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TW201625584A - 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 - Google Patents

茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 Download PDF

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TW201625584A
TW201625584A TW104121398A TW104121398A TW201625584A TW 201625584 A TW201625584 A TW 201625584A TW 104121398 A TW104121398 A TW 104121398A TW 104121398 A TW104121398 A TW 104121398A TW 201625584 A TW201625584 A TW 201625584A
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克里斯多弗 麥可 亞當
道格 畢凡
麥可 保羅 卡培爾里
江原武
露西安娜 費拉拉
稽楠
艾瑞克 米雷迪斯
茂木宗人
詹姆斯Ｊ 寶沃斯
葛內許 普瑞薩那
內洛 曼諾菲
加藤充典
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽； □一種用於製造本發明化合物的方法；及其治療用途。本發明另外提供藥理學活性劑的組合及醫藥組合物。

Description

茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
本發明大體上係關於活化可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之化合物。本發明另外係關於該等sGC活化劑在青光眼治療中及在降低諸如與青光眼及眼高壓相關聯之眼內壓(IOP)中之用途。
眼疾青光眼之特徵在於因對視神經之不可逆損傷所致之視覺功能永久性損失。數種形態或功能上獨特類型的青光眼之特徵通常在於不希望的IOP升高，其視為與該疾病之病理過程因果相關。持續升高的IOP已與視網膜神經節細胞之進行性損失及視神經損傷相關聯，最終導致視覺功能損失。在一些情況下，眼高壓(IOP升高的病狀)可存在而無明顯視覺功能的損失。然而，患有眼高壓的患者被認為處於最終出現與青光眼相關聯之視力損失的高風險下。因此，降低IOP為當前青光眼患者及患有眼高壓之患者的治療目標，以便降低青光眼視網膜病變的可能性或嚴重程度。令人遺憾的是，許多個體在用現有青光眼療法治療時並未實現或維持所需水準的IOP降低。
稱為正常眼壓或低眼壓性青光眼患者的患者具有相對低的IOP，然而亦存在青光眼視野損失。此等患者可受益於降低及控制IOP的藥劑，因為早期偵測到且即時治療之青光眼可具有減輕或延遲的視覺功 能損失。已證實有效降低IOP的習知治療劑包括減少眼房液產生的藥劑及增加房水排出的藥劑。此類藥劑一般藉由以下兩種途徑之一投與；藉由直接施用於眼局部投與或經口投與。然而，許多此等藥劑具有相關副作用，其可致使此等藥劑作為眼部治療劑不合需要。
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)為包括肌肉、上皮、神經元及內皮細胞之數種細胞類型中之第二信使一氧化氮(NO)的受體酶。在人類中，功能性sGC為由α1或α2次單位與具有血紅素輔基之β1次單位組合組成的雜二聚體。在生理條件下，NO結合至sGC之輔助血紅素，活化該酶以催化鳥苷-5'-三磷酸(GTP)轉化成環單磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP為第二信使，其繼而藉由活化cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)同功異型物、磷酸二酯酶及cGMP閘控離子通道來發揮其效應。在此情況下，sGC可因此調節許多與包括高血壓(動脈及肺部)、心臟衰竭、動脈粥樣硬化、勃起功能障礙、肝硬化及腎纖維化之疾病相關聯的路徑。在上述病理條件下，長期氧化應激可引起sGC之原血紅素基氧化(自二價鐵至三價鐵狀態)，其不能由NO活化且可造成疾病過程的惡化。由於sGC氧化及對NO無反應，故內皮細胞功能不良、動脈粥樣硬化、高血壓、穩定型或不穩定型心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風或勃起功能障礙惡化。因此，sGC之藥理學刺激或活化提供使cGMP產生正常化之可能性且因此使得此類病症之治療及/或預防成為可能。
為此，存在兩種已確定類別的化合物，包括NO非依賴性/減小血紅素依賴性的sGC刺激劑及NO非依賴性/血紅素非依賴性的sGC活化劑。sGC刺激劑依賴於血紅素，但其在sGC氧化後無活性。另一方面，sGC活化劑即使在不存在一氧化氮(NO)的情況下及/或在疾病組織中之sGC的氧化應激誘導性氧化下仍可使酶活化以生成cGMP。因此，在此等情形中sGC之活性將藉由sGC活化劑而非藉由sGC刺激劑校正，且將有可能在許多由NO路徑中之缺陷性信號傳導(尤其隨後的 氧化應激)造成的疾病中提供益處。
本發明部分係關於新的sGC活化劑及其在疾病治療中之用途。在一個態樣中，本文中所提供之sGC活化劑適用於治療人類患者或其他哺乳動物之青光眼的方法。本發明亦關於降低或控制人類患者或其他哺乳動物之正常或升高的IOP的方法。詳言之，本發明提供藉由投與下文所述之sGC活化劑化合物治療及/或預防青光眼的方法。
在眼中，小樑流出路徑，藉由其70-80%的眼房液將正常離開眼前房且降低眼內壓(IOP)，在原發性隅角開放性青光眼(POAG)中病理性受損。氧化應激被認為是可不利影響小樑網功能的潛在因素，由POAG中的IOP升高引起/導致POAG中的IOP升高。反應性氧物質(ROS)不僅降低一氧化氮(NO)的生物可用性，而且使sGC氧化還原平衡移位至其氧化形式，該氧化形式如先前所提及對NO無反應。sGC氧化形式之選擇性活化應僅靶向假定目標組織(小樑網/鞏膜靜脈竇組織)中患病狀態的目標酶，因此提供高度創新的青光眼療法，應與當前療法輔助起作用。
在本發明之一個態樣中，提供sGC活化劑及其鹽，其具有式(I)結構：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如下文所定義。
本發明之某些實施例包含包括或使用能夠活化sGC之化合物由此調節眼之眼內壓的組合物或方法。藉由活化sGC受體活性，根據本發明之某些實施例的標的化合物因此適用於降低及/或控制人類及其他恆溫動物與正常眼壓性青光眼、眼高壓及青光眼(包括原發性隅角開放性青光眼)相關聯之IOP。當用於此類應用時，該等化合物可調配成適於局部遞送至眼的醫藥組合物。
以上【發明內容】大致描述本發明之某些實施例的特徵及技術優勢。額外特徵及技術優勢將描述於以下【實施方式】中。
作為本文中所用之術語，「sGC活化劑」為能夠調節sGC活性以生成cGMP信號傳導的化合物，其將另外對一氧化氮無反應。相比之下，「sGC刺激劑」係指能夠與一氧化氮協同作用且只要減少的血紅素域存在於酶中，即可直接刺激cGMP產生的化合物。
在第一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；Y為CH或N；當Y為CH時，A為CH2、O或N(H)，或當Y為N時，A為CH2；B為O或CR7R8；Z1為CR4或N；R為氫、C1-C4烷基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1為氫、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4烯氧基、雜芳基或CO(O)2苯甲基N-取代，其中每個環烷基視情況經羥基取代且每個烷基或烷氧基視情況經羥基、C1-C4烷氧基或C3-C6環烷基取代，且其中每個雜芳基具有5或6個環原子，1、2或3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代。
R3為氫、鹵素或C1-C4烷基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、鹵素、C1-C4烷基或C3-C6環烷基；R7為氫或C1-C4烷基；或R7及R9與其所連接之環原子組合形成碳-碳雙鍵；R8為氫或C1-C4烷基；及R9為氫或C1-C4烷基。
在第二實施例中，本發明提供一種式(Ia)化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；Y為CH或N；當Y為CH時，A為CH2、O或N(H)，或當Y為N時，A為CH2；R為氫、C1-C4烷基或三氟甲基；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基； R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、C(O)鹵基C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷氧基N-取代；R3為氫或C1-C4烷基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R4為氫或C1-C4烷基及R5為氫、鹵素、C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
在第三實施例中，本發明提供根據實施例之化合物，其由式(Ib)表示：
在第四實施例中，提供實施例1至3中之任一者的化合物，其中Y為CH且A為O。
在第五實施例中，提供實施例1至3中之任一者的化合物，其中Y為CH且A為N(H)。
在第六實施例中，提供實施例1至3中之任一者的化合物，其中Y為N且A為CH2。
在第七實施例中，提供實施例1至6中之任一者的化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為2,2,2-三氟乙基、C(O)環 丙基或C(O)C1-C4烷基。
在第八實施例中，提供實施例1至7中之任一者的化合物，其中R1為氫或甲基；R3為氫、甲基或乙基，其中R1或R3中之至少一者為氫；及R4為氫。
在第九實施例中，提供實施例1至8中之任一者的化合物，其中R1為甲基；且R3及R4為氫。
在第十實施例中，提供實施例1至8中之任一者的化合物，其中R1及R4為氫且R3為乙基。
在第十一實施例中，提供實施例1至10中之任一者的化合物，其中R為三氟甲基、甲基或乙基。
在第十二實施例中，提供實施例1至11中之任一者的化合物，其中R為三氟甲基。
在第十三實施例中，提供實施例1至12中之任一者的化合物，其中R為甲基或乙基。
在第十四實施例中，提供第一及第二實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(II)之化合物：
其中A為O、CH2或NH； R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
在第十五實施例中，提供第一或第二實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(III)之化合物：
其中A為O、CH2或NH；R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
在第十六實施例中，提供第十四或第十五實施例之化合物，其中A為NH；R為甲基或乙基；且R6為C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
在第十三及第十五實施例之另一個態樣中，提供A為O之化合物。
在第十四或第十五實施例之另一個態樣中，提供A為NH之化合物。
在第十四或第十五實施例之另一個態樣中，提供A為CH2之化合物。
在第十七實施例中，提供第一或第二實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(IV)之化合物：
其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基；及R7、R8及R9中之每一者獨立地選自氫及甲基。
在第十八實施例中，提供第一或第二實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(V)之化合物：
其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基；及R7、R8及R9中之每一者獨立地選自氫及甲基。
在第十九實施例中，提供第十七或第十八實施例之化合物，其 中R為甲基或乙基；且R6為2,2,2-三氟乙基。
在第十七至第十九實施例中之任一者的另一個態樣中，提供R7及R8為氫且R9為甲基的化合物。在第十六至第十八實施例之某些其他化合物中，R7為氫或甲基，R8為甲基且R9為氫。
在第二十實施例中，提供第一實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(VI)之化合物：
其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基；及R8獨立地選自氫及甲基。
在第二十一實施例中，提供第一實施例之化合物，其中式(I)化合物為根據式(VII)之化合物：
其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R3為氫、甲基或乙基；R4為氫或甲基；及R6為視情況經羥基取代之2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
在本發明之第二十二實施例中，提供第一及第二實施例之化合物，其係選自由以下組成之群：(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)- 2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(6-甲基-3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-5-乙基-1-(6-(3-(2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-5-乙基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(S)-5-乙基-1-(6-(1-(4-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸； 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-3-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羥基環丁烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸； (-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)； (+)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-異丁醯基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-丙醯基哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-或(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-3-氟-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)； (+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-1-(6-(3-((4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-((4-(1-((2-甲氧基乙氧基)羰基)-哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-氟-6-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-環丙基乙醯基)哌啶-4-基)-2-氟-6-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸； (+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(±)-1-(6-(3-((4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-1)；1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-2)； (±)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；(+)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(-)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(異丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((烯丙氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-1-(6-(3-(4-(1-((環丙基甲氧基)羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；及其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一個態樣中，提供適用於製備本發明之實施例一至二十二之化合物的合成中間物。在一個態樣中，提供根據下式之中間物：
其中X為CH或N；R為C1-C4烷基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；且W為OH或C1-C4烷氧基。
適用於製備一些本發明化合物之某些尤其較佳的茚酮中間物包括5-甲基-1-(6-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；5-乙基-1-(6-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；1-(6-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；5-(二氟甲基)-1-(6-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；5-甲基-1-(3-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
在另一個態樣中，適用於製備本發明化合物之合成中間物包括下式之化合物：
其中A、B、Z1、R1、R2、R3及R5為如實施例一中所定義之取代基。LG為適用於過渡金屬介導之交叉偶合反應的部分。在較佳中間物中，LG為磺酸酯(諸如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG為鹵化物(氯、溴或碘)。
某些較佳的合成中間物包括下式之化合物：
其中A、B、Z1、R1、R3及R5為如實施例1中所定義之取代基。Q為C(O)R7或-C(O)OR7，其中R7為C1-C4烷基或環丙基。LG為適用於過渡金屬介導之交叉偶合反應的部分。在較佳中間物中，LG為磺酸酯(諸如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG為鹵化物(氯、溴或碘)。
適用於製備本發明化合物之某些尤其較佳的合成中間物包括下式之化合物：
其中A、Z1、R1及R3為如實施例1中所定義之取代基。Q為C(O)R7或-C(O)OR7，其中R7為C1-C4烷基或環丙基。LG為適用於過渡金屬介導之交叉偶合反應的部分。在較佳中間物中，LG為磺酸酯(諸如三氟甲磺酸酯(OSO2CF3)、甲磺酸酯(OSO2CH3)或甲苯磺酸酯(OSO2CH2C6H4Me))或LG為鹵化物(氯、溴或碘)。
適用於製備一些本發明化合物之某些尤其較佳的中間物包括
(+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧 酸第三丁酯
(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
(±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
(±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
(±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在第二十三實施例中，本發明係關於一種治療或預防青光眼或降低眼內壓的方法，其包含向有需要之個體投與選自實施例一至十六中之任一者的化合物的sGC活化劑。本發明已意外展示向需要療法之患者投與sGC活化劑在降低IOP中及在青光眼治療中具有所需持續功效。
除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指式(I)及其子式之化合物及其鹽，以及全部立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)，以及本身形成之部分。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能的異構體之一或其混合物之形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物 形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物(視不對稱碳原子之數目而定)。本發明意欲包括所有此類可能的異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽(salt/salts)」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」尤其包括「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面為所需要的鹽。在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。
可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。
醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代之胺的經取代之胺；環胺；鹼離子交換樹脂及其類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離 胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺。
在另一個態樣中，本發明提供呈以下形式之式I化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或羥萘甲酸鹽。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基- 1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌 啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂 鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
在另一個態樣中，本發明提供呈鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、銀鹽、鋅鹽及銅鹽形式之5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)；尤其適合之無機鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。本發明另外提供呈異丙胺、苄星、膽茶鹼、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌嗪及緩血酸胺鹽形式之5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)。此實施例之化合物以鹽形式以外消旋或對映異構性增濃之形式提供。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文中給定之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2H及13C)之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14C)；反 應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。詳言之，18F或經標記之化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究之需要。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之彼等方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑代替先前所使用之未經標記之試劑來製備。
另外，用較重同位素，尤其氘(亦即2H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，氘在此情形中視為式(I)化合物之取代基。此類較重同位素(特定言之，氘)的濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用之術語「同位素增濃因素」意謂指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明化合物中的取代基指示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500(在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶之溶劑可經同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)之彼等溶劑合物。
本發明化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)化合物可能能夠用適合的共晶形成劑形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序由式(I)化合物製備。此類程序包括使式(I)化合物與共晶形成劑在結晶條件下經研磨、加熱、共昇華、共熔融或在溶液中接觸，且分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之彼等共晶形成劑。因此，本發明另外提供包含式(I) 化合物之共晶。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物學或醫學反應的本發明化合物的量，該反應例如活化可溶性鳥苷酸環化酶活性、或改善症狀、緩解病狀、減緩或延緩疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時，有效(1)至少部分緩解、抑制、預防及/或改善(i)由sGC活化介導、或(ii)與sGC活性降低相關聯、或(iii)藉由sGC活性(正常或異常)表徵之病狀或病症或疾病的本發明化合物的量。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或無細胞生物材料或培養基投與時，有效至少部分增加sGC活性的本發明化合物的量。
如本文所用，術語「個體」係指動物。動物通常為哺乳動物。個體亦指例如靈長類(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似物。在某些實施例中，個體為靈長類。在其他實施例中，個體為人類。在其他實施例中，個體為人類。在某些其他實施例中，本發明化合物可適用於犬類之青光眼治療或IOP降低。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或遏制既定病狀、症狀、或病症、或疾病，或顯著降低生物活動 或過程之基線活性。
如本文所用，術語「活化(activate、activation或activating)」係指顯著增加生物活動或過程之基線活性。
如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善該疾病或病症(亦即，減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一個實施例中，「治療」係指緩解或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辯別之身體參數。在又一個實施例中，「治療」係指身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在又一個實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，若個體將在生物學、醫學或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」該治療。
如本文所用，除非本文中另外指明或明顯與上下文矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文中另外指明或明顯與上下文矛盾，否則本文中所描述之所有方法皆可以任何適合的順序執行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張的本發明之範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)可以外消旋或對映異構性增濃之形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取 代基若可能則以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物之一的形式，例如呈實質上純的幾何(順或反)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物之形式。
任何所得異構體之混合物可基於組分之物理化學差異(例如藉由層析及/或分步結晶)而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其用光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽及釋出光學活性酸性或鹼性化合物。詳言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由分步結晶用光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽。外消旋產物亦可藉由對掌性層析法解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可固有地或經設計以與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或經設計以形成多晶型物。
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程來製備。
通用合成態樣
通常，式(I)化合物可根據下文提供之流程來製備。以下實例用以說明本發明而不限制其範疇。
諸如1-3之化合物；其中Ra為C1-C4烷基(較佳為甲基或乙基)，Rb為Ra或三氟甲基，Wa為CH或N且Xa為Cl或Br；可根據流程1製備。
芳肼1-1及β-酮酯衍生物1-2可在諸如EtOH之醇溶劑中在室溫與回流之間的溫度下反應以得到吡唑衍生物1-3。或者，β-酮酯衍生物1-5可藉由對應β-酮酯1-4與二甲基甲醯胺二甲基縮醛在室溫下的反應來製備。1-1與1-5反應得到1-3可藉由施加上文關於與1-2反應所述類似的條件來實現。
諸如2a-4或2b-2之化合物；其中Rc-1為H、F、Ra、C1-C4烷氧基或羥甲基；Rc-2為Rb、氫、C1-C4烷氧基或氟；且Rd為氫或甲基；Re為Boc、C(O)-Et、-C(O)-cPr或CH2CF3；Rw為C(O)-Et、-C(O)-cPr或CH2CF3；且Rf為苯甲基或5或6員雜芳基甲基，可根據流程2a及流程2b合成。
流程2a
2a-1可利用與酸酯2a-2的鈴木型偶合(Suzuki-type coupling)轉化成2a-3。2a-3(當Rd=Me時)可經由經諸如Pd/C或氧化鉑之催化劑氫化，接著用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理及隨後與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物以及三烷基胺鹼(例如三甲胺)反應，或與烷基鹵化物或諸如三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯之試劑在諸如DMF之適當溶劑中在K2CO3存在下反應而轉化成2a-4。2a-4可經由用三溴化硼在諸如二氯甲烷之適當溶劑中在低溫下處理而轉化成2a-5。或者，2a-3(當Rd=H時)可藉由經諸如Pd/C或氧化鉑之催化劑氫化而直接轉化成2a-5(Re=Boc)，或2a-3(當Rd=H時)可藉由用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理且隨後與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物以及三烷基胺鹼(例如三甲胺)反應，接著用MeOH在K2CO3存在下處理而直接轉化成2a-5(Re=Rw)。
2b-1a用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理，得到2b-1b。2b-1b可接著與諸如苯甲基溴或(2-溴甲基)吡啶之芳基甲基鹵化物在諸如三乙胺之適合鹼存在下在諸如DCM之可接受溶劑中反應，可得到2b-2。
諸如3-3之化合物可根據流程3製備。
流程3
3-1轉化成3-2可採用與流程2a(亦即2a-1→2a-3)中所述類似之方法來實現。當需要時，3-2a轉化成3-2c可藉由用諸如TFA之酸在諸如CH2Cl2之適當溶劑中處理且隨後與諸如丙酸酐之酸酐或諸如環丙基羰基氯之酸氯化物以及三烷基胺鹼(例如三甲胺)反應，或與烷基鹵化物或諸如三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯之試劑在諸如DMF之適當溶劑中在K2CO3存在下反應而實現。隨後3-2經Pd/C在諸如EtOH之適當溶劑中催化氫化，可得到3-3。
諸如4a-4及4a-5之化合物，其中Rg為H或C1-C4烷基，較佳H或Me；其中Xb為-OTf或-Br，可根據流程4a製備。
在100℃與180℃之間的溫度下加熱4a-1與AlCl3之均勻混合物可得到4a-2(如Heterocycles,407-421,1988中)。4a-2可接著藉由用諸如三氟甲磺酸酐之三氟甲磺酸化劑在諸如CH2Cl2之適當溶劑中在諸如吡啶之適當鹼存在下處理而轉化成三氟甲磺酸酯4a-3。酮4a-3可接著藉由諸如NaBH4之還原劑在諸如MeOH之適合溶劑中在0℃與室溫之間的 溫度下還原生成醇4a-4，其中Xb為OTf。或者，醇4a-4(其中Xb為Br)可藉由在類似還原條件下(亦即4a-3→4a-4)還原酮4a-3a而生成。醇4a-4可接著藉由採用諸如三苯基膦之三芳基膦或三烷基膦及諸如DIAD之偶氮二羧酸酯在諸如THF之適合溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下與諸如2a-5或2b-2之廣泛多種苯酚衍生物反應，分別得到4a-5或4a-6。
諸如4b-1之化合物可根據流程4b製備。
4a-3型酮可與諸如3-3之苯胺在諸如NaB(OAc)3H之適合還原劑存在下在諸如AcOH之溶劑中在室溫與50℃之間的溫度下反應，可得到4b-1。或者，4a-3型酮與諸如3-3之苯胺在諸如TsOH之酸存在下，在諸如甲苯之溶劑或甲苯及二甲基乙醯胺之溶劑混合物中在使用迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)之回流條件下反應，可得到對應亞胺。隨後亞胺還原可藉由諸如NaB(OAc)3H之試劑在諸如AcOH之適當酸存在下在諸如CH2Cl2之溶劑或CH2Cl2與醇溶劑之混合物中在0℃與室溫之間的溫度下實現。
諸如5-1及5-2之化合物可根據流程5製備。
1-3與雙(頻哪醇根基)二硼採用諸如Pd(OAc)2、2,2-二環己基膦基- 2',4',6'-三異丙基聯苯及乙酸鉀在二噁烷中在60℃與120℃之間的溫度下的條件的宮浦型硼基化作用(Miyaura-type borylation)可得到對應酸酯，其可接著藉由利用諸如Pd(dppf)Cl2在諸如碳酸鈉水溶液之適合水性鹼存在下在二噁烷中在80℃至110℃之間的溫度下的條件的鈴木型反應而與4a-3或4a-3a直接反應，得到5-1。酮5-1可接著使用諸如NaBH4之還原劑在諸如EtOH之適合溶劑中還原，得到5-2。
諸如6a-1、6a-2、6b-1及6b-2之化合物可根據流程6a及流程6b製備。
1-3與雙(頻哪醇根基)二硼採用諸如Pd(OAc)2、2,2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及乙酸鉀在二噁烷中在60℃與120℃之間的溫度下的條件的宮浦型硼基化作用可得到對應酸酯，其可接著藉由利用諸如Pd(dppf)Cl2在諸如碳酸鈉水溶液之適合水性鹼存在下在二噁烷中在80℃至110℃之間的溫度下的條件的鈴木型反應而與4a-5或4a-6直接反應，得到6a-1。
或者，5-2可藉由採用諸如三苯基膦之三芳基膦或三烷基膦及諸如DIAD之偶氮二羧酸酯在諸如THF之適合溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下與諸如2a-5之廣泛多種苯酚衍生物反應，得到6a-1。
6a-1之皂化可採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，得到6a-2。
流程6b
1-3與雙(頻哪醇根基)二硼採用諸如Pd(OAc)2、2,2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及乙酸鉀在二噁烷中在60℃與120℃之間的溫度下的條件的宮浦型硼基化作用可得到對應酸酯，其可接著藉由利用諸如Pd(dppf)Cl2在諸如碳酸鈉水溶液之適合水性鹼存在下在二噁烷中在80℃至110℃之間的溫度下的條件的鈴木型反應而與4b-1中之一者直接反應，得到6b-1。
或者，諸如6b之化合物可經由酮5-1藉由用諸如3-3之苯胺在回流甲苯中在諸如TsOH之催化性酸存在下處理，接著用諸如NaBH4之還原劑在諸如EtOH之適合溶劑中處理來獲得，得到6b-1。6b-1之皂化可採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，得到6b-2。
諸如6c-3之化合物，其中Re-1=C(O)-C1-C4烷基或C(O)-環烷基，可根據流程6c製備。
6b-1(Re=Boc)用諸如無水HCl(例如HCl於1,4-二噁烷或THF中之溶液)之適合酸在諸如CH2Cl2之溶劑中在0℃至室溫之間的溫度下處理，可得到6c-1，其可接著藉由與諸如環丙烷羰基氯之醯基氯、或諸 如丙酸酐之酸酐、或諸如2-環丙基乙酸之羧酸，在肽偶合條件(例如HATU及DIPEA)下反應而轉化成6c-2型化合物(Re-1=C(O)-C1-C4烷基或C(O)-環烷基)。
6c-2之皂化可採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，得到6c-3。
諸如7-6之化合物可根據流程7製備。
7-1轉化成7-3可根據流程2a中所述之途徑(亦即2a-1→2a-3)來實現。7-3可經諸如Pd/C或氧化鉑之催化劑進行氫化，得到7-4。酯7-4可接著藉由諸如LiAlH4之試劑在諸如THF之溶劑中較佳在0℃下還原，得到7-5。最後，7-5用諸如三苯基膦及四溴化碳之試劑在諸如二氯甲烷之溶劑中在0℃與室溫之間的溫度下處理，可得到7-6。
諸如8-4之化合物，其中Rf-1及Rf-2獨立地選自氫或C1-C4烷基，可根據流程8合成。
流程8
1-3(Wa=N)轉化成8-3可利用與諸如7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚8-2之適當酸酯之鈴木型偶合來實現。吲哚8-3還原成對應吲哚啉8-4可接著藉由與三乙基矽烷在TFA存在下在二氯甲烷中在室溫下反應來實現。
諸如9-2b、9-3b及9-4b之化合物可根據流程9合成，其中Re-2=Re-3=C1-C4烷基或環烷基，且Re-4=C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基
化合物7-6與吲哚啉8-4之反應可藉由採用諸如碳酸鉀之鹼在諸如DMF之溶劑中在0℃至80℃之間的溫度下實現，得到9-1a。9-1a用諸 如含TFA之CH2Cl2或含HCl之二噁烷之適合酸在0℃至室溫之間的溫度下處理，可得到9-1b，其可接著根據流程6c(亦即6c-1→6c-2)另外官能化成9-2a 9-3a。或者，胺9-1b可用諸如三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯之親電子劑在諸如K2CO3之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中在室溫至100℃之間的溫度下烷基化，得到9-4a。
最後，9-2a、9-3a或9-4a之皂化可採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，分別得到9-2b、9-3b或9-4b。
諸如10-1b之化合物可根據流程10合成。
9-2a、9-2b、9-3a及9-3b型化合物用諸如鄰四氯醌之氧化試劑在諸如環戊基甲基醚之適合溶劑中在室溫下處理，可得到10-1a及10-1b型化合物。對於10-1a型化合物，藉由如上文所概述之方法皂化可得到10-1b型化合物。
諸如11c-3、11d-3、11d-5及11d-7之化合物可根據流程11合成。
流程11
流程11a
諸如11a-5之化合物可以7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酚(CAS# 34985-44-9)11a-1為起始物質來製備。11a-1可與三苯基膦氫溴酸鹽在甲苯中在較佳90℃之高溫下反應，得到鹽11a-2。鹽11a-2可藉由與諸如第三丁醇鉀之強鹼在諸如THF之溶劑中在較佳70℃之高溫下反應而與11a-3型醛(經由7-5之氧化製備)進行維蒂希樣偶合(Wittig-like coupling)，得到11a-4型烯烴。11a-4型化合物可進行鈀介導之氫化以得到諸如11a-5型之化合物。
諸如11a-5(當Re=Boc時)之化合物可用諸如BBr3之強路易斯酸(Lewis acid)在較佳0℃之低溫下處理，得到11b-1型之苯酚。11b-1可接著藉由與諸如環丙烷羰基氯之醯基氯或諸如丙酸酐之酸酐或羧酸在肽偶合條件下反應而轉化成11b-2。11b-1亦可與二碳酸二第三丁酯反應，得到11b-2，其中Re=Boc。或者，當11a-5採用Re作為路易斯酸穩定部分時，此等化合物可用BBr3在較佳-78℃之低溫下處理，直接得到11b-2。
流程11c
11b-2型之苯酚可藉由用諸如三氟甲磺酸酐之三氟甲磺酸化劑在諸如CH2Cl2之適當溶劑中在諸如吡啶之適當鹼存在下處理而轉化成11c-1型之三氟甲磺酸酯。1-3與雙(頻哪醇根基)二硼採用諸如Pd(OAc)2、2,2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯及乙酸鉀在二噁烷中在60℃與120℃之間的溫度下的條件的宮浦型硼基化作用可得到對應酸酯，其可接著藉由利用諸如Pd(dppf)Cl2在諸如碳酸鈉水溶液之適合水性鹼存在下在二噁烷中在80℃至110℃之間的溫度下的條件的鈴木型反應而與11c-1型之化合物直接反應，得到11c-2型之酯。11c-2型之酯的皂化可接著藉由採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，得到11c-3型之酸
流程11d
或者，11c-2型之化合物(其中Re=Boc)可用諸如含TFA之CH2Cl2或含HCl之二噁烷之適合酸在0℃至室溫之間的溫度下處理，得到11d-1，其可接著根據流程6c(亦即6c-1→6c-2)另外官能化成11d-2及11d-4。或者，胺11d-2可用諸如三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯之親電子劑在諸如K2CO3之鹼存在下在諸如DMF之溶劑中在室溫至100℃之間的溫度下烷基化，得到11d-6型之化合物。
最後，11d-2、11d-4及11d-6之皂化可採用諸如LiOH水溶液在MeOH及THF之溶劑混合物中在室溫至70℃之間的溫度下的條件來實現，分別得到11d-3、11d-5及11d-7。
本發明另外包括本發明方法之任何變化形式，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中起始物質在反應條件下當場形成，或其中反應組分以其鹽或光學純物質之形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者一般已知的方法而彼此轉化。
在另一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明 化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在另一個實施例中，組合物包含至少兩種醫藥學上可接受之載劑，諸如本文所述之彼等載劑。出於本發明之目的，除非另外指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。較佳地，醫藥學上可接受之載劑為無菌的。可調配醫藥組合物以用於特定投藥途徑，諸如經口投與、非經腸投與及經直腸投與等。另外，本發明之醫藥組合物可製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)，及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。
通常，醫藥組合物為錠劑或明膠膠囊，其包含活性成分以及以下中之一或多者：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑亦包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；若需要d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽或起泡劑混合物；及e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑。
根據此項技術中已知之方法，錠劑可經膜包覆或經腸溶包衣包覆。
適用於經口投與之組合物包括有效量之呈以下形式之本發明化合物：錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑。欲用於經口使用之組合物根據此 項技術中已知用於醫藥組合物之製造的任何方法來製備，且此類組合物可含有一或多種選自由以下組成之群的試劑：甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供醫藥學上精緻且可口之製劑。錠劑可含有活性成分與適合於製造錠劑的醫藥學上可接受之無毒賦形劑之混雜物。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延緩在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供歷經較長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延緩材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與水或油狀介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
某些可注射組合物為等張水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調控滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該等組合物分別根據習知混合、粒化或包覆方法製備，且含有約0.1%-75%之活性成分，或含有約1%-50%之活性成分。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物與適合之載劑。適於經皮遞送之載劑包括可吸收的藥理學上可接受之溶劑以輔助穿過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物(視情況與載劑一起)之儲集層、視情況存在的經延長之時間段以控制及預定的速率遞送主體皮膚化合物之速率控制障壁及將裝置固定在皮膚上之構件。
適用於局部施用於例如皮膚及眼睛之組合物包括水溶液、懸浮 液、軟膏、乳膏、凝膠或例如用於由氣霧劑或其類似物遞送之可噴霧調配物。此類局部遞送系統將尤其適合於經皮施用，例如用於治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑及其類似物用於預防性用途。因此，其特別適用於此項技術中熟知之局部調配物，包括化妝品調配物。此類調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
如本文所用，局部施用亦可涉及吸入或鼻內施用。其適宜以乾燥粉末形式(單獨、作為混合物(例如與乳糖之乾式摻合物)或例如與磷脂之混合組分粒子)自乾燥粉末吸入器遞送或以氣霧劑噴霧呈遞形式在使用或不使用適合之推進劑的情況下自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器遞送。
本發明組合物可用於熟習此項技術者已知的各種給藥方案。此類給藥頻率視療法方案而定，維持變化的持續時間。特定療法方案之持續時間可在一次給藥至延續一個月、一年或更長時間之維持方案的範圍內變化。一般熟習此項技術者將熟悉確定特定適應症之療法方案。本發明之較佳給藥方案包括(但不限於)一天一次給藥及一天兩次給藥。
在本文所闡述之用於治療眼部疾病且特定言之用於治療青光眼之方法中，可藉由熟習此項技術者已知的各種方法向個體投與本發明組合物，包括(但不限於)局部、結膜下、眼周、眼球後、眼筋膜下、眼內、視網膜下、後近鞏膜或脈絡膜上投與。在較佳實施例中，本發明組合物之投與藉由局部投與眼表面。
預期本發明組合物中之sGC活化劑的濃度可變化，但較佳為0.01至3.0 w/v%且更佳為0.05-1.0 w/v%。最佳濃度範圍為0.05-0.5 w/v%且最佳濃度為約0.1 w/v%。本發明之sGC活化劑包含醫藥學上適用之此類化合物之水合物及鹽及立體異構體(在適用情況下)，且可與醫藥學 上可接受之媒劑一起調配。
治療青光眼之方法可包括藉由選自由以下組成之群的技術投與sGC活化劑化合物：局部眼部投與、眼周注射、結膜下注射、眼筋膜下注射、前房內注射、玻璃體內注射、小管內注射、盲管(cul-de-sac)中植入遞送裝置、鄰近鞏膜植入遞送裝置、眼內植入遞送裝置、經口投與、靜脈內投與、皮下投與、肌肉內投與、非經腸投與、經皮投與及經鼻投與。
在本發明之某些態樣中，本發明化合物可調配成有效治療青光眼之兩種治療劑的固定及非固定組合，其中一種治療劑為上文所揭示之sGC活化劑且第二治療劑為有效青光眼藥物。在其他實施例中，包含sGC活化劑之本發明之醫藥組合物可單獨或與其他IOP降低劑組合投與患者以增加IOP降低之效力、功效及/或持續時間。在某些較佳組合中，第二IOP降低劑係選自碳酸酐酶抑制劑、β-阻斷劑、前列腺素、α-2促效劑、血清素-2促效劑、α-1拮抗劑、多巴胺促效劑、ρ激酶抑制劑、肌凝蛋白-II Ca2 +ATP酶抑制劑、基質金屬蛋白酶活化劑、活化蛋白-1(AP-1)活化劑、利尿鈉肽受體-B促效劑、磷酸二酯酶抑制劑、K+通道阻斷劑及最大K通道活化劑。本發明之組合療法提供藉由包括誘導色素層鞏膜流出眼房液及抑制眼房液流入之兩種機制降低IOP之益處，其可允許減少化合物之劑量，由此降低副作用之風險。
本發明之醫藥組合物亦適宜與適合之神經保護劑組合，諸如美金剛(memantine)、依利羅地(eliprodil)、Ca2+通道阻斷劑及倍他洛爾(betaxolol)。
在本發明之另一個態樣中，sGC活化劑可單獨或與適於治療青光眼之第二治療劑組合投與。某些較佳第二治療劑包括β-阻斷劑、前列腺素類似物、碳酸酐酶抑制劑、α2促效劑、縮瞳劑、PDE-V抑制劑、ρ激酶抑制劑及神經保護劑。在一個較佳組合中，選自由拉坦前列素 (Latanaprost)及曲伏前列素(Travoprost)組成之群的前列腺素F2α類似物與式(I)或其子式之sGC活化劑組合投與。在另一個較佳組合中，選自由西地那非(Sildenafil)、他達拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、烏地那非(Udenafil)、阿伐那非(Avanafil)、羅地那非(Lodenafil)及米羅那非(Mirodenafil)組成之群的PDE-V抑制劑與式(I)或其子式之sGC活化劑組合投與。在又一個較佳組合中，式(I)或其子式之sGC活化劑與sGC刺激劑(諸如瑞司瓜特(Riociguat))或NO前驅物(諸如硝普鈉(sodium nitroprusside)或硝化甘油)組合投與。在另一個較佳組合中，式(I)或其子式之sGC活化劑與ρ-激酶抑制劑(諸如AR-13324單獨或AR-13324與拉坦前列素之組合)組合投與。
在本發明之另一個實施例中，式(I)之sGC活化劑與碳酸酐酶抑制劑(諸如布林佐胺(Brinzolamide))組合投與用於治療青光眼或降低IOP。在另一個實施例中，式(I)之sGC活化劑與α2腎上腺素激導性促效劑(諸如溴莫尼定(Brimonidine))組合投與用於治療青光眼或降低IOP。在一個尤其較佳組合療法中，式(I)之sGC活化劑與溴莫尼定及布林佐胺之固定組合(諸如來自Alcon,Fort Worth,Texas之SIMBRINZATM)組合投與用於治療青光眼或降低IOP。
在某些實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑以分開的醫藥組合物同時投與。在其他實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑一起調配成醫藥組合物而投與。在其他實施例中，sGC活化劑及第二醫藥劑以分開的醫藥組合物依次投與。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及另一治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及另一治療劑可在以下情況中結合為組合療法：(i)在將組合產品交給醫師之前(例如在套組包含本發明化合物及另一治療劑的情況下)；(ii)由醫師本人(或在醫師指導下)在投藥之前不久；(iii)由患者本人，例如在依序投與本 發明化合物及另一治療劑期間。
除sGC活化劑之外，本發明組合物視情況包含一或多種賦形劑。常用於醫藥組合物之賦形劑包括(但不限於)張力劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑及抗氧化劑。其他賦形劑包含增溶劑、穩定劑、舒適性增強劑、聚合物、潤膚劑、pH調節劑及/或潤滑劑。多種賦形劑中之任一者可用於本發明組合物，包括水；水與水可混溶性溶劑(諸如C1-C7烷醇)的混合物；包含0.5至5%無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油；天然產物，諸如褐藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、加拉亞膠(karaya gum)、三仙膠、角叉菜膠、瓊脂及阿拉伯膠；澱粉衍生物，諸如乙酸澱粉及羥丙基纖維素或澱粉；以及其他合成產物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯、較佳交聯聚丙烯酸及彼等產物之混合物。賦形劑濃度通常為sGC活化劑濃度的1至100,000倍。在較佳實施例中，賦形劑係基於其對sGC活化劑的惰性加以選擇。
關於眼用調配物，適合之張力調節劑包括(但不限於)甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨醇及其類似物。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽及其類似物。適合之界面活性劑包括(但不限於)離子型及非離子型界面活性劑(但非離子型界面活性劑為較佳)、RLM 100、POE 20十六烷基十八烷基醚(諸如Procol® CS20)及泊洛沙姆(poloxamer)(諸如Pluronic® F68)。適合之抗氧化劑包括(但不限於)亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基化羥基大茴香醚(BHA)及丁基化羥基甲苯(BHT)。
本文所闡述之組合物可包含一或多種防腐劑。此類防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯；亞氯酸鈉；氯化苯甲烴銨；對羥苯甲酸酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；醇，諸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇；胍衍生物，諸如聚六甲二胍；聚合四級銨化合物，諸如 Onamer M及聚季銨鹽-1(來自Alcon之POLYQUAD®)；過硼酸鈉或山梨酸。在某些實施例中，組合物可為自身防腐的，無需防腐劑。
在較佳組合物中，本發明之sGC活化劑將調配成水溶液以便以滴劑形式局部施用於眼。術語「水性」通常表示水性組合物，其中該組合物>50重量%、更佳>75重量%且尤其>90重量%為水。此等滴劑可自可較佳無菌的單劑量安瓿遞送且因此無需組合物之抑菌組分。或者，滴劑可自多劑量瓶遞送，該多劑量瓶可較佳包含當組合物遞送時自其提取任何防腐劑的裝置，此類裝置為此項技術中已知。
在其他態樣中，本發明之組分可以濃縮凝膠或類似媒介形式或以置於眼瞼之下的可溶性插入物形式遞送至眼。在其他態樣中，本發明之組分可以軟膏、油包水及水包油乳液、溶液或懸浮液形式遞送至眼。
本發明組合物且尤其局部組合物較佳為等張或略微低張的，以便對抗由蒸發及/或疾病造成之淚液的任何高張性。此可能需要張力劑以使得組合物之重量莫耳滲透濃度達到或接近每公斤210-320毫滲量(mOsm/kg)之水準。本發明組合物的重量莫耳滲透濃度一般在220-320mOsm/kg範圍內，且較佳在235-300mOsm/kg範圍內。眼用組合物將一般調配為無菌水溶液。
在某些實施例中，本發明之sGC活化劑調配於包含一或多種淚液替代物之組合物中。多種淚液替代物為此項技術中已知且包括(但不限於)：單體多元醇，諸如丙三醇、丙二醇及乙二醇；聚合物多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素；葡聚糖，諸如葡聚糖70；乙烯基聚合物，諸如聚乙烯醇；瓜爾膠，諸如HP-瓜爾膠及其他瓜爾膠衍生物；及卡波姆(carbomer)，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940及卡波姆974P。本發明之某些組合物可與隱形眼鏡或其他眼用產品一起使用。
在某些實施例中，本文所闡述之組合物的黏度為0.5-100cps、較佳0.5-50cps且最佳1-20cps。此等黏度確保產物為舒適的，不造成模糊且易於在製造、轉移及填充操作期間加工。
較佳組合物使用緩衝系統製備，使組合物保持在約pH 3至約pH 8.0、較佳5.5-7.5且最佳6.0-7.4下。局部組合物(尤其局部眼用組合物)為較佳的，其生理pH與組合物將施用或施配的組織匹配。
呈現以下實例以進一步說明所選本發明之實施例。
局部眼部調配物實例
呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物展現有價值的藥理學特性，例如sGC調節特性，如隨後部分中所提供之活體外及活體內測試指示，且因此指示用於療法或用作研究化學製品，例如用作工具化合物。更特定言之，呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式I化合物活化適用於疾病治療之sGC。
在一個較佳用途中，式I化合物適用於降低眼內壓(IOP)及治療青光眼。本發明化合物可單獨或與用於治療青光眼之第二治療劑組合使用。實施例另外提供個體治療青光眼或降低眼內壓之方法，該方法包含單獨投與式I化合物或投與式I化合物與第二治療劑之組合。在某些態樣中，該方法涵蓋向需要此類療法之個體局部眼部投與式I化合物。在較佳態樣中，該方法包含以單一療法形式投與式I化合物。在某些其他態樣中，該方法包含共投與(伴隨或依次)式I化合物及PDE-V抑制劑。
本發明化合物亦可適用於治療選自以下之適應症：腎病、泌尿系統病症、高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、局部缺血/再灌注損傷、血栓栓塞肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定型及不穩定型心絞痛、血栓栓塞病症。另外，本發明化合物具有治療腎病、糖尿病、纖維化病症(包括肝臟、腎臟及肺之纖維化病症)、泌尿系統病症(包括膀胱過動症)、良性前列腺增生、勃起功能障礙、神經痛及神經障礙(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease))的潛力。用本發明之sGC活化劑治療可另外提供在發炎性病症(諸如牛皮癬、多發性硬化症、關節炎、哮喘及慢性阻塞性肺病)治療中之益處。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)化合物在療法中之用途。在另一個實施例中，療法係選自可藉由sGC活化治療之疾病。在一個較佳應用中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
在另一個實施例中，本發明提供一種治療藉由活化sGC治療之疾病的方法，包含投與治療上可接受之量的式(I)化合物或其鹽。在另一個實施例中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
在一個尤其較佳用途中，(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽適用於降低眼內壓(IOP)及治療青光眼。(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲 基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與用於治療青光眼之第二治療劑組合使用。實施例另外提供個體治療青光眼或降低眼內壓之方法，該方法包含單獨投與上文所列出的特定化合物中之一者或投與上文所列出的特定化合物中之一者與第二治療劑之組合。在某些態樣中，該方法涵蓋向需要此類療法之個體局部眼部投與上文所列出的特定化合物中之一者。在較佳態樣中，該方法包含以單一療法形式投與此等特定化合物中之一者。在某些其他態樣中，該方法包含共投與(伴隨或依次)式I化合物及PDE-V抑制劑。(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸或(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸可用於以外消旋或對映異構性增濃之形式治療青光眼或降低眼內壓。
因此，作為另一個實施例，本發明提供式(I)或其子式之化合物用於製造藥劑之用途。在另一個實施例中，該藥劑用於治療可藉由活化sGC治療之疾病。在另一個實施例中，疾病係選自先前提及之清單，青光眼為適合的。
對於全身性投與，所投與之本發明之醫藥組合物或組合可為對於約50-70kg個體之約1-1000mg活性成分、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合的治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及待治療之個別病狀、病症或疾病或其嚴重程度而定。一般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病之進展所必需之各活性成分的有效量。
以上列舉之劑量特性可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或經分離之器官、組織及其標本活體外及活體內測試證明。本發明化合物可以溶液(例如水溶液)形式活體外施用及例如以懸浮液或水溶液形式活體內經腸、非經腸、有利地靜脈內施用。活體外劑量可在約10-3莫耳濃度與10-9莫耳濃度之間的範圍內。活體內治療有效量可視投藥途徑而定，在約0.1-500mg/kg之間或在約1-100mg/kg之間的範圍內。
本發明化合物之活性可藉由以下活體外及活體內方法評定。
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，通常在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。另外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
縮寫
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。除非另外陳述，否則下文所述實例化合物之一或多種互變異構形式可當場製備及/或分離。下文所述實例化合物之所有互變異構形式均應視為所揭示的。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15mm Hg與100mm Hg之間(=20-133mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所用縮寫為此項技術中習知之彼等縮寫。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)來產生。另外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
除非另外陳述，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。旋光度為在MeOH中使用鈉燈之D線加以量測。
質子NMR(1H NMR)為在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些化合物中，一或多個1H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。
當本發明化合物含有一或多個溴原子時，質譜資料報導多個母離子質量。溴以近似1：1莫耳比之79Br：81Br存在。因此，具有單個溴原子之化合物將展現相差2amu之兩種母質量離子。較小質量報導在下文實驗中。
以下製備方法用於逆相HPLC(RP-HPLC)。
HC-A：
- 固定相：Waters SunFireTM製備型C18 OBDTM 5μm,30×100mm
- 移動相：梯度，含0.1% TFA之水/乙腈
HC-B
- 固定相：Gemini® NX 5μ C18 110A 100×30mm
- 移動相：梯度，含0.1%(28%氫氧化銨)之水/乙腈
HC-C
- 固定相：X-bridge® BEH C18 OBD製備型5μm,30mm×50mm
- 移動相：梯度，含0.1%(28%氫氧化銨)之水/乙腈
在適用情況下，提供本發明之實施例的絕對立體化學及/或旋光度。本發明涵蓋本文中所提供之化合物的所有立體化學形式。在提供絕對立體化學之情況下，經由X射線繞射及/或化學相關性進行評定，及/或至少一個對掌性中心來自購買的市售對映純(>15：1 er)起始物質
就包括中間物之外消旋樣品而言，對映異構體藉由使用對掌性固定相之層析法分離，且藉由採用對掌性固定相之HPLC滯留時間及綽號「對映異構體-1」或「對映異構體-2」及/或藉由指代偏振旋光性(當此資料可獲得時)之特定「+」或「-」符號來鑑定/區分。
在一些情況下，實例在最終純化程序期間本身具有酸性官能基，樣品可含有未確定的游離酸以及標題化合物之鉀及/或鋰鹽的混合物。所存在之鹽之量的小變化可改變在1H NMR光譜中觀察到的一些峰的化學位移或強度。
中間物1-1. 1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
2-溴-6-肼基吡啶(CAS# 26944-71-8；12.63g，67mmol)於THF(350mL)中之溶液在丙酮/乾冰浴中冷卻，且接著逐滴添加2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(CAS# 571-55-1，13.72mL，71mmol)。一旦添加完成，使反應混合物經2小時逐漸升溫至室溫。接著濃縮反應混合物且溶解於EtOAc中。有機層接著連續用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.19(s,1H),7.96(t,J=7.82Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),4.37(q,J=7.13Hz,2H),1.38(t,J=7.15Hz,3H)。
中間物1-2. 以下化合物使用與上文關於中間物1-1所述類似之方法，使用以下指示之適當肼作為起始物質來製備。
中間物1-3. 1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
2-溴-6-肼基吡啶(5.04g，26.8mmol)及2-乙醯基-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(CAS# 51145-57-4；4.96g，26.8mmol)於EtOH(81ml)中之混合物加熱至70℃持續1.5小時。接著使反應混合物冷卻至室溫且形成沈澱。接著添加水(80mL)至混合物且過濾所得非均質混合物。濾餅用水洗滌且在減壓下乾燥，產生標題化合物。MS(ESI+)m/z 310.1(M+H)。
中間物1-4. 以下化合物使用與上文關於中間物1-3所述類似之方法，使用如下指示之適當起始物質來製備。
中間物1-5. 5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；0.125g，0.186mmol)添加至中間物1-4-3(1.15g，3.72mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.039g，4.09mmol)、KOAc(0.730g，7.44mmol)於二噁烷(19mL)中之溶液中且頂部空間用氮氣淨化。反應混合物在100℃下加熱90分鐘。在反應混合物冷卻至室溫後，添加Celite®且濃縮混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.02(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.51-7.48(m,2H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,12H)。
中間物1-6. 以下化合物使用與上文關於中間物1-5所述類似之方法，使用適當起始物質來製備。
中間物1-8. 中間物1-8-A. 2-((二甲基胺基)亞甲基)-5,5,5-三氟-3-側氧基戊酸乙酯
1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.713mL，5.05mmol)及5,5,5-三氟-3-側氧基戊酸乙酯(CAS# 127146-29-6；1g，5.05mmol)之混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.84(s,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),3.72(q,J=10.9Hz,2H),3.38-3.28(m,3H),2.92-2.82(m,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物1-8. 1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將2-溴-6-肼基吡啶(0.933g，4.96mmol)添加至含中間物1-8-A (1.256g，4.96mmol)之EtOH(17mL)中，且將反應混合物加熱至75℃持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(150mL)中，得到沈澱。過濾混合物且用水洗滌固體，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 378.1(M+H)。
中間物2-1. 中間物2-1-A. 4-(4-羥基-3-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-2-甲基苯酚(CAS# 2362-12-1，5g，26.7mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6，8.27g，26.7mmol)及K3PO4(2M於H2O中，26.7mL，53.5mmol)於乙腈(54mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(1.09g，1.33mmol)。混合物接著在80℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。將反應混合物添加至Celite®且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)。
中間物2-1. 4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-1-A(4.4g，15.21mmol)及Pd/C(5%，0.8g)於MeOH(50mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾。接著濃縮濾液，直接得到標題化合物。MS(ESI-) m/z 290.2(M-H)。
中間物2-2. 中間物2-2-A. 4-(2-乙基-4-羥苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-氯-3-乙基苯酚(3g，19.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6，7.70g，24.90mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(CAS# 1028206-58-7，0.644g，0.958mmol)於DMF(96mL)中之混合物中添加2M磷酸鉀水溶液(28.7mL，57.5mmol)。混合物在110℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc及H2O稀釋。接著，分離有機層且經Na2SO4乾燥，過濾並接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至6/4)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 248.2(M-tBu+2H)。
中間物2-2. 4-(2-乙基-4-羥苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物2-2-A(5.4g，17.80mmol)及10% Pd/C(1.894g)於MeOH(250mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌1小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾，接著用MeOH洗滌。接著濃縮濾液，直接得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 304.1(M-H)。
中間物2-3. 中間物2-3-A. 2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯酚
在0℃下，向中間物2-1(3.98g，13.66mmol)於CH2Cl2(137mL)中之溶液中添加TFA(12.63mL，164mmol)。混合物接著攪拌1.5小時且接著濃縮，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 192.1(M+H)。
中間物2-3. 環丙基(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮
在0℃下，向中間物2-3-A(2.6g，13.59mmol)於CH2Cl2(68mL)中之溶液中添加DIPEA(9.5mL，54.4mmol)，接著添加環丙烷羰基氯(2.47mL，27.2mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時且接著用H2O淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取。接著濃縮有機層。所得殘餘物用MeOH(68mL)稀釋且饋入K2CO3(9.39g，68mmol)並置於室溫下。混合物攪拌2小時且接著用CH2Cl2及H2O稀釋。混合物接著通過ISOLUTE®相分離器。接著濃縮所得有機層，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 260.1(M+H)。
中間物2-4. 以下化合物使用與上文關於中間物2-3所述類似之方法，使用如下指示之適當起始物質來製備。
中間物2-5. 中間物2-5-A. 1-苯甲基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-4-酚
將鎂屑(3.63g，149.2mmol)及催化量之碘懸浮於THF(20mL)中，經60分鐘逐滴添加含4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(CAS# 14804-31-0，30.0g，149.2mmol)之THF(140mL)。使混合物回流1小時。在反應混合物冷卻至室溫後，接著經50分鐘逐滴添加N-苯甲基-4-哌啶酮(CAS# 3612-20-2，31.06g，164mmol)於THF(100mL)中之溶液且隨後在回流下攪拌混合物20分鐘。將混合物冷卻至室溫且用飽和NH4Cl 水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。接著分離有機層。水相用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(己烷/EtOAc=5/1至3/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 312.3(M+H)。
中間物2-5-B. 1-苯甲基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
中間物2-5-A(29.3g，94.1mmol)及6M HCl水溶液(100mL)於二噁烷(50mL)中之混合物在回流條件下攪拌3.5小時且接著濃縮。所得殘餘物用乙醚濕磨。所得固體藉由過濾收集，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 294.3(M+H)。
中間物2-5-C. 4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶
向中間物2-5-B(32.0g，97.1mmol)於MeOH/H2O(80mL/40mL)中之脫氣溶液中添加Pd/C(10%，30mg)，且混合物接著在H2氛圍下在50℃下攪拌16小時。H2氛圍接著用N2置換且接著向混合物中添加額外Pd/C(10%，30mg)。混合物接著放回在H2氛圍下且在50℃下攪拌16小時。混合物接著經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。接著濃縮濾液且將所得殘餘物懸浮於乙醚中，且接著藉由過濾收集所得沈澱，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 206.0(M+H)。
中間物2-5-D. 1-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在0℃下，向中間物2-5-C(6.3g，26mmol)及三乙胺(9.09mL，65mmol)於CH2Cl2(63mL)中之溶液中逐滴添加丙酸酐(3.67mL，29mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且隨後用H2O淬滅。混合物接著用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 261.9(M+H)。
中間物2-5. 1-(4-(4-羥基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮
在-78℃下，向中間物2-5-D(6.4g，25mmol)於CH2Cl2(32mL)中之溶液中添加三溴化硼溶液(1M於CH2Cl2中，61mL，61mmol)。混合物在-78℃下攪拌1.5小時，且接著在室溫下攪拌16小時。反應物接著用1M NaHCO3溶液淬滅直至pH=~9為止。接著，混合物用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得固體用i-PrOH濕磨，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 248.1(M+H)。
中間物2-6. 2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚.
在0℃下，將2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(CAS# 31106-82-8)(2.42g，9.56mmol)分四份(相隔30分鐘)添加至1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚氫溴酸鹽(CAS # 59839-23-5；2g，8.69mmol)及TEA(4.85mL，34.8 mmol)於DCM(87mL)中之混合物中。使反應混合物經1小時升溫至室溫。反應混合物接著分配於半飽和NaHCO3水溶液與DCM之間。混合物通過ISOLUTE®相分離器且濃縮有機相。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(丙酮/庚烷，0-50%梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 241.1(M+H)。
中間物2-7. 中間物2-7-A. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
向中間物2-1(10g，34.3mmol)及K2CO3(10g，72.4mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加苯甲基溴(5mL，42.1mmol)。混合物接著在室溫下攪拌67小時。反應物接著用N,N-二甲基胺基乙二胺淬滅。混合物接著攪拌3小時，且接著用H2O/飽和KHSO4水溶液(約3/1)稀釋。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 326.3(M-tBu+2H)
中間物2-7-B. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶.
標題化合物類似於中間物2-3-A之製備，使用4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯來合成。MS(ESI+)m/z 282.0(M+H)。
中間物2-7-C. 4-(4-(苯甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶.
向中間物2-7-B(5g，17.77mmol)及K2CO3(5g，36.2mmol)於DMF(40mL)中之懸浮液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS# 6226-25-1)(4mL，27.8mmol)。混合物接著在40℃下攪拌23小時。反應物接著用H2O淬滅。混合物接著在室溫下攪拌3小時。混合物接著用EtOAc萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至4/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 364.0(M+H)。
中間物2-7. 2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯酚.
中間物2-7-C(4.9g，13.48mmol)及Pd/C(10%)(500mg，13.48mmol)於MeOH(100mL)中之混合物在H2氛圍下攪拌12小時。混合物接著經由Celite®塞過濾，用EtOAc/MeOH(約2/1)之混合物沖洗。接著濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 274.3(M+H)。
中間物2-8. 中間物2-8-A. 4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯.
標題化合物類似於中間物2-1-A之製備，使用4-溴-2-甲基-1-硝基苯(CAS# 52414-98-9)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯來合成。MS(ESI-)m/z 317.2(M-H)。
中間物2-8-B. 環丙基(4-(3-甲基-4-硝基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮.
標題化合物由中間物2-8-A以與關於中間物2-3之合成所述類似之方式來合成。MS(ESI+)m/z 287.2(M+H)。
中間物2-8. (4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮.
中間物2-8-B(5.98g，20.89mmol)及Pd/C(10%)(1.11g)於EtOH(104mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌8小時。混合物經由Celite®塞過濾，用EtOH沖洗。濃縮濾液。所得殘餘物再經受相同反應條件8小時，且混合物經由Celite®塞過濾，用EtOH沖洗。濃縮濾液且所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(含0.2% Et3N之庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 259.3(M+H)。
中間物2-9. (4-(4-胺基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮.
標題化合物以4-溴-1-硝基苯(CAS# 586-78-7)為起始物質來合成。4-溴-1-硝基苯與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6)以類似於中間物2-1-A之方式反應，得到受Boc保護之胺，其以類似於中間物2-3-A中所概述之轉化來脫除保護基。所得胺之TFA鹽接著與環丙烷羰基氯以類似於中間物2-5-D中所述之程序反應。所得產物以與關於中間物2-1之合成所述類似之方式進行同時氫化及硝基還原，得到(4-(4-胺基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮。MS(ESI+)m/z 245.1(M+H)。
中間物2-10. 中間物2-10-A. 4-(4-胺基-2-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-3-乙基苯胺(CAS# 52121-42-3，5g，24.99mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(9.66g，31.2mmol)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(1.02g，1.25mmol)於DMF(100mL)中之混合物中添加2M磷酸鉀水溶液(37.5mL，75.0mmol)。混合物接著在110℃下攪拌50分鐘，冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。有機層接著與水層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至4/6)純化，得到標題化合物。 MS(ESI+)m/z 303.1(M+H)。
中間物2-10. 4-(4-胺基-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
向中間物2-10-A(8.34g，27.6mmol)於MeOH(276ml)中之溶液中添加Pd/C(10%濕潤；2.93g，2.76mmol)，且使混合物脫氣且用來自氣球之氫氣回填(3次)。反應混合物在2小時後過濾且濃縮濾液，獲得標題化合物。MS(ESI+)m/z 249.3(M-tBu+2H)。
中間物2-11. 2-甲基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯胺
標題化合物以中間物2-8-A為起始物質來合成。中間物2-8-A用TFA以與關於中間物2-3-A所述之程序類似的方式脫除保護基，得到胺之TFA鹽，其與三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯以類似於中間物2-7-C中所述之程序反應。所得產物以類似於中間物2-8中概述之轉化來氫化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 273.3(M+H)。
中間物2-12. 以下化合物藉由如中間物2-10-A中所述使如表格中指示之適當溴苯胺起始物質與2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼偶合，接著藉由類似於中間物2-10之鈀催化的氫化來製備。
中間物2-13. 4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將Pd/C(10%濕潤)(0.251g，2.356mmol)添加至中間物2-8-A(1.5g，4.71mmol)於EtOH(23.5mL)中之溶液中。燒瓶之氛圍用H2淨化及回填且反應混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加約5g Celite®及20μL飽和NH4Cl水溶液。混合物經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 6.87-6.85(m,1H),6.82(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),4.16(dt,J=13.4,2.4 Hz,2H),2.82(br.s,2H),2.54(tt,J=12.1,3.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.74(ddd,J=14.0,3.2,1.8Hz,2H),1.56-1.51(m,2H),1.47(s,9H)。
中間物3-1. 中間物3-1-A. 7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
如Heterocycles,27(2),407-21；1988中所述，3-氯丙酸苯酯(CAS # 24552-27-0，7g，37.9mmol)及AlCl3(20.22g，152mmol)之混合物在100℃下加熱1小時，接著在180℃下加熱2小時，且隨後冷卻至室溫。過量AlCl3接著用1N HCl淬滅。所得混合物用DCM萃取。合併之有機層用水洗滌，通過ISOLUTE®相分離器。濃縮濾液，得到7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.07(s,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.78-6.74(m,1H),3.16-3.06(m,2H),2.78-2.68(m,2H)。
中間物3-1-B. 三氟甲磺酸3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
在0℃下，向中間物3-1-A(500mg，3.37mmol)及吡啶(820μl，10.14mmol)於DCM(7mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(800μl，4.74mmol)。所得懸浮液在0℃下攪拌60分鐘。反應混合物用水、接著1N HCl(5mL)淬滅。所得混合物通過ISOLUTE®相分離器且濃縮有機相，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 281.0(M+H)。
中間物3-1-C. (±)-三氟甲磺酸3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
在0℃下，向中間物3-1-B(932.1mg，3.33mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(126mg，3.33mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時且接著分配於水與DCM之間。混合物通過ISOLUTE®相分離器。濃縮有機層，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.34(t,J=7.8Hz,1H),7.28(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.18(d,J=5.1Hz,1H),2.17-2.07(m,1H)。
中間物3-1. (±)-三氟甲磺酸3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
在室溫下，在氮氣下，向中間物3-1-C(164mg，0.581mmol)、中間物2-6(130mg，0.541mmol)及三正丁基膦(200μl，0.770mmol)於DCM(6mL)中之混合物中添加DIAD(150μl，0.771mmol)。反應混合物攪拌1小時且接著分配於DCM與半飽和鹽水之間。混合物通過ISOLUTE®相分離器且濃縮有機層。所得殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)。
中間物3-1-D. 7-羥基-5-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
中間物3-1-D使用與中間物3-1-A相同的程序，以3-氯丙酸間甲苯酯(CAS # 158304-80-4)為起始物質來合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.95(s,1H),6.80-6.72(m,1H),6.64-6.52(m,1H),3.08-3.03(m,2H),2.71-2.67(m,2H),2.38(s,3H)。
中間物3-1-E. 三氟甲磺酸6-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
中間物3-1-E使用與中間物3-1-B相同的程序，以中間物3-1-D為起始物質來合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.25-7.21(m,1H),6.90(s,1H),3.11-3.02(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.41(s,3H)。
中間物3-1-F. 三氟甲磺酸3-羥基-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
中間物3-1-F使用與中間物3-1-C相同的程序，以中間物3-1-E為起始物質來還原。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.09(s,1H),6.89(s,1H),5.47-5.42(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.38(s,3H),2.15-2.06(m,1H)。
中間物3-2. 以下化合物使用與上文關於中間物3-1所述類似之方法，使用如下指示之適當起始物質來製備。
中間物3-3. 中間物3-3-A. (±)-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚
在0℃下，向7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(CAS # 125114-77-4；0.5g，2.37mmol)於MeOH(24mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.090g，2.369mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫。在2小時後，反應混合物用水及DCM稀釋，且接著添加飽和氯化銨水溶液。混合物接著通過ISOLUTE®相分離器且濃縮有機相，得到(±)-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.20-2.09(m,1H)。
中間物3-3-B. (-)-R-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚
在室溫下，將三乙胺(1.45mL，10.42mmol)逐滴添加至具有甲酸(1.018mL，26.5mmol)及攪拌棒的40mL小瓶中。反應混合物之溫度藉由控制添加速率而維持在45℃下。在添加完成後，反應混合物在冰浴中冷卻至0℃且攪拌30分鐘。混合物接著升溫至室溫且攪拌1小時。向此溶液中添加DMF(7mL)，接著添加7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(4g，18.95mmol)及RuCl[(R,R)-Tsdpen](對異丙基甲苯)(CAS# 192139-92-7)(0.013g，0.021mmol)。反應混合物在室溫下攪拌40小時，隨後再加熱至60℃持續24小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與半飽和鹽水之間。分離各層且用EtOAc萃取水層。濃縮合併之有機層。將殘餘物吸收於矽石上且藉由用100% DCM之急驟管柱層析純化，得到(-)-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚(>98% e.e.)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.41-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),3.30-3.17(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.51-2.35(m,1H),2.20-2.09(m,1H)。(-)-R-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚之絕對立體化學藉由X射線單晶繞射來確認。
對映異構體過量之7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚藉由使用CHIRALPAK® OD-H、10% IPA/CO2之對掌性SFC來測定；(-)-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚(tr=4.87min)及(+)-7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酚(tr=5.58min)。
中間物3-3. a). (±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
在室溫下，向中間物3-3-A(348mg，1.633mmol)、中間物2-3(508mg，1.960mmol)及三正丁基膦(509μl，1.960mmol)於THF(6.5mL)中之溶液中添加偶氮二羧酸二嗎啉(CAS # 10465-82-4；502mg，1.960mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物分配於DCM與水之間，且接著通過ISOLUTE®相分離器。將Celite®添加至有機層且濃縮所得混合物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 454.2(M+H)。
中間物3-3. b). (+)-(S)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
中間物3-3-B與中間物2-3在關於中間物3-3. a)所述之條件下進行反應，得到標題化合物(>97% e.e.)。MS(ESI+)m/z 454.3(M+H)。
對映異構體過量之(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮藉由使用CHIRALPAK® OJ-H 5-55% IPA梯度/CO2，5mL/min之對掌性SFC來測定；(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(tr=2.38min)及(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(tr=2.70min)。
中間物3-4. 以下化合物使用中間物3-3-A(外消旋體)或中間物3-3-B (>98% e.e.)採用與上文關於中間物3-3. a)所述類似之方法，使用如下所指示之適當起始物質來製備。
中間物3-5-A. a). (±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(160mg，0.759mmol)及中間物2-8(196mg，0.759mmol)於冰乙酸(3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。接著在室溫下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(161mg，0.759mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。再添加一份三乙醯氧基硼氫化鈉(161mg，0.759mmol)且混合物攪拌16小時。再添加一份三乙醯氧基硼氫化鈉(161mg，0.759mmol)且接著混合物再攪拌2小時。將反應混合物倒入水(10mL)中且藉由添加33% NH4OH將混合物之pH調節至約11。所得混合物接著用EtOAc萃取兩次。濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)。
中間物3-5-A. b). (+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮及(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮之對映異構體的解析藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管 柱及25% MeOH/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(tr=2.93min)及(-)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(tr=3.58min)。
中間物3-5-B. (±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
標題化合物使用與中間物3-5-A. a)中所述類似之程序以中間物2-9為起始物質來製備。MS(ESI+)m/z 439.2(M+H)。
中間物3-5-C. (±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(400mg，2.00mmol)、4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-13)(600mg，2.07mmol)及TsOH.H2O(50mg，0.263mmol)於甲苯/二甲基乙醯胺(20mL/5mL)中之混合物在回流條件下攪拌19小時，且接著冷卻至0℃並接著用CH2Cl2(10mL)稀釋。接著向反應混合物中添加NaB(OAc)3H(1g，4.72mmol)，接著添加AcOH(2mL)。混合物接著在0℃下攪拌2小時且接著倒入H2O中。混合物接著用EtOAc萃取。有機萃取物連續用5% NaHCO3水溶液、H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至85/15)純 化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 485.3(M+H)。
中間物3-5-D. (±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物藉由7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮與4-(4-胺基-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-10)藉由與中間物3-5-C之合成所述類似之程序反應來製備。MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)。
中間物3-6. 1-(3-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(225mg，1.066mmol)及中間物1-6-1(481mg，1.173mmol)於二噁烷(5mL)及2M K3PO4水溶液(1.1mL，2.132mmol)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(87mg，0.107mmol)。反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌3小時。反應混合物接著冷卻至室溫且添加Celite®。濃縮所得混合物且殘餘物藉由使用矽膠及0-50% EtOAc/庚烷梯度之急驟管柱層析純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.16(d,J=0.8Hz,1H),7.69(t,J=7.6Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.53-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.33-7.29(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.23-3.17(m,2H),2.72-2.66(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
中間物3-7. 5-甲基-1-(6-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物1-3(1.03g，3.31mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.84g，3.31mmol)、KOAc(0.65g，6.61mmol)於二噁烷(11mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；0.11g，0.165mmol)。混合物接著在120℃下在微波照射下攪拌45分鐘。接著向混合物中添加7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(0.66g，3.14mmol)於二噁烷(11mL)中之溶液，接著添加碳酸鈉(1M於水中；8.3mL，8.27mmol)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(CAS # 95464-05-4；0.14g，0.165mmol)。整個混合物接著在微波照射下在110℃下攪拌30分鐘。將Celite®添加至反應混合物且濃縮混合物。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，產生標題化合物。MS(ESI+)m/z 362.3(M+H)。
中間物3-8. 以下化合物使用與上文關於中間物3-7所述類似之方法，使用適當起始物質來製備。
中間物3-9. (±)-(4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
在室溫下，向中間物2-8(776mg，3.00mmol)、4-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(CAS# 1020966-78-2；640mg，3.00mmol)及AcOH(860μl，15.00mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(377mg，6.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時，隨後再添加一份氰基硼氫化鈉(377mg，6.00mmol)。在總共24小時攪拌後，反應混合物分配於CH2Cl2與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層通過相分離器且濾液 濃縮於Celite®上。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 457.3(M+H)。
中間物3-10. (±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以4-溴-苯并呋喃-1-酮及4-(4-胺基-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-10)為起始物質，藉由關於中間物3-5-C之合成所述類似之方法，但使用NaCNBH3代替NaB(OAc)3H來合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.15-7.03(m,3H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.46-6.44(m,2H),5.07-5.06(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.24(br.s,2H),3.93(br.s,1H),2.78-2.70(m,3H),2.62(q,J=7.6,15.2Hz,2H),1.72-1.58(m,4H),1.49(s,9H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
中間物3-11. (±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以4-溴-苯并呋喃-1-酮及4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-13)為起始物質，藉由關於中間物3-5-C之合成所述之類似方法，但使用NaCNBH3代替NaB(OAc)3H來合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.17-7.08(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.84(d,J=7.6Hz,1H),6.45(d,J=8.4Hz,1H),5.07(d,J=3.2Hz,1H),4.71(dd,J=6.8,9.2Hz,1H),4.55(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),4.22(br.s,2H),3.85(s,1H),2.78(br.s,2H),2.57-2.51(m,1H),2.12(s,3H),1.79(d, J=12.8Hz,2H),1.63-1.59(m,2H),1.48(s,9H)。
中間物3-12. 中間物3-12-A. 2-氯-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向3-溴-2-氯吡啶(CAS# 52200-48-3，2.89g，15mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6，4.87g，15.75mmol)於甲苯(100mL)/乙醇(15mL)中之溶液中添加2N Na2CO3溶液(22.5mL，45.0mmol)及Pd(PPh3)4(0.87g，0.75mmol)。混合物接著在120℃下攪拌2小時且隨後冷卻至室溫。反應混合物用鹽水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至1/2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 295.1,297.1(M+H)。
中間物3-12-B. 2-乙基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向2-氯-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯(1g，3.39mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.208g，0.254mmol)及K2CO3固體(1.407g，10.18mmol)，接著添加二乙基鋅(15% w/w於甲苯中，10.68mL)。混合物接著在室溫下攪拌1小時，且接著在50℃下攪拌3小時。反應物在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅。混合物接著用EtOAc萃取三次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0 至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 289.6(M+H)。
中間物3-12-C. 4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
2-乙基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯(810mg，2.81mmol)及Pd/C 10%濕潤(299mg，0.281mmol)於MeOH(20mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 291.4(M+H)。
中間物3-12-D. 3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基吡啶1-氧化物
向4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(350mg，1.2mmol)於氯仿(15mL)中之溶液中添加m-CPBA(77%純度，520mg，3.0mmol)。反應混合物接著在室溫下攪拌0.5小時。反應物接著用1N Na2S2O3及飽和NaHCO3水溶液淬滅。接著向混合物中添加飽和NaHCO3水溶液。反應混合物接著用EtOAc萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。將所得殘餘物吸收於矽膠上，藉由矽膠急驟管柱層析(0至15% MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 307.2(M+H)。
中間物3-12. (±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,565-570)(346mg，1.63mmol)及3-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-乙基吡啶1-氧化物(250mg，0.816mmol)及DIPEA(143μL，0.816mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加PyBrOP(761mg，1.632mmol)。反應物在室溫下攪拌76小時。反應物用1N檸檬酸溶液淬滅。接著分離二層。水層用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。將所得殘餘物吸收於矽膠上，且藉由矽膠急驟管柱層析(0至60% EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 499.9(M+H)。
中間物4-1. 中間物4-1-A. 1-(6-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(CAS # 642494-37-9；448mg，1.842mmol)及中間物1-1(600mg，1.648mmol)於乙腈(8.0mL)及1.0M Na2CO3(5.27mL，5.27mmol)中之溶液中添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(CAS #13965-03-2，46.2mg，0.066mmol)。密封反應混合物且在70℃下攪拌16小時，之後將其冷卻至室溫。反應混合物接著經由Celite®塞過濾。濾液用EtOAc稀釋且有機層 連續用H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100/0至50/50)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)。
中間物4-1. 1-(6-(吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-1-A(370mg，0.924mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(CAS # 617-86-7；1.08g，9.24mmol)及TFA(1.05g，9.24mmol)。反應混合物在室溫下攪拌24小時且接著濃縮。所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100/0至50/50)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1 H)7.80-8.02(m,2 H)7.51(d,J=8.08Hz,1 H)7.40(d,J=7.45Hz,1 H)7.14(d,J=7.20Hz,1 H)6.71(t,J=7.58Hz,1 H)4.40(q,J=7.07Hz,2 H)3.67(t,J=8.46Hz,2 H)3.07(t,J=8.40Hz,2 H)1.40(t,J=7.14Hz,3 H)。
中間物4-2. 中間物4-2-A. 1-(6-(1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(0.84g，3.45mmol)及中間物1-4-2(1g，3.08mmol)於乙腈(16mL)及1.0M Na2CO3(9.25mL，9.25mmol)中之溶液中添加雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(0.11g，0.154mmol)。密封反應混合物且在70℃下攪拌16小時。混合物接著冷卻至室溫，且接著經由Celite®塞過濾。濾液用EtOAc稀釋且有機層連續用H2O及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)。
中間物4-2. 5-乙基-1-(6-(吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物4-2-A(611mg，1.7mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(2.7mL，17mmol)及TFA(1.3mL，17mmol)。混合物在室溫下攪拌24小時且接著濃縮。所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 363.3(M+H)。
中間物5-1. 中間物5-1-A. 4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
向4-溴-3-乙基苯甲酸甲酯(CAS # 1008769-90-1)(1.4g，5.76mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 286961-14-6，2.32g，7.49mmol)於DMF(20mL)中之混合物中添加2.0M磷酸鉀水溶液(8.64mL，17.28mmol)，接著添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(260mg，0.317mmol)。混合物在110℃下攪拌2.0小時且接著冷卻至室溫。反應混合物經由Celite®塞過濾。濾液用EtOAc稀釋。有機層接著用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.90(s,1 H)7.81(dd,J=7.96,1.52Hz,1 H)7.12(d,J=7.96Hz,1 H)5.57(br.s.,1 H)4.04(br.s.,2 H)3.91(s,3 H)3.63(t,J=5.49Hz,2 H)2.65(q,J=7.58Hz,2 H)2.34(br.s.,2 H)1.51(s,9 H)1.22(t,J=7.58Hz,3 H)。
中間物5-1-B. 4-(2-乙基-4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
中間物5-1-A(1.75g，5.07mmol)及10% Pd/C(175mg)於EtOH (200mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著經由Celite®塞過濾，接著用EtOH沖洗。接著濃縮濾液，直接得到標題化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.81-7.88(m,2 H)7.23-7.26(m,1 H)4.27(br.s.,2 H)3.90(s,3 H)2.88-2.99(m,1 H)2.82(t,J=11.75Hz,2 H)2.73(q,J=7.49Hz,2 H)1.59-1.78(m,4 H)1.49(s,9 H)1.23-1.27(t,J=8.0Hz,3 H)。
中間物5-1. 4-(2-乙基-4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物5-1-B(1.3g，3.74mmol)於THF(16mL)中之溶液中逐滴添加1.0M氫化鋰鋁於THF(4.5mL，4.5mmol)中之溶液。混合物接著在0℃下攪拌1小時。反應物用0.5M NaOH溶液淬滅且接著用H2O及EtOAc稀釋。混合物接著經由Celite®塞過濾。接著分離有機相。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.98-7.19(m,3 H)5.02(t,J=5.68Hz,1 H)4.41(d,J=5.68Hz,2 H)4.07(d,J=12.00Hz,2 H)2.77-2.96(m,3 H)2.64(q,J=7.49Hz,2 H)1.58-1.68(m,2 H)1.45-1.55(m,2 H)1.37-1.44(m,9 H)1.15(t,J=7.52Hz,3 H)。
中間物5-2. 4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物5-1(840mg，2.63mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液 中添加三苯基膦(723mg，2.76mmol)及CBr4(916mg，2.76mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-20% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 326.2(M-tBu+2H)。
中間物5-3. 中間物5-3-A. 3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯
中間物5-1-B(3.5g，10.1mmol)及TFA(10mL)於CH2Cl2(100mL)中之混合物在室溫下攪拌0.5小時且接著濃縮。將所得殘餘物溶解於CH2Cl2中，接著連續用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 248.3(M+H)。
中間物5-3-B. 4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲酸甲酯
在0℃下，向中間物5-3-A(2.23g，9.02mmol)及三乙胺(1.89mL，13.5mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(1.13g，10.8mmol)。混合物接著在室溫下攪拌1.5小時。反應物用飽和NaHCO3水溶液淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 316.4(M+H)。
中間物5-3-C. 環丙基(4-(2-乙基-4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮
在0℃下，向中間物5-3-B(4.2g，13.3mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加LiBH4(2M於THF中，20ml，40mmol)，接著添加MeOH(3.2mL)。混合物接著在室溫下攪拌2小時且接著在60℃下攪拌2小時。反應物在0℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅。濃縮混合物且接著用鹽水稀釋，並接著用EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=1/0至0/1)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 288.3(M+H)。
中間物5-3. (4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
向中間物5-3-C(600mg，2.09mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加CBr4(1.04g，3.13mmol)，接著添加PPh3(0.82g，3.13mmol)。混合物接著在室溫下攪拌24小時。混合物用CH2Cl2稀釋且接著用鹽水洗滌兩次，經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 350.3,352.1(M+H)。
中間物5-4. 4-(4-(羥甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(CAS# 148547-19-7)為起始物質，如中間物5-1之合成中所概述來合成。MS(ESI+)m/z 306.2(M+H)。
中間物5-5. 4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物以中間物5-4為起始物質，藉由關於中間物5-2之合成所述的方法來合成。MS(ESI+)m/z 368.3(M+H)。
中間物5-6. (4-(4-(溴甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
標題化合物以4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯為起始物質，如中間物5-3之合成中所概述來合成。MS(ESI+)m/z 336.1(M+H)。
中間物6-1. 中間物6-1-A. 4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-(羥甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯中間物5-4(1.04g，3.41mmol)及H2O(0.06mL，3.41mmol)於CH2Cl2(34mL)中 之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.59g，3.75mmol)。混合物接著在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物用1N NaOH(15mL)稀釋且接著用CH2Cl2萃取。有機層通過ISOLUTE®相分離器且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(s,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.22(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),4.36-4.22(m,2H),2.89-2.76(m,2H),2.76-2.62(m,4H),1.89-1.78(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.51(s,9H)。
中間物6-1-B. 溴化(7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)三苯基鏻
7-甲氧基茚滿-1-醇(CAS# 34985-44-9)(0.86g，5.23mmol)及三苯基膦氫溴酸鹽(1.85g，5.23mmol)於甲苯(10.5ml)中之混合物在90℃下攪拌16小時且接著冷卻至室溫。傾析所得非均質混合物之溶劑，且接著將乙醚添加至混合物，接著在室溫下攪拌0.5小時。所得固體藉由過濾收集且接著用乙醚洗滌，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 409.3(M-Br)。
中間物6-1-C. 4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫下，向溴化(7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)三苯基鏻(1.22g，2.50mmol)於THF(12.5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1M於THF中)(2.74mL，2.74mmol)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著向反應混合物中添加4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.75g，2.49mmol)於THF(12.5mL)中之溶液。混合物接著在70℃下 攪拌16小時。反應混合物接著用CH2Cl2稀釋且接著用半飽和NH4Cl洗滌。有機層通過ISOLUTE®相分離器且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 434.3(M+H)。
中間物6-1-D. (±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.72g，1.67mmol)及Pd/C(10%，0.09g，0.83mmol)於MeOH/EtOAc(20mL/2mL)中之混合物在室溫下在H2氛圍下攪拌3小時。反應混合物經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗MeOH濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 380.3(M-tBu+2H)。
中間物6-1-E. (±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶
在0℃下，向4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.3mg，0.68mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(0.34mL，1.37mmol)。混合物接著在室溫下攪拌小時。反應物用1M Na2CO3水溶液(約1.5mL)淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層通過ISOLUTE®相分離器且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 336.3(M+H)。
中間物6-1-F. (±)-環丙基(4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲 基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮
在0℃下，向4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶(79mg，0.235mmol)及DIPEA(82μL，0.471mmol)於CH2Cl2(2.4mL)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(23.5μL，0.259mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時且接著用CH2Cl2稀釋。有機層接著用H2O洗滌且通過相分離器，並接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 404.3(M+H)。
中間物6-1-G. (±)-環丙基(4-(4-((7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮
在-78℃下，向環丙基(4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(270mg，0.67mmol)於CH2Cl2(6.7mL)中之溶液中添加BBr3於CH2Cl2中之溶液(1.34mL，1.34mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1小時。反應物用CH2Cl2及飽和NaHCO3水溶液之混合物淬滅。有機層通過ISOLUTE®相分離器且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 390.3(M+H)。
中間物6-1. (±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
在0℃下，向環丙基(4-(4-((7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)甲酮(156mg，0.40mmol)及吡啶(97μL，1.20mmol)於CH2Cl2(4.0mL)中之溶液中添加Tf2O(95μL，0.56mmol)。混合物接著在0℃下攪拌1.5小時。反應物用1N HCl及CH2Cl2之混合物淬滅。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，且接著通過ISOLUTE®相分離器並濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 522.3(M+H)。
中間物6-2. 中間物6-2-A (±)-4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
標題化合物藉由與中間物6-1之合成(亦即6-1-A→6-1-B→6-1-C→6-1-D)中所概述類似之方法，但使用4-(2-乙基-4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物5-1)代替中間物5-4來合成。MS(ESI+)m/z 450.3(M+H)。
中間物6-2 (±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯
標題化合物藉由與中間物6-1之合成(亦即6-1-D→6-1-E→6-1-F→6-1-G→6-1)中所概述類似之方法，以(±)-4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯中間物6-2-A為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 536.2(M+H)。
中間物6-3. 中間物6-3-A. (±)-3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酚
在-78℃下，向4-(2-乙基-4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸酯中間物6-2-A(1.52g，3.38mmol)於CH2Cl2(34mL)中之溶液中添加BBr3於CH2Cl2中之溶液(1M，10mL，10mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時且接著用CH2Cl2稀釋。反應物接著用飽和NaHCO3水溶液小心淬滅。有機層連續用H2O及鹽水洗滌，且接著通過ISOLUTE®相分離器。濃縮有機層，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 336.5(M+H)。
中間物6-3-B. (±)-4-(2-乙基-4-((7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向(±)-3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酚(1.14g，3.40mmol)及Boc2O(0.89g，4.08mmol)於THF(17mL)中之溶液中添加三乙胺(0.71mL，5.1mmol)。混合物攪拌0.5小時且接著用EtOAc稀釋。混合物接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌。水層用 EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，且接著通過相分離器並濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 380.2(M-tBu+2H)。
中間物6-3. (±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在0℃下，向(±)-4-(2-乙基-4-((7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(540mg，1.24mmol)及吡啶(0.30mL，3.72mmol)於CH2Cl2(12.4mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(0.29mL，1.73mmol)。混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用CH2Cl2稀釋且接著連續用1N HCl及飽和NaHCO3洗滌。有機層接著通過ISOLUTE®相分離器且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 512.2(M-tBu+2H)。
中間物6-4. (±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物藉由與中間物6-3之合成中所概述類似之方法，但使用(±)-4-(4-((7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物6-1-D)來合成。MS(ESI+)m/z 554.2(M+H)。
實例1. 實例1-A. (±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物3-3. a)(99mg，0.218mmol)及中間物1-6-1(98mg，0.240mmol)於二噁烷(1.0mL)及K3PO4(2M於水中；218μl，0.436mmol)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(17.79mg，0.022mmol)。反應混合物在80℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時且隨後冷卻至室溫。添加Celite®且濃縮所得混合物。殘餘物藉由使用矽膠及0-50% EtOAc/庚烷之梯度的急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 658.4(M+H)。
實例1. a). (±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向實例1-A(103.2mg，0.157mmol)於MeOH(0.78mL)及THF(0.78mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(1M於水中；0.785mL，0.785mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌3小時。添加1N HCl(0.79mL)以淬滅過量鹼且所得混合物接著分配於水與EtOAc之間。水層用EtOAc萃取。濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.95(s,1H),7.73- 7.67(m,2H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.32(m,3H),6.92-6.86(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),5.59(d,J=4.9Hz,1H),4.64(d,J=13.1Hz,1H),4.45(d,J=13.5Hz,1H),3.25-3.16(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.34-2.21(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.88-1.79(m,1H),1.67-1.41(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.86-0.79(m,2H)。HRMS；C36H35F3N3O4(M+H)之計算值630.2580，實驗值630.2615。
實例1. b). (+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及20%(含5mM NH4OH之2-丙醇)/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=5.85min)及(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=6.95min)。
實例2. 實例2-A. (+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
實例2-A如實例1-A中所述，使用中間物3-3. b)及中間物1-5來製備，得到(+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。MS(ESI+)m/z 604.4(M+H)。
實例2. (+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在室溫下，向實例2-A(92mg，0.152mmol)於MeOH(1.5mL)及THF(1.5mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2M於水中；760μl，1.52mmol)且隨後加熱至50℃持續6小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加1.55mL 1N HCl，並將混合物分配於EtOAc與水之間。水層用EtOAc萃取且濃縮合併之有機層。殘餘物藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.85(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.36-7.30(m,2H),6.91-6.86(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),5.72-5.67(m,1H),4.64(d,J=12.1Hz,1H),4.45(d,J=13.3Hz,1H),3.23(d,J=8.6Hz,2H),3.01-2.92(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.97-1.77(m,5H),1.67-1.43(m,2H),0.93-0.85(m,2H),0.85-0.79(m,2H)。HRMS；C36H38N3O4 (M+H)之計算值576.2862，實驗值576.2864。
實例3. 實例3-A. a). (±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；4.37mg，6.49μmol)添加至含中間物1-2-1(62.3mg，0.195mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(49.5mg，0.195mmol)及KOAc(38.2mg，0.390mmol)之二噁烷(0.65mL)中且頂部空間用N2淨化。反應混合物在微波照射下在120℃下加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且添加中間物3-3. a)(59mg，0.130mmol)於二噁烷(0.65mL)中之溶液，接著添加碳酸鈉(1M於水中；195μl，0.195mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；4.37mg，6.49μmol)。反應混合物在微波照射下加熱至110℃持續30分鐘。將Celite®添加至反應混合物且濃縮混合物。所得殘餘物用急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，產生標題化合物。MS(ESI+)m/z 659.4(M+H)。
實例3-A. b). (+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® OJ-H管柱及5%至55% MeOH梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=2.02min)及(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=2.19min)。
實例3a. (+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
在室溫下，向實例3-A. b)((+)-異構體，tr=2.02min)(87mg，0.132mmol)於MeOH(1.3mL)及THF(1.3mL)中之溶液中添加LiOH(1M水溶液，660μL，0.660mmol)且反應混合物在室溫下攪拌4小時。將HCl(1M水溶液，660μL，0.66mmol)添加至反應混合物且所得懸浮液用EtOAc萃取兩次。濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.97(s,1H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.68-7.63 (m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),6.82-6.75(m,2H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.39-6.34(m,1H),4.64(d,J=13.0Hz,1H),4.45(d,J=13.6Hz,1H),3.24-3.16(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.78-2.64(m,2H),2.59-2.47(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.92(d,J=13.1Hz,1H),1.84(d,J=13.5Hz,1H),1.63(s,3H),1.61-1.44(m,2H),0.93-0.86(m,2H),0.86-0.78(m,2H)。HRMS；C35H34F3N4O4(M+H)之計算值631.2532，實驗值631.2572。
實例3b. (-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
實例3-A. b)中之(-)-異構體(tr=2.19min)如實例1. a)中所述皂化且隨後藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR及HRMS資料實質上與實例3a相同。
實例4. 實例4-A. a). (±)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
實例4-A. a)如實例3-A中所述，使用中間物1-2-1及中間物3-1來製備，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 640.2(M+H)。
實例4-A. b). (+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸 乙酯及(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及5%至55% IPA梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=3.01min)及(+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=3.42min)。
實例4a. (+)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
在0℃下，向實例4-A. b)((+)-異構體，tr=3.42min)(117mg，0.183mmol)於THF(0.9mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(aq)(457μL，0.915mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時。將MeOH(0.9mL)添加至混合物，且接著將混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將1N HCl(0.92mL)添加至反應混合物且所得懸浮液用EtOAc萃取兩次。濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.61-8.54(m,1H),7.96-7.85(m,2H),7.82-7.77(m,2H),7.70-7.60(m,2H),7.52-7.37(m,4H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),6.45-6.40(m,1H),6.37-6.32(m,1H),4.12(s,2H),3.86(s,2H),3.19(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.52-2.38(m,1H),2.22-2.12(m,1H)。HRMS；C34H29F3N5O3(M+H)之計算值612.2222，實驗值612.2199。
實例4b. (-)-1-(6-(3-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
實例4-A. b)中之(-)-異構體(tr=3.01min)如實例4a中所述皂化且藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR及HRMS資料實質上與實例4a相同。
實例5. 以下化合物使用與上文實例3及/或實例4中所述類似之方法，使用適當起始物質來製備。
實例6. 實例6-A. (±)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物3-5-A. a)(150mg，0.232mmol)及中間物1-6-1(95mg，0.232mmol)於CH3CN(1.2mL)及K3PO4水溶液(2M於水中；232μl，0.463mmol)中之混合物使用緩慢氮氣流脫氣5分鐘。接著向溶液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(18.9mg，0.023mmol)且反應混合物在氮氣氛圍下在80℃下加熱3小時。過濾反應混合物且溶離液藉由逆相HPLC直接純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 657.3(M+H)。
實例6. a). (±)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺 基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
將實例6-A(195mg，0.297mmol)溶解於MeOH(3.0mL)及THF(3.0mL)中，且隨後在室溫下逐滴添加LiOH(2M水溶液)(1.485mL，1.485mmol)並在室溫下攪拌3小時。添加1N HCl(1.5mL)且混合物分配於EtOAc與水之間。水層用EtOAc萃取且濃縮合併之有機層，得到標題化合物，其藉由逆相HPLC(HC-B)純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97(d,J=0.8Hz,1H),7.76(t,J=1.9Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.38-7.30(m,3H),6.84-6.79(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.50(d,J=8.2Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),4.62(d,J=12.9Hz,1H),4.43(d,J=13.5Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),2.99-2.88(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.89(d,J=13.3Hz,1H),1.84-1.76(m,4H),1.65-1.40(m,2H),0.94-0.77(m,4H)。HRMS；C36H36F3N4O3(M+H)之計算值629.2740，實驗值629.2668。
實例6. b). (+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及25% MeOH/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=2.30min)及(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.05min)。
實例7. 實例7-A. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
將迪安-斯塔克分水器裝配至含有中間物2-8(286mg，1.107mmol)、中間物3-7(400mg，1.107mmol)及TsOH(21mg，0.111mmol)於無水甲苯(12mL)中之溶液的燒瓶。反應混合物在130℃下加熱22小時，此時濃縮混合物。將粗殘餘物再溶解於無水EtOH(12mL)中且冷卻至0℃。將硼氫化鈉(42mg，1.107mmol)添加至冷卻的溶液且反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。反應混合物用水及飽和氯化銨水 溶液淬滅。水層用CH2Cl2萃取兩次。將Celite®添加至合併之有機層且濃縮混合物。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 604.4(M+H)。
實例7-A. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及5%至55% IPA梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=4.24min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=4.55min)。
實例7a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在室溫下，向實例7-A. b)((+)-異構體，tr=4.24min)(168mg，0.278mmol)於MeOH(2.8mL)及THF(2.8mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(1M水溶液；2.8mL，2.8mmol)，且反應混合物加熱至50℃持續2小時。在完成後，反應混合物冷卻至室溫且添加2.9mL 1M HCl。所得混合物用EtOAc萃取且濃縮合併之有機層，在藉由逆相HPLC(HC-B)純化後得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.89(s,1H),7.82(t,J=7.9Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.58-7.54(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44-7.37(m,2H),6.83-6.79(m,1H),6.74-6.71(m,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),5.38(s,1H),4.61(d,J=12.9Hz,1H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),3.24-3.15(m,2H),3.02-2.93(m,1H),2.75-2.59(m,5H),2.54-2.43(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.90(d,J=13.1Hz,1H),1.80(d,J=13.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.64-1.41(m,2H),0.92-0.78(m,4H)。HRMS；C35H38N5O3(M+H)之計算值576.2975，實驗值576.3015。(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之絕對立體化學藉由X射線單晶繞射來確認
實例7b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
實例7-A. b)((-)-異構體，tr=4.55min)如實例7a中所述皂化，在藉由逆相HPLC(HC-B)純化後得到標題化合物。1H NMR及HRMS資料實質上與實例7a相同。
實例8. 實例8-A. (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物2-8與中間物3-8-2之間的還原胺化如實例7-A. a)中所述來進行，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 658.5(M+H)。
實例8. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
實例8-A如實例1. a)中所述皂化，在藉由逆相HPLC(HC-B)純化後得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.98-7.91(m,2H),7.91-7.87(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43(d,J=5.9Hz,2H),6.85-6.80(m,1H),6.74-6.71(m,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.24(s,1H),4.63(d,J=13.0Hz,1H),4.45(d,J=13.3Hz,1H),3.26-3.16(m,2H),2.98-2.89(m,1H),2.79-2.61(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.93(d,J=13.2Hz,1H),1.84(d,J=12.9Hz,1H),1.70(s,3H),1.67-1.45(m,2H),0.93-0.78(m,4H)。HRMS；C35H35F3N5O3(M+H)之計算值630.2692，實驗值630.2451。
實例8. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫- 1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® OJ-H管柱及20%(含5mM NH4OH之MeOH)/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.10min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=4.40min)。
實例9. 實例9-A. (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物3-7與中間物2-9之間的還原胺化如實例7-A中所述來進行，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 590.5(M+H)。
實例9. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
實例9-A如實例2中所述皂化，在藉由逆相HPLC純化後得到標題 化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1H),7.91(t,J=7.9Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.43-7.38(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.44-6.38(m,2H),5.25-5.21(m,1H),4.62(d,J=13.2Hz,1H),4.43(d,J=13.2Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.77-2.59(m,5H),2.38-2.26(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.89(d,J=13.3Hz,1H),1.80(d,J=13.3Hz,1H),1.64-1.41(m,2H),0.93-0.78(m,4H)。HRMS；C34H36N5O3(M+H)之計算值562.2818，實驗值562.2833。
實例9. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及5-55%(含5mM NH4OH之MeOH)梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.68min)及(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=4.10min)。
實例10. 實例10-A. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
中間物2-8與中間物3-8-1之間的還原胺化如實例7-A. a)中所述來進行，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 618.4(M+H)。
實例10-A. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® OJ-H管柱及30%至45% IPA梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=3.77min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=5.85min)。
實例10a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺 基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
在室溫下，向實例10-A. b)((+)-異構體，tr=3.77min)(74.6mg，0.121mmol)於MeOH(1.2mL)及THF(1.2mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(1M水溶液)(1.20mL，1.20mmol)。混合物在50℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加1N HCl(1.3mL水溶液)。所得懸浮液用EtOAc萃取兩次。濃縮合併之有機層。所得殘餘物藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.92(s,1H),7.88(t,J=7.9Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.58-7.52(m,2H),7.43-7.40(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),5.33-5.28(m,1H),4.62(d,J=12.9Hz,1H),4.43(d,J=13.5Hz,1H),3.21-3.15(m,3H),3.11-3.04(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.77-2.58(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.16-2.06(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.88(d,J=13.6Hz,1H),1.81(d,J=13.6Hz,1H),1.69(s,3H),1.64-1.42(m,2H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.91-0.80(m,4H)。HRMS；C36H40N5O3(M+H)之計算值590.3131，實驗值590.3145。
實例10b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸.
實例10-A. b)中之(-)-異構體(tr=5.85min)如實例10a中所述皂化且隨後藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR及HRMS資料實質上與實例10a相同。
實例11. 以下化合物使用與上文關於實例7-A. a)所述類似之方法，使用適當起始物質來製備。
實例12. 實例12-A. 4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)吲哚啉-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向4-(4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(CAS # 864359-18-2；130mg，0.446mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加三苯基膦(117mg，0.446mmol)及CBr4(CAS# 558-13-4，148mg，0.446mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時，此時濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DMF(1.0mL)中。接著，向中間物4-1(125mg，0.311mmol)及K2CO3(119mg，0.932mmol)於DMF(1.0mL)中之懸浮液中逐滴添加DMF溶液。混合物在65℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。接著分離有機層。有機層接著用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100/0至60/40)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1 H)7.79(d,J=7.20Hz,1 H)7.68(t,J=7.83Hz,1 H)7.39(d,J=7.07Hz,2 H)7.16(dd,J=7.14,1.07Hz,1 H)7.03-7.12(m,4 H)6.87(t,J=7.45Hz,1 H)4.38(q,J=7.07Hz,2 H)4.22(br.s.,2 H)3.94(s,2 H)3.39(t,J=8.59Hz,2 H)3.03(t,J=8.53Hz,2 H)2.79(t,J=12.44Hz,2 H)2.51-2.67(m,1 H)1.79(d,J=13.14Hz,2 H)1.55-1.67(m,2 H)1.45-1.51(m,9 H)1.39(t,J=7.14Hz,3 H)。
實例12-B. 1-(6-(1-(4-(哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
實例12-A(230mg，0.34mmol)及TFA(1mL)於CH2Cl2(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著濃縮反應混合物。所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1 H)7.77-7.83(m,1 H)7.68(t,J=7.77Hz,1 H)7.39(dd,J=7.83,0.76Hz,2 H)7.16(dd,J=7.20,1.14Hz,1 H)7.10(s,4 H)6.87(t,J=7.45Hz,2 H)4.38(q,J=7.20Hz,2 H)3.94(s,2 H)3.39(t,J=8.59Hz,2 H)3.19(d,J=12.00Hz,2 H)3.03(t,J=8.59Hz,2 H)2.74(td,J=12.16,2.34Hz,2 H)2.51-2.65(m,1 H)1.81(d,J=12.88Hz,2 H)1.71(br.s,1 H)1.54-1.68(m,2 H)1.39(t,J=7.14Hz,2 H)。
實例12-C. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向實例12-B(170mg，0.295mmol)於CH2Cl2(2mL)及TEA(0.21mL)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.032mL，0.354mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時，之後濃縮反應混合物。所得殘餘物分配於EtOAc與H2O之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100/0至20/80)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1 H)7.79(d,J=7.71Hz,1 H)7.65-7.73(m,1 H)7.39(d,J=7.83Hz,2 H)7.17(d,J=7.20Hz,1 H)7.09(q,J=8.29Hz,4 H)6.88(t,J=7.45Hz,1 H)4.76(br.s.,1 H)4.38(q,J=7.12Hz,3 H)3.88-4.00(m,2 H)3.39(t,J=8.59Hz,2 H)3.19(br.s.,1 H)3.03(t,J=8.53Hz,2 H)2.56-2.81(m,2 H)1.89(br.s.,2 H)1.79(m,1 H)1.63(br.s.,2 H)1.39(t,J=7.14Hz,3 H)1.01(br.s.,2 H)0.77(dd,J=7.89,2.72Hz,2 H)。
實例12. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
在室溫下，向實例12-C(80mg，0.124mmol)於MeOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2M於水中；185μl，0.37mmol)且混合物攪拌3小時。添加1N HCl以調節pH~2。接著濃縮混合物。殘餘物藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.88(s,1 H)7.73-7.85(m,2 H)7.48(dd,J=7.71,1.01Hz,1 H)7.30(d,J=7.83Hz,1 H)7.14(dd,J=7.20,1.14Hz,1 H)7.09(s,4 H)6.79-6.87(m,1 H)4.64(d,J=13.64Hz,1 H)4.46(d,J=11.87Hz,1 H)3.92(s,2 H)3.58-3.64(m,1 H)3.55(t,J=5.62Hz,1 H)3.36-3.42(m,1 H)3.00(t,J=8.65Hz,2 H)2.72-2.84(m,1 H)2.63-2.69(m,1 H)1.98-2.08(m,1 H)1.68-1.83(m,4 H) 0.85-0.92(m,2 H)0.81(d,J=7.96Hz,2 H)。HRMS；C34H33F3N5O3(M+H)之計算值616.2535，實驗值616.2536。
實例13. 實例13-A. 4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)吲哚啉-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物5-1(840mg，2.63mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液中添加三苯基膦(723mg，2.76mmol)及CBr4(916mg，2.76mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時且接著濃縮。將所得殘餘物溶解於DMF(6mL)中。接著，向中間物4-1(325mg，0.808mmol)及K2CO3(311mg，3.423mmol)於DMF(2.0mL)中之懸浮液中逐滴添加DMF溶液。混合物在65℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。接著分離有機層。有機層接著用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 704.6(M+H)
實例13-B. 1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
實例13-A(517mg，0.735mmol)及含4N HCl之二噁烷溶液(2mL)於CH2Cl2(5mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。接著濃縮反應混合物。所得殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 604.4(M+H)。
實例13-C. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向實例13-B(143mg，0.237mmol)於CH2Cl2(2.0mL)及TEA(0.165mL，1.187mmol)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.028mL，0.309mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時且接著濃縮。所得殘餘物分配於EtOAc與H2O之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-80% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 672.5(M+H)。
實例13. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向實例13-C(75mg，0.112mmol)於EtOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2.0M於H2O中；167μl，0.335mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時。混合物之pH藉由添加1N HCl水溶液調節至約2。接著濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1 H)7.73-7.86(m,2 H)7.48(dd,J=7.64,1.07Hz,1 H)7.30(d,J=6.82Hz,1 H)7.14(dd,J=7.20,1.14Hz,1 H)7.02-7.07(m,1 H)6.92-6.98(m,1 H)6.88(d,J=1.52Hz,1 H)6.83(t,J=7.52Hz,1 H)4.66(d,J=12.76Hz,1 H)4.47(d,J=13.64Hz,1 H)3.91(s,2 H)3.41(t,J=8.65Hz,2 H)3.22-3.28(m,1 H)3.03-3.09(m,1 H)2.95-3.02(m,2 H)2.75(t,J=12.32Hz,1 H)2.63(q,J=7.45Hz,2 H)1.95-2.06(m,1 H)1.51-1.86(m,4 H)1.13(t,J=7.52Hz,3 H)0.76-0.94(m,4 H)。HRMS；C36H37F3N5O3(M+H)之計算值644.2849，實驗值644.2842。
實例14. 實例14-A. 4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)吲哚啉-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物4-2(300mg，0.828mmol)及K2CO3(318mg，2.483mmol)於DMF(6mL)中之懸浮液中添加中間物5-2(348mg，0.911mmol)之溶液。混合物在65℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。反應混合物分配於EtOAc與H2O之間。接著分離有機層。有機層接著用鹽水洗滌三次，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-40% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 664.6(M+H)。
實例14-B. 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
實例14-A(487mg，0.734mmol)及含4N HCl之二噁烷溶液(5mL)於CH2Cl2(2mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著濃縮反應混合物，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 564.3(M+H)。
實例14-C. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向實例14-B(156mg，0.245mmol)於CH2Cl2(2.0mL) 及TEA(0.181mL，1.30mmol)中之溶液中添加環丙烷羰基氯(0.031mL，0.338mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時。所得殘餘物分配於EtOAc與H2O之間。經分離之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-80% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 632.5(M+H)。
實例14. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
向實例14-C(75mg，0.119mmol)於EtOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2.0M於水中；178μl，0.356mmol)。混合物接著在60℃下攪拌3小時。混合物之pH藉由添加1N HCl水溶液調節至約2。接著濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.95(s,1 H)7.80-7.87(m,1 H)7.64(dd,J=7.71,0.76Hz,1 H)7.56(dd,J=8.02,0.69Hz,1 H)7.24(d,J=7.33Hz,1 H)7.14(dd,J=7.14,1.07Hz,1 H)7.00(d,J=8.08Hz,1 H)6.89(d,J=8.08Hz,1 H)6.79-6.86(m,2 H)4.64(d,J=12.00Hz,1 H)4.45(d,J=12.38Hz,1 H)3.91(s,2 H)3.37-3.44(m,4 H)3.20-3.27(m,1 H)2.96-3.04(m,3 H)2.69-2.79(m,1 H)2.59(q,J=7.58Hz,2 H)1.96-2.06(m,1 H)1.49-1.84(m,4 H)1.17(t,J=7.33Hz,3 H)1.10(t,J=7.58Hz,3 H)0.79-0.94(m,4 H)。HRMS；C37H42N5O3(M+H)之計算值604.3288，實驗值604.3279。
實例15. 實例15-A. 1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向實例13-B(121mg，0.200mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(77mg，0.600mmol)，接著添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(84mg，0.360mmol)。混合物接著在70℃下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋。有機相連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 686.5(M+H)。
實例15. 1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向實例15-A(83mg，0.121mmol)於EtOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2.0M於水中；0.18mL，0.36mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時。混合物之pH藉由添加1N HCl水溶液調節至約2。接著濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.09(s,1 H)7.83-7.89(m,1 H)7.77-7.82(m,1 H)7.49(dd,J=7.71,1.01Hz,1 H)7.27(d,J=6.69 Hz,1 H)7.15(dd,J=7.20,1.14Hz,1 H)7.09(d,J=7.96Hz,1 H)6.94(dd,J=7.89,1.71Hz,1 H)6.78-6.87(m,2 H)3.90(s,2 H)3.41(t,J=8.59Hz,2 H)3.09(q,J=9.81Hz,4 H)2.99(t,J=8.59Hz,2 H)2.66-2.77(m,1 H)2.57(q,J=7.58Hz,2 H)2.45-2.53(m,2 H)1.72-1.87(m,2 H)1.60-1.69(m,2 H)1.10(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS；C34H34F6N5O2(M+H)之計算值658.2617，實驗值658.2590。
實例16. 實例16-A. 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向實例14-B(126mg，0.189mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(81mg，0.63mmol)，接著添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(88mg，0.378mmol)。混合物接著在70℃下攪拌3小時。反應混合物用EtOAc稀釋。有機相連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 646.5(M+H)。
實例16. 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
向實例16-A(75mg，0.119mmol)於EtOH(1mL)及THF(1mL)中之溶液中逐滴添加LiOH(2.0M於水中；0.18mL，0.356mmol)。混合物接著在60℃下攪拌3小時。混合物之pH藉由添加1N HCl水溶液調節至約2。接著濃縮混合物。殘餘物藉由RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97(s,1 H)7.82-7.89(m,1 H)7.67(dd,J=7.71,0.76Hz,1 H)7.58(d,J=7.20Hz,1 H)7.24(d,J=7.71Hz,1 H)7.13-7.17(m,1 H)7.06(d,J=7.96Hz,1 H)6.89(d,J=7.71Hz,1 H)6.79-6.86(m,2 H)4.55(s,2 H)3.90(s,2 H)3.40-3.43(m,2 H)3.38(d,J=7.20Hz,2 H)3.04-3.10(m,4 H)2.96-3.03(m,2 H)2.54(q,J=7.75Hz,2 H)2.43-2.49(m,1 H)1.71-1.85(m,2 H)1.58-1.67(m,2 H)1.19(t,J=7.39Hz,3 H)1.07(t,J=7.58Hz,3 H)。HRMS；C35H39F3N5O2(M+H)之計算值618.3056，實驗值618.3049。
實例17. 實例17-A. 5-乙基-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間物1-4-2 (0.8g，2.27mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.63g，2.5mmol)及乙酸鉀(0.31g，3.2mmol)於二噁烷(10mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.15g，0.13mmol)。混合物接著在100℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。接著，向反應混合物中添加7-溴-3-甲基-1H-吲哚(CAS# 853355-96-1)、Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.15g，0.13mmol)、K3PO4(1.44g，6.8mmol)及二噁烷/H2O(3mL/6mL)。混合物接著在100℃下攪拌2小時且接著在室溫下用H2O稀釋。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至8% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 375.2(M+H)。
實例17-B. (±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
5-乙基-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.7g，1.87mmol)、三乙基矽烷(9.0mL，56mmol)及TFA(3.3mL)之混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物藉由飽和NaHCO3水溶液而呈鹼性。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至6% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 377.2(M+H)。
實例17-C. (±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.23g，0.6mmol)、4-(2-乙基-4-(羥甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物5-2)(0.27g，0.72mmol)及K2CO3(0.41g，3.0mmol)於CH3CN(15mL)中之混合物在65℃下攪拌24小時。反應混合物接著用H2O稀釋。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至18% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 678.5(M+H)。
實例17-D. (±)-5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.54g，0.80mmol)及TFA(1.2mL)於CH2Cl2(30mL)中之混合物在0℃下攪拌3小時。反應混合物藉由飽和NaHCO3水溶液而呈鹼性。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 578.4(M+H)。
實例17-E. a). 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向(±)-5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(呈TFA鹽形式，0.2g，0.29mmol)、L-乳酸(0.03g，0.35mmol)及HATU(0.16g，0.43mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.73mmol)。混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物接著用H2O稀釋。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0至50% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 650.4(M+H)。
實例17-E. b). 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(峰-1)及5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(峰-2)
5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AS-H管柱及25% 2-丙醇/CO2之對掌性SFC來實現，得到5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(峰-1，tr=9.8min)及5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(峰-2，tr=11.8min)。
實例17a. 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)
向5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(峰-1，tr=9.8min)(51mg，0.078mmol)於MeOH(0.79mL)及THF(0.79mL)中之溶液中添加LiOH(1M水溶液)(0.79mL，0.79mmol)。混合物接著在40℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。反應混合物在0℃下藉由HCl(1M水溶液)(0.86mL，0.86mmol)而呈酸性，且接著用EtOAc萃取。水層用EtOAc萃取。濃縮合併之有機層。所得殘餘物用MeOH及DMSO之混合物濕磨。所得固體藉由過濾收集，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.89-6.81(m,3H),4.69-4.54(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.96(d,J=15.2Hz,1H),3.84(d,J=15.2Hz,1H),3.59(t,J=9.5Hz,1H),3.39-3.34(m,2H),3.23-3.14(m,2H),3.06-2.93(m,2H),2.75(t,J=13.2Hz,1H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),1.79-1.68(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.39-1.30(m,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.19(t,J=7.3Hz,3H),1.09(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS；C37H44N5O4(M+H)之計算值622.3393，實驗值622.3401。
實例17b. 5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基) 苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)
5-乙基-1-(6-(1-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(峰-2，tr=11.8min)藉由與關於實例17a之合成所述類似之方法皂化，在藉由RP-HPLC(HC-B)純化後得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.05-7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.63(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.00(s,1H),6.87(d,J=7.6Hz,3H),4.73-4.56(m,2H),4.20-4.09(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.38(d,J=7.3Hz,2H),3.31-3.13(m,2H),3.02(s,2H),2.85-2.73(m,1H),2.61(d,J=7.6Hz,2H),1.81-1.54(m,4H),1.41-1.30(m,6H),1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.12(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS；C37H44N5O4(M+H)之計算值622.3380，實驗值622.3383。
實例18. (S)-5-乙基-1-(6-(1-(4-(1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由如實例17之合成(亦即17-A→17-B→17-C→17-D→17-E. a)→17a)中所概述之方法，但在實例17-A之步驟中使用7-溴吲哚代替7-溴-3-甲基-1H-吲哚來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81(s,1H),7.66(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.57(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.17(d,J=7.2Hz,2H),6.93-7.00(m,1H),6.85-6.91(m,1H),6.80(dd,J=7.3,7.6Hz,1H), 4.39-4.56(m,2H),4.01-4.14(m,1H),3.84(s,2H),3.32-3.41(m,5H),2.99-3.10(m,2H),2.58-2.73(m,2H),1.86(s,3H),1.68-1.81(m,2H),1.32-1.59(m,2H),1.15-1.23(m,3H),1.08(t,J=7.3Hz,3H)。HRMS；C35H40N5O4(M+H)之計算值594.3080，實驗值594.3068。
實例19. 實例19-A. (±)-1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以類似於實例17-A之合成的方式，但使用1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-1)代替中間物1-4-2來合成。MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)。
實例19-B. (±)-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯為起始物質，以類似於實例17-B之合成的方式來合成。MS(ESI+)m/z 417.0(M+H)。
實例19-C. a). (±)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由(±)-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯用(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮中間物5-3藉由與實例17-C之合成中所述類似之方法烷基化來合成。MS(ESI+)m/z 686.4(M+H)。
實例19-C. b). 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1)及1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2).
(±)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及70%(含0.1% DEA之己烷)/EtOH之對掌性HPLC來實現，得到1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=11.6min)及1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=13.3min)。
實例19a. (+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=11.6min)為起始物質，藉由與關於實例1. a)之合成所述類似之方法皂化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.12(s,1 H)7.85-7.91(m,1 H)7.78(dd,J=7.8,0.7Hz,1 H)7.49(dd,J=7.8,0.7Hz,1 H)7.27(d,J=7.6Hz,1 H)7.14(d,J=7.3Hz,1 H)6.98-7.03(m,1 H)6.90-6.95(m,1 H)6.82-6.88(m,2 H)4.61-4.71(m,1 H)4.42-4.52(m,1 H)3.94-4.02(m,1 H)3.81-3.89(m,1 H)3.60(t,J=9.5Hz,1 H)3.20-3.28(m,2 H)2.99-3.09(m,1 H)2.92-2.99(m,1 H)2.70-2.80(m,1 H)2.62(q,J=7.5Hz,2 H)1.96-2.05(m,1 H)1.49-1.85(m,4 H)1.27(d,J=6.8Hz,3 H)1.12(t,J=7.6Hz,3 H)0.76-0.96(m,4 H)。HRMS；C37H39F3N5O3(M+H)之計算值658.3005，實驗值658.2997。
實例19b. (-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=13.3min)如關於實例1. a)之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR及HRMS實質上與實例19a相同。
實例20. 以下化合物可如實例19之製備所概述，使用表中敍述之適當中間物分別代替中間物1-1及中間物5-4來合成。外消旋樣品藉由表中所述之條件來解析。
實例21. 以下化合物可如實例19之製備所概述，使用表中之適當物質(中間物1及中間物5)分別代替(中間物1-1及中間物5-4)來合成。
實例22. 實例22-A. a). (±)-5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡 唑-4-羧酸乙酯
標題化合物以類似於(±)-5-乙基-1-(6-(3-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例17-B)之合成的方式，但使用7-溴-2-甲基-1H-吲哚(CAS# 302912-38-5)代替7-溴-3-甲基-1H-吲哚來合成。MS(ESI+)m/z 377.2(M+H)。
實例22-A. b). 5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1)及5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2).
(±)-5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及90%(含0.1% DEA之己烷)/2-丙醇之HPLC來實現，得到5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=6.3min)及5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=9.5min)。
實例22a. (+)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=6.3min)為起始物質，藉由關於實 例19-B. a)之製備所述之類似方法來合成，且如實例7a中皂化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.00(s,1H),7.84(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.11(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),6.69-6.82(m,3H),4.58-4.67(m,1H),4.36-4.48(m,1H),3.97-4.08(m,2H),3.67-3.78(m,1H),3.33-3.44(m,2H),3.17-3.28(m,2H),2.92-3.03(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.47-2.63(m,3H),1.94-2.03(m,1H),1.44-1.79(m,4H),1.24-1.31(m,3H),1.20(t,J=7.27Hz,3H),1.00-1.08(m,3H),0.76-0.94(m,4H)。HRMS：C38H44N5O3(M+H)之計算值：618.3444，實驗值618.3450。
實例22b. (-)-1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以5-乙基-1-(6-(2-甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=9.5min)為起始物質，藉由與關於實例22a之合成所述類似之方法來合成。1H NMR及HRMS資料實質上與實例22a相同。
實例23. 實例23-A. (4-(4-((7-溴-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮
標題化合物藉由7-溴-3,3-二甲基吲哚啉(CAS# 1260675-93-1)與(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(中間物5-3)藉由與實例17-C之合成中所述類似之方法反應來合成。MS(ESI+)m/z 495.4(M+H)。
實例23. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3,3-二 甲基吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物藉由1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-2)與(4-(4-((7-溴-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮藉由與關於實例17-A之合成所述類似之方法反應來合成，接著與實例7a類似地皂化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97(s,1H),7.85(dd,J=7.7,8.0Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,2H),7.21(dd,J=1.3,7.7Hz,1H),7.10(dd,J=1.2,7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),4.64(d,J=12.1Hz,1H),4.45(br.d,J=12.9Hz,1H),3.92(s,2H),3.32-3.38(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.18(s,2H),2.96-3.06(m,1H),2.67-2.79(m,1H),2.57(q,J=7.5Hz,2H),1.95-2.04(m,1H),1.47-1.82(m,4H),1.29(s,6H),1.20(t,J=7.3Hz,3H),1.09(t,J=7.5Hz,3H),0.76-0.95(m,4H)。HRMS；C39H46N5O3(M+H)之計算值632.3601，實驗值632.3595。
實例24. 實例24-A. 5-甲基-1-(6-(1-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由如實例17之製備(亦即實例17-A→17-B→17- C→17-D)中所概述之方法，以中間物1-3、7-溴吲哚及中間物5-5為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 536.5(M+H)。
實例24-B. 1-(6-(1-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向5-甲基-1-(6-(1-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(130mg，0.24mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加1-乙氧基環丙基)氧基]-三甲基矽烷(CAS# 27374-25-0)(0.078mL，0.39mmol)，接著添加AcOH(0.015mL，0.27mmol)及NaCNBH3(31mg，0.49mmol)。混合物接著在70℃下攪拌16小時且接著用H2O稀釋。混合物接著用CH2Cl2萃取。有機層接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(等度，40%EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)。
實例24. 1-(6-(1-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由1-(6-(1-(4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯藉由與關於實例7a之合成所述類似之方法皂化來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89(s,1H),7.71(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.61(dd,J=0.8,8.2Hz,1H),7.39(dd,J=0.8,7.5Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),6.90-6.95(m,1H),6.85(br.s,1H),6.79(dd,J=7.2,7.7Hz,1H),3.82(s,2H),3.33(t,J=8.7Hz,2H),2.97-3.07(m,4H),2.78(s,3H),2.31-2.41(m,1H),2.17-2.26(m,2H),1.83(s,3H),1.56-1.70(m,3H),1.43-1.55(m,2H),0.38-0.44(m,2H),0.26-0.32(m,2H)。HRMS；C34H38N5O2(M+H)之計算值548.3026，實驗值548.3000。
實例25. 實例25-A. 1-(6-(1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由1-(6-(吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物4-1)與6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(CAS# 622867-53-2)如實例14之合成(亦即實例14-A→14-B)中所概述反應來合成。MS(ESI+)m/z 548.4(M+H)。
實例25-B. 1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-(1-((1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(90mg，0.16mmol)、吡啶甲醛 (0.039mL，0.41mmol)及AcOH(0.033mL，0.58mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加Na(OAc)3BH(174mg，0.82mmol)。混合物接著在室溫下攪拌16小時。反應物接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。混合物接著用CH2Cl2萃取。有機層接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 639.5(M+H)。
實例25. 1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由1-(6-(1-((2-(吡啶-2-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯藉由與關於實例1. a)之合成所述類似之方法皂化來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48-8.54(m,1H),8.12(s,1H),7.96-8.02(m,1H),7.74-7.83(m,2H),7.57-7.62(m,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),7.14-7.23(m,2H),6.79-6.91(m,4H),3.82(s,2H),3.76(s,2H),3.55(s,2H),3.30(t,J=8.6Hz,2H),2.98(t,J=8.6Hz,2H),2.66-2.77(m,4H)。HRMS；C34H30F3N6O2(M+H)之計算值609.2177，實驗值609.2196。
實例26. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯甲基)吲哚啉-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸實例12(21mg，0.034mmol)於環戊基甲基醚(1.0mL)中之混合物中添加鄰四氯醌(20mg，0.081mmol)且所得橙色混合物准許攪拌約20分鐘。混合物接著用飽和Na2S2O3水溶液及MeOH稀釋且攪拌約5分鐘。混合物接著另外用二氯甲烷稀釋。分離所得層且水層用CH2Cl2再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ8.11(s,1 H)7.75-7.86(m,1 H)7.66-7.74(m,1 H)7.48-7.61(m,1 H)7.31(d,J=3.16Hz,1 H)7.20(d,J=6.95Hz,1 H)7.09-7.16(m,1 H)7.04(dd,J=7.33,1.14Hz,1 H)6.83(d,J=8.21Hz,2 H)6.63(d,J=3.28Hz,1 H)6.29(d,J=8.08Hz,2 H)5.21(s,2 H)4.55-4.64(m,1 H)4.36-4.46(m,1 H)2.61-2.74(m,2 H)2.27(t,J=7.45Hz,1 H)1.93-2.02(m,1 H)1.37-1.86(m,4 H)0.77-0.94(m,4 H)。HRMS；C34H31F3N5O3(M+H)之計算值614.2379，實驗值614.2372。
實例27. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)吲哚啉-7- 基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(實例14)(30mg，0.05mmol)於環丙基甲基醚(1.1mL)中之混合物中添加鄰四氯醌(28mg，0.114mmol)且所得橙色混合物准許攪拌約20分鐘。混合物接著用二氯甲烷、飽和Na2S2O3水溶液及MeOH稀釋且攪拌約5分鐘。混合物接著另外用二氯甲烷稀釋。分離所得層且水層用二氯甲烷再萃取兩次。有機層經由通過相分離器乾燥且隨後濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-A)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ8.04(s,1 H)7.79-7.88(m,1 H)7.72(td,J=7.15,0.98Hz,2 H)7.34(d,J=3.18Hz,1 H)7.19(dd,J=7.58,0.61Hz,1 H)7.10-7.15(m,1 H)7.03-7.07(m,1 H)6.75(d,J=7.82Hz,1 H)6.65(d,J=3.18Hz,1 H)6.02-6.10(m,2 H)5.17(s,2 H)4.55-4.66(m,1 H)4.33-4.44(m,1 H)3.10-3.21(m,3 H)2.88(tt,J=11.92,3.48Hz,1 H)2.67(t,J=12.35Hz,1 H)2.41(q,J=7.58Hz,2 H)1.92-2.02(m,1 H)1.39-1.69(m,4 H)1.02(t,J=7.34Hz,3 H)0.95(t,J=7.52Hz,3 H)0.77-0.90(m,4 H)。HRMS；C37H40N5O3(M+H)之計算值602.3131，實驗值602.3103。
實例28. 實例28-A. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，向1-(6-(3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例19-A)(130mg，0.314mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加含60% NaH之油(12mg，0.3mmol)。混合物准許 攪拌10分鐘，此時添加(4-(4-(溴甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮中間物5-3(90mg，0.26mmol)於THF(1mL)中之溶液。在約10分鐘後，使混合物達到室溫且添加DMF(1mL)。接著將混合物置於45℃下持續1.5小時，且接著再添加等分試樣之NaH(3mg，0.075mmol)並繼續在45℃下再加熱1.5小時。混合物接著冷卻至室溫且用MeOH：AcOH之3：1混合物淬滅。所得混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋且另外用乙酸乙酯稀釋。分離所得層且水層用乙酸乙酯再萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=90/10至10/90)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 684.5(M+H)。
實例28. 1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由1-(6-(1-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯甲基)-3-甲基-1H-吲哚-7-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯藉由與關於實例1. a)之合成所述類似之方法皂化來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.15(s,1 H)7.77(t,J=7.83Hz,1 H)7.66(dd,J=7.83,1.14Hz,1 H)7.48-7.57(m,1 H)7.09-7.22(m,2 H)6.99-7.09(m,2 H)6.78(d,J=8.08Hz,1 H)6.08-6.22(m,2 H)5.12(s,2 H)4.57-4.68(m,1 H)4.35-4.48(m,1 H)2.87-3.00(m,1 H)2.64-2.79(m,1 H)2.45(q,J=7.58Hz,2 H)2.38(s,3 H)1.92-2.03(m,1 H)1.36-1.79(m,5 H)0.99(t,J=7.58Hz,3 H)0.77-0.89(m,4 H)。HRMS； C37H37F3N5O3(M+H)之計算值656.2849，實驗值656.2863。
實例29. 實例29-A. (S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯中間物1-4-2(0.85g，2.62mmol)、KOAc(0.4g，4.08mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.8g，3.15mmol)於二噁烷(10mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.1g，0.122mmol)。混合物接著在100℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。
向(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯中間物3-4-5(0.8g，1.6mmol)及K3PO4(1g，4.71mmol)於二噁烷/H2O(5mL/10mL)中之懸浮液中添加以上製備之反應混合物，接著添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.1g，0.122mmol)。混合物接著在100℃下攪拌15小時且接著冷卻至室溫。反應混合物接著用EtOAc稀釋。有機相用H2O及鹽水洗滌且接著經Na2SO4乾燥。有機萃取物接著經由矽膠塞過濾，用EtOAc沖洗。接著濃縮濾液。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=88/12)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
實例29-B. (S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，向(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(720mg，1.08mmol)於CH2Cl2(15mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(840mg，6.50mmol)，接著添加TMSOTf(481mg，2.17mmol)。混合物在0℃下攪拌10分鐘。反應物藉由添加飽和NaHCO3水溶液(15mL)淬滅。分離二相混合物。有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(CH2Cl2/MeOH=100：0至90：10)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 565.4(M+H)。
實例29-C. (S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸乙酯
在室溫下，向(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.177mmol)於CH2Cl2(1.25mL)中之溶液中添加三乙胺(54mg，0.531mmol)及氯甲酸乙酯(21mg，0.195mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時且接著用EtOAc稀釋。混合物接著連續用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=100：0至50：50)純化，得到標題化合物。MS(ESI+) m/z 637.4(M+H)。
實例29. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸乙酯藉由與關於實例7a之合成所述類似之方式皂化，接著RP-HPLC純化(HC-B)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.93(s,1 H)7.84-7.90(m,1 H)7.70(dd,J=7.8,0.7Hz,1 H)7.59(d,J=8.0Hz,2 H)7.42-7.49(m,2 H)6.97(d,J=8.6Hz,1 H)6.55(dd,J=8.5,2.7Hz,1 H)6.50(d,J=2.7Hz,1 H)6.17(dd,J=6.2,2.3Hz,1 H)4.25(d,J=11.7Hz,2 H)4.14(q,J=7.1Hz,2 H)3.28-3.37(m,2 H)3.21(dt,J=15.9,7.8Hz,1 H)2.80-3.04(m,4 H)2.53-2.62(m,2 H)2.38-2.50(m,1 H)2.17-2.27(m,1 H)1.64-1.75(m,2 H)1.50-1.63(m,2 H)1.28(t,J=7.1Hz,3 H)1.09-1.15(m,6 H)。HRMS；C36H41N4O5(M+H)之計算值609.3077，實驗值609.3072。
實例30. 實例30-A. 5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例29-B)(0.146g，0.259mmol)、DIPEA(0.135mL，0.776mmol)及L-(+)-乳酸(0.047g，0.517mmol)於DMF(1.3mL)中之溶液中添加HATU(0.123g，0.323mmol)。混合物接著在室溫下攪拌0.5小時且接著用H2O/鹽水(約1/1)稀釋。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。將所得殘餘物吸收於矽膠上，藉由矽膠急驟管柱層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 637.4(M+H)。
實例30. 5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由5-乙基-1-(6-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯藉由實例7a之合成的類似方法皂化，接著RP-HPLC純化(HC-C)來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.92-8.00(m,2 H)7.71-7.77(m,1 H)7.68(dd,J=8.1,0.6Hz,1 H)7.56-7.62(m,1 H)7.48-7.54(m,1 H)7.44-7.48(m,1 H)6.97(d,J=8.3Hz,1 H)6.58(dd,J=8.6,2.6Hz,1 H)6.50(s,1 H)6.13(dd,J=6.0,2.2Hz,1 H)4.80(br.s.,1 H)4.31-4.59(m,2 H)4.06(d,J=11.0Hz,1 H)3.22-3.28(m,2 H)3.03-3.20(m,2 H)2.80-3.00(m,2 H)2.59-2.73(m,1 H)2.52-2.58(m,2 H)2.38-2.47(m,1 H)2.02-2.18(m,1 H)1.64(d,J=12.10Hz,2 H)1.33-1.57(m,2 H)1.23-1.18(m,3 H)1.03-1.14(m,6 H)。HRMS；C36H41N4O5(M+H) 之計算值609.3077，實驗值609.3077。
實例31.
以下化合物可藉由與關於實例30之合成所概述類似之方法，但使用表中之羧酸代替採用實例30-A中所用之L-(+)-乳酸來合成。
實例32. 實例32-A. (±)-4-羥基-2-甲基丁酸鉀
向(±)-3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(CAS# 1679-47-6)(0.95mL，10mmol)於THF(25mL)及MeOH(25mL)中之溶液中添加1M KOH水溶液(10.5mL，10.5mmol)。混合物接著在室溫下攪拌3小時且接著濃縮。所得殘餘物用丙酮濕磨，且接著藉由過濾收集所得白色固體，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,D2O)δ 3.58(t,J=7.0Hz,2 H)2.24-2.53(m,1 H)1.79(dq,J=14.8,6.9Hz,1 H)1.58(dq,J=13.6,6.9Hz,1 H)1.08(d,J=7.0Hz,3 H)。
實例32-B. a). 5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由(S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例29-B)與(±)-4-羥基-2-甲基丁酸鉀如關於實例30-A之合成所述反應來合成。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
實例32-B. b). 5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2).
5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AS-H管柱及20% MeOH/CO2之對掌性SFC來實現，得到5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=3.0min)及5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=4.7min)。
實例32a. 5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1).
標題化合物藉由5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=3.0min)以類似於實例7a之方式皂化來合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89-8.01(m,2 H)7.74(d,J=7.6Hz,1 H)7.68(d,J=8.0Hz,1 H)7.56-7.61(m,1 H)7.48-7.54(m,1 H)7.43-7.48(m,1 H)6.97(d,J=8.2Hz,1 H)6.58(d,J=8.6Hz,1 H)6.50(d,J=2.6Hz,1 H)6.13(d,J=4.8Hz,1 H)4.57(d,J=11.6Hz,1 H)4.09(d,J=13.0Hz,1 H)3.36-3.46(m,2 H)3.21-3.28(m,2 H)3.06-3.19(m,2 H)2.82-3.01(m,3 H)2.52-2.64(m,3 H)2.37-2.47(m,2 H)2.02-2.17(m,1 H)1.58-1.82(m,3 H)1.30-1.54(m,3 H)1.05-1.14(m,6 H)1.01(m,3 H)。HRMS；C38H45N4O5(M+H)之計算值637.3392，實驗值637.3390。
實例32b. 5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2).
標題化合物由5-乙基-1-(6-((3S)-3-(3-乙基-4-(1-(4-羥基-2-甲基丁醯基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=4.7min)藉由與實例32a類似之方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91-8.01(m,2 H)7.74(d,J=7.3Hz,1 H)7.69(d,J=8.0Hz,1 H)7.56-7.61(m,1 H)7.41-7.55(m,2 H)6.97(d,J=8.4Hz,1 H)6.58(d,J=8.4Hz,1 H)6.50(d,J=7.1Hz,1 H)6.12(d,J=4.3Hz,1 H)4.57(d,J=12.1Hz,1 H)4.43(br.s.,1 H)4.08 (d,J=11.9Hz,1 H)3.35-3.47(m,2 H)3.26(d,J=7.5Hz,2 H)3.05-3.18(m,2 H)2.81-3.01(m,3 H)2.53-2.63(m,3 H)2.38-2.47(m,1 H)2.06-2.15(m,1 H)1.57-1.85(m,3 H)1.30-1.55(m,3 H)1.13-1.06(m6 H)1.04-0.98(m,3 H)。HRMS；C38H45N4O5(M+H)之計算值637.3401，實驗值637.3430。
實例33. 實例33-A. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實例29-A)(0.204g，0.307mmol)及三甲基矽醇鉀(0.525g，3.68mmol)於MTBE(1.5mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。反應混合物用H2O及EtOAc稀釋。水相之pH調節為約pH 3。有機層接著與水層分離，經Na2SO4乾燥，過濾且隨後濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 637.4(M+H)。
實例33. (S)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(1-羥基環丙烷羰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
在0℃下，向(S)-1-(6-(3-(4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-乙 基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(0.097g，0.15mmol)及DIPEA(0.080mL，0.457mmol)於CH2Cl2(0.6mL)中之溶液中添加TMSOTf(0.030mL，0.168mmol)。混合物接著在0℃下攪拌0.25小時。接著向混合物中再添加DIPEA(0.24mL，1.38mmol)，接著添加TMSOTf(0.060mL，0.336mmol)。混合物接著在0℃下攪拌，而在另一燒瓶中，向1-羥基環丙烷羧酸(0.062g，0.610mmol)於DMF(0.6ml)中之溶液中饋入DIPEA(0.080mL，0.457mmol)及HATU(0.131g，0.345mmol)。混合物接著在室溫下攪拌1小時，且接著在0℃下添加至以上反應混合物中。整個混合物接著在室溫下攪拌0.25小時。接著向此混合物中再添加等分試樣之1-羥基環丙烷羧酸(0.062g，0.610mmol)及DIPEA(0.080mL，0.457mmol)及HATU(0.131g，0.345mmol)於DMF(0.6mL)中之溶液。合併之混合物接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物接著用H2O稀釋，且接著用1N HCl水溶液使水層達到約pH 3。有機層接著經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由RP-HPLC(HC-C)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(s,1 H)7.79-7.84(m,1 H)7.70-7.75(m,1 H)7.61-7.69(m,2 H)7.45-7.50(m,1 H)7.40-7.44(m,1 H)6.94(d,J=8.6Hz,1 H)6.62(dd,J=8.5,2.6Hz,1 H)6.57(d,J=2.6Hz,1 H)6.10(d,J=2.7Hz,1 H)4.71(d,J=12.5Hz,2 H)3.22-3.40(m,2 H)2.86-3.12(m,3 H)2.60(q,J=7.5Hz,2 H)2.27(d,J=7.3Hz,2 H)1.71-1.84(m,3 H)1.53-1.70(m,2 H)1.46(d,J=6.7Hz,2 H)1.09-1.27(m,8 H)1.03(br.s.,2 H)。HRMS；C37H41N4O5(M+H)之計算值621.3077，實驗值621.3063。
實例34. 實例34-A. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-3)(155mg，0.50mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(127mg，0.50mmol)、KOAc(82mg，0.83mmol)於二噁烷(1.1ml)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(24mg，0.029mmol)。混合物接著在90℃下攪拌2.5小時且接著冷卻至室溫。
二乙酸鈀(4.7mg，0.021mmol)及1,1-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵(CAS# 84680-95-5)(9.9mg，0.021mmol)分別在50℃下在EtOH(0.56mL)中攪拌1小時，接著添加至以上反應混合物。接著向此混合物中添加(±)-(4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(中間物3-9)(190mg，0.42mmol)於二噁烷(1.1ml)中之溶液，接著添加磷酸鉀(2M於水中)(0.63mL，1.25mmol)。混合物接著在90℃下攪拌0.25小時且接著冷卻至室溫。移除水相且濃縮有機相。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 606.5(M+H)。
實例34-A. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及35% MeOH/CO2之對 掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=4.15min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=5.40min)。
實例34a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=4.15min)為起始物質，藉由與關於實例7a之合成所述類似之方法來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.99(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.83-7.91(m,2H),7.55(dd,J=0.9,8.0Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),6.93-7.02(m,1H),6.79(dd,J=2.1,8.1Hz,1H),6.71(d,J=1.7Hz,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),5.55(dd,J=3.2,7.1Hz,1H),4.74-4.80(m,1H),4.62(br.d,J=12.7Hz,1H),4.38-4.48(m,2H),3.18-3.26(m,2H),2.58-2.77(m,2H),2.51(s,3H),1.96-2.04(m,1H),1.76-1.95(m,2H),1.63(s,3H),1.41-1.61(m,2H),0.76-0.94(m,4H)。HRMS；C34H36N5O4(M+H)之計算值578.2767，實驗值578.2762。
實例34b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸 乙酯(tr=5.40min)為起始物質，藉由使用與關於實例7a之合成所述類似之方法皂化來合成。1H NMR及HRMS資料實質上與實例34a相同。
實例35. 實例35-A. (±)-4-(4-((4-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在室溫下，向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-3)(0.82g，2.65mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.74g，2.92mmol)、KOAc(0.39g，3.98mmol)於二噁烷(20ml)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.13g，0.16mmol)。混合物接著在100℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。接著向反應混合物中添加(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物3-11)(0.9g，1.86mmol)於二噁烷/H2O(15mL/15mL)中之溶液、K3PO4(1.69g，7.96mmol)及Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.22g，0.27mmol)。混合物接著在100℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。反應混合物接著用EtOAc稀釋，且接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析(0%至25% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 638.4(M+H)。
實例35-B. (±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由與關於實例17-D之合成所述之方法類似，用TFA處理(±)-4-(4-((4-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯來合成。MS(ESI+)m/z 538.3(M+H)。
實例35-C. a). 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(呈TFA鹽形式，0.9g，1.38mmol)、L-乳酸(0.15g，1.66mmol)及HATU(0.78g，2.1mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(1.2mL，6.9mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物接著用H2O稀釋。混合物接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0%至4% MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 610.3(M+H)。
實例35-C. b). 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)- 2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)
1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及30%(含0.2% Et3N之EtOH)/己烷之對掌性HPLC來實現，得到1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=9.6min)及1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=10.9min)。
實例35a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=9.6min)(65mg，0.11mmol)及LiOH-H2O(45mg，1.1mmol)於THF/MeOH/H2O(3mL/3mL/3mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時，且冷卻至室溫。反應混合物用1N HCl中和且接著用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0%至10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.97-8.03(m,1H),7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.55(dd,J=0.8,7.9Hz,1H), 7.38-7.45(m,2H),6.97(dd,J=2.1,6.9Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),6.70(s,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),5.52-5.58(m,1H),4.77(dd,J=7.2,9.3Hz,1H),4.58-4.66(m,2H),4.44(dd,J=3.2,9.3Hz,1H),4.04-4.14(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.57-2.68(m,1H),2.50(d,J=4.4Hz,3H),1.80-1.93(m,2H),1.62(s,3H),1.43-1.60(m,2H),1.30-1.39(m,3H)。HRMS；C33H36N5O5(M+H)之計算值582.2716，實驗值582.2709。
實例35b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=10.9min)藉由與關於實例35a之合成所述類似之方法皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.95-8.02(m,1H),7.82-7.89(m,2H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),6.97(dd,J=2.0,6.9Hz,1H),6.76-6.81(m,1H),6.70(br.s,1H),6.41(d,J=8.0Hz,1H),5.56(dd,J=2.9,7.1Hz,1H),4.73-4.78(m,1H),4.54-4.66(m,2H),4.44(dd,J=3.2,9.3Hz,1H),4.04-4.14(m,1H),3.15-3.22(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.52(s,3H),1.81-1.92(m,2H),1.63(s,3H),1.44-1.61(m,2H),1.27-1.39(m,3H)。HRMS；C33H36N5O5(M+H)之計算值582.2716，實驗值582.2707。
實例36. 以下化合物可如實例35之製備所概述，使用表中之適當物質(中間物1及中間物3及羧酸)來合成。外消旋樣品藉由表中所述之條件來解析，對於彼等情況，(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋樣品相同。
實例37. 實例37-A. a.) (±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向中間物1-3(137mg，0.44mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(112 mg，0.44mmol)及KOAc(80mg，0.80mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；13.5mg，0.020mmol)。混合物在110℃下攪拌3小時且接著冷卻至室溫。
向(±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯(中間物6-1)(209mg，0.40mmol)於二噁烷(2.0mL)中之溶液中添加以上反應混合物，接著添加2M K3PO4水溶液(0.4mL，0.80mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；13.5mg，0.020mmol)。混合物接著在100℃下攪拌15小時，且接著冷卻至室溫並接著用Celite®濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 603.5(M+H).
實例37. a). (±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯使用與關於實例7a之合成所述類似之程序皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.02(s,1H),7.92(t,J=7.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.31-7.25(m,1H),6.73-6.67(m,2H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),4.60(d,J=13.5Hz,1H),4.41(d,J=13.4Hz,1H),4.28(q,J=7.7Hz,1H),3.26-3.07(m, 2H),2.94-2.85(m,1H),2.84(s,3H),2.71(d,J=12.9Hz,1H),2.60(d,J=12.1Hz,1H),2.49(dd,J=13.5,6.7Hz,1H),2.41(dd,J=13.6,9.1Hz,1H),2.17-2.05(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.87-1.71(m,5H),1.62-1.38(m,2H),0.90-0.85(m,2H),0.84-0.77(m,2H)。HRMS；C36H39N4O3(M+H)之計算值575.3022，實驗值575.3056。
實例37. b). (+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管柱及25% MeOH/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=4.7min)及(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=7.2min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸相同。
實例38. 以下化合物可如實例37之製備所概述，使用表中之適當物質(中間物1及中間物6)來合成。外消旋樣品藉由表中所述之條件來解析。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋形式相同。
實例39. 實例39-A. (±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-2)(448mg，1.382mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(383mg，1.51mmol)及KOAc(185mg，1.88mmol)於二噁烷(6.3mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(48mg，0.063mmol)。混合物接著在90℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。向反應混合物中添加(±)-4-(2-乙基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶- 1-羧酸第三丁酯(中間物6-3)(713mg，1.256mmol)於二噁烷(6.3mL)中之溶液，接著添加K3PO4(2M於水中)(1.25mL，2.5mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；48mg，0.063mmol)。混合物接著在90℃下攪拌0.5小時且接著冷卻至室溫。混合物經由Celite®塞過濾，且接著濾液用EtOAc稀釋。混合物接著用H2O洗滌。有機層接著通過ISOLUTE®相分離器且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 663.1(M+H)。
實例39-B. (±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(204mg，0.308mmol)及TFA(240μL，3.1mmol)於CH2Cl2(3.1mL)中之混合物在室溫下攪拌5小時且接著濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 563.4(M+H)。
實例39-C. 5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(呈TFA鹽形式，173mg，0.31mmol)、DIPEA(160μL，0.92mmol)及L-(+)-乳酸(28mg，0.31mmol)於DMF(3.1mL)中之溶液中添加HATU(130mg，0.338mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時且接著用EtOAc稀釋。混合物接著用半飽和鹽水洗滌。水層用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌兩次，通過相分離器且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 635.4(M+H)。
實例39. a). 5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
向5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體混合物(104mg，0.164mmol)於MeOH(1.6mL)及THF(1.6mL)中之溶液中添加LiOH(1M於水中)(1.64mL，1.64mmol)。混合物在50℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫。反應物接著用1N HCl(1.8mL，1.8mmol)淬滅。所得懸浮液用EtOAc萃取。水層用EtOAc萃取。濃縮合併之有機層，得到標題化合物。
實例39. b). (-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)及(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)
5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及25% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)(tr=6.95min)及(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)(tr=9.75min)。
(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)(tr=6.95min)之分析資料：1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.10-8.02(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.45-7.38(m,1H),7.32-7.26(m,2H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.58(dd,J=1.7,8.0Hz,1H),6.52(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.10(br.d,J=12.7Hz,1H),3.47-3.33(m,1H),3.23-3.13(m,1H),3.03-2.69(m,4H),2.55-2.43(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.13-2.00(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.64-1.49(m,2H),1.40-1.26(m,4H),1.17(t,J=7.3Hz,3H),1.08-1.02(m,3H)。HRMS：C37H43N4O4(M+H)之計算值607.3284，實驗值607.3276。
(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)之分析資料；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.09-8.04(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,2H),6.87(d,J=7.7Hz,1H),6.58(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.52(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.24-4.16(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.46-3.34(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.03-2.69(m,4H),2.55-2.44(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.13-2.00 (m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.77-1.50(m,4H),1.34(dd,J=16.9,6.6Hz,3H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H)。HRMS；C37H43N4O4(M+H)之計算值607.3284，實驗值607.3276。
實例40. 以下化合物如實例39之製備所概述，使用表中之適當起始物質(中間物1、中間物6及羧酸)來合成。外消旋樣品藉由表中所述之條件來解析。
實例41. 實例41. a). (±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例39-B)與氯甲酸甲酯採用與關於實例29-C之合成所述類似之方式反應，接著如實例7a中所述皂化來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.09-8.03(m,2H),7.71(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.68(dd,J=7.7,0.7Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.26(m,2H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.58(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.53-6.50(m,1H),4.26-4.15(m,3H),3.70(s,3H),3.45-3.33(m,2H),2.96-2.78(m,5H),2.53-2.44(m,3H),2.30-2.20(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.69-1.48(m,4H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),1.04(t,J=7.6Hz,3H)。HRMS；C36H41N4O4(M+H)之計算值593.3128，實驗值593.3149。
實例41. b) (+)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸.
(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及25% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.5min)及(+)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=5.1min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與(±)-5-乙基-1-(6-(3-(3-乙基-4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸相同。
實例42. 實例42. a). (±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物如實例41之合成中所概述，但以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-2)及(±)-4-(3-甲基-4-((7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物6-4)為起始物質來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.04(s,1H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.64(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.47(dd,J=7.7,0.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),6.73-6.66(m,2H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),4.28-4.14(m,3H),3.69(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.18-3.07(m,1H),2.95-2.90(m,3H),2.50-2.40(m,3H),2.13-2.08(m,1H),1.92(dd,J=12.5,7.5Hz,1H),1.79(s,3H),1.72(t,J=12.2Hz,2H),1.55-1.39(m,2H),1.18(t,J=7.3Hz,3H)。HRMS；C35H39N4O4(M+H)之計算值579.2971，實驗值579.2971。
實例42. b). (+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸.
(±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管柱及30% MeOH/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=2.3min)及(+)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.9min)。(+)-及(-)- 對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與(±)-5-乙基-1-(6-(3-(4-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸相同。
實例43. (+)-及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物經由藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管柱及5%至55% MeOH/CO2之對掌性SFC解析(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(實例11-1)之對映異構體來分離，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.23min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=4.73min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與實例11-1相同。
實例44. (+)-及(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物經由藉由使用CHIRALPAK® AS-H管柱及5-55% MeOH/CO2之對掌性SFC解析(±)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(實例11-4)之對映異構體來分離，得到(+)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=2.59min)及(-)-1-(3-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=2.81min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與實例11-4相同。
實例45. 實例45-A. 4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向中間物3-7(0.3g，0.830mmol)及中間物2-13(0.24g，0.83mmol)於甲苯(8.3mL)中之溶液中添加TsOH(0.016g，0.083mmol)，燒瓶裝配有迪安-斯塔克分水器且混合物在130℃下攪拌17小時。混合物冷卻至室溫且隨後濃縮。將殘餘物溶解於無水MeOH(8.3mL)中且 冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(0.031g，0.83mmol)且隨後混合物在室溫下攪拌2小時。再次添加硼氫化鈉(0.031g，0.83mmol)且混合物再攪拌16小時，隨後再添加一份硼氫化鈉(0.031g，0.83mmol)。在總共24小時攪拌後，反應物用水、接著飽和氯化銨水溶液淬滅。水層用CH2Cl2萃取。有機層通過ISOLUTE®相分離器且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 636.5(M+H)。
實例45-B. 5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃下，向實例45-A(356mg，0.560mmol)於無水MeOH(5.6mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(700μl，2.8mmol)。混合物接著在室溫下攪拌19小時。反應物用1M Na2CO3(3mL)淬滅且接著用CH2Cl2萃取兩次。合併之有機萃取物通過ISOLUTE®相分離器。濃縮有機層，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 536.4(M+H)。
實例45-C. a)(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg，0.224mmol)、 DIPEA(117μL，0.672mmol)及環丁烷羧酸(18.32μL，0.220mmol)於DMF(2.2mL)中之溶液中添加HATU(94mg，0.246mmol)。混合物接著攪拌2小時且接著用H2O/鹽水(約1/1)及EtOAc稀釋。接著分離二層。水層接著用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 618.5(M+H)。
實例45-C. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及35% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=4.77min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(tr=6.13min)。
實例45a. (+)-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物如關於實例7a之合成所述，衍生自(+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶- 2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之皂化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.90-7.85(m,2H),7.72(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.56(dd,J=6.4,2.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),6.80-6.75(m,1H),6.69-6.66(m,1H),6.54(d,J=8.2Hz,1H),5.35-5.30(m,1H),4.64-4.57(m,1H),3.89(d,J=13.4Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.97(ddd,J=16.0,8.7,4.4Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.62-2.53(m,4H),2.47(ddt,J=12.9,8.6,7.1Hz,1H),2.37-2.25(m,2H),2.24-2.16(m,2H),2.13-2.06(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.64(s,3H),1.52-1.39(m,2H)。HRMS；C36H40N5O3(M+H)之計算值590.3131，實驗值590.3106。
實例45b. (-)-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物如關於實例7a之合成所述，藉由(-)-1-(6-(3-((4-(1-(環丁烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之皂化來合成。1H NMR及HRMS資料實質上與實例45a相同。
實例46.
以下化合物使用下表中指示之適當物質(中間物3、中間物2及羧酸)來合成。諸如由中間物3所述之彼等酮與中間物2中所述之苯胺縮合且藉由與實例45-A中所述類似之方法還原。所得外消旋酯接著如實例45-B中所述脫除保護基(移除Boc)。所得哌啶胺如實例45-C. a)中所概述與下表中指示之適當羧酸偶合。所得外消旋酯接著藉由表中所述之條件解析。各對映異構體如實例45a中所述獨立地皂化，得到標題化合物。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋形式相同。
實例47. 實例47-A. a). 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物藉由5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例45-B)與(+)-乳酸以類似於實例45-C. a)之製備的方式反應來合成。MS(ESI+)m/z 608.5(M+H)。
實例47-A. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)
1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管柱及5%至55%EtOH梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=2.58min)及(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=2.99min)。
實例47a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-1)
(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=2.58min)藉由與實例7a之製備類似的方法皂化，接著RP-HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.91-7.86(m,2H),7.72(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.45-7.38(m,2H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=2.1Hz,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),4.65-4.58(m,2H),4.13-4.04(m,1H),3.25-3.15(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.59-2.56(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.64(s,3H),1.61-1.45(m,2H),1.34(dd,J=16.0,6.6Hz,3H)。HRMS；C34H38N5O4(M+H)之計算值580.2924，實驗值580.2697。
實例47b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(非對映異構體-2)
(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=2.99min)如實例7a中所述皂化且藉由逆相HPLC(HC-B)純化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.91- 7.84(m,2H),7.71(dd,J=0.7,7.8Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.38(m,2H),6.82-6.76(m,1H),6.70(d,J=1.7Hz,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.37-5.31(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.15-4.05(m,1H),3.24-3.14(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.67-2.55(m,4H),2.54-2.41(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.64(s,3H),1.61-1.42(m,2H),1.39-1.29(m,3H)。HRMS：C34H38N5O4(M+H)之計算值580.2924，實驗值580.2697。
實例48. 實例48-A. (±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由與實例45-A且隨後實例45-B之合成類似之方法，但以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-2)代替中間物1-3及(±)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯代替中間物3-5-C為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 564.4(M+H)。
實例48-B. a). 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物類似於1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例47-A)之製備，但以(±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例48-A)為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 636.4(M+H)。
實例48-B. b). 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2).
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及含0.1% DEA之60%己烷/EtOH之對掌性HPLC來實現，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=7.6min)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=11.3min)。
實例48a. (+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基) 胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2，tr=11.3min)如關於實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1H),7.91(dd,J=7.8,7.9Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.37-7.42(m,2H),6.82(dd,J=4.1,8.3Hz,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(d,J=6.1Hz,1H),4.58-4.67(m,2H),4.10(t,J=11.7Hz,1H),3.14-3.25(m,3H),2.88-2.96(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),2.26-2.34(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.49-1.68(m,2H),1.30-1.39(m,4H),1.08-1.14(m,6H)。HRMS：C36H42N5O4(M+H)之計算值608.3237，實驗值608.3256。
實例48b. (-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1，tr=7.6min)如實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1H),7.91(dd,J=7.8,7.9Hz,1H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,2H),7.38-7.42(m,2H),6.79-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(br.d,J=6.1Hz,1H),4.58-4.67(m,2H),4.07-4.14(m,1H),3.13-3.24(m,3H),2.88-2.95(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.80(m,2H),1.48-1.67(m,2H),1.31-1.38(m,4H),1.08-1.14(m,6H)。HRMS：C36H42N5O4(M+H)之計算值608.3237，實驗值608.3240。
實例49. 實例49-A. a). 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙 酯
標題化合物類似於5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例48-B. a))之製備，但使用(S)-2-羥基戊酸代替L-(+)-乳酸來合成。MS(ESI+)m/z 664.4(M+H)。
實例49-A. b). 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2).
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及含0.1% DEA之65%己烷/EtOH之對掌性HPLC來實現，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=7.5min)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=10.2min)。
實例49a. (+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2，tr=10.2min)如關於實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1H),7.89-7.93(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.55-7.60(m,2H),7.38-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.23(br.d,J=6.4Hz,1H),4.64(br.d,J=12.4Hz,1H),4.44-4.52(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.27(m,4H),2.88-2.96(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.70-1.81(m,2H),1.41-1.69(m,6H),1.08-1.16(m,6H),0.94-1.02(m,3H)。HRMS：C38H46N5O4(M+H)之計算值636.3550，實驗值636.3555。
實例49b. (-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基戊醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1，tr=7.5min)如實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(600MHz，甲醇-d 4)δ 7.94(s,1H),7.88-7.93(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.55-7.59(m,2H),7.37-7.42(m,2H),6.81(dd,J=8.3,9.2Hz,1H),6.29-6.33(m,2H),5.21-5.26(m,1H),4.62-4.67(m,1H),4.45-4.51(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.28(m,4H),2.88-2.95(m,2H),2.71-2.78(m,1H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),2.26-2.35(m,1H),2.11-2.18(m,1H),1.71-1.81(m,2H),1.41-1.70(m,6H),1.08-1.16(m,6H),0.94-1.02 (m,3H)。HRMS：C38H46N5O4(M+H)之計算值636.3550，實驗值636.3558。
實例50. 實例50-A. a). 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物類似於5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例48-B. a))之製備，但使用(S)-2-羥基丁酸代替L-(+)-乳酸來合成。MS(ESI+)m/z 650.4(M+H)。
實例50-A. b) 5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2).
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之非對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及含0.1% DEA之60%己烷/EtOH之對掌性HPLC來實現，得到5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1)(tr=7.5min)及5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫- 1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2)(tr=10.8min)。
實例50a. (+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-2，tr=10.8min)如關於實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.85-7.96(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.37-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.34(m,2H),5.20-5.25(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.39-4.46(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.14-3.28(m,3H),2.87-2.97(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.54(q,J=7.6Hz,2H),2.25-2.36(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.48-1.82(m,7H),1.08-1.15(m,6H),0.96-1.05(m,3H)。HRMS：C37H44N5O4(M+H)之計算值622.3393，實驗值622.3402。
實例50b. (-)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羥基丁醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(非對映異構體-1，tr=7.5min)如實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.84-7.97(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.37-7.43(m,2H),6.78-6.84(m,1H),6.29-6.35(m,2H),5.20-5.27(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.38-4.46(m,1H),4.04-4.14(m,1H),3.14-3.29(m, 3H),2.87-2.97(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.54(q,J=7.5Hz,2H),2.24-2.37(m,1H),2.10-2.19(m,1H),1.45-1.83(m,7H),1.08-1.16(m,6H),0.95-1.05(m,3H)。HRMS：C37H44N5O4(M+H)之計算值622.3393，實驗值622.3413。
實例51. 實例51-A. a). (±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯
向(±)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例48-A)(253mg，0.449mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中逐滴添加Et3N(0.188mL，1.35mmol)，接著逐滴添加氯甲酸異丙酯(0.494mL，0.494mmol)於MeOH(0.25mL)中之溶液。混合物在相同溫度下攪拌約0.5小時。接著濃縮反應混合物。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(庚烷/EtOAc=8/2，等度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 650.0(M+H)。
實例51-A. b). 4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體-1)及4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體-2).
(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯之對映異 構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及30% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體-1，tr=3.4min)及4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體-2，tr=5.3min)。
實例51a. (+)-5-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體-1，tr=3.4min)如實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.96(s,1H)7.85-7.94(m,2H)7.55-7.62(m,2H)7.37-7.44(m,2H)6.84(d,J=8.1Hz,1H)6.29-6.37(m,2H)5.24(dd,J=6.4,2.2Hz,1H)4.86-4.95(m,2H)4.20-4.26(m,1H)3.16-3.29(m,3H)2.75-2.99(m,4H)2.54(q,J=7.5Hz,2H)2.25-2.38(m,1H)2.10-2.22(m,1H)1.68(br,d,J=15.0Hz,2H)1.45-1.63(m,2H)1.28(d,J=6.2Hz,6H)1.13(m,6H)。HRMS：C37H44N5O4(M+H)之計算值622.3280，實驗值622.3270。
實例51b. (-)-乙基-1-(6-(3-((3-乙基-4-(1-(異丙氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸異丙酯(對映異構體- 2，tr=5.3min)如實例7a之合成所述皂化，得到標題化合物。1HNMR及HRMS資料實質上與實例51a相同。
實例52.
下表中之以下化合物以與關於實例51所述類似之方式，採用適當起始物質實例45-B或實例48-A及所概述之適當氯甲酸酯來合成。所得外消旋酯之皂化經由關於實例7a所述之方法來實現。在一些情況下，外消旋酯首先藉由表中所述之條件解析，且接著各所得對映異構體經由關於實例7a所述之方法獨立地皂化。(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與(+)-對映異構體相同。
實例53.
以下化合物使用下表中指示之適當物質(中間物3、中間物2及羧酸)來合成。中間物3中表示之類型的酮用中間物2中表示之類型的苯胺藉由實例7-A. a)所述之類似方法進行還原胺化。所得外消旋酯可如實例7a中所述皂化，且所得外消旋羧酸可藉由下表中指示之條件分離，得到各對映異構體。
當由中間物2表示之苯胺含有受Boc保護之哌啶時，Boc基團可在如實例35-B中所述還原胺化後移除，且所得胺可如用於獲得實例35-C. a)之程序所概述，與下表中指示之羧酸偶合。所得醯胺之酯可接著如實例7a中皂化，得到呈外消旋形式之標題化合物。外消旋酸接著藉由下表中所述之條件解析，得到對映異構性純形式之標題化合物。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋形式相同。
實例54. 實例54-A. (±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(±)-三氟甲磺酸3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-酯(中間物6-1)(250mg，0.479mmol)、5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-5)(205mg，0.575mmol)及K3PO4(2M於H2O中)(0.479mL，0.959mmol)於二噁烷(4mL)中之懸浮液中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS # 1028206-58-7；19.6mg，0.024mmol)。混合物接著在100℃下攪拌2小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋，且接著連續用H2O及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且接著濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 602.4(M+H)。
實例54. a). (±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由與關於實例7a之合成所述類似之方法皂化(±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.02(s,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.08(d,J=6.8 Hz,1H),6.82(d,J=5.9Hz,2H),6.72(d,J=8.3Hz,1H),4.60(d,J=12.0Hz,1H),4.41(d,J=13.6Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),3.26-3.05(m,2H),2.90(dd,J=16.1,7.2Hz,1H),2.66-2.61(m,2H),2.58(s,3H),2.48(dd,J=13.7,5.2Hz,1H),2.30(dd,J=13.7,10.3Hz,1H),2.14-1.88(m,3H),1.86-1.78(m,5H),1.65-1.43(m,2H),0.94-0.76(m,4H)。HRMS；C37H40N3O3(M+H)之計算值574.3070，實驗值574.3081。
實例54. b). (+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸.
(±)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALCEL® OJ-H管柱及35% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.1min)及(+)-1-(3-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(tr=4.5min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋形式相同。
實例55.
以下化合物使用下表中之適當物質(中間物1及中間物6)藉由上文所述之方法來合成，特定言之，實例55-1以與關於實例54所述之程序類似的方式製備，且實例55-2以與關於實例6所述之程序類似的方式製備。就實例55-1而言，標題化合物之外消旋形式接著藉由表中所述之條件解析，得到對映異構性純形式之標題化合物。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與外消旋形式相同。
實例56. 實例56-A. a). (±)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
標題化合物藉由與關於實例7-A. a)之合成所述類似之方法，以1-(3-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物3-6)及4-(4-胺基-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物2-13)為起始物質來合成。MS(ESI+)m/z 689.5(M+H)。
實例56-A. b). (+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯及(-)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯.
(±)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® IA管柱及含10% CH3CN之25% IPA/CO2用於第一峰溶離及接著含10% CH3CN之45% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(tr=2.9min)及(+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(tr=5.2min)。
實例56. (+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺 基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物以(+)-4-(4-((7-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(tr=5.2min)為起始物質，藉由與關於實例51之製備所概述類似之方法，使用乙酸2-氯-2-側氧基乙酯(CAS# 13831-31-7)代替使用氯甲酸異丙酯來合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.93(s,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.38(m,5H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.68(br.s.,1H),6.46(d,J=8.2Hz,1H),4.85-4.94(m,1H),4.62(br.d,J=12.7Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.08-4.16(m,1H),3.48-3.60(m,1H),3.06-3.17(m,1H),2.96-3.05(m,1H),2.81-2.90(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.50-2.58(m,1H),2.18-2.29(m,2H),2.04-2.13(m,1H),1.81(br.d,J=12.0Hz,2H),1.74(s,3H),1.31-1.56(m,2H)。HRMS；C34H34F3N4O4(M+H)之計算值619.2532，實驗值619.2503。
實例57. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由與關於實例35-A之合成所述類似之方法，接著 類似於實例7a之製備皂化，以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-8)及(+)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-3-甲基苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(中間物3-5-A. b)(+)，tr=2.93min)為起始物質來合成。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.99(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.73(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.46-7.40(m,2H),6.78(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.71(d,J=2.1Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),5.32(dd,J=6.8,3.6Hz,1H),4.74-4.64(m,2H),4.64-4.57(m,1H),4.43(d,J=13.5Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),2.97(ddd,J=16.1,8.7,4.6Hz,1H),2.72(t,J=12.7Hz,1H),2.67-2.58(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.12-2.03(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.90(d,J=13.1Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.65(s,3H),1.62-1.41(m,2H),0.92-0.85(m,2H),0.85-0.78(m,2H)。HRMS；C36H37F3N5O3(M+H)之計算值644.2848，實驗值644.2682。
實例58. 實例58-A. (±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例45-B)(95mg，0.177mmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(CAS# 864750-58-3，29mg，0.177 mmol)於EtOH(1.8mL)中之溶液中添加DIPEA(62μl，0.355mmol)且所得混合物在68℃下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至室溫且隨後濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-75% EtOAc/庚烷，接著10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 618.5(M+H)。
實例58. a). (±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由如關於實例7a之製備所述之方法皂化(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，接著RP-HPLC純化(HC-A)來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.92-7.85(m,2H),7.73(d,J=7.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.38(m,2H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),5.33(dd,J=6.8,3.4Hz,1H),4.01(d,J=12.9Hz,2H),3.25-3.16(m,3H),3.01-2.92(m,1H),2.62-2.51(m,4H),2.51-2.42(m,1H),2.39(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.86(d,J=13.6Hz,2H),1.74-1.62(m,5H)。HRMS；C34H36N7O3(M+H)之計算值590.2880，實驗值590.2786。
實例58. b). (+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸及(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及5-55% IPA梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到(-)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.64min)及(+)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸(tr=3.88min)。(+)-及(-)-對映異構體之1H NMR及HRMS資料實質上與(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸相同。
實例59. 實例59-A. (±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例45-B)(102mg，0.190mmol)、第三丁醇鈉(CAS# 865-48-5，26mg，0.267mmol)及2-氯吡啶(CAS# 109-09-1，17.7μl，0.189mmol)於THF(1.9mL)中之溶液中添加氯-(2-二環己基膦基-2'6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS# 1028206-60-1，7.8mg，9.5μmol)。所得反應混合物在68℃下攪拌1小時。反應混合物用 EtOAc稀釋。有機相接著連續用水及鹽水洗滌且接著濃縮於Celite®上。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 613.6(M+H)。
實例59. (±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯如關於實例1. a)之製備所述皂化，在RP-HPLC純化(HC-B)後得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.08-8.04(m,1H),7.90(s,1H),7.86(t,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.45-7.38(m,2H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.72(s,1H),6.65-6.60(m,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),5.35(dd,J=7.1,3.4Hz,1H),4.34(d,J=12.5Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),3.01-2.86(m,3H),2.63(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.53-2.41(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.85(d,J=13.0Hz,2H),1.70-1.57(m,5H)。HRMS；C36H37N6O2(M+H)之計算值585.2978，實驗值585.2985。
實例60. 實例60-A. (±)-1-(6-(3-((4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在室溫下，向(±)-5-甲基-1-(6-(3-((2-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例45-B)(95mg，0.177mmol)、氰基硼氫化鈉(CAS# 25895-60-7，22.3mg，0.355mmol)及乙酸(1.0μl，0.018mmol)於MeOH(1.8mL)中之溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(CAS# 74-25-0；35μl，0.174mmol)。所得反應混合物加熱至50℃持續24小時。反應混合物冷卻至室溫且接著用CH2Cl2及飽和碳酸氫鈉稀釋。有機層通過ISOLUTE®相分離器且濃縮有機層，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 576.5(M+H)。
實例60. (±)-1-(6-(3-((4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
(±)-1-(6-(3-((4-(1-環丙基哌啶-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯如關於實例1. a)之合成所述皂化，在RP-HPLC純化(HC-C)後，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.90(t,J=7.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.54(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.48(dd,J=7.9, 0.8Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),6.77(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.52(d,J=8.3Hz,1H),5.30(dd,J=7.0,3.3Hz,1H),3.44-3.37(m,2H),3.24-3.15(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.77(t,J=12.2Hz,2H),2.57-2.39(m,5H),2.23(s,1H),2.12-2.03(m,1H),1.90(d,J=13.9Hz,2H),1.82-1.67(m,2H),1.63(s,3H),0.74(d,J=7.7Hz,4H)。HRMS；C34H38N5O2(M+H)之計算值548.3026，實驗值548.3041。
實例61. a). (±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物藉由1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-1)與(±)-(4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)(環丙基)甲酮(中間物3-4-6)藉由與關於實例3之合成所述類似之方法反應來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.95(dd,J=7.8,8.0Hz,1H),7.82-7.89(m,2H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.52(m,3H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),7.17(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.66(dd,J=2.4,6.6Hz,1H),4.61-4.71(m,1H),4.43-4.53(m,1H),3.14-3.26(m,1H),2.94-3.04(m,1H),2.71-2.85(m,2H),2.47-2.58(m,1H),2.06-2.16(m,1H),1.82-2.05(m,3H),1.43-1.70(m,2H),0.77-0.95(m,4H)。HRMS；C35H31F6N4O4(M+H)之計算值685.2249，實驗值685.2261。
實例61. b). (+)-或(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟 甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-1)及(-)-或(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-2).
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及25% IPA/CO2之對掌性SFC來實現，得到(+)-或(-)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-1，tr=2.7min)及(-)-或(+)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(對映異構體-2，tr=3.9min)。
1H NMR及HRMS實質上與(±)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸相同。
實例62. 實例62-A. (±)-1-(6-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由與實例35-A之製備類似的方法，但使用(7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,565-570)代替(±)-4-(4-((4-溴-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)胺基)-3-甲基苯 基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物3-11)來合成。(ESI+)m/z 463.3(M+H)。
實例62-B. (±)-1-(6-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由與關於中間物6-1-E之合成所述類似之方法脫除(±)-1-(6-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之保護基來合成。MS(ESI+)m/z 363.0(M+H)。
實例62-C. 6-氯-5-甲基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯
向(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)酸(CAS# 1003043-40-0，0.51g，2.98mmol)、4-溴-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(CAS# 159503-91-0，0.975g，3.72mmol)於甲苯(7.4ml)及MeOH(7.4ml)中之懸浮液中添加碳酸鉀(2M於水中；3.7ml，7.4mmol)，接著添加Pd(dppf)Cl2˙CH2Cl2加合物(0.24g，0.3mmol)。混合物在90℃下攪拌0.75小時且接著冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc稀釋。混合物接著用H2O洗滌且接著通過ISOLUTE®相分離器並濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 309.2(M+H)。
實例62-D. (6-氯-5-甲基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)(環丙基)甲酮
標題化合物以與中間物2-3之製備類似的方式合成。MS(ESI+)m/z 277.3(M+H).
實例62-E. (±)-1-(6-(3-((1'-(環丙烷羰基)-5-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向1-(6-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(實例62-B)(50mg，0.138mmol)、第三丁醇鈉(32mg，0.33mmol)及(6-氯-5-甲基-5',6'-二氫-[3,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)(環丙基)甲酮(實例62-D)(38mg，0.138mmol)於二噁烷(1.4mL)中之懸浮液中添加氯-(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)-甲基第三丁基醚加合物(CAS#1028206-60-1；5.4mg，6.90μmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(CAS#564483-18-7.3.3mg，6.90μmol)。混合物接著在80℃下攪拌20小時。反應混合物用EtOAc稀釋且經由Celite®塞過濾，並接著將濾液濃縮於Celite®上。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 603.2(M+H)。
實例62-F. (±)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(±)-1-(6-(3-((1'-(環丙烷羰基)-5-甲基-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30mg，0.05mmol)及Pd/C(10%，5mg，0.05mmol)於EtOH(0.5mL)中之混合物在H2氛圍下在室溫下攪拌12小時。混合物經由Celite®塞過濾，用MeOH沖洗。濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 605.5(M+H)。
實例62. (±)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物藉由與關於實例7a之製備所述類似之方式皂化(±)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-甲基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.87-7.80(m,2H),7.60(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.10 (m,1H),5.95(t,J=7.0Hz,1H),4.64(d,J=13.3Hz,1H),4.47(d,J=13.6Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.79-2.60(m,6H),2.06-1.76(m,4H),1.62-1.40(m,5H),0.95-0.86(m,2H),0.86-0.78(m,2H)。HRMS；C34H37N6O3(M+H)之計算值577.2927，實驗值577.2922。
實例63. 實例63-A. a). (±)1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物藉由與關於(±)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(實例39-A)之合成所述類似之方法，但以1-(6-溴吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-2)及(±)-4-(6-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物3-12)為起始物質來合成。所得受Boc保護之化合物可根據如實例45-B所述之程序反應，且所得胺可與環丙烷羧酸以與用於實例45-C. a)之方法類似的方式反應。MS(ESI+)m/z 633.4(M+H)。
實例63-A. b). 1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1)及1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸 乙酯(對映異構體-2)
(±)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之對映異構體的解析藉由使用CHIRALPAK® AD-H管柱及5%至55% MeOH梯度/CO2之對掌性SFC來實現，得到1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=6.0min)及(1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=10.6min)。
實例63a. (+)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-2，tr=3.9min)類似於實例7a之製備皂化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.91(s,1 H)7.77-7.86(m,1 H)7.70(d,J=7.7Hz,1 H)7.54-7.58(m,1 H)7.52(d,J=8.08Hz,1 H)7.34-7.43(m,2 H)7.19(d,J=8.97Hz,1 H)6.17(t,J=8.02Hz,1 H)5.65-5.84(m,1 H)4.65(d,J=13.14Hz,1 H)4.47(d,J=14.02Hz,1 H)3.33-3.44(m,3 H)3.12-3.23(m,1 H)2.83-3.03(m,2 H)2.67-2.82(m,1 H)2.55-2.67(m,2 H)2.38-2.54(m,1 H)1.93-2.12(m,2 H)1.67-1.89(m,2 H)1.40-1.67(m,2 H)1.16(t,J=7.52Hz,3 H)1.10(t,J=7.26Hz,3 H)0.74-0.98(m,4 H)。HRMS；C36H41N6O3(M+H)之計算值605.3235，實驗值 605.3184。
實例63b. (-)-1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸
標題化合物由1-(6-(3-((5-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-6-乙基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(對映異構體-1，tr=3.7min)藉由與關於實例7a之合成所述類似之方式來合成。1H NMR及HRMS資料實質上與實例63a相同。
實例64.
以下化合物藉由與實例29之合成所概述類似之方法，但使用如下表中所概述之氯甲酸酯或磺醯氯代替使用如實例29-C中之氯甲酸乙酯來合成。
實例65. 實例65-A. (S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三 丁酯.
標題化合物藉由1-(6-溴吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中間物1-4-7)與(S)-4-(4-((7-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(中間物3-4-5)藉由與關於實例29-A之合成所述類似之方法反應來合成。MS(ESI+)m/z 665.5(M+H)。
實例65-B. (S)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物藉由與關於實例29-B之合成所述類似之方法脫除(S)-4-(4-((7-(6-(4-(乙氧基羰基)-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)氧基)-2-乙基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之保護基來合成。MS(ESI+)m/z 579.5(M+H)。
實例65-C. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯.
標題化合物藉由(S)-1-(6-(3-(3-乙基-4-(哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與環丙烷羧酸藉由與關於實例30-A之合成所述類似之方式反應來合成。MS (ESI+)m/z 647.5(M+H)。
實例65. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸.
標題化合物藉由與關於實例7a之合成所述類似之方法皂化(S)-1-(6-(3-(4-(1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)吡啶-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯來合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.90-7.96(m,2H),7.80(dd,J=0.7,7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.41-7.51(m,3H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.52-6.57(m,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),6.22(d,J=5.6Hz,1H),4.61-4.70(m,1H),4.42-4.52(m,1H),3.71(quin,J=6.9Hz,1H),3.15-3.25(m,2H),2.92-3.05(m,2H),2.70-2.81(m,1H),2.53-2.68(m,2H),2.37-2.48(m,1H),2.17-2.27(m,1H),1.97-2.05(m,1H),1.50-1.86(m,4H),1.26-1.35(m,6H),1.14(t,J=7.5Hz,3H),0.77-0.95(m,4H)。HRMS；C38H43N4O4(M+H)之計算值619.3284，實驗值619.3295。
生物實例1. CHO細胞分析
生成過度表現可溶性鳥苷酸環化酶之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以在細胞環境中測試sGC活化劑之效應。GUCYA3(RefSeq：NM_000856.3)及GUCYB3(RefSeq：NM_000857.1)之人類cDNA藉由PCR自HUVEC(人類臍靜脈內皮細胞)cDNA庫擴增且選殖於哺乳動物表現載體中。CHO K1細胞(ATCC CCL-61)使用脂染胺2000按照製造商之說明書轉染，且藉由抗生素選擇鑑定穩定表現之純系。CHO GUCY純系8E10用於隨後實驗。
細胞以3000個細胞/孔之密度接種於白色384孔proxyplate(Perkin Elmer)中且培育過夜，接著移除培養基且細胞用分析緩衝液(HBSS、0.1% BSA、1mM IBMX、20uM ODQ)洗滌。sGC活化劑連續稀釋於DMSO中，接著稀釋於分析緩衝液中，隨後添加至細胞(10微升/孔，最終DMSO濃度為0.5%)。細胞在室溫下用化合物培育1小時，接著使用Cisbio cGMP HTRF套組(62GM2PEC)根據製造商之說明書分析cGMP產生。
EC50基於自標準曲線內插之cGMP的量，使用4參數S形劑量-反應來計算。
本發明化合物對sGC活化具有活性。使用生物實例1之分析收集表1上之資料。分析之最小EC50定量極限為0.5nM，因此所列出的EC50值為0.5nM的任何化合物的EC50 0.5nM。

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；Y為CH或N；當Y為CH時，A為CH2、O或N(H)，或當Y為N時，A為CH2；B為O或CR7R8；Z1為CR4或N；R為氫、C1-C4烷基、單氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R1為氫、鹵素、C1-C4烷基或三氟甲基R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、S(O)2C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、C(O)鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷氧基、C(O)C1-C4烯氧基、雜芳基或CO(O)2苯甲基N-取代，其中每個環烷基視情況經羥基取代且每個烷基或烷氧基視情況經羥基、C1-C4烷氧基或C3-C6環烷基取代，且其中每個雜芳基具有5或6個環原子，1、2或3個獨立地選 自N、O及S之環雜原子且視情況經1或2個C1-C4烷基取代基取代；R3為氫、鹵素或C1-C4烷基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R4為氫或C1-C4烷基；R5為氫、鹵素、C1-C4烷基或C3-C6環烷基；R7為氫或C1-C4烷基；或R7及R9與其所連接之環原子組合形成碳-碳雙鍵；R8為氫或C1-C4烷基；及R9為氫或C1-C4烷基。
  2. 一種式(Ia)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CH；Y為CH或N；當Y為CH時，A為CH2、O或N(H)，或當Y為N時，A為CH2； R為氫、C1-C4烷基或三氟甲基；R1為氫、鹵素或C1-C4烷基；R2為哌啶基，其經C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵基C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基、C(O)C3-C6環烷基、C(O)鹵基C1-C4烷基或C(O)C1-C4烷氧基N-取代；R3為氫或C1-C4烷基；或R2及R3組合形成視情況經苯甲基取代之5或6員稠合飽和氮雜環或5或6員雜芳基甲基，該雜芳基具有1或2個獨立地選自N、O及S之環雜原子；R4為氫或C1-C4烷基及R5為氫、鹵素、C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其由式(Ib)表示：
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為CH且A為O。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為CH且A為N(H)。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Y為N且A為CH2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R2為經N-取代之哌啶-4-基，其中該N-取代基為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為氫或甲基； R3為氫、甲基或乙基，其中R1或R3中之至少一者為氫；及R4為氫。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1為甲基；且R3及R4為氫。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1及R4為氫且R3為乙基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R為三氟甲基、甲基或乙基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R為三氟甲基。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R為甲基或乙基。
  14. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物為式(II)化合物： 其中A為O、CH2或NH；R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
  15. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物為式(III)化合物： 其中A為O或NH；R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
  16. 如請求項14或15之化合物，其中A為NH；R為甲基或乙基；且R6為C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基。
  17. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物為式(IV)化合物： 其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基；及R7、R8及R9中之每一者獨立地選自氫及甲基。
  18. 如請求項17之化合物，其中R為甲基或乙基；且R6為2,2,2-三氟乙基。
  19. 如請求項1或請求項2之化合物，其中該化合物為式(V)化合物： 其中R為甲基、乙基或三氟甲基；R6為2,2,2-三氟乙基、C(O)環丙基或C(O)C1-C4烷基；及R7、R8及R9中之每一者獨立地選自氫及甲基。
  20. 如請求項19之化合物，其中R為甲基或乙基；且R6為2,2,2-三氟乙基。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 一種適用於治療青光眼及控制眼內壓之眼用醫藥組合物，其包含：有效量之如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種治療青光眼及控制眼內壓之方法，其包含：向患者之患病眼施用治療有效量之包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
  24. 如請求項23之方法，其中該施用包含使用選自由以下組成之群 的技術施用：局部眼部投與、眼周注射、結膜下注射、眼筋膜下注射、前房內注射、玻璃體內注射、小管內注射、盲管中植入遞送裝置、鄰近鞏膜植入遞送裝置、眼內植入遞送裝置、經口投與、靜脈內投與、皮下投與、肌肉內投與、非經腸投與、經皮投與及經鼻投與。
  25. 如請求項23或24中任一項之方法，其中方法另外包含向該患者之患病眼投與選自由以下組成之群的青光眼治療劑：β-阻斷劑、前列腺素類似物、sGC刺激劑、NO前驅物、碳酸酐酶抑制劑、α2促效劑、縮瞳劑及神經保護劑。
  26. 如請求項23至25中任一項之方法，其中該方法另外包含向該患者之患病眼投與PDE-V抑制劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該方法PDE-V抑制劑係選自西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil)。
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