TW201632177A - 有效對抗包括抗藥性微生物類之微生物群的組合治療 - Google Patents
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Abstract
本發明描述包含至少一種形式之磷黴素(fosfomycin)(或其合適之類似物或衍生物)和磺醯胺(sulfonamide)(或其合適之類似物或衍生物)及/或二胺基吡啶(或其合適之類似物或衍生物)之新穎抗微生物組成物。該抗微生物組成物通常包括以組合形式提供或呈單一組合物或可被獨立地提供之該等組分之二或多者。當以二或多個組分提供時，該新穎之抗微生物組成物(彼之組分係獨立地提供或以某種組合提供)被發現可有效對抗易感染性微生物，且被發現可有效對抗抗藥性細菌，該抗藥性細菌包括多重抗藥性細菌。該抗藥性細菌或多重抗藥性細菌亦可對該新穎之抗微生物組成物的某些或所有組分(例如該磷黴素、磺醯胺及/或二胺基吡啶之一或多者，或者當該磺醯胺和二胺基吡啶係以組合形式提供時)呈抗藥性。
Description
本申請案主張2014年11月18日提交申請之美國臨時申請案第62/081,394號、2015年1月18日提交申請之美國臨時申請案第62/104,805號及2015年10月22日提交申請之美國臨時申請案第62/245,095號的優先權利益，這些申請案之全部揭示內容以引用方式且以法律所允許的最大程度併入本文。
本申請案描述以醫藥組成物形式提供之新穎組成物，其包含具有出乎意料地高之對抗微生物群(包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌二者和細菌之抗藥性菌株及寄生蟲)的協同活性之組合物。無法預料地，該組成物亦能有效對抗該對包含在該組合物中之一或多種化合物呈抗藥性的細菌及/或寄生蟲。
微生物對醫藥抗生素之抗藥性通常會導致該抗生素之效力下降。如所預期的，其亦導致該針對該抗藥性微生物群之抗生素的用途減少。一些已發展出抗藥性菌株的抗生素仍保留用於對抗輕度至中度的感染。該抗生素不常被接受或不能有效地對抗嚴重感染或院內感染，包括對該一或多種抗生素呈抗藥性之感染。
目前對於具有不僅能且亦有效地對抗該引起或促成輕至中度感染之微生物群的活性，並能提供持續且有效的活性來對抗該引起或促成嚴重感染(包括由革蘭氏陰性或革蘭氏陽性菌之抗藥性菌株所發展之感染及從寄生蟲發展或促成之感染)之微生物群的有效組成物和治療仍有需求。這些及其他需求可藉由下述之組成物實現。
本文描述新穎之組成物及該新穎組成物之用途。該組成物克服一或多種上述之問題或障礙。例如，所描述之新穎組成物可有效地滅殺微生物群(包括細菌)及/或抑制該微生物群生長，包括細菌及/或抗藥性細菌、及/或多重抗藥性細菌、及/或寄生蟲、及/或抗藥性寄生蟲。
該新穎組成物具有廣譜活性，包括針對革蘭氏陽性菌(例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌、梭狀芽胞桿菌)及革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌、流感嗜血桿菌(H.influenzae)和其他腸桿菌科、綠膿桿菌、奇異變形桿菌(奇異變形桿菌)和淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae))的
活性。廣譜活性包括針對抗藥性細菌之活性。該細菌可為多重抗藥性細菌或泛抗藥性細菌。該活性可包括寄生蟲。該微生物群(例如細菌及/或寄生蟲)為那些對本文所描述之組成物之組分的一或多者易感受者。
該組成物包括化合物或藥劑之組合物。於一些實施態樣中，當將該組成物(其包括化合物或藥劑之組合物)提供給一或多種易感染性之微生物群或被預示含有或含有一或多種易感染性之微生物群的個體時，該化合物或藥劑之組合物顯示出關於該一或多種易感染性之微生物群的活性或治療效果。
於一些實施態樣中，當將該組成物(其包括化合物或藥劑之組合物)提供給一或多種易感染性之微生物群或被預示含有或含有一或多種易感染性之微生物群的個體時，該化合物或藥劑之組合物顯示出關於該一或多種易感染性之微生物群的協同效果。該協同效果被認為活性或治療效果高於該藥劑或化合物單獨使用的活性或治療效果。因此，當以化合物或藥劑之組合形式提供時，該組合物中至少一種化合物或藥劑，或該組合物中一種以上之化合物或藥劑的提供劑量係與分開提供之各個化合物目前所使用及/或有效之劑量相同或更低。用於本文所描述之組合物的相同或較低劑量包括與目前所指示或建議之用於所描述之組合物中所採用的獨立化合物或藥劑至少一者之劑量相同或常常更低的有效劑量。於一些實施態樣中，當將本文所描述之組成物(所描述之化合物或藥劑的組合物)提
供給一或多種易感染性之微生物群或被預示含有或含有一或多種易感染性之微生物群的個體時，本文所描述之化合物或藥劑之組合物顯示出在與目前所指示或建議之用於單獨使用之各個獨立化合物或藥劑的相同劑量或較低劑量下具有關於該一或多種易感染性之微生物群之治療效果。
本文所描述之含有化合物的組合物之組成物可針對一或多種易感染性之微生物群或提供給被預示含有或含有一或多種易感染性之微生物群的個體，從而使該組成物以化合物之組合形式提供。該組合物之組分(例如該化合物或藥劑)可被獨立地提供、依序提供或伴隨提供。伴隨提供可包括一起提供，諸如在摻合物、混合物中，或在同一劑量或調配物中。伴隨提供可包括同時或同步提供，或並行提供，諸如在相同時間或約為相同時間、或在相同時間表或約為相同時間表提供。於一些實施態樣中，該組成物中有一種以上之化合物或藥劑的每日給藥或投予時間表中可至少部分重疊。該組合物中之一種以上的化合物或藥劑可在同一天獨立地及/或一起提供。
於一或多種實施態樣中，本文所描述之組成物包括本文所描述之二或多種化合物或藥劑的組合物，其中該化合物或藥劑之一為二種獨立化合物或組分之組合物。該等組成物之活性及/或效力可比得上至少一種該化合物或藥劑在該一種藥劑或化合物單獨使用的活性及/或效力。本文所描述之該等組成物之活性及/或效力可比得上各化合物或藥劑單獨使用或以該獨立化合物或藥劑目前
所規定之使用方式使用(依規定使用，但並非在本文所描述之組合物中)的活性及/或效力，或可提供更佳之活性及/或效力。
於一或多種實施態樣中，本文所描述之組成物包括本文所描述之二或多種化合物或藥劑的組合物，其中該化合物或藥劑之一為二種獨立之化合物或組分的特定組合物，從而使該組成物(其為二或多種化合物或藥劑之組合物，其中該藥劑之一為二種獨立之化合物或組分的特定組合物)之活性及/或效力不僅較該藥劑或化合物之一在單獨使用的活性或治療效果更佳，亦較該二種獨立之化合物或組分的特定組合物被指定以彼之特定組合物形式使用時的活性或治療效果佳。
於一或多種實施態樣中，令人意外地，現已發現該組成物(包含二或多種化合物或藥劑)顯示出活性及/或能有效對抗當該二或多種化合物或藥劑被分別測試時對該二或多種化合物或藥劑之至少一者呈抗藥性的細菌菌株。令人意外地，於一或多種實施態樣中，現已發現該組成物(包含二或多種化合物或藥劑)顯示出活性及/或能有效對抗當該二或多種化合物或藥劑被分別測試時對該二或多種化合物或藥劑之各化合物或藥劑呈抗藥性的細菌菌株。令人意外地，於一或多種實施態樣中，現已發現該組成物(包含二或多種化合物或藥劑)顯示出活性及/或能有效對抗當該二或多種化合物或藥劑被分別測試時對該通常組合使用之二種獨立化合物或組分之特定組合物呈抗藥性的細菌
菌株。在此之前，顯示出對該化合物或藥劑、或對該二個通常以特定組合物使用的獨立化合物或組分的特定組合物呈抗藥性的細菌尚未被發現之後會對該化合物或藥劑，或對該以特定組合形式使用之二個獨立化合物或組分的特定組合物呈敏感性。然而，出乎意料地，當依本文之描述來組合組成物時，對該單獨之化合物或藥劑(及/或對該二種獨立化合物或組分之特定組合物)呈抗藥性的細菌菌株現在變成對本文所描述之包含二或多個化合物或組分之特定組合物的組成物呈敏感性。
於一些實施態樣中，所描述之新穎組成物之活性及/或效力可能被發現當藉由棋盤微量稀釋分析評估時其最小抑制濃度(MIC)優於或遠優於通常用來界定協同作用的降低四倍。當本文所描述之組成物係針對一或多種已對該替代化合物反應減弱(例如顯示出對該替代化合物之感受性降低或顯示出抗藥性)之靶的微生物群時，該活性及效力可能遠優於預期藉由單純加成反應所得之效力。於一些實施態樣中，本文所描述之組成物的效力遠優於預期者(基於當將該二或多種化合物或藥劑分別用在同一微生物群，例如相同類型之微生物時的效力)。
於一些實施態樣中，本文所描述之組成物(其可包括第一化合物或藥劑及第二化合物或藥劑，該第二化合物包括二種獨立組分的特定組合物)的效力優於或遠優於當將該第一化合物或藥劑或該第二化合物獨立用在同一微生物群(例如，相同類型之微生物)上時。於一些實施態
樣中，本文所描述之組成物的活性及/或效力遠高於基於各個別化合物對感受性微生物群之活性及/或效力所預期者。於一些實施態樣中，該第一化合物為第一組分或藥劑且該第二化合物為第二組分或藥劑。於一些實施態樣中，該第一化合物為第一組分或藥劑且該第二化合物為二種獨立組分或藥劑的組合物。
出乎意料地，於一些實施態樣中，本文所描述之新穎組成物顯現出協同的生長抑制作用及殺菌協同作用(藉由最小殺菌濃度時間-滅殺分析評估24小時後，與單獨使用之化合物或藥劑相比較，活菌計數變化>3log10)。
於另外之實施態樣中係描述組成物(包含二或多種化合物或藥劑)及使用方法，包括用於抑制或防止一或多種微生物群生長的方法，該一或多種微生物群先前並不被認為對該經分別使用或被指定獨立使用之二或多種化合物或藥劑呈敏感性。
本文亦描述組成物和使用該組成物之方法，包括用於停止進一步之微生物生長，包括用於滅殺微生物細胞之方法。方法可在活體內、活體外、玻管內、原位，等進行。本文所描述之方法可用於滅殺或抑制一或多種微生物進一步生長，包括一或多種抗藥性微生物群，諸如抗生素抗藥性微生物。
本文還進一步描述用於治療有此需要之生物體(多細胞)或哺乳動物(諸如表現出對一或多種微生物群呈
易感染性或受到一或多種微生物群感染或被認為受一或多種微生物群感染之哺乳動物)的醫藥組成物及方法。於一些實施態樣中，該感染可被視為嚴重感染。於一些實施態樣中，該感染可包括需要住院治療之感染。於一些實施態樣中，該微生物群可為一或多種微生物群之抗藥菌株，諸如那些被認為具抗生素抗藥性者。於一些實施態樣中，本文所描述之方法包括將本文所描述之組成物的治療劑量投予對至少一種該微生物之抗藥性菌株呈易感染性及/或表現出可能或已知受到至少一種該微生物之抗藥性菌株感染的個體來治療至少一種該微生物之抗藥性菌株，該組成物包含二或多種化合物或藥劑之組合物，該二或多種化合物或藥劑各自均被視為本身為可被獨立地提供予患者的抗微生物劑。於一些實施態樣中，該患者先前可能已被發現當該二或多種化合物或藥劑被不當地用於該患者身上時，該患者對該二或多種化合物或藥劑的其中一者或每一化合物或藥劑呈抗藥性或較不敏感。於一或多種實施態樣中，治療包括投予有需要之個體。治療可發生在為合適實例之辦公室或家中。於一些實施態樣中，該治療可在醫院中，該個體具有或表現出嚴重或重度感染。
於一些實施態樣中，本文中描述用於治療抗藥性微生物感染(例如抗生素抗藥性微生物感染)的醫藥組成物和方法。該方法包含投予本文所描述之組成物的治療劑量，該組成物包含二或多種化合物或藥劑之組合物，該二或多種化合物或藥劑的每一種本身被視為抗微生物劑。
本文所描述之方法及組成物對治療由一或多種抗藥性微生物群造成之感染特別有用。
所描述之組成物亦可作為用於將一或多種微生物群(包括可能表現出對抗微生物劑呈抗藥性的微生物群)滅菌及/或預防污染的組成物。滅菌及/或防止污染的方法包括將所描述之組成物施用於需要滅菌或去污染的表面上。該表面可為有機或無機、存活或非存活、可移動或不可移動的，包括設施之表面、或結構、裝置及/或設備之表面上。
於一些實施態樣中，任一該新穎之組成物可進一步與另一抗感染劑或組成物，諸如另一抗菌劑或組成物、或抗病毒劑或組成物、或抗真菌劑或組成物、或抗寄生蟲劑或組成物組合。
本文所描述之新穎組成物之提供劑量可為用於治療一或多種易感染性之感染的治療上可接受之劑量，該一或多種易感染性之感染包括，但不限於呼吸道及/或肺感染、全身感染、胃腸道感染、皮膚感染及泌尿生殖道感染。
本文所描述之新穎組成物之提供劑量可為用於治療一或多種易感染性之感染的治療上可接受之劑量，該一或多種易感染性之感染包括，但不限於被發現對該替代之一或多種抗微生物藥呈抗藥性的呼吸道及/或肺感染、全身感染、胃腸道感染、皮膚感染及泌尿生殖道感染。
本文所描述之新穎組成物之提供劑量可為用於治療一或多種易感染性之感染的治療上可接受之劑量，該一或多種易感染性之感染包括，但不限於被發現對本文所描述之組成物中的一或多個組分呈抗藥性(例如當該組分係以治療該一或多種感染之治療上可接受的劑量單獨使用時)的呼吸道及/或肺感染、全身感染、胃腸道感染、皮膚感染及泌尿生殖道感染。
本文所描述之新穎組成物可以濃縮劑量提供，其中在提供該用於治療一或多種易感染性之感染的新穎組成物之前，該新穎組成物之一個或所有組分需要至少稀釋一次，該一或多種易感染性之感染包括，但不限於呼吸道及/或肺感染、全身感染、胃腸道感染、皮膚感染及，泌尿生殖道感染。
本文所描述之新穎組成物將有助於(例如以治療上可接受之劑量)對抗至少一或多種下列微生物群：葡萄球菌屬(例如甲氧西林(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(MRSA))、鏈球菌屬、腸球菌屬、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、腸桿菌科(例如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)及陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、伯克氏菌(Burkholderia)屬、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumonii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、普羅威登斯菌(Providencia)屬、摩根摩根氏菌(Morganella
morganii))、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)及鼠疫桿菌(Yersinia pestis)。本文所描述之組成物亦具有對抗其他微生物群之活性，該其他微生物群包括，但不限於生物戰劑及對其他抗細菌類別呈抗藥性之細菌菌株，包括，例如產生廣效性β-內醯胺酶、carbaepenemase之大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌、碳青黴烯(carbapenem)抗藥性、多重藥物抗藥性或泛抗藥性綠膿桿菌。該新穎組成物可有效地用於人類和動物中。
新穎組成物可包含治療有效量之以抗微生物劑形式提供的組成物。
該新穎組成物將包括含有磷黴素(fosfomycin)或彼之合適的鹽、類似物、衍生物或前藥至少一者(其中任一者皆具有抑制細胞壁(肽聚醣)合成之活性(例如抑制MurA或細胞壁合成))之化合物或藥劑的組合物。該組合物可進一步包含磺醯胺，包括彼之類似物及衍生物的一或多者，其中該磺醯胺之任一者皆具有抑制葉酸代謝之活性)。此外或可替代地，該組合物可進一步包含二胺基吡啶，包括彼之類似物及衍生物(其中任一者皆具有抑制葉酸代謝之活性)之一或多者。所描述之組分的組合物可以本文所描述之形式提供以用於治療一或多種如上述之感染。該所描述之組分的組合物可以本文所描述之形式提供以用於對該新穎組成物敏感之微生物。所描述之組分的組合物可以本文所描述之形式提供以用於易感染性之微生
物，其中發現在“感受性”之範圍內的低MIC。所描述之組分的組合物可以本文所描述之形式提供以用於治療一或多種細菌感染。所描述之組分的組合物可以本文所描述之形式提供以用於治療一或多種合併併發症之細菌感染。所描述之新穎組成物可進一步包含賦形劑。該一或多種磺醯胺及一或多種二胺基吡啶可以組合形式提供。該組合中之磺醯胺對二胺基吡啶之比率可在約3：1至約6：1之間。其他範圍亦可接受。該組合物中之磺醯胺對二胺基吡啶之比率可在約3：1至約19：1之間(例如用於Cmax)。
所描述之新穎組成物可被投予有此需要之個體。除了投予一或多種選自由下列所組成之群組之另一藥劑外還可投予所描述之新穎組成物：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及彼等之組合。每一所描述之新穎組成物可有效滅殺或抑制被認為涉及或負責上述之一或多種感染的細菌及/或寄生蟲或其他微生物。該細菌可為涉及或負責上述之一或多種感染的革蘭氏陽性菌。該細菌可為涉及或負責上述之一或多種感染的革蘭氏陰性菌。該細菌可為任何一或多種革蘭氏陽性菌群。該細菌可為任何一或多種革蘭氏陰性菌群。該細菌可為一或多種革蘭氏陽性菌及一或多種革蘭氏陰性菌的組合。代表性細菌包括，但不限於葡萄球菌屬，包括甲氧西林抗藥性金黃葡萄球菌、鏈球菌屬、腸球菌屬、炭疽桿菌、腸桿菌科，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及陰溝腸桿菌、綠膿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、伯克氏菌屬、鮑曼不動桿菌、奇異變形桿菌、
普通變形桿菌、普羅威登斯菌屬及摩根摩根氏菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、嗜肺性退伍軍人桿菌及鼠疫桿菌。
於另外之實施態樣中為適用於滅殺有此需要之個體內的微生物之醫藥組成物，該組成物包含磷黴素及下列之一或多者：至少一種磺醯胺及/或至少一種二胺基吡啶。該醫藥組成物可經提供以用於治療一或多種細菌感染或寄生蟲感染，包括，但不限於上述者。該醫藥組成物可經提供以用於預防一或多種細菌感染或寄生蟲感染。該醫藥組成物可經提供以用於預防或治療一或多種合併併發症之感染。該磷黴素可包括醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，包括彼等之類似物和衍生物。該醫藥組成物之組分可為可分開之形式或預混物之形式，或彼等之某些組合物。
於另外之實施態樣中為適用於腸胃道外注射之抗微生物醫藥組成物，其包含該磷黴素、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)；及甲氧苄啶(trimethoprim)之二或多者。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種如上述之細菌感染。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種合併併發症的細菌感染。該磷黴素可包括醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，包括彼等之類似物和衍生物。該抗微生物醫藥組成物之組分可為可分開之形式或預混物之形式，或彼等之某些組合物。
於進一步之實施態樣中為適用於口服之抗微生物醫藥組成物，其包含該磷黴素、磺胺甲噁唑；及甲氧苄啶之二或多者。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一
或多種如上述之感染。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種無併發症的感染。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種合併併發症的感染。該磷黴素可包括醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，包括彼等之類似物和衍生物。該抗微生物醫藥組成物之組分可為可分開之形式或預混物之形式，或彼等之某些組合物。
於進一步之實施態樣中為適用於吸入之抗微生物醫藥組成物，其包含該磷黴素、磺胺甲噁唑；及甲氧苄啶之二或多者。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種如上述之感染。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種無併發症的感染。該藥劑之組合物可經提供以用於治療一或多種合併併發症的感染。該磷黴素可包括醫藥上可接受之鹽、酯或前藥，包括彼等之類似物和衍生物。該抗微生物醫藥組成物之組分可為可分開之形式或預混物之形式，或彼等之某些組合物。
上述之抗微生物醫藥組成物可具有對抗至少一種由下列所組成之群組的感染之活性：合併併發症之尿道感染、合併併發症之呼吸道感染，包括與囊性纖維化相關之肺感染、院內感染之細菌性肺炎、與慢性阻塞性肺病相關之支氣管炎急性發作、頭孢曲松(ceftriaxone)抗藥性感染及抗藥性腹腔感染。
藉由本文所描述之組成物可進行抑制微生物生長或滅殺微生物(包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、寄生蟲、呈抗藥性細菌及/或呈抗藥性寄生蟲)的方法。一
種代表性方法包含提供針對該微生物的治療有效量之本文所描述的組成物，該組成物包含藥劑之組合物，該藥劑之組合物包含至少一種磷黴素，和至少一種磺醯胺之一或多者及/或至少一種二胺基吡啶之一或多者，該組合物抑制該微生物生長或滅殺該微生物。與個別投予之任一單獨投予的磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶相比較，本文所描述之組成物的治療有效量經投予會增加該磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶至少一者之濃度曲線下面積(AUC)。該磷黴素可包括彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、或類似物或衍生物，其中任一者具有抑制細胞壁合成之活性(例如抑制肽聚醣合成，MurA合成)。該至少一種磺醯胺可包括彼之類似物、或衍生物，其中任一者具有抑制二氫葉酸合成的活性，或為磺胺甲基異噁唑。該至少一種二胺基吡啶可包括彼之類似物、或衍生物，其中任一者皆可抑制二氫葉酸還原酶，或為甲氧苄啶或為乙胺嘧啶(pyrimethamine)。該微生物可為細菌。該微生物可為寄生蟲。該微生物可為疑似引起細菌感染及/或寄生蟲感染者，諸如引起如上述之感染或引起選自下列群組之一或多種感染，包括，但不限於：胃腸道感染、泌尿生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、全身感染、傷口感染，及性傳播之感染或性傳染病。該微生物可對一或多種抗菌劑呈抗藥性。該微生物可對一或多種抗寄生蟲劑呈抗藥性。該微生物可對一或多種之磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶呈抗藥性。該微生物可停留在個體內。該個體可為具有與該微生物感染相關之症狀或被
指明具有該微生物感染的任何人類及動物。該感染可能為輕度、中度或重度。該感染可為胃腸道感染、泌尿生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、全身感染、傷口感染及/或性病。該微生物可停留在個體內且本文所描述之組成物係藉由投予途徑提供給該個體。本文所描述之組成物可藉由口服、腸胃道外投予、局部投予、眼部投予、肌肉內投予、經皮投予及/或鼻部投予的方式提供。該投予之已知方式為本技藝所周知。
於更進一步之實施態樣中為治療需要治療感染(諸如細菌感染或寄生蟲感染)之個體內的感染之方法。一種代表性方法包括投予疑似患有感染之個體治療有效量之如本文所描述之組成物，該組成物包含藥劑之組合物，該藥劑之組合物包含至少一種磷黴素，及磺醯胺及/或二胺基吡啶之一或多者。該組成物亦可包含含有該磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶至少一者之組合。與個別投予之任一單獨投予的磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶相比較，該組成物之治療有效量經投予會可增加該磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶至少一者之AUC。該AUC可為AUC/MIC或f AUC/MIC(高於MIC之游離藥物AUC)，因為本文所描述之組合物的MIC降低。即使本文中所描述之組合物係使用各組分目前的劑量(劑量係基於當單獨使用每一個別組分時目前的指定劑量)，本文所描述之組合物中之AUC與MIC之關係不同。於本文所描述之一些組合物中，AUC與MIC之關係將推動本文所描述之新穎組合物的效力。
例如，AUC與MIC之關係應推動本文所描述之組合物中的磷黴素組分之效力。該磷黴素可包括醫藥上可接受之鹽、酯、或前藥，包括彼等之類似物或衍生物。該磺醯胺可為磺胺甲基異噁唑，或磺醯胺類之一或多者。該二胺基吡啶可為二胺基吡啶類之一或多者。該二胺基吡啶可為甲氧苄啶。該二胺基吡啶可為乙胺嘧啶。該二胺基吡啶可為甲氧苄啶和乙胺嘧啶，或類似或合適之組合物。該感染可選自由下列所組成之群組：胃腸道感染、泌尿生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、全身感染、傷口感染及性病。該感染可能對磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶之一或多者呈抗藥性呈抗藥性。該細菌感染可能對一或多種之抗細菌劑呈抗藥性。該細菌感染可能對該磷黴素、磺醯胺和二胺基吡啶之一或多者呈抗藥性。該寄生感染可能對一或多種之抗寄生蟲藥呈抗藥性。當同時包括磺醯胺及二胺基吡啶時，該磺醯胺對二胺基吡啶之比例可介於約3：1和6：1之間。該磷磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶之投予係以由下列所組成之群組的任何一或多個方式提供：獨立地、依序地、同時地、伴隨地及彼等之組合。該個體可為任何人類和動物。該投予可經由選自由下列所組成之群組的任一途徑進行：口服、腸胃道外、局部、眼、肌肉內、透皮、鼻及彼等之組合。
藉著本文之描述提供新穎的抗微生物組成物，該組成物包含至少一種形式之磷黴素或彼之類似物或衍生物及磺醯胺(或彼之類似物或衍生物)及/或二胺基吡啶
(或彼之類似物或衍生物)。該抗微生物組成物可能且通常包括二或多個該組分。某些或全部該組分可經組合物提供，諸如單一組合物，或者某些或全部之該組分可呈獨立形式提供，但係以合適及/或最大效力及/或減少給藥頻率及/或減少給藥量的時間表或每日方案提供。該二或多個組分之給藥頻率及/或給藥量將包括給予至少一種組分之劑量，彼之給藥頻率及/或給藥量少於當單獨使用該組分時者。於一或多種實施態樣中，該二或多個組分之給藥頻率及/或給藥量將包括以被認為安全的給藥頻率及/或給藥量(至少部分地基於當單獨使用該二或多個組分時每一種組分之安全性)來給予各組分之劑量。該時間表及該組分之給藥頻率可根據藥代動力學及藥效學分析。該等參數之代表性實例提供於下。
本文所描述之新穎抗微生物組成物被發現可有效對抗易感染性之微生物。當以有效的時間表及給藥頻率提供時，該新穎之抗微生物組成物被發現能有效對抗廣譜之細菌及/或寄生蟲，其可包括抗藥性細菌、多重藥物抗藥性細菌及/或抗藥性寄生蟲。於一些實施態樣中，該抗藥性細菌及/或寄生蟲亦可能對本文所描述之新穎抗微生物組成物的一種、某些或全部組分(例如該磷黴素、磺醯胺及/或二胺基吡啶之一或多種形式，或當該磺醯胺和二胺基吡啶係以組合形式提供時)呈抗藥性。
於一些實施態樣中，本文所描述之抗微生物醫藥組成物包含至少一治療有效量之磷黴素；及治療有效
量之至少一種磺醯胺，從而使該組成物抑制微生物生長或滅殺微生物，該微生物疑似引起感染，諸如合併併發症之細菌感染或寄生蟲感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、或類似物或衍生物之形式提供，其中任一者均具有抑制微生物細胞壁或肽聚醣合成的活性(例如作用在MurA)，且該抗微生物醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式。該磺醯胺可以彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、或類似物或衍生物之形式提供。該至少一種磷黴素及磺醯胺之治療有效量可能少於單獨使用被指示為治療有效量之量。該磺醯胺可以磺胺甲基異噁唑之形式提供。該微生物可為對磷黴素及/或磺醯胺呈抗藥性之微生物。
於一些實施態樣中，本文所描述之抗微生物醫藥組成物至少包含治療有效量之磷黴素；和治療有效量之至少一種二胺基吡啶，從而使該組成物抑制微生物生長或滅殺微生物，該微生物疑似引起感染，諸如合併併發症的細菌感染或寄生蟲感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、或類似物或衍生物之形式提供，其中任一者均具有抑制微生物細胞壁合成之活性，且該抗微生物醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式。該至少一種磷黴素及二胺基吡啶之治療有效量可能少於單獨使用指示之治療有效量。該二胺基吡啶可以彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥、或類似物或衍生物之形式提供。該二胺基吡啶可以甲氧苄啶之形式提供。該二胺基吡啶可以乙胺嘧
啶之形式提供。該二胺基吡啶可以甲氧苄啶之形式提供。該二胺基吡啶可以至少二種二胺基吡啶之組合形式提供。該二胺基吡啶可以甲氧苄啶和乙胺嘧啶之組合形式提供，例如以廣譜抗微生物劑、抗菌劑及抗寄生蟲藥之形式提供活性。
在任一所描述之組成物中，該組成物可進一步包含載體以增加該組成物或該組成物之至少一種組分的AUC。與無該載體之組成物相比較，該載體可在投予該組成物時增加該AUC。在任一所描述之組成物中，與當單獨使用該磷黴素、磺醯胺或二胺基吡啶時，該磷黴素、磺醯胺或二胺基吡啶至少一者相比較，該組成物經投予會具有增加之AUC/MIC(由於以該協同組合物可取得較低之MIC)。在本文所描述之任一組成物中，該組成物之治療有效量包括至少一種組分之量，其量少於單獨使用該組分時指示之治療有效量(諸如一或多種組分於治療細菌感染時之指示用量)。
這些及其他實施態樣進一步描述於下。
現在參考下文中之簡短描述連同附圖和詳細描述以更完整了解本文所提供之描述及其優點。
第1圖說明代表性且已知之代謝途徑；第2圖描繪與替代和個別之抗生素藥劑相比較，所描述之組成物對已知之大腸桿菌菌株的代表性玻管
內時間-滅殺圖形；第3圖描繪與替代和個別之藥劑相比較，所描述之組成物對已知之大腸桿菌呋喃妥因(nitrofurantoin)抗藥性菌株的代表性玻管內時間-滅殺圖形；第4圖描繪與替代和個別之抗生素藥劑相比較，所描述之組成物對已知之金黃葡萄球菌菌株的代表性玻管內時間-殺滅圖形；第5圖描繪當將一種以上之藥劑組合使用時的代表性抗菌活性機制。
雖然下文中詳細討論製造和使用各種實施態樣，應理解的是，如本文之描述係提供許多可能在多種背景下體現的發明概念。本文所討論之實施態樣僅為代表性的，並不用來限制本發明之範圍。
本文所描述之新穎組成物包括化合物或藥劑之組合物。個別之各化合物或藥劑本身可能僅提供輕度或中度之抗微生物活性及/或效力。在組合物中，為獨特安排之該化合物或藥劑分組及本文所描述之調配物出乎意料地允許該化合物協同地作用。令人驚訝地，該協同效果大於預期。
所描述之組成物的組合物包括至少一種第一化合物或藥劑。該第一化合物或藥劑為或包括磷黴素之形
式。於一或多種形式中，該磷黴素具有由式I或式Ⅱ(其中式Ⅱ為被描述為二鈉鹽之磷黴素鹽)或式Ⅲ(其為被描述為磷黴素胺基丁三醇(tromethamine)(磷黴素-胺基丁三醇(trometamol))之單價鹼水溶性磷黴素鹽)所示之結構。該磷黴素包括任何該化學式、彼之合適之類似物、衍生物、鹽、酯或前藥的任一者。該鹽可包括，化學上，(-)(順式-1,2-環氧丙基)膦酸。該鹽可包括單鹽和二鹽(例如鈉、鉀、鈣、鎂)及與胺一起形成之鹽，諸如α-苯乙胺、奎寧、賴胺酸、普魯卡因，等(其可為單鹽或二鹽)。該第一化合物或藥劑亦可包含，但不限於式I、Ⅱ和Ⅲ中所描述和說明之代表性化合物的任何類似物和衍生物，及彼等之鹽。
於一些實施態樣中，磷黴素鈣鹽形式可能更
合適，諸如當其他鹽不適用或過大時。該第一化合物或藥劑可包括其具有抑制細胞壁合成(抑制MurA或肽聚醣合成)之活性的類似物及/或衍生物。
該第一化合物或藥劑具有對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌之活性且可能為治療上有用地治療由彼等引起之感染。這些細菌將包括，但不限於金黃葡萄球菌、克雷伯氏菌屬、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、腸桿菌屬、肺炎鏈球菌、黏質沙雷氏菌(Serratia morcescens)、糞便腸球菌(Enterococcus faecalis)、綠膿桿菌、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、沙門氏菌屬、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、志賀氏菌屬、流感嗜血桿菌、空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、嗜肺軍團菌、小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、大腸桿菌、醋酸鈣不動桿菌(Acinetobocter calcoaceticus)、鮑氏不動桿菌、吲哚(-)變形桿菌屬(Indole(-)Proteus spp.)、霍亂弧菌(Vibrio choleroe)、吲哚(+)變形桿菌屬(Indole(+)Proteus spp)、產氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)、消化球菌屬(Peptococcus spp.)、梭桿菌屬(Fusobocterium spp.)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)、梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium spp.)。某些形式之第一化合物或藥劑具有使用歷史，諸如經由口服及經由靜脈內途徑提供以用於尿道感染及呼吸道感染，該用途提供長期之安全記錄，因為本技藝之一般技術人士可利用之。
所描述之組成物的第二合物可為或可包括磺醯胺或至少一種具有式IV所示之官能基的磺醯胺。
該磺醯胺亦可包括N1-雜環取代之磺醯胺，諸如5或6員雜環(例如嘧啶、吡、噠、噁唑、異噁唑、噻唑或噻二唑環)。具體實例包括，但不限於磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺曲沙唑(sulfatroxazole)、磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine)、磺胺多辛(sulfadoxine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺吡唑(sulfapyrazole)、磺胺喹噁啉(sulfaquinoxaline)、磺胺氯噠sulfachloropyridazine)、磺胺胍(sulfaguanidine)、磺胺甲氧吡(sulfalene)、磺胺對甲氧嘧啶(sulfametin)、磺胺甲氧嘧啶(sulfamethoxine)、磺胺甲氧噠(sulfamethoxy-pyridazine)、磺胺甲苯唑(sulfamethylphenazole)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、磺胺噁唑(sulfamoxole)、磺胺吡(sulfapyrazine)、磺胺噠(sulfapyridazine)、磺胺吡啶(sulfapyridine)、磺胺均三(sulfasymazine)、磺胺噻唑(sulfathiozole)、磺胺美曲(sulfametrole)和磺胺異噁唑(sulfixoazole)。該第二化合物可包括其具有抑制二氫葉酸合成之活性的類似物、衍生物及/或前藥，如第1圖所示。(參見，例如頂部箭頭“第二化合物阻斷此處”)。
於一或多種實施態樣中，該磺醯胺可由式V所示之磺胺甲噁唑(SMX)代表，或可為彼之類似物、衍生物、前藥或鹽。
所描述之組成物中的第二化合物或藥劑亦可包括或可進一步包含至少一種二胺基吡啶或可被二胺基吡啶替代，包括那些抑制二氫葉酸還原酶的類似物、衍生物及/或前藥，如亦描繪於第1圖中者(底部箭頭“第二化合物阻斷此處”)。實例包括乙胺嘧啶。另一實例包括2,4-二胺基嘧啶及彼之類似物和衍生物，諸如2,4-二胺基-5-苄基嘧啶。進一步之實例包括，但不限於2,4-二胺基-5-(4-胺基-3,5-二氣苄基)嘧啶、2,4-二胺基-5-(3,5-二氯-4-甲胺苄基)嘧啶、2,4-二胺基-5-(3,5-二氯苄基-4-乙胺苄基)嘧啶、2,4-二胺基-5-(3,5-二氯-4-二甲胺苄基)嘧啶、4-二胺基-5-(4-乙醯胺基-3,5-二氣苄基)嘧啶。其亦可包括在苯環中具有取代之二胺基吡啶，諸如2,4-二胺基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)-嘧啶(甲氧苄啶)、2,4-二胺基-5-[3,5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-嘧啶(四氧普林(tetroxoprim))及2,4-二胺基-5-(3,5-二甲氧基-4-甲硫苄基)-嘧啶(美替普林(metioprim))。其他二氫葉酸還原酶抑制劑包括作為進一步之非限制性實例的2,4-二胺基-5-(4-溴-3,5-二甲氧苄基)-嘧啶、2,4-二胺基-5-[3,5-二乙氧基-4-吡咯-1-基)-苄基]-嘧
啶、2,4-二胺基-5-(3,4-二甲氧苄基)-嘧啶(雙胺藜蘆啶(diaveridine))、2,4-二胺基-5-(對-氯苯基)-6-乙基嘧啶(pyrimethanine)、2,4-二胺基-5-(2-甲基-4,5-二甲氧苄基)-嘧啶；(RS)-5-[(2-環丙基-7,8-二甲氧基-2H-色烯-5-基)甲基]嘧啶-2,4-二胺(艾拉普林(iclaprim))及5-[(4-溴-3,5-二甲氧苯基)甲基]嘧啶-2,4-二胺(溴莫普林(brodimoprim))為進一步之非限制性實例。
於一或多種實施態樣中，該二胺基吡啶可由式Ⅵ代表，其為乙胺嘧啶或彼之任一類似物、衍生物、前藥、鹽或酯。
於一或多種實施態樣中，該二胺基吡啶可由式VⅡ代表，其為甲氧苄啶(TMP)或彼之任一類似物、衍生物、前藥、鹽或酯。
該第二化合物可為一或多種具有抑制二氫葉酸途徑之活性(如上述)的磺醯胺(SM)及/或二胺基吡啶
(DP)。
有趣的是，在許多臨床相關之細菌(革蘭氏陰性和革蘭氏陽性二者)中已該第一化合物或藥劑，磷黴素(膦酸衍生物，順式-1,2-環氧丙基膦酸，亦以單價鹼水溶性磷黴素鹽或磷黴素-胺丁三醇之形式提供)產生抗藥性，有時頻繁地產生。其僅在美國被核准以磷黴素胺丁三醇之鹽型((1R,2S)-(1,2-環氧丙基)膦酸及2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(1：1))作為抗感染劑來治療婦女體內由於大腸桿菌敏感菌株(革蘭氏陰性)及糞便腸球菌(革蘭氏陽性)造成之輕度(無併發症的)尿道感染(急性膀胱炎)。該經核准之治療係以單一口服劑量投予，其中該活性組分為3g，在單一劑量中給予。對抗該細菌之磷黴素的最小抑制濃度(MIC)為64μg/μl或更少(即，對抗糞腸球菌之MIC為32-128μg/μl，而對抗大腸桿菌為0.5-2μg/μl)。在美國以外，有些更嚴重之感染有使用磷黴素。一般而言，磷黴素及彼之鹽型被認為具有對抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性微生物群之輕度或中度活性。
於一些實施態樣中，二胺基吡啶(DP)(諸如甲氧苄啶(2,4-二胺基-5-(3,4,5-三甲氧苄基)嘧啶或TMP)與磺醯胺(SM)(諸如磺胺甲噁唑(N 1-(5-甲基-3-異噁唑基)胺苯磺醯胺或SMX)之組合可形成第二化合物。甲氧苄啶(TMP)與磺胺甲噁唑(SMX)之特定組合物已以組合方式使用，通常稱為TMP-SMX或複方新諾明(co-trimoxazole)。該二種藥劑(TMP和SMX)沿相同的途徑作用，其中一種藥
劑在單一代謝路徑中領先另一藥劑抑制化合物合成，此為使用藥劑組合物時的典型方法。此亦可稱為如第5圖中第三通路描繪的依序靶向。在此途徑中，SMX抑制從對胺基苯甲酸合成二氫葉酸，而TMP抑制下一步驟或從二氫葉酸製造四氫葉酸。該等用於抗微生物治療之依序靶向已經試圖克服單一藥劑之抗藥性。不幸的是，抗藥性已隨著依序靶向方法發展出。這常是因為依序靶向，連同其他被鑑定為增強第5圖中之標靶接近或路徑I的方法及第5圖中抑制抗藥性或路徑Ⅱ的方法已藉著有限之機械原理或科學定義之基礎憑經驗應用在臨床。當應用原理時，通常將二種藥劑一前一後地沿相同的代謝途徑組合作用(一種藥劑在單一代謝路徑中領先一步另一藥劑抑制化合物合成)，諸如複方新諾明。
雖然複方新諾明的活性可被視為協同性，在革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物群中均對複方新諾明出現過幾次抗藥性。針對TMP(其可單獨使用)之抗藥性亦常見。複方新諾明在1973年被核准用於美國；單獨之TMP在1980年被核准用於美國。
複方新諾明，像磷黴素，通常不被考慮用在對抗嚴重感染之持續活性中。作為抗感染劑，複方新諾明通常用來對抗輕度或中度(無併發症)感染，包括，例如泌尿道感染(例如由於至少一種下列生物體之敏感菌株造成：大腸桿菌、克雷伯氏菌種、腸桿菌種、摩根摩根氏菌、奇異變形桿菌及普通變形桿菌)、支氣管炎(例如由於
肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌之敏感菌株造成)及中耳炎(例如由於肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的敏感菌株造成)、皮膚(金黃葡萄球菌)，一些預防性用途係針對機會性感染(例如由於腸毒素大腸桿菌之敏感菌株造成的旅行者腹瀉)及肺囊蟲肺炎。TMP連同SMX(複方新諾明)具有諸如口服及經由IV提供之使用歷史，以用於包括尿道感染；該用途提供長期安全性記錄。在美國複方新諾明通常每天投予一次或二次(每12小時)至長達14或21天，其中一個日劑量可包括分別為80或160mg之TMP及400或800mg之SMX(用於成人)。針對諸如腸桿菌種及流感嗜血桿菌之生物體的複方新諾明之MIC亦少於64μg/μl(例如針對糞腸球菌時TMP≦2μg/μl且SMX≦38μg/μl，而針對流感嗜血桿菌時TMP≦0.5μg/μl且SMX≦9.5μg/μl)。
磷黴素被認為是殺細菌的(滅殺細菌)。單獨之SMX及單獨之TMP各自被認為是抑菌的(藉由抑制葉酸代謝來抑制細菌)。
出乎意料地，本文所描述之第一化合物或藥劑(一種磷黴素、彼之類似物、衍生物、前藥、等之形式，本文中亦可稱為磷黴素)與第二化合物(包含DP及/或SM之一或二者或為複方新諾明之形式)之組合物具有非常強大且意想不到之協同效果，其活性大於各藥劑單獨使用(磷黴素之形式或為，例如DP及/或SM)之活性。該協同效果違背一些文獻中表明快速殺菌劑(諸如磷黴素)製造之似乎與發病率直接相關的副產物及/或毒素可藉由抑菌劑
拮抗。藉由本文所描述之第一殺菌抗微生物劑或抗生素劑(某些磷黴素、彼之類似物、衍生物、前藥、等之形式)及第二抗微生物劑或抗生素劑(DP及/或SM之一或此二者或為複方新諾明之形式)的組合物所發現之協同作用之幅度並未被預測出。
如第1圖中所描繪之被DP和SM(其可逆地抑制葉酸代謝中的連續步驟)影響的代謝途徑並未被磷黴素直接影響。而是，磷黴素作用在分別且不同之路徑，藉由抑制UDP-GlcNAc烯醇丙酮轉移酶(MurA)來不可逆地阻斷肽聚醣生物合成。不受限於理論，本文提出磷黴素通路(其中磷黴素具有活性)與葉酸合成之通路有些趨同。不受限於理論，來自二種通路之受質代謝物似乎是或隨後被用來作為由酶催化介導之單一化學反應或過程中的反應劑。因此，代謝物為第二通路中由酶催化介導之過程中的反應劑，而針對該製造反應劑之必要通路的第一抗微生物劑或抗生素劑已與第二抗微生物劑或抗生素組合，該第二抗微生物劑或抗生素及第二通路中之不同反應的特異性酶抑制劑。
然而，上文中並未說明另外之意想不到的發現，其中本文所描述之含有磷黴素、磺醯胺及/或二胺基吡啶的組合物亦被發現具有對抗抗藥性細菌的優越活性，包括對磷黴素和複方新諾明之一或二者或其個別組分呈抗藥性的細菌菌株。鑑於本文之發現，咸信在抗藥性生物體中，引入第一抑制劑(諸如本文所之描述第一化合物或藥
劑)僅會部分抑制生化合成，即使細菌生長不受抑制。當引入具有趨同抑制效果之第二抑制劑(諸如本文所描述之第二化合物)時，將伴隨著一起破壞至少一種必需代謝物之合成來部分抑制細菌生長。這通常描繪於通路IV或第5圖中，其中具有第一靶的(例如第5圖中之效果C)之第一組分和具有至少一個第二靶的(第5圖中之效果B)的第二組分一起提供為協同作用之增強的總體結果(第5圖中之結果S)。因此，如本文所描述之組成物和組合物是獨特的且被發現遞送新穎且令人驚訝之效果，此效果取代任何預測之協同效果。預料(且顯示於下)當存有所描述之組成物(含有磷黴素、DP及/或SM)時，細菌(無論是革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌)之自發性突變頻率明顯低於單獨使用該藥劑(例如單獨之磷黴素、單獨之複方新諾明或單獨之TMP)所發現者。二種不同之突變(如本文所描述之獨特組成物所發生之一種突變影響各自之通路)伴隨發生的較低發生率進一步降低新抗藥性的發生率或發展。事實上，如本文所描述者，以所描述之第一化合物或藥劑及第二化合物或藥劑之組合物發現的協同作用(第5圖中之結果S)不僅大大改善殺菌效力，且與獨立使用第一化合物或藥劑，或第二化合物或藥劑所發現之抗藥性變化形廓及活性譜相比較，如本文所描述之組成物克服抗藥性並增加活性譜。該協同作用係藉由已知之技術，包括棋盤分析、滅殺曲線(時間-滅殺曲線)、紙片擴散及/或動力學分光光度法測量。
如本文所使用者，所描述之含有該磷黴素與磺醯胺及/或二胺基吡啶之組成物亦可包括該磷黴素、磺醯胺及/或二胺基吡啶之任一或多者的任一可相比擬的類似物、衍生物或合成物(諸如所謂的等效物)。本文所描述之任一組合物中的組成物亦可包含共同投予之任一或多種所描述的第一及/或所描述的第二化合物或藥劑。該共同投予可依序或同時提供。該共同投予亦可包含本文所描述之某些或全部組分的預混物。該組成物可包含任一或多種所描述之第一及/或第二化合物或藥劑的共同調配物。
於一些實施態樣中，所描述之含有至少二種該磷黴素、該磺醯胺及二胺基吡啶的組成物在使用時將提供與其獨立使用時不同的劑量。例如，在美國，單獨之磷黴素本身一般係在通常為3g之劑量中遞送一次(即，用於無併發症之尿道感染)。在此劑量下，磷黴素僅為微弱之殺菌劑。在TMP和SMX之比例為1：5，常包括至少約七天之期間且最多約21天的給藥方案中，複方新諾明本身通常每日遞送二次且至多每日四次。在這些目前的方案中，複方新諾明之作用亦像微弱的殺菌劑。另一方面，藉由本文所描述之組合物，該組合物為強殺菌性，具有較佳之MIC(所有組分具有較低之MIC)。藉由本文所描述之組合物，由於協同效果，給藥量及/或給藥時間表已改變，且當以所描述之組合物形式提供時MIC顯著降低。例如，當提供在本文所描述之獨特組合物(磷黴素加該磺醯胺及/或二胺基吡啶之一或多者)中時至少一種化合物將包
括較低量之第一化合物(磷黴素)及/或第二化合物(磺醯胺及/或二胺基吡啶)其中一者或該二種化合物。由於本文所描述之組合物能夠在感染部位達到足夠的濃度，任一如本文所描述之該組合物應能有效抑制一或多種易感染性之微生物的生長及/或治療由一或多種易感染性之微生物引起之感染，包括嚴重感染。如本文所描述之組合物應保持在該易感染性之微生物(例如在感染的位點)的MIC之上超過達到最佳之藥效學作用所需要的時間。
所描述之新穎組合物的給藥方案可包括，例如一天一次、一天二次，或多達一天投予六次所描述之組合物，其中磷黴素之量為每劑量約1-8g且DP及/或SM或為複方新諾明之形式)的量為每劑量約40mg至800mg。因為本文所描述之藥劑的組合物已被發現具有如此高的活性(通常比該化合物單獨使用時高得多)，當投予有此需要之個體時不需要提高各藥劑之實際劑量，如此可避免毒性並減少不良事件。於一些實施態樣中，當投予有此需要之個體時各藥劑之實際劑量將少於該藥劑目前單獨使用的劑量。例如一天一次、一天二次，或多達一天六次投予所描述之組成物，其中磷黴素之量為每劑量約1-8g且DP及/或SM(或為複方新諾明之形式)的量始每劑量約40mg至800mg。
於一些實施態樣中，所描述之新穎組合物的給藥方案可包括一或多個第一化合物或藥劑及/或第二化合物或藥劑目前臨床上使用的劑量。該劑量亦可藉由藥效
學及藥代動力學數據優化，從而取得較單獨使用該第一化合物或藥劑或第二化合物或藥劑之結果更佳的活體內臨床結果。該新穎組合物之劑量可經優化以使該新穎組合物的AUC與使用相同模式個別投予一種該組分時的AUC相比較能有所增加或提供改善之AUC(諸如經投予時，例如口服、IV、吸入)。該包含有效量之載體的新穎組合物之劑量可經優化以使該新穎組合物之AUC與使用相同模式個別投予一種該組分時的AUC相比較，或與使用相同模式投予之不含該載體之新穎組合物的AUC相比較時能有所增加或具有改善之AUC(諸如經投予時，例如口服、吸入或IV)。該載體可包括一或多種有效之直鏈型多醣，諸如纖維素、或微晶型纖維素、或羥甲基纖維素、或羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，所包含之載體的量為該新穎組成物之50%或更少，或為該新穎組成物之40%或更少，或為該新穎組成物之30%或更少。載體可與本文所描述之新穎組成物之一或多個組分(第一化合物及/或第二化合物)交互作用(物理、化學及/或瞬時地)。於許多實施態樣中，當包括目前臨床上有用之第一化合物或藥劑及第二化合物或藥劑的其中之一或二者之劑量時，與獨立提供該(相同)臨床上有用之單獨的第一化合物或藥劑或單獨的第二化合物或藥劑劑量的結果相比較，該給藥方案可產生改善之結果(治療及/或臨床上)。此外，於一些實施態樣中，當包括目前臨床上有用之獨立的第一化合物或藥劑及第二化合物或藥劑的其中之一或二者之劑量時，該給藥方案可被提供給
對該第一化合物或藥劑及第二化合物或藥劑的其中之一或二者呈抗藥性或表現出臨床抗藥性之個體，從而在與獨立提供該(相同)臨床上有用之單獨的第一化合物或藥劑或單獨的第二化合物或藥劑劑量之結果相較時提供改善的結果(治療，及/或臨床)。
所描述之新穎組合物的評估係在玻管內對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及綠膿桿菌菌株(如下表中所提供者)進行。
所描述之新穎組合物係針對金黃葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌及綠膿桿菌菌株之參考及臨床上抗藥性菌株進行測試。參考及臨床之分離株係從美國典型培養物保藏中心(ATCC，維吉尼亞州Manasas)及國際健康管理協會(伊利諾州Schaumberg)取得。將細菌培養在胰蛋白酶大豆肉湯中，藉由離心濃縮10倍並在-80℃下，含有20%甘油之相同培養基中冷凍保存。每二週以無菌方式移出少量的冷凍培養物並在新鮮的胰蛋白酶大豆瓊脂培養盤上劃線以作為工作接種物。在約37℃下生長過夜後，將該培養盤包在石蠟膜內並保持在約4℃。然後，以無菌方式將細菌(4-5個株落)轉移到肉湯生長培養基中依需要用於分析。
依CLSI瓊脂稀釋或肉湯微量稀釋分析準則所描述之方式進行最小抑菌濃度(MIC)分析(見，Clinical Laboratory Standards Institute,2009,Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow
Aerobically；Approved Standard,Eighth Edition,M07-A8,Vol.29,No.2)。例如，將已知抗生素或本文所描述之組成物溶解、連續稀釋，然後加入經和緩熔融之Mueller-Hinton瓊脂中，再倒入培養盤中；或溶解後再以古典2倍幾何格式，在整個分析培養盤中在100μl陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中進行系列稀釋。在肉湯瓊脂中包含濃度為50mg/L之D-葡萄糖-6-磷酸鹽作為培養基補充劑。用於瓊脂分析之抗生素濃度為最終濃度。此時，每一孔中用於肉湯微量稀釋之抗生素濃度為最終分析濃度之二倍。經由擦拭來自新鮮瓊脂培養盤的數個菌落來製備細菌接種物，並將細菌重新懸浮使密度達到0.5麥氏濁度標準(被認為接近或等同於1×108CFU/mL)。在瓊脂稀釋方面，利用Steers複製器來遞送1×104CFU/點。在肉湯稀釋方面，將細菌接種物在陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中稀釋成1×106CFU/mL並將100μL覆層在該含有稀釋之抗生素或本文所描述之組成物的孔上。按照該準則培育後，記錄結果為生長或不生長，其中未觀察到生長之抗生素或本文所描述之組成物的最低濃度被聲明為MIC。
利用公認之協同作用棋盤分析來分析抗菌組合物之協同作用(從CLSI指導微量稀釋法改編)(見Eliopoulos,G.M.,and Moellering,R.C,Jr.,1996.Antimicrobial Combinations,pg.330-396頁，在：Lorian,V.(Ed.),Antibiotics in Laboratory Medicine,4th Ed.,Williams & Wilkins；Baltimore,MD)。在瓊脂稀釋法的情
況中，先將每一種抗生素(單獨或在組合物中)加入瓊脂中再倒至培養盤之前加入瓊脂中。在肉湯微量稀釋方面，將第一化合物(或抗生素或藥劑)在整個培養盤中，沿水平軸在陽離子調節之Mueller-Hinton肉湯中稀釋，一排的每個孔中含有50μL之同等濃度的化合物(或抗生素)。沿著垂直軸分配第二化合物(或抗生素)之系列稀釋液。此時，藥物濃度為最終所需之工作濃度的4倍。依上述關於MIC分析之描述製備細菌接種物，並將100μL之培養覆層在合併的化合物(或抗生素)矩陣上。培育後，註記沒有生長的孔。計算提供數學定義(如下所示)之分級抑制濃度以決定是否有協同作用或利用該組合物之磷黴素和甲氧苄啶的MIC濃度來計算，因為甲氧苄啶之MIC常用來代表細菌分離株對複方新諾明的數值及感受性。
FIC=(MIC-A組合物/MIC-單獨之A)+(MIC-B組合組/MIC-單獨之B)。
上文中，FIC：協同作用=FIC≦0.5；加成作用=FIC>0.5-1；無差異=FIC>1-2；拮抗作用=FIC>2-4。
亦同時藉由瓊脂及肉湯微量稀釋法來分析協同作用。藉由測定細菌殺滅效果來評估所收集之關於所描述之組成物為組合治療形式時之協同效果的額外信息。依上文中關於棋盤協同作用分析的描述進行此評估，但不同處為分析孔中之細菌計數係藉由下述方法測定：在實驗開始時進行平皿接種並在培育結束時鑑定分析孔中之生長是否受到抑制。這已從肉湯微量稀釋和殺菌分析二者改編
(Clinical Laboratory Standards Institute(1999)Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents；Approved Guideline M26-A,Vol.19,No.18)。另一與指導準則分析不同的是，經由MIC分析，起始接種物為5×105CFU/mL，而非指導準則最小殺菌濃度分析中之1×106CFU/mL。衍生之數值為當單獨使用化合物時減少的細菌數(生存能力)相對於使用包含該組合之抗生素的組成物時所減少的細菌數。
使用棋盤微量稀釋分析來發現協同作用，其中協同作用被視為MIC減少四倍。事實上，所描述之組成物對所有分離株之協同效果高達MIC減少8倍或高達MIC減少16倍。FIC值為≦0.5。
經由測定最小殺菌濃度來證明殺菌協同作用，組合物之最小殺菌濃度可觀察到減少≧3log10，較個別藥劑之濃度降低2倍至高達266倍。
類似地，在時間滅殺分析後24小時後評估活菌數，該活菌數之變化大於規定數值之≧3log10。
在棋盤協同作用研究後依序進行時間滅菌分析。將使起始量為1×106CFU/mL之細菌接種在含有10mL具有或不具有抗生素或本文所描述之組成物的預溫熱之無菌陽離子調節的Mueller-Hinton肉湯的50毫升Erlenmeyer燒瓶中，再在37℃下培育並一邊搖動(~200rpm)。在不同時間點，取出等份，在不含抗生素之肉湯培養基中連續稀釋並將每一稀釋液之0.1mL等分試樣
平皿塗佈在胰化酪蛋白大豆瓊脂盤上。24小時後藉由計算菌落來計數，將該培養盤在37℃下進一步培育並計算減少的存活細菌。
評估本文所描述之組成物組合以及個別之磷黴素和複方新諾明所獨有之自發性突變頻率降低(此為經歷減輕之來自細菌群的預先存在之抗生素抗藥性的可能性之指示)。為了進行此研究，依上述製備用於最小抑制濃度分析的細菌接種物，藉由平皿計數確認活菌量，將0.1mL之等分試樣(1×109CFU/mL)的細菌平皿塗佈在至多500個含有該組合物之4倍MIC或各單獨之抗生素(磷黴素或複方新諾明)的2倍MIC的胰化酪蛋白大豆瓊脂盤上，提供約1×1010之累積細菌群以提供低抗藥性頻率之檢測。在37℃培育24小時後，將任何長出之疑似抗藥性突變株的菌株劃線接種在含有相同組成物組合或抗生素之培養基的新鮮瓊脂盤上以確認抗藥性。進一步評估MIC以確認抗藥性，並根據下列公式計算自發性突變頻率：
表1中提供本文所描述之新穎組合物針對多種微生物(包括呈現出臨床抗藥性之革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌)的MIC(以μg/ml計)和分級抑制濃度(FIC)，此係使用肉湯棋盤分析來證明協同作用，表1中係將本文所描述之新穎組成物(組合)與單獨使用之各個第一化合物或藥
劑(如磷黴素)及第二化合物(為DP和SM)相比較。表1中，該第二化合物為已知之甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的DP和SM組合物或複方新諾明(其中之數據代表其獨立的MIC)且該組合物為磷黴素與第二化合物之DP及SM。在FIC方面，協同作用(S)為≦0.5；加成作用(A)為>0.5-1；無差異(I)為>1-2；且拮抗作用(X)>2。如標註之某些細菌菌株對抗生素的抗藥性(*)係基於報告之CLSI感受性斷點：磷黴素，≦64μg/ml，S；複方新諾明，≦2/38μg/ml，S。
鑑於表1，證實包含第一化合物和第二化合物之組成物具有臨床相關之廣譜協同作用，其中該描述之組成物可有效對抗細菌菌株，包括對甲氧苄啶和磺胺甲噁唑其中之一或二者呈抗藥性者。表2(利用肉湯棋盤分析)和表3(利用瓊脂棋盤分析)中確定對大腸桿菌之額外的協同作用；表4(利用肉湯棋盤分析)和表5(利用瓊脂棋盤分析)
中確定對肺炎克雷伯氏菌之額外的協同作用；表6(利用肉湯棋盤分析)和表7(利用瓊脂棋盤分析)中確定對綠膿桿菌之額外的協同作用。在這些分析中，在FIC方面，協同作用(S)為≧0.5；加成作用(A)為≧0.5-1；無差異(I)為>1-2；拮抗作用(X)為>2；如標註之某些細菌菌株對抗生素的抗藥性(*)係基於報告之CLSI感受性斷點：磷黴素≦64μg/ml，S；複方新諾明≦2/38μg/ml，S。使用下列已知之抗生素執行MIC比較劑數據：阿莫西林(Amoxicillin)/克拉維酸(clavulanic acid)、頭孢噻吩(Cefotoxitin)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、哌拉西林(Piperacillin)、胺苄青黴素(Ampicillin)、美羅培南(Merropenem)、多黏菌素B(Polymixin B)、妥布黴素(Tobramycin)、丁胺卡那黴素(Amikacin)、環丙沙星(Ciprofloxacin)(數據未顯示)。比較劑分析中之大腸桿菌菌株包括基於表型(例如阿莫西林/克拉維酸抗藥性或頭孢噻吩抗藥性)，以及碳青黴烯抗藥性或喹諾酮抗藥性(15株)之超廣譜β-內醯胺酶(ESBL)製造菌。比較劑分析中之肺炎克雷伯氏菌菌株對許多臨床比較劑具高度抗藥性，許多這些菌株基於表型表現ESBLs且數種菌株為碳青黴烯和喹諾酮抗藥性。在比較劑分析中之肺炎克雷伯氏菌菌株對常用之臨床比較劑，包括第3代頭孢菌素、碳青黴烯、胺基糖苷及喹諾酮類具有高度抗藥性。
表8(利用肉湯棋盤分析)中確定對uUTI物種之進一步的協同作用。在這些分析中，在FIC方面，協同作用(S)為≦0.5；加成作用(A)為≧0.5-1；無差異(I)為>1-2；拮抗作用(X)為>2；如標註之某些細菌菌株對抗生素的抗藥性(*)係基於報告之CLSI感受性斷點：磷黴素，≦64μg/ml，S；複方新諾明，≧2/38μg/ml，S。以本文所描述
之新穎組合物證明協同作用，包括對抗數量最多之奇異變形桿菌、腐生葡萄球菌及糞便腸球菌菌株之協同活性。利用下列已知之抗生素執行MIC比較劑數據：呋喃妥因、磷黴素、複方新諾明及左氧氟沙星。
表9(利用瓊脂棋盤分析)中亦確定針對淋病奈瑟氏菌之協同作用。在這些分析中，利用輔以Isovitalex和50mg/L之D-葡萄糖-6-磷酸鹽的GC瓊脂執行瓊脂稀釋。在FIC方面，協同作用(S)為≦0.5；加成作用(A)為≧0.5-1；無差異(I)為>1-2；拮抗作用(X)為>2；如標註之某些細菌菌株對抗生素的抗藥性(*)係基於報告之CLSI感受性斷點：磷黴素≦64μg/ml，S；複方新諾明≦2/38μg/
ml，S。本文所描述之新穎組合物同樣證明針對淋球菌之協同作用及加成效果。MIC比較劑數據係使用下列已知之抗生素執行：頭孢三嗪(Ceftriaxone)、阿奇黴素(Azithromycin)、頭孢克肟(Cefixime)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、四環素(Tetracycline)、普那黴素(Pristinamycin)、索利黴素(Solithromycin)和德拉沙星(delafloxacin)。普那黴素係從自法國取得之膠囊純化；索利黴素和德拉沙星係由內部合成以供比較。
表10中為利用肉湯棋盤分析進一步證明協同作用，其中顯示金黃葡萄球菌之MRSA菌株(其中有許多與皮膚和皮膚結構感染(SSSI)以及急性細菌SSSI(ABSSSI)相關聯)的MIC。本文所描述之新穎組合物對抗MRSA的協同作用廣度為該組合物該可用於ABSSSI適應症的支持證據。在這些分析中，在FIC方面，協同作用(S)為≦0.5；加成作用(A)為≧0.5-1；無差異(I)為>1-2；拮抗作
用(X)為>2；如標註之某些細菌菌株對抗生素的抗藥性(*)係基於報告之CLSI感受性斷點：磷黴素≦64μg/ml，S；複方新諾明≦2/38μg/ml，S。
表11中顯示藉由本文所描述之新穎組合物可顯示出對抗所有菌株之殺菌(滅殺)協同作用。由於目前沒有發表之用於殺菌協同作用的定義，因此利用MIC指標。在最小殺菌濃度(MBC，μg/ml)方面，表11顯示出第一化合物、第二化合物和本文所描述之新穎組合物在24小時內提供減少≧3-log的最低濃度。
第2-4圖中證明針對大腸桿菌(第2圖)、呋喃妥因抗藥性大腸桿菌(第3圖)及金黃葡萄球菌(第4圖)的殺菌滅殺作用。用於大腸桿菌(第2圖)之抗生素濃度為：磷黴素2×(16μg/ml)、4x(32μg/ml)；複方新諾明2×(1/19μg/ml)、4×(2/38μg/ml)；新穎組合物2×(4/0.25/4.75μg/ml)及4×(8/0.5/9.5μg/ml)。用於金黃葡萄球菌(第4圖)之抗生
素濃度為：磷黴素2×(64μg/ml)、4×(128μg/ml)；複方新諾明2×(1/19μg/ml)、4×(2/38μg/ml)；和新穎組合物2×(16/0.25/4.75μg/ml)及4×(32/0.5/9.5μg/ml)。
所描述之新穎組成物(該第一和第二化合物或藥劑之組合物)被發現在遠低於斷點數值之下表現出協同作用及抑制生長。該意料之外的數值顯示出無法預測之協同作用水準。上述第一化合物和第二化合物之抗藥性斷點提供於下列表12中，該數據係基於CLSI MIC斷點數據(即，來自臨床實驗室標準協會)及與來自歐洲抗微生物藥敏試驗委員會(EUCAST)之數據的比較。
利用所描述之組成物的協同作用被發現可同時對抗革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌，此效果未曾在其他抗微生物劑或抗微生物劑的組合物中發現。事實上，本文所描述之新穎組成物可有效對抗最常見之革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，無關於其抗藥性。於一些實施態樣中，大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌和綠膿桿菌之FIC指數值係在約0.02至0.4之範圍內。金黃葡萄球菌之FIC指數值係在約0.07至0.25之範圍內。針對金黃葡萄球菌之作用被發現具有協同效果，包括金黃葡萄球菌之抗藥菌株，諸如MRSA(其為院內感染之細菌性肺炎的重要微生物)。此
外，本文所描述之新穎組成物具有活性來對抗那些對構成該組成物之單獨使用的獨立化合物呈抗藥性的菌株。因而，本文所描述之新穎組成物能夠克服先前利用其構成組分時所發現的抗藥性問題。
雖然單獨之磷黴素的感受性斷點為64，而甲氧苄啶/磺胺甲噁唑組合物(例如當以複方新諾明之形式提供時)之感受性斷點為4/76，本文所描述之組合物(如表中所顯示者)的MIC值至少低於斷點四至八倍。於一些實施態樣中，為了提供本文所描述之組合物之持續及/或可接受的暴露，該磷黴素之提供量可為能使至少約70%之時間，或超過70%之時間的磷黴素濃度高於64μg/ml。同樣地，於一些實施態樣中，該二胺基吡啶(或其峰值)的濃度為約5至約10μg/ml(至少在投予時及/或之後的一段時間)。例如，該二胺基吡啶之濃度可在約50%或超過50%之時間高於MIC。考慮上述情況，於第一實施例中，本文所描述之組合物的給藥方案可包含約1g之磷黴素，每天給予三次(每一劑量約1g)，每天至少提供一種二胺基吡啶三次(每一劑量約110mg)，及/或每天提供三次磺醯胺(每一劑量約550mg)。
所描述之組成物能夠將MIC降至低於所發現之該個別組分的臨床斷點。這使得本文所描述之新穎組成物能夠用來對抗否則為多重抗藥性的細菌，包括，例如多重抗藥性大腸桿菌、多重抗藥性綠膿桿菌及多重抗藥性金黃葡萄球菌。因此，藉由所描述之組合物及低MIC值(在
“可感受”之範圍內的低MIC及/或遠低於公認之“可感受”的範圍之低MIC)可有更好的結果。由於許多菌株及菌株類型顯示出對本文所描述之組合物敏感，藉由本文所描述之組合物來使用(各組分的，或一或多個組分的)較低劑量進行治療(例如用於對抗、滅殺及/或抑制易感染性之微生物生長)將是可能的。由於許多菌株及菌株類型顯示出對本文所描述之組合物敏感，藉由本文所描述之組合物來縮短(各組分的，或一或多個組分的)治療時間(例如用於對抗、滅殺及/或抑制易感染性之微生物生長)將是可能的。由於許多菌株及菌株類型顯示出對本文所描述之組合物敏感，藉由本文所描述之組合物來取得較短之退熱期中位數時間(當投予以用於對抗、滅殺及/或抑制易感染性之微生物生長時)將是可能的。
藉由所描述之使用第一化合物和第二化合物(諸如表中所鑑定者)的組成物，代表性地評估對該新穎組成物呈抗藥性之自發性突變體的頻率，結果發現相較於對單獨之磷黴素呈抗藥性的頻率為≦6.33×109，對單獨之複方新諾明呈抗藥性的頻率為≦2.67×109，或對單獨之呋喃妥因呈抗藥性的頻率為≦3.40×108，對該新穎之組成物呈抗藥性的自發性突變體的頻率為≦1.8×1010。該自發性突變頻率(SMF；抗藥性)之計算方法為將所觀察到之抗藥性菌落數除以全部接種數。與個別組分或呋喃妥因比較劑相比較，本文所描述之新穎組合物之SMF大幅降低指出發展出抗藥性之可能性較低。不受理論之束縛，除了SMF
大幅降低及鑑於本文所描述之協同作用外，這暗示藉由所描述之組成物的感受性斷點可能不必須隨著時間的推移顯著改變。於一些實施態樣中，藉由所描述之組成物的感受性斷點將不必須顯著改變。
不受理論之束縛，藉由所描述之組成物，但部分鑑於SMF大幅降低且部分鑑於該協同作用，使用本文所描述之組合物將可進行抗藥性菌株之罕見選擇。罕見選擇在本文所描述的組合物之甚低的濃度下亦將是罕見的。
所描述之新穎組成物對某些重要之革蘭氏陰性細菌的MIC90已確定為≦16μg/ml。在該等菌株方面，該新穎組成物對抗，例如大腸桿菌菌株(諸如上述表中所測試者)之代表性給藥方案可包括0.03-16μg/ml之第一化合物及0.61-38μg/ml和0.03-2μg/ml之第二化合物(其包含DP和SM二種個別組分)。
所描述之新穎組成物對其他及大部分之其餘重要革蘭氏陰性菌的MIC90已確定為≦64μg/ml。在該等菌株方面，該新穎組成物對抗，例如綠膿桿菌菌株(諸如上述表中所測試者)之代表性給藥方案可包括2-32μg/ml之第一化合物及0.125-2μg/ml和0.219-38μg/ml之第二化合物(其包含DP和SM二種個別獨組分)。
鑑於先前對構成本文所描述之組成物的組分之安全性分析，本文所描述之組合物將可能包含約略或少於各組分(單獨使用)在提供給有此需要之個體時的安全量
或劑量之各組分的量或劑量。
如所顯示者，本文所描述之組合物提供優良之革蘭氏陽性菌活性及革蘭氏陰性菌活性，從而提供具有協同效力之廣譜活性。再者，本文所描述之組合物提供對抗多種感染性生物體，包括寄生蟲的效力。該組合物可經選擇以具有基於組合物中之磺醯胺及/或二胺基吡啶的治療效果，其中某些磺醯胺及/或二胺基吡啶除了彼等之抗菌活性外還顯現較強或較弱之抗寄生蟲活性。本文所描述之組合物可有效對抗對所描述之組成物中的一或多個組分呈抗藥性的菌株。本文所描述之組合物可有效對抗對現存之藥物或藥劑呈抗藥性的菌株，該目前使用之現存藥物或藥劑在有此需要的某些個體內具有一些效力。所描述之組成物所提供的活性譜有助於用於許多感染中，諸如那些泌尿道、呼吸道及皮膚和皮膚結構之感染(包括急性細菌性皮膚及皮膚結構感染)和某些性病及相關感染或疾病。當用於目前之適應症，作為抗生素以用於治療細菌感染，包括泌尿道、呼吸道及皮膚和皮膚結構之感染(包括急性細菌性皮膚和皮膚結構感染)及性病和相關感染時，與目前使用獨立之組分相比較，所描述之組成物所提供之殺菌活性有助於降低使用濃度。使用本文所描述之組合物的非常低之自發突變頻率為使用本文所描述之組成物發生抗藥性之可能性極低的高度指示。於一些實施態樣中，所描述之組合物可以較低劑量投予，但仍然提供效力。於一些實施態樣中，所描述之組合物可以較高之劑量投予，但仍然維
持使用安全性。於一或多種實施態樣中，所描述之組合物提供該組合物改善之治療指數，但不會增強一般毒性。
不受理論束縛，藉由本文所描述之新穎組成物所發現的協同作用除了協同抑制該導致合成肽聚醣(細胞壁)時所必要的必須代謝物的通路(這使得細菌或其他微生物對本文所描述之新穎組成物具高度感受性)外，其可能與特異抑制肽聚醣(細胞壁)合成有關。鑑於該新穎組成物之該作用機制，該新穎組成物應可有效對抗許多或大多數臨床相關之革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌，而無關於細菌抗藥性變化形廓。再者，鑑於該新穎組成物之已知的安全性變化形廓顯示出其可被良好耐受，預料使用該新穎組成物的風險是降低的，且當被個別提供時可安全使用。此外，藉由較低之劑量水準(如本文所描述之新穎組成物所可能提供者)將有較少之安全考量。所提供之對抗其他多重藥物抗藥性革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的有利頻譜預料部分係由於藉由本文所描述之新穎組成物所發現的高度協同交互作用。
較佳地，對有此需要之個體提供(諸如依序或同時地)如上述之組合物將包括提供該組成物之所有組分，從而使各組分的暴露重疊。較佳地，提供如上述之組合物將包括在類似之時間表或重疊之時間表(相同或重疊時間)具有足量之各組分，或在類似的時間表或重疊之時間表(相同或重疊時間)具有最大量或接近最大量，不論該組分是否是在同一調配物中。
於一或多種實施態樣中，可一天提供一次如本文所描述之調配物或組合物。於一或多種實施態樣中，可一天提供二次如本文所描述之調配物或組合物。於一或多種實施態樣中，可一天提供三次如本文所描述之調配物或組合物。於一或多種實施態樣中，可一天提供四次如本文所描述之調配物或組合物，或一天提供多達四次至少一種該組分。於一些實施態樣中，具有短半衰期之磷黴素可一天提供一次以上，或至少在分割之劑量中，一天提供二次、或一天提供三次、或一天四次。於一或多種實施態樣中，磷黴素之每日總量可在約0.5g(每日)至約6g(每日)之範圍內。於一或多種實施態樣中，磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之每日總量可在約400mg(每日)至約3200mg(每日)之範圍內。於一或多種實施態樣中，二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之每日總量可在約80mg(每日)至約500mg(每日)之範圍內。
提供另外之代表性給藥實例。例如，給藥可包括每日提供有此需要之個體二次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約750mg(每一劑量，2次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約400mg(每一劑量，2次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約80mg(每一劑量，2次/天)。於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體三次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約333mg(每一劑量，3次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁
唑)之提供量高達約或為約267mg(每一劑量，3次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約53mg(每一劑量，3次/天)。於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體一次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約4g(一個劑量/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約1600mg(一個劑量/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約250mg(一個劑量/天)。於進一步之實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體二次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約2g(每一劑量，2次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約800mg(每一劑量，2次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約125mg(每一劑量，2次/天)。再於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體三次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約1.33g(每一劑量，3次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約400mg(每一劑量，3次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約75mg(每一劑量，3次/天)。再於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體二次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約1.5g(每一劑量，2次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約400mg(每一劑量，2次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高
達約或為約80mg(每一劑量，2次/天)。再於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體三次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約1g(每一劑量，3次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約167mg(每一劑量，3次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約54mg(每一劑量，3次/天)。於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體一次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約3g(一個劑量/天)且其中每天提供二次磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)，其量高達約或為約400mg(二個劑量/天)及/或每天提供二次二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)，其量高達約或為約80mg(二個劑量/天)。於進一步之實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體三次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約500mg(每一劑量，3次/天)且其中該磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)之提供量高達約或為約400mg(每一劑量，3次/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約75mg(每一劑量，3次/天)。於另一實例中，給藥可包括每日提供有此需要之個體二次劑量，其中該磷黴素之提供量高達約或為約1g(二個劑量/天)且其中提供之磺醯胺(例如磺胺甲噁唑)的量高達約或約800mg(二個劑量/天)，及/或二胺基吡啶(例如甲氧苄啶及/或乙胺嘧啶)之提供量高達約或為約125mg(二個劑量/天)。當然，可考慮另外之給藥時間表及/或合適。
該組合物(在單一調配物中或當該組分在提供時使得組分的暴露重疊)之持續時間可為5天至10天。該組合物之持續時間可為1天至高達約21天。該時間之長度係部分取決於感染之嚴重程度。
本文所描述之新穎組成物可提供許多用途，包括，但不限於局部、口服及腸胃道外(IV)使用或用於吸入。該新穎之組成物的劑型包括可提供針對一或多種細菌感染之有效治療的醫藥上可接受之形式。該形式可以包括彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。該形式可進一步包括醫藥上可接受之鹼加成鹽，此係指那些保留並非在生物學或其他方面有害的生物效力及游離酸性質的鹽。這些鹽係從將無機鹼或有機鹼加入游離酸中來製備。該形式亦可包括醫藥上可接受之酸加成鹽，此係指那些保留並非在生物學或其他方面有害的生物效力及游離鹼性質的鹽且其係以無機酸形成。該劑型將包括當投予有此需要之個體時具有可接受之副作用變化形廓的劑量。於一或多種實施態樣中，本文所描述之新穎組成物係以醫藥組成物之形式提供，此係指含有該組成物之各組分連同本技藝通常接受之用於遞送該新穎組成物之整體或部分的介質的調配物。為了有效使用，該醫藥組成物將為遞送給有此需要之個體(諸如哺乳動物，例如人類)的生物活性組成物。該介質將包括任何醫藥上可接受之載體、稀釋劑及/或賦形劑。
於許多實施態樣中，該新穎組成物將以治療有效量提供，此指當投予有此需要之個體時足以有效治療
該個體內所關注或該個體所呈現之症狀、病症或疾病的該新穎組成物之整體量。構成“治療有效量”之本發明之抗生素組成物的量將取決於該抗生素組成物、疾病或病症及其嚴重性和欲治療之哺乳動物的年齡，但可由本技藝之一般技術人士就其本身的知識及本揭示內容常規測定。該治療有效量可藉由本技藝所理解之藥物動力學及藥效學分析修飾。於一些實施態樣中，該新穎組成物可以預防性或防止性或保護性的方式提供，於一些情況下，其可為或低於治療有效量。藥物動力學參數之代表性實例提供於表13中。
治療個體可為治療有此需要之個體或預防性地或保護性地治療個體。一般而言，如本文所描述之治療(treating)及如本文所描述之治療(treatment)可包括關注之症狀、或病症、或疾病，或個體所呈現之感染的治療，或是防禦病症、或疾病、或症狀。治療可包括，但不限於：
(i)防止個體發生該症狀、或疾病、或病症(諸如當該等個體易罹患疾病或病症，但尚未被診斷出或尚未有症狀；(ii)抑制症狀、或疾病、或病症(例如阻止其發展)；(iii)緩解症狀、或疾病、或病症(例如造成該症狀、疾病、或病症消退)；或(iv)穩定該症狀、或疾病、或病症。
本文所描述之實施態樣進一步包括治療一或多種病症或症狀(例如感染及/或與一或多種感染關聯的疾病，該一或多種感染係由微生物引起或被認為與微生物(包括前述之細菌)相關)。治療可包括當呈現症狀時或呈現症狀之前。微生物感染包括，但不限於傷口感染、呼吸道感染、全身感染、皮膚感染、性病及相關之感染、與微生物感染相關聯之胃腸道、泌尿生殖系統感染、肺炎、肺結核、淋病、梅毒、敗血症、腦膜炎、霍亂和腹瀉。治療可包括預防、療法及/或治癒。治療個體可涉及減少感染、防止感染及/或延遲或減緩感染或相關病症、疾病或失調發病(例如與該疾病、病症或失調相關之症狀)。於一些實施態樣中，該感染可與抗生素抗藥性細菌相關。
以所描述之組成物製備之調配物可包括那些適合口服、經鼻、局部(包括口腔和舌下)、靜脈內、直腸、陰道及/或腸胃道外投予者。該調配物可方便地以單位劑型呈現且可藉由製藥領域中所熟知之任何方法製備。可與額外之組分及/或載體物質組合以製造單一劑型之活性成分的量將根據正接受治療之宿主、特定投予模式及其他因素而變化。於許多實施態樣中，可與或不與載體物質
組合以製造單一劑型之活性成分的量通常為產生治療效果之化合物及/或組成物的量。一般而言，此量將在該活性成分之約1%至約99%，或約5%至約80%的範圍內，或其中之任何量。
所描述之組成物可以可注射或腸胃道外調配物之形式提供。該等組成物將包含有效量之賦形劑。該賦形劑將具有一或多種下列功能性：可溶；穩定(例如抗氧化劑)；抗微生物保存；賦予張力(以取得等滲性)；增容劑。於一些實施態樣中，所描述之組成物將可以無菌、無熱原之溶液形式，或以用於重構成之凍乾粉末形式取得。其可以單次使用之小瓶提供或配製在，例如USP注射用水中，或為凍乾粉末，諸如將以用於靜脈內投予之右旋糖重構成之量。
在口服投予方面，所描述之組成物可用於立即或持續釋出(例如以顆粒及/或藉由分層，諸如多層片劑或其中具有顆粒之膠囊形式提供，其中每個層及/或顆粒有不同的釋出變化形廓，諸如在一層(或一組顆粒)快速釋出，而在其他層延遲釋出，此可經過調控以允許極致或所需之生物可利用性。二元組合物可提供在一個多層薄膜包衣之片劑及/或膠囊(以及其他合適之形式)中。亦可包含載體以增加如上述之一或多層及/或顆粒組之AUC。分層、熱熔融擠出(HME)及脂質藥物遞送可用於口服投予所描述之組成物。所描述之組成物可進一步包含下列之一或多者：片劑及/或囊包衣、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑、
助流劑、防黏劑及玉米澱粉抗黏著劑。
亦提供包含一或多種本文所描述之醫藥組成物的套組。套組可包括一或多種另外之藥劑、化合物與本文所描述之組成物。該套組之不同組分可提供在不同的容器中。該套組可分室化以接受嚴密封閉的容器。該套組亦可含有使用所描述之組成物與所附組分之用法說明。該套組之容器的說明性實例包括，但不限於小玻璃容器、塑料容器、複合容器或塑料或紙類之條帶。容器可為允許工作者能有效地將試劑或組分從一個隔室轉移至另一個隔室者。該等容器亦可為將接受本文所描述之化合物或組成物，及/或可接受再懸浮溶液者。該組成物為，例如粉劑(例如凍乾粉)、沉澱物、片劑、凝膠或液體形式之任一形式。本文所描述之組成物或構成本文所描述之組成物的一或多個組分可以相同或不同形式提供在單一套組中，並且提供在相同或不同的容器中。
於一或多種實施態樣中，DP和SM可依本技藝中所已知者，藉由混合必要的成分來製備成共混物。亦可在製備期間加入可與水溶混之有機溶劑(例如四氫呋喃聚乙二醇醚或聚乙二醇)。該混合物可進一步包含磷黴素或其先質或必要成分。或者，該DP和SM可保持獨立並可獨立於磷黴素製備，在此情況下，可將該DP及/或SM和磷黴素可經共同投予(依次或同時)。
該含水組合物(或單獨之DP及/或SM和磷黴素)可使用已知之技術，包括冷凍乾燥、噴霧乾燥來進行
乾燥。沉澱物亦可使用本領域中已知之方法從含水組成物製備並乾燥之，諸如在真空條件下。所產生之乾燥組成物(其亦為本說明書之揭示內容的一部分)在需要時(有或無滅菌，諸如滅菌後)，可藉由添加水或其他用於溶解該乾燥組分之合適液體再轉化成溶液(例如注射液)。
除了以注射溶液形式使用外，本文所描述之組成物可藉由其他投予方式使用，其中應使用為溶液形式之該組合物。
本文所描述之組成物可藉由任何投予方式使用，其中應使用為固體形式之該組合物。
於另一實施態樣中，該組分係以乾燥形式摻合，並藉由本技藝已知之方式(諸如使用結合劑、聚合組分，等)粒化以形成片劑或壓製之組成物。
本文所描述之組成物亦可藉由通常用於製備經腸胃道外投予形式的已知技術來滅菌，例如熱滅菌或無菌過濾。
本文所描述之實施態樣包括治療被微生物感染之個體，及/或處於發展出微生物感染，包括抗藥性微生物感染之風險中的個體。個體可為哺乳動物，包括動物或其他多細胞生物體。個體可為人。個體可為寵物或家畜。
本文所描述之發明包括數種用於滅殺微生物群之方法。該一或多種方法中包括直接滅殺微生物。該微生物可包括革蘭氏陽性菌。該微生物可包括寄生蟲。該微
生物可包括被認為對替代之抗微生物劑呈抗藥性之微生物。該微生物可包括被認為對本文所描述之組成物中所使用的一或多種成分(例如至少一種第一化合物或藥劑和至少一種第二化合物或藥劑)呈抗藥性之微生物。該一或多種方法中可包括滅殺有此需要之個體內的微生物，該方法包含提供至少一種形式之本文所描述之組成物(具有至少一種第一化合物或藥劑及至少一種第二化合物或藥劑)。該方法可進一步包含投予個體至少一種形式之本文所描述之組成物，該投予劑量及持續時間足以滅殺或直接滅殺該微生物。該方法可進一步包含投予個體至少一種形式之本文所描述之組成物，該投予劑量和持續時間足以滅殺或直接滅殺該微生物。另外，或者作為替代，該方法可包含投予個體至少一種形式之本文所描述之組成物，該投予劑量和持續時間足以控制由該微生物所引起或歸因於該微生物之感染。另外，或者作為替代，該方法可包含投予個體至少一種形式之本文所描述之組成物，該投予劑量和持續時間足以抑制由該微生物所引起或歸因於該微生物之感染。
本文所描述之一或多種方法可包括滅殺或抑制存在於物體或有此需要之個體之表面上或之內的微生物生長，該方法包含將微生物與包含有效量之一種本文所描述之組成物的調配物接觸，其中接觸導致該微生物被滅殺或生長受抑制，該調配物包含至少一種醫藥上可接受之磷黴素及一或多種醫藥上可接受之磺醯胺及/或醫藥上可接受之二胺基吡啶。該微生物可為細菌。該微生物可為寄生
蟲。該微生物可能對構成該調配物之一或多個組分呈抗藥性。該磷黴素可為彼之醫藥上可接受之鹽、酯、或前藥、或類似物、或衍生物之形式，其中任一者均具有抑制該微生物細胞壁合成的活性。該磺醯胺可為彼之醫藥上可接受之鹽、酯、或前藥、或類似物、或衍生物之一或多種形式，其中任一者均具有抑制葉酸代謝的活性。該二胺基吡啶可為彼之醫藥上可接受之鹽、酯、或前藥、或類似物、或衍生物之一或多種形式的二胺基吡啶，其中任一者可抑制二氫葉酸還原酶。該有效量可為磷黴素、二胺基吡啶及/或磺醯胺之至少一者的量，此量係少於單獨使用之指示的治療有效量。
除非上下文另有明確說明，如本文及所附之申請專利範圍中所使用之單數形式“一”、“和”及“該”包括複數個體。因此，例如對“藥劑”或“組成物”之引用包括多個這類藥劑或組成物及熟習本技藝之大士已知之其等效物。可以理解的是，術語“包含”(及相關術語諸如“包含(comprise或comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)並不意圖排除其中，例如本文所描述之任何物質之組成物、組成物、方法或過程，等可能由所描述之特點“所組成”或“基本上由其所組成”的那些實施態樣。
雖然本文已詳細地描述代表性過程及物件，熟習本技藝之大士將察知可對其進行各種取代和修改，而不悖離本文所描述及所附之申請專利範圍所限定之範圍和精神。
Claims (45)
- 一種抑制微生物生長或滅殺微生物之方法，該方法包含：提供針對該微生物的治療有效量之組成物，該組成物包含化合物或藥劑之組合物，該化合物或藥劑之組合物包含至少一種磷黴素、至少一種磺醯胺及至少一種二胺基吡啶，該化合物或藥劑之組合物抑制該微生物生長或滅殺該微生物，其中該磷黴素包括彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該磺醯胺包括彼之類似物和衍生物，其中任一者具有抑制二氫葉酸合成的活性，或該磺醯胺為磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該二胺基吡啶包括彼之類似物和衍生物，其中任一者抑制二氫葉酸還原酶，或該二胺基吡啶為甲氧苄啶(trimethoprim)。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該二胺基吡啶為乙胺嘧啶(pyrimethamine)或包括乙胺嘧啶。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該微生物為疑似引起選自由下列所組成之群組之細菌感染的微生物：胃腸道感染、泌尿生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、全身性感染、傷口感染及性傳染病。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該微生物被 認為對一或多種被指示用於對抗該微生物的抗微生物劑具有抗藥性。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該微生物被認為對該磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶之一或多者具有抗藥性。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該微生物停留在個體內或個體上，且該組成物係投予該個體。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該微生物係停留在個體內，且該組成物係經由選自由下列所組成之群組的途徑提供給該個體：口服、腸胃道外、局部、眼、肌肉內、透皮、鼻及彼等之組合。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中提供該治療有效量之組成物包含提供治療有效量之磷黴素及治療有效量之磺醯胺。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中提供該治療有效量之組成物包含提供治療有效量之磷黴素及治療有效量之二胺基吡啶。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中提供該治療有效量之組成物包含提供治療有效量之磷黴素及治療有效量之二胺基吡啶和磺醯胺一者或該二者。
- 一種對需要治療之個體治療細菌感染之方法，該方法包含：投予疑似患有細菌感染之個體治療有效量之組成物，該組成物包含組合物，該組合物包含至少一種磷黴素、至 少一種磺醯胺及至少一種二胺基吡啶，其中該磷黴素包括彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該磺醯胺為磺胺甲噁唑。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該二胺基吡啶為甲氧苄啶。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該二胺基吡啶為乙胺嘧啶。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中與個別投予之任一單獨投予的磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶相比較，該治療有效量之組成物經投予會增加該磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶至少一者的AUC。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該細菌感染係選自由下列所組成之群組：胃腸道感染、泌尿生殖道感染、呼吸道感染、皮膚感染、全身性感染、傷口感染及性傳染病。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該細菌感染被認為對一或多種被指示用於對抗該微生物的抗微生物劑具有抗藥性。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該細菌感染被認為對該磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶之一或多者具有抗藥性。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中在該組成物中該磺醯胺對二胺基吡啶之比例係介於約3：1和6：1之間。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該磺醯胺及二胺基吡啶係經組合物提供，且該組合物與磷黴素之投予係根據藥代動力學的積分及平均抑制濃度。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該投予係以下列群組之任何一或多種方式提供該磷黴素、磺醯胺及二胺基吡啶：獨立地、依序地、同時地、伴隨地及在摻合物中。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該個體為任何人類和動物。
- 如申請專利範圍第13項之方法，其中該投予係經由選自由下列所組成之群組的途徑：口服、腸胃道外、局部、眼、肌肉內、透皮、鼻及彼等之組合。
- 一種抑制微生物生長或滅殺微生物之組成物，其包含：以作為抗微生物劑提供之治療有效量的組成物，該組成物包含選自下列群組之二或多者的組分的組合物：磷黴素或彼之鹽、酯或前藥、或彼等之類似物或衍生物，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性；磺醯胺或彼之鹽、酯或前藥、或彼等之類似物或衍生物，其中任一者具有抑制葉酸代謝的活性；及二胺基吡啶或彼之鹽、酯或前藥、或彼等之類似物或 衍生物，其中任一者抑制二氫葉酸還原酶，其中該組合物係以醫藥上可接受之形式提供以用於抑制該微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物進一步包含賦形劑。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該磺醯胺對二胺基吡啶之比率係介於約3：1和6：1之間。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物係投予需要該組成物之個體。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物係投予除了需要另一選自由下列所組成之群組的藥劑亦需要該組成物之個體：抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及彼等之組合。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該微生物為革蘭氏陽性菌且該組成物可有效滅殺或抑制革蘭氏陽性菌生長。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該微生物為革蘭氏陰性菌且該組成物可有效滅殺或抑制革蘭氏陰性菌生長。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該微生物為寄生蟲且該組成物可有效滅殺或抑制該寄生蟲生長。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物進一步包含載體以在投予時與無該載體之組成物相比較增 加該組成物之AUC。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中與該磷黴素、磺醯胺或二胺基吡啶的一者相比較，該組成物經投予具有增加之AUC。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該微生物對至少一種該組分具抗藥性。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該微生物為選自下列至少一者之細菌：葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)，包括甲氧西林(methicillin)抗藥性金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、腸桿菌科細菌(Enterobacteriaceae)，包括大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophila)、伯克氏菌屬(Burkholderia spp.)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、普羅威登斯菌(Providencia sp.)、摩根摩根氏菌(Morganella morganii)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎軍團菌(Legionella pneumophila)及鼠疫桿菌(Yersinia pestis)，且該組成物能有效滅殺或抑制該細菌生長。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該感染為 合併併發症之細菌感染。
- 如申請專利範圍第26項之組成物，其中該組成物之治療有效量包括至少一種組分量係少於單獨使用該組分的指示治療有效量。
- 一種適用於腸胃道外注射之抗微生物醫藥組成物，其包含：治療有效量之磷黴素；治療有效量之磺胺甲噁唑；及治療有效量之甲氧苄啶，其中該組成物可抑制微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染，該感染包括合併併發症之細菌感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物之形式提供，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性，該抗微生物醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式，其中該磷黴素、磺胺甲噁唑及甲氧苄啶之至少一者的治療有效量係少於單獨使用指示之治療有效量。
- 一種適用於口服投予之抗微生物磷黴素組成物，其包含：治療有效量之磷黴素；治療有效量之磺胺甲噁唑；及治療有效量之甲氧苄啶， 其中該組成物可抑制微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染，該感染包括合併併發症之細菌感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物之形式提供，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性，該抗微生物醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式，其中該磷黴素、磺胺甲噁唑及甲氧苄啶之至少一者的治療有效量係少於單獨使用指示之治療有效量。
- 一種適用於吸入之抗微生物醫藥組成物，其包含：治療有效量之磷黴素；治療有效量之磺胺甲噁唑；及治療有效量之甲氧苄啶，其中該組成物可抑制微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染，該感染包括合併併發症之細菌感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物之形式提供，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性，該抗微生物醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式，其中該磷黴素、磺胺甲噁唑及甲氧苄啶之至少一者的 治療有效量係少於單獨使用指示之治療有效量。
- 如申請專利範圍第39、40及41項中任一項之抗生素醫藥組成物，其中該合併併發症之細菌感染係選自一或多種由下列所組成之群組：合併併發症之尿道感染、合併併發症之呼吸道感染，其包括與囊性纖維化相關之肺部感染、院內感染之細菌性肺炎、與慢性阻塞性肺病相關之支氣管炎急性惡化、頭孢曲松(ceftriaxone)抗藥性感染、抗藥性腹腔感染及合併併發症之腹腔感染。
- 一種抗生素醫藥組成物，其至少包含：治療有效量之磷黴素；及治療有效量之磺胺甲噁唑，其中該組成物可抑制微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染，該感染包括合併併發症之細菌感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物之形式提供，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性，該抗生素醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式，其中該磷黴素及磺胺甲噁唑之至少一者的治療有效量係少於單獨使用指示之治療有效量。
- 一種抗生素醫藥組成物，其至少包含：治療有效量之磷黴素；及治療有效量之甲氧苄啶， 其中該組成物可抑制微生物生長或滅殺該微生物，該微生物疑似引起感染，該感染包括合併併發症之細菌感染，該磷黴素係以彼之醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、類似物或衍生物之形式提供，其中任一者具有抑制該微生物細胞壁合成的活性，該抗生素醫藥組成物為可分開之形式或預混物之形式，其中該磷黴素及甲氧苄啶之至少一者的治療有效量係少於單獨使用指示之治療有效量。
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