TW201720798A - 苯并氮呯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示式I化合物，及用包含該等化合物之組合物治療病毒感染之方法。□式I
Description
本發明係關於經取代苯并氮呯化合物、醫藥組合物及藉由投與該等化合物用其(i)抑制感染HIV個體中HIV複製或(ii)治療感染HIV個體之方法。
人類免疫缺乏病毒類型1 (HIV-1)導致感染後天性免疫缺乏疾病(AIDS)。HIV病例之數目持續上升，且當前全世界超過二千五百萬個體感染該病毒。目前，用抗逆轉錄病毒藥物長期抑制病毒複製為用以治療HIV-1感染之唯一選擇。實際上，美國食品藥物管理局已審批通過6種不同抑制劑類別之二十五種藥物，其已經展示可大大提高患者存活率及生活品質。然而，由於非所需藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用、不堅持治療及歸因於酶標靶突變之抗藥性，仍需要另外的療法。 當前，幾乎所有HIV陽性患者均用稱為高活性抗逆轉錄病毒療法(「HAART」)之抗逆轉錄病毒藥物組合治療方案治療。然而，HAART療法通常為複雜的，因為不同藥物之組合通常必須每天向患者投與以避免快速出現抗藥性HIV-1變異體。儘管HAART對患者存活率有積極影響，但抗藥性仍可能出現。多重抗藥性HIV-1分離株之出現具有嚴重的臨床後果且必須用稱為補救療法之新藥物方案抑制。 現行指南建議補救療法包括至少兩種、且較佳三種完全活性藥物。一線療法通常組合三至四種靶向病毒酶逆轉錄酶及蛋白酶之藥物。補救療法之一個選項為投與相同機制類別之藥物之不同組合，該等藥物針對抗性分離株保持活性。然而，此方法之選項通常有侷限性，因為抗性突變針對相同類別中之不同藥物頻繁地產生廣譜交叉抗性。隨著融合、進入及整合酶抑制劑之開發，替代性治療策略最近已變得可用。然而，對全部三種新藥物類別之抗性在實驗室及患者兩者中均已有報導。用抗逆轉錄病毒藥物持續成功治療HIV-1感染患者因此將需要利用新目標及作用機制持續開發新的改良藥物。 舉例而言，在過去十年中，已報導HIV抑制劑可靶向HIV-1整合酶與晶狀體來源之上皮生長因子/p75(「LEDGF」)之間的蛋白質-蛋白質相互作用。LEDGF為HIV-1整合酶之細胞轉錄輔因子，其藉由將整合前複合物繫栓至染色質促進逆轉錄病毒cDNA病毒整合至宿主細胞基因組中。由於其在HIV複製之早期步驟中之關鍵作用，LEDGF與整合酶之間的相互作用代表HIV藥物療法之另一引人注意之標靶。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2015年9月17日申請之臨時專利申請案USSN 61/219,687之優先權，該臨時專利申請案特此以全文引用之方式併入。 簡言之，在一個態樣中，本發明揭示式(I)化合物：式I 其中： R1
為C1 - 6
烷基； R2
為C5 - 14
芳基、C3 - 7
環烷基、C3 - 7
環烯基、C3 - 9
雜環或C5 - 9
雜芳基，其中各R2
基團視情況經一至四個選自鹵基、C1 - 6
烷基、C1 - 6
雜烷基或C1 - 6
伸烷基或C1 - 6
伸雜烷基之取代基取代，其中該C1 - 6
伸烷基或C1 - 6
伸雜烷基鍵結至該C5 - 14
芳基、C3 - 7
環烷基、C3 - 7
環烯基、C3 - 9
雜環或C5 - 9
雜芳基上之鄰近碳原子以形成稠環； L為鍵、-CH2
(CO)-、-C1 - 3
伸烷基-、-SO2
-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2
-、-C(O)N-、-C(O)OCH2
-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2
-NH-或-CH2
C(O)-； R3
為H、CN、C1-6
烷基、C5-14
芳基、CH2
C5-14
芳基、CH2
C3-7
環烷基、C3-7
環烷基、C3-7
螺環烷基、C3-7
環烯基、C3-9
雜環或C5-9
雜芳基，其中各R3
基團視情況經一至四個選自鹵基、C1-6
烷基、C2-8
橋式雜環、C3-7
環烷基、C1-3
氟烷基、-OC1-6
烷基、-C(O)R4
、-C(O)NR4
、-C(O)NHR4
、C5-14
芳基、C1-6
雜烷基、-B(OH)2
、C3-9
雜環、C5-6
雜芳基、-C(O)OC1-6
烷基之取代基取代，或鍵結至鄰近原子之兩個取代基可鍵結在一起以形成稠環且該稠環可視情況經R4
取代，其中R4
為CN、鹵基、-OC1 - 6
烷基、C1 - 6
烷基、C3 - 7
環烷基、C3 - 9
雜環或C5 - 14
芳基； 各R5
獨立地為H、鹵素、C1 - 6
烷基或C3 - 7
環烷基，其中各C1 - 6
烷基及C3 - 7
環烷基可視情況經1至3個鹵素原子取代；及 且其中各雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含一至三個選自S、N、B或O之雜原子。 在另一態樣中，本發明揭示式I化合物之醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明揭示醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明揭示一種治療患者中至少部分由病毒之逆轉錄病毒科中之病毒介導的病毒感染之方法，其包含向該患者投與包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物。在一些實施例中，病毒感染係由HIV病毒介導。 在另一態樣中，本發明之特定實施例提供一種治療感染HIV個體之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在又一態樣中，本發明之特定實施例提供一種抑制處於感染HIV風險下個體之HIV感染進程的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。彼等及其他實施例將在下文中進一步描述。 根據本發明之另一實施例，提供一種預防或治療哺乳動物中至少部分由病毒之逆轉錄病毒科中之病毒介導的病毒感染之方法，該方法包含向已診斷為患有該病毒感染或處於患上該病毒感染風險下之哺乳動物投與如式I中所定義之化合物，其中該病毒為HIV病毒；且進一步包含投與治療有效量之一或多種針對HIV病毒活性之藥劑，其中針對該HIV病毒活性之該藥劑係選自由以下組成之群：核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進入、附著及融合抑制劑、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、CXCR4抑制劑及CCR5抑制劑。
R1
較佳為C1-6
烷基。R1
最佳為第三丁基。 R2
較佳為視情況經取代之苯基。R2
最佳為經一至四個選自以下之取代基取代的苯基：氟；甲基；-CH2
CH2
CH2
O-，其中該-CH2
CH2
CH2
O-鍵結至該苯基上之鄰近碳原子以形成雙環；或-NHCH2
CH2
O-，其中該-NHCH2
CH2
O-鍵結至該苯基上之鄰近碳原子以形成雙環。 L較佳為-C(O)-。 R3
較佳為C1 - 6
烷基、苯基、萘基、環戊基、環己基、吡啶基或四氫哌喃基，其中之每一者視情況經1至3個選自鹵素、C1 - 6
烷基、-OC1 - 6
烷基、C1 - 3
氟烷基或苯基取代。 各R5
較佳為甲基。 OR1
鍵結之碳上之立體化學較佳描繪如下。「醫藥學上可接受之鹽」係指衍生自此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子的醫藥學上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨，且當分子含有鹼性官能基時，包括有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽及草酸鹽。適合鹽包括描述於P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編) Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002中之鹽。 在本發明方法之一個實施例中，病毒感染為人類之病毒感染。在一個實施例中，該病毒感染為由HIV病毒介導之病毒感染。 實例 本發明化合物可經多種方法製得，包括眾所周知的標準合成方法。下文中陳述說明性通用合成方法，且隨後在實施例中製備本發明之特定化合物。 以下實例用於更完整地描述作出及使用上述發明之方式。應瞭解，此等實例決不用於限制本發明之真實範疇，而為達成說明性目的呈現。以下實例及上述合成流程中，以下縮寫具有如下含義。若縮寫未經定義，則其具有其通常接受之含義。 aq.=水溶液 µL=微升 µM=微莫耳濃度 NMR=核磁共振 boc=第三丁氧羰基 br=寬 Cbz=苯甲氧羰基 d=雙重峰 δ=化學位移 ℃=攝氏度 DCM=二氯甲烷 dd=雙重峰之雙重峰 DMEM=達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbeco's Modified Eagle's Medium) DMF=N,N-二甲基甲醯胺 DMSO=二甲亞碸 EtOAc=乙酸乙酯 g=公克 h或hr=小時 HCV=C型肝炎病毒 HPLC=高效液相層析法 Hz=赫茲 IU=國際單位 IC50
=50%抑制所處之抑制濃度 J=耦合常數(除非另外指示，否則以Hz為單位給出) m=多重峰 M=莫耳濃度 M+H+
=母體質譜峰值加H+ mg=毫克 min=分鐘 mL=毫升 mM=毫莫耳濃度 mmol=毫莫耳 MS=質譜 nm=奈莫耳濃度 ppm=百萬分率 q.s.=足量 s=單峰 RT=室溫 sat.=飽和 t=三重峰 TFA=三氟乙酸 Z=苯甲氧羰基 流程1 實例 1 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氯 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 2 - 硝基 - N , N - 二 ( 戊 - 3 - 炔 - 1 - 基 ) 苯磺醯胺 將戊-3-炔-1-醇(60 g，710 mmol)、2-硝基苯磺醯胺(15 g，74 mmol)及三苯膦(97 g，370 mmol)於四氫呋喃(THF) (300 mL)中之混合物用DIAD (57.7 mL，297 mmol)逐滴處理。18小時後，真空濃縮反應混合物。將所得油用EtOAc:己烷之1:4混合物處理，且藉由過濾收集固體。將濾液真空濃縮並藉由矽膠層析(0-50% DCM:己烷)純化。將殘餘物懸浮於1:1乙醚/己烷中並冷卻至0℃，且藉由真空過濾收集固體以獲得呈白色粉末狀之標題化合物(18 g，51 mmol，69%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ ppm 8.0 - 8.2 (m, 1 H), 7.6 - 7.8 (m, 3 H), 3.5 (t,J
=7.33 Hz, 4 H), 2.4 (ddd,J
=9.66, 4.99, 2.56 Hz, 4 H), 1.7 (t,J
=2.56 Hz, 6 H)。LCMS (ES+)(m/z): 335.3 (M+H)。 步驟12 - 羥基 - 4 -( 三甲基矽烷基 ) 丁 - 3 - 炔酸乙酯 在N2
氛圍下在0℃下向TMS-乙炔(250 g，2.55 mol)於無水THF(2.5 L)中之溶液中逐滴添加3 M EtMgBr/醚(933 mL，2.80 mol)，同時維持內部溫度低於5℃。在於0℃下攪拌30分鐘之後，經由套管將懸浮液添加至50%乙醛酸乙酯/甲苯(624 g，3.05 mol)於無水THF (5 L)中之冰冷溶液中。在於0℃下攪拌1小時之後，將混合物用飽和NH4
Cl水溶液(3 L)淬滅並用EtOAc (2×1 L)萃取。在減壓下濃縮經合併之EtOAc溶液。將殘餘物用EtOAc (3 L)稀釋。將溶液用水(2×1 L)及鹽水(2×1 L)洗滌，經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(矽膠，0-10% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物(285 g，56%)。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.83 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq,J
=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t,J
=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H)。 步驟22 - 乙醯氧基 - 4 -( 三甲基矽烷基 ) 丁 - 3 - 炔酸乙酯 向10 L燒瓶中依序添加EtOAc (7.5 L)及Ac2
O (400 mL)。在於室溫下攪拌30分鐘之後，將混合物冷卻至0℃並用另一份Ac2
O (2.1 L)處理。在處於0℃下1小時之後，使溶液升溫至室溫。向溶液中添加2-羥基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔酸乙酯(520 g，2.60 mol)。在於室溫下攪拌1小時後，用1 N NaOH水溶液(3次，總共20 L)洗滌溶液。隨後將溶液用鹽水(5 L)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，且在減壓下濃縮至乾燥。將粗產物藉由急驟層析法(矽膠，0-5% EtOAc/石油醚)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物(590 g，94%)。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.69 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t,J
=7.2 Hz, 3H), 0.25 - 0.15 (m, 9H)。 步驟3( S )- 2 - 羥基 - 4 -( 三甲基矽烷基 ) 丁 - 3 - 炔酸乙酯 向2-乙醯氧基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔酸乙酯(150 g，0.620 mol)於丙酮(1.88 L)及磷酸鹽緩衝溶液(pH 7.2，7.5 L)中之溶液中添加Amano脂肪酶PS (75 g)。在於20℃下攪拌隔夜後，將反應混合物用水(2.5 L)稀釋並用EtOAc (3 L)萃取。分離各層，且將有機層用鹽水(3次，10 L總體積)洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物。將此物質藉由急驟層析法(矽膠，0-10% EtOAc/石油醚)純化以獲得呈黃色油狀之標題化合物(55 g，44%)。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.83 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq,J
=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d,J
=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t,J
=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H)。 步驟4( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 4 -( 三甲基矽烷基 ) 丁 - 3 - 炔酸乙酯 在室溫下向(S)-2-羥基-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔酸乙酯(100 g，0.500 mol)於t-BuOAc (2.5 L)中之溶液中逐滴添加HClO4
(41 mL，0.500 mol)。在攪拌40分鐘之後，將混合物用NaHCO3
粉末淬滅，用水稀釋(2 L)且用EtOAc (2 L)萃取。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到粗產物。將此物質藉由急驟層析法(矽膠，0-5% EtOAc/石油醚)純化以獲得呈黃色油狀之標題化合物(103 g，81%)。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.72 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 1.31 (t,J
=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (s, 9H)。 步驟5( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 6 , 9 - 二甲基 - 3 -(( 2 - 硝基苯基 ) 磺醯基 )- 8 -( 三甲基矽烷基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將BINAP (3.39 g，5.44 mmol)及[Rh(cod)2
]BF4
(2.21 g，5.44 mmol)於二氯甲烷(DCM) (100 mL)中之懸浮液用H2
鼓泡5分鐘，且隨後維持在H2
氛圍下。在1小時之後，移除H2
氣球且將反應混合物用N2
鼓泡15分鐘。添加(S
)-2-(第三丁氧基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔酸乙酯(4.65 g，18.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液，且將反應燒瓶降低至45℃下之預加熱油浴中。隨後經120分鐘逐滴添加於二氯甲烷(DCM) (100 mL)中之2-硝基-N,N-二(戊-3-炔-1-基)苯磺醯胺(15.2 g，45.3 mmol)。在1小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc-己烷)純化以獲得呈白色泡沫狀之標題化合物(5.3 g，8.8 mmol，49%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ ppm 7.9 - 8.0 (m, 1 H), 7.6 - 7.7 (m, 2 H), 7.6 - 7.6 (m, 1 H), 5.5 (br. s., 1 H), 4.1 - 4.3 (m, 2 H), 3.4 - 3.6 (m, 4 H), 3.1 (t,J
=5.04 Hz, 4 H), 2.4 (s, 3 H), 2.2 (s, 3 H), 1.2 - 1.3 (m, 3 H), 1.1 (s, 9 H), 0.5 (s, 9 H)。LCMS (ES+)(m/z): 591.48 (M+H), 613.46 (M+Na)。 步驟6( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 8 - 碘 - 6 , 9 - 二甲基 - 3 -(( 2 - 硝基苯基 ) 磺醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(6,9-二甲基-3-((2-硝基苯基)磺醯基)-8-(三甲基矽烷基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(6.1 g，10 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液用N-碘代丁二醯亞胺(2.56 g，11.4 mmol)及TMS-Cl (0.132 mL，1.03 mmol)處理。2小時後，將反應混合物傾入NaHCO3
及Na2
S2
O3
之水溶液中。用乙酸乙酯萃取(3次)混合物，且將經合併之有機層用飽和Na2
S2
O3
洗滌、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並真空濃縮以獲得標題化合物(6.85 g，10.3 mmol，99%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ ppm 7.8 - 8.0 (m, 1 H), 7.7 (ddd,J
=7.33, 5.40, 1.74 Hz, 2 H), 7.6 - 7.6 (m, 1 H), 5.9 (s, 1 H), 4.2 (dd,J
=11.72, 6.96 Hz, 2 H), 3.5 (br. s., 2 H), 3.4 - 3.5 (m, 2 H), 2.9 - 3.3 (m, 4 H), 2.5 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.2 - 1.2 (m, 12 H)。LCMS (ES+)(m/z): 667.34 (M+Na)。 步驟7( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 8 - 碘 - 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(8-碘-6,9-二甲基-3-((2-硝基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(3.2 g，5.0 mmol)及碳酸銫(6.47 g，19.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液用硫酚(2.05 mL，19.9 mmol)處理。2小時後，將反應混合物用2-甲基四氫呋喃稀釋、用1 M NaOH洗滌、用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。真空濃縮有機層，且藉由矽膠層析法(0-20% MeOH-DCM)純化殘餘物以獲得呈油狀之標題化合物(1.65 g，3.52 mmol，70.9%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ ppm 5.9 (s, 1 H), 4.2 (dd,J
=10.53, 7.05 Hz, 2 H), 3.0 - 3.2 (m, 2 H), 2.8 - 3.0 (m, 6 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (s, 3 H), 1.9 (s, 1 H), 1.2 - 1.4 (m, 12 H)。LCMS (ES+)(m/z): 460.29 (M+H)。 步驟8( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 8 - 碘 - 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 以使得溫度上升不超過3℃的速率逐滴添加1-丙烷膦酸環酐(2.43 mL，4.08 mmol，50重量%之乙酸乙酯溶液)至(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(8-碘-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(1.63 g，3.55 mmol)、3-氟苯甲酸(0.589 g，4.08 mmol)及惠寧氏鹼(Hunig's base) (2.48 mL，14.2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之冰冷混合物中。將混合物攪拌30分鐘且隨後升溫至環境溫度。2小時後，將反應混合物用鹽水淬滅並進行2-甲基四氫呋喃萃取(2次)。將經合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化以獲得呈白色泡沫狀之(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(3-(3-氟苯甲醯基)-8-碘-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(1.8 g，3.1 mmol，86%產率)。1
H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d 6
) δ ppm 7.4 (d,J
=6.04 Hz, 1 H), 7.2 (br. s., 1 H), 6.7 (d,J
=7.33 Hz, 1 H), 6.5 - 6.7 (m, 1 H), 5.9 (s, 1 H), 4.0 - 4.3 (m, 2 H), 3.3 - 3.9 (m, 4 H), 3.1 (br. s., 4 H), 2.5 (br. s., 3 H), 2.3 (br. s., 3 H), 1.2 - 1.3 (m, 9 H), 1.1 (t,J
=7.05 Hz, 3 H)。LCMS (ES+)(m/z): 582.41 (M+H), 604.35 (M+Na)。 步驟9( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氯 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(3-(3-氟苯甲醯基)-8-碘-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(108 mg，0.186 mmol)、2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(92 mg，0.30 mmol)、磷酸三鉀(118 mg，0.557 mmol)及MePhos (20 mg，0.056 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (2 mL)中之溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加Pd2
(dba)3
(51 mg，0.056 mmol)且將反應小瓶置於預加熱至90℃之加熱塊中。2小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度並將其傾入水與乙酸乙酯之1:1混合物中。將混合物經由棉塞過濾，且分離各層。對水層進行EtOAc萃取(2次)，且將經合併之有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化以獲得標題化合物(40 mg，0.060 mmol，33%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.4 (d,J
=5.31 Hz, 1 H), 7.0 - 7.1 (m, 1 H), 6.8 - 7.0 (m, 3 H), 5.0 (d,J
=8.79 Hz, 1 H), 4.3 (t,J
=5.13 Hz, 2 H), 4.0 (dd,J
=14.38, 7.05 Hz, 3 H), 3.7 - 3.8 (m, 1 H), 3.4 - 3.6 (m, 2 H), 3.1 - 3.2 (m, 2 H), 3.0 (d,J
=5.86 Hz, 2 H), 2.7 (t,J
=6.13 Hz, 2 H), 2.5 (br. s., 1.5 H), 2.4 (br. s., 1.5 H), 2.1 (dd,J
=5.86, 3.11 Hz, 2 H), 1.8 - 1.9 (m, 6 H), 1.1 - 1.2 (m, 12 H)。LCMS (ES+)(m/z): 658.54, 660.51 (M+Na)。 步驟10( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氯 - 5 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 在100℃下加熱(S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-8-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-3-(3-氟苯甲醯基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(38 mg，0.060 mmol)及三甲基矽烷醇鉀(30.7 mg，0.239 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液。1小時之後，使反應混合物冷卻至環境溫度，並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(18 mg，0.027 mmol，45%產率)。1
H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d 6
) δ ppm 11.7 - 12.0 (m, 1 H), 7.3 - 7.5 (m, 1 H), 7.1 - 7.3 (m, 1 H), 6.8 (br. s., 3 H), 4.9 (s, 1 H), 4.2 (t,J
=4.94 Hz, 2 H), 3.4 - 3.9 (m, 4 H), 2.9 - 3.1 (m, 4 H), 2.7 (t,J
=5.95 Hz, 2 H), 2.3 (br. s., 3 H), 2.0 - 2.1 (m, 2 H), 1.8 (s, 6 H), 1.0 - 1.2 (m, 9 H)。LCMS (ES+)(m/z): 630.48, 632.49 (M+Na)。 實例2-4係以與實例1類似之方式製得。實例 2 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 8 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.4 (br. s., 1 H), 7.4 (d,J
=7.14 Hz, 1 H), 7.0 - 7.2 (m, 2 H), 6.9 - 7.0 (m, 3 H), 6.8 (d,J
=7.33 Hz, 1 H), 5.2 (s, 1 H), 3.9 - 4.0 (m, 0.5 H), 3.8 - 3.9 (m, 3 H), 3.8 - 3.8 (m, 0.5 H), 3.4 - 3.7 (m, 3 H), 3.0 - 3.3 (m, 2 H), 3.0 (d,J
=5.68 Hz, 2 H), 2.4 (br. s., 1.5 H), 2.2 (br. s., 1.5 H), 2.0 (br. s., 1.5 H), 1.9 (br. s., 1.5 H), 1.0 (s, 9 H)。LCMS (ES+)(m/z): 534.45 (M+H), 556.45 (M+Na)。實例 3 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 8 - 苯基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d 6
) δ ppm 7.6 - 7.9 (m, 1 H), 7.3 - 7.5 (m, 5 H), 7.2 (d,J
=7.14 Hz, 2 H), 6.7 - 6.9 (m, 2 H), 4.9 (s, 1 H), 3.3 - 3.9 (m, 4 H), 3.1 (s, 4 H), 2.3 (br. s., 3 H), 1.8 (br. s., 3 H), 0.9 (s, 9 H)。LCMS (ES+)(m/z): 504.41 (M+H), 526.40 (M+Na)。實例 4 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -( 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 8 -( 對 甲苯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.49 - 7.21 (m, 4H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.49 - 2.18 (m, 6H), 2.06 - 1.66 (m, 3H), 0.93 (br. s, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 518.48 (M+1)。 流程2 實例 5 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )-2-(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -(( 2 - 硝基苯基 ) 磺醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(S
)-2-(第三丁氧基)-2-(8-碘-6,9-二甲基-3-((2-硝基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(1 g，1.552 mmol)、2-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.725 g，2.482 mmol)、K3
PO4
(0.988 g，4.65 mmol)及MePhos (0.170 g，0.465 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液用N2
脫氣5分鐘、用Pd2
(dba)3
(0.426 g，0.465 mmol)處理且浸沒於80℃油浴之中。50分鐘後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，且經由矽藻土墊過濾。將濾液用EtOAc萃取、用水、鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/己烷)純化以得到呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS (m/z) ES+ = 705.70 (M+Na)。 步驟2( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-(8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-3-((2-硝基苯基)磺醯基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(580 mg，0.849 mmol)及Cs2
CO3
(1107 mg，3.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液用硫酚(0.350 mL，3.40 mmol)處理。1.5小時後，將混合物用水稀釋、用EtOAc萃取、用水、鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% MeOH/DCM)純化以獲得標題化合物。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.70 (d,J
=11.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.28 (t,J
=5.1 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 8H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 6H), 1.14 (t,J
=7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 498.58 (M+1)。 步驟3( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(40 mg，0.080 mmol)於乙酸乙酯(1.6 mL)中之溶液用3-氟苯甲酸(16.89 mg，0.121 mmol)、Et3
N (0.034 mL，0.241 mmol)、1-丙烷膦酸環酐(0.120 mL，0.201 mmol，50重量%之乙酸乙酯溶液)處理，並在環境溫度下攪拌。70分鐘後，將反應物用飽和NaHCO3
稀釋、用EtOAc萃取、用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮，以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(47.6 mg，0.077 mmol，96%產率)。LCMS (m/z) ES+ = 642.71 (M+Na)。 步驟4( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-3-(3-氟苯甲醯基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(47.6 mg，0.077 mmol，96%產率)於1,4-二噁烷(1.5 mL)中之溶液用KOTMS (41.2 mg，0.322 mmol)處理並加熱至100℃。4小時之後，將反應混合物用另外的KOTMS (20 mg)處理並繼續在100℃下攪拌。30分鐘後，將反應混合物冷卻至環境溫度，且分配於1 N HCl與EtOAc之間。將有機層用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC (30-100% MeCN/H2
O-0.1% TFA)純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(24.1 mg，0.037 mmol，45.6%產率)。1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4) (旋轉異構體及阻轉異構體之混合物) δ ppm 7.50 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.52 (m, 3H), 5.13 - 4.97 (m, 1H), 4.23 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.52 - 2.21 (m, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.65 (m, 6H), 1.18 - 0.94 (m, 9H)；LCMS (m/z) ES+ = 614.45 (M+23), ES- = 590.39 (M-1)。 實例6-14係以與實例5類似之方式製得。實例 6 ： ( S )- 2 - 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 3 , 3 - 二甲基丁醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 6.95 (d,J
=12.2 Hz, 0.1H), 6.57 (d,J
=11.1 Hz, 0.9H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.22 (t,J
=4.7 Hz, 2H), 3.89 - 3.60 (m, 4H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.72 (t,J
=6.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 3H), 2.27 - 1.98 (m, 4H), 1.93 - 1.71 (m, 6H), 1.15 - 0.84 (m, 18H)；LCMS (m/z
) ES+
= 568.69 (M+1), ES-
= 566.69 (M-1)。實例 7 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 5- 氟 - 2 - 甲氧基苯甲醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.37 (m, 3H), 5.26 - 4.96 (m, 1H), 4.37 - 3.93 (m, 3H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 2.87 (m, 6H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 6H), 1.20 - 0.97 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 622.75 (M+1), ES-
= 620.67 M+1)。實例 8 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 2 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.20 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 3H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.69 (m, 5H), 3.57 - 2.84 (m, 6H), 2.80 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 6H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.21 - 0.97 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 618.75 (M+1), ES-
= 616.71 (M+1)。實例 9 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 4- 甲氧基 - 3 - 甲基苯甲醯基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.13 - 6.54 (m, 4H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.44 (m, 3H), 3.25 - 2.89 (m, 4H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 5H), 1.99 - 1.64 (m, 6H), 1.16 - 0.91 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 618.64 (M+1), ES-
= 616.68 (M-1)。實例 10 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 3 - 氟 - 2 - 甲氧基苯甲醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 7.32 - 6.89 (m, 2H), 6.73 - 6.50 (m, 1H), 6.42 - 6.06 (m, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 4.57 - 4.13 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72 - 3.19 (m, 4H), 3.15 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.55 - 2.20 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.62 (m, 6H), 1.17 - 0.92 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 622.65 (M+1), ES-
= 620.69 (M-1)。實例 11 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 2 , 3 - 二氫苯并呋喃 - 7 - 羰基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.21 (d,J
=7.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.63 (m, 3H), 5.09 (br. s., 1H), 4.61 (t,J
=8.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (t,J
=8.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 6H), 1.19 - 0.98 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 616.72 (M+1), ES-
= 614.67 (M+1)。實例 12 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 環己羰基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.00 - 6.39 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 2.10 (br. s., 2H), 1.93 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.50 - 1.11 (m, 7H), 1.10 - 0.90 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 580.46 (M+1), ES-
= 578.40 (M-1)。實例 13 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 4 - 氟 - 3 - 甲氧基苯甲醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 7.18 - 7.00 (m, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 1H), 6.71 - 6.18 (m, 2H), 5.14 - 4.97 (m, 1H), 4.23 (t,J
=4.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.45 (m, 6H), 3.25 - 2.89 (m, 4H), 2.72 (t,J
=5.9 Hz, 2H), 2.58 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 6H), 1.19 - 0.91 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES-
= 620.67 (M-1)。實例 14 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 2 - 側氧基 - 2 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 乙醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) (旋轉異構體之混合物) δ ppm 6.62 - 6.41 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.23 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 2.97 (m, 5H), 2.88 - 2.62 (m, 3H), 2.51 - 2.37 (m, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.37 (m, 6H), 1.16 - 0.91 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES-
= 607.73 (M-1)。實例 15 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 .
將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(30 mg，0.060 mmol)於1,2-二氯乙烷(1 mL)中之溶液用3-氟苯甲醛(9.59 µl，0.090 mmol)處理。10分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(20.44 mg，0.096 mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物。1.5小時後，將另外的3-氟苯甲醛(9.59 µl，0.090 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(20.44 mg，0.096 mmol)饋入反應混合物。1小時後，將反應混合物用飽和NaHCO3
稀釋、用DCM萃取、用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮，以獲得呈淡黃色油狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-3-(3-氟苯甲基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(44 mg，0.073 mmol，120%產率)。LCMS (m/z) ES+ = 606.73 (M+1)。 步驟2( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 3 -( 3 - 氟苯甲基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
標題化合物以與實例5步驟4類似之方式製得。1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 6.97 - 6.48 (m, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (t,J
=5.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.73 (t,J
=6.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.07 (s, 8H), 0.95 (s, 1H)；LCMS (m/z
) ES+
= 578.78 (M+1), ES-
= 576.66 (M-1)。實例 16 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 2 - 環己基乙基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 6.67 - 6.42 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.23 (t,J
=5.1 Hz, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 2.93 (m, 6H), 2.73 (t,J
=6.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.16 (m, 14H), 1.11 - 0.92 (m, 11H)；LCMS (m/z
) ES+
= 580.48 (M+1), ES-
= 578.77 (M-1)。實例 17 ： ( S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 環己基甲基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 7.00 - 6.38 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.23 (t,J
=4.9 Hz, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 4H), 2.73 (t,J
=5.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.67 (m, 12H), 1.49 - 1.18 (m, 3H), 1.17 - 0.89 (m, 11H)；LCMS (m/z
) ES+
= 566.50 (M+1)。實例 18 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 - 環己基 - 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 6.99 - 6.38 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.41 - 4.06 (m, 2H), 3.89 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 4H), 2.84 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.32 (m, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.63 (m, 9H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.14 - 0.87 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 552.47 (M+1), ES-
= 550.46 (M+1)。實例 19 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 - 苯基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 - 苯基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 .
將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(35 mg，0.070 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液用碘苯(0.024 mL，0.211 mmol)及RuPhos Pd G1甲基-第三丁基醚加合物(5.74 mg，7.03 µmol)處理。10分鐘後，用LiHMDS (0.176 mL，0.176 mmol)逐滴處理反應混合物。3小時後，將另外的碘苯(25 μL)、Ruphos鈀環(palladacycle) (6 mg)及LiHMDS (180 μL)饋入反應混合物。18小時後，將反應混合物冷卻至0℃，且用飽和NH4
Cl水溶液淬滅、用EtOAc萃取、用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/己烷)純化以獲得呈黃色油狀之標題化合物(31.2 mg，0.054 mmol，77%產率)。LCMS (m/z) ES+ = 574.73 (M+1)。 步驟2( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 - 苯基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
標題化合物以與實例5步驟4類似之方式製得。1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 7.67 - 7.38 (m, 5H), 7.03 - 6.47 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.89 - 3.68 (m, 4H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.09 (br. s., 8.2H), 0.96 (br. s., 0.8H)；LCMS (m/z
) ES+
= 546.48 (M+1), ES-
= 544.65 (M-1)。實例 20 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 環己磺醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 環己磺醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 .
將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(35 mg，0.070 mmol)於二氯甲烷(1.4 mL)中之溶液用Et3
N (0.029 mL，0.211 mmol)、環己磺醯氯(0.015 mL，0.105 mmol)處理。2小時後，用另外的Et3
N (50 μL)及環己磺醯氯(30 μL)處理反應混合物。18小時後，將反應混合物用飽和NaHCO3
稀釋、用DCM萃取、用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-70% EtOAc/己烷)純化以獲得呈無色油狀之標題化合物(14.6 mg，0.023 mmol，32.2%產率)。LCMS (m/z) ES+ = 666.72 (M+23)。 步驟2( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 3 -( 環己磺醯基 )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
標題化合物以與實例5步驟4類似之方式製得。1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4
) δ ppm 7.10 - 6.49 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.22 (t,J
=5.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 4H), 3.22 - 3.02 (m, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.72 (t,J
=6.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 7H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.13 (m, 6H), 1.12 - 0.90 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES-
= 614.69 (M-1)。實例 21 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 基磺醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 基磺醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 .
將(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(45 mg，0.090 mmol)於二氯甲烷(1.8 mL)中之溶液用Et3
N (0.038 mL，0.271 mmol)及哌啶-1-磺醯氯(0.019 mL，0.136 mmol)處理。1.5小時後，用另外的Et3
N (20 μL)及哌啶-1-磺醯氯(10 μL)處理反應混合物。2小時後，將反應混合物用飽和NaHCO3
稀釋、用DCM萃取、用鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮以獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(137.1 mg，0.213 mmol)。LCMS (m/z) ES+ = 667.52 (M+Na)。 步驟2( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 ,9- 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 基磺醯基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
標題化合物以與實例5步驟4類似之方式製得。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.70 (d,J
=11.1 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.27 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.10 (br. s., 8H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 6H), 1.66 - 1.43 (m, 6H), 1.21 - 0.98 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 617.47 (M+1), ES-
= 615.38 (M-1)。實例 22 ： ( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 羰基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 步驟1( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 羰基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸乙酯 .
將光氣(20%於甲苯中)(0.120 mL，0.226 mmol)於四氫呋喃(0.5 mL)中之冰冷溶液逐滴加至(2S
)-2-(第三丁氧基)-2-((M
)-8-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6,9-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-7-基)乙酸乙酯(45 mg，0.090 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中。40分鐘後，用另外的光氣(100 μL)處理反應混合物。1.5小時後，將反應混合物真空濃縮，且將殘餘物溶解於THF (1 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並用吡啶(8.04 µl，0.099 mmol)及哌啶(0.045 mL，0.452 mmol)處理。1小時後，將反應混合物用冰水稀釋、用EtOAc萃取、用1 N HCl、鹽水洗滌、經Na2
SO4
乾燥、過濾且真空濃縮，以獲得呈無色油狀之標題化合物(53.9 mg，0.089 mmol，98%產率)。LCMS (m/z) ES+ = 631.5 (M+1)。 步驟2( 2S )- 2 -( 第三丁氧基 )- 2 -(( M )- 8 -( 8 - 氟 - 5 - 甲基烷 - 6 - 基 )- 6 , 9 - 二甲基 - 3 -( 哌啶 - 1 - 羰基 )- 2 , 3 , 4 , 5 - 四氫 - 1H - 苯并 [ d ] 氮呯 - 7 - 基 ) 乙酸 .
標題化合物以與實例5步驟4類似之方式製得。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.71 (d,J
=11.3 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.27 (t,J
=5.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 3.16 - 2.96 (m, 8H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.53 (br. s., 6H), 1.18 - 0.97 (m, 9H)；LCMS (m/z
) ES+
= 581.49 (M+1), ES-
= 579.43 (M+1)。抗 HIV 活性 MT4 分析
表1中本發明化合物之抗病毒HIV活性及細胞毒性值係在HTLV-1轉型細胞株MT-4中根據先前描述之方法平行地量測 (Hazen等人, 「In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」,Antimicrob . Agents Chemother
. 2007, 51: 3147-3154；及Pauwels等人, 「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」,J . of Virological Methods
1987, 16: 171-185)。 96小時後藉由添加cell titer glo (Promega, Madison, Wis.)量測螢光素酶活性。相對於無化合物對照，繪製細胞保護抑制百分比資料。在相同條件下，使用cell titer Glo™ (Promega, Madison, Wis)測定化合物之細胞毒性。使用3-4倍連續稀釋自10點劑量反應曲線測定各化合物之IC50
，該等IC50
跨越＞1000倍之濃度範圍。 使用標準4參數邏輯方程繪製此等值相較於化合物莫耳濃度： y = ((Vmax * x^n) / (K^n + x^n)) + Y2 其中： Y2 = 最小y n = 斜率因子 Vmax= 最大y x = 化合物濃度[M] K = EC50
當在MT4分析中測試時，發現化合物具有表1中所列之IC50
值。表 1
無
Claims (18)
- 一種式I之化合物，式I 其中： R1 為C1 - 6 烷基； R2 為C5 - 14 芳基、C3 - 7 環烷基、C3 - 7 環烯基、C3 - 9 雜環或C5 - 9 雜芳基，其中各R2 基團視情況經一至四個選自鹵基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 雜烷基或C1 - 6 伸烷基或C1 - 6 伸雜烷基之取代基取代，其中該C1 - 6 伸烷基或C1 - 6 伸雜烷基鍵結至該C5 - 14 芳基、C3 - 7 環烷基、C3 - 7 環烯基、C3 - 9 雜環或C5 - 9 雜芳基上之鄰近碳原子以形成稠環； L為鍵、-CH2 (CO)-、-C1 - 3 伸烷基-、-SO2 -、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2 -、-C(O)N-、-C(O)OCH2 -、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-SO2 -NH-或-CH2 C(O)-； R3 為H、CN、C1-6 烷基、C5-14 芳基、CH2 C5-14 芳基、CH2 C3-7 環烷基、C3-7 環烷基、C3-7 螺環烷基、C3-7 環烯基、C3-9 雜環或C5-9 雜芳基，其中各R3 基團視情況經一至四個選自鹵基、C1-6 烷基、C2-8 橋式雜環、C3-7 環烷基、C1-3 氟烷基、-OC1-6 烷基、-C(O)R4 、-C(O)NR4 、-C(O)NHR4 、C5-14 芳基、C1-6 雜烷基、-B(OH)2 、C3-9 雜環、C5-6 雜芳基、-C(O)OC1-6 烷基之取代基取代，或鍵結至鄰近原子之兩個取代基可鍵結在一起以形成稠環且該稠環可視情況經R4 取代，其中R4 為CN、鹵基、-OC1 - 6 烷基、C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、C3 - 9 雜環或C5 - 14 芳基； 各R5 獨立地為H、鹵素、C1 - 6 烷基或C3 - 7 環烷基，其中各C1 - 6 烷基及C3 - 7 環烷基可視情況經1至3個鹵素原子取代；及 且其中各雜環、雜芳基、雜烷基及伸雜烷基包含一至三個選自S、N、B或O之雜原子。
- 如請求項1之化合物，其中R1 為C1 - 6 烷基。
- 如請求項2之化合物，其中R1 為第三丁基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2 為視情況經取代之苯基。
- 如請求項4之化合物，其中R2 為經一至四個選自以下之取代基取代的苯基：氟；甲基；-CH2 CH2 CH2 O-，其中該-CH2 CH2 CH2 O-鍵結至該苯基上之鄰近碳原子以形成雙環；或-NHCH2 CH2 O-，其中該-NHCH2 CH2 O-鍵結至該苯基上之鄰近碳原子以形成雙環。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中L為-C(O)-。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3 為C1 - 6 烷基、苯基、萘基、環戊基、環己基、吡啶基或四氫哌喃基，其中之每一者視情況經1至3個選自鹵素、C1 - 6 烷基、-OC1 - 6 烷基、C1 - 3 氟烷基或苯基之取代基取代。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R4 為甲基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其中OR1 鍵結之碳上之立體化學描繪如下。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於醫學治療。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其用於治療人類之病毒感染。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項12之醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學治療。
- 如請求項12之醫藥學上可接受之鹽，其用於治療人類之病毒感染。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項12之鹽。
- 一種如請求項15之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療患者中至少部分由病毒之逆轉錄病毒科中之病毒介導的病毒感染之藥物。
- 如請求項16之用途，其中該病毒感染係由HIV病毒介導。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項12之鹽的用途，其用於製造用於治療人類之病毒感染之藥物。
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