TW201625310A - ＣＫＡＰ５基因表現抑制ＲＮＡｉ醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種含有脂質粒子之抑制CKAP5基因表現之組合物、及含有該組合物之醫藥等，該脂質粒子含有作為藥物之雙鏈核酸與式(I)所表示之陽離子性脂質，該作為藥物之雙鏈核酸之反義鏈具有與序列編號1~6中任一個CKAP5基因之mRNA之連續之至少19個鹼基之序列互補之鹼基序列，
□(式中，R1及R2相同或不同，為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基，L1及L2相同或不同，為-CO-O-或-O-CO-，a及b相同或不同，為1~3，R3為氫原子、碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基)。
Description
本發明係關於一種抑制CKAP5基因表現之組合物、含有該組合物之醫藥等。
Cytoskeleton-associated protein 5(CKAP5，細胞骨架相關蛋白)係與微管進行相互作用之蛋白質，於人類方面係由CKAP5基因編碼(參照DNA Res，第2卷，p.37~43、Eur J Biochem，第234卷，p.406~13、“Entrez Gene(NCBI(National Center for Biotechnology information)Gene database)：CKAP5 cytoskeleton associated protein 5”)。CKAP5作為ch-TOG(colonic and hepatic tumor over-expressed gene，結腸和肝腫瘤過表現基因)亦為已知，且非洲爪蟾中XMAP(Xenopus microtubule associated protein，非洲爪蟾微管相關蛋白)215係其同系物(參照Molecular Biology of the Cell，第15卷，p.1580~1590)。
CKAP5於微管形成中表現出至少具有2個功能，其一係抑制由MCAK(Mitotic Centromere-Associated Kinesin，有絲分裂著絲點相關驅動蛋白)(KIF2C(kinesin family member 2C，驅動蛋白家族成員2C))引起之著絲點微管之解聚合，另一個係亦與中心體之形成相關(參照Molecular and Cellular Biology，第28卷，p.7199~7211)。又，已知CKAP5與在乳癌中功能亢進之TACC(transforming acidic coiled-coil，轉化酸性卷曲螺旋蛋白)1進行相互作用(參照Oncogene，第22卷，
p.8102~16、Biochem J，第363卷，p.195~200、“Entrez Gene(NCBI(National Center for Biotechnology information)Gene database)：TACC1 transforming,acidic coiled-coil containing protein 1”)。已知於人類肝癌與結腸癌中，CKAP5會高度表現(參照Eur J Biochem，第234卷，p.406~13)，又，近年來，於多發性骨髓瘤中亦與MCL(myeloid cell leukemia，髓樣細胞白血病)1、RRM1(Ribonucleotide Reductase M1，核糖核苷酸還原酶M1)、USP(Ubiquitin Specific Peptidase，泛素特異肽酶)8等一併作為潛在標的而被報告(參照Cancer Res，第72卷，p.757~68)。根據此種背景，可認為CKAP5係抗癌劑之良好之標的，但尚無以CKAP5作為標的之癌等之有效之治療方法。
作為抑制標的基因之表現之方法，例如已知有利用RNA(ribonucleic acid，核糖核酸)干擾(RNA interference，以下稱為RNAi)之方法等，具體而言，報告有藉由於線蟲中導入具有與作為標的之基因相同之序列之雙鏈RNA，而特異性地抑制該標的基因之表現之現象(參照Nature，1998年，第391卷，第6669號，p.806~811)。又，業界發現藉由於果蠅中導入長度為21~23個鹼基之雙鏈RNA代替較長之雙鏈RNA，亦可抑制標的基因之表現，將其命名為short interfering RNA(siRNA，短干擾RNA)(參照國際公開第01/75164號)。
關於RNAi，於in vivo(活體內)試驗中得到較多驗證，報告有使用50個鹼基對以下之siRNA之胚胎動物中之效果(參照美國專利申請案公開第2002/132788號說明書)及成年小鼠中之效果(參照國際公開第03/10180號)。又，於將siRNA靜脈內投予至小鼠胚胎中之情形時，於腎臟、脾臟、肺、胰臟及肝臟之各器官中確認到特定基因之表現抑制效果(參照Nature Genetics，2002年，第32卷，第1號，p.107~108)。進而，報告有藉由將siRNA直接投予至腦細胞中亦可抑制特定基因表
現(參照Nature Biotechnology，2002年，第20卷，第10號，p.1006~1010)。
CKAP5 siRNA例如記載於專利文獻1等中。
含有siRNA類之醫藥例如記載於專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4等中。
於專利文獻2中揭示有含有siRNA類、與例如1,2-二亞油烯氧基-N,N-二甲胺基丙烷(DLinDMA)等之醫藥。DLinDMA等之特徵在於：以開發出更柔軟之陽離子性脂質、及藉此提高脂質體等之膜流動性為目的，將作為結構上類似之陽離子性脂質之N-(2,3-二(9-(Z)-十八碳烯醯氧基)丙烷-1-基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTAP)及N-(2,3-二油烯氧基丙烷-1-基)-N,N,N-三甲基氯化銨(DOTMA)之高級烷基設為至少含有2處不飽和部位之高級烷基。又，於專利文獻3中揭示有含有siRNA類、與例如2,2-二亞油烯基-4-二甲胺基甲基-1,3-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)等之醫藥。
又，於專利文獻4中揭示有例如反式-3,4-雙(((Z)-十八碳-9-烯醯氧基)甲基)吡咯啶(化合物I-3)等。
[專利文獻1]
國際公開第2004/045543號
[專利文獻2]
國際公開第2005/121348號
[專利文獻3]
國際公開第2009/086558號
[專利文獻4]
國際公開第2011/136368號
本發明之目的在於提供一種抑制CKAP5基因表現之組合物、含有該組合物之醫藥等。
本發明係關於以下之(1)~(23)。
(1)一種組合物，其含有脂質粒子，該脂質粒子含有作為藥物之雙鏈核酸與式(I)所表示之陽離子性脂質，該作為藥物之雙鏈核酸具有有義鏈及反義鏈，該有義鏈與該反義鏈具有至少25個鹼基對，該反義鏈具有與序列編號1~6中任一個CKAP5基因之mRNA之連續之至少19個鹼基之序列互補之鹼基序列，且具有最大35個核苷酸之長度，
(式中，R1及R2相同或不同，為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基，L1及L2相同或不同，為-CO-O-或-O-CO-，a及b相同或不同，為1~3，R3為氫原子、碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基)。
(2)如上述(1)之組合物，其中脂質粒子進而含有式(II)所表示之陽離子性脂質，[化2]
(式中，R4及R5相同或不同，為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基，R6為氫原子、碳數1~6之烷基、碳數3~6之烯基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基)。
(3)如上述(2)之組合物，其中R4及R5同為十二烷基、十三烷基、十四烷基、2,6,10-三甲基十一烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、6,10,14-三甲基十五烷-2-基、十九烷基、2,6,10,14-四甲基十五烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。
(4)如上述(2)之組合物，其中R4及R5同為十四烷基、十六烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基。
(5)如上述(3)或(4)之組合物，其中R6為氫原子、甲基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基。
(6)如上述(1)至(5)中任一項之組合物，其中R3為氫原子或甲基。
(7)如上述(1)至(6)中任一項之組合物，其中L1及L2為-O-CO-，R1及R2同為十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。
(8)如上述(1)至(6)中任一項之組合物，其中L1及L2為-CO-O-，R1及R2同為十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基、二十一烷基、二十三烷基、(Z)-十三碳-8-烯基、(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(E)-十七碳-8-烯基、(Z)-十七碳-10-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(8Z,11Z,14Z)-十七碳-8,11,14-三烯基、(Z)-十九碳-10-烯基、(10Z,13Z)-十九碳-10,13-二烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基或2,6,10,14-四甲基十五碳-1-烯基。
(9)如上述(1)至(8)中任一項之組合物，其作為藥物而含有具有序列編號7及8、9及10、11及12、13及14、15及16、17及18、或19及20之各有義鏈及反義鏈之雙鏈核酸。
(10)如上述(1)至(9)中任一項之組合物，其中陽離子性脂質與該
雙鏈核酸形成複合體，或者與中性脂質及/或高分子組合後與該雙鏈核酸形成複合體。
(11)如上述(1)至(9)中任一項之組合物，其中陽離子性脂質與該雙鏈核酸形成複合體，或者與中性脂質及/或高分子組合後與該雙鏈核酸形成複合體，脂質粒子係包含該複合體與封入該複合體之脂質膜者。
(12)一種抑制CKAP5基因之表現之方法，其包括使用如上述(1)至(11)中任一項之組合物將該雙鏈核酸導入至細胞內。
(13)如上述(12)之方法，其中細胞係位於哺乳類之腫瘤中者。
(14)如上述(12)之方法，其中細胞係位於哺乳類之大腸、胰臟、胃、小腸、肝臟或食道中者。
(15)如上述(12)至(14)中任一項之方法，其中導入至細胞內之方法係藉由靜脈內投予導入至細胞內之方法。
(16)一種CKAP5相關疾病之治療方法，其包括對哺乳動物投予如上述(1)至(11)中任一項之組合物。
(17)如上述(16)之方法，其中投予之方法為靜脈內投予。
(18)一種癌之治療方法，其包括對哺乳動物投予如上述(1)至(11)中任一項之組合物。
(19)如上述(18)之方法，其中投予之方法為靜脈內投予。
(20)一種醫藥，其用於治療CKAP5相關疾病，含有如上述(1)至(11)中任一項之組合物。
(21)如上述(20)之醫藥，其用於靜脈內投予。
(22)一種癌之治療劑，其含有如上述(1)至(11)中任一項之組合物。
(23)如上述(22)之癌之治療劑，其用於靜脈內投予。
對哺乳動物投予例如本發明之組合物，而於活體內，可抑制CKAP5基因表現，治療CKAP5相關疾病。
圖1表示對MIAPaCa-2異體移植小鼠分別投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例1中獲得之製劑1-A~1-B後48小時後之腫瘤中CKAP5 mRNA量。縱軸表示CKAP5 mRNA量之相對值。再者，相對值係作為對CKAP5之mRNA進行準定量時普遍表現之mRNA，以各樣品之HPRT1(hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1，次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶1)之mRNA量作為內部對照，作為與saline之相對值而算出。
圖2表示對MIAPaCa-2異體移植小鼠分別投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例2中獲得之製劑1-C~1-F後48小時後之腫瘤中CKAP5 mRNA量。縱軸表示CKAP5 mRNA量之相對值。再者，相對值係作為對CKAP5之mRNA進行準定量時普遍表現之mRNA，以各樣品之HPRT1(hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1)之mRNA量作為內部對照，作為與saline之相對值而算出。
圖3表示對MIAPaCa-2異體移植小鼠分別投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例2中獲得之製劑1-D~1-E後48小時後之腫瘤中人類CKAP5 mRNA量。縱軸表示CKAP5 mRNA量之相對值。再者，相對值係作為對CKAP5之mRNA進行準定量時普遍表現之mRNA，以各樣品之HPRT1(hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1)之mRNA量作為內部對照，作為與saline之相對值而算出。
圖4表示對MIAPaCa-2異體移植小鼠分別投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例2中獲得之製劑1-D~1-E後48小時後之骨髓細胞中小鼠CKAP5 mRNA量。縱軸表示CKAP5 mRNA量之相對值。再者，相對值係作為對CKAP5之mRNA進行準定量時普遍表現之mRNA，以
各樣品之HPRT1(hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1)之mRNA量作為內部對照，作為與saline之相對值而算出。
圖5表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例3中獲得之製劑1-B時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑投予組。
圖6表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例3中獲得之製劑1-D時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑投予組。
圖7表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例3中獲得之製劑1-E時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑投予組。
圖8表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例3中獲得之製劑1-G時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑投予組。
圖9表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例4中獲得之製劑1-A'及1-B"時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表
示製劑1-A'投予組，黑三角形表示製劑1-B"投予組。
圖10表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例5中獲得之製劑1-B'''、1-C"及1-E"時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑1-E"投予組，黑三角形表示製劑1-B'''投予組，黑四方形表示1-C"投予組。
圖11表示於第0天及第7天對MIAPaCa-2異體移植小鼠投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例5中獲得之製劑1-B'''、1-D"及1-F"時的腫瘤體積之相對值之推移。縱軸表示將第0天設為1之腫瘤體積之相對值。橫軸表示實驗開始後之經過天數。白圓點表示生理鹽水投予組，黑圓點表示製劑1-D"投予組，黑三角形表示製劑1-B'''投予組，黑四方形表示1-F"投予組。
本發明提供一種含有脂質粒子之組合物，該脂質粒子含有作為藥物之具有降低或停止CKAP5基因之表現之能力之雙鏈核酸與陽離子性脂質。
又，本發明亦提供一種對哺乳動物投予該組合物，而於活體內抑制CKAP5基因表現，從而治療CKAP5相關疾病之方法。
本發明亦提供一種用於治療或預防過度增殖性疾病或疾患(例如白血病、黑色素瘤、細胞瘤、癌、腫瘤、腺瘤)、或與不適當之CKAP5基因之表現相關之1種以上之血管新生性疾病的方法。
本發明之組合物中之脂質粒子含有式(I)
[化3]
(式中，R1及R2相同或不同，為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基，L1及L2相同或不同，為-CO-O-或-O-CO-，a及b相同或不同，為1~3，R3為氫原子、碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基)所表示之陽離子性脂質。以下，亦存在將式(I)所表示之化合物稱為化合物(I)之情況。其他式編號之化合物亦為同樣。
又，本發明之組合物中之脂質粒子係含有化合物(I)及式(II)
(式中，R4及R5相同或不同，為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基，R6為氫原子、碳數1~6之烷基、碳數3~6之烯基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基
或碳數3~6之烯基)所表示之陽離子性脂質者。
於式(I)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可列舉：十二烷基、十三烷基、十四烷基、2,6,10-三甲基十一烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、6,10,14-三甲基十五烷-2-基、十九烷基、2,6,10,14-四甲基十五烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基等。
於式(I)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烯基，只要為含有1~3個雙鍵之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烯基即可，例如可列舉：(Z)-十三碳-8-烯基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十七碳-8-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十七碳-10-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(8Z,11Z,14Z)-十七碳-8,11,14-三烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-十九碳-10-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(10Z,13Z)-十九碳-10,13-二烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基、2,6,10,14-四甲基十五碳-1-烯基、3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基等，較佳可列舉(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基等。
於式(I)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之炔基，只要為含有1~3個三鍵之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之炔基即可，例如可列舉：十二碳-11-炔基、十三碳-12-炔基、十五碳-6-炔基、十六碳-7-炔基、十五碳-4,6-二炔基、十六碳-5,7-二炔基、十七
碳-8-炔基、十八碳-9-炔基等。
再者，於化合物(I)中，較佳為R1及R2為相同之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基。又，更佳為R1及R2為相同之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基或烯基，進而較佳為相同之碳數12~24之直鏈狀之烯基。
於式(II)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基，例如可列舉：十二烷基、十三烷基、十四烷基、2,6,10-三甲基十一烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、6,10,14-三甲基十五烷-2-基、十九烷基、2,6,10,14-四甲基十五烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基等。
於式(II)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烯基，只要為含有1~3個雙鍵之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烯基即可，例如可列舉：(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基、3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基等，較佳可列舉(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基等。
於式(II)之各基之定義中，作為碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之炔基，只要為含有1~3個三鍵之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之炔基即可，例如可列舉：十二碳-11-炔基、十四碳-6-炔基、十六碳-7-炔基、十六碳-5,7-二炔基、十八碳-9-炔基等。
再者，於化合物(II)中，較佳為R4及R5為相同之碳數12~24之直
鏈狀或支鏈狀之烷基、烯基或炔基。又，更佳為R4及R5為相同之碳數12~24之直鏈狀或支鏈狀之烷基或烯基，進而較佳為相同之碳數12~24之直鏈狀之烯基。
於式(I)及式(II)之各基之定義中，作為碳數1~6之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丁基、環丙基甲基、戊基、異戊基、第二戊基、新戊基、第三戊基、環戊基、己基、環己基等，較佳可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、第三戊基、新戊基、己基等，進而較佳可列舉甲基、乙基、丙基等。
作為碳數3~6之烯基，例如可列舉烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，較佳可列舉烯丙基等。
經取代之碳數1~6之烷基中之烷基部分及經取代之碳數3~6之烯基中之烯基部分分別與上述碳數1~6之烷基及碳數3~6之烯基含義相同。
於化合物(I)及化合物(II)中，可於結構中之氮原子上之孤電子對上配位氫離子，該配位有氫離子之氮原子可與製藥上可容許之陰離子形成鹽，化合物(I)及化合物(II)亦包含於該氮原子上之孤電子對上配位氫離子而成之化合物。
作為製藥上可容許之陰離子，例如可列舉：氯化物離子、溴化物離子、硝酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子等無機離子；乙酸根離子、草酸根離子、順丁烯二酸根離子、反丁烯二酸根離子、檸檬酸根離子、苯甲酸根離子、甲磺酸根離子等有機酸根離子等。
於式(II)之定義中，吡咯啶-3-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基分別包含將鍵結於環中之氮原子上之氫原子轉換為甲基或乙基而成者。
作為單烷基胺基及二烷基胺基，只要分別為經1個及相同或不同
之2個碳數1~6之烷基(與上述含義相同)、或者經胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基(與上述含義相同)取代之胺基即可，例如可列舉：甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基、戊基胺基、己基胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙基甲基胺基、甲基丙基胺基、丁基甲基胺基、甲基戊基胺基、己基甲基胺基、胺基乙基胺基、胺基丙基胺基、(胺基乙基)甲基胺基、雙(胺基乙基)胺基等，較佳可列舉甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、胺基丙基胺基、雙(胺基乙基)胺基等。
於化合物(II)中，胺基、單烷基胺基及二烷基胺基可分別於氮原子上之孤電子對上配位氫離子而形成銨基、單烷基銨基及二烷基銨基，胺基、單烷基胺基及二烷基胺基分別包含銨基、單烷基銨基及二烷基銨基。於該情形時，於胺基、單烷基胺基及二烷基胺基之氮原子上之孤電子對上配位有氫離子之銨基、單烷基銨基及二烷基銨基可與製藥上可容許之陰離子(與上述含義相同)形成鹽。
作為烷氧基，只要為經碳數1~6之烷基(與上述含義相同)、或經胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基(與上述含義相同)取代之羥基即可，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、胺基乙氧基、甲基胺基乙氧基等，較佳可列舉甲氧基、乙氧基、胺基乙氧基、甲基胺基乙氧基等。
作為單烷基胺甲醯基及二烷基胺甲醯基，只要分別為經1個及相同或不同之2個碳數1~6之烷基(與上述含義相同)、或經胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基(與上述含義相同)取代之胺甲醯基即可，例如可列舉：甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、丁基胺甲醯基、戊基胺甲醯基、己基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯
基、乙基甲基胺甲醯基、甲基丙基胺甲醯基、丁基甲基胺甲醯基、甲基戊基胺甲醯基、己基甲基胺甲醯基、胺基乙基胺甲醯基、胺基丙基胺甲醯基、(胺基乙基)甲基胺甲醯基、雙(胺基乙基)胺甲醯基等，較佳可列舉甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基等。
於化合物(I)中，於L1及L2為-O-CO-之情形時，R1及R2更佳為相同或不同而為十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基，進而較佳為相同或不同而為十四烷基、十六烷基、十八烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基。再者，於任一情形時，均進而較佳為R1及R2相同。
又，於L1及L2為-CO-O-之情形時，R1及R2更佳為相同或不同而為十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基、二十一烷基、二十三烷基、(Z)-十三碳-8-烯基、(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(E)-十七碳-8-烯基、(Z)-十七碳-10-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(8Z,11Z,14Z)-十七碳-8,11,14-三烯基、(Z)-十九碳-10-烯基、(10Z,13Z)-十九碳-10,13-二烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基或2,6,10,14-四甲基十五碳-1-烯基，進而較佳為相同或不同而為十三烷基、十五烷基、十七烷基、(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基或(Z)-十九碳-10-烯基、(10Z,13Z)-十九碳-10,13-二烯基。再者，於任一情形時，均較佳為R1
及R2相同。
又，a及b更佳為同時為1。
又，a及b同時為1、且L1及L2為-CO-O-亦為本發明之更佳之形態之一。於該情形時，R1及R2更佳為相同或不同而為(Z)-十七碳-8-烯基或(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基，最佳為同為(Z)-十七碳-8-烯基或(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基。
又，R3更佳為氫原子或甲基。
又，a及b為1、L1及L2同為-CO-O-或-O-CO-、較佳為-CO-O-、且R3為甲基亦為本發明之進而較佳之形態之一，R1及R2更佳為相同或不同而為(Z)-十七碳-8-烯基或(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基，最佳為同為(Z)-十七碳-8-烯基或(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基。
再者，於R3為氫原子之情形時，L1及L2同為-CO-O-或-O-CO-、較佳為-CO-O-亦為本發明之更佳之形態之一，R1及R2更佳為相同或不同而為(Z)-十七碳-5-烯基或(Z)-十七碳-8-烯基，最佳為同為(Z)-十七碳-5-烯基或(Z)-十七碳-8-烯基。
於化合物(II)中，R4及R5較佳為相同或不同而為十四烷基、十六烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基，更佳為相同或不同而為(Z)-十八碳-9-烯基或(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基，最佳為同為(Z)-十八碳-9-烯基或(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基。
又，較佳為R6為氫原子、甲基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基，更
佳為氫原子、甲基，或者經1個胺基、羥基或胺甲醯基取代之碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基，最佳為氫原子、甲基等。
又，R6為氫原子亦為本發明之更佳之形態之一。於該情形時，R4及R5更佳為相同或不同而為十四烷基、十六烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基，最佳為同為(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基或(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基。
又，R6為甲基亦為本發明之更佳之形態之一。於該情形時，R4及R5更佳為相同或不同而為十四烷基、十六烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基，最佳為同為(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基。
化合物(I)可藉由與國際公開第2011/136368號所記載之製造方法同樣之方法獲得。再者，於所定義之基在該製造方法之條件下發生變化或不適於實施該製造方法之情形時，藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入及除去方法[例如，Protective Groups in Organic Synthesis,third edition，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等中所記載之方法]等，可製造目標化合物。又，亦可視需要而改變取代基導入等反應步驟之順序。
繼而對化合物(II)之製造方法進行說明。再者，於以下所示之製造方法中，於所定義之基在該製造方法之條件下發生變化或不適於實施該製造方法之情形時，藉由使用有機合成化學中常用之保護基之導入及除去方法[例如，Protective Groups in Organic Synthesis,third edition，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1999年)等中所記載之
方法]等，可製造目標化合物。又，亦可視需要而改變取代基導入等反應步驟之順序。
製造方法1
化合物(II)可藉由以下之方法而製造。
(式中，R4、R5及R6分別與上述含義相同，Z表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等脫離基)
步驟1及2
化合物(IIIb)可藉由於無溶劑或溶劑中，視需要較佳為於1~10當量之鹼之存在下，在室溫與200℃之間之溫度下，使化合物(IIIa)與化合物(IVa)反應5分鐘~100小時而製造。進而，化合物(II)可藉由於無溶劑或溶劑中，視需要較佳為於1~10當量之鹼之存在下，在室溫與200℃之間之溫度下，使化合物(IIIb)與化合物(IVb)反應5分鐘~100小時而製造。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、吡啶、水等，該等可單獨或混合使用。
作為鹼，例如可列舉：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇
鈉、第三丁醇鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。
化合物(IIIa)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法(例如，第5版實驗化學講座14「有機化合物之合成II」，第5版，p.351，丸善(2005年))或依據其之方法而獲得。
化合物(IVa)及化合物(IVb)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法(例如，第5版實驗化學講座13「有機化合物之合成I」，第5版，p.374，丸善(2005年))或依據其之方法而獲得。
R4與R5相同之情形時之化合物(IIa)可藉由於步驟1中使用2當量以上之化合物(IVa)而獲得。
製造方法2
化合物(II)中，R6為-CHRARB(式中，RA及RB相同或不同而為氫原子、碳數1~5之烷基、碳數2~5之烯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基、啉-3-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~5之烷基或碳數2~5之烯基，或者與鄰接之碳原子一併形成吡咯啶-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，RA及RB同為氫原子之情形除外，於RA及RB之烷基、經取代之烷基之烷基部分、烯基及經取代之烯基之烯基部分之碳數總和為1~5，且RA及RB中之任一者為吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基或啉-3-基之情形時，該RA及RB中之另一者為氫原子、碳數1~5之烷基、碳數2~5之烯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基、啉-3-基，或者經相同或不同之1個或2個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌
啶基或啉基取代之碳數1~5之烷基或碳數2~5之烯基，於RA及RB為經取代之烷基或烯基之情形時，該取代基之總數為2或3)之化合物(IIb)亦可藉由以下之方法而製造。
(式中，R4、R5、RA及RB分別與上述含義相同)
步驟3
化合物(IIb)可藉由於溶劑中、較佳為1~大大過量之還原劑及視需要之較佳為1~10當量之酸之存在下，在-20℃與150℃之間之溫度下，使化合物(II)中之R6為氫原子之化合物(IIc)與較佳為1~10當量之化合物(V)反應5分鐘~72小時而製造。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、水等，該等可單獨或混合使用。
作為還原劑，例如可列舉三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
作為酸，例如可列舉鹽酸、乙酸等。
化合物(V)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法(例如，第5版實驗化學講座15「有機化合物之合成III」，第5版，p.1，丸
善(2005年)、第5版實驗化學講座15「有機化合物之合成III」，第5版，p.153，丸善(2005年))或依據其而獲得。
製造方法3
化合物(II)中，R6為-CH2-C(OH)RCRD(式中，RC及RD相同或不同而為氫原子、碳數1~4之烷基、碳數2~4之烯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基、啉-3-基，或者經相同或不同之1個或2個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~4之烷基或碳數2~4之烯基，RC及RD同為氫原子之情形除外，於RC及RD之烷基、經取代之烷基之烷基部分、烯基及經取代之烯基之烯基部分之碳數總和為1~4，且RC及RD中之任一者為吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基或啉-3-基之情形時，該RC及RD中之另一者為氫原子、碳數1~4之烷基、碳數2~4之烯基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、啉-2-基、啉-3-基，或者為經1個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代之碳數1~4之烷基或碳數2~4之烯基，於RC及RD為經取代之烷基或烯基之情形時，該取代基之總數為2)之化合物(IId)亦可藉由以下之方法而製造。
[化7]
(式中，R4、R5、RC及RD分別與上述含義相同)
步驟4
化合物(IId)可藉由於溶劑中或無溶劑下，在0℃與230℃之間之溫度下，使化合物(IIc)與化合物(VI)反應5分鐘至100小時而製造。
作為溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等，該等可單獨或混合使用。
化合物(VI)可以市售品之形式獲得，或者可藉由公知之方法(例如，第5版實驗化學講座17「有機化合物之合成V」，第5版，p.186，丸善(2005年))或依據其而獲得。
化合物(II)中之R4、R5或R6中所含之官能基之轉換亦可藉由公知之方法[例如，Comprehensive Organic Transformations 2nd edition，R.C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中所記載之方法]、或依據該等而進行。
上述各製造方法中之中間物及目標化合物可利用有機合成化學中常用之分離純化法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析法等進行單離純化。又，中間物亦可不進行特別純化而供於下一反應。
化合物(I)及化合物(II)中亦有可存在幾何異構物、光學異構物等
立體異構物、互變異構物等者，化合物(I)及化合物(II)包含包括該等全部可能之異構物及該等之混合物。
化合物(I)及化合物(II)中之各原子之一部分或全部可被取代為各自對應之同位素原子，化合物(I)及化合物(II)亦包含經該等同位素原子取代之化合物。例如，化合物(I)及化合物(II)中之氫原子之一部分或全部可為原子量2之氫原子(氘原子)。
化合物(I)及化合物(II)中之各原子之一部分或全部被取代為各自對應之同位素原子而得之化合物可使用市售之基本組份，藉由與上述各製造方法同樣之方法而製造。又，化合物(I)及化合物(II)中之氫原子之一部分或全部被取代為氘原子而得之化合物例如亦可利用使用銥錯合物作為觸媒、使用重水作為氘源將醇、羧酸等進行氘化之方法[參照J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,No.10,2092(2002)]等進行合成。
將化合物(I)之具體例示於第1表，將化合物(II)之具體例示於第2表。但本發明中之化合物(I)及化合物(II)並不限定於該等。
又，本發明所使用之作為藥物之雙鏈核酸係於導入至哺乳類細胞中之情形時，具有降低或停止CKAP5基因之表現之能力之雙鏈核酸，其係具有有義鏈及反義鏈之雙鏈核酸，該有義鏈與該反義鏈具有至少25個鹼基對，該反義鏈具有與序列編號1~6中任一個CKAP5基因之mRNA(CKAP5 mRNA)之標的序列之連續的至少19個鹼基之序列
互補之鹼基序列，且具有最大35個核苷酸之長度。
作為雙鏈核酸，只要為核苷酸及/或具有與該核苷酸相同之功能之分子聚合而成之雙鏈分子，則可為任意分子，例如可列舉作為核糖核苷酸之聚合物之RNA、作為脫氧核糖核苷酸之聚合物之DNA、包含RNA與DNA之嵌合體核酸、及該等核酸中之至少一個核苷酸被取代為具有與該核苷酸相同之功能之分子而得之核苷酸聚合物。又，含有至少一個核苷酸及/或具有與該核苷酸相同之功能之分子聚合而成之分子作為結構單元之衍生物亦包含於本發明之雙鏈核酸中。進而，亦可列舉肽核酸(PNA)[Acc.Chem.Res.,32,624(1999)]、氧化肽核酸(OPNA)[J.Am.Chem.Soc.,123,4653(2001)]、肽核糖核酸(PRNA)[J.Am.Chem.Soc.,122,6900(2000)]等。再者，於本發明中，RNA中之尿苷U、與DNA中之胸腺嘧啶T可分別換稱。
作為具有與核苷酸相同之功能之分子，例如可列舉核苷酸衍生物等。
作為核苷酸衍生物，只要為對核苷酸進行修飾而成之分子，則可為任意分子，例如為了與源自天然之RNA或DNA相比提高核酸酶耐性或使其穩定化而不受其他分解因子影響、提高與互補鏈核酸之親和性、提高細胞透過性、或使其可視化，可較佳地使用對核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸進行修飾而成之分子等。
作為核苷酸衍生物，例如可列舉糖部修飾核苷酸、磷酸二酯鍵修飾核苷酸、鹼基修飾核苷酸等。
作為糖部修飾核苷酸，只要為對於核苷酸之糖之化學結構之一部分或全部，以任意取代基進行修飾或取代而成者，或以任意原子進行取代而成者，則可為任意者，可較佳地使用2'-修飾核苷酸。
作為糖部修飾核苷酸中之修飾基，例如可列舉：2'-氰基、2'-烷基、2'-取代烷基、2'-烯基、2'-取代烯基、2'-鹵素、2'-O-氰基、2'-O-
烷基、2'-O-取代烷基、2'-O-烯基、2'-O-取代烯基、2'-S-烷基、2'-S-取代烷基、2'-S-烯基、2'-S-取代烯基、2'-胺基、2'-NH-烷基、2'-NH-取代烷基、2'-NH-烯基、2'-NH-取代烯基、2'-SO-烷基、2'-SO-取代烷基、2'-羧基、2'-CO-烷基、2'-CO-取代烷基、2'-Se-烷基、2'-Se-取代烷基、2'-SiH2-烷基、2'-SiH2-取代烷基、2'-ONO2、2'-NO2、2'-N3、2'-胺基酸殘基(自胺基酸之羧酸中去除羥基而成者)、2'-O-胺基酸殘基(與上述胺基酸殘基含義相同)等。又，具有2'位之修飾基與4'位之碳原子交聯之結構之交聯結構型人工核酸(Bridged Nucleic Acid)(BNA)、更具體而言2'位之氧原子與4'位之碳原子經由亞甲基而交聯之鎖定人工核酸(Locked Nucleic Acid)(LNA)、及伸乙基交聯結構型人工核酸(Ethylene bridged nucleic acid)(ENA)[Nucleic Acid Research,32,e175(2004)]等亦包含於本發明中之2'位經修飾基取代之核苷酸中。
作為糖部修飾核苷酸之修飾基，較佳為2'-氰基、2'-鹵素、2'-O-氰基、2'-烷基、2'-取代烷基、2'-O-烷基、2'-O-取代烷基、2'-O-烯基、2'-O-取代烯基、2'-Se-烷基、2'-Se-取代烷基等，更佳為2'-氰基、2'-氟、2'-氯、2'-溴、2'-三氟甲基、2'-O-甲基、2'-O-乙基、2'-O-異丙基、2'-O-三氟甲基、2'-O-[2-(甲氧基)乙基]、2'-O-(3-胺基丙基)、2'-O-[2-(N,N-二甲基)胺基氧基]乙基、2'-O-[3-(N,N-二甲胺基)丙基]、2'-O-{2-[2-(N,N-二甲胺基)乙氧基]乙基}、2'-O-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]、2'-Se-甲基等，進而較佳為2'-O-甲基、2'-O-乙基、2'-氟等，最佳為2'-O-甲基、2'-O-乙基。
又，糖部修飾核苷酸之修飾基亦可根據其大小定義較佳之範圍，較佳為相當於氟之大小至-O-丁基之大小者，更佳為大小相當於-O-甲基之大小至-O-乙基之大小者。
糖部修飾核苷酸之修飾基中之烷基與化合物(II)中之碳數1~6之
烷基含義相同。
糖部修飾核苷酸之修飾基中之烯基與化合物(II)中之碳數3~6之烯基含義相同。
作為糖部修飾核苷酸之修飾基中之鹵素，可列舉氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作為胺基酸殘基中之胺基酸，例如可列舉：脂肪族胺基酸(具體而言，甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸等)、羥基胺基酸(具體而言，絲胺酸、蘇胺酸等)、酸性胺基酸(具體而言，天冬胺酸、麩胺酸等)、酸性胺基醯胺(具體而言，天冬醯胺、麩醯胺等)、鹼性胺基酸(具體而言，離胺酸、羥基離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等)、含硫胺基酸(具體而言，半胱胺酸、胱胺酸、甲硫胺酸等)、亞胺基酸(具體而言，脯胺酸、4-羥基脯胺酸等)等。
作為糖部修飾核苷酸之修飾基中之取代烷基及取代烯基中之取代基，例如可列舉：鹵素(與上述含義相同)、羥基、巰基、胺基、側氧基、-O-烷基(該-O-烷基之烷基部分與上述烷基含義相同)、-S-烷基(該-S-烷基之烷基部分與上述烷基含義相同)、-NH-烷基(該-NH-烷基之烷基部分與上述烷基含義相同)、二烷基胺基氧基(該二烷基胺基氧基之2個烷基部分相同或不同而與上述烷基含義相同)、二烷基胺基(該二烷基胺基之2個烷基部分相同或不同而與上述烷基含義相同)、二烷基胺基伸烷基氧基(該二烷基胺基伸烷基氧基之2個烷基部分相同或不同而與上述烷基含義相同，伸烷基部分意指自上述烷基中去除1個氫原子而成者)等，取代數較佳為1~3。
作為磷酸二酯鍵修飾核苷酸，只要為對於核苷酸之磷酸二酯鍵之化學結構之一部分或全部，以任意取代基進行修飾或取代而成者，或者以任意原子進行取代而成者，則可為任意者，例如，可列舉磷酸二酯鍵被取代為硫代磷酸酯鍵之核苷酸、磷酸二酯鍵被取代為二硫代
磷酸酯鍵之核苷酸、磷酸二酯鍵被取代為膦酸烷基酯鍵之核苷酸、磷酸二酯鍵被取代為胺基磷酸酯鍵之核苷酸等。
作為鹼基修飾核苷酸，只要為對於核苷酸之鹼基之化學結構之一部分或全部，以任意取代基進行修飾或取代而成者，或者以任意原子進行取代而成者，則可為任意者，例如，可列舉鹼基內之氧原子被取代為硫原子者、氫原子被取代為碳數1~6之烷基者、甲基被取代為氫原子或碳數2~6之烷基者、利用碳數1~6之烷基、碳數1~6之烷醯基等保護基對胺基進行保護者。
進而，作為核苷酸衍生物，亦可列舉對核苷酸或者糖部、磷酸二酯鍵或鹼基之至少一者經修飾之核苷酸衍生物加成脂質、磷脂質、啡、葉酸鹽、啡啶、蒽醌、吖啶、螢光素、若丹明、香豆素、色素等其他化學物質而成者，具體而言，可列舉5'-聚胺加成核苷酸衍生物、膽固醇加成核苷酸衍生物、類固醇加成核苷酸衍生物、膽汁酸加成核苷酸衍生物、維生素加成核苷酸衍生物、Cy5螢光色素加成核苷酸衍生物、Cy3螢光色素加成核苷酸衍生物、6-螢光素(FAM)加成核苷酸衍生物、及生物素加成核苷酸衍生物等。
又，核苷酸衍生物可與雙鏈核酸內之其他核苷酸或核苷酸衍生物形成伸烷基結構、肽結構、核苷酸結構、醚結構、酯結構、及組合該等中之至少一者而成之結構等交聯結構。
雙鏈核酸具有對於為了產生siRNA而藉由切丁酶進行加工而言充分之長度。依據本態樣，雙鏈核酸包含較佳為26至30個核苷酸之間之長度之有義鏈、及於細胞之細胞質中所發現之條件等生物學條件下與有義鏈進行退火之反義鏈。
又，雙鏈核酸可具有使利用切丁酶進行之其之加工亢進之若干特性。依據本態樣，雙鏈核酸具有對於藉由切丁酶進行加工而產生siRNA而言充分之長度、及以下特性中之至少1種、較佳為全部：(i)
雙鏈核酸並非對稱，例如，反義鏈具有3'突出物。(ii)為了進行切丁酶結合及加工而於有義鏈之3'末端含有核苷酸衍生物(與上述含義相同)。作為合適之核苷酸衍生物，包含脫氧核糖核苷酸、非環狀核苷酸、及其類似物等核苷酸、以及螢光分子及其類似物等立體混合而成之分子，較佳為包含脫氧核糖核苷酸。於使用核苷酸衍生物之情形時，該等以雙鏈核酸之長度不發生變化之方式與雙鏈核酸中之核糖核苷酸進行置換。(iii)有義鏈於5'末端含有磷酸。所謂5'末端含有磷酸係鍵結於5'末端之鹼基上之糖之5'位之羥基經磷酸基或可藉由活體內之核酸分解酵素等轉換為磷酸基之基所修飾。
又，雙鏈核酸較佳為於反義鏈、或有義鏈、或兩種鏈中具有1個或1個以上之2'-O-甲基修飾核苷酸。
最佳為有義鏈含有25~28個核苷酸，且有義鏈之3'末端之2個核苷酸為脫氧核糖核苷酸。有義鏈於5'末端含有磷酸。含有26~30個核苷酸，並且含有1~4個核苷酸之3'懸突。反義鏈及有義鏈具有1個或1個以上之2'-O-甲基修飾核苷酸。
例如，於在25個核苷酸有義鏈、及含有2個核苷酸之3'懸突之27個核苷酸反義鏈中，將有義鏈及反義鏈之5'末端之第一鹼基計數為位置編號1之情形時，作為2'-O-甲基修飾之位置，可列舉：有義鏈之位置編號1、2、4、6、8、12、14、16、18及23，以及反義鏈之位置編號1、2、3、4、11、13、25及27；有義鏈之位置編號1、2、4、6、8、12、14、16、18及23，以及反義鏈之位置編號1、2、3、4、11、13、21、23、25、26及27；有義鏈之位置編號1、2、4、6、8、12、14、16、18及23，以及反義鏈之位置編號1、2、3、4、11、13、15、17、19、21、23、25、26及27等，於任一情形時，均較佳為有義鏈之3'末端之2個核苷酸為脫氧核糖核苷酸，反義鏈於5'末端含有磷酸。
本發明所使用之雙鏈核酸包含核酸結構中之磷酸部、酯部等中
所含之氧原子等例如被取代為硫原子等其他原子而得之衍生物。
又，鍵結於反義鏈及有義鏈之5'末端之鹼基上之糖中5'位之羥基可分別經磷酸基或上述之修飾基、或可藉由活體內之核酸分解酵素等轉換為磷酸基或上述之修飾基之基所修飾。
又，鍵結於反義鏈及有義鏈之3'末端之鹼基上之糖中3'位之羥基可分別經磷酸基或上述之修飾基、或可藉由活體內之核酸分解酵素等轉換為磷酸基或上述之修飾基之基所修飾。
再者，本發明所使用之雙鏈核酸使用已知之RNA或DNA合成法、及RNA或DNA修飾法進行製造即可。
雙鏈核酸可以與CKAP5基因序列內之標的序列相互作用之方式進行設計。
雙鏈核酸之1條鏈之序列與上文所記述之標的部位序列互補。雙鏈核酸可使用本說明書中所記述之方法進行化學合成。
RNA可藉由酵素方式或部分/全有機合成而生成，又，經修飾之核糖核苷酸可於體外藉由酵素方式或有機合成而導入。於一個態樣中，各鏈可以化學方式製備。化學合成RNA分子之方法於該技術領域中係公知[參照Nucleic.Acids.Res.，1998年，第32卷，p.936~948]。通常，雙鏈核酸可藉由使用固相寡核苷酸合成法而合成(例如，參照Usman et al.，美國專利第5,804,683號說明書；美國專利第5,831,071號說明書；美國專利第5,998,203號說明書；美國專利第6,117,657號說明書；美國專利第6,353,098號說明書；美國專利第6,362,323號說明書；美國專利第6,437,117號說明書；美國專利第6,469,158號說明書；Scaringe et al.，美國專利第6,111,086號說明書；美國專利第6,008,400號說明書；美國專利第6,111,086號說明書)。
單鏈核酸可使用固相亞磷醯胺法(參照Nucleic.Acids.Res.，1993年，第30卷，p.2435~2443)合成、去保護、及於NAP-5管柱
(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)上進行脫鹽。低聚物係使用Amersham Source 15Q管柱-1.0cm。高度25cm(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)中之離子交換高性能液體層析法(IE-HPLC)進行純化，該Amersham Source 15Q管柱使用15分鐘步驟之線性梯度。梯度係自90：10之緩衝液A：B變化為52：48之緩衝液A：B，緩衝液A為pH值為8.5之100mM Tris，及緩衝液B為pH值為8.5之100mM Tris(1M之NaCl)。試樣係以260nm進行監控，將對應於全長寡核苷酸種類之峰值收集、混合，並藉由NAP-5管柱進行脫鹽、及冷凍乾燥。
各單鏈核酸之純度係由Beckman PACE 5000(Beckman Coulter，Inc.,Fullerton,Calif)中之毛細管電泳(capillary electrophoresis，CE)所決定。CE毛細管具有100μm之內徑，包含ssDNA 100R Gel(Beckman-Coulter)。典型而言，將約0.6nmole之寡核苷酸注射至毛細管中，於444V/cm之電場中實行，藉由260nm下之UV吸光度進行檢測。改性三羥甲基胺基甲烷-硼酸-7M-脲電泳緩衝液係自Beckman-Coulter購入。可獲得用於以下所記述之實驗之藉由CE進行評估而至少為90%純之單鏈核酸。化合物同一性係依照製造業者之推薦協定，藉由Voyager DE.TM.Biospectometry工作站(Applied Biosystems，Foster City，Calif.)中之基質支援雷射脫附游離-飛行時間型(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time of Flight，MALDI-TOF)質譜法進行驗證。單鏈核酸之相對之分子質量可以所預測之分子質量之0.2%以內獲得。
將單鏈核酸以100μM濃度再懸浮於包含100mM之乙酸鉀、30mM之HEPES之pH值為7.5之緩衝液中。將互補有義鏈及反義鏈以同等莫耳量混合，而獲得50μM雙鏈核酸之最終溶液。將試樣加熱5分鐘而達到95℃，在使用前將其冷卻為室溫。雙鏈核酸係保存於-20℃
下。將單鏈核酸冷凍乾燥，或於-80℃下儲存於無核酸酶之水中。
將本發明所使用之雙鏈核酸之具體例示於第3表中。再者，表中帶有r、m及d之鍵結於鹼基上之糖分別為核糖、2'位之羥基被取代為-O-甲基之核糖及脫氧核糖。
本發明中之脂質粒子係含有化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)、與雙鏈核酸者，例如可列舉：含有化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體，或者於化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體之脂質粒子；含有該複合體及封入該複合體之脂質膜之脂質粒子等。脂質膜可為脂質單層膜(脂質1分子膜)，亦可為脂質雙層膜(脂質2分子膜)。再者，於該脂質膜中可含有化合物(I)、化合物(II)、中性脂質及/或高分子。又，於該複合體及/或該脂質膜中可含有化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質。
又，作為本發明中之脂質粒子，例如亦可列舉包含化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或於化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜，且脂質膜中含有化合物(I)之脂質粒子等。於該情形時之脂質膜亦可為脂質單層膜(脂質1分子膜)或脂質雙層膜(脂質2分子膜)。再者，於該脂質膜中可含有化合物(II)、中性脂質及/或高分子。又，於該複合體及/或該脂質膜中可含有化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質。
作為該複合體之形態，於任一情形時均可列舉雙鏈核酸與包含脂質單層之膜(反向微胞)之複合體、雙鏈核酸與脂質體之複合體、雙鏈核酸與微胞之複合體等，較佳可列舉雙鏈核酸與包含脂質單層之膜之複合體或雙鏈核酸與脂質體之複合體。
作為包含該複合體及封入該複合體之脂質雙層膜之脂質粒子，可列舉包含該複合體及封入該複合體之脂質雙層膜之脂質體等。
再者，本發明中之脂質粒子可使用各一種或複數種之化合物(I)及化合物(II)，又，亦可於化合物(I)及/或化合物(II)中混合化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質。
作為化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質，例如可列舉：日本專利特開昭61-161246號公報(美國專利5049386號說明書)中所揭示之DOTMA、DOTAP等；國際公開第91/16024號及國際公開第97/019675號中所揭示之N-[1-(2,3-二油烯氧基丙基)]-N,N-二甲基-N-羥基乙基溴化銨(DORIE)、2,3-二油烯氧基-N-[2-(精胺甲醯胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙基-三氟乙酸銨(DOSPA)等；國際公開第2005/121348號中所揭示之DLinDMA等；國際公開第2009/086558號中所揭示之DLin-K-DMA等，較佳可列舉DOTMA、DOTAP、DORIE、DOSPA、DLinDMA、DLin-K-DMA等具有含有2個未經取代之烷基之三級胺部位或含有3個未經取代之烷基之四級銨部位之陽離子性脂質，更佳可
列舉含有該三級胺部位之陽離子性脂質。該三級胺部位及該四級銨部位之未經取代之烷基更佳為甲基。
本發明中之脂質粒子可藉由公知之製造方法或依據其而製造，可為藉由任意製造方法所製造者。例如，作為脂質粒子之一之脂質體之製造可應用公知之脂質體之製備方法。作為公知之脂質體之製備方法，例如可列舉：Bangham等人之脂質體製備法[參照J.Mol.Biol.，1965年，第13卷，p.238~252]、乙醇注入法[參照J.Cell Biol.，1975年，第66卷，p.621~634]、法式壓製(French press)法[參照FEBS Lett.，1979年，第99卷，p.210~214]、冷凍熔解法[參照Arch.Biochem.Biophys.，1981年，第212卷，p.186~194]、逆相蒸發法[參照Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1978年，第75卷，p.4194~4198]或pH值梯度法(例如參照日本專利第2572554號公報、日本專利第2659136號公報等)等。作為製造脂質體時分散脂質體之溶液，例如可使用水、酸、鹼、各種緩衝液、生理鹽水或胺基酸輸液等。又，於製造脂質體時，亦可添加例如檸檬酸、抗壞血酸、半胱胺酸或乙二胺四乙酸(EDTA)等抗氧化劑、例如甘油、葡萄糖或氯化鈉等等張劑等。又，將脂質等溶解於例如乙醇等有機溶劑中，將溶劑蒸餾去除後，添加生理鹽水等進行振盪攪拌，而形成脂質體，藉此亦可製造脂質體。
又，本發明中之脂質粒子例如可藉由如下方法製造：預先將化合物(I)、化合物(I)及化合物(II)、化合物(I)與化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質、或化合物(I)及化合物(II)與化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質溶解於氯仿中，其次加入雙鏈核酸之水溶液與甲醇加以混合，而形成陽離子性脂質/雙鏈核酸之複合體，進而提取出氯仿層，向其中加入聚乙二醇化磷脂質、中性脂質及水，形成油包水型(W/O)乳液，並藉由逆相蒸發法進行處理而製造之方法(參照日本專利特表2002-508765號公報)；或將雙鏈核酸溶解於酸性之電解質水溶
液中，加入脂質(乙醇中)，並將乙醇濃度降低至20v/v%，而製備上述雙鏈核酸內包脂質體，進行上漿過濾，藉由透析去除過量之乙醇後，進一步提高試樣之pH值並進行透析，去除附著於脂質體表面之雙鏈核酸而進行製造之方法(參照日本專利特表2002-501511號公報及Biochimica et Biophysica Acta，2001年，第1510卷，p.152~166)等。
本發明中之脂質粒子中，包含複合體及封入該複合體之脂質雙層膜之脂質體例如可依照國際公開第02/28367號及國際公開第2006/080118號等中所記載之製造方法而製造。
又，本發明中之脂質粒子中，例如包含化合物(I)或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或者於化合物(I)或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、化合物(II)、及/或化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之脂質粒子，包含化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或於化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)或化合物(I)及化合物(II)之脂質粒子等可藉由依照國際公開第02/28367號及國際公開第2006/080118號等中記載之製造方法，製造各複合體，使該複合體不溶解而分散於水或0~20%乙醇水溶液中(A液)，另外將各脂質膜成分溶解於乙醇水溶液中(B液)，將A液與B液混合，進而適當加入水而獲得。又，A液及B液中之化合物(I)、化合物(II)、以及化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質分別可使用一種或複數種。
再者，於本發明中，在包含化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或者於化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、化合物(II)、及/或化合物(I)
及化合物(II)以外之陽離子性脂質之脂質粒子，包含化合物(II)與核酸之複合體、或於化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)之脂質粒子等之製造中及製造後，藉由複合體中之雙鏈核酸與脂質膜中之陽離子性脂質之靜電相互作用、或複合體中之陽離子性脂質與脂質膜中之陽離子性脂質之融合，而複合體及膜之結構產生位移者亦包含於各包含化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或者於化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、化合物(II)、及/或化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之脂質粒子，包含化合物(II)與核酸之複合體、或於化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)之脂質粒子等中。
作為本發明中之脂質粒子，更佳為包含化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或者於化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、化合物(II)或化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之脂質粒子，更佳為包含化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)與雙鏈核酸之複合體、或者於化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)中組合中性脂質及/或高分子而成者與雙鏈核酸之複合體以及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)、或化合物(I)及化合物(II)之脂質粒子，進而較佳為包含化合物(I)或於化合物(I)中組合中性脂質而成者與雙鏈核酸之複合體及封入該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)之脂質粒子，或者包含化合物(II)或於化合物(II)中組合中性脂質而成者與雙鏈核酸之複合體及封入
該複合體之脂質膜且脂質膜中含有化合物(I)及化合物(II)之脂質粒子。
該複合體中之化合物(I)及化合物(II)之分子之總數較佳為相對於該雙鏈核酸之磷原子個數為0.5~4倍，更佳為1.5~3.5倍，進而較佳為2~3倍。又，該複合體中之化合物(I)及化合物(II)、以及化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之分子之總數較佳為相對於該雙鏈核酸之磷原子個數為0.5~4倍，更佳為1.5~3.5倍，進而較佳為2~3倍。
於本發明之脂質粒子包含複合體及封入該複合體之脂質膜之情形時，該脂質粒子中之化合物(I)及化合物(II)之分子之總數較佳為相對於該雙鏈核酸之磷原子個數為1~10倍，更佳為2.5~9倍，進而較佳為3.5~8倍。又，該脂質粒子中之化合物(I)及化合物(II)、以及化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之分子之總數較佳為相對於該雙鏈核酸之磷原子個數為1~10倍，更佳為2.5~9倍，進而較佳為3.5~8倍。
作為中性脂質，可為簡單脂質、複合脂質或衍生脂質中之任意者，例如可列舉磷脂質、甘油糖脂質、神經鞘糖脂質、神經鞘胺醇類(sphingoid)(sphingoid)或固醇等，但不限定於該等。
於本發明之脂質粒子含有中性脂質之情形時，中性脂質之分子之總數較佳為相對於化合物(I)及化合物(II)、以及化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之分子之總數為0.1~1.8倍，更佳為0.3~1.1倍，進而較佳為0.4~0.9倍。本發明中之脂質粒子可於複合體中含有中性脂質，亦可於封入該複合體之脂質膜中含有中性脂質，更佳為至少於封入該複合體之脂質膜中含有中性脂質，進而較佳為於該複合體及該封入該複合體之脂質膜之任一者中均含有中性脂質。
作為中性脂質中之磷脂質，例如可列舉：磷脂醯膽鹼(具體而
言，大豆磷脂醯膽鹼、蛋黃磷脂醯膽鹼(EPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、軟脂醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)等)、磷脂醯乙醇胺(具體而言，二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、二軟脂醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)、二肉豆蔻醯基磷酸乙醇胺(DMPE)、16-0-單甲基PE、16-0-二甲基PE、18-1-反式PE、軟脂醯基油醯基-磷脂醯乙醇胺(POPE)、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)等)、甘油磷脂質(具體而言，磷脂醯絲胺酸、磷脂酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、軟脂醯基油醯基磷脂醯甘油(POPG)、溶血磷脂醯膽鹼等)、神經鞘磷脂質(具體而言，神經鞘磷脂、腦醯胺磷酸乙醇胺、腦醯胺磷酸甘油、腦醯胺磷酸甘油磷酸等)、甘油膦脂質、神經鞘膦脂質、天然卵磷脂(具體而言，蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂等)或氫化磷脂質(具體而言，氫化大豆磷脂醯膽鹼等)等天然或合成之磷脂質。
作為中性脂質中之甘油糖脂質，例如，可列舉磺醯基核糖甘油酯、二糖基甘油二酯、二半乳糖基甘油二酯、半乳糖基甘油二酯或糖基甘油二酯等。
作為中性脂質中之神經鞘糖脂質，例如，可列舉半乳糖基腦苷脂、乳糖基腦苷脂或神經節苷脂等。
作為中性脂質中之神經鞘胺醇類(sphingoid)，例如，可列舉鞘胺醇膠(sphingan)、二十碳鞘胺醇膠(icosasphingan)、神經鞘胺醇(sphingosine)或該等之衍生物等。作為衍生物，例如，可列舉將鞘胺醇膠、二十碳鞘胺醇膠或神經鞘胺醇等之-NH2轉換為-NHCO(CH2)xCH3(式中，x為0~18之整數，其中較佳為6、12或18)而成者等。
作為中性脂質中之固醇，例如可列舉：膽固醇、二氫膽固醇、
羊毛固醇、β-穀固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇、麥角固醇、海藻固醇或3β-[N-(N',N'-二甲胺基乙基)胺甲醯基]膽固醇(DC-Chol)等。
作為中性脂質，較佳可列舉磷脂質、固醇等，更佳可列舉磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、膽固醇，進而較佳可列舉磷脂醯乙醇胺、膽固醇及該等之組合。
作為高分子，例如可列舉：蛋白質、白蛋白、葡聚糖、polyfect、殼聚糖、葡聚糖硫酸、例如聚-L-離胺酸、聚伸乙基亞胺、聚天冬胺酸、苯乙烯順丁烯二酸共聚物、異丙基丙烯醯胺-丙烯酸吡咯啶酮共聚物、聚乙二醇修飾樹枝狀聚合物、聚乳酸、聚乳酸聚乙醇酸或聚乙二醇化聚乳酸等高分子或該等之鹽中之1種以上。
此處，高分子中之鹽例如包含金屬鹽、銨鹽、酸加成鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為金屬鹽，例如可列舉：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬鹽；鋁鹽或鋅鹽等。作為銨鹽，例如可列舉銨或四甲基銨等之鹽。作為酸加成鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽或檸檬酸鹽等有機酸鹽。作為有機胺加成鹽，例如可列舉啉或哌啶等之加成鹽。作為胺基酸加成鹽，例如可列舉甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸或離胺酸等之加成鹽。
又，本發明中之脂質粒子較佳為進而含有水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物。該水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物可含有於複合體中，亦可含有於封入複合體之脂質膜中，更佳為於複合體及封入該複合體之脂質膜中均含有。
於本發明之脂質粒子含有水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物之情形時，水溶性高分子之脂質衍生物及脂肪酸衍生物之分子之總數較佳為相對於化合物(I)及化合物(II)、以及化合物(I)及化合物(II)以外之陽離子性脂質之分子之總數為0.05~0.3倍，更佳為0.07~
0.25倍，進而較佳為0.1~0.2倍。
水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物較佳為具有如下所述之兩面性之物質：分子之一部分具有藉由例如疏水性親和力、靜電相互作用等而與脂質粒子以外之構成成分結合之性質，且其他部分具有藉由例如親水性親和力、靜電相互作用等而與製造脂質粒子時之溶劑結合之性質。
作為水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物，例如可列舉：聚乙二醇、聚甘油、聚伸乙基亞胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯醯胺、寡糖、糊精、水溶性纖維素、葡聚糖、軟骨素硫酸、殼聚糖、聚乙烯吡咯啶酮、聚天冬醯胺、聚L-離胺酸、甘露聚糖、聚三葡萄糖、低聚甘油等或該等之衍生物與上述脂質粒子之定義中所列舉之中性脂質、化合物(I)或化合物(II)、或例如硬脂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸或月桂酸等脂肪酸結合而成者、該等之鹽等，更佳可列舉聚乙二醇衍生物、聚甘油衍生物等脂質衍生物或脂肪酸衍生物及該等之鹽，進而較佳可列舉聚乙二醇衍生物之脂質衍生物或脂肪酸衍生物及該等之鹽。
作為聚乙二醇衍生物之脂質衍生物或脂肪酸衍生物，例如可列舉：聚乙二醇化脂質(具體而言，聚乙二醇-磷脂醯乙醇胺(更具體而言，1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](PEG-DSPE)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](PEG-DMPE)等)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、CREMOPHOR EL等)、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯類(具體而言，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯等)或聚乙二醇脂肪酸酯類等，更佳可列舉聚乙二醇化脂質，進而較佳可列舉PEG-DSPE、PEG-DMPE。
作為聚甘油衍生物之脂質衍生物或脂肪酸衍生物，例如可列舉聚甘油化脂質(具體而言，聚甘油-磷脂醯乙醇胺等)或聚甘油脂肪酸酯
類等，更佳可列舉聚甘油化脂質。
又，亦可對本發明中之脂質粒子任意進行例如藉由水溶性高分子、聚氧乙烯衍生物等之表面改質[參照D.D.Lasic、F.Martin編，Stealth Liposomes(美國)，CRC Press Inc，1995年，p.93~102]。作為可用於表面改質之高分子，例如可列舉：葡聚糖、聚三葡萄糖、甘露聚糖、支鏈澱粉或羥基乙基澱粉等。作為聚氧乙烯衍生物，例如可列舉聚山梨醇酯80、Pluronic F68、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯月桂醇或PEG-DSPE等。藉由該表面改質，可使脂質粒子中之複合體及脂質膜含有水溶性高分子之脂質衍生物或脂肪酸衍生物。
本發明中之脂質粒子之平均粒徑可根據所需而自由選擇，較佳為設為下述之平均粒徑。作為調節平均粒徑之方法，例如可列舉：擠壓法、將較大之多層膜脂質體(multilamellar vesicles，MLV)等機械粉碎(具體而言為使用Manton Gaulin、微噴均質機等)之方法[參照R.H.Muller、S.Benita、B.Bohm編著，Emulsion and Nanosuspensions for the Formulation of Poorly Soluble Drugs，德國，Scientific Publishers Stuttgart，1998年，p.267~294]等。
本發明中之脂質粒子之大小較佳為平均粒徑約為10nm~1000nm，更佳為約為30nm~300nm，進而較佳為約為50nm~200nm。
藉由對哺乳類之細胞投予本發明之組合物，可將本發明之組合物中之雙鏈核酸導入至細胞內。
活體內之本發明之組合物向哺乳類之細胞中之導入方法依照可於活體內進行之公知之轉染之順序進行即可。例如，藉由將本發明之組合物靜脈內投予至包括入在內之哺乳動物，可送達至例如產生癌或炎症之器官或部位，而將本發明之組合物中之雙鏈核酸導入至送達器官或部位之細胞內。作為產生癌或炎症之器官或部位，並無特別限定，例如可列舉胃、大腸、胰臟、胃、小腸、肝臟、肺、脾臟、腎
臟、膀胱、皮膚、血管、眼球、食道等，較佳可列舉大腸、胰臟、胃、小腸、肝臟或食道。又，藉由將本發明之組合物靜脈內投予至包括人在內之哺乳動物，可送達至例如血管、肝臟、肺、脾臟及/或腎臟，而將本發明之組合物中之雙鏈核酸導入至送達器官或部位之細胞內。血管、肝臟、肺、脾臟及/或腎臟之細胞亦可為正常細胞。
若將本發明之組合物中之雙鏈核酸導入至送達器官或部位之細胞內，則可降低該細胞內之CKAP5基因之表現，治療CKAP5相關疾病、例如白血病、黑色素瘤、細胞瘤、癌、腫瘤、腺瘤等。
即，藉由對哺乳動物投予本發明之組合物，可降低CKAP5基因之表現，治療CKAP5相關疾病、例如白血病、黑色素瘤、細胞瘤、癌、腫瘤、腺瘤等。投予對象較佳為人。
又，本發明中之組合物亦可用作與癌之治療劑或預防劑相關之活體內之藥效評估模型中用於驗證抑制CKAP5基因之有效性之工具。
於將本發明之組合物用作癌之治療劑或預防劑之情形時，作為投予路徑，較理想為使用治療時最有效之投予路徑，較佳可列舉靜脈內投予或肌肉內投予，更佳可列舉靜脈內投予。
投予量根據投予對象之症狀或年齡、投予路徑等而不同，例如以換算為雙鏈核酸之1天投予量成為約0.1μg~1000mg之方式投予即可。
作為對靜脈內投予或肌肉內投予而言適當之製劑，例如可列舉注射劑，亦可將藉由上述之方法製備之脂質粒子之分散液直接製成例如注射劑等形態而使用，亦可藉由例如過濾、離心分離等自該分散液中去除溶劑而使用，亦可將該分散液加以冷凍乾燥而使用，及/或將加入有例如甘露醇、乳糖、海藻糖、麥芽糖或甘胺酸等賦形劑之分散液加以冷凍乾燥而使用。
於注射劑之情形時，較佳為於上述脂質粒子之分散液或上述經
去除溶劑或冷凍乾燥之組合物中混合例如水、酸、鹼、各種緩衝液、生理鹽水或胺基酸輸液等而製備注射劑。又，亦可添加例如檸檬酸、抗壞血酸、半胱胺酸或EDTA等抗氧化劑或甘油、葡萄糖或氯化鈉等等張劑等而製備注射劑。又，亦可加入例如甘油等冷凍保存劑而進行冷凍保存。
繼而，藉由實施例、參考例及試驗例，對本發明進行具體說明。但本發明並不限定於該等實施例及試驗例。
再者，參考例所示之質子核磁共振譜(1H NMR)係以270MHz、300MHz或400MHz進行測定而得者，存在因化合物及測定條件不同而無法明確觀測到交換性質子之情況。再者，作為訊號之多重性之表述，係使用通常使用者，所謂br係表示表觀上為範圍廣泛之訊號。
於甲胺(Aldrich公司製造，約2mol/L四氫呋喃溶液，10.5mL，21.0mmol)中加入甲磺酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，1.03g，3.00mmol)，使用微波反應裝置於150℃下加熱攪拌90分鐘。藉由乙酸乙酯對反應液進行稀釋，並藉由2mol/L氫氧化鈉水溶液、繼而飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂加以乾燥後過濾，於減壓下進行濃縮，藉此獲得甲基((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基)胺之粗產物。
於所得之粗產物中加入甲磺酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，0.93g，2.70mmol)及50%氫氧化鈉水溶液(0.960g，12.0mmol)，在油浴上於135℃下加熱攪拌60分鐘。冷卻至室溫後，藉由乙酸乙酯對反應液進行稀釋，並藉由水、繼而飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂加以乾燥後過濾，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~97/3)純化所得之殘渣，藉此獲
得化合物II-1(1.07g，67.2%)。
ESI-MS(electrospray ionization mass spectrometry，電灑游離質譜)m/z：529(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.7Hz,6H),1.29(brs,32H),1.40-1.51(m,4H),1.97-2.06(m,8H),2.20(s,3H),2.30(t,J=7.6Hz,4H),2.77(t,J=5.8Hz,4H),5.28-5.43(m,8H).
藉由與參考例1同樣之方法，使用甲胺(Aldrich公司製造，約2mol/L四氫呋喃溶液，10.0mL，20.0mmol)及甲磺酸(Z)-十六碳-9-烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，1.21g，3.80mmol)，而獲得化合物II-2(0.491g，51.6%)。
ESI-MS m/z：477(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.7Hz,6H),1.29(brs,36H),1.46-1.57(m,4H),1.97-2.05(m,8H),2.33(s,3H),2.45(t,J=7.9Hz,4H),5.29-5.41(m,4H).
藉由與參考例1同樣之方法，使用甲胺(Aldrich公司製造，約2mol/L四氫呋喃溶液，16.0mL，32.0mmol)及甲磺酸(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，2.98g，8.00mmol)，而獲得化合物II-3(1.27g，54.4%)。
ESI-MS m/z：585(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.7Hz,6H),1.27(brs,40H),1.39-1.51(m,4H),2.01-2.09(m,8H),2.20(s,3H),2.30(t,J=7.6Hz,4H),2.79(d,J=6.3Hz,4H),5.28-5.43(m,8H).
藉由與參考例1同樣之方法，使用氨(東京化成工業公司製造，約
2mol/L甲醇溶液，18.0mL，36.0mmol)及甲磺酸(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，2.79g，8.10mmol)，而獲得化合物II-4(0.838g，36.2%)。
ESI-MS m/z：515(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.9Hz,6H),1.30(brs,33H),1.41-1.54(m,4H),2.01-2.09(m,8H),2.59(t,J=7.2Hz,4H),2.77(t,J=5.6Hz,4H),5.28-5.43(m,8H).
藉由與參考例1同樣之方法，使用氨(東京化成工業公司製造，約2mol/L甲醇溶液，12.0mL，24.0mmol)及甲磺酸(Z)-十八碳-9-烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，1.87g，5.40mmol)，而獲得化合物II-5(0.562g，36.2%)。
ESI-MS m/z：519(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.7Hz,6H),1.29(brs,45H),1.41-1.52(m,4H),1.97-2.05(m,8H),2.58(t,J=7.2Hz,4H),5.28-5.40(m,4H).
藉由與參考例1同樣之方法，使用甲胺(Aldrich公司製造，約2mol/L四氫呋喃溶液，11.2mL，22.4mmol)及甲磺酸(Z)-十八碳-9-烯酯(Nu-Chek Prep,Inc公司製造，2.11g，6.09mmol)，而獲得化合物II-6(1.20g，70.2%)。
ESI-MS m/z：533(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.6Hz,6H),1.27(brs,44H),1.39-1.50(m,4H),1.97-2.06(m,8H),2.20(s,3H),2.30(t,J=7.6Hz,4H),5.28-5.40(m,4H).
將以國際公開第2006/100036號為參考而合成之反式-3,4-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(156mg，0.674mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，加入油酸(東京化成工業公司製造，419mg，1.48mmol)、水溶性碳二醯亞胺(WSCD)(國產化學公司製造，297mg，1.55mmol)及4-二甲胺基吡啶(東京化成工業公司製造，DMAP，20.6mg，0.169mmol)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯進行萃取。藉由水及飽和食鹽水將有機層洗淨，並以無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/氯仿=50/50~0/100)純化殘渣，藉此獲得化合物VII-1(280mg，54.6%)。
ESI-MS m/z：761(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.6Hz,6H),1.25-1.46(m,36H),1.46(s,9H),1.46-1.66(m,8H),1.97-2.04(m,8H),2.27-2.38(m,6H),3.10-3.23(m,2H),3.53-3.66(m,2H),4.03(dd,J=10.8,6.0Hz,2H),4.14(dd,J=10.8,6.0Hz,2H),5.28-5.40(m,4H).
藉由與參考例7同樣之方法，使用以國際公開第2006/100036號為參考而合成之反式-3,4-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(150mg，0.674mmol)及亞麻油酸(Aldrich公司製造，400mg，1.48mmol)，而獲得化合物VII-2(351mg，71.7%)。
ESI-MS m/z：757(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.8Hz,6H),1.21-1.45(m,26H),1.46(s,9H),1.47-1.68(m,6H),2.05(q,J=6.7Hz,8H),2.26-2.38(m,6H),2.77(t,J=5.9Hz,4H),3.10-3.23(m,
2H),3.53-3.66(m,2H),4.03(dd,J=11.0,6.0Hz,2H),4.14(dd,J=11.0,6.0Hz,2H),5.28-5.43(m,8H).
將參考例7中獲得之化合物VII-1(278mg，0.366mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(0.563mL，7.31mmol)並於室溫下攪拌3小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿對水層進行萃取。藉由飽和食鹽水將有機層洗淨，以無水硫酸鎂加以乾燥後過濾，於減壓下進行濃縮。將所得之殘渣溶解於少量甲醇中，使其吸附於填充於塑膠管柱中之BONDESIL-SCX(VARIAN公司製造，6g)之上部，以甲醇進行洗淨，繼而藉由氨甲醇溶液(東京化成工業公司製造，2mol/L)使目標物溶出。將含有目標物之溶出分於減壓下濃縮，藉此獲得化合物I-1(162mg，67.2%)。
ESI-MS m/z：661(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.6Hz,6H),1.27-1.35(m,40H),1.56-1.64(m,4H),2.01(q,J=5.9Hz,8H),2.09-2.16(m,2H),2.30(t,J=7.5Hz,4H),2.72(dd,J=11.3,5.5Hz,2H),3.11(dd,J=11.3,7.1Hz,2H),3.99-4.12(m,4H),5.29-5.40(m,4H).
藉由與參考例9同樣之方法，使用參考例8中獲得之化合物VII-2(350mg，0.463mmol)，而獲得化合物I-2(224mg，73.6%)。
ESI-MS m/z：657(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.8Hz,6H),1.26-1.40(m,28H),1.57-1.66(m,4H),2.05(q,J=6.6Hz,8H),2.09-2.17(m,2H),2.31(t,J=7.5Hz,4H),2.72(dd,J=11.3,6.0Hz,
2H),2.77(t,J=6.2Hz,4H),3.11(dd,J=11.3,7.3Hz,2H),3.99-4.13(m,4H),5.28-5.43(m,8H).
將參考例10中獲得之化合物I-2(80mg，0.12mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(1.5mL)、甲醇(1.5mL)中，分複數次加入甲醛(0.091mL，1.22mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(Acros Organics公司製造，129mg，0.610mmol)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯對水層進行萃取。藉由飽和氯化鈉水溶液將有機層洗淨，並以無水硫酸鎂加以乾燥後過濾，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=100/0~93/7)純化所得之殘渣，藉此獲得化合物I-3(66mg，81%)。
ESI-MS m/z：671(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t,J=6.8Hz,6H),1.25-1.40(m,28H),1.57-1.66(m,4H),2.05(q,J=6.7Hz,8H),2.13-2.24(m,2H),2.27-2.37(m,9H),2.66(dd,J=9.2,7.3Hz,2H),2.77(t,J=5.7Hz,4H),3.99-4.12(m,4H),5.28-5.43(m,8H).
藉由與參考例11同樣之方法，使用參考例9中獲得之化合物I-1(50mg，0.076mmol)，而獲得化合物I-4(47mg，92%)。
ESI-MS m/z：675(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(t,J=6.6Hz,6H),1.26-1.35(m,40H),1.56-1.65(m,4H),2.01(q,J=5.5Hz,8H),2.15-2.24(m,2H),2.27-2.37(m,9H),2.67(dd,J=9.3,7.1Hz,2H),3.99-4.12(m,4H),5.29-5.40(m,4H).
使用參考例1中獲得之化合物II-1、參考例11中獲得之化合物I-3、及第3表之siRNA A或B，以如下方式製造製劑。
雙鏈核酸係溶解於蒸餾水中製備為24mg/mL而使用(以下稱為siRNA溶液)。
以成為化合物II-1/PEG-DSPE Na=57.3/5.52mmol/L之方式，使各脂質懸浮於含有鹽酸及乙醇之水溶液中，反覆進行藉由vortex攪拌混合機之攪拌及加溫，而獲得均勻之懸浮液。於室溫下使該懸浮液通過0.2μm之聚碳酸酯膜濾器及0.05μm之聚碳酸酯膜濾器，而獲得導引粒子之分散液。藉由粒徑測定裝置(Zetasizer Nano ZS，Malvern Instruments公司製造)對所得之導引粒子之平均粒徑進行測定，確認為30nm至100nm之範圍內。以3：1(=導引粒子之分散液：siRNA溶液)之比率於所得之導引粒子之分散液中混合siRNA溶液，進而加入3倍量之蒸餾水並加以混合，藉此製備陽離子性脂質/雙鏈核酸複合體粒子之分散液。
另一方面，以成為化合物II-1/化合物I-3/PEG-DSPE Na/DSPC/膽固醇=2.98/5.97/2.94/5.71/11.8mmol/L之方式，稱量各脂質而溶解於90vol%乙醇中，從而製備脂質膜構成成分之溶液。
將所得之脂質膜構成成分之溶液加溫後，將所得之陽離子性脂質/雙鏈核酸複合體粒子之分散液以1：1之比率加以混合，進而混合數倍量之蒸餾水，而獲得粗製劑。
所得之粗製劑使用Amicon Ultra(Millipore公司製造)進行濃縮，進而將溶劑置換為生理鹽水，使用0.2μm之過濾器(東洋濾紙公司製造)於清潔台內進行過濾。進而，測定所得之製劑之siRNA濃度，以siRNA濃度成為1.0mg/mL之方式使用生理鹽水進行稀釋，藉此獲得製劑1-A及1-B(含有化合物II-1及化合物I-3作為脂質、且含有siRNA A或B作為雙鏈核酸之組合物)。藉由粒徑測定裝置測定製劑中之脂質粒
子之平均粒徑。將結果示於第4表。
使用參考例1中獲得之化合物II-1、參考例11中獲得之化合物I-3、及第3表之siRNA C~F，藉由與實施例1同樣之方法獲得製劑1-C~F(含有化合物II-1及化合物I-3作為脂質、且含有siRNA C~F作為雙鏈核酸之組合物)。藉由粒徑測定裝置進行測定。將結果示於第5表。
使用參考例1中獲得之化合物II-1、參考例11中獲得之化合物I-3、及第3表之siRNA B、D、E及G，藉由與實施例1同樣之方法獲得製劑1-B'、1-D'、1-E'及1-G(含有化合物II-1及化合物I-3作為脂質、且含有siRNA B、D、E及G作為雙鏈核酸之組合物)。藉由粒徑測定裝置進行測定。將結果示於第6表。
使用參考例1中獲得之化合物II-1、參考例11中獲得之化合物I-3、及第3表之siRNA A或B，藉由與實施例1同樣之方法獲得製劑1-A'及1-B"(含有化合物II-1及化合物I-3作為脂質、且含有siRNA A及B作為雙鏈核酸之組合物)。藉由粒徑測定裝置進行測定。將結果示於第7表。
使用參考例1中獲得之化合物II-1、參考例11中獲得之化合物I-3、及第3表之siRNA B、C、D、E、及F，藉由與實施例1同樣之方法獲得製劑1-B'''、1-C"、1-D"、1-E"及1-F"(含有化合物II-1及化合物I-3作為脂質、且含有siRNA B、C、D、E及F作為雙鏈核酸之組合物)。藉由粒徑測定裝置進行測定。將結果示於第8表。
使用實施例1中獲得之製劑1-A~B，分別藉由以下之方法實施活體內mRNA減弱評估試驗。
作為源自人類胰臟癌之細胞株之MIA PaCa-2係自JCRB細胞庫獲取，藉由含有10%滅活胎牛血清(GIBCO公司製造)及1vol%青黴素-鏈
黴素(GIBCO公司製造，15140-122)之高濃度含有葡萄糖之DMEM培養基(GIBCO公司製造，11995-065)於37℃、5%CO2條件下進行培養。以成為1.6×108cells/mL之濃度之方式將MIA PaCa-2懸浮於磷酸緩衝生理鹽水(PBS)中，將該細胞懸浮液50μL移植於SCID(severe combined immunodeficiency，嚴重合併性免疫不全)小鼠(自CLEA Japan進貨)之背部皮下(8×106cells/0.05mL磷酸緩衝生理鹽水(PBS)/隻)。以腫瘤體積為指標，以一組5隻之方式進行分組，對小鼠靜脈內投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例1中獲得之各製劑。生理鹽水投予組係投予生理鹽水10mL/kg。於投予前及投予48小時後測定小鼠之體重。測定體重後將小鼠安樂死，摘除皮下腫瘤。將摘除之腫瘤立即藉由液態氮進行冷凍，於使用前保存為-80℃。
對於所得之腫瘤樣品，於裝有樣品之2mL圓底tube中添加0.5mL之Trizol reagent(Invitrogen製造，10296-028)及5mm之氧化鋯球(AS ONE製造，5-4060-13)，藉由Tissue lyser II(QIAGEN製造)於1/25 freq、1.5分鐘×2次之條件下進行破碎。破碎後進行離心(10000rpm，10分鐘)並回收上清液，添加200μL之氯仿，遽烈攪拌後再次進行離心(15000rpm，15分鐘)。使用所得之上清液200μL，藉由高產量核酸萃取機MagNA Pure96(Roche製造，5195322)及Cellular RNA Large Volume Kit(Roche製造，5467535)，依照隨附之使用說明對RNA進行萃取。藉由吸光光度計DropSense96(Trinean製造)測定所萃取之RNA之濃度，使用Transcriptor(Roche製造，4897030)對相當於500~1000ng之RNA進行反轉錄。反應液、反應條件係依照Transcriptor隨附之使用說明書。藉由dH2O將所得之cDNA樣品稀釋10倍，製成定量PCR(polymerase chain reaction，聚合酶鏈反應)(qPCR)之模板而使用。qPCR反應中使用TaqMan Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems製造，4369542)、TaqMan Gene Expression Assays(Applied
Biosystems製造，4331182)。PCR反應之條件係依照TaqMan Gene Expression隨附之使用說明書。檢體之mRNA量係作為將生理鹽水投予組中之CKAP5之mRNA量設為1時之相對比率而算出。
將腫瘤中CKAP5 mRNA量示於圖1。
根據圖1可明確，實施例1中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，對CKAP5基因之表現有所抑制。
使用實施例2中獲得之製劑1-C~F，分別藉由與試驗例1同樣之方法實施活體內mRNA減弱評估試驗。
將腫瘤中CKAP5 mRNA量示於圖2。
根據圖2可明確，實施例2中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，對CKAP5基因之表現有所抑制。
使用實施例2中獲得之製劑1-D~E，分別藉由以下之方法實施活體內mRNA減弱評估試驗。
作為源自人類胰臟癌之細胞株之MIA PaCa-2係自JCRB細胞庫獲取，藉由含有10%滅活胎牛血清(GIBCO公司製造)及1vol%青黴素-鏈黴素(GIBCO公司製造，15140-122)之高濃度含有葡萄糖之DMEM培養基(GIBCO公司製造，11995-065)於37℃、5%CO2條件下進行培養。以成為1.6×108cells/mL之濃度之方式將MIA PaCa-2懸浮於磷酸緩衝生理鹽水(PBS)中，將該細胞懸浮液50μL移植於SCID小鼠(自CLEA Japan進貨)之背部皮下(8×106cells/0.05mL PBS/隻)。以腫瘤體積為指標，以一組5隻之方式進行分組，對小鼠靜脈內投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例2中獲得之各製劑。生理鹽水投予組係投予生理鹽水10mL/kg。於投予前及投予48小時後測定小鼠之體重。測定體重後將小鼠安樂死，摘除皮下腫瘤及股骨內腔骨髓細胞。將摘除之腫瘤及
骨髓細胞立即藉由液態氮進行冷凍，於使用前保存為-80℃。
對於所得之腫瘤樣品，藉由與試驗例1同樣之方法對RNA進行萃取，由所萃取之RNA獲得cDNA，與試驗例1同樣地製成qPCR反應之模板。qPCR反應中使用TaqMan Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems製造，4369542)。又，作為primer/probe(引子/探針)，分別使用與人類、小鼠之各基因相對應之TaqMan Gene Expression Assays(Applied Biosystems製造，4331182)。PCR反應之條件係依照TaqMan Gene Expression隨附之使用說明書。檢體之mRNA量係作為將生理鹽水投予組中之人類CKAP5及小鼠CKAP5之mRNA量設為1時之相對比率而算出。
將腫瘤中人類CKAP5 mRNA量示於圖3。
將骨髓細胞中小鼠CKAP5 mRNA量示於圖4。
根據圖3、4可明確，實施例2中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，對腫瘤中CKAP5基因之表現有所抑制，另一方面，對正常骨髓中CKAP5基因之表現幾乎無抑制。
使用實施例3中獲得之製劑1-B'、1-D'、1-E'及1-G，藉由以下之方法實施腫瘤增殖評估試驗。
以與試驗例1同樣之方式，使用將作為源自人類胰臟癌之細胞株之MIA PaCa-2移植於SCID小鼠而得之異體移植模型而實施。以腫瘤體積為指標，以一組成為6隻之方式實施分組(Day0)，於Day0及Day7靜脈內投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例3中獲得之各製劑。作為對照而投予生理鹽水10mL/kg。自Day0至Day21對各個體之腫瘤直徑進行測定，使用以下之式算出腫瘤體積、體積比。
[數1]腫瘤體積(mm3)=長徑(mm)×短徑(mm)×短徑(mm)×0.5
[數2]體積比(V/V0)=各時間點之腫瘤體積(mm3)÷Day0之腫瘤體積(mm3)
將腫瘤體積之相對值之推移示於圖5~圖8。
根據圖5~圖8可明確，於活體內進行藥效評估試驗之結果為，實施例3中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，抗腫瘤作用較強。
因此可明確，對哺乳動物投予本發明之組合物，於活體內可降低CKAP5基因之表現，治療CKAP5相關疾病。
使用實施例4中獲得之製劑1-A'及1-B"，藉由以下之方法實施腫瘤增殖評估試驗。
以與試驗例1同樣之方式，使用將作為源自人類胰臟癌之細胞株之MIA PaCa-2移植於SCID小鼠而得之異體移植模型而實施。以腫瘤體積為指標，以一組成為6隻之方式實施分組(Day0)，於Day0及Day7靜脈內投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例4中獲得之各製劑。作為對照而投予生理鹽水10mL/kg。自Day0至Day21對各個體之腫瘤直徑進行測定，以與試驗例4同樣之方式算出腫瘤體積、體積比。將腫瘤體積之相對值之推移示於圖9。
根據圖9可明確，於活體內進行藥效評估試驗之結果為，實施例4中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，抗腫瘤作用較強。
因此可明確，對哺乳動物投予本發明之組合物，於活體內可降低CKAP5基因之表現，治療CKAP5相關疾病。
使用實施例5中獲得之製劑1-B'''、1-C"、1-D"、1-E"及1-F"，藉由以下之方法實施腫瘤增殖評估試驗。
以與試驗例1同樣之方式，使用將作為源自人類胰臟癌之細胞株
之MIA PaCa-2移植於SCID小鼠而得之異體移植模型而實施。以腫瘤體積為指標，以一組成為6隻之方式實施分組(Day0)，於Day0及Day7靜脈內投予相當於siRNA 10mg/kg之量之實施例5中獲得之各製劑。作為對照而投予生理鹽水10mL/kg。自Day0至Day21對各個體之腫瘤直徑進行測定，以與試驗例4同樣之方式算出腫瘤體積、體積比。將腫瘤體積之相對值之推移示於圖10、11。
根據圖10、11可明確，於活體內進行藥效評估試驗之結果為，實施例5中獲得之各製劑與生理鹽水投予組相比，抗腫瘤作用較強。
因此可明確，對哺乳動物投予本發明之組合物，於活體內可降低CKAP5基因之表現，治療CKAP5相關疾病。
對哺乳動物投予本發明之組合物，於活體內可抑制CKAP5基因表現，治療CKAP5相關疾病。
序列編號1-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號2-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號3-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號4-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號5-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號6-CKAP5 mRNA內之標的
序列編號7-siRNA有義鏈
序列編號8-siRNA反義鏈
序列編號9-siRNA有義鏈
序列編號10-siRNA反義鏈
序列編號11-siRNA有義鏈
序列編號12-siRNA反義鏈
序列編號13-siRNA有義鏈
序列編號14-siRNA反義鏈
序列編號15-siRNA有義鏈
序列編號16-siRNA反義鏈
序列編號17-siRNA有義鏈
序列編號18-siRNA反義鏈
序列編號19-siRNA有義鏈
序列編號20-siRNA反義鏈
<110> 日商協和醱酵麒麟有限公司
<110> 美商戴瑟納製藥股份有限公司
<120> CKAP5基因表現抑制RNAi醫藥組合物
<130> K04F5192
<150> JP 2014-115814
<151> 2014-06-04
<160> 20
<170> PatentIn第3.5版
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<220>
<223> siRNA有義鏈
<220>
<221> 未分類之特徵
<222> (1)..(23)
<223> RNA
<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (1)..(1)
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<220>
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<221> 修飾鹼基
<222> (6)..(6)
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<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (18)..(18)
<223> am
<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (23)..(23)
<223> cm
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> siRNA反義鏈
<220>
<221> 修飾鹼基
<222> (1)..(1)
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<221> 修飾鹼基
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<221> 未分類之特徵
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Claims (23)
- 一種組合物，其含有脂質粒子，該脂質粒子含有作為藥物之雙鏈核酸與式(I)所表示之陽離子性脂質，該作為藥物之雙鏈核酸具有有義鏈及反義鏈，該有義鏈與該反義鏈具有至少25個鹼基對，該反義鏈具有與序列編號1~6中任一個CKAP5基因之mRNA之連續之至少19個鹼基之序列互補之鹼基序列，且具有最大35個核苷酸之長度，
- 如請求項1之組合物，其中脂質粒子進而含有式(II)所表示之陽離子性脂質，
- 如請求項2之組合物，其中R4及R5同為十二烷基、十三烷基、十四烷基、2,6,10-三甲基十一烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、6,10,14-三甲基十五烷-2-基、十九烷基、2,6,10,14-四甲基十五烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。
- 如請求項2之組合物，其中R4及R5同為十四烷基、十六烷基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(Z)-二十碳-11-烯基或(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基。
- 如請求項3或4之組合物，其中R6為氫原子、甲基、吡咯啶-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，或者經相同或不同之1~3個胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、胺甲醯基、單烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、吡咯啶基、哌啶基或啉基取代 之碳數1~6之烷基或碳數3~6之烯基。
- 如請求項1至5中任一項之組合物，其中R3為氫原子或甲基。
- 如請求項1至6中任一項之組合物，其中L1及L2為-O-CO-，R1及R2同為十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、(Z)-十四碳-9-烯基、(Z)-十六碳-9-烯基、(Z)-十八碳-6-烯基、(Z)-十八碳-9-烯基、(E)-十八碳-9-烯基、(Z)-十八碳-11-烯基、(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯基、(9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基或3,7,11,15-四甲基十六碳-2-烯基。
- 如請求項1至6中任一項之組合物，其中L1及L2為-CO-O-，R1及R2同為十三烷基、十五烷基、十七烷基、十九烷基、二十一烷基、二十三烷基、(Z)-十三碳-8-烯基、(Z)-十五碳-8-烯基、(Z)-十七碳-5-烯基、(Z)-十七碳-8-烯基、(E)-十七碳-8-烯基、(Z)-十七碳-10-烯基、(8Z,11Z)-十七碳-8,11-二烯基、(8Z,11Z,14Z)-十七碳-8,11,14-三烯基、(Z)-十九碳-10-烯基、(10Z,13Z)-十九碳-10,13-二烯基、(11Z,14Z)-二十碳-11,14-二烯基、2,6,10-三甲基十一碳-1,5,9-三烯基或2,6,10,14-四甲基十五碳-1-烯基。
- 如請求項1至8中任一項之組合物，其作為藥物而含有具有序列編號7及8、9及10、11及12、13及14、15及16、17及18、或19及20之各有義鏈及反義鏈之雙鏈核酸。
- 如請求項1至9中任一項之組合物，其中反有義鏈陽離子性脂質與該雙鏈核酸形成複合體，或者與中性脂質及/或高分子組合後與該雙鏈核酸形成複合體。
- 如請求項1至9中任一項之組合物，其中陽離子性脂質與該雙鏈核酸形成複合體，或者與中性脂質及/或高分子組合後與該雙鏈 核酸形成複合體，脂質粒子係包含該複合體與封入該複合體之脂質膜者。
- 一種抑制CKAP5基因之表現之方法，其包括使用如請求項1至11中任一項之組合物將該雙鏈核酸導入至細胞內。
- 如請求項12之方法，其中細胞係位於哺乳類之腫瘤中者。
- 如請求項12之方法，其中細胞係位於哺乳類之大腸、胰臟、胃、小腸、肝臟或食道中者。
- 如請求項12至14中任一項之方法，其中導入至細胞內之方法係藉由靜脈內投予導入至細胞內之方法。
- 一種CKAP5相關疾病之治療方法，其包括對哺乳動物投予如請求項1至11中任一項之組合物。
- 如請求項16之方法，其中投予之方法為靜脈內投予。
- 一種癌之治療方法，其包括對哺乳動物投予如請求項1至11中任一項之組合物。
- 如請求項18之方法，其中投予之方法為靜脈內投予。
- 一種醫藥，其用於治療CKAP5相關疾病，含有如請求項1至11中任一項之組合物。
- 如請求項20之醫藥，其用於靜脈內投予。
- 一種癌之治療劑，其含有如請求項1至11中任一項之組合物。
- 如請求項22之癌之治療劑，其用於靜脈內投予。
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