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TW201627299A - 用於抑制微粒體前列腺素ｅ合成酶１之新穎羧酸化合物 - Google Patents

用於抑制微粒體前列腺素ｅ合成酶１之新穎羧酸化合物 Download PDF

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TW201627299A
TW201627299A TW104134251A TW104134251A TW201627299A TW 201627299 A TW201627299 A TW 201627299A TW 104134251 A TW104134251 A TW 104134251A TW 104134251 A TW104134251 A TW 104134251A TW 201627299 A TW201627299 A TW 201627299A
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TW104134251A
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史蒂芬 李 庫利許
馬修 約瑟夫 費雪
凱瑟琳 瑪莉 帕翠吉
傑洛米 舒倫伯 約克
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美國禮來大藥廠
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Abstract

本發明提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽 □其中R、X、A、E及G如本文所述；製備該等化合物的方法；及該等化合物治療疼痛及/或發炎的用途。

Description

用於抑制微粒體前列腺素E 2 合成酶1之新穎羧酸化合物
本發明係關於新穎的羧酸化合物；包含該等化合物的醫藥組合物；使用該等化合物治療與關節炎相關之疼痛及/或發炎的方法；以及用於合成該等化合物的中間物及方法。
關節炎涉及關節的發炎且往往伴隨著疼痛及僵硬。骨關節炎，最常見的關節炎形式，為複雜的關節退化疾病，其特徵為關節軟骨、關節周圍結構(包括骨骼、滑膜及相關纖維性關節組織)的進行性毀壞；以及不同程度的發炎。使用非類固醇、消炎藥(NSAID)及環加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)的現有藥物療法可減少與骨關節炎相關的疼痛，但隨著時間可能僅為中等有效的且各自具有變化的風險/收益考量。
NSAID及COX-2抑制劑經由抑制COX-2酶而減少發炎及疼痛。作為對促炎性刺激的反應，COX-2酶使得二十碳四烯酸代謝成前列腺素H2(PGH2)。PGH2另外藉由多種酶代謝成其他類廿烷酸，包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素F2α(PGF2α)、前列腺素D2(PGD2)及血栓素A2(TXA2)。此等代謝物已知可誘導生理學及病理生理學效應。據信，藥物介導PGI2與TXA2發生的不平衡可解釋NSAID及COX-2抑制劑為何產生有害的胃腸及心血管副作用。從而，對於許多患者而言，由於先前存在或出現的心血管及/或胃腸病狀，因此此 等類別的藥物可能為禁忌的。另外，患者隨著時間可能難以用特定藥物療法治療。
在二十碳四烯酸代謝物中，PGE2已鑑別為與骨關節炎相關之病狀(例如發熱、疼痛及發炎)的重要介體。前列腺素E2特定地經由微粒體前列腺素E2合成酶1(mPGES-1)使PGH2代謝而產生。據信，選擇性地抑制mPGES-1可為罹患關節炎的患者提供新的治療選項。
公開案WO 2013/146970揭示經三取代之喹啉化合物且提出所揭示之化合物可尤其適用於治療發炎疾病。然而，該公開案未揭示如本申請案中所主張的化合物。
仍需要治療發炎及緩解與關節炎相關之疼痛的其他選項。本發明提供抑制mPGES-1且可能有益於治療罹患關節炎及尤其骨關節炎之患者的新穎化合物。
本發明提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：n為1或2；A係選自：-CH2-、-NH-及-O-；E為-CH-或N；X為N或CH；R係選自：H、-CH3、F及Cl；且R1及R2獨立地為H或-CH3；G係選自： 其限制條件為當G為，E為CH；且其限制條件為， 當A為-NH-或-O-時，X為CH。
本發明亦提供式2化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：n為1或2；A係選自：-CH2-、-NH-及-O-；X為N或CH；R係選自：H、-CH3、F及Cl；且各R1獨立地選自H或-CH3；G係選自： 其限制條件為，當A為-NH-或-O-時，X為-CH-。
在另一形式中，本發明提供式1或2化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
在另一形式中，本發明提供式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中E為N。
在另一形式中，本發明提供式1或2化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R係選自：H、-CH3及F。在本發明的更佳化合物中，R為H。
在另一形式中，本發明提供式1或2化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為-O-或-CH2-。在本發明的更佳化合物中，A為-CH2-。
在另一形式中，本發明提供式1及2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G係選自：
在本發明的更佳化合物中，G係選自：
在本發明的仍然更佳化合物中，G為
在另一形式中，本發明提供式1或2化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為-CH-。
在另一形式中，本發明提供式1或2化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2為H。
在另一形式中，本發明提供式3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一形式中，本發明提供式1、2或3之化合物的醫藥學上可接受之鹽，其中醫藥學上可接受之鹽係藉由添加鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀)而製備。在一個實施例中，式1、2或3之化合物係以鈉鹽形式提供。
在另一形式中，本發明提供醫藥學上可接受之組合物，其包含式1、2或3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受 之載劑、稀釋劑或賦形劑中的至少一者。
本發明亦提供治療患者的方法，該患者需要治療與關節炎相關的疼痛。方法包含向患者投與有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明另外提供治療與骨關節炎相關之疼痛的方法。方法包含向患者投與其有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者的方法，該患者需要治療與關節炎相關的發炎，方法包含向患者投與有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供一種治療與骨關節炎相關之發炎的方法。方法包含向需要治療的患者投與有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者的方法，該患者需要治療與關節炎相關的疼痛或發炎。方法包含向患者投與醫藥學上可接受之組合物，該組合物含有有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者的方法，該患者需要治療與骨關節炎相關的疼痛或發炎。方法包含向患者投與醫藥學上可接受之組合物，該組合物含有有效量之式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備藥劑。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與關節炎相關的疼痛。在另一形式中，本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎相關的疼痛。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與關節炎相關的發炎。在另一形式中，本發明提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎相關的發炎。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑的用途。在一個實施例中，藥劑係治療與關節炎相關的疼痛。在另一個實施例中，藥劑係治療與骨關節炎相關的疼痛。
本發明亦提供式1、2或3化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑的用途。在一個實施例中，藥劑係治療與關節炎相關的發炎。在另一個實施例中，藥劑係治療與骨關節炎相關的發炎。
本發明亦提供式4化合物
其中R、X、A、E及G如上文所述且R2係選自：C1-4烷基、-CH2CH=CH2、C1-4鹵烷基、C3-6環烷基、C1-4烷基-C3-6環烷基、苯基，或C1-5烷基苯基及四氫哌喃。
如本文所用，術語「治療」或「欲治療」包括遏止或降低與關節炎或較佳骨關節炎相關之現有症狀或病症(特定言之，疼痛及/發炎)的嚴重程度。
如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物(諸如人類)，以及小鼠、豚鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、綿羊及山羊，或家禽，諸如雞及鴨。較佳患者為人類。
本發明的例示性化合物可根據所接受的實務調配成醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及稀釋劑之實例可見於Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.Easton Pa.,1990。非限制性實例包括以下：澱粉、糖、甘露醇及二氧化矽衍生物；黏合劑，諸如羧甲基纖維素及其他纖維素衍生物、單硬脂酸甘油酯；吸附性載體，諸如高嶺土及膨潤土；及潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣及硬脂酸鎂；及固體聚乙二醇。在一種形式中，醫藥調配物包括含有20%CaptisolTM的500mM pH 8磷酸鹽緩衝液。
較佳醫藥組合物可調配成口服的錠劑或膠囊或調配成可注射溶液。錠劑、膠囊或溶液將包括有效治療需要治療之患者之量的本發明化合物。
如本文所使用，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量或劑量，其以單次或多次劑量投與患者後，提供所要作用，諸如診斷或治療下之患者的疼痛及/或發炎減少或消除。
有效量可容易由主治醫師、獸醫或其他診斷醫師藉由使用已知技術及根據在類似情形下所得之觀測結果來確定。確定患者的有效量時，可考慮多個因素，包括(但不限於)：哺乳動物、家禽或家畜的物種；其體型、年齡及一般健康狀況；所涉及的特定疾病或病症，例如與關節炎或骨關節炎相關的疼痛及/或發炎；疾病或病症的受累程度或嚴重程度；個別患者的反應；投藥方式；式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為所調配藥品在所選給藥方案中的生物可用性特徵；伴隨藥物的使用；及其他相關情形。
在一個實施例中，有效量可為每公斤體重約0.0005mg至約100mg。更佳地，有效量可為約0.001mg/kg至約50mg/kg。再更佳地，有效量可為約0.001mg/kg至約20mg/kg。
本發明化合物可與其他治療方法及/或其他治療劑(較佳為治療關 節炎及/或骨關節炎的藥劑)組合。實例包括NSAID或COX-2抑制劑，諸如布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺酚(acetaminophen)、塞內昔布(celecoxib)、萘普生(naproxen)及酮基布洛芬(ketoprofen)；類鴉片，諸如羥考酮(oxycodone)及芬太尼(fentanyl)；以及皮質類固醇，諸如氫皮質酮(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)及潑尼松(prednisone)。
例示性化合物及其他治療劑可經由相同遞送路徑及裝置(諸如單一丸劑、膠囊、錠劑或溶液)一起投與；或在各別遞送裝置中在相同時間分別投與或依序投與。
本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽提供。「醫藥學上可接受之鹽」係指認為臨床及/或獸醫用途可接受之本發明化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽及其常見製備方法在此項技術中已熟知。參見例如P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人，"Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
本發明化合物或其鹽可藉由此項技術中已知的多種程序製備，其中一些程序說明於下文的流程、製備及實例中。一般技術者將認識到，各所述路徑中的特定合成步驟可以不同方式組合，或與不同流程中的步驟組合，以製備本發明化合物或其鹽。下文流程中各步驟的產物可藉由習知方法回收或純化，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、超臨界流體層析、過濾、濕磨及結晶。
個別異構體、對映異構體或非對映異構體可由一般技術者在合成中的任何方便時點藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析方法分離或解析(參見例如J.Jacques等人，"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981，以及E.L.Eliel及S.H. Wilen,”Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994)。另外，下文製備中所述之中間物含有氮及氧保護基團。保護及脫除保護基的條件為熟習此項技術者所熟知且描述於文獻中(參見例如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Peter G.M.Wuts及Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007)。
試劑及起始物質通常為一般技術者容易獲得的。其他物質可藉由有機及雜環化學之標準技術或藉由製備及實例中所述之程序製備。
如下文所說明，使用穿過鍵的鋸齒線描繪鍵指示取代基相對於分子其餘部分的連接點。
交叉鍵的描繪指示E,Z非對映異構體之混合物。
本文中所用之縮寫根據Aldrichimica Acta，第17卷第1期，1984定義。其他縮寫定義如下：「δ」係指相對於四甲基矽烷低場的百萬分率；「ATCC」係指美國菌種保藏中心；「BOP」係指六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻；「BSA」係指牛血清白蛋白；「CDI」係指1,1'-羰基二咪唑；「DCC」係指1,3-二環己基碳化二亞胺；「DIC」係指1,3-二異丙基碳化二亞胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「EDCI」係指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「EIA」係指酶免疫分析；「EIMS」係指電子電離質譜；「ESMS」係指電噴霧質譜；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「HATU」係指(二甲基胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲銨六氟磷酸鹽；「HBTU」係指(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基胺基)-N,N-二甲基甲銨六氟磷酸鹽；「HOAT」係指1-羥基-7-偶氮苯并三唑；「HOBT」係指水合1-羥基苯并三唑；「IC50」係指一種藥劑的濃度，其產生該藥劑可能之最大抑制反應的50%；「LPS」係 指脂多醣；「NSAID」係指非類固醇消炎藥；「PBS」係指磷酸鹽緩衝鹽水；「PGE2」係指前列腺素E2；「PGH2」係指前列腺素H2；「PGI2」係指前列腺素I2；「PyBOP」係指(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽)；「PyBrOP」係指溴(三吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽；「rhIL-1β」係指重組人類介白素1β；「SFC」係指超臨界流體層析；「TBME」係指第三丁基甲基醚；且「tR」係指滯留時間。
以下流程、製備及實例進一步說明本發明。
在流程1步驟1中，一級醇的氧化係在此項技術中熟知的條件下完成，例如使用戴斯-馬丁高碘烷TM(Dess-Martin PeriodinaneTM)作為氧化劑，以得到步驟1的醛產物。「PG」為針對胺基或羧基(諸如胺基甲酸酯、醯胺及酯)所開發的保護基。此類保護基團在此項技術中已熟知及瞭解。或者，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物可作為氧化劑聯合溴化鉀使用且可將混合物冷卻至約-10℃，隨後添加次氯酸鈉，得到步驟1的醛產物。當A=CH2時，可使醛連同鹼(諸如第三丁醇鉀)一起與適當的維蒂希試劑(Wittig reagent)反應，得到步驟2的烯烴產物。步驟2的維蒂希產物可如下製備：在約0℃溫度下用強鹼處理適當的(5位 經取代、2位經保護的羧基)苯甲基或吡啶基三苯基溴化鏻，隨後逐滴添加氨基甲酸2-甲醯基環烷酯。或者，在步驟4中，當A=N時，可在使用適當苯胺的還原性胺化條件下，使用酸源(諸如乙酸)及還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)，在約0℃到室溫下(加熱或不加熱至約60℃)處理醛，得到步驟4、子步驟1的偶合產物。此產物接著可在此項技術中熟知的條件下脫除保護基，諸如使用碘基三甲基矽烷移除胺保護基，或在酸性條件下，諸如使用4M HCl的1,4-二噁烷溶液，得到步驟4、子步驟2的產物。在步驟3、子步驟1中，當A=CH2時，步驟2產物的雙鍵可在此項技術中熟知的條件下還原，諸如使用催化劑5%-10%Pd/C或5%Pt/C、在諸如EtOAc及/或甲醇之溶劑中、在約101至413kPa下氫化，得到步驟3的產物。熟習此項技術者將認識到存在不同的Pd催化劑、溶劑條件及氫化條件可用於還原雙鍵。步驟3、子步驟1的產物可在如流程1、子步驟2中所述，在子步驟2中脫除保護基，得到步驟3、子步驟2的產物。
或者，在流程2中，流程1步驟1的醛可使用1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮及無機鹼(諸如碳酸鉀)，在溶劑(諸如甲醇)中轉化成參 鍵，得到步驟5的產物。步驟5的產物接著可在鈀條件下，使用碘化銅(I)及鈀催化劑(諸如氯化雙(三苯膦)鈀(II))，在溶劑(諸如四氫呋喃)中，與視情況經取代之鹵苯甲酸酯(諸如碘苯甲酸酯)偶合，得到步驟6的產物。參鍵可如流程1、步驟3、子步驟1中所述，在氫化條件下還原，得到步驟7、子步驟1的產物。胺接著可如流程1、步驟4、子步驟2中所述脫除保護基，得到步驟7、子步驟2的產物。
在流程3中，在E=NH的情況下，3-經取代之羧基經保護的哌啶在多種條件下經歷經鹵素取代之G基團的親核性芳族取代。舉例而言，無機鹼(諸如碳酸鉀)或有機鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺或吡啶)及加熱至約130-150℃，得到步驟8、子步驟1的產物。隨後可在標準條件下，在溶劑(諸如甲醇及四氫呋喃)中，使用無機鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰水溶液)脫除哌啶羧基的保護基，得到步驟8、子步驟2的產物。亦可使用酸性條件(諸如1N HCl、4M HCl之1,4-二噁烷溶液，或硫酸水溶液)脫除所保護之羧基之保護基。親核性芳族取代亦可在無溶劑的條件下，使用微波且加熱至約200℃來完成，得到步驟8、子步驟1的產物。或者，經取代之4-羧基哌啶可使用鈀及鹼(諸如第三丁醇鈉)及催化劑(諸如(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽)，在回流條件下偶合，得到步驟8的產物，其中羧酸未經保護。
流程4
在流程4中，在E=CHOH的情況下，中間物4-羧基經保護的環己醇使用有機鹼(諸如二異丙基乙胺)、使用苯甲基溴發生烷基化，得到步驟9的產物，其中E=CH(OCH2)。
步驟8及步驟9的產物接著可在醯胺化條件下，使用鹼(諸如二異丙基乙胺)、偶合劑(諸如1-丙烷膦酸環酐)，與流程1、步驟4、子步驟2；流程1、步驟3、子步驟2；或流程2、步驟7、子步驟2的適當產物發生反應，得到步驟10、子步驟1的產物。熟習此項技術者將認識到存在多種方法及試劑用於由羧酸與胺反應形成醯胺。舉例而言，使用或不使用有機鹼(諸如二異丙基乙胺或三乙胺)，使胺化合物與適當羧酸在偶合劑存在下發生反應，可得到式1化合物。偶合試劑包括碳二醯亞胺，諸如DCC、DIC、EDCI或羰基二咪唑，諸如CDI。亦可使用醯胺偶合添加劑(諸如水合1-羥基苯并三唑及HOAt)增強反應。另外，可使用非親核性陰離子之或鏻鹽(諸如HBTU、HATU、BOP、PyBOP及PyBrOP)替代更多的傳統偶合試劑。可以使用諸如DMAP之添加劑增強反應。步驟10、子步驟1的產物接著可如流程3、步驟8、子步驟2中所述，在鹼性條件下脫除保護基，得到式1化合物。
本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸鹽)可例如藉由使式1、2或3的適當游離鹼與適當的醫藥學上可接受之酸(諸如鹽酸)於適合溶劑(諸如乙醚)中、在此項技術中熟知的標準條件下反應來形成。另外，此類鹽之形成可在脫除氮保護基的同時發生。此類鹽之形成在此項技術中已熟知及瞭解。參見例如Gould,P.L.,“Salt selection for basic drugs,”International Journal of Pharmaceutics,33：201-217(1986)；Bastin,R.J.等人，“Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities,”Organic Process Research and Development,4：427-435(2000)；及Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,66：1-19,(1977)。
以下製備及實例進一步說明本發明。
製備1 溴化(5-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲基)三苯基鏻
將2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(120g，455mmol)與三苯膦(131g，501mmol)合併於甲苯(1.1L)中。在攪拌的同時，將混合物加熱至回流隔夜。將非均質混合物冷卻至室溫。過濾混合物以收集白色沈澱物。依序用甲苯(500mL)及己烷(2×500mL)洗滌濾餅。在真空下乾燥固體，得到呈白色固體之標題化合物(225g，94%)。ESMS(m/z)445(M+)
製備2 (溴化5-氟-2-(甲氧基羰基)苯甲基)三苯基鏻
標題化合物基本上藉由製備1的方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,J=8.8,5.8Hz,1 H),7.80-7.56(m,16H),7.07-6.99(m,1H),6.20(d,J=15.4Hz,2 H),3.48(s,3H)。
製備3 ((1S,2R)-2-甲醯基環戊基)胺基甲酸第三丁酯
將((1S,2R)-2-(羥基甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(Hanselmann,R.Zhou,J.Ma,P.Confalone,P.N.J.Org.Chem. 2003,68(22)8739-8741)(65g,0.30mol)溶解於二氯甲烷(1.3L)中。將溶液冷卻至-5℃且以多份添加3,3,3-三乙醯氧基-3-碘苯酞(185g，436mmol)。添加之後，用二氯甲烷(2L)稀釋反應混合物。依序用20wt%Na2S2O3水溶液(3×2L)及NaHCO3飽和水溶液(2×2L)洗滌混合物。二氯甲烷混合物經Na2SO4乾燥，過濾，收集濾液且在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(65g，100%)。EIMS(m/z)213(M+)。
製備4 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-氯苯甲酸甲酯)
將溴化(5-氯-2-甲氧基羰基)苯甲基)三苯基鏻(225g，428mmol)懸浮於四氫呋喃(1.6L)中。將懸浮液冷卻至0℃且歷經2分鐘分多份添加第三丁醇鉀(45g，401mmol)。使所得黃色溶液的溫度維持在0℃。歷經20分鐘逐滴添加((1S,2R)-2-甲醯基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(65g，305mmol)於四氫呋喃(300mL)中的溶液，同時維持反應物溫度低於5℃。允許反應混合物升溫至室溫並且攪拌隔夜。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(2L)稀釋且用EtOAc(2×1.5L)萃取。合併有機萃取物且用水(3L)洗滌合併之萃取物。有機層經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物。將殘餘物分成兩部分。粗殘餘物的第一部分使用矽膠層析、用25%至50%己烷：10%TMBE/二氯甲烷梯度溶離加以純化且第二部分使用25%至35%己烷：10%TMBE/二氯甲烷梯度加以純化，得到呈黃色油狀之標題化合物的4：1 E：Z混合物，其在靜置後固化成白色固體(99.5g，262mmol，86%)。ESMS(m/z)402(M+Na)+。
表1中的以下化合物可基本上藉由製備4的方法、使用經適當取代之溴化三苯基鏻試劑來製備。
1 使用10%至50%EtOAc/二氯甲烷梯度進行層析
2 使用10%至50%EtOAc/己烷梯度進行層析
3 使用15%至60%EtOAc/己烷梯度進行層析
製備9 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸甲酯
將4-溴-2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)苯甲酸甲酯(0.73g，1.72mmol)及1,4-二噁烷(20mL)添加至微波容器中；接著用氮氣噴灑容器三十分鐘。添加碳酸鉀(310mg，2.24mmol)、甲基酸(514mg，8.59mmol)及肆(三苯基膦)鈀(115mg，0.099mmol)。容器在微波中在150℃加熱45分鐘。所得粗混合物與基本上藉由相同程序製備的其他兩批次合併，組合之理論產量為5.13 mmol。合併之混合物分配於EtOAc與水之間且將有機相與水相分離。依序用飽和碳酸氫鈉(2×)及氯化鈉飽和水溶液洗滌有機相。有機相經MgSO4乾燥，過濾，收集濾液；及濃縮至乾燥。所得黑色油狀物用10/90至40/60 EtOAc/己烷梯度溶離，進行矽膠管柱層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.13g，3.14mmol，61%總產率)。ESMS(m/z)382(M+Na)+。
製備10 2-((((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)甲基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(1.9g，10mmol)與Na2SO4(1.4g，9.8mmol)合併。添加((1S,2R)-2-甲醯基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(2.0g，9.4mmol)於1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液。將攪拌溶液冷卻至0℃且以多份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4g，19mmol)。逐滴添加乙酸(0.9mL，16mmol)。允許反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用水(50mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(200mL)稀釋，接著用二氯甲烷(2×300mL)萃取混合物。合併有機萃取物且經Na2SO4乾燥。過濾混合物；收集濾液；且濃縮濾液。所得殘餘物用0-100%EtOAc/己烷溶離，進行矽膠急驟管柱層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8g，50%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)383/385(M+H)+。
製備11 N-[(1S,2R)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸苯甲酯
將N-[(1S,2R)-2-(羥基甲基)環己基]胺基甲酸苯甲酯(4.312g，16.37mmol)(Peter,M.；Van Der Eycken,J.；Bernath,G.；Fueloep,F.Tet.Asymm.1998,9(13)2339-2347)溶解於二氯甲烷(5.57mL)中。添加2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(0.0259g，0.0164mmol)及溴化鉀(0.197g，1.64mmol)。冷卻混合物至-10℃。歷經15分鐘逐滴添加次氯酸鈉(0.77M於水中，23.36mL，18.01mmol)且攪拌混合物1.5小時。添加二氯甲烷(50mL)且攪拌混合物30分鐘。升溫至室溫且攪拌混合物隔夜。歷經10分鐘逐滴添加次氯酸鈉(0.77M於水中，15mL，11.55mmol)且攪拌混合物20分鐘。分離各相且用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相。合併有機萃取物。藉由將碘化鉀(1g)溶解於1M HCl水溶液(150mL)中來製備鹽酸/碘化鉀溶液。合併之有機萃取物用鹽酸/碘化鉀溶液洗滌，隨後用2M硫代硫酸鈉水溶液(100mL)且接著用水(100mL)洗滌。分離各相。有機相經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。所得粗物質用5%二氯甲烷/己烷至75%二氯甲烷/己烷梯度溶離30分鐘，進行矽膠急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.563g，84%)。ESMS(m/z)262(M+H)+,284(M+Na)+。
製備12 2-((((1S,2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)環己基)甲基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯
將2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(0.799g，4.22mmol)及N-[(1S,2R)-2-甲醯基環己基]胺基甲酸苯甲酯(1.16g，4.44mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。添加乙酸(2mL，34.90mmol)且攪拌30分鐘。一次性添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.96g；8.89mmol)且攪拌隔夜。添加冰(約15g)至混合物中且攪拌直至冰融化。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮至乾燥。粗物質用己烷至35%EtOAc/己烷梯度溶離，進行矽膠急驟層析，得到呈無色油狀之標題化合物(1.15g，60%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)431/433(M+H)+。
製備13 2-[[(1S,2S)-2-胺基環己基]甲基胺基]-4-氯苯甲酸甲酯
將2-((((1S,2S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)環己基)甲基)胺基)-4-氯苯甲酸甲酯(1.15g，2.66mol)溶解於乙腈(20mL)中。添加碘基三甲基矽烷(0.42mL，2.92mmol)且攪拌混合物35分鐘。添加碘基三甲基矽烷(0.42mL，2.92mmol)且攪拌混合物30分鐘。添加另外的碘基三甲基矽烷(0.42mL，2.92mmol)且攪拌混合物5分鐘。用EtOAc(50mL)稀釋混合物。用2M硫代硫酸鈉水溶液(20mL)洗有機相。分離各相。用EtOAc(2×15mL)萃取水相。合併有機相與有機萃取物；用2M 硫代硫酸鈉水溶液(20mL)洗；隨後用飽和碳酸氫鈉(50mL)洗。經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮濾液。殘餘物進行矽膠急驟層析，用二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離25分鐘，得到呈白色固體之標題化合物(0.472g，60%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)297/299(M+H)+。
製備14 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯
在PARRTM反應容器中，將5%Pt/C(1.1g，0.71mmol)懸浮於EtOAc(100mL)中，接著添加2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-氯苯甲酸甲酯)(45g，26mmol)及另外的EtOAc(100mL)。密封容器，混合物用氫氣沖洗及加壓至207kPa。30分鐘後，排出且過濾反應混合物。收集濾液。合併此濾液與藉由類似程序以45g、5g及5g 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-氯苯甲酸甲酯)起始所製備的物質。在減壓下自合併之溶液中移除溶劑，得到呈白色固體之標題化合物(99g，99%，依分批比例計算的總產率)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)404/406(M+Na)+。
製備15 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
標題化合物基本上根據製備14的方法製備。ESMS(m/z)370 (M+Na)+
製備16 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)菸鹼酸乙酯
在氮氣氛圍下，用最小體積的EtOAc處理10%Pd/C(501mg，0.471mmol)以使固體自由懸浮。添加2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)菸鹼酸酯(1.7g，4.9mmol)及甲醇(47mL)。密封容器，用氫氣沖洗且在氫氣氛圍下攪拌。1小時之後，用氮氣沖洗容器且過濾混合物。用EtOAc洗滌固體。收集且濃縮濾液，得到約90%純度的呈無色油狀之標題化合物(1.76g，4.37mmol，93%)。ESMS(m/z)363(M+H)+。
製備17 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯
向壓力容器中添加10%Pd/C(0.17g)且用甲醇(50mL)覆蓋固體。添加2-(2-((1S、2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.7g，4.7mmol)於甲醇(50mL)中的溶液。用氮氣沖洗容器，接著用氫氣沖洗容器。用氫氣將容器加壓至413kPa且攪拌隔夜。減壓且過濾混合物以移除微粒。濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(1.7g，4.7mmol，100%)。ESMS(m/z)388(M+Na)+。
製備18 2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
將10%Pd/C(0.23g)懸浮於最小體積的EtOAc中，接著添加2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.13g，3.14mmol)於甲醇(63mL)中的溶液。用氫氣沖洗容器且在氫氣氛圍下攪拌4小時。在單獨的壓力容器中，用最少量的甲醇處理10%鈀/碳(0.67g)以使固體自由懸浮。在氮氣下添加初始反應混合物至剛濕潤的鈀中。依序用氮氣，接著用氫氣沖洗容器。在環境溫度下、在413kPa氫氣下攪拌溶液1小時。經由矽藻土過濾反應物，且用甲醇及EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(0.85g，2.35mmol，75%)。ESMS(m/z)384(M+Na)+。
製備19 (±)-N-(反-2-乙炔基環戊基)胺基甲酸第三丁酯
將1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(1.49mL，6.98mmol)添加至(±)-N-[順-2-甲醯基環戊基]胺基甲酸第三丁酯(1.24g，5.81mmol)及碳酸鉀(1.61g，11.63mmol)於甲醇(50mL)中的混合物中。在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮混合物，得到粗殘餘物。粗殘餘物用EtOAc(100mL)稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌，分離各層且收集有機層。有機相經MgSO4乾燥；過濾；收集濾 液；且在減壓下濃縮。殘餘物用0%至100%EtOAc/己烷梯度溶離，進行矽膠急驟層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.66g，54%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 6.92(d,J=7.8Hz,1H),3.71(app五重峰J=7.3Hz,1H),2.84(s,1H),1.95-1.70(m,2H),1.60-1.46(m,3H),1.36(s,9H),1.37-1.29(m,2H)。
製備20 2-((反2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙炔基)-4-氯苯甲酸甲酯
將二異丙胺(0.44mL，3.11mmol)添加至(±)-N-(反-2-乙炔基環戊基)胺基甲酸第三丁酯(0.65g，3.11mmol)及4-氯-2-碘苯甲酸甲酯(1.11g，3.73mmol)於四氫呋喃(12mL)中之溶液中。用氮氣沖洗溶液5分鐘。添加碘化銅(I)(11.8mg，0.062mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(43mg，0.062mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物用水(50mL)淬滅且用EtOAc(3×50mL)萃取。合併有機萃取物；用鹽水(50mL)洗滌；收集有機層；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。所得粗物質用0%至50%EtOAc/己烷梯度溶離，進行矽膠急驟層析，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.57g，49%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)400/402(M+Na)+。
製備21 2-(2-(反-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯
將10%鈀/碳(0.40g，0.38mmol)添加至2-((反-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙炔基)-4-氯苯甲酸甲酯(0.57g，1.51mmol)於EtOAc(20mL)中之溶液中。用氫氣沖洗溶液且在氫氣氛圍下攪拌1.5小時。經由矽藻土過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.56g，87%)，根據1H NMR，其純度為約90%。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)404/406(M+Na)+。
製備22 2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將2-(2-((1S,2S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環戊基)乙烯基)-4-氯苯甲酸酯)(99g，260mmol)溶解於1,4-二噁烷(500mL)中及添加鹽酸(4.0M於1,4-二噁烷中的溶液，1.0L，4.0mol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用TBME(500mL)稀釋溶液且過濾以收集所得白色沈澱物。用TBME(3×300mL)洗滌沈澱物。收集且濃縮濾液，得到額外量的白色固體。過濾混合物以收集白色固體且用TBME(3×300mL)洗滌固體。合併兩批白色固體，得到標題化合物(67.4g，96%)。ESMS(m/z)282(M+H)+。
基本上根據製備22的程序來製備表2中的以下化合物。
1 添加4N HCl之二噁烷溶液之前，將起始物質懸浮於二氯甲烷中。
2 藉由乙醚沈澱及過濾來分離標題化合物。
3 藉由濃縮粗反應混合物來分離標題化合物。
4 將起始物質直接懸浮於4.0M HCl之二噁烷溶液中。
5 在5℃將4N HCl之二噁烷溶液添加至起始物質中且升溫至環境溫度。
製備30 2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
在PARRTM燒瓶中，將5%Pd/C(0.82g，0.4mmol)懸浮於甲醇(20mL)中，接著添加2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽(8.0g，25mmol)、甲醇(180mL)及三乙胺(14mL，99mmol)至懸浮液中。密封燒瓶，用氫氣沖洗燒瓶且加壓至427kPa。燒瓶視需要用氫氣再加壓。3小時之後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。殘餘物用水(100mL)稀釋且用二氯甲烷(3×250mL)萃取。合併的有機層經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮濾液，得到97%純度的呈白色固體狀之標題化合物(65g，26mmol，105%)。ESMS(m/z)248(M+H)+
製備31 1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
將2-氯-8-甲基-喹啉(50g，281mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(67g，426mmol)合併於DMSO(400mL)中。添加碳酸鉀(80g，579mmol)且加熱混合物至130℃，接著在130℃攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水(2.0L)稀釋且用EtOAc(2×1.5L)萃取。合併萃取物；經Na2SO4乾燥；過濾以移除固體；收集濾液；且濃縮，得到殘餘物。殘餘物用10/90至20/80己烷/TBME梯度溶離，進行矽膠管柱層析，得到呈黏稠、橙色油狀的標題化合物(75.5g，90%)。ESMS(m/z)299 (M+H)+
製備32 1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸
合併1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(75.5g，253mmol)、四氫呋喃(1.0L)及甲醇(500mL)，接著向溶液中添加5M氫氧化鈉水溶液(510mL，2.55mol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物；用水(500mL)稀釋；且將所得混合物冷卻至5℃。用5M HCl水溶液將混合物酸化至pH 6-7以誘導沈澱。藉由過濾分離固體。用水充分地洗滌固體。在真空烘箱中、在40℃乾燥固體隔夜，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(65g，95%)。ESMS(m/z)271(M+H)+。
製備33 1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲酸
合併哌啶-4-甲酸(1.00g，7.74mmol)、對溴苯基三氟甲基醚(1.87g，7.74mmol)、第三丁醇鈉(1.86g，19.4mmol)及1,4-二噁烷(77mL)。用氮氣噴灑30分鐘。添加(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽且回流隔夜。將反應物冷卻至室溫。將混合物分配於水與EtOAc之間。水層用3N HCl酸化至pH 4且用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機層用NaCl飽和水溶液洗滌；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮，得到標題化合物(1.39g，4.81mmol，62%)。ESMS(m/z)290(M+H)+。
製備34 反-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯
歷經15分鐘將(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0M於己烷中，7.6mL，15mmol)逐份添加至反-4-羥基環己烷-1-甲酸(2.0g，13.8mmol)於無水甲苯(30mL)及甲醇(10mL)中之溶液中。混合物攪拌十分鐘，接著添加乙酸(1.0mg，0.017mmol)。濃縮混合物，得到油狀物。油狀物在減壓下乾燥隔夜，得到標題化合物(2.14g，97%)，H1 NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 4.54(d,J=4.3Hz,1H),3.54(s,3H),3.30(m,1H),2.17(m,1H),1.83-1.75(m,4H),1.30(m,2H),1.15(m,2H)。
製備35 反-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲酸
將反-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(1.0g，6.3mmol)、苄基溴(0.76mL，6.4mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.5mL，14mmol)的經密封混合物加熱至150℃維持一小時。添加1N HCl(25mL)至所得非均質混合物中且用EtOAc(3次)萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥且濃縮至橙色油狀物。將殘餘橙色油狀物溶解於甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)中。添加5N氫氧化鈉(3.0mL)。攪拌混合物隔夜。溶液用5N HCl(3.0mL)中和且濃縮至乾燥。將所得固體溶解於EtOAc及水中。分離各層，且用EtOAc(2次)萃取水層。合併之有機相經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮，得到呈固體狀之標題化合物(1.16g，4.95mmol，78%)。ESMS(m/z)233(M-H)。
製備36 1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在容器中合併哌啶4-甲酸乙酯(2.8mL，18mmol)及2,5-二氟吡啶(2.0mL，25mmol)及吡啶(2.0mL)。密封容器且加熱至200℃維持1小時。冷卻混合物至室溫；用水(15mL)及EtOAc(50mL)稀釋混合物；且分離各相。用NaCl飽和水溶液(15mL)洗滌EtOAc層。EtOAc層經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮溶液，得到褐色油狀物。褐色油狀物用90：10至70：30己烷：乙酸乙酯溶離，進行矽膠急驟管柱層析，得到呈無色油狀之標題化合物(2.32g，9.2mmol，52%)。ESMS(m/z)253(M+H)+。
製備37 1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
將2.0M氫氧化鈉水溶液(12mL，24mmol)添加至1-(5-氟-2-吡啶基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.32g，9.2mmol)於四氫呋喃(9mL)及甲醇(18mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌溶液5小時。濃縮溶液且用5N HCl水溶液(4.8mL，24mmol)處理殘餘物以誘發沈澱。過濾懸浮液；收集白色沈澱物；且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9g，84mmol，92%)。ESMS(m/z)225(M+H)+。
製備38 1-(對甲苯基)哌啶-4-甲酸
1,4-二噁烷(60mL)用氮氣噴灑10分鐘。向混合物中添加異哌啶酸(isonipecotic acid)(750mg，5.81mmol)、4-溴甲苯(1.0g，5.85mmol) 及第三丁醇鈉(1.4g，13mmol)。混合物再用氮氣噴灑。添加(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽至混合物中且在氮氣氛圍下回流隔夜。將溶液分配於EtOAc與水之間。用3N HCl酸化水層至pH 4。用EtOAc(3×35mL)萃取水層。合併之有機萃取物用NaCl飽和水溶液洗；經MgSO4乾燥；收集濾液；且濃縮，得到標題化合物(545mg，2.49mmol，43%)。ESMS(m/z)220(M+H)+。
製備39 1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
添加哌啶4-甲酸乙酯(0.93mL，6.1mmol)及5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.0g，6.1mmol)。用氮氣沖洗混合物5分鐘，接著在BIOTAGETM啟動器微波中加熱至200℃維持90分鐘。反應混合物藉由矽膠層析純化，用100%己烷至40%EtOAc於己烷中之梯度溶離，得到呈無色油狀之標題化合物(1.27g，4.2mmol，69%)。ESMS(m/z)303(M+H)+。
製備40 1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸
將1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.27g，4.20mmol)溶解於甲醇(2mL)、四氫呋喃(10mL)及NaOH水溶液(5M，1.68mL，8.40mmol)中。在室溫攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，得到白色固體；用水(20mL)稀釋；且用5N HCl調節pH至5。濃縮溶液，得到白色固體。使固體於乙醇(100mL)中成漿液且過濾以移除鹽。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(1.10g，4.01mmol， 95%)。ESMS(m/z)278(M+H)+。
製備41 3,3-二甲基-2,6-二氫吡啶-1,4-二甲酸O1-第三丁酯O4-甲酯。
將乙酸鈀(II)(4.40g，20.0mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(13.3g，22.8mmol)、3,3-二甲基-4-(三氟甲基磺醯氧基)-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(72.0g，150mmol)、無水乙腈(850mL)、無水甲醇(570mL)及三乙胺(36.0mL，245mmol)添加至裝配有機械攪拌器的2L PARRTM高壓釜中。密封反應器；沖洗；且用一氧化碳加壓至689kPa。加熱混合物至65℃維持2.25小時；接著冷卻混合物至室溫；且小心地自反應容器中排出(注意！毒氣！)。在減壓下濃縮。將此物質與基本上藉由相同程序、依相似規模製備的其他五個批次的物質合併且合併之物質用0%至20%TBME/己烷梯度溶離、進行矽膠急驟層析，得到呈黃色油狀之標題化合物(260g，88%)，其純度為約83%(以質量計)。ESMS(m/z)214(M-t-Bu+2H)+。
製備42 3,3-二甲基哌啶-1,4-二甲酸O1-第三丁酯O4-甲酯
將鈀(10wt%/碳，5.4g，5.1mmol)懸浮於甲醇(700mL)中，接著添加3,3-二甲基-2,6-二氫吡啶-1,4-二甲酸O1-第三丁酯O4-甲酯(130g，396mmol)於甲醇(700mL)中之溶液。將容器中的混合物密封；且 依序用氮氣、接著氫氣沖洗容器。用氫氣將容器加壓至414kPa且在室溫下攪拌1.5小時。釋放壓力且過濾混合物以移除催化劑。將濾液與藉由相似程序製備的其他反應物合併且在減壓下移除揮發性溶劑，得到呈黃色油狀之標題化合物(240g，95%)，其純度依質量計為約85%。ESMS(m/z)216(M-t-Bu+2H)+。
製備43 3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽
添加HCl(4.0M於1,4-二噁烷中的溶液，2.0L，8.0mol)至3,3-二甲基哌啶-1,4-二甲酸O1-第三丁酯O4-甲酯(240g，752mmol)於1,4-二噁烷(500mL)中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著在減壓下濃縮。用TBME(500mL)稀釋殘餘物且藉由過濾分離固體。濾餅用TBME(2×400mL)沖洗且在35℃真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(144g，92%)。ESMS(m/z)172(M+H)+。
製備44 (-)-(4S)-3,3-二甲基-1-(8-甲基-2-喹啉基)哌啶-4-甲酸甲酯
合併3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽(144g，693mmol)、2-氯-8-甲基喹啉(125g，704mmol)、DMSO(1.4L)及K2CO3(210g，1.52mol)。所得混合物在131±1℃攪拌隔夜。冷卻混合物至室溫，過濾以移除固體；用水(2L)稀釋；且用EtOAc(2×3L)萃取。合併之有機萃 取物用水(3×1.5L)洗滌；經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。所得粗物質用25%至30%(10%TBME/DCM)/己烷梯度溶離、進行矽膠急驟層析，得到呈外消旋物形式的標題化合物。將此物質溶解於甲醇(7.5L)中且過濾溶液。濾液標記為「溶液A」。使用含有15%(0.2%二甲基乙基胺/i-PrOH)的CO2作為移動相，藉由每95秒注射5mL溶液A直至所有物質已耗盡，在400g/min的流速下，對物質進行對掌性SFC(Chiralpak OJ-H,50mm×250mm×5μm)。對於每次注射而言，收集溶離的第一溶離份(t R=2.57分鐘，依據SFC方法1)且拋棄第二溶離份(t R=3.17分鐘，依據SFC方法1)。將所收集的溶離份與自先前反應分離的彼等物合併且移除揮發物，得到98g粗3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽。使該物質在熱乙醇(1.38L)中再結晶；藉由過濾分離晶體；且在40℃真空烘箱中乾燥隔夜，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(156g，43%產率，基於分批比例)。ESMS(m/z)313(M+H)+,[α]20 D -45°(c 0.21,CH2Cl2)。ee=>99%，如藉由SFC方法1所測定。SFC方法1：在Daicel ChiralPak OJ-H管柱(100mm長度，4.6mm內徑，5μm粒度)上進行分析。所用移動相為：8%(20mM NH3/i-PrOH)及92%CO2(scf)，壓力為100巴。在35℃溫度及3毫升/分鐘流速下進行運作。在220nm波長下進行UV(DAD)擷取。
製備45 (-)-(4S)-3,3-二甲基-1-(8-甲基-2-喹啉基)哌啶-4-甲酸。
用硫酸(10%v/v於水中，2.31L，2.75mol)處理(4S)-3,3-二甲基-1-(8-甲基-2-喹啉基)哌啶-4-甲酸甲酯(154g，493mmol)。在攪拌下加熱混合物至回流隔夜。冷卻混合物至室溫，接著添加NaOH(50wt% 於水中)直至pH達到13。添加TBME(500mL)，得到三相混合物。自上而下，各層標記為「層A」、「層B」及「層C」。移除層C。向層A及B中添加水(600mL)，接著擱置有機層。合併水層與層C。用TBME(500mL)萃取層C且擱置有機層。添加HCl(5.0M於水中)至層C中直至pH達到6.5。用TBME(2×400mL)萃取層C。合併所有有機萃取物；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮，得到96%純度的呈白色固體狀之標題化合物(145g，95%)。ESMS(m/z)299(M+H)+,[α]20 D -59.6°(c 3.12,CH3OH)。
製備46 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
將2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(6.5g，26mmol，97%純度)及1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲酸(7.8g，29mmol)溶解於二氯甲烷(350mL)中。冷卻混合物至0℃且添加二異丙基乙胺(10mL，57mmol)。以維持內部反應物溫度在0℃與4℃之間的速率添加1-丙烷膦酸環酐(50wt%於EtOAc 25mL中，41.6mmol)。允許反應物升溫至室溫隔夜。小心地將混合物傾倒入NaHCO3水溶液(1.0L)中。分離各層且用二氯甲烷(500mL)萃取水層。合併有機層；合併之有機層用飽和NaCl水溶液(200mL)洗滌；經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物在二氯甲烷與己烷的1：1混 合物中用20至29%TBME梯度溶離，進行矽膠急驟管柱層析。混合的溶離份用二氯甲烷至25%TBME/二氯甲烷梯度溶離，藉由矽膠急驟管柱層析進行再純化，得到標題化合物(10.8g，84%)。ESMS(m/z)500(M+H)+
製備47 4-氟-2-(2-((1S、2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
合併2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.15g，0.50mmol)、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(0.14g，0.52mmol)及EtOAc(5mL)。添加二異丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)及1-丙烷膦酸環酐(50%於EtOAc中的溶液，0.51mL，0.99mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用NaHCO3飽和水溶液稀釋反應物且攪拌三十分鐘。用EtOAc(10mL)稀釋有機層且分配。再次用NaHCO3飽和水溶液洗滌有機相；經MgSO4乾燥；過濾，收集濾液；且濃縮成白色固體。殘餘物用10%至50%EtOAc/二氯甲烷梯度溶離，進行矽膠急驟管柱層析，得到標題化合物(0.127mg，0.24mmol，49%)。ESMS(m/z)521(M+H)+。
製備48 4-甲基-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊 基)乙基)苯甲酸甲酯
基本上根據針對製備48所述的程序製備標題化合物。ESMS(m/z)(M+1)+ 517
製備49 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(對甲苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
將2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯鹽酸鹽(100mg，0.314mmol)、1-(對甲苯基)哌啶-4-甲酸(75mg，0.342mmol)及水合1-羥基苯并三唑(12mg，0.087mmol)合併於二氯甲烷(5mL)及三乙胺(0.150mL，1.08mmol)中，得到漿液。添加EDCI(100mg，0.52mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用50/50 EtOAc/庚烷溶離，進行矽膠急驟管柱層析，得到標題化合物(95mg，0.196mmol，62%)。ESMS(m/z)483(M+H)+，呈白色固體狀。
基本上根據上文針對製備49所列之程序製備表3中的以下化合物。
1 使用95：5至50：50己烷：乙酸乙酯梯度進行層析溶離。
2 使用100：0至50：50己烷：乙酸乙酯梯度進行層析溶離。
製備54 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯
合併2-(2-((1S,2S)-2-胺基環戊基)乙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.25g，0.88mmol)、1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(0.25g，0.88mmol)及二甲基甲醯胺(4.4mL)。添加BOP(0.52g，1.1mmol)及三乙胺(0.43mL，3.1mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機相用氯化鈉飽和水溶液洗滌；且經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。濃縮的殘餘物用 10/90至75/25 EtOAc/己烷梯度溶離，進行矽膠急驟管柱層析，得到標題化合物(0.3g，70%)。ESMS(m/z)503(M+H)+。
基本上根據上文針對製備54所列之程序製備表4中的以下化合物。
1 使用0：100至25：75二氯甲烷：EtOAc梯度進行層析。
2 使用二異丙基乙胺作為鹼。
3 使用10：90至20：80己烷：EtOAc梯度進行層析。
4 使用10：90至0：100己烷：EtOAc梯度進行層析。
5 使用0：100至50：50二氯甲烷：乙酸乙酯梯度進行層析。
6 使用10：90至0：100己烷：EtOAc梯度進行層析。
矽膠急驟管柱層析之後，用乙腈及水(經0.1%甲酸調節)溶離，藉由逆相層析法純化殘餘物，得到標題化合物。
7 使用100：0至85：15二氯甲烷：乙酸乙酯作為溶離劑，藉由管柱層析純化粗殘餘物兩次。使用100：0至10：90二氯甲烷：EtOAc梯度，再次藉由管柱層析純化所得殘餘物。
製備62 ((1R,2S)-2-胺基環戊烷)甲醇鹽酸鹽
合併((1S,2R)-2-(羥基甲基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(1.15g，5.34mmol)與HCl(4.0M於二噁烷中，62mL)。溶液在室溫下攪拌兩小時，接著在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(802mg，5.29mmol)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 3.00(dd,J=11.2,4.9Hz,1H),2.94-2.84(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.49-1.29(m,1H),1.14-0.72(m,5 H)。
製備63 N-((1S,2R)-2-(羥基甲基)環戊基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺
將((1R,2S)-2-胺基環戊基)甲醇鹽酸鹽(200mg，1.3mmol)溶解於 二甲基甲醯胺(6.6mL)中且添加1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(360mg，1.32mmol)、二異丙基乙胺(1.38mL，7.91mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽(601mg，1.58mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜。用EtOAc稀釋混合物且所得混合物依序用1N HCl水溶液、NaHCO3飽和水溶液、5%LiCl水溶液及NaCl飽和水溶液洗滌。有機相經Na2SO4乾燥；過濾，收集濾液；且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(600mg，98%)。ESMS(m/z)371(M+H)+。
實例1 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將2-(2-((1S,2S)-2-(1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸酯(10.7g，21.4mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)及甲醇(100mL)中。向混合物中逐滴添加5M氫氧化鈉水溶液(45mL，225mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物升溫至35℃且攪拌另外8小時。冷卻混合物至室溫且將其在減壓下濃縮。用水(500mL)稀釋殘餘物且所得混合物用1N HCl酸化至pH 6-7。藉由過濾分離沈澱的固體且用水充分地洗滌濾餅。乾燥固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10g，96%)。ESMS(m/z)486(M+H)+
實例2 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將2N氫氧化鈉水溶液(0.70mL，1.4mmol)添加至2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(135mg，0.260mmol)於甲醇(2.0mL)及四氫呋喃(2.0mL)中之溶液中。加熱混合物至70℃。三小時之後，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.70mL，1.4mmol)。在70℃加熱混合物另外一小時。添加5N HCl水溶液(0.56mL)。將混合物濃縮至乾燥。用少量甲醇濕磨固體，接著添加水。藉由真空過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(114mg，0.20mmol，81%)，根據LCMS，其純度為93%。ESMS(m/z)505(M+H)+。
實例3 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將5N氫氧化鈉水溶液(2mL，10mmol)添加至2-(2-((1S,2S)-2-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸酯(700mg，1.39mmol)於甲醇(10mL)及四氫呋喃(10mL)中之溶液中。加熱混合物至70℃。三小時之後，添加5N氫氧化鈉水溶液(2mL，10mmol)。反應物在70℃加熱另外兩小時。添加5N HCl(4mL)且濃縮至乾燥。用少量甲醇濕磨固體，接著添加水。藉由真空過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(551mg，1.13mmol，82%)。ESMS(m/z)490(M+H)+。
實例4 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊 基)乙基)苯甲酸甲酯(0.3g，0.6mmol)溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(10mL)中。添加氫氧化鋰(0.5M於水中，5mL，2mmol)。加熱混合物至45℃隔夜。冷卻混合物至室溫且在旋轉式蒸發器上移除揮發物。用5N HCl酸化溶液以誘發沈澱。收集沈澱物；用水洗滌；且在真空下乾燥，得到標題化合物(0.31g，0.63mmol，100%)。ESMS(m/z)489(M+H)+。
實例5 2-(2-((1S,2S)-2-((反)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲醯胺基)環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸
將4N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)至2-(2-((1S,2S)-2-((反)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲醯胺基)環戊基)乙基)-4-氯苯甲酸甲酯(518mg，1.04mmol)於甲醇(5mL)及四氫呋喃(4mL)中之溶液中。加熱混合物至70℃。3小時之後，添加5N HCl水溶液(2mL)且濃縮至乾燥。用少量甲醇濕磨固體，接著添加水。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(425mg，0.878mmol，84%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)484/486(M+H)+。
實例6 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將2.0M氫氧化鈉水溶液(0.4mL，0.8mmol)添加至4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(80mg，0.16mmol)於四氫呋喃(1.0mL)及甲醇(2mL)中之溶液中。加熱混合物至52℃維持6.5小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮。用冰處理混合物且使用1.0N HCl酸化至pH 4。混合物用NaCl飽和水溶液(15mL)稀釋且用EtOAc(20mL)萃取。有機萃取物經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。所得膠狀物用最小體積的乙醚濕磨且藉由過濾分離所得白色固體，得到標題化合物(77mg，0.16mmol，100%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)474/476(M+H)+。
實例7 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(對甲苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將5.0N氫氧化鈉水溶液(1.0mL，5.0mmol)添加至4-氯-2-(2- ((1S,2S)-2-(1-(對甲苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(95mg，0.196mmol)於甲醇(2mL)及四氫呋喃(2mL)中之溶液中。在70℃加熱混合物4小時。添加5N HCl水溶液(1.0mL)且移除揮發物，得到固體。用少量甲醇濕磨固體，接著添加水。藉由過濾收集米色固體，得到標題化合物(60mg，0.13mmol，65%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)469/471(M+H)+。
實例8 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(1.4g，2.61mmol)溶解於四氫呋喃(26mL)中。添加LiOH水溶液(0.5M，21mL)。加熱混合物至110℃維持2小時，接著在100℃加熱3.5小時。允許混合物冷卻至環境溫度且攪拌隔夜。在100℃加熱混合物直至所有起始物質已耗盡(約5小時)。冷卻反應物至室溫且蒸發溶劑。殘餘物用5N HCl水溶液酸化至pH 5。收集所得白色沈澱物；用水洗滌；且在真空下乾燥，得到標題化合物(1.34g，2.56mmol，98%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)523/525(M+H)+。
實例9 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將NaOH水溶液(1.0M，0.5mL)添加至4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(58mg，0.11mmol)於甲醇(3.0mL)中之溶液中。加熱混合物至50℃且攪拌隔夜。添加HCl水溶液(5M，0.5mL)。在減壓下濃縮。共沸移除水與甲苯。將殘餘物懸浮於含有20%四氫呋喃的EtOAc(10mL)中；用NaCl飽和水溶液(10mL)洗滌；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮，得到標題化合物(51mg，0.097mmol，90%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)524/526(M+H)+。
實例10 4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-((S)-3,3-二甲基-1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將4-氯-2-(2-((1S,2S)-2-((S)-3,3-二甲基-1-(8-甲基喹啉-2-基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(284mg，0.505mmol)溶解於甲醇(3mL)及四氫呋喃(3mL)中。添加LiOH水溶液(0.5M，5mL)。在50℃加熱混合物隔夜。濃縮溶液。使用1N HCl水溶液酸化含水混合物至pH 1。用水(20mL)稀釋混合物且攪拌30分鐘。藉由過濾分離淺黃色沈澱物且藉由使空氣通過濾餅來乾燥，得到標題化合物(174mg，0.318mmol，63%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)548/550(M+H)+。1H NMR(400.13MHz,d6-DMSO)δ 7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=9.11H),7.23-7.17(m,3H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.09(d,J=13.4Hz,1H),,3.03-3.00(m,2H),2.83-2.82(m,2H),2.39-2.27(m,1H),1.89-1.87(m,11H),0.96(s,3H),0.91(s,3H)。
實例11 2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)菸鹼酸
將2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)菸鹼酸乙酯(146mg，0.282mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)及甲醇(1mL)中。添加0.5M氫氧化鋰水溶液(1.5mL，0.75mmol)。密封容器且將所密封的容器在45℃加熱隔夜。冷卻混合物至室溫且濃縮以移除揮發性有機相。混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 3且藉由過濾收集所得白色沈澱物。濾液進一步酸化至pH 1，獲得黃色膠狀物。合併所有溶液且分離且濃縮。殘餘物用10%至55%乙腈及水(經10mM(NH4)2CO3及5%甲醇調節)梯度溶離，進行逆相管柱層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(50mg，0.10mmol，36%)。ESMS(m/z)490(M+H)+。
實例12 4-甲基-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將4-甲基-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸乙酯(369mg，0.714mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)及甲醇(10mL)中。添加氫氧化鋰水溶液(0.5M，15mL)。在45℃加熱混合物且攪拌隔夜。22小時之後，提高溫度至70℃維持一小時，接著在4℃儲存混合物直至恢復加熱。在55℃加熱反應物5小時。濃縮混合物，添加5N HCl以將混合物酸化至pH 1。攪拌20分鐘。藉由過濾分離白色沈澱物。在40℃真空腔室中乾燥固體，得到標題化合物(338mg，0.672mmol，94%)。ESMS(m/z)503(M+H)+。
實例13 4-氟-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將4-氟-2-(2-((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(127mg，0.244mmol)溶解於四氫呋喃(3mL)、甲醇(1mL)及氫氧化鋰水溶液(0.5M，1.5mL)中。在45℃加熱溶液隔夜。部分地濃縮該溶液以移除有機相且用HCl使水溶液達成pH 1。藉由過濾分離白色沈澱物且藉由使空氣通過沈澱物來乾燥，得到標題化合物(116mg，0.229mmol，94%)。ESMS(m/z)507(M+H)+。
實例14 4-氯-2-((((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)甲 基)胺基)苯甲酸
將4-氯-2-((((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.46mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(1mL)中。添加5.0M氫氧化鈉水溶液(0.19mL，0.93mmol)。密封容器且在Biotage InitiatorTM微波中、在100℃加熱30分鐘。用水(50mL)稀釋混合物且添加第二批的以類似方式製備之4-氯-2-((((1S,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)甲基)胺基)苯甲酸(0.29g，0.52mmol)。添加1.0N HCl水溶液至經劇烈攪拌的溶液中直至pH達到7。藉由過濾分離沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.50g，0.95mmol，84%總產率)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)537/539(M+H)+。
實例15 4-甲基-2-(((1R,2S)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)甲氧基)苯甲酸
合併2-氟-4-甲基苯甲酸(50mg，0.32mmol)及N-((1S,2R)-2-(羥基甲基)環戊基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺(141mg，0.324mmol)及四氫呋喃(3.24mL)。逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，97mg，2.43mmol)。在回流下加熱混合物隔夜。冷卻混合物至環境溫度。用EtOAc稀釋且分離有機相及水相。有機相經Na2SO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮。殘餘物用10%至100%乙腈/水溶離，進行逆相急驟管柱層析。收集所要溶離份。移除溶劑且所得殘餘物在真空下、在50℃乾燥，得到呈淡黃色固體狀的標題化合物(59.4mg，0.117mmol，36%)。ESMS(m/z)505(M+H)+。
基本上根據上文針對實例15所列之程序製備表5中的以下化合物。
實例18 4-氯-2-[[(1S,2S)-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羰基]胺基]環己基]甲基肪基]苯甲酸
將4-氯-2-[[(1S,2S)-2-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羰基]胺基]環己基]甲基胺基]苯甲酸甲酯(0.046g，0.083mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)及甲醇(1mL)中。添加5N氫氧化鈉水溶液(1.00mL，5.00mmol)。攪拌隔夜。使用1N鹽酸水溶液將混合物酸化至pH 7。混合物在減壓下濃縮至約3mL體積。藉由過濾收集固體且用水洗滌固體。在真空烘箱中，在50℃乾燥固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.032g，71%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)538/540(M+H)+。
實例19 (±)-4-氯-2-(2-(反-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸
將4-氯-2-(2-(反2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺基)環戊基)乙基)苯甲酸甲酯(0.046g，0.085mmol)溶解於四氫呋喃(2mL)及MeOH(0.5mL)中。添加5M氫氧化鈉水溶液(0.034mL，0.17mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(5mL)稀釋且藉由逐滴添加0.1M HCl水溶液將pH調節至4。用EtOAc(3×10mL)萃取水層。合併有機萃取物；用鹽水(25mL)洗滌；經MgSO4乾燥；過濾；收集濾液；且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.041g，89%)。ESMS(m/z)(35Cl/37Cl)523/525(M+H)+。
生物學分析 人類mPGES-1酶抑制分析
將人類mPGES-1(InvitrogenTM(目錄號97002RG，純系ID 6374722))次選殖入pcDNA3.1中且短暫表現於HEK-293E細胞中。微粒體係利用細胞集結粒，根據公開的方法製備(Oullet等人，Purification and characterization of recombinant microsomal prostaglandin E synthase-1,Protein Expression and Purification,26，第489-495頁(2002)；及Thoren等人，Human Microsomal Prostanglandin E Synthase-1,J.Biol Chem.278(25)第22199-22209頁(2003))。簡言之，將集結粒引入均質化緩衝液(15mM Tris-HCl pH 8.0；0.25M蔗糖；0.1mM 乙二胺四乙酸(EDTA)；1mM麩胱甘肽)中且在冰上音波處理5×30秒。均質物在4℃以5,000×g離心10分鐘。傾析上清液部分且裝載至Beckman Quick-Seal®管中且在4℃以150,000×g離心90分鐘。藉由傾析來丟棄上清液部分且將集結粒再懸浮於分析緩衝液(10mM磷酸鈉pH 7.0；10%甘油；2.5mM麩胱甘肽；完全蛋白酶抑制劑CocktailTM(Roche))中。使用Pierce Coomassie PlusTM試劑測定蛋白質濃度。
在酶分析中，將微粒體在分析緩衝液中稀釋且將每孔14μL所得溶液添加至384孔分析盤的孔中。在Tecan_MC384TM上產生化合物稀釋盤(Nunc目錄號249944)，且添加每孔4μL至分析盤中。前列腺素H2(PGH2)在臨用前，置於分析緩衝液中稀釋且添加每孔14μL至分析盤中。最終濃度為6.52μg/mL微粒體及1.67μM PGH2。在室溫下培育2.5分鐘之後，每孔添加2.5μL含有1mg/mL SnCl2的0.5N HCl以中止反應。將5μL所中止的反應物轉移至含有45μL 0.1%甲酸的384孔盤中，並且在-80℃儲存盤。將盤裝運至Agilent Technologies，先前為Biocius Lifesciences(Wakefield,MA 01880)，以便對PGE2進行標準LC/MS分析。資料用於計算IC50(μM)。實例化合物以小於100nM的IC50μM值抑制人類mPGES-1。此結果表明實例1化合物為所分離之酶製劑中之mPGES-1酶的強抑制劑。
用於量測類二十烷酸選擇性的基於細胞之分析
自ATCC(CCL-185)獲得人類上皮肺癌瘤細胞株A549且在細胞生長培養基(Kaighn的F12細胞培養基+10%胎牛血清(FBS))中，在37℃、在標準的5%CO2增濕氛圍下維持。細胞每週以1：3繼代兩次。
在分析中，藉由用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌一次，接著用胰蛋白酶-EDTA洗滌一次來收集燒瓶中的細胞。在37℃維持3-5分鐘之後，將細胞懸浮於細胞生長培養基中且25℃以2,000rpm離心5分鐘。抽吸上清液且將細胞集結粒再懸浮於細胞生長培養基中。藉由在血球 計上對已在PBS及錐蟲藍(Trypan blue)中稀釋的細胞等分試樣進行計數來測定細胞數目。處理之前，將細胞以每孔40,000個塗鋪於96孔法爾康盤(Falcon plates)中24小時。在Screen Mates管中，化合物於DMSO中稀釋至最終濃度的100倍。自細胞移除培養基且向細胞中添加新鮮培養基(每孔90μL)。以每孔1μL(n=2)添加化合物，各得到七種濃度。細胞在37℃、5%CO2下用化合物預處理30分鐘。藉由添加在細胞生長培養基中稀釋至10倍最終濃度的重組人類介白素1β(rhIL-1β)來誘導前列腺素E2產生。每孔添加10μL等分試樣，得到0.1ng/mL的最終rhIL-1β濃度。處理時段為約18小時。移出條件培養基至v形底聚丙烯盤中。藉由特定的酶免疫分析(EIA)，根據製造商方案(Cayman)來分析條件培養基中的PGE2及前列腺素I2(PGI2)的含量。簡言之，將條件培養基(1μL)添加至經捕捉抗體塗佈且含有製造商所供應之EIA緩衝液(49μL)的96孔盤之各孔中。用EIA緩衝液(50μL)稀釋示蹤劑。用EIA緩衝液(50μL)稀釋偵測抗體。盤用黏著性密封薄膜覆蓋且在室溫下、在定軌振盪器上以100rpm培育1小時。洗滌緩衝液在MILLIPORE純化水中稀釋，且使用洗盤器洗盤(5×350微升/孔)。受質(Ellman試劑)用MILLIPORE純化水稀釋，接著以每孔200μL添加至盤中。在室溫下，在定軌振盪器上以100rpm維持約90-120分鐘之後，在讀盤器上、在A412下讀盤。使用PGE2的標準曲線校準樣品。實例1在此分析中以0.0053μM的IC50抑制PGE2形成。
人類全血分析
收集正常自願供者的血液置於肝素鈉真空管中。選擇供者的部分依據為確認其在供給兩週內未服用NSAID、阿司匹林、Celebrex®或糖皮質激素。將所有管/供者血液彙集於250mL Corning圓錐形離心管中且在深孔聚丙烯盤中每孔分配436.5μL。化合物在DMSO中稀釋至最終濃度的100倍且一式兩份或一式三份添加4.5微升/孔以得到7點 曲線。血液在37℃、5%CO2、在增濕氛圍中用化合物預處理，用MicroClime Environmental微定量盤蓋覆蓋，30分鐘後，每孔添加9μL 5mg/mL脂多醣(LPS，Sigma，血清型0111：B4)於1mg/mL BSA/PBS中的溶液，得到100μg/mL的最終LPS濃度。盤在37℃、5%CO2、在增濕氛圍中培育20-24小時。用鋁箔蓋將盤緊密密封且在冰上冷卻約1小時。接著，將盤在Eppendorf 5810R離心機中、在4℃、以1,800×g離心10分鐘。使用具有無菌過濾尖端的Rainin L200自細胞層移除血漿且轉移至v形底聚丙烯盤中。定量轉移一百微升至Costar叢集管座中且每孔添加400μL甲醇中止試劑及內標物d 4-PGE2、d 4-PGF2α及d 4-TXA2β。使樣品渦旋5分鐘且在-20℃安置至少一小時。樣品在Eppendorf 5810R中以4000rpm離心10分鐘。
使用Waters HLB 30mg/床層96孔盤，在真空歧管上進行固相萃取：步驟1，基質用甲醇(1mL)洗滌，隨後用含有0.1%甲酸的水(1mL)洗滌；步驟2，將400μL樣品連同含有0.1%甲酸的水(900μL)一起塗覆且允許結合5分鐘；步驟3，基質用含有0.1%甲酸的水(600μL)洗滌，隨後用80/20水/甲醇(600μL)洗滌；步驟4，產物用2-500μL體積的EtOAc溶離；步驟5，樣品在氮氣下乾燥且用含有0.1%甲酸的75/25水/乙腈(50μL)復原。藉由LC/MS/MS分析產物。實例1在此分析中以0.0059±0.0034之IC50(n=6，>95%信賴度)抑制PGE2形成。此結果證明實例1抑制人類全血中的PGE2合成。

Claims (29)

  1. 一種式1化合物， 其中：n為1或2；A選自：-CH2-、-NH-及-O-；E為CH或N；X為N或CH；R係選自：H、-CH3、F及Cl；及R1及R2各獨立地為H或CH3；G係選自： 限制條件為當G為時，E為CH；且限制條件為當 A為-NH-或-O-時，X為CH；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種式2化合物， 其中：n為1或2；A選自：-CH2-、-NH-及-O-；X為N或CH；A選自：-CH2-、-NH-及-O-；R係選自：H、-CH3、F及Cl；及各R1獨立地為H或CH3；G係選自： 限制條件為當A為-NH-或-O-時，X為CH；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中n為1。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中E為N。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R係選自：H、-CH3及F。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R為H。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中A為-O-或-CH2-。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中A為-CH2-。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中G係選自：
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中G係選自：
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中G為
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X為-CH-。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R1及R2為H。
  14. 如請求項1或2之化合物，其為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  16. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的至少一者。
  17. 一種治療需要治療與關節炎相關疼痛之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種治療需要治療與骨關節炎相關疼痛之患者之方法，該方法 包含向該患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 一種治療需要治療與關節炎相關發炎之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種治療需要治療與骨關節炎相關發炎之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種治療需要治療與關節炎相關疼痛或發炎之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項16之醫藥學上可接受之組合物。
  22. 一種治療需要治療與骨關節炎相關疼痛或發炎之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之如請求項16之醫藥學上可接受之組合物。
  23. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造藥劑。
  24. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療。
  25. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與關節炎相關的疼痛。
  26. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎相關的疼痛。
  27. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與關節炎相關的發炎。
  28. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與骨關節炎相關的發炎。
  29. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療與關節炎相關之疼痛或發炎的藥劑。
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