TW201639569A

TW201639569A - 徐放性醫藥組成物

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Publication number: TW201639569A
Application number: TW105108258A
Authority: TW
Inventors: 岡部高明; 藤澤豐實; 山田和人
Original assignee: 參天製藥股份有限公司
Priority date: 2015-03-18
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2016-11-16
Also published as: RU2017134354A3; EP3272362A1; EP3272362B1; US20180042907A1; EP3272362A4; WO2016148228A1; US11090296B2; AR105947A1; KR20170129170A; JP6955604B2; HK1245083A1; KR20230104762A; JP2020117522A; JP2016175900A; CN107427587A; CA2979971A1; ES2969514T3; RU2704813C2; HK1246641A1; TWI731853B

Abstract

本發明係關於一種眼科用儲庫型製劑，其係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。

Description

徐放性醫藥組成物

本發明係關於一種眼科用儲庫型製劑(deposit preparation)，其係含有苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。

本發明係關於進一步含有藥物的眼科用儲庫型製劑，且關於作為藥物而含有式(1)所表示的化合物或其鹽：

[式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基； R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基]的眼科用儲庫型製劑。

例如，如玻璃體內注射劑之侵襲性藥劑，由患者之藥劑投予負担等的觀點，冀望其係藥物被投予至體內後，藥物會自被投予部位被徐放，長期性地發揮藥效的製劑。作為實現此之手段之一，已知藥劑於被投予部位形成儲庫，且藥物自此部位被徐放的製劑。

非專利文獻1中已揭示含有乳酸二醇酸共聚合物(PLGA)，且含有苯甲酸苄酯、苄基醇、PEG400、DMSO等或彼等之混合物作為溶媒，而且含有格拉司瓊(granisetron)鹽酸鹽作為藥物的原位(in situ)形成植入物，且檢討於磷酸緩衝液中之格拉司瓊鹽酸鹽的釋放。然而，非專利文獻1中，並未記載不含有乳酸二醇酸共聚合物(PLGA)的原位形成植入物，又未記載將非專利文獻1記載之原位形成植入物用於眼科領域。

專利文獻1中已揭示含有PLGA及蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)、進一步含有苯甲酸苄酯、苄基醇、DMSO等或彼等之混合物的製劑。然而，專利文獻1中雖有儲庫型製劑之記載，但並無不含有PLGA及SAIB的儲庫型製劑之記載，又，亦無記載或暗示將此儲庫型製劑用於眼科領域。

專利文獻2中已揭示含有DMSO作為溶媒，含有甘油三(辛酸/癸酸)酯(Miglyol 812)作為油性混合物，含有苯甲酸苄酯、苄基醇或彼等之混合物作為徐放性成分，且含有氟維司群(fulvestrant)作為藥物的肌肉內投予用之徐放性製劑。然而，專利文獻2中並未記載不含有Miglyol 812的徐放性製劑，又，亦無記載將此徐放性製劑使用於眼科領域。

此等文獻中並未記載一種眼科用儲庫型製劑，其係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇，與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。又，亦未記載該眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀地形成同樣之儲庫而將藥物徐放，長期性地發揮藥效。

先前技術文獻專利文獻

專利文獻1 國際公開WO2008/143992號小冊

專利文獻2 國際公開WO2013/153559號小冊

非專利文獻

非專利文獻1 Turk.J.Pharm.Sci.，7(1)，2010，49-56

[發明概要]

儲庫型製劑係被投予至體內時，會形成含有藥物的儲庫，而將藥物徐放的製劑，但是有所形成的儲庫成為不規則擴展之形狀的情形。即使於如此情形，亦可使用作為將藥物徐放的製劑，但為了更安定地實現徐放性，所形成的儲庫係較佳為球狀之完整的形狀。又，本發明者們發現，藥劑形成儲庫的製劑會有依被投予部位或其性狀的不同(例如，玻璃體內與前房內、或彼等之性狀的不同)而所形成的儲庫之形狀等不同的情形，且有因被投予部位而有不顯示徐放性的情形。本發明之課題係提供一種眼科用儲庫型製劑，其係於被投予至體內後將藥物徐放的眼科用儲庫型製劑，可無關於被投予的部位或其性狀，而同樣地形成儲庫，更安定地將藥物徐放。

本發明者等為了解決上述課題，對於使藥物溶解的溶媒等進行專心研究的結果，發現一種眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀地形成同樣之儲庫而將藥物徐放，遂而完成本發明，該眼科用儲庫型製劑係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，苯甲酸苄酯及/或苄基醇，並且含有聚乙二醇及/或二甲基亞碸之合計為50%(w/w)以上。

即，本發明係關於以下。

(1)一種眼科用儲庫型製劑，其係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。

(2)如上述(1)記載之眼科用儲庫型製劑，其係進一步含有藥物。

(3)如上述(2)記載之眼科用儲庫型製劑，其中藥物為式(1)所表示的化合物或其鹽：

[式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基]。

(4)如上述(3)記載之眼科用儲庫型製劑，其中於式(1)中， R¹表示C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。

(5)如上述(3)記載之眼科用儲庫型製劑，其中於式(1)中，R¹表示經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。

(6)如上述(3)記載之眼科用儲庫型製劑，其中式(1)所表示的化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶羧醯胺或其鹽。

(7)如上述(1)~(6)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇之平均分子量為90至2200之範圍內。

(8)如上述(1)~(7)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇為選自包含PEG400、PEG600、PEG800及PEG1000之群組的聚乙二醇。

(9)如上述(1)~(8)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為60：40~35：65。

(10)如上述(1)~(8)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/二甲基亞碸之體積比為50：50~40：60。

(11)如上述(1)~(10)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中含有合計為80%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。

(12)如上述(1)~(11)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇之含量為25~60%(w/w)。

(13)如上述(1)~(12)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇及/或二甲基亞碸之含量為30~62%(w/w)。

(14)如上述(2)~(13)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係含有生育酚或其衍生物。

(15)如上述(14)記載之眼科用儲庫型製劑，其中生育酚或其衍生物之含量為0.001~10%(w/v)。

(16)如上述(1)~(15)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係玻璃體內投予、或前房內投予用。

(17)如上述(2)~(16)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係含有0.001~30%(w/v)之藥物。

(18)如上述(2)~(17)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係眼疾病之預防及/或治療用。

(19)如上述(1)~(18)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係不含有聚乳酸-二醇酸共聚合物(PLGA)。

(20)如上述(1)~(19)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係不含有中鏈三酸甘油酯(triglyceride)。

(21)如上述(1)~(20)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係不含有蔗糖乙酸異丁酸酯(SAIB)。

(22)如上述(2)~(21)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係實質上僅含有藥物、苯甲酸苄酯、聚乙二醇、及生育酚或其衍生物。

(23)如上述(2)~(21)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係實質上僅含有藥物、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸、及生育酚或其衍生物。

(24)如上述(2)~(21)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係實質上僅含有藥物、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇。

(25)如上述(2)~(21)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係實質上僅含有藥物、苯甲酸苄酯、及二甲基亞碸。

(26)如上述(16)記載之眼科用儲庫型製劑，其中眼疾病為老年性黃斑部病變、糖尿病網膜症、早產兒視網膜病變、網膜靜脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、息肉狀脈絡膜血管症、網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑水腫、眼腫瘤、放射線網膜症(radiation retinopathy)、虹膜紅變症(iris rubeosis)、血管增生性青光眼(neovascular glaucoma)或增殖性玻璃體網膜症(PVR)、原發開放隅角青光眼、續發開放隅角青光眼(secondary open angle glaucoma)、正常眼壓青光眼、房水產生過多青光眼、原發閉塞隅角青光眼、續發閉塞隅角青光眼、高褶型虹彩青光眼(plateau iris glaucoma)、混合型青光眼、發育性青光眼(developmental glaucoma)、類固醇青光眼、剥脫性青光眼(exfoliation glaucoma)、澱粉樣蛋白青光眼(amyloid glaucoma)、血管增生性青光眼、惡性青光眼、水晶體之嚢性青光眼、高原型虹膜症候群(plateau iris syndrome)、高眼壓症等。

(27)如上述(1)~(26)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係每1次被投予1~1000μL。

(28)如上述(1)~(27)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係以1週1次~3年1次的間隔被投予。

(29)如上述(1)~(28)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係藥物持續釋放用。

(30)如上述(1)~(29)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係被置入玻璃製、環烯烴聚合物製、聚烯烴製或聚碳酸酯製之注射器中。

(31)如上述(1)~(29)中任一項記載之眼科用儲庫型製劑，其係被置入玻璃製、環烯烴聚合物製或聚丙烯製之注射器中。

(32)一種方法，其係藉由使眼科用儲庫型製劑中含有生育酚或其衍生物而使眼科用儲庫型製劑中之藥物安定化的方法，該眼科用儲庫型製劑係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸，該眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。

又，前述(1)至(32)之各構成係可任意選擇而組合2種以上。

本發明之眼科用儲庫型製劑係被投予至體內後將藥物徐放的眼科用儲庫型製劑，其無關於被投予的部位或其性狀地形成同樣之儲庫而安定地將藥物徐放，且長期性地發揮藥效。再者，本發明之眼科用儲庫型製劑係作為醫藥品而具有充分安全性者。

第1圖呈示將本發明之眼科用儲庫型製劑投予至兔子玻璃體內之情形的儲庫之形狀的圖。

[用以實施發明之形態]

以下，詳細地說明關於本發明。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，儲庫型製劑係指用以持續釋放藥物的製劑，其於被投予至體內等後形成儲庫(塊)。儲庫型製劑之狀態並未被特別限定，可為溶解狀態，亦可為懸浮狀態，但較佳為溶解狀態。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，所含有的藥物並無特別限制，就具體例而言，可列舉阿法替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奥羅尼(Chiauranib)、CT-53608、桂皮(Cinnamon)、 chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼鹽酸鹽(Lucitanib hydrochloride)、JNJ-28312141、伊洛瑟替(Ilorasertib)、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、坦尼單抗(Tanibirumab)、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、利巴替尼(Rebastinib)、葛伐替尼(Golvatinib)、羅尼希利(Roniciclib)、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、來他替尼(Lestaurtinib)、飛燕草素(Delphinidin)、司馬沙尼(Semaxanib)、瓦他拉尼碱(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠單抗(Alacizumab pegol)、ATN-224、替莫納尼(Tivozanib)、XL-999、依克單抗(Icrucumab)、佛利替尼(Foretinib)、克諾拉尼苯磺酸(Crenolanib besylate)、R-406、比利發尼(Brivanib)、派加他尼(Pegdinetanib)、TG-100572、歐拉單抗(Olaratumab)、佛斯他尼二鈉(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、托維圖單抗(Tovetumab)、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)- 表沒食子兒茶素(Epigallocatechin)、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、歐蘭替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多佛替尼(Dovitinib)、XL-647、莫特塞尼(Motesanib)、林尼法尼(Linifanib)、比利發尼(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、費德雷替尼(Fedratinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、英特丹尼(Intedanib)、馬賽替尼(Masitinib)、欖烯(Elemene)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、來氟米特(Leflunomide)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊馬替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)及普納替尼(Ponatinib)等之酪胺酸激酶抑制劑；氫化可體松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone)、氟新諾龍(fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、貝他每松(betamethasone)等之類固醇；烏諾前列酮異丙酯(unoprostone isopropyl ester)、拉坦前列腺素(Latanoprost)、貝美前列腺素(Bimatoprost)、曲伏前列素(Travoprost)等之前列腺素衍生物；環孢素(cyclosporin)、西羅莫司(sirolimus)、FK506等之免疫抑制劑；氮卓斯丁(Azelastine)等之抗過敏劑；吲哚美辛(indomethacin)、溴芬酸(Bromfenac)、雙氯芬酸 (Diclofenac)等之非類固醇性抗炎症劑；帕唑帕尼(Pazopanib)、SU5416、拉帕替尼(lapatinib)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)等之血管新生抑制藥；尼卡平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)等之循環改善藥；維生素E等之抗氧化劑；乙醯唑胺(Acetazolamide)、布林唑胺(Brinzolamide)等之碳酸去氫酵素抑制劑；噻嗎洛爾(Timolol)、卡替洛爾(Carteolol)等之β受體阻斷藥；維生素A衍生物等之視覺循環調節劑(visual cycle modulator)；睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)、來自腦的神經營養因子(BDNF)等之營養因子或神經成長因子(NGF)、幹細胞增殖因子(HGF)等之成長因子；如哌加他尼(pegaptanib)之適體(aptamer)、如各種反義核酸、siRNA之核酸醫藥、樂舒晴(Lucentis)、內皮糖蛋白(endoglin)抗體、IgG等之抗體‧胜肽製劑；記載於日本特開2006-96739、日本特開2011-37844、日本特開2005-232149、日本特開2006-273851、日本特開2006-306861、日本特開2008-266294等之VEGF抑制劑；記載於日本特開2007-230993、日本特開2008-074829、日本特開2008-143889、日本特開2008-143890、日本特開2008-143891、日本特開2009-007344、日本特開2009-084274等之具有糖皮質激素(glucocorticoid)受體結合活性的化合物、RU24858等之選擇性糖皮質激素受體激動劑；5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)等之抗癌劑；托法替尼(tofacitinib)等之杰納斯激酶(Janus kinase)抑制劑、鲁伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)等之蛋白質激酶抑制劑等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，所含有的藥物之較佳具體例為前述式(1)所表示的化合物或其鹽。

「鹵素原子」係表示氟、氯、溴或碘。

「C_1-6烷基」係表示碳原子數1~6個之直鏈或分枝之烷基，較佳為碳原子數為1~4個之直鏈或分枝之烷基。作為具體例，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等。

「C_1-6烷氧基」係表示羥基之氫原子經前述C_1-6烷基取代的基。作為具體例，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n-丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、異丙氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、異戊氧基等。

「C_1-6烷基羰基」係表示甲醯基之氫原子經前述C_1-6烷基取代的基。作為具體例，可列舉甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、n-丙基羰基、n-丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、異戊基羰基等。

本發明中所謂的「經1個或複數個鹵素原子取代」係表示前述C_1-6烷基經1個以上且可取代的數目以下之個數的鹵素原子取代。各個鹵素原子可為相同亦可相異，鹵素原子之個數係2或3個的情形為較佳，3個的情形為特佳。

本發明中所謂的「經1個或複數個羥基取代」係表示前述C₁-₆烷基經1個以上且可取代的數目以下之個數的羥基取代。羥基之個數係1或2個的情形為較佳，1個的情形為特佳。

又，本發明中的藥物亦包含酯、醯胺等之衍生物。就酯之具體例而言，可例示藥物中之羥基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等之羧酸縮合的酯。就醯胺之具體例而言，可例示藥物中之胺基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等之羧酸縮合的醯胺。

又，所含有的藥物可採用水合物或溶媒合物之形態。

於所含有的藥物存在幾何異構物、互變異性或光學異構物的情形，彼等之異構物亦包含於本發明之範圍。

於所含有的藥物進一步存在結晶多形的情形，結晶多形體亦包含於本發明之範圍。

(a)作為式(1)所表示的化合物之較佳例，可列舉於式(1)中，各基為下述所示的基的化合物或其鹽。

(a1)R¹表示C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；及/或

(a2)R²表示C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。

即，作為較佳例可列舉於式(1)所表示的化合物中，由選自上述(a1)及(a2)的1或2種以上之各組合而成的化合物或其鹽。

(b)作為式(1)所表示的化合物之更佳例，可列舉於式(1)中，各基為下述所示基的化合物或其鹽。

(b1)R¹表示經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；及/或(b2)R²表示經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。

即，作為較佳例可列舉於式(1)所表示的化合物中，由選自上述(b1)及(b2)的1或2以上之各組合而成的化合物或其鹽。又，該所被選擇的條件亦可與(a)之條件組合。

(c)就式(1)所表示的化合物之最佳例而言，可列舉式(2)所表示的化合物

(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶羧醯胺)或其鹽。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有的式(1)所表示的化合物或其鹽可按照美國專利申請公開第2007/0149574號說明書中記載之方法等該技術分野中之通常的方法來製造。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，所含有的藥物可為鹽，只要係作為醫藥可容許的鹽即可，並未特別限制。就鹽而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之塩、與鹼土類金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。就與無機酸之鹽而言，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。就與有機酸之鹼而言，可列舉與乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡庚糖酸、葡萄醣醛酸(glucuronic acid)、對苯二甲酸、甲烷磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、乳糖醛酸(lactobionic acid)、油酸、沒食子酸、帕莫酸(pamoic acid)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonic acid)、硬脂酸、單寧酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺柳酸等之鹽。就四級銨鹽而言，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。就與鹵素離子之鹽而言，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽，就與鹼金屬之鹽而言，可列舉與鋰、鈉、鉀等之鹽，就與鹼土類金屬之鹽而言，可列舉與鈣、鎂等之鹽，就金屬鹽而言，可列舉與鐵、鋅等之鹽。就與有機胺之鹽而言，可列舉與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等之鹽。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，所含有的藥物之含量係只要為可發揮冀望之藥效的充分量即可，並未被特別限制，但0.001~30%(w/v)為較佳，0.01~25%(w/v)為更佳，0.1~20%(w/v)為進一步較佳，0.5~15%(w/v)為進一步更佳，1~12%(w/v)為特佳，1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)或12%(w/v)為最佳。又，「%(w/v)」係意指本發明之眼科用儲庫型製劑100mL中所含的對象成分(於此為藥物)之質量(g)。以下，只要未特別指明即為相同。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有的苯甲酸苄酯係以化學式PhCO₂CH₂Ph所表示的化合物。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有的苄基醇係以化學式PhCH₂OH所表示的化合物。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇之含量係15~75%(w/w)為較佳，20~70%(w/w)為更佳，25~60%(w/w)為進一步較佳，27~55%(w/w)為更較佳，30~50%(w/w)為特佳，35~48%(w/w)為最佳。又，「%(w/w)」係意指本發明之眼科用儲庫型製劑100g中所含的對象成分(此處為苯甲酸苄酯及/或苄基醇)之質量(g)。以下，只要未特別指明即為相同。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有之聚乙二醇(PEG)係乙二醇所聚合的聚醚，以化學式 HO(CH₂CH₂O)_nH表示，n為聚合數。聚乙二醇(PEG)可使用市售者，或按照該技術領域中之通常的方法所製造者。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，聚乙二醇之平均分子量係90~2200為較佳，100~2000為更佳，150~1500為進一步較佳，200~1300為更較佳，300~1200為特佳，360~1100為非常佳，400~1000為最佳。作為聚乙二醇之具體例，可列舉PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑，聚乙二醇之含量係15~75%(w/w)為較佳，20~70%(w/w)為更佳，30~62%(w/w)為進一步較佳，40~60%(w/w)為特佳，43~57%(w/w)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有之二甲基亞碸(DMSO)係以化學式CH₃SOCH₃所表示的化合物。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，二甲基亞碸之含量係15~75%(w/w)為較佳，20~70%(w/w)為更佳，30~62%(w/w)為進一步較佳，40~60%(w/w)為特佳，43~57%(w/w)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的合計之質量係眼科用儲庫型製劑的總質量之50%(w/w)以上，80%(w/w)以上為較佳。又，本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的合計之質量係眼科用儲庫型製劑的總質量之60~99.99%(w/w)為較佳，70~99.9%(w/w)為更佳，80~99.5%(w/w)為進一步較佳，85~99.3%(w/w)為特佳，90~99%(w/w)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中所含有之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比係75：25~25：75，60：40~35：65為較佳，50：50~40：60為更佳，45：55~40：60為最佳。又，體積係以25℃ 1氣壓的苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積來計算。

本發明之眼科用儲庫型製劑可因應必要而使用添加劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合添加劑的情形之添加劑的含量係可依添加劑之種類等加以適宜調整，但就其總量而言，0.0001~30%(w/v)為較佳，0.001~25%(w/v)為更佳，0.01~20%(w/v)為進一步較佳，0.1~15%(w/v)為特佳，1~10%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，就作為醫藥品之添加物可使用的添加劑而言，可因應必要而添加例如界面活性劑、緩衝化劑、等張化劑、安定化劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物、溶媒等。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可摻合作為醫藥品之添加物可使用的界面活性劑，例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。就陰離子性界面活性劑之例而言，可列舉磷脂質等，就磷脂質而言，可列舉卵磷脂等。就陽離子性界面活性劑之例而言，可列舉烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓塩、醯基胺基烷基型銨鹽、醯基胺基烷基吡啶鎓塩、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。就烷基二甲基苄基銨鹽而言，可列舉氯化苄烷銨、氯化苯甲十六烷胺等。就非離子性界面活性劑之例而言，可列舉聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化菎麻油、聚氧乙烯菎麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素ETPGS等。

就聚氧乙烯脂肪酸酯而言，可列舉硬脂酸聚乙二醇40(Polyoxyl 40 Stearate)等。

就聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯而言，可列舉聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。

就聚氧乙烯硬化菎麻油而言，可使用氧化乙烯之聚合數相異的各種聚氧乙烯硬化菎麻油，氧化乙烯之聚合數係10~100為較佳，20~80為更佳，40~70為特佳，60為最佳。就聚氧乙烯硬化菎麻油之具體例而言，可列舉聚氧乙烯硬化菎麻油10、聚氧乙烯硬化菎麻油40、聚氧乙烯硬化菎麻油50、聚氧乙烯硬化菎麻油60等。

就聚氧乙烯菎麻油而言，可使用氧化乙烯之聚合數相異的各種聚氧乙烯菎麻油，氧化乙烯之聚合數係5~100為較佳，20~50為更佳，30~40為特佳，35為最佳。就聚氧乙烯菎麻油之具體例而言，可列舉聚乙二醇5菎麻油、聚乙二醇9菎麻油、聚乙二醇15菎麻油、聚乙二醇35菎麻油、聚乙二醇40菎麻油等。

就聚氧乙烯聚氧丙烯二醇而言，可列舉聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。

就蔗糖脂肪酸酯而言，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。

維生素E TPGS亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合界面活性劑之情形的界面活性劑之含量係可依界面活性劑之種類等而加以適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中可摻合作為醫藥品之添加物可使用的緩衝劑。就緩衝劑之例而言，可列舉磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、氨丁三醇(Trometamol)等。就磷酸鹽而言，可列舉磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，就硼酸鹽而言，可列舉硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，就檸檬酸鹽而言，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，就乙酸鹽而言，可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，就碳酸鹽而言，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，就酒石酸鹽而言，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合緩衝劑之情形的緩衝劑之含量係可依緩衝劑的種類等加以適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適當摻合作為醫藥品之添加物可使用的等張化劑。就等張化劑之例而言，可列舉離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。就離子性等張化劑而言，可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，就非離子性等張化劑而言，可列舉甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合等張化劑之情形的等張化劑之含量係可依等張化劑的種類等而適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適宜摻合作為醫藥品之添加物可使用的安定化劑。就安定化劑之例而言，可列舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合安定化劑之情形的安定化劑之含量係可依安定化劑的種類等而適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適宜摻合作為醫藥品之添加物可使用的防腐劑。就防腐劑之例而言，可列舉氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、氯化苯甲十六烷胺、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合防腐劑之情形的防腐劑之含量係可依防腐劑的種類等而適宜調整，但0.0001~10%(w/v)為較佳，0.001~5%(w/v)為更佳，0.005~3%(w/v)為進一步較佳，0.01~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適宜摻合作為醫藥品之添加物可使用的抗氧化劑。就抗氧化劑之例而言，可列舉抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、或彼等之衍生物等，由將藥物(例如，(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶羧醯胺)或其鹽)更安定化的觀點，生育酚或其衍生物為特佳。就生育酚或其衍生物而言，可列舉維生素E、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、及此等之乙酸酯、琥珀酸酯、以及此等之d體、l體、dl體等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合抗氧化劑之情形的抗氧化劑之含量可依抗氧化劑的種類等而適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適宜摻合作為醫藥品之添加物可使用的高分子量聚合物。就高分子量聚合物之例而言，可列舉甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合高分子量聚合物之情形的高分子量聚合物之含量可依高分子量聚合物的種類等而適宜調整，但0.001~10%(w/v)為較佳，0.01~5%(w/v)為更佳，0.05~3%(w/v)為進一步較佳，0.1~2%(w/v)為最佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑中，可適宜摻合作為醫藥品之添加物可使用的溶媒。就溶媒之例而言，可列舉N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙醇等。

於本發明之眼科用儲庫型製劑摻合溶媒之情形的溶媒之含量係可依溶媒的種類等而適宜調整，但0.1~20%(w/v)為較佳，0.5~15%(w/v)為更佳，1~10%(w/v)為進一步較佳，2~5%(w/v)為最佳。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，具體的態樣為實質上僅含有式(1)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，其他具體的態樣為實質上僅含有式(1)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、及二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(1)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、聚乙二醇及生育酚或其衍生物的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(1)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸及生育酚或其衍生物的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(2)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(2)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、及二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(2)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、聚乙二醇及生育酚或其衍生物的眼科用儲庫型製劑。

於本發明之眼科用儲庫型製劑中，另外的具體的態樣為實質上僅含有式(2)所表示的化合物或其鹽、苯甲酸苄酯、二甲基亞碸及生育酚或其衍生物的眼科用儲庫型製劑。

本發明之眼科用儲庫型製劑以經口，或以非經口皆可投予。本發明之眼科用儲庫型製劑之劑型係只要是作為醫藥品可使用者即可，未被特別限制。就劑型而言，例如，若為經口劑，可列舉液劑、懸浮劑，若為非經口劑，可列舉注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑、點眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、點眼劑，更佳可列舉眼科用注射劑，最佳可列舉玻璃體內、前房內投予或結膜下投予用注射劑。此等可按照該技術領域中之通常的方法來製造。

本發明之眼科用儲庫型製劑可因應其劑型而適宜投予。例如於眼科用注射劑的情形，可投予至玻璃體內、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間。例如，將眼科用注射劑投予至玻璃體內或前房內的情形，若為發揮所冀望之藥效的充分量，則對於投予量無特別限制，但每1次1~100μL為較佳，5~70μL為更佳，10~60μL為進一步較佳，20~50μL為特佳，20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL或50μL為最佳。將眼科用注射劑投予至結膜下的情形，若為發揮所冀望之藥效的充分量，則對於投予量無特別限制，但每1次10~1000μL為較佳，20~800μL為更佳，50~700μL為進一步較佳，100~500μL為特佳，100μL、200μL、300μL、400μL或500μL為最佳。藥物之投予量係0.001~30mg/眼為較佳，0.01~10mg/眼為更佳，0.1~5mg/眼為進一步較佳，0.2~1.6mg/眼為特佳，0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼為最佳。

將本發明之眼科用儲庫型製劑連續投予至玻璃體內或前房內的情形，若為充分發揮冀望之藥效者，則對於投予間隔無特別限制，但以1週1次~3年1次之間隔被投予為較佳，以1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次或3年1次之間隔被投予為更佳，以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次或1年1次之間隔被投予為最佳。又，投予間隔可適當變更。

本發明之眼科用儲庫型製劑有用於作為醫藥，眼疾病可列舉例如，老年性黃斑部病變、糖尿病網膜症、早產兒視網膜病變、網膜靜脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、息肉狀脈絡膜血管症、網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑水腫、眼腫瘤、放射線網膜症(radiation retinopathy)、虹膜紅變症、血管增生性青光眼、增殖性玻璃體網膜症(PVR)、原發開放隅角青光眼、續發開放隅角青光眼、正常眼壓青光眼、房水產生過多青光眼、原發閉塞隅角青光眼、續發閉塞隅角青光眼、高褶型虹彩青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇青光眼、剥脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、血管增生性青光眼、惡性青光眼、水晶體之嚢性青光眼、高原型虹膜症候群(plateau iris syndrome)、高眼壓症等。就疾病而言，更佳為可作為老年性黃斑部病變、糖尿病網膜症、原發開放隅角青光眼、正常眼壓青光眼、原發閉塞隅角青光眼、高眼壓症等眼疾病之預防或治療劑來使用。

本發明之眼科用儲庫型製劑可被置入用於醫藥品的容器，例如密封容器，尤其是安瓿、小玻璃瓶、注射器等。置入本發明之眼科用儲庫型製劑的容器並未被特別限制，但可列舉例如，環烯烴聚合物製、玻璃製、聚乙烯製、聚丙烯製等之聚烯烴製、聚碳酸酯製等，由眼科用儲庫型製劑對容器安定性賦予影響的觀點，使用環烯烴聚合物製、聚丙烯製或玻璃製之注射器為較佳。

本發明之眼科用儲庫型製劑可於-10~30℃，較佳為-5~30℃，更佳為0~30℃，6個月以上，較佳為1年以上，更佳為2年以上，最佳為3年以上長期性地安定地保存。長期保存期間中之本發明之眼科用儲庫型製劑中的藥物殘存率係較佳為90~100%，更佳為95~100%，最佳為98~100%。

上述之本發明之眼科用儲庫型製劑的詳細說明亦適用於使本發明之眼科用儲庫型製劑中之藥物安定化的方法。

使本發明之眼科用儲庫型製劑中之藥物安定化的方法，係藉由使於眼科用儲庫型製劑中含有生育酚或其衍生物的使眼科用儲庫型製劑中之藥物安定化的方法，其中該眼科用儲庫型製劑含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇，以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸，該眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸，之方法。

以下呈示製劑例及試驗結果，但此等係用以更清楚理解本發明者，並非限制本發明之範圍者。

製劑例

以下呈示本發明之代表性的製劑例。

製劑例1

製劑例2

製劑例3

製劑例4

製劑例5

製劑例6

製劑例7

製劑例8

製劑例9

製劑例10

製劑例11

製劑例12

製劑例13

又，可適宜調整前述製劑例1~13中的藥物、苯甲酸苄酯、苄基醇、聚乙二醇、二甲基亞碸之摻合量而獲得所欲之組成物。

[實施例]

1.儲庫形成評價試驗(1)

評價不含有藥物的本發明之眼科用儲庫型製劑之儲庫形成。

1-1.被驗製劑之調製

將聚乙二醇400(Croda)300μL與苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)700μL混合攪拌，而調製實施例1之製劑。

以與實施例1之調製方法同樣的方法，調製表1所示實施例2、3及比較例1之製劑。

1-2.試驗方法

於玻璃小玻璃瓶中裝入生理食鹽水5mL。使用30G注射針及Hamilton注射器，將被驗製劑50μL注入生理食鹽水中。注入後，以目視確認被驗製劑所製的儲庫形成之有無。又，使用1%及2%羥丙基甲基纖維素(hypromellose)水溶液替代生理食鹽水，進行同樣的試驗。

1-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表1。

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

○：形成球狀之儲庫。

-：製劑調製後成為固體。

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

如表1~4所示，實施例1~11之製劑係即使注入黏度相異的任一種溶液亦形成同樣的球狀之儲庫。另一方面，比較例1、2及4之製劑雖於2%羥丙基甲基纖維素水溶液中形成球狀之儲庫，但於生理食鹽水及1%羥丙基甲基纖維素水溶液中則未形成儲庫。又，比較例3之製劑係調製後成為固體，無法以注射器注入。由以上確認了，本發明之眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀而形成同樣的球狀之儲庫。

2.儲庫形成評價試驗(2)

評價含有藥物的本發明之眼科用儲庫型製劑之儲庫形成。

2-1.被驗製劑之調製

按照美國專利申請公開第2007/0149574號說明書記載之方法，調製上述式(2)所表示的化合物(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶羧醯胺，以下，亦稱為化合物A)。於0.16g化合物A中，添加2.75mL之聚乙二醇400(Croda)，進行攪拌而溶解化合物A後，添加苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)2.25mL，進行攪拌，而調製實施例12之製劑。

以與實施例12之調製方法同樣的方法，調製表5所示的實施例13、14及比較例5之製劑。

2-2.試驗方法

於玻璃小玻璃瓶中裝入生理食鹽水5mL。使用30G注射針及Hamilton注射器，將被驗製劑50μL注入生理食鹽水中。注入後，以目視確認被驗製劑所致的儲庫形成之有無。又，使用1%及2%羥丙基甲基纖維素水溶液替代生理食鹽水，進行同樣的試驗。

2-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表5。

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

如表5所示，實施例12~14之製劑係即使注入黏度相異的任一種溶液亦形成同樣之球狀之儲庫。另一方面，比較例5之製劑雖於2%羥丙基甲基纖維素水溶液中形成球狀之儲庫，但於生理食鹽水及1%羥丙基甲基纖維素水溶液中並未形成儲庫。由以上確認了，本發明之眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀而形成同樣的球狀之儲庫。

3.儲庫形成評價試驗(3)

評價含有藥物的本發明之眼科用儲庫型製劑之儲庫形成。

3-1.被驗製劑之調製

以與實施例12之調製方法同樣的方法，調製表6所示實施例15~21之製劑。

3-2.試驗方法

於玻璃小玻璃瓶中裝入生理食鹽水5mL。使用30G注射針及Hamilton注射器，將被驗製劑50μL注入生理食鹽水中。注入後，以目視確認被驗製劑所致的儲庫形成之有無。

3-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表6。

○：形成球狀之儲庫。

如表6所示，實施例15~21之製劑係與前述之比較例5之製劑不同，即使注入生理食鹽水中亦形成同樣之球狀之儲庫。由以上確認了本發明之眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀而形成同樣的球狀之儲庫。

4.藥物徐放性評價試驗

確認藉由含有藥物的本發明之眼科用儲庫型製劑所形成的儲庫中之藥物保持率。

4-1.被驗製劑之調製

以與實施例12之調製方法同樣的方法，調製表7所示之組成比率之實施例22~25及比較例6之製劑。

4-2.試驗方法

於玻璃小玻璃瓶中裝入生理食鹽水5mL。使用30G注射針及Hamilton注射器，將被驗製劑20μL或50μL注入生理食鹽水中。約1小時後，回收注入後形成的儲庫，使用高速液體層析(HPLC)，將儲庫中及殘液中之化合物A定量，算出儲庫中之化合物A之保持率(%)。又，於實施例23及比較例6，使用1%及2%羥丙基甲基纖維素水溶液替代生理食鹽水，進行同樣的試驗。

4-3.試驗結果及考察

將注入至生理食鹽水中之試驗結果示於表7，將注入至1%羥丙基甲基纖維素水溶液中之注入試驗結果示於表8，將注入至2%羥丙基甲基纖維素水溶液中之注入試驗結果示於表9。

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

N.D.：無資料

○：形成球狀之儲庫。

×：未形成儲庫。

○：形成球狀之儲庫。

如表7、8、9所示，實施例22~25之製劑與注入生理食鹽水形成同樣的球狀之儲庫，且儲庫中之化合物A的保持率為90%以上。又，實施例23之製劑係即使置入1%羥丙基甲基纖維素水溶液及2%羥丙基甲基纖維素水溶液，亦形成同樣的球狀之儲庫，且儲庫中之化合物A的保持率為70%以上。另一方面，比較例6之製劑係即使注入生理食鹽水及1%羥丙基甲基纖維素水溶液亦未形成儲庫，化合物A未被保持於儲庫中而被釋放至殘液中。尤其，於1%羥丙基甲基纖維素水溶液，將注射器自1%羥丙基甲基纖維素水溶液抽出之際，比較例6之製劑顯示拉絲狀態(拉絲性)，被認為是未形成球狀儲庫的一原因。於實施例23之製劑，未觀察到如此拉絲性，而形成球狀之儲庫。由以上確認了，本發明之眼科用儲庫型製劑係無關於被投予部位或其性狀而形成同樣的球狀之儲庫，將藥物徐放。

5.藥物溶解能評價試驗

檢討本發明之眼科用儲庫型製劑之藥物溶解能力。

5-1.被驗製劑之調製

於0.08g化合物A中，添加400μL之二甲基亞碸(Gaylord Chemical)而將化合物A攪拌溶解後，添加600μL之苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)而攪拌溶解，調製實施例26之製劑。

以與實施例26之調製方法同樣的方法，調製表10所示組成比率之實施例27及比較例7、8之製劑。

5-2.試驗方法

以目視確認被驗製劑之溶解。

5-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表10。

○：完全溶解。

×：未完全溶解。

如表10所示，實施例26、27之製劑將化合物A完全溶解。另一方面，於比較例7、8之製劑，化合物A並未完全地溶解。由以上確認了本發明之眼科用儲庫型製劑可使藥物充分溶解。

6.於動物之儲庫形成評價試驗

將含有藥物的本發明之眼科用儲庫型製劑投予至動物之玻璃體內，評價活體內之儲庫形成。

6-1.被驗製劑之調製

於5g化合物A中，添加55mL聚乙二醇400(Croda)，進行攪拌而溶解化合物A。添加dl-α-生育酚(Merck)0.2mL後，添加苯甲酸苄酯(Merck)使總量成為100mL，而調製實施例28之製劑。以與實施例28之調製方法同樣的方法，調製表11所示的比較例9之製劑。

6-2.試驗方法

使用30號針對白色兔子分別將20μL被驗製劑進行玻璃體內投予，投予約4小時後將眼球摘出。摘出的眼球係將睫狀體扁平部切開而去除水晶體、角膜等之前眼部組織，以相機將眼內之儲庫的樣子拍照。

6-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於第1圖。

如第1圖所示，實施例28之製劑係形成儲庫與玻璃體之界面清晰的球狀之儲庫。另一方面，於比較例9之製劑，儲庫與玻璃體之界面曖昧，為不規則地展開之形狀。由以上確認了，本發明之眼科用儲庫型製劑係投予至玻璃體內的情形亦形成球狀之儲庫。

7.注射器適合性試驗

評價對各種注射器之本發明之眼科用儲庫型製劑的適合性。

7-1.被驗製劑之調製

以與實施例28之調製方法同樣的方法，調製表12所示的實施例29之製劑。

7-2.試驗方法

將23G注射針裝在表13所示的各注射器後，將實施例29之製劑填充9成左右。更換為30G注射針後，將注射針之空隙空間以製劑填滿。於25℃或60℃保存6小時。以目視觀察經過6小時後之注射器之狀態。

7-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表13。

如表13所示，實施例29之製劑於環烯烴聚合物製、聚丙烯製及玻璃製之注射器使用的情形，未觀察到注射器有變化。另一方面，於聚碳酸酯製之注射器使用的情形，注射器產生裂縫(裂開)。暗示了在將本發明之眼科用儲庫型製劑長期保存於預填充注射器中的情形，環烯烴聚合物製、聚丙烯製或玻璃製之注射器較聚碳酸酯製之注射器適合。

8.藥物安定性試驗

評價本發明之眼科用儲庫型製劑之藥物(化合物A)的安定性。

8-1.被驗製劑之調製

於1.25g化合物A中添加30.8g之聚乙二醇400(日油股份有限公司)，進行攪拌而溶解化合物A。添加0.5mL之dl-α-生育酚(BASF)後，添加苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)使總量成為50mL而調製醫藥組成物D。於2mL玻璃小玻璃瓶(Wheaton、內容量2.92mL)中填充1.59mL之該醫藥組成物，施加橡膠栓而調製實施例30之製劑。

以與實施例30之調製方法同樣的方法，調製表14及表15所示實施例31~36之製劑。又，填充率係由容器中之醫藥組成物之體積×100/容器的內容積而來計算。

8-2.試驗方法

關於實施例30~36之製劑，使用高速液體層析(HPLC)定量以40℃、相對濕度20%經4週保存時的製劑中之化合物A之含量，算出其殘存率(%)。

8-3.試驗結果及考察

將試驗結果示於表14及表15。

如表14及表15所示，不含有dl-α-生育酚的實施例36之製劑，化合物A顯示95%以上之殘存率，含有dl-α-生育酚的實施例30~35之製劑，顯示97%以上之較高殘存率。由以上暗示了化合物A於本發明之眼科用儲庫型製劑中含有生育酚或其衍生物的情形，更被安定化。

Claims

一種眼科用儲庫型製劑，其係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸的眼科用儲庫型製劑，眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。
如請求項1之眼科用儲庫型製劑，其係進一步含有藥物。
如請求項2之眼科用儲庫型製劑，其中藥物為式(1)所表示的化合物或其鹽： [式中，R¹表示氫原子、鹵素原子、羥基、C_1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基]。
如請求項3之眼科用儲庫型製劑，其中於式(1)中，R¹表示C_1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示C_1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。
如請求項3之眼科用儲庫型製劑，其中於式(1)，R¹表示經1個或複數個鹵素原子取代的C_1-6烷氧基；R²表示經1個或複數個羥基取代的C_1-6烷基羰基。
如請求項3之眼科用儲庫型製劑，其中式(1)所表示的化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶羧醯胺或其鹽。
如請求項1至6中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇之平均分子量為90至2200之範圍內。
如請求項1至7中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇為選自包含PEG400、PEG600、PEG800及PEG1000之群組的聚乙二醇。
如請求項1至8中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為60：40~35：65。
如請求項1至8中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/二甲基亞碸之體積比為50：50~40：60。
如請求項1至10中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係含有合計為80%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。
如請求項1至11中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中苯甲酸苄酯及/或苄基醇之含量為25~60%(w/w)。
如請求項1至12中任一項之眼科用儲庫型製劑，其中聚乙二醇及/或二甲基亞碸之含量為30~62%(w/w)。
如請求項1至13中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係含有生育酚或其衍生物。
如請求項14之眼科用儲庫型製劑，其中生育酚或其衍生物之含量為0.001~10%(w/v)。
如請求項1至15中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係玻璃體內投予或前房內投予用。
如請求項2至16中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係含有0.001~30%(w/v)之藥物。
如請求項2至17中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係眼疾病之預防及/或治療用。
如請求項2至18中任一項之眼科用儲庫型製劑，其係被置入玻璃製、環烯烴聚合物製、聚烯烴製或聚碳酸酯製之容器中。
一種方法，其係藉由使眼科用儲庫型製劑中含有生育酚或其衍生物而使眼科用儲庫型製劑中之藥物安定化的方法，該眼科用儲庫型製劑係含有苯甲酸苄酯及/或苄基醇，以及含有聚乙二醇及/或二甲基亞碸，而該眼科用儲庫型製劑中，苯甲酸苄酯及/或苄基醇、與聚乙二醇及/或二甲基亞碸之體積比為75：25~25：75，且含有合計為50%(w/w)以上之苯甲酸苄酯及/或苄基醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亞碸。