之表現。

所得的裝載有API的微粒懸浮液仍會含有過量的有機聚合物溶劑以及未被封入膠囊的API與賦形劑，其等各自係在下游的加工之期間移除。

步驟3：藉由萃取之方式自聚合物微粒移除有機溶劑

在微粒調配步驟後，將懸浮液置入含有磁性攪拌棒的玻璃燒杯中。藉由使用磁性攪拌來激烈地攪動此稀微粒懸浮液以促使有機溶劑通過微粒進入萃取介質中。之後，將乙醇添加至表面活性劑溶液。

步驟4：微粒之分離

在萃取步驟後，藉由過濾自連續相分離微粒。為了此目的，使用壓力過濾單元。

在無法應用過濾的例子中，藉由離心自懸浮液收集微粒並以超純水再懸浮含有微粒的小丸並再次離心之。若需要，可重複此洗滌步驟。

步驟5：轉變至固態

以某體積的超純水再懸浮濾餅以調整所欲的粒濃度，懸浮之，冷凍之並儲存直到冷凍乾燥。

藉由使用HPLC來測定經冷凍乾燥的微粒調配物之奧氮平含量。

材料：

奧氮平可商業上地購買或根據所屬技術領域中已知的方法製備。

Resomer「RG聚合物」可自Boehringer Ingelheim購買。

其他材料係自商業來源購買。

表1係本文所揭示的內容之調配物之代表物。「CL」係關於核心裝載量。「ThCL」係關於理論的核心裝載物量。「EE」係關於封膠囊效率。「Morph」係關於奧氮平之形態。

實施例3 奧氮平鹼與撲酸鹽一水合物之溶解度

於室溫(~24-25℃)下與於生理溫度(+37℃)下兩者藉由將過量的API添加至犬類與人類血漿並連續不斷地攪動24個小時來測定奧氮平與奧氮平撲酸鹽一水合物之飽和溶解度。為了減低奧氮平與奧氮平撲酸鹽一水合物之氧化，將水溶性抗氧化劑(托可索侖(tocophersolan))添加至血漿。在使用旋渦混合器固定地攪拌下保護樣本不受光照。於所選時間間隔(T=0、2、4、21、24個小時與2與3天)評估API在此等條件下的穩定 性。於每個時間點，藉由UPLC評估奧氮平回收。參見表1。

實施例4 劑型之試管內人類血漿釋放輪廓之測量

於50ml的人類血漿+1%托可索侖在攪拌下進行例如30mg 奧氮平劑型之解離且在3天之進程期間於T=1、2、3、4、6、24、48與72個小時時監視於+37℃下的解離速率。實驗係以三重複進行並以與調配物之IVR平行地進行。

以移液管將3 x 50ml等分試樣的血漿+1%托可索侖移動至3 x 50ml低蛋白質結合管中。使用注射器與19G針，將200μl的經復水奧氮平劑型取入注射器中，等分成30mg劑。為了正確地計算真正質量與所注射的體積，將不包括蓋子的注射器秤重並記錄質量。隨後，將含有30mg劑的奧氮平的注射器插入血漿介質中心並使其緩緩吐出內容物。再次秤重空注射器(無蓋子)並記錄所注射的質量。一旦製備所有的樣本，於+37℃下於控溫搖動培養器(180rpm)中培養其等。

於取樣的時候，將3 x 50ml管立刻於+20℃下於使用Jouan CR3i離心機(法國)以2000rpm離心10分鐘。此使奧氮平劑型沈澱物自血漿分離。於離心後，自各個50ml管取1ml的等分試樣並以移液管移動至2ml低蛋白質結合管中並於-20℃下儲存作為備用物。自各個樣本取另外0.5ml的上清液並以移液管移動至另外的2ml低蛋白質結合管中。

如下對各個樣本進行蛋白質沈澱。使用1：2比例(樣本：乙腈)混合血漿樣本與乙腈，徹底漩渦震盪大約5分鐘，並在於+20℃下使用Eppendorf 5415R離心機(USA)以16,000g離心10分鐘前靜置5分鐘(使蛋白質沈澱)。隨後，移出上清液並並在分析前以最初的UPLC條件稀釋2倍。

於+30℃下在Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x50mm，130Å管柱(W11)上使用具有UPLC TUV偵測器與Waters ACQUITY H-CLASS組件的UPLC儀器進行分離。獲得數據並使用Empower^®3軟體處理。方法為30-028-02_UPLC_Imp，運行時間為5.5min。於此等條件下，奧氮平係於1.34min時洗提出。

實施例5 奧氮平調配物之試管內釋放輪廓

進行四種本文所揭示的內容之持續釋放奧氮平調配物於經托可索侖修飾的人類血漿中的試管內釋放並將其與商業上可購得的含有奧氮平撲酸鹽(ZALPREXA RELPREVV)的長時間作用型IM儲庫製劑之試管內釋放比較，使用如於實施例2中提出的程序。

根據將30mg的最終API含量與在3-5的期間緩緩釋放至血漿與托可索侖之介質中作為目標的經公開方法學製備調配物。於T=1、2、3、4、6、24、48與72個小時藉由UPLC進行取樣。丟棄剩下的血漿並補充。隨後，密封樣本，使其不受光照並於+37℃下在固定攪拌下培養直到下個時間點。

來自五種調配物的奧氮平隨時間釋放之百分比係於圖1描繪。

該圖顯示持續釋放調配物未顯示最初爆發之徵象，而有奧氮平之逐漸釋放。此與該奧氮平撲酸鹽產品(其展示大型爆發，在第一個小時內50%的總API被釋放至血漿中)之釋放輪廓/解離輪廓完全相反。隨後，該產品持續溶解直到大部分的奧氮平在4-6個小時內可被利用。隨後時間點之分析建議奧氮平解離緩慢且線性地增加直到於3天後幾乎100%溶解。作為比較，該四種持續釋放調配物於一個小時時間點僅已釋放大約1%， 於2個小時後僅已釋放大約2%，於6個小時後僅已釋放大約3%且於1天後僅已釋放大約15-20%的其等之總奧氮平含量。

實施例6 活體內釋放輪廓

藉由皮下(SC)注射將呈單劑的形式的兩種本文所揭示的內容之持續釋放奧氮平調配物以10mg/kg的目標劑量投予至4隻雌性Beagle犬每劑量組。藉由IM途徑將呈10mg/kg的單劑的形式的參考品奧氮平撲酸鹽(ZALPREXA RELPREVV)注射至另一組4隻雌性Beagle犬。在給藥後29天的期間收集血液樣本。在研究過程之期間執行臨床觀察與局部耐受。在皮下投予兩劑持續釋放的奧氮平調配物與IM投予奧氮平撲酸鹽後於犬中的藥動學輪廓係於圖2中呈現。

如由11.0與11.9ng/mL的平均Cmax(相較於奧氮平撲酸鹽之16.5ng/mL)所顯示的，來自於犬中的兩劑持續釋放的奧氮平調配物(藉由皮下途徑以10mg/kg的劑量投予)的奧氮平之犬藥動學研究濃度-時間輪廓表明在皮下投予後伴隨低最初爆發的快速吸收。吸收相後接著為緩慢排除相，其與1個月釋放一致。奧氮平之平均總暴露(總血漿藥物濃度時間曲線下面積)為3967與5013ng．h/mL，相比之下奧氮平撲酸鹽為4339ng．h/mL。此等結果表明於10mg/kg的持續釋放的奧氮平調配物奧氮平之平均暴露與平均尖峰血漿水平可與對以10mg/kg IM投予的奧氮平撲酸鹽觀察到的暴露與尖峰血漿水平相提並論。

實施例7

大約350名患者之開放標籤12個月安全性研究。

被診斷為患有精神分裂症及/或雙極性情感疾患的患者將接受皮下注射本文所揭示的內容之調配物，每個月一次。奧氮平誘發性PDSS之每患者風險會小於使用ZYPREXA RELPREVV所觀察到者，即小於1.4%風險。

研究會建立在PDSS方面，本文所揭示的內容之調配物(皮下地投予)固有地比IM調配物ZYPREXA RELPREVV安全。於臨床前研究後，人類第1期單劑量與多劑量遞增研究會於大約90名精神分裂症患者中實施。患者中SAD/MAD研究會確認平均上，本文所揭示的內容之調配物會維持高於7-10ng/ml的Cmin而無超過40ng/ml Cmax的血液水平1個月。本文所揭示的內容之調配物不會於任何單一個體中產生高於100ng/ml的奧氮平血液水平。

除了分析血液濃度外，譫妄、混淆、鎮靜、與類似者之徵象會在整個首3個小時(即幾乎所有例子的PDSS之前都被觀察到在其內發生的時段)內監視。會使用以下略述的PDSS標準(參見例如Bushe等人BMC Psychiatry(2015)15：65，其完整內容係以用方式納入本文中)：

1.於(a)與(b)中列出的病況之一或二者：

(a)最少來自以下與奧氮平過度給藥一致的症狀群集之至少3者的1個徵象或症狀，具有至少中度嚴重性之一或多者：鎮靜/嗜眠

譫妄/混淆/定向力障礙/其他

認知損傷

發音不良/其他語言損傷

失調/其他運動損傷

錐體外症狀

精神激越/興奮/焦慮/不寧

暈眩/衰弱/一般不適

癲癎

(b)以下徵象與症狀之任1者：無法喚醒

無意識

木僵

昏迷

2.於奧氮平之24個小時內發展的病況

LAI。

3.無法以奧氮平LAI之顯著劑量增加、口服奧氮平或其他鎮靜用藥之起始或添加、或對奧氮平LAI的新暴露解釋的病況。

4.基礎性醫學病況已被排除，包括併用物質之使用或濫用。

統計上地，建立0%風險的PDSS很有挑戰。然而，藉由將足夠數目的注射給予足夠數目的患者，可統計地顯示相較於IM調配物ZYPREXA RELPREVV，皮下地投予本文所揭示的內容之調配物具有較低的PDSS之發生率。例如，若對於IM調配物而言PDSS之比率為患者之1.4%，若將本文所揭示的內容之調配物投予至以下數目的患者且無PDSS之事件，則對於該sc調配物而言可建立統計上優越的比率。

例如，本文所揭示的內容之調配物被投予至526名患者而沒 有PDSS事件，比率係0.7%或更低，或比於IM調配物報導的1.4%比率好加倍。

**：80%的檢力，0.000001的藥物PDSS率，0.025的i-邊阿法，使用完全相同的測試。

同樣地，為顯示每注射的PDSS之發生率係0.03%(相較於IM調配物之已知比率(0.07%))，會需要得到在10000次注射中或在每個月注射一次共12個月的834名患者中有0事件。

Claims (47)

1. 一種治療患者之精神分裂症或雙極性情感疾患的方法，其包含：以不超過每21天一次的頻率將包含奧氮平或其醫藥上可接受的鹽的持續釋放醫藥劑型皮下地投予至該患者；其中該劑型提供在至少21天的期間治療有效劑量的奧氮平；且其中該方法係在不對注射後譫妄/鎮靜症候群(PDSS)作監視下進行。
2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醫藥劑型包含奧氮平。
3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醫藥劑型包含醫藥上可接受的奧氮平鹽。
4. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其中該醫藥劑型包含在約150mg與約900mg間的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
5. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中該醫藥劑型包含介於約300mg與約600mg間的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
6. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中該醫藥劑型包含約300mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
7. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中該醫藥劑型包含約405mg奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
8. 根據申請專利範圍第4項的方法，其中該醫藥劑型包含約600mg奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
9. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該醫藥劑型進一步包含至少一種生物可降解的聚合物。
10. 根據申請專利範圍第9項的方法，其中該至少一種生物可降解的聚 合物係聚(乳酸交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)、聚-1-乳酸、聚-d-乳酸、聚(甘醇酸)、以上者之共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚二酮、聚(原碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(甘醇酸-己內酯)、聚(胺基酸)、聚酯醯胺、聚酐、聚膦(ployphosphazine)、聚(亞烷基烷基化物)、生物可降解的聚胺甲酸乙酯、聚乙烯基吡咯啶酮、聚烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇與聚原酸酯之共聚物、白蛋白、聚葡萄胺糖、酪蛋白、蠟或其摻合物或共聚物。
11. 根據前述申請專利範圍中任一項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共至少約30天。
12. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共至少約60天。
13. 根據申請專利範圍第11項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共約90天。
14. 一種將在約150mg與約900mg間的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽投予至患者的方法，其包含：以不超過每21天一次的頻率將持續釋放的奧氮平醫藥劑型皮下地投予至該患者；其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.07%及/或在投予後於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於1.4%。
15. 根據申請專利範圍第14項的方法，其中該投予之頻率係不超過每個月一次。
16. 根據申請專利範圍第15項的方法，其中該投予之頻率係不超過每二個月一次。
17. 根據申請專利範圍第14至16項中任一項的方法，其中該醫藥劑型包含介於約300mg與約600mg的奧氮平或其醫藥上可接受的鹽。
18. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該醫藥劑型包含約300mg的奧氮平或等於約300mg的奧氮平的其醫藥上可接受的鹽。
19. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該醫藥劑型包含約405mg的奧氮平或等於約405mg的奧氮平的其醫藥上可接受的鹽。
20. 根據申請專利範圍第17項的方法，其中該醫藥劑型包含約600mg的奧氮平或等於約600mg的奧氮平的其醫藥上可接受的鹽。
21. 根據申請專利範圍第14至20項中任一項的方法，其中該醫藥劑型進一步包含至少一種生物可降解的聚合物。
22. 根據申請專利範圍第21項的方法，其中該至少一種生物可降解的聚合物係聚(乳酸交酯)、聚(乙交酯)、聚(乳酸交酯-共-乙交酯)、聚-1-乳酸、聚-d-乳酸、聚(甘醇酸)、以上者之共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚二酮、聚(原碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(甘醇酸-己內酯)、聚(胺基酸)、聚酯醯胺、聚酐、聚膦、聚(亞烷基烷基化物)、生物可降解的聚胺甲酸乙酯、聚乙烯基吡咯啶酮、聚烷酸、聚乙二醇、聚乙二醇與聚原酸酯之共聚物、白蛋白、聚葡萄胺糖、酪蛋白、蠟或其摻合物或共聚物。
23. 根據申請專利範圍第14至22項中任一項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共至少約30天。
24. 根據申請專利範圍第23項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共至少約60天。
25. 根據申請專利範圍第24項的方法，其中該醫藥劑型提供治療有效劑量的奧氮平共約90天。
26. 根據申請專利範圍第14至22項中任一項的方法，其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.01%。
27. 根據申請專利範圍第26項的方法，其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.005%。
28. 根據申請專利範圍第26項的方法，其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.001%。
29. 根據申請專利範圍第26項的方法，其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係小於0.0005%。
30. 根據申請專利範圍第26項的方法，其中在投予後於患者中觀察到的PDSS之每注射風險係0%。
31. 根據申請專利範圍第14至22項中任一項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於1.4%。
32. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於1%。
33. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於0.75%。
34. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於0.5%。
35. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於0.25%。
36. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於0.1%。
37. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係小於0.05%。
38. 根據申請專利範圍第31項的方法，其中於患者中觀察到的PDSS之每患者風險係0%。
39. 根據申請專利範圍第1至38項中任一項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該持續釋放的奧氮平醫藥劑型於1個小時將小於40wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
40. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於30wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
41. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於20wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
42. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於10wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
43. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於5wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
44. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於3wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
45. 根據申請專利範圍第39項的方法，其中基於所投予的奧氮平之重量，該醫藥劑型於1個小時將小於1wt%的奧氮平釋放至人類血漿中。
46. 根據申請專利範圍第14至45項中任一項的方法，其中該患者已被 診斷為患有精神分裂症。
47. 根據申請專利範圍第14至45項中任一項的方法，其中於該患者已被診斷為患有雙極性情感疾患。