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TW201725197A - 用於治療阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之新穎化合物及方法 - Google Patents

用於治療阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之新穎化合物及方法 Download PDF

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TW201725197A
TW201725197A TW105141335A TW105141335A TW201725197A TW 201725197 A TW201725197 A TW 201725197A TW 105141335 A TW105141335 A TW 105141335A TW 105141335 A TW105141335 A TW 105141335A TW 201725197 A TW201725197 A TW 201725197A
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aryl
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TW105141335A
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羅伯特 柏伊德
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阿米庫斯醫療股份有限公司
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Abstract

本文描述了用於治療和/或預防大腦類澱粉變性例如阿茲海默症（AD）和/或大腦類澱粉血管病（CAA）之新穎化合物及方法。

Description

用於治療阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之新穎化合物及方法
本發明總體上涉及人類大腦類澱粉變性例如阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病的治療。
阿茲海默症係最大的社會經濟醫療負擔之一。阿茲海默症被表徵為進行性失智和由神經纖維纏結（NFT）和神經炎（老年）斑的存在造成的組織病理學。斑塊由稱為類澱粉蛋白-β（Aβ）的蛋白質組成，並且纏結由稱為τ的蛋白質組成。
類澱粉蛋白斑和NFT都是阿茲海默症（AD）的標誌。類澱粉先質蛋白（APP）和早老素的突變導致阿茲海默症的早期發病形式，這支持APP的加工還可能在散發性AD的發病機理中起重要作用的假說。此外，該「類澱粉蛋白假說」預測在某些毒性形式中的Aβ的積累對大腦有害。可以藉由α-分泌酶和β-分泌酶途徑加工APP。迄今為止，開發延遲疾病進展的AD療法的大多數研究努力集中於抑制γ-分泌酶和β-分泌酶以及APP的代謝以形成Aβ肽或活化α-分泌酶加工以增加神經保護性sAPPα肽的產生同時減少Aβ產生。開發特異性β-分泌酶抑制劑係困難的，部分係因為在體內β-分泌酶活性的降低與腦中Aβ肽的減少之間似乎存在非線性關係。另一個困難係大多數抑制劑的低腦滲透，γ-分泌酶抑制劑已經進一步被與缺口抑制相關的嚴重GI副作用困擾，因為γ-分泌酶除了處理APP（包括缺口受體）之外還處理許多其他底物。此外，γ-分泌酶活性的缺乏已經顯示引起神經變性，並且可能與由早老素1（γ-分泌酶複合物的組分，其包含γ-分泌酶複合物的活性位點）中的突變引起的常染色體顯性早發性阿茲海默症相關。
旨在治療阿茲海默症的大多數努力集中於減少AD的症狀。具體地，在AD患者的前腦的受影響的神經元中鑒定較低濃度的膽鹼乙醯轉移酶已經導致旨在抑制突觸間隙中的乙醯膽鹼水解並且延長突觸處乙醯膽鹼水平的治療。雖然這種策略已導致神經遞質水平的至少部分校正，但治療益處很小。
此外，AD被分類為τ蛋白病變。τ蛋白病變係由τ的異常高磷酸化引起的，該異常高磷酸化促進其聚集和NFT的形成。儘管τ和APP中的多個突變都引起失智，但一者或這兩者可導致AD的疾病進展。很好理解地是，導致APP加工改變的突變引起AD。目前，還沒有經批准的用於減緩阿茲海默症進展之療法。因此，仍然需要更有益的AD治療。儘管開發中的大多數療法集中於改變APP代謝（例如β-分泌酶和γ-分泌酶抑制）或阻斷τ聚集，但是本發明提供了使用藥物伴護蛋白的治療，該等藥物伴護蛋白結合一種或多種神經節苷脂酶和/或唾液酸酶，並從而增加sAPPα的產生並且減少Αβ和過度磷酸化τ的產生。
類似地，大腦類澱粉血管病（CAA）係被表徵為在中樞神經系統，特別是在柔腦脊膜（leptomeningeal）和皮質動脈中的血管壁中的類澱粉蛋白沈積的病症。CAA主要作為老年人中的散發病症發生，並且其發病率與年齡增長相關。該等散發性CAA病例歸因於來源於APP的蛋白酶剪切的Aβ的沈積。CAA的遺傳形式通常是家族性的、更嚴重的並且發病早於散發性CAA。CAA最近也被認為係AD發展的潛在貢獻者。
已經發現靶向β-己糖胺酶（β-hex）的藥物伴護蛋白可以具有許多益處，包括用於治療和/或預防大腦類澱粉變性例如阿茲海默症（AD）和/或大腦類澱粉血管病（CAA）。需要作為β-hex的藥物伴護蛋白和/或可以用於合成β-hex的伴護蛋白的化合物的新化合物。
因此，本發明的一態樣涉及具有由式I或IA表示的結構之化合物： I IA 其中：  R1 、R2 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基；          n = 0-8； X1 、X2 獨立地選自CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F， 其條件係該化合物不是2-乙醯胺基-1,2-二去氧野尻黴素（nojirimycin）或2-乙醯胺基-1,2-二去氧半乳糖野尻黴素， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物選自由以下各項組成之群組：、、、、、以及， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
本發明的另一態樣涉及具有由式II或IIA表示的結構之化合物： II IIA 其中：  R1 、R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基；          n = 0-8； X = CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-；              Y = O、S、NH；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物具有以下結構：或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
本發明的另一態樣涉及具有由式III表示的結構之化合物：III 其中：  R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基； n = 0-8； Y = O、S、NH；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F， 其條件係該化合物不是N-乙醯基-葡糖胺噻唑林， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物選自由以下各項組成之群組：、、、、、以及， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
本發明的另一態樣涉及包括根據任何以上化合物的化合物的藥物組成物；和至少一種藥學上可接受的載體。在又另一態樣中，本發明涉及製備藥物組成物之方法。在一個或多個實施方式中，該方法包括向至少一種藥學上可接受的載體中添加具有由式I-III中任一者表示的結構之化合物。
本發明的又另一態樣涉及預防和/或治療大腦類澱粉變性例如阿茲海默症（AD）和/或大腦類澱粉血管病（CAA）之方法。在一個或多個實施方式中，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的具有由式I-III中任一者表示的結構之化合物。在一些實施方式中，給予有效量的該化合物增加了選自GM2和GA2的一種或多種神經節苷脂之加工。
本發明的另一態樣涉及增強β-己糖胺酶活性之方法，該方法包括給予有效量的具有式I-III中任一者表示的結構之化合物。
本發明的又另一態樣涉及試劑盒（kit），該試劑盒包括具有由式I-III中任一者表示的結構之化合物和使用該化合物治療和/或預防阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之說明書。
定義 ：在本發明的背景之內以及每個術語所使用的特定的背景中，本說明書中使用的該等術語在本領域中具有它們平常的含義。在如下或在本說明書的其他地方討論了某些術語，以在描述本發明和如何製造和使用本發明上來對從業者提供另外的指導。
如在此使用的，術語「藥物伴護蛋白」或有時「具體的藥物伴護蛋白」（「SPC」）係指一分子，該分子特異性結合到一蛋白、具體地酶，並且具有以下作用的一種或多種：(i)增強蛋白質的穩定分子構象之形成（野生型和突變型蛋白）；(ii)增強蛋白從內質網（ER）到另一個細胞位置（較佳的是原細胞定位）的適當的運輸，即，防止蛋白的ER相關的降解；(iii) 防止構象方面不穩定的、即錯誤折疊的蛋白的聚集；(iv) 恢復或增強蛋白的至少部分野生型功能、穩定性、和/或活性；和/或(v)改進了攜帶突變蛋白的細胞的表型或功能。因此，藥物伴護蛋白係一分子，該分子特異性地結合到一蛋白，導致該蛋白的適當的折疊、運輸、非聚集、和/或活性。在本發明的上下文中，特異性藥物伴護蛋白係酶的底物、或底物類似物或衍生物。
野生型活性/量可以在體內和/或針對用於ERT的共配製物增加。該突變型可以藉由內質網等在體內變得穩定/提高。在同一名患者中，如果突變型和野生型蛋白都存在，那麼它們可以保持穩定（如患有X染色體連鎖疾病的情況下）。因此，本發明的一個或多個實施方式涉及酶的增強（重組體或天然/突變型）和不同類型的給藥（具有重組體的共配製物，與重組體共同給藥，針對內源性產生的突變型酶的單一療法，及以上的任何組合）。
如在此使用的，術語「底物」係指藉由酶起作用（即，修飾）之分子。根據本發明，該術語係指藉由人為干涉未經修飾的酶的天然或生理底物。
術語「β-己糖胺酶」（β-Hex）包括該酶的所有三種同功型，這三種同功型包括β-己糖胺酶A、β-己糖胺酶B以及β-己糖胺酶S。β-己糖胺酶分解代謝GM2神經節苷脂並且它的缺陷導致常染色體隱性溶酶體貯積失調泰－薩二氏症和山多夫氏（Sandhoff）病。β-己糖胺酶A由α亞基和β亞基（αβ）構成，β-己糖胺酶B由兩個β亞基（ββ）構成，並且β-己糖胺酶S由兩個α亞基（αα）構成。本文揭露的該等化合物和方法可以僅作用於該酶的一種同種型、兩種同功型或所有三種同功型。
術語「治療有效劑量」和「有效量」係指足以帶來治療反應的具體藥物伴護蛋白之量。治療反應可以是使用者（例如臨床醫生）識別為針對治療的有效反應的任何反應，包括前述症狀和替代性臨床標記。因此，治療反應通常是疾病或失調（例如溶酶體貯積病）的一種或多種症狀的改善，如本領域中對該疾病或失調（例如神經症狀）已知的那些。
短語「藥學上可接受的」係指生理學可耐受的並且當給予人時不會典型地產生不良反應的分子實體和組成物。較佳的是，如在此所用，術語「藥學上可接受」表示聯邦或州政府的管理機構批准的或者在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出的在動物體內並且更特別地在人體內的使用。術語「載體」係指稀釋劑、輔助劑、賦形劑、或與化合物一起給予的運載體。該等藥學載體可以是無菌液體，如水和油類。較佳的是，將水或水性鹽溶液和水性葡萄糖和甘油溶液作為載體施用，具體地用於注射溶液。適合的藥物載體描述於由E.W.馬丁（Martin）編輯的「雷明頓藥學大全（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」第18版，或其他版本。
如在此使用的，「芳基」係指具有約6個至約14個範圍內碳原子的芳族基團，如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯基。術語「芳烷基」係指如以上定義的直接結合到烷基基團的芳基基團，例如，-CH2 C6 H5 、和-C2 H4 C6 H5 。化合物
本發明的一態樣涉及具有由式I或IA表示的結構之化合物： I IA 其中：  R1 、R2 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基； n = 0-8； X1 、X2 獨立地選自CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F。
在某些實施方式中，具有式I或IA的化合物不是2-乙醯胺基-1,2-二去氧野尻黴素（AdDNJ）和/或該化合物不是2-乙醯胺基-1,2-二去氧半乳糖野尻黴素（AdDGJ）。
本發明的實施方式還涉及具有式I或IA的該等化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物選自由以下各項組成之群組：、、、、、以及， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
本發明的另一態樣涉及具有由式II或IIA表示的結構之化合物： II IIA 其中：  R1 、R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基； n = 0-8； X = CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-； Y = O、S、NH；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F。
本發明的實施方式還涉及具有式II或IIA的該等化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物具有以下結構：或係其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
本發明的另一態樣涉及具有由式III表示的結構之化合物： III 其中：   R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基；            n = 0-8；            Y = O、S、NH；並且            A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F。
在某些實施方式中，具有式III之化合物不是N-乙醯基-葡糖胺噻唑林。
本發明的實施方式還涉及具有式III的該等化合物之藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
在一些實施方式中，R4 係H或苄基。在具體的實施方式中，該化合物選自由以下各項組成之群組：、、、、、以及， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。合成
本發明的另一個態樣涉及生產以上化合物之方法。下面的方案I提供了具有式I和IA之示例性化合物之預知性合成：方案 I 。
基於以上方案I，熟習該項技術者可以藉由選擇不同適當的起始化合物生產根據式I和IA的該等化合物。
下面的方案II提供了具有式II和IIA之示例性化合物的預知性合成：方案 II 。
基於以上方案II，熟習該項技術者可以藉由選擇不同適當的起始化合物生產根據式II和IIA的該等化合物。
下面的方案III提供了具有式III的示例性化合物的預知性合成： 。
基於以上方案III，熟習該項技術者可以藉由選擇不同適當的起始化合物生產根據式III的該等化合物。組成物 / 配製物
本發明的其他態樣涉及包括任何在此描述的化合物的組成物/配製物。因此，本發明的一個或多個實施方式涉及包括以下項的藥物組成物或配製物：根據式I-III中任一項之化合物的任一種，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥；以及至少一種藥學上可接受的載體。可以藉由將根據式I-III中任一項之化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥添加到至少一種藥學上可接受的載體中來製備該藥物組成物。
本發明的化合物包括在此揭露的該等化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物以及前藥。藥學上可接受的鹽包括：源自以下無機鹼的鹽，如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn；以下有機鹼的鹽，如N,N’-二乙醯乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素；手性鹼，像烷基苯胺、甘胺醇、苯甘胺醇；以下天然胺基酸的鹽，如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、正亮胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、蛋胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、賴胺酸、精胺酸、絲胺酸；以下非天然胺基酸的鹽，如D-異構物或取代的胺基酸；胍、取代的胍，其中該取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或取代的銨鹽和鋁鹽。鹽可以包括酸加成鹽，其中合適的是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽（palmoates）、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽。在一個實施方式中，在此揭露的化合物的藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
「溶劑化物」表示一種化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合，包括氫鍵結合。在某些情況下，該溶劑化物能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子被摻入結晶固體的晶格中時。「溶劑化物」包括溶液相和可分離的溶劑化物兩者。「水合物」係一溶劑化物，其中的溶劑分子係H2 O。合適的溶劑化物的其他非限制性實例包括醇（例如，乙醇化物、甲醇化物，等）。
前藥係在體內轉化成活性形式的化合物（參見，例如，R. B. 西爾弗曼（Silverman），1992，「藥物設計和藥物作用的有機化學（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」，學術出版社，第8章，藉由引用結合在此）。此外，前藥的討論提供於：T.樋口（Higuchi）和V.斯特拉（Stella），新遞送系統的前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems），A.C.S.研討會系列（A.C.S. Symposium Series）的第14卷，和藥物設計的生物可逆性載體（Bioreversible Carriers in Drug Design），愛德華（Edward）B.羅克（Roche），編輯，美國藥學協會和佩加蒙出版社，1987，兩者都藉由引用到其上而結合在此。前藥可以用於改變特定化合物的生物學分佈（例如，允許了典型地不進入蛋白酶的反應性位點的化合物）或藥物動力學。例如，可以將羧酸基團例如用甲基基團或乙基基團進行酯化以產生酯。當將該酯給予受試者時，該酯係酶促地或非酶促地、還原地、氧化地、或水解地裂解的，以露出陰離子基團。陰離子基團可以使用裂解以露出中間體化合物的部分進行酯化（例如醯氧基甲基酯），該中間體化合物隨後分解而產出活性化合物。
前藥及其用途的例子實例係本領域熟知的（參見，例如，貝格（Berge）等人，（1977）「藥物鹽（Pharmaceutical Salts）」，藥物科學雜誌（J. Pharm. Sci.）66:1-19）。該等前藥可以在該等化合物的最終分離和純化過程中在原位製備，或者藉由分開地使純化的化合物與合適的衍生化試劑反應來製備。例如，藉由在催化劑的存在下用羧酸進行處理，可以將羥基基團轉化成酯。可裂解的醇前藥部分的實例包括：取代的和未取代的、支鏈的或無支鏈的低級烷基酯部分（例如乙基酯）、低級烯基酯、二-低級烷基-胺基低級-烷基酯（例如，二甲基胺乙基酯）、醯胺基低級烷基酯、醯氧基低級烷基酯（例如新戊醯氧基甲基酯）、芳基酯（苯基酯）、芳基-低級烷基酯（例如苄基酯）、取代的（例如用甲基、鹵素、或甲氧基取代基）芳基以及芳基-低級烷基酯、醯胺、低級-烷基醯胺、二-低級烷基醯胺、以及羥基醯胺。
可以配製適合於任何給藥途徑的本發明的化合物，包括例如，處於片劑或膠囊或液體的口服形式，或處於用於注射的無菌水溶液的形式。當該化合物被配製來供口服給予時，可以藉由常規手段製備片劑或膠囊，其中使用藥學上可接受的賦形劑，諸如黏合劑（例如預膠凝化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素）；填充劑（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）；崩散劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉）；或濕潤劑（例如十二烷基硫酸鈉）。可以用本領域熟知的方法將該等片劑進行包衣。用於口服給藥的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為乾產品（在使用前用水或其他合適的載體進行組合）而存在。此類液體製劑可以藉由常規方法用藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑為諸如助懸劑（例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性載體（例如杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油）；或防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸）。該等液體製劑還可以含有如適當的緩衝鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。用於口服給予的製劑可以適當地配製以給出控制釋放或持續釋放的化合物。
在一些實施方式中，給藥途徑係皮下的。其他給予途徑可以是口服的或腸胃外的，包括靜脈內、動脈內、腹膜內、眼內、肌內、口頰、直腸、陰道、眼眶內、腦內、真皮內、顱內、脊柱內、心室內、鞘內、腦池內、囊內、肺內、鼻內、經黏膜、經皮膚、或藉由吸入。
在本發明的一個或多個實施方式中，該化合物係以一種允許全身分佈或攝取的劑型來給予的，這樣使得該化合物可以穿透血腦障壁從而在神經元細胞上發揮作用。允許全身分佈或攝取的此類劑型可以是口服或腸胃外的。在一些實施方式中，該化合物可以是全身分佈的，包括穿透血腦障壁。
例如，適合用於腸胃外的/可注射的用途的化合物的藥物配製物總體上包括：無菌水溶液（在水溶性的情況下）、或分散體、以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的並且必須是流動的（達到存在容易的可注射性的程度）。它在製造和保存的條件下必須是穩定的，並且必須防止微生物如細菌和真菌的污染作用來保存。載體可以是一溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等），它們的合適的混合物、或植物油。例如，可以藉由使用包衣如卵磷脂，藉由在分散的情況下維持所需顆粒大小並且藉由使用表面活性劑，來維持適當的流動性。可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、三氯三級丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等）帶來微生物的作用的預防。在許多情況下，包括等滲劑例如糖類或氯化鈉將是合理的。可以藉由在該等組成物中使用吸收延遲劑（例如單硬脂酸鋁或明膠）帶來可注射的組成物的延長的吸收。
無菌的可注射溶液係藉由將化合物以所要求的量在合適的溶劑中與不同的以上列舉的其他成分（如所要求的）進行結合、隨後藉由過濾或終末滅菌來製備的。總體上，分散體係藉由將不同的已滅菌的活性成分結合到一無菌載體（該無菌載體含有一鹼性分散介質以及來自那些以上列舉的所要求的其他成分）中來製備的。在用於製備無菌的可注射溶液的無菌粉末的情況下，較佳的製備方法係從它的以前無菌過濾的溶液進行真空乾燥以及冷凍乾燥的技術，它們給出了活性成分加上任何額外的所希望的成分的粉末。
該配製物可以含有一賦形劑。可以被包含在該配製物中的藥學上可接受的賦形劑係：緩衝劑，諸如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、以及碳酸氫鹽緩衝劑、胺基酸、脲、醇、抗壞血酸、磷脂；蛋白質，諸如血清白蛋白、膠原、以及明膠；鹽，諸如EDTA或EGTA、以及氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯啶酮；糖，諸如右旋糖酐、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇（例如，PEG-4000、PEG-6000）；甘油；甘胺酸或其他胺基酸；以及脂類。與配製物一起使用的緩衝劑系統包括檸檬酸鹽；乙酸鹽；碳酸氫鹽；以及磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係一常用的賦形劑。
該配製物還可以包含一非離子洗滌劑。非離子洗滌劑的例子包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、曲通（Triton）X-100、曲通X-114、諾納德（Nonidet）P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普盧蘭尼克（Pluronic）、以及吐溫（Tween）20。治療試劑盒和方法
本發明的其他態樣涉及包括任何在此描述的化合物的組成物和試劑盒。因此，本發明的一個或多個實施方式涉及包括以下項的藥物組成物或配製物：根據式I-III中任一項之化合物的任一種，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥；以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一態樣涉及包括如下的試劑盒：容器，該容器具有有效量的根據化合物I-III中任一項之化合物中的任一種，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥，或其兩種或多種的任何組合；和使用其來預防和/或治療阿茲海默症和/或CAA之說明書。
本發明的又另一態樣涉及預防和/或治療阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之方法，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的任何以上討論的該等化合物。在一些實施方式中，給予有效量的該化合物增加了選自GM2和GA2的一種或多種神經節苷脂的加工。
本發明的又另一態樣涉及增強β-己糖胺酶活性之方法，該方法包括給予治療有效量的任何以上討論的該等化合物。
這一種或多種治療劑可以口服地或胃腸外地（包括靜脈內地、皮下地、動脈內地、腹膜內地、眼地、肌內地、口腔地、經直腸地、經陰道地、眶內地、腦內地、真皮內地、顱內地、脊柱內地、心室內地、鞘內地、腦池內地、囊內地、肺內地、鼻內地、經黏膜地、經皮地、或藉由吸入）給予。在一個較佳的實施方式中，這一種或多種治療劑係口服給予的。
一種或多種治療劑的給予可以是藉由週期性注射配製物的團（bolus），或可以從一儲藏庫藉由靜脈內或腹膜內給藥來給予，該儲藏庫可以是外部的（例如靜脈注射袋（i.v. bag））或內部的（例如生物可蝕性植入物）。參見，例如美國專利案號4,407,957和5,798,113，各自藉由引用結合在此。肺內遞送方法和裝置例如描述於美國專利案號5,654,007、5,780,014和5,814,607中，每個專利藉由引用結合在此。其他有用的腸胃外遞送系統包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統、泵遞送、包封的細胞遞送、脂質體遞送、針遞送注射、無針注射、噴霧器、霧化器、電穿孔、以及經皮貼劑（patch）。無針注射設備描述於美國專利案號5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911中，該等專利的說明書藉由引用結合在此。以上描述的任何配製物可以使用該等方法來給予。
皮下注射具有允許自己給藥的優點，與靜脈給藥相比，還導致了血漿半衰期的延長。此外，為了患者的方便而設計的多種裝置，如可再裝的注射筆以及無針注射裝置，可以與在此討論的本發明之配製物使用。
適合的藥物製劑係處於單位劑型的形式。在這種形式中，該製劑被細分成適當大小的單位劑量，該劑量含有合適量的活性成分，例如有效量以達到所希望的目的，如使底物清除最大化。
用於預防或治療所提及的疾病的一種或多種治療劑的有效量可以由熟習該項技術者根據個案的實際情況、由本說明書和在此的實例來引導進行確定。這一種或多種治療劑之給藥量和給藥頻率可以根據考慮該等因素（如年齡、患者的病況和大小、連同發展疾病的危險性或治療的所提及的疾病症狀之嚴重性）的主治醫生（醫師）的判斷來調整。
本發明的一種或多種治療劑可以與至少一種其他的治療劑組合給予。本發明的一種或多種治療劑與至少一種其他的治療劑之給藥應理解為包括順序給藥或同時給藥。在一個實施方式中，該等治療劑係以分開的劑型來給予的。在另一個實施方式中，兩種或更多種治療劑係以相同劑型同時給予的。
在整篇說明書中對「一個實施方式」、「某些實施方式」、「一個或多個實施方式」或「實施方式」之引用意味著與實施方式相聯繫地描述的具體特徵、結構、材料、或特性係包括在本發明至少一個實施方式中。因此，在整篇說明書中多個位置中出現的短語如「在一個或多個實施方式中」、「在某些實施方式中」、「在一個實施方式中」或「在實施方式中」不一定是指本發明中的相同實施方式。此外，在一個或多個實施方式中，具體的特徵、結構、材料、或特性可以是以任何適當方式進行組合。
儘管此處的發明已參照具體實施方式進行了說明，應理解該等實施方式對於本發明原理和應用僅僅是說明性的。對熟習該項技術者而言將明顯地是，在不偏離本發明範圍和精神之情況下，可以對本發明之方法和設備進行多種修改和變化。因此，意圖係本發明包括在所附申請專利範圍及其等效物範圍內之修改和變化。
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Claims (17)

  1. 一種具有由式I或IA表示的結構之化合物： 其中：  R1 、R2 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基；        n = 0-8；        X1 、X2 獨立地選自CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-；並且        A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F，其條件係該化合物不是2-乙醯胺基-1,2-二去氧野尻黴素或2-乙醯胺基-1,2-二去氧半乳糖野尻黴素，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R4 係H。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中R4 係苄基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  5. 一種具有由式II或IIA表示的結構之化合物： 其中：  R1 、R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基； n = 0-8； X = CO、SO、SO2 、-CONH-、SO2 NH-、SONH-； Y = O、S、NH；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  6. 如請求項5所述之化合物，其中R4 係H。
  7. 如請求項5所述之化合物，其中R4 係苄基。
  8. 如請求項5所述之化合物，其中該化合物具有以下結構： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  9. 一種具有由式III表示的結構之化合物： 其中：  R3 、R4 獨立地選自H、C1 -C8 烷基、芳基、(CH2 )n 芳基、(CH2 )n 雜芳基； n = 0-8； Y = O、S、NH；並且 A1 、A2 、B1 、B2 、C1 、C2 獨立地選自H、OR4 、F， 其條件係該化合物不是N-乙醯基-葡糖胺噻唑林， 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  10. 如請求項9所述之化合物，其中R4 係H。
  11. 如請求項9所述之化合物，其中R4 係苄基。
  12. 如請求項9所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或前藥。
  13. 一種藥物組成物，包括： a.如請求項1至12中任一項所述之化合物；和 b.至少一種藥學上可接受的載體。
  14. 一種如請求項1至12中任一項所述之化合物的有效量在製造醫藥品上的用途，該醫藥品用於在有危險發展或被診斷為具有阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病的患者中預防和/或治療阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病。
  15. 如請求項14所述之用途，其中給予有效量的該化合物增加了選自GM2和GA2的一種或多種神經節苷脂的加工。
  16. 一種如請求項1至12中任一項所述之化合物的有效量在製造醫藥品上的用途，該醫藥品用於增強β-己糖胺酶的活性。
  17. 一種試劑盒，包括： a.如請求項1至12中任一項所述之化合物；以及 b.使用該試劑盒治療和/或預防阿茲海默症和/或大腦類澱粉血管病之說明書。
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