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TW201617333A - 吲哚化合物 - Google Patents

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TW201617333A
TW201617333A TW104101079A TW104101079A TW201617333A TW 201617333 A TW201617333 A TW 201617333A TW 104101079 A TW104101079 A TW 104101079A TW 104101079 A TW104101079 A TW 104101079A TW 201617333 A TW201617333 A TW 201617333A
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TW
Taiwan
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methyl
substituted
alkyl
Prior art date
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TW104101079A
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English (en)
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松本俊一郎
清水喬史
齋藤智之
金山□俊
田中宏明
森千春
橫山和宏
松井滋生
Original Assignee
安斯泰來製藥股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明為提供一種作為MT1及/或MT2受體激動劑有用之化合物。 更詳係為本發明者們對於MT1及/或MT2受體激動劑進行檢討後，確認到吲哚化合物具有該作用而完成本發明。即，本發明之吲哚化合物具有MT1及/或MT2受體激動作用，且中樞移行性低，故作為末梢性MT1及/或MT2受體激動劑可使用於作為尿失禁，特別為腹壓性尿失禁及混合型尿失禁之治療及/或預防劑上。

Description

吲哚化合物
本發明係關於一種醫藥組成物，例如關於作為尿失禁治療或預防用醫藥組成物之有效成分為有用之吲哚化合物。
所謂尿失禁為尿的不自主漏出，此為客觀上被認定為社會或衛生上成為問題之狀態(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000))。作為尿失禁之代表者，已知有腹壓性尿失禁、切迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、及腹壓性尿失禁與切迫性尿失禁混在的混合型尿失禁等。
尿失禁之最為一般之形式為腹壓性尿失禁，已有報告指出發病為尿失禁之女性中有50%為腹壓性尿失禁(International Urogynecology Journal,11(5),301-319(2000))。所謂腹壓性尿失禁為在咳嗽、打噴嚏、運動等腹壓上昇時，膀胱未收縮之狀況下會不自主地漏尿 之疾病。腹壓性尿失禁的原因可大致分為2種。其中之一為在膀胱頸部．尿道過度活動性下，藉由以盤底肌弛緩所造成的膀胱頸部下垂而使腹壓對尿道之傳導變的不良，當腹壓上昇時僅膀胱內壓上昇而產生漏尿。另一為藉由內因性括約肌衰竭所引起的括約肌功能降低，在腹壓上昇時所產生的漏尿。對於腹壓性尿失禁之發病，與年齡增加或因生產所產生的骨盤底肌之脆弱化或尿道功能降低之關連可能性高。特別已知藉由妊娠或自然產所產生的骨盤外傷為持續性腹壓性尿失禁發症之危險因子，在初產後5年中產生腹壓性尿失禁罹患率約30%(Neurourology and Urodynamics,21(1),2-29(2002))。
所謂切迫性尿失禁為突然間急速發生的無法控制的強烈尿意而難以忍耐(尿急感)後產生不自主漏尿之疾病。所謂混合型尿失禁為合併產生複數尿失禁之狀態，多數發病為切迫性尿失禁與腹壓性尿失禁。
尿失禁對於生活品質(QOL：生活質量)產生非常大之影響。因為在意該症狀而使患者的活動範圍受到限制，在社會上產生孤立或孤獨感。
作為腹壓性尿失禁治療藥，已有報告指出具有血清素．降甲腎上腺素再攝取阻礙作用之度洛西汀(SNRI)(International Urogynecology Journal,14,367-372(2003))。
雖報告指出度洛西汀在臨床試驗上對於腹壓性尿失禁具有有效性，但亦指出具有嘔吐、失眠及眩暈等 副作用(BJU International,94,31-37(2004))。
對於蓄尿時膀胱的伸展刺激所引起的自律神經的神經反射中，存在於尿道的α1腎上腺素受體因會引起尿道收縮而扮演著維持禁止之角色。至今報告已指出具有複數α1腎上腺素受體激動作用之藥劑具有強尿道收縮作用，且對於臨床試驗，對於具有α1腎上腺素受體激動作用之藥劑對腹壓性尿失禁顯示有效性(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000)、International Urogynecology Journal,14,367-372(2003)、Urology,62(Sup 4A),31-38(2003)、及BJU International,93,162-170(2004))。然而，已知α1腎上腺素受體激動劑具有血壓上昇等心血管副作用(International Urogynecology Journal,14,367-372(2003)及BJU International,93,162-170(2004))。
如上述，作為對於腹壓性尿失禁之藥物治療，在蓄尿時膀胱內壓上昇時，欲維持禁止，考慮到有效地上升尿道抵抗力，而具有數個作用機制之藥劑已被檢討著。然而，進一步副作用較少而已新穎作用機制為準的腹壓性尿失禁治療劑之開發正強烈地被期待著。
另一方面，下式所示褪黑素(Melatonin)為對生殖腺功能或發育顯示抑制效果的松果體中所分泌之荷爾蒙。褪黑素對動物之晝夜節律產生影響，扮演著將生殖功能調整為環境光周期之角色。
褪黑素之受體已知有MT1、MT2、MT3等3個亞型(Cell and Tissue Research,309,151-162(2002)及Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))。MT1及MT2為於Gi及Gq共軛之G蛋白質共軛型受體(GPCR)，但MT3為醌還原酵素(QR2)，具有褪黑素結合部位者。褪黑素對於MT1及MT2受體之親和性為高，但對MT3受體之親和性為低(Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))。
而已有多數報告指出MT1及/或MT2受體激動劑對於睡眠障礙或憂鬱症等中樞神經系疾病的治療上為有用。
作為代表性MT1及/或MT2受體激動劑，已有以下者被報告。
下述式(A)所示化合物具有MT1及MT2受體激動劑活性，可使用於睡覺-睡醒節律紊亂、時差反應差、三交替勤務等所引起的身體情況變調、季節性憂鬱病、生殖及神經內分泌疾病、老人性痴呆、阿爾茨海默氏病、老化所造成的各種障礙、腦循環障礙、頭部外傷、脊髓損傷、壓 力、癲癇、痙攣、焦慮、憂鬱症、帕金森氏病、高血壓、青光眼、癌、失眠症、糖尿病等預防．治療，且具有免疫調節、定向情報能、精神安定或排卵調整特性之內容已被報告(專利文獻1)。特別為下式所示拉米替隆(Ramelteon)已知可作為以入眠障礙為特徵之失眠症的治療劑(非專利文獻1及2)。
(式中記號參照該公報)
下述式(B)所示化合物對於褪黑素受體具有親和性，對於壓力、睡眠障礙、不安、季節性情緒障礙或大憂鬱症、心血管系病態、消化系病態、時差反應差所引起的失眠症及疲勞、精神分裂症、恐慌發作、重度抑鬱症、食欲障礙、肥滿症、失眠症、精神異常、癲癇、糖尿病、帕金森氏病、老人性認知症、正常或病態增齡所造成的種種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病之處置、以及腦循環障礙為有用，且對性功能障礙之處置亦有用，具有排卵抑制及免疫調整特性，而可對於使用於癌處置上亦為有用(專利文獻2)。
(式中，R1表示C1-6烷基等，R2及R3與載持這些的氮原子成一起而形成5~8員環之雜環，該雜環為未含追加雜原子，n表示2至6的整數)
含有下述(C)及(D)之式所示化合物的幾個化合物對於MT1及MT2受體具有親和性(非專利文獻3)。
含有下述(E)及(F)之式所示化合物的幾個化合物對於MT1及MT2受體具有親和性(非專利文獻4)。
下述式(G)所示化合物對MT1及MT2受體具有親和性，對壓力、睡眠障礙、不安、季節性情緒障礙、心臟血管系病理、消化管系病理、時差反應差所引起的失眠與疲勞、精神分裂病、恐慌發作、鬱狀態、食欲障礙、肥滿、失眠症、疼痛、精神障礙、癲癇、糖尿病、帕金森氏病、老人性痴呆、正常或與病理上增齡相關的各種障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默氏病、及腦循環障礙之處置為有用，且可使用於性功能障礙的處置上，其具有排卵阻止特性及免疫調節特性，又可使用於癌處置上(專利文獻3)。
(式中，G1表示-X’-(CH2)n-X-(CH2)m-X”-，X表示CH2等，X’及X”各表示氧原子等，n、m為相同或相異的0~5之整數，Cy表示吲哚等，於該吲哚的第2位具有氫 原子或低級烷基等取代基，由該吲哚第3位結合於G2，G2為可被鹵素等1個以上基所取代的含有1~6個碳原子之鏈，A表示NRCOR’等，R及R’各表示氫原子或C1-6烷基等。上述以外的記號參照該公報)
又，已有報告記載顯示末梢性MT1及/或MT2激動劑活性，且對泌尿器疾病，特別對腹壓性尿失禁為有用之下述式(H)的化合物。(專利文獻4)
(式中，Y表示N或CR1，R1、R3、及R4表示相同或相異的各可被取代之低級烷基、H或鹵素，R2表示可由選自由鹵素及氰基所成群的1個以上取代基所取代之低級烷基，且R2與R1成為一體可形成-(CH2)n-，或R2與R3成為一體可形成-(CH2)n-、n表示2或3，X為鍵結、-NR11-或-NR11-O-，R6表示可被取代之低級烷基或可被取代之環烷基等。上述以外的記號參照該公報)
又，具有褪黑素受體活化作用之化合物的褪黑素、拉米替隆、阿戈美拉汀、Tasimelteon及TIK-301可使由老鼠摘出之尿道收縮，而上升老鼠之尿道內壓(專利文獻5)。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]國際公開第97/032871號
[專利文獻2]國際公開第2008/049997號
[專利文獻3]國際公開第2002/022555號
[專利文獻4]國際公開第2014/010602號
[專利文獻5]國際公開第2014/010603號
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1] Neuropharmacology, 48, 301-310 (2005)
[非專利文獻2] Annals of Neurology, 54 (suppl 7), S46-48 (2003)
[非專利文獻3] Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 344, 666-674, (2011)
[非專利文獻4] ChemMedChem, 1, 1099-1105 (2006)
〔發明之概要〕
本發明提供一種作為以新穎作用機制為準的尿失禁治療或預防用醫藥組成物的有效成分為有用之化合 物。
本發明者們對於具有新穎作用機制的尿失禁治療藥之創製做詳細檢討結果，發現代表性MT1及/或MT2受體激動劑之前述拉米替隆介著MT1及/或MT2受體可顯示尿道收縮作用，而得知MT1及/或MT2受體激動劑對於尿失禁之治療或預防上為有用(國際公開第2014/010602號及國際公開第2014/010603號)。公知MT1及/或MT2受體激動劑皆對於睡眠障礙或憂鬱症等中樞神經系疾病具有作用，將此等使用於尿失禁之治療或預防時，在將有效投與量進行投與時，對於中樞神經系疾病所表現的作用(例如可舉出睡眠作用)並不佳，故考慮到最佳為分離對尿失禁之作用與對中樞神經系疾病之作用。因此，本發明者們以對於具有強尿失禁作用之化合物的創製作為目的而進一步進行詳細檢討。
其結果，本發明者們發現式(I)的吲哚化合物具有末梢性之優良MT1及/或MT2受體激動劑活性，可有用作為尿失禁治療或預防藥而完成本發明。
即本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)之化合物或其鹽及製藥學上可被許可的賦形劑之醫藥組成物。
(式中，R1表示H或可被取代之C1-6烷基，X表示鍵結、-NH-或-N(C1-6烷基)-，R2表示可被取代之C1-6烷基，Y表示鍵結、-CH2-、-NH-或-O-，R3表示可被取代之5~6員雜芳基，又當Y為鍵結時，R3可進一步為-NR31-CO-O-R32，R31表示H或C1-6烷基，R32表示C1-6烷基，R4表示H、可被取代之C1-6烷基或鹵素，R5表示相同或相異的H或可被取代的C1-6烷基，及R6表示相同或相異的H或可被取代的C1-6烷基)
且，若不特別記載，本說明書中之式中的記號使用於其他式子時，相同記號亦表示相同意思。
本發明亦關於特別以以下定義所規定的前述式(I)之化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽及製藥學上可被許可的賦形劑之醫藥組成物。
式中，R1表示H或C1-6烷基， X表示鍵結、-NH-或-N(C1-6烷基)-，R2表示可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基，Y表示鍵結或-O-，(i)Y表示-O-時，R3表示具有1個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5~6員雜芳基，(ii)Y表示鍵結時，R3表示具有2個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5員雜芳基，其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基表示可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由選自由-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的1~3個取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，又Y表示鍵結時，R3表示可進一步表示-NR31-CO-O-R32，R31表示H或C1-6烷基，R32表示C1-6烷基，R4表示H或鹵素，R5表示相同或相異的H或C1-6烷基，及R6表示相同或相異的H或C1-6烷基。
本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之醫藥組成物，特別關於尿失禁之治療或預防用醫藥組成物。且，該醫藥組成物為包含含有式(I)之化合物或其鹽及製藥學上可被許可的賦形劑的醫藥組成物，特別包含尿失禁之治療或預防用醫藥組成物、及含有式(I)之化合物或其鹽的尿失禁治療或預防劑。
本發明係關於使用於尿失禁治療或預防用醫藥組成物的製造之式(I)的化合物或其鹽之用途、式(I)的化合物或其鹽使用於尿失禁治療或預防之用途、使用於尿失禁治療或預防之式(I)的化合物或其鹽的用途、及包含將式(I)之化合物或其鹽的有效量投與於對象而成的尿失禁治療或預防方法。且所謂「對象」為必須接受該治療或預防之人類或其他動物，作為其中一態樣為必須接受該治療或預防之人類。
式(I)的化合物或其鹽為以末梢性MT1及/或MT2受體激動劑而發揮作用的化合物，可分離對於尿失禁之作用與對於中樞神經系疾病之作用，可作為尿失禁，較佳為作為腹壓性尿失禁及混合型尿失禁之治療或預防用醫藥組成物的有效成分使用。
〔實施發明之形態〕
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「尿失禁」表示不自主地漏尿之疾病，可舉出腹壓性尿失禁、切迫性尿失禁、混合型尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁等。
所謂「腹壓性尿失禁」為在咳嗽、打噴嚏、運動等腹壓上昇時，膀胱未收縮之狀況下會不自主地漏尿之疾病，所謂「切迫性尿失禁」為突然間急速發生的無法控制的強 烈尿意而難以忍耐(尿急感)後產生不自主漏尿之疾病。所謂「混合型尿失禁」為合併上述腹壓性尿失禁與切迫性尿失禁之疾病。
作為本發明醫藥組成物之用途，其為尿失禁，作為其他態樣有腹壓性尿失禁或混合型尿失禁，作為進一步其他態樣有腹壓性尿失禁，又更其他態樣為混合型尿失禁。
所謂本說明書之「MT1及/或MT2受體」表示「MT1受體及MT2受體」或「MT1受體」。
所謂「C1-6烷基」為直鏈或分支狀碳數1至6(以下簡稱為C1-6)的烷基，例如為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為其他態樣為C1-3烷基，作為進一步其他態樣為甲基、乙基或n-丙基、又作為進一步其他態樣有甲基或乙基，作為更進一步其他態樣有甲基，又作為更其他態樣有乙基。
「鹵素」表示F、Cl、Br及I。較佳為F、Cl及Br，更佳為F及Cl。又，進一步更佳為F。
所謂「C3-8環烷基」為C3-8之飽和烴環基，具體為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。作為其他態樣有C3-6環烷基，又作為進一步其他態樣有環丙基。
所謂「具有1個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5~6員雜芳基」表示具有1個以上選自由氧、硫及氮所成群的雜原子作為環原子之5員或者6員之 單環式雜芳基，其中作為該6員雜芳基，例如可舉出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等，作為該5員雜芳基，可舉出咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等。作為「具有1個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5~6員雜芳基」的態樣有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異噁唑基，作為其他態樣有吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異噁唑基，作為進一步其他態樣有吡啶基及吡唑基。又作為更進一步態樣有吡唑基。
又，所謂「具有2個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5員雜芳基」表示上述「具有1個以上選自由O、S及N所成群之雜原子的5~6員雜芳基」之5員雜芳基中，具有2個以上該雜原子作為環原子之環基。作為其中態樣有咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基及噁二唑基，作為其他態樣有噻唑基、吡唑基及異噁唑基，作為進一步其他態樣有噻唑基及吡唑基，又作為進一步其他態樣有吡唑基。
所謂本說明書中之「可具有取代」表示無取代或具有1個以上取代基者。例如所謂「可由1~3個取代基所取代者」表示無取代或可由1個、2個或3個取代基所取代者，又具有複數個取代基時，這些取代基可為相同或彼此相異。
作為R1、R2、R4、R5及R6中之「可被取代之C1-6烷基」的取代基之其中態樣有可由1~3個選自由-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素。
作為R3中之「可被取代之5~6員雜芳基」的取代基之其中態樣有可由1~3個選自由-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的取代基所取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，作為其他態樣有可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基及鹵素，作為其他態樣有可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)及鹵素，作為進一步其他態樣有可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及鹵素。又，作為其他態樣有甲基、乙基、n-丙基、甲氧基、三氟甲基、環丙基、F、Cl及Br，作為進一步其他態樣有甲基、乙基、三氟甲基及Cl，作為進一步其他態樣有甲基、甲氧基及三氟甲基，作為進一步其他態樣有甲基及甲氧基，作為進一步其他態樣有甲基及三氟甲基，又作為進一步其他態樣有甲基。
本發明之式(I)的化合物之態樣如以下所示。
(1)R1表示H或可被取代的C1-6烷基之化合物或其鹽。
(1-1)R1表示H或C1-6烷基之化合物或其鹽。
(1-2)R1表示H或甲基之化合物或其鹽。
(1-3)R1表示H之化合物或其鹽。
(1-4)R1表示甲基之化合物或其鹽。
(2)X表示鍵結、-NH-或-N(C1-6烷基)-之化合物或其鹽。
(2-1)X表示鍵結或-NH-之化合物或其鹽。
(2-2)X表示鍵結之化合物或其鹽。
(2-3)X表示-NH-之化合物或其鹽。
(3)R2表示可被取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
(3-1)R2表示可被1~3個鹵素所取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
(3-2)R2表示可由1~3個F所取代之C1-6烷基的化合物或其鹽。
(3-3)R2表示C1-6烷基之化合物或其鹽。
(3-4)R2表示甲基、乙基、n-丙基或二氟甲基之化合物或其鹽。
(3-5)R2表示甲基或乙基之化合物或其鹽。
(3-6)R2表示乙基之化合物或其鹽。
(3-7)R2表示甲基之化合物或其鹽。
(4)Y表示鍵結、-CH2-、-NH-或-O-之化合物或其鹽。
(4-1)Y表示鍵結或-O-的化合物或其鹽。
(4-2)Y表示鍵結的化合物或其鹽。
(4-3)Y表示-O-的化合物或其鹽。
(5)R3表示可被取代之5~6員雜芳基，但Y表示 鍵結時，R3可進一步表示-NR31-CO-O-R32，R31表示H或C1-6烷基，R32表示C1-6烷基的化合物或其鹽。
(5-1)
(i)Y表示-O-時，R3表示具有1個以上選自由O、S及N所成群之雜原子的5~6員雜芳基，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示可具有2個以上選自由O、S及N所成群之雜原子的5員雜芳基，其中，該雜芳基表示可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由選自由1~3個-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，又Y表示鍵結時，R3可進一步表示-NR31-CO-O-R32，R31表示H或C1-6烷基，R32表示C1-6烷基之化合物或其鹽。
(5-2)
(i)Y表示-O-時，R3表示選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示選自由噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基。
其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基表示可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3個鹵素所取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，又，Y表示鍵結時，R3可進一步表示 -NH-CO-O-R32，R32表示C1-6烷基之化合物或其鹽。
(5-3)
(i)Y表示-O-時，R3表示選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異噁唑基所成群的5~6員雜芳基，該5~6員雜芳基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基及鹵素所成群的取代基所取代，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示選自由噻唑基及吡唑基所成群的5員雜芳基，該5員雜芳基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及鹵素所成群的取代基所取代，又，Y表示鍵結時，R3可進一步表示-NH-CO-O-R32，R32表示C1-3烷基之化合物或其鹽。
(5-4)
(i)Y表示-O-時，R3表示具有1個以上選自由O、S及N所成群之雜原子的5~6員雜芳基，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示具有2個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5員雜芳基，其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基表示可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3的選自由-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素之化合物或其鹽。
(5-5)
(i)Y表示-O-時，R3表示選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示選自由噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，其中，該雜芳基表示可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素之化合物或其鹽。
(5-6)
(i)Y表示-O-時，R3表示選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異噁唑基所成群之5~6員雜芳基，該5~6員雜芳基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)、C3-8環烷基及鹵素所成群的取代基所取代，或(ii)Y表示鍵結時，R3表示可由選自噻唑基及吡唑基所成群之5員雜芳基，該5員雜芳基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及鹵素所成群的取代基所取代之化合物或其鹽。
(5-7)
(i)Y為-O-時，R3為吡啶基或者吡唑基，或(ii)Y為鍵結時，R3為吡唑基，其中，該吡啶基及吡唑基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)所成 群的取代基所取代之化合物或其鹽。
(5-8)Y為-O-時，R3為可由1個選自由甲基及甲氧基所成群的取代基所取代之吡啶基、或者由1個甲基所取代之吡唑基，或Y為鍵結時，R3為可由1個選自由甲基及三氟甲基所成群的取代基所取代的吡唑基之化合物或其鹽。
(5-9)R3為可由1個選自由甲基及三氟甲基所成群的取代基所取代之吡唑基的化合物或其鹽。
(5-10)R3為由1個甲基所取代之吡唑基的化合物或其鹽。
(5-11)R3為吡唑基，其中該吡唑基可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)所成群的取代基所取代之化合物或其鹽。
(6)R4為H、可被取代之C1-6烷基或鹵素，(6-1)R4為H或鹵素的化合物或其鹽。
(6-2)R4為H、F或Cl的化合物或其鹽。
(6-3)R4為H或F的化合物或其鹽。
(7)R5及R6各為相同或相異表示H或可被取代的C1-6烷基的化合物或其鹽。
(7-1)R5及R6各為相同或相異表示H或C1-6烷基的化合物或其鹽。
(7-2)R5及R6各為相同或相異表示H或甲基的化合物或其鹽。
(7-3)R5為相同或相異表示H或甲基，R6為H的化 合物或其鹽。
(7-4)R5及R6皆為H的化合物或其鹽。
(8)上述(1)~(7-4)所記載的態樣中，任意二者以上無矛盾之組合的化合物或其鹽。
本發明中包含如上述(8)所記載，自上述(1)至(7-4)所記載的態樣中，任意二者以上無矛盾組合的化合物或其鹽，但作為該具體例子亦可舉出以下態樣。
(9)上述(1-2)、(2-1)、(3-2)、(4-1)、(5-2)、(6-1)及(7-2)之組合的以下態樣。
一種式(I)之化合物或其鹽，其中R1為H或甲基，X為鍵結或-NH-，R2為可由1~3個F所取代之C1-6烷基，Y表示鍵結或-O-，(i)Y為-O-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，或(ii)Y為鍵結時，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基為可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，又，Y為鍵結時，R3可進一步為-NH-CO-O-R32， R4為H或鹵素，及R5及R6為相同或相異表示H或甲基。
(10)上述(1-2)、(2-1)、(3-5)、(4-1)、(5-7)、(6-1)及(7-3)的組合之以下態樣。
如上述(9)所記載的化合物或其鹽，其中R2為甲基或乙基，(i)Y為-O-時，R3為吡啶基或者吡唑基，或(ii)Y為鍵結時，R3為吡唑基，其中，該吡啶基及吡唑基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)所成群的1~3個取代基所取代，R5為相同或相異表示H或甲基，及R6為H之上述(9)所記載的化合物或其鹽。
(11)上述(1-2)、(2-1)、(3-5)、(4-1)、(5-8)、(6-1)及(7-3)的組合之以下態樣。
如上述(10)所記載的化合物或其鹽，其中Y為-O-時，R3為可由選自由甲基及甲氧基所成群之1個取代基所取代之吡啶基、或者可由1個甲基所取代之吡唑基，或Y為鍵結時，R3為可由選自由甲基及三氟甲基所成群的1個取代基所取代之吡唑基。
(12)上述(1-2)、(2-2)、(3-5)、(4-3)、(5-10)、(6-3)及(7-4)的組合之以下態樣。
如上述(11)所記載的化合物或其鹽，其中 X為鍵結，Y為-O-，R3為由1個甲基所取代之吡唑基，R4為H或F，及R5及R6皆為H。
本發明之另一態樣如以下所示。
作為其中態樣可舉出選自下述群的化合物或彼等鹽。
N-〔2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺及N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺。
作為另外態樣，可舉出選自下述群之化合物或彼等鹽。
1-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕-3-甲基脲、N-〔2-(5-{2-〔(6-甲基吡啶-2-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(6-氟-2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-(2-{2-甲基-5-〔2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺及1-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕-3-甲基脲。
作為進一步其他態樣，可舉出選自下述群之化合物或彼等鹽。
N-〔2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺、1-甲基-3-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(2-甲基吡啶-4-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕脲、1-甲基-3-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕脲、N-〔(2R)-2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基〕乙醯胺及N-〔(2R)-2-(6-氯-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基〕乙醯胺。
又作為進一步其他態樣，可舉出選自下述群之化合物或彼等鹽。
N-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(5-{2-〔3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺及N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(2-甲基吡啶-4-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺。
式(I)之化合物依據取代基種類存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，雖有時式(I)化合物僅記載異構物的一形態，但本發明亦包含此以外之異構物、異構物經分離者、或彼等混合物。
又，式(I)的化合物有時具有不對稱碳原子或軸不對稱之情況，存在依據此之光學異構物。本發明亦包含式(I)之化合物以光學異構物分離者、或者彼等混合物。
且，本發明亦包含式(I)所示化合物之製藥學上可被許可的前體藥物。所謂製藥學上可被許可的前體藥物為在藉由加溶劑分解或生理學條件下，具有可轉換為胺基、羥基、羧基等基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷 分子設計163~198所記載的基。
又，所謂式(I)之化合物的鹽為式(I)之化合物的製藥學上可被許可的鹽，依據取代基種類，有時可形成酸加成鹽或與鹼之鹽。具體可舉出與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
式(I)之化合物的鹽可藉由常法造鹽反應而製造。
單離、純化可使用萃取、分別結晶化、各種部份層析 法等一般化學操作進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或者可利用異構物間之物理化學性質的差異進行分離。例如光學異構物可藉由消旋體之一般光學分割法(例如轉換為與光學活性鹼或酸之對映異構物鹽進行分離結晶化或使用手性管柱等進行層析法等)得到，又可自適當光學活性原料化合物而製造。
且，本發明亦包含式(I)之化合物或其鹽之各種水合物或溶劑合物、結晶多形及共結晶之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位體所標識之化合物。
(製造法)
式(I)之化合物或其鹽為利用依據該基本結構或者取代基種類之特徵，可使用種種公知合成法而製造。此時，依據官能基之種類，在將該官能基自原料變成中間體之段階，由適當保護基(可容易轉換為該官能基之基)進行取代時在製造技術上具有效果。作為如此保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等，可配合這些反應條件而做適宜選擇使用。在如此方法中，導入該保護基進行反應後，視必要藉由除去保護基，可得到所望化合物。
又，式(I)之化合物的前體藥物與上述保護基同樣 地，在自原料轉換為中間體之段階導入特定基，或者使用所得之式(I)的化合物進一步進行反應時可製造。反應一般為使用酯化、醯胺化、脫水等斯業者公知方法進行。
以下說明式(I)之化合物的代表性製造法。各製法可參照依據該說明之參考文獻進行。且，本發明之製造法並未限定於以下所示例。
(第1製法)
(式中，P表示保護基。以下同樣)。
本製法為藉由對於化合物(a)進行吲哚氮原子之脫保護而製造本發明化合物之式(I)的化合物之方法。其中，作為保護基P之例子，可舉出p-甲苯磺醯基等。
本反應可參照前述Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc.、2006年而實施。例如可舉出甲醇中以超聲波經活化之鎂的反應。
(第2製法)
(式中，L表示脫離基。以下同樣)。
本製法為製造本發明化合物的式(I)之化合物中，Y為-O-之式(Ia)的化合物之方法。其中，作為脫離基L之例子可舉出p-甲苯磺醯基氧基、溴基等，L可相同或彼此相異。
(第一步驟)
本步驟為由式(b)之化合物與式(c)之化合物製造出式(d)的化合物之步驟。
該反應中，對於式(b)之化合物與式(c)之化合物使用等量或者式(c)化合物過剩量，將這些混合物在鹼存在下，於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，雖無特別限定，但可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋 喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及彼等混合物。作為鹼之例子包含三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯、n-丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物等無機鹼。氯化四-n-丁基銨等相間移動觸媒之存在下進行反應時有時較為有利。
〔文獻〕
S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為自式(d)的化合物與式(e)的化合物製造出式(Ia)的化合物之步驟。本步驟的反應條件與前述第一步驟相同。
(原料化合物之製造)
上述製造法中之原料化合物，例如可使用下述方法、後述製造例所記載的方法、公知方法、或者這些變法而製造。
(原料合成1)
(式中，P及P1表示保護基，L1表示脫離基)
本製法為式(a)的化合物中，X為鍵結之式(o)的化合物之製造方法。其中，作為保護基P之例子，可舉出p-甲苯磺醯基等，作為保護基P1之例子，可舉出苯甲 基、甲基等。又，作為脫離基L1之例子，可舉出溴基、氯基等。
(第一步驟)
本步驟為藉由將式(f)的化合物與式(g)的化合物進行醯胺化反應而製造式(h)的化合物之步驟。
該反應中，對於式(f)的化合物與式(g)的化合物使用等量或者一方過剩量，將這些混合物在縮合劑之存在下，於對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~60℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵素化烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或水、及這些混合物。作為縮合劑之例子，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸疊氮化物、三氯氧磷但並未限定於此等。有時使用添加劑(例如1-羥基苯並三唑)時對反應有利。在三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺或者N-甲基嗎啉等有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，有時可成為使反應圓滑地進行之有利情況。
又，於將式(g)的化合物變換為反應性衍生物後，亦可使用與式(f)的化合物進行反應之方法。作為羧酸 之反應性衍生物的例子，可舉出與三氯氧磷、亞硫醯氯等鹵素化劑進行反應所得之酸鹵素化物、與氯甲酸異丁基等進行反應所得之混合酸酐、與1-羥基苯並三唑等進行縮合所得之活性酯等。這些反應性衍生物與化合物(f)之反應可於鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，可在冷卻下~加熱下，較佳為在-20℃~60℃下進行。
且，在三乙基胺等鹼存在下，取代式(g)的化合物，亦可使用將羧酸酐與式(f)的化合物進行反應之方法。作為羧酸酐之例子，可舉出乙酸酐、丙酸酐等。這些羧酸酐與式(f)的化合物之反應可在鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，可在冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行。
〔文獻〕
S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第二步驟)
本步驟為保護式(h)的化合物之吲哚第1位的反應。本反應可參照前述Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc.、2006年而實施。
(第三步驟)
本步驟為藉由式(i)的化合物之脫保護反應而製造式(j)的化合物之步驟。
本步驟可參照前述Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc、2006年而實施。
(第四步驟)
本步驟為對於式(j)的化合物，使式(k)的化合物或式(m)的化合物進行反應後製造式(o)的化合物之步驟。
本步驟中，對於使用式(k)的化合物之情況，使用公知重氮羧酸酯類或重氮羧酸醯胺類的同時使用公知次膦類之方法、或使用(三丁基亞膦基)乙腈(角田試藥)等可利用所謂光延反應或其變法，彼等為斯業者很瞭解的反應。
於本反應中，對於化合物(j)與化合物(k)使用等量或者一方過剩量，將彼等混合物在對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至150℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出芳香族烴類、醚類、鹵素化烴 類、N,N’-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈及彼等混合物。
作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。
Synthesis(1981),1
Tetrahedron Letters(1995)36,2529；ibid,(1996)37,2463
又，於本步驟使用式(m)的化合物時的反應條件與前述第2製法之第一步驟相同。
(原料合成2)
(式中，L2表示脫離基)
本製法為自式(f)的化合物經由式(p)的化合物，製造出式(a)的化合物之中，X為NH之式(s)的化合物的方法。其中，作為脫離基L2之例子，可舉出咪唑基、4-硝基苯氧基等。
(第一步驟)
本步驟為在對反應為惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃，將式(f)的化合物與等量或者過剩量之羰基化試藥進行一般為0.1小時~1日程度之反應。作為羰基化試藥之例子，可舉出1,1’-羰基二咪唑、氯甲酸4-硝基苯基、二光氣、三光氣、氯甲酸苯基等。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵素化烴類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈或這些混合物。且，在三乙基胺等鹼之存在下進行反應時，有時可有利於使反應圓滑地進行。
(第二步驟)
本步驟為，無須將式(p)的化合物進行分離，於反應混合物加入等量或者過剩量之式(q)的化合物，將該混合物在自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃至80℃下進行0.1小時~1日程度之反應者。式(p)的化合物為安定 時，將此一旦分離後可與式(q)的化合物進行反應。
〔文獻〕
S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第2卷、Academic Press Inc.、1991年
(第三~第五步驟)
本步驟可與前述原料合成1之第二~第四步驟的相同方法進行。
(試驗例)
式(I)的化合物之藥理活性可由以下試驗做確認。
試驗例1 使用人類MT1及人類MT2受體表現細胞之評估被檢化合物的人類MT1及人類MT2受體之活化的試驗 實驗方法 (1)人類MT1及人類MT2受體及Gq/i嵌合G蛋白質表現載體之構築
將人類MT1受體基因(GenBank登錄號碼：NM_005958.3)及人類MT2受體基因(GenBank登錄號碼：NM_005959.3)各導入於表現載體pcDNA3.1/Zeo(Invitrogen公司)。又，人類Gq基因(GenBank登錄號 碼：NM_002072.4)所編碼之蛋白質的C末端之5胺基酸以Gi基因(GenBank登錄號碼：NM_002069.5)所編碼之蛋白質的C末端之5胺基酸經取代後將表現Gq/i嵌合G蛋白之基因配列導入於pcDNA3.1/Hyg(Invitrogen公司)。
(2)人類MT1及人類MT2受體安定表現細胞之構築
將人類MT1受體表現載體及人類Gq/i嵌合G蛋白表現載體導入於HEK293EBNA1細胞中，將人類MT2受體表現載體及人類Gq/i嵌合G蛋白表現載體導入於HEK293細胞中。導入為使用Lipofectamine(註冊商標)2000試藥(Invitrogen公司)，依據說明書進行。將導入之細胞在37℃、5% CO2環境下，於作為選拔藥劑含有博來黴素及潮黴素各0.02mg/mL及0.05mg/mL，且含有10% FBS之DMEM(Invitrogen公司)培養基中進行15天細胞培養，取得藥劑耐性克隆。
(3)藉由FLIPR(註冊商標)之細胞內Ca2+濃度的測定
將各安定表現細胞於實驗前日，於96well分注聚賴胺酸-D--塗層板(Falcon公司)至40,000細胞/well，在37℃、5% CO2下，於含有10% FBS之DMEM(Invitrogen公司)培養基中進行一晚培養。將培養基取代為載入緩衝液(Fluo-4AM(Dojindo公司)2μM及Pluronic F-127(Life technologies公司)0.04%之洗淨溶液(含有最終濃 度20mM HEPES-NaOH、2.5mM丙磺舒之漢克斯平衡鹽溶液(HBSS))，在37℃、5% CO2下進行1小時培養。其後，以設有洗淨溶液之洗板機(ELx405、BIO-TEK Instrument公司)洗淨細胞，設置成細胞內Ca2+濃度測定系統(FLIPR(註冊商標)、Molecular Device公司)。將被檢化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)後，以洗淨溶液稀釋至最終濃度-12~-5logM，與細胞同時設置於FLIPR(註冊商標)裝置，在裝置內添加細胞，測定此時的細胞內Ca2+濃度變化。
激動劑活性係將藉由拉米替隆之最大反應作為100%，求得對於拉米替隆之最大反應的被檢化合物之活化作用(Emax(%))，藉由logistic回歸法算出效力(EC50(nM))。
褪黑素(Sigma公司購入)、拉米替隆(藉由武田藥品工業股份有限公司所販賣的Rozerem8mg錠進行純化)、及本發明之實施例化合物的EC50值以及Emax值如表1所示。Ex表示被檢化合物之實施例號碼。
由上述結果確認出上述本發明之實施例化合物具有人類MT1及/或人類MT2受體激動劑活性。
試驗例2 被檢化合物對尿道內壓之影響的評估試驗
報告指出提高尿道內壓時對於尿失禁，特別對於腹壓性尿失禁之治療有用(例如Drugs,64,14,1503-1516(2004))。欲確認本發明之化合物是否提高尿道內壓，而對尿失禁，特別對腹壓性尿失禁之治療有用，進行以下試驗。
實驗方法
將SD系雌性老鼠以胺基甲酸酯進行麻醉，開腹後切開膀胱頂部，由膀胱頂部插入導管，欲使導管先端位置於近位尿道部進行結紮固定。將導管連接於壓傳感器及輸液泵。又，於大腿靜脈欲進行化合物投與而安裝導管。對尿道內持續注入生理食鹽水，測定尿道內之灌流壓。於尿道內壓穩定後，將溶解於含有生理食鹽水或5%二甲基乙醯胺及0.5%克列莫佛之生理食鹽水的被檢化合物0.01mg/kg或0.1mg/kg進行靜脈內投與，測定尿道內壓之變化。
且，將確認為α1腎上腺素受體激動劑，且對於腹壓性尿失禁具有臨床效果之midodrine(J.Urology,118,980-982(1977))之活性代謝物(ST-1059：CHEMIZON公司購入)以推定為相當於臨床用量的老鼠投與量之0.01mg/kg、及0.1mg/kg進行投與之結果作為參 考，如下表中表示。
將投與拉米替隆及本發明之實施例化合物時之尿道內壓上昇值例示於表3。Ex表示被檢化合物之實施例號碼，N.T.表示未評估者。
拉米替隆及上述本發明之實施例化合物投與群顯示與ST-1059同等或比此以上之尿道內壓上昇值。因此表示拉米替隆或本發明之實施例化合物具有尿道內壓上昇作用。
試驗例3 中樞移行性評估試驗
所謂「中樞移行性」為可將腦脊髓液(cerebrospinal fluid，以下記載為CSF)內之被檢化合物濃度(以下記載為CCSF)與被檢化合物之血漿中非結合型濃度(以下記載為Cplasma,u)的比之CSF-血漿中非結合型濃度比(表示CCSF/Cplasma,u所示值，以下記載為Kp,uu,CSF)，或被檢化合物之腦內總濃度(以下記載為Cbrain)與被檢化合物之血漿中總濃度(以下記載為Cplasma,t)的比之腦-血漿中濃度比(表示Cbrain/Cplasma,t所示值，以下記載為Kp,brain)作為指標而表示(Xenobiotica,42,11-27(2012)及J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,349-356(2008))。例如有記載使用將被檢化合物經靜脈內投與後15分鐘採取的試樣，自CSF內與血漿中之藥物濃度算出Kp,uu,CSF，並評估其中樞移行性。且有記載對於已知為中樞移行性較低的複數藥劑、Verapamil、Quinidine及Imatinib，其Kp,uu,CSF值為0.11或此以下值(Xenobiotica,42,11-27(2012))。
另外，已有報告記載中樞移行性以將被檢化合物之CSF內之時間曲線下面積(AUC)與血漿中非結合型濃度之AUC的比之CSF-血漿中非結合型濃度-時間曲線下面積比(Kp,uu,CSF,AUC)、及腦內總濃度之AUC與血漿中總濃度之AUC的比之腦-血漿中濃度-時間曲線下面積比(Kp,brain,AUC)作為指標而表示(Bioorg.Med.Chem.Lett.,22,2932-2937,(2012))。
(1)藉由超離心法之老鼠血漿中非結合型分率(fp)之測定
於老鼠血漿添加被檢化合物(100μg/mL,50%乙腈溶液)至血漿量的1%(v/v)，分注於澄清液用試樣與血漿試樣。澄清液用試樣經436,000×g,37℃,140分鐘超離心後，將血漿用試樣進行37℃ 140分恆溫培養。經140分鐘後，取出超離心後之澄清液用試樣及血漿用試樣，與各空白組血漿或空白組澄清液進行混合。於各試料添加含有內部標準物質之乙腈並除去蛋白質，將經2150×g,4℃,10分鐘離心分離後之澄清液以LC-MS/MS進行測定。
血漿中非結合型分率由次式算出。
(式中fp表示血漿中非結合型分率、D表示血漿稀釋率，fu,app=澄清液試樣peak area ratio/血漿試樣peak area ratio、peak area ratio=被檢化合物peak area/內部標準物質peak area)
(2)藉由平衡透析法之老鼠血漿中非結合型分率(fp)的測定
藉由平衡透析法之血漿中非結合型分率為使用Rapid Equilibrium Dialysis Device(RED deivice：Thermo Scientific公司製)如以下進行測定。
於老鼠血漿中添加被檢化合物(0.2mM,50%乙腈溶液)至相當於血漿量之1%(v/v)的量，將所得之血漿試樣200μL填充於RED device插入之電漿室。於緩衝液室中填充350μL之PBS，在CO2恆溫器中進行37℃、16小時攪拌並進行平衡透析。回收經平衡透析終了後之試樣，測定血漿試樣之體積。於經平衡透析終了後之血漿試樣中，添加PBS、20mM甲酸銨緩衝液及含有內部標準物質之乙腈。同樣地，經平衡透析終了後之PBS試樣中添加空白組血漿、20mM甲酸銨緩衝液及含有內部標準物質之乙腈。將該試樣在4℃下靜置30分鐘後，進行1500×g、10分鐘離心，將澄清液以LC-MS/MS進行測定。血漿中非結合型分率以以下式子算出。
fp=Cf/{(Cp-Cf)(V/V0)+Cf}
fp：血漿中非結合型分率
Cf：透析後之緩衝液側藥物濃度
Cp：透析後之血漿側藥物濃度
V：透析後之血漿體積
V0：透析前之血漿體積
(3)老鼠CSF-血漿中非結合型濃度比
對老鼠施予被檢化合物之靜脈內投與，經15分鐘後 採取血漿及CSF。於採取之血漿或CSF添加50%乙腈溶液及含有內部標準物質之乙腈。將該試樣在4℃進行2150×g,10分鐘離心，將澄清液以LC-MS/MS進行測定，得到被檢化合物之血漿中總濃度(Cplasma,t)與被檢化合物之CSF內濃度(CCSF)。被檢化合物之血漿中非結合型濃度(Cplasma,u)及CSF-血漿中非結合型濃度比(Kp,uu,CSF)由以下式子算出。
(4)老鼠腦-血漿中濃度比
於老鼠將被檢化合物進行靜脈內投與，經15分鐘後採出血漿。於採取之血漿中添加50%乙腈溶液及含有內部標準物質之乙腈。經採取之腦中加入2倍容量PBS並使其均質，於腦勻漿添加50%乙腈溶液及含有內部標準物質之乙腈。將該試樣經4℃,2150×g,10分鐘離心，將澄清液以LC-MS/MS測定，得到被檢化合物之腦內總濃度(Cbrain)及被檢化合物之血漿中總濃度(Cplasma,t)。腦-血漿中濃度比(Kp,brain)由以下式子算出。
拉米替隆、及幾項本發明之實施例化合物的Kp,uu,CSF值及Kp,brain值如表4所示。Ex表示被檢化合物之實施例號碼。且，若無特別記載，Kp,uu,CSF為使用由超離心法所求得之fp值而算出。又，N.T.表示未評估。
(且，表示拉米替隆以靜脈內投與後10分鐘的Kp,uu,CSF之值。又，實施例37及38的Kp,uu,CSF為使用藉由平衡透析法所求的fp值而算出。且，N.D.表示被檢化 合物之CSF內濃度在檢測限界以下)
(5)老鼠CSF-血漿中非結合型濃度-時間曲線下面積比及老鼠腦-血漿中濃度-時間曲線下面積比
對老鼠將被檢化合物進行經口投與，採集經15分鐘後、30分鐘後、1小時後、2小時後、4小時後之血漿及CSF，以與靜脈內投與時之相同方法進行測定，將老鼠CSF-血漿中非結合型濃度-時間曲線下面積比Kp,uu,CSF,AUC及老鼠腦-血漿中濃度-時間曲線下面積比Kp,brain,AUC由以下式子算出。AUC0-t係以台形法算出。
Kp,uu,CSF,AUC=AUC0-t,CSF/AUC0-t,plasma,u
Kp,brain,AUC=AUC0-t,brain/AUC0-t,plasma,t
AUC0-t,plasma,u=fp×AUC0-t,plasma,t
AUC0-t,CSF；CSF中藥物AUC0-t
AUC0-t,plasma,u；血漿中非結合型藥物AUC0-t
AUC0-t,plasma,t；血漿中藥物AUC0-t
AUC0-t,brain；腦內藥物AUC0-t
(且Kp,uu,CSF,AUC係由平衡透析法使用fp值而算出)
拉米替隆、及幾項本發明之實施例化合物的Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,brain,AUC值如表5所示。Ex表示被檢化合物之實施例號碼。
由上述結果得知，拉米替隆的Kp,uu,CSF值超過1，對於比血漿中濃度，CSF內濃度較高，且中樞移行性較高，本發明之實施例化合物如上述結果所示，Kp,uu,CSF值0.2以下與拉米替隆相比，其中樞移行性較低，在幾項實施例化合物中，顯示未達0.1與中樞移行性非常低之結果。又，本發明之實施例化合物的Kp,brain、Kp,uu,CSF,AUC及Kp,brain,AUC之值比拉米替隆為小，幾項實施例化合物中顯示未達0.1與中樞移行性非常低之結果。
試驗例4 老鼠腦波測定試驗 (1)操作
欲使動物習慣實驗時之操作，自得到動物之第二天至投與前日進行1日1次1例之約1分鐘的操作。
(2)腦波電極之植入標本製作方法
檢疫期間終了後，對於未被認定健康狀態異常之動物，參考Pellegrino(Plenum Press,New York(1979))們的腦圖譜，施予腦波電極慢性植入手術。在戊巴比妥鈉麻醉下於腦定位固定裝置固定老鼠。於皮質前頭葉，將先 端直徑約1mm的單極銀球電極設置於腦硬膜上。於海馬刺入貼合不銹鋼製雙極形之電極。基準電極在嗅腦附近以針固定住。且作為肌電圖測定用將引線於頸部以極間約1cm下植入雙極，另一端通過皮下露出頭部。這些電極及引線進行與連接器插座之焊接，以齒科用樹脂等固定頭蓋。
(3)動物之選別及分群
施予腦波電極慢性植入手術之老鼠由手術侵入回復，確認得到穩定之腦波。動物經手術後6天以上後，於最初投與前日使用電子天秤測定體重，分配出隨著體重之降序排列而進行投與。被檢物質之投與順序為使用表計算軟體Excel(Microsoft Corporation)之亂數功能決定分層無規分配法。
(4)測定方法
於投與日之早上，於測定籠子給餌、給水下放入老鼠，使其習慣測定環境。使用電子上皿天秤測定體重後，於腦波測定開始之30分鐘以上前使連接器插座與引線連接，將老鼠習慣在無麻醉及無拘束下之測定狀態。將被檢化合物對老鼠進行腹腔內投與、或者進行經口投與，至投與6小時後進行連續性腦波測定。
化合物之投與量及投與經路如以下所示
拉米替隆：溶劑、0.1mg/kg、1mg/kg、及10mg/kg；腹腔內投與實施例1：溶劑、3mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg；經口投與實施例6：溶劑、10mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg；經口投與腦波及肌電圖之電氣信號為中斷滑動環並輸入於腦波計，使用自腦波計至個人電腦的腦波頻率數解析程式，取得腦波之波形。又，將腦波波形之圖像信號輸入於EEG錄像系統，使用DVD錄影機記錄於DVD-R。與腦波測定同時藉由攝影機進行行動觀察，對於該圖像亦使用DVD錄影機錄影於DVD-R。
(5)解析方法 (i)自發腦波
觀察自各動物之投與後至投與後6小時之間的腦波波形之異常有無。
(ii)睡眠-覺醒周期
睡眠-覺醒周期之解析係以由腦波頻率數解析程式所取得之腦波的波形作為基礎使用睡眠階段表示支援程式(MTS50061B，日本Santeku(股))進行。將腦波、肌電圖及行動作為指標，將睡眠段階分類為覺醒期(awake)、安靜期(rest)、徐波輕睡眠期(slow wave light sleep：S.W.L.S.)、徐波深睡眠期(slow wave deep sleep：S.W.D.S.)及速波睡眠期(fast wave sleep：F.W.S.、REM sleep)。且合計安靜期、徐波輕睡眠期及徐波深睡眠期後求得徐波睡眠期(slow wave sleep：S.W.S.、Non-REM sleep)。自投與終了後至投與後6小時的20秒單位，將分類之各睡眠段階(覺醒期、安靜期、徐波輕睡眠期、徐波深睡眠期及速波睡眠期)以柱狀圖表示，求得各睡眠段階之占有率。各睡眠段階之判定基準使用日本藥理學雜誌84,25-89(1984)所記載的基準。
(6)結果
使用拉米替隆，進行上述腦波測定試驗之結果，顯示自0.1mg/kg的投與量至腦波的睡眠段階之占有率有增加傾向，在1mg/kg，各睡眠段階之占有率為顯著增加，確認具有睡眠作用。另一方面，使用本發明之實施例1的化合物進行上述試驗之結果，於所有投與量之腦波各睡眠段階之占有率未見到變動，確認不具有睡眠作用。
又，使用實施例6之化合物進行上述試驗之結果，對於10mg/kg及30mg/kg之投與量，於腦波之各睡眠段階的占有率未見到變動，確認不具有睡眠作用。另一方面，對於300mg/kg之投與量，確認到腦波之變動。
此為對於腦內之本發明化合物的濃度，對於實施例1之化合物中為300mg/kg之投與量，對於實施例6之化合 物中為30mg/kg而言，顯示未到達表現睡眠作用之濃度。另一方面，如試驗例2所示，本發明之實施例1及實施例6之化合物因在0.01mg/kg之投與量下顯示良好尿道內壓上昇作用，故確認實施例1及實施例6之化合物在未顯示睡眠作用之投與量中顯示尿道內壓上昇作用。這些結果為Kp,uu,CSF值、Kp,brain值、Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,brain,AUC值為中樞移行性之指標，Kp,uu,CSF值、Kp,brain值、Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,brain,AUC值各為0.1或者此以下之值的本發明化合物於對尿失禁具有作用之投與量下對中樞神經系疾病不顯示作用，且實施例1及6之化合物為於尿失禁之治療用途中投與有效投與量時，未顯示睡眠作用等者。
由上述試驗例1之結果確認到本發明化合物之MT1及/或MT2受體激動作用。又，對於幾項化合物確認到尿道內壓上昇作用，顯示如試驗例2之上昇作用。且，對於幾項化合物確認中樞移行性時，確認到如試驗例3及4所示，中樞移行性為低，對於對尿失禁具有作用之投與量，未顯示如睡眠作用之對中樞神經系疾病之作用。因此，式(I)的化合物其可可使用於尿失禁，較佳為使用於腹壓性尿失禁及混合型尿失禁之治療或預防。
將式(I)的化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分含有的醫藥組成物為使用該領域中一般使用的賦形劑，即使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，可藉由一般使用的方法調製。
投與可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液 劑等經口投與、或、關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等以非經口投與的任一形態進行。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物為將1種或2種以上之有效成分混合至少1種惰性賦形劑。組成物為依據常法，可含有惰性添加劑，例如可含有滑澤劑或崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑視必要可由糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜包膜。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如含有純化水或乙醇。該液體組成物中如惰性稀釋劑以外可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解補助劑。這些例如可藉由通過細菌保留濾器之過濾、殺菌劑之配合或照射使其無菌化。又，這些為製造無菌固體組成物，於使用前可溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中。
通常經口投與之情況為，1日投與量為每體重下約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg，將此分為1次或者2次~4次進行投與。進行靜脈內投與時，1天投與量為每體重下約0.0001~10mg/kg為適當，分為1日1次~複數次投與。又，作為經黏膜劑，每體重下約0.001~100mg/kg分1日1次~複數次進行投與。投與量若要考慮到症狀、年齡、性別等可配合各情況做適宜決定。
雖依投與經路、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而相異，但本發明之醫藥組成物含有0.01~100重量%，作為某態樣為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或其以上之式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物可與被可認為前述之式(I)的化合物顯示有效性的疾病之種種治療劑或預防劑併用。該併用可於同時投與或各別於連續投與，或者以所望時間間隔進行投與。同時投與製劑可為配合劑亦可為各別製劑化者。
〔實施例〕
以下依據實施例，進一步詳細說明式(I)的化合物的製造法。且，本發明並非限定於下述實施例所記載的化合物。又，原料化合物之製法以製造例表示。又，式(I)的化合物的製造法並非僅限定於以下所示具體實 施例之製造法，式(I)的化合物可藉由這些製造法之組合、或者斯業者自明的方法製造。
又，對於實施例、製造例及後記表中使用以下簡稱。
PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、PSyn：以同樣方法所製造之製造例號碼(例如Psyn為「PEx3」時，表示與製造例3所記載的相同方法製造)、Syn：以同樣方法所製造之實施例號碼(例如Syn為「Ex1」時，表示與實施例1所記載的相同方法製造)、Str：化學結構式(Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、cPr：環丙基、Boc：tert-丁基氧羰基、Ts：p-甲苯磺醯基、TMS：三甲基矽基、TBDPS：tert-丁基二苯基矽基)、DAT：物理化學的數據、ESI+：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，若無特別限定為〔M+H〕+)、ESI-：質量分析中之m/z值(離子化法ESI，若無特別限定為〔M-H〕-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS〔M+H〕+(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示為APCI與ESI之同時測定。若無特別限定為〔M+H〕+)、APCI/ESI-：APCI/ESI-MS〔M-H〕-(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示APCI與ESI之同時測定。若無特別限定為〔M-H〕-)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中之1H-NMR中之信號的δ(ppm)、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中之1H-NMR中之信號的δ(ppm)、s：一重態、d：二重態、t：三重態、q：四重態、br：寬重態(例：brs)、m：多重態。 又，合併記載對於1個製造例化合物之2個結構式所示化合物時，除結構式以外以and記載者，表示得到這些結構式所示化合物之混合物。且，結構式中之HCl表示該化合物為一鹽酸鹽之意思。
且，對於本說明書，對於化合物之命名可使用ACD/Name(註冊商標，Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名軟體。
粉末X線衍射之測定為使用RINT-TTRII，在管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定衍射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件下測定。且，含有數據處理之裝置的使用方式可依據各裝置所指示之方法及程序。
由各種圖型所得之數值會因該結晶成長之方向、粒子尺寸、測定條件等而多少產生誤差。因此，考慮到這些誤差，本說明書中，粉末X線衍射圖型中之衍射角(2θ(°))的記載中所含之「附近」表示含有該數據測定法中之一般可被許可的誤差範圍之意思，表示大概為該衍射角的意思。粉末X線衍射中之衍射角(2θ(°))的誤差範圍於某態樣時為±0.2°。且，粉末X線衍射圖型對於數據性質上、結晶相同性之認定，結晶格子間隔或全體圖型為重要，衍射角及衍射強度會因結晶成長之方向、粒子尺寸、測定條件而多少有變化者，故無法嚴密地解釋。
又，濃度mol/L以M簡稱。例如1M氫氧化 鈉水溶液表示1mol/L的氫氧化鈉水溶液之意思。
製造例1
於甲磺酸50.0mL將蛋胺酸9.10g在室溫下加入，攪拌後加入7-氟-6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-酮4.70g並在65℃進行一整夜攪拌。將反應混合物徐徐加入於冰水中並攪拌，將析出之固體經過濾取出後，將所得之固體以水洗淨，減壓下使其乾燥後得到7-氟-6-羥基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-酮4.53g之固體。
製造例2
將5-羥基-2-甲氧基吡啶1.00g、1,2-二溴乙烷7.06mL、碳酸鉀11.0g、乙腈20.0mL的混合物在60℃加熱，經一整夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾分離後，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)進行純化，得到5-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基吡啶1.63g之油狀物。
製造例3
將N-〔2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺3.20g、1,2-二溴乙烷12.6mL、碳酸銫57.3g、二甲基甲醯胺64.0mL的混合物在70℃加熱並進行4小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓 下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~20：1)進行純化，得到N-{2-〔5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}乙醯胺301mg的油狀物。
製造例4
將4-(苯甲氧基)苯胺鹽酸鹽14.0g懸浮於二甲基甲醯胺84mL及4.5M鹽酸90mL之混合物，於所得之混合物，冰冷下慢慢加入亞硝酸鈉4.51g之水溶液22.9mL，冰冷下進行2.5小時攪拌(溶液A)。於2-氧代哌啶-3-羧酸乙基11.0g加入1M氫氧化鉀水溶液72.5mL，在室溫進行1.5小時攪拌(溶液B)。於先前所得之溶液A中，冰冷下加入溶液B，加入飽和乙酸鈉水溶液，將pH調整至4.6，冰冷下進行4小時攪拌。將經析出之固體過濾取出後得到3-{〔4-(苯甲氧基)苯基〕肼}哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)5.94g的固體。
製造例5
將3-{〔4-(苯甲氧基)苯基〕肼}哌啶-2-酮(E體及Z體之混合物)5.57g溶解於80%甲酸水溶液45mL，在100℃進行1小時加熱攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，冰冷後加入水，將經析出之固體過濾取出後得到6-(苯甲氧基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-酮3.44g的固體。
製造例6
將6-(苯甲氧基)-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-酮5.79g懸浮於乙醇30mL、水30mL之混合物，加入氫氧化鉀10.3g，在105℃進行7小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，經冰冷加入乙酸9.06mL，藉由將經析出之固體過濾取出後得到3-(2-胺基乙基)-5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸5.67g的固體。
製造例7
將3-(2-胺基乙基)-5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸5.67g懸浮於四氫呋喃18mL、水18mL之混合物，加入碳酸氫鈉4.61g、二碳酸二-tert-丁基5.19g，在室溫進行5小時攪拌。將固體反應混合物在減壓下濃縮後，加入1M鹽酸使其成弱酸性後，以乙酸乙酯萃取。將所得之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之固體以己烷：乙酸乙酯=90：10洗淨，得到5-(苯甲氧基)-3-{2-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕乙基}-1H-吲哚-2-羧酸7.04g的固體。
製造例8
將5-(苯甲氧基)-3-{2-〔(tert-丁氧基羰基)胺基〕乙基}-1H-吲哚-2-羧酸7.00g、N,N-二異丙基乙基胺8.75mL、甲基胺鹽酸鹽2.50g溶解於二甲基甲醯胺98.9mL，加入O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’,-四 甲基脲六氟磷酸鹽7.13g，在室溫進行5小時攪拌。於反應混合物中加入水，將經析出之固體過濾取出後得到tert-丁基{2-〔5-(苯甲氧基)-2-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺基甲酸酯6.87g的固體。
製造例9
將tert-丁基{2-〔5-(苯甲氧基)-2-(甲基胺基甲醯基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺基甲酸酯6.87g懸浮於二噁烷30mL，加入氯化氫(4M二噁烷溶液)30mL，在室溫進行一整夜攪拌。藉由將溶劑減壓下餾去後得到3-(2-胺基乙基)-5-(苯甲氧基)-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺鹽酸鹽6.10g的固體。
製造例10
氬環境下，於2-氯吡嗪4.00g、乙二醇27.3mL、二噁烷60.0mL之混合物，冰冷下加入鉀tert-丁氧化物4.70g，在60℃進行一整夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入氯化銨水溶液，並以氯仿萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=30：70~0：100)進行純化後得到2-(吡嗪-2-基氧基)乙醇2.77g的油狀物。
製造例11
將3-(2-胺基乙基)-5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸12.0g懸浮二噁烷60.0mL與水60.0mL之混合物，加入三乙基胺18.9mL、N-〔2-(三甲基矽基)乙氧基羰基氧基〕琥珀酸醯亞胺12.0g，在室溫進行一整夜攪拌。反應終了後將反應混合物減壓下濃縮至體積之約一半。於反應混合物加入1M鹽酸使其成酸性後，加入乙酸乙酯並將經析出之固體過濾分離，將濾液以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將所得之固體以己烷：乙酸乙酯=5：1進行洗淨後得到5-(苯甲氧基)-3-〔2-({〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕羰基}胺基)乙基〕-1H-吲哚-2-羧酸13.8g的固體。
製造例12
將1-甲基-1H-吡唑-3-醇4.90g、2-溴乙醇17.6mL、碳酸鉀34.5g、乙腈73.5mL之混合物在加熱迴流下，進行一整夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾分離後以乙酸乙酯洗淨後，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=60：40~10：90)進行純化後得到2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙醇3.33g的油狀物。
製造例13
將N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺400mg、5-氟 -6-甲氧基-3-吡啶醇220mg、碳酸銫800mg加入於二甲基甲醯胺12.0mL，於70℃加熱並進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行純化，得到N-〔2-(6-氟-5-{2-〔(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺348mg的固體。
製造例14
將N-〔(2R)-2-{6-氟-5-羥基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}丙基〕乙醯胺300mg、碳酸銫726mg、1-(2-氯乙基)-3-甲基-1H-吡唑215mg、四丁基銨碘化物28.0mg、二甲基甲醯胺6.00mL之混合物在50℃進行18小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水6mL，將經析出之固體過濾取出，以水：二甲基甲醯胺=1：1洗淨後得到N-〔(2R)-2-{6-氟-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-〔2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕-1H-吲哚-3-基}丙基〕乙醯胺245mg的固體。
製造例15
將2-〔(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮2.49g、肼一水合物17.7g、甲醇75.0mL之混合物在室溫進行2小時攪拌。於 反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液100mL，並以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，溶劑減壓下濃縮後，將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~50：1~30：1)進行純化，得到(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g的油狀物。
製造例16
將1-{2-〔5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-3-甲基脲7.59g加入於乙醇380mL、四氫呋喃76.0mL之混合物，在氬氣流中，加入10%鈀載持碳素(54%含水)1.24g後，在氫環境下，在室溫中進行1小時攪拌。過濾分離出觸媒，將溶劑減壓下餾去，得到1-〔2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基〕-3-甲基脲5.93g的固體。
製造例17
將(3R)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁醛5.65g、(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽4.70g、乙酸141mL之混合物進行2小時迴流下攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入氯仿500mL，以1M氫氧化鈉水溶液400mL洗淨。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~4：1~2：1)進行純化，得到2-〔(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-1H-異吲哚-1,3 (2H)-二酮2.49g的固體。
製造例18
氬環境下，將2-〔(2R)-4-羥基-2-甲基丁基〕-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮8.41g、三乙基胺15.1mL加入於二氯甲烷二氯甲烷123mL、二甲基亞碸123mL之混合物，經冰冷後，經10分鐘滴入將三氧化硫吡啶錯體17.2g溶解於二甲基亞碸123mL者。滴入終了後，升溫至室溫，並進行4小時攪拌。將反應混合物注入於水中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~4：1)進行純化，得到(3R)-4-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁醛5.65g的油狀物。
製造例19
氬環境下，於(2R)-4-{〔tert-丁基(二苯基)矽基〕氧基}-2-甲基丁烷-1-醇28.8g、鄰苯二甲醯亞胺16.1g、三苯基次膦28.6g、四氫呋喃500mL之混合物中，冰冷下將偶氮二羧酸二異丙基23.8g與甲苯50.0mL之混合物經30分鐘滴入。滴入終了後，升溫至室溫，並進行1.5小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~90：1~84：16)進行純化，得到2-〔(2R)-4-{〔tert-丁基 (二苯基)矽基〕氧基}-2-甲基丁基〕-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮39.7g的固體。
製造例20
將(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g溶解於四氫呋喃11.8mL，加入1M氫氧化鈉水溶液11.8mL、乙酸酐1.09mL，在室溫進行3小時攪拌。將反應混合物以氯仿萃取，將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：1~30：1)進行純化，得到N-〔(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕乙醯胺1.57g的油狀物。
製造例21
氬環境下，將N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺1.95g溶解於二氯甲烷60.0mL，冰冷下滴入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)10.0mL，冰冷下進行45分鐘攪拌。於反應混合物加入甲醇，加入水後，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~92：8)進行純化，得到N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺1.51g的固體。
製造例22
將7-氟-6-羥基-2,3,4,9-四氫-1H-β-咔啉-1-酮3.00g、碳酸鉀2.82g、3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑4.19g、二甲基甲醯胺60.0mL之混合物在70℃下進行一整夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水，將經析出之固體過濾取出，以水洗淨。於所得之固體與乙醇6.94mL、水6.94mL之混合物中，加入氫氧化鉀1.98g，在105℃進行24小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，冰冷後加入濃鹽酸2.53mL，將反應混合物減壓下濃縮。於殘渣加入4M鹽酸18.8mL，在90℃進行5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入碳酸鉀使其成為鹼性後，以氯仿萃取，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~92：8)進行純化，得到2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺536mg的固體。
製造例23
將2-({3-(2-乙醯胺乙基)-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-5-基}氧基)乙基4-甲基苯磺酸鹽600mg、3-氟-5-羥基-2-甲氧基吡啶230mg、碳酸鉀700mg加入於二甲基甲醯胺12.0mL，在70℃加熱並進行1.5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨後，減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行純化。再次以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：乙酸乙酯 =100：0~0：100)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺515mg的固體。
製造例24
將N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺200mg、碳酸銫505mg、2-氯乙基胺基甲酸乙基158mg、碘化鉀9.00mg、二甲基甲醯胺4.00mL之混合物在50℃進行一整夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~93：7)進行純化，得到乙基〔2-({3-(2-乙醯胺乙基)-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-5-基}氧基)乙基〕胺基甲酸酯182mg的固體。
製造例25
將N-〔2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺3.20g、50%氫氧化鈉水溶液1.20mL、硫酸氫四丁基銨480mg、四氫呋喃51.0mL之混合物在室溫進行10分鐘攪拌。加入p-甲苯磺醯基氯化物3.20g，進行1小時的激烈攪拌。於反應混合物中加入水並使其稀釋，將經析出之固體過濾取出後，以水及二乙基醚洗淨後得到N-(2-{6- 氟-5-甲氧基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺4.42g的固體。
製造例26
將N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺400mg、碳酸銫650mg懸浮於二甲基甲醯胺8.00mL，於混合物加入3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑300mg，在室溫進行8小時攪拌。於反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~92：8)進行純化，得到N-〔2-(2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺596mg。
製造例27
將N-(2-{6-氟-5-羥基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺700mg、1,2-二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.40g、二甲基甲醯胺14.0mL之混合物在室溫進行5小時攪拌。加入1,2-二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.50g，在室溫進一步進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入水，將經析出固體過濾取出後以二乙基醚洗淨後得到N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺918mg的固 體。
製造例28
將2-〔5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙烷胺13.8g於四氫呋喃140mL中混合，加入1,1’-羰基二咪唑12.7g，在室溫進行30分鐘攪拌。加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)55.0mL，在室溫進行16小時攪拌。將固體反應混合物在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以氯仿稀釋，將有機層以水洗淨後，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入二異丙基醚後，將混合物減壓下濃縮。將所得之固體經過濾取出後以二異丙基醚洗淨，得到1-{2-〔5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}-3-甲基脲13.0g的固體。
製造例29
將2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷胺2.71g、三乙基胺5.00mL溶解於二氯甲烷65.0mL，加入丙酸酐2.50mL，在室溫進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~92：8)進行純化，得到N-〔2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺2.73g。
製造例30
將2-〔(2R)-4-{〔tert-丁基(二苯基)矽基〕氧 基}-2-甲基丁基〕-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮39.7g溶解於四氫呋喃160mL，加入四丁基銨氟化物(1M四氫呋喃溶液)124mL，在室溫進行5小時攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10~30：1)進行純化，得到2-〔(2R)-4-羥基-2-甲基丁基〕-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮8.43g的油狀物。
製造例31
將N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}丙基)乙醯胺400mg、1-甲基-1H-吡唑-3-醇160mg、碳酸銫870mg加入於乙腈10.0mL，在70℃加熱後進行3小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，加入水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行純化，得到N-〔2-(1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)丙基〕乙醯胺268mg的固體。
製造例32
氬環境下，將2-(三甲基矽基)乙基〔2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕胺基甲酸酯215mg、2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙醇137mg、氰基伸甲基三丁基膦烷355μL、甲苯4.30mL之混合物，在加熱 迴流下進行6小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=95：5~55：45)進行純化，得到2-(三甲基矽基)乙基〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕胺基甲酸酯260mg的油狀物。
製造例33
將2-(三甲基矽基)乙基〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕胺基甲酸酯260mg溶解於二氯甲烷2.00mL，加入三氟乙酸1.50mL，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取，將水層以碳酸鉀飽和後，以乙酸乙酯萃取。於有機層加入無水硫酸鈉，將固體過濾分離後，加入胺基矽膠並在減壓下濃縮，將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行純化，得到2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺176mg的油狀物。
製造例34
於氬氣流下、2-(三甲基矽基)乙基{2-〔5-(苯甲氧基)-2-(羥基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺基甲酸酯584mg、氯化鈀(II)409mg、四氫呋喃12.0mL、甲醇 1.20mL之混合物，加入氫化硼鈉175mg，在室溫進行3小時攪拌。於反應混合物中加入水，將不溶物藉由矽藻土過濾進行過濾分離。將所得之濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣在氬氣流下，與氯化鈀(II)940mg、四氫呋喃30.0mL、甲醇3.00mL混合，加入氫化硼鈉401mg，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入水，將不溶物藉由矽藻土過濾後過濾分離。將所得之濾液以乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=90：10~40：60)進行純化，得到2-(三甲基矽基)乙基〔2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕胺基甲酸酯327mg的油狀物。
製造例35
將5-(苯甲氧基)-3-〔2-({〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕羰基}胺基)乙基〕-1H-吲哚-2-羧酸1.02g溶解於四氫呋喃20.3mL，加入1,1’-羰基二咪唑725mg，在室溫進行2小時攪拌。將反應混合物冰冷後，於反應混合物滴入氫化硼鈉(254mg)水溶液2.54mL，冰冷下直接進行1小時攪拌。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，進行10分鐘攪拌後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=80：20~60：40)進行純化，得到2-(三 甲基矽基)乙基{2-〔5-(苯甲氧基)-2-(羥基甲基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}胺基甲酸酯797mg的固體。
製造例36
於N-〔2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺2.73g、50%氫氧化鈉水溶液27.0mL、苯甲基三乙基銨氯化物480mg、四氫呋喃54.0mL之混合物中加入p-甲苯磺醯基氯化物3.00g，進行1小時激烈攪拌。加入p-甲苯磺醯基氯化物3.00g，進一步進行1小時激烈攪拌。加入p-甲苯磺醯基氯化物3.00g，進一步進行1小時激烈攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~93：7)進行純化，得到N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺2.29g之非晶質。
製造例37
氮環境下，將(3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽500mg、5-氯-2-戊酮358μL、乙醇20.0mL、水4.00mL之混合物進行一整夜加熱迴流。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入水後，以1M氫氧化鈉水溶液成為鹼性，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2~93：7)進行純化，得到2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲 基-1H-吲哚-3-基)乙烷胺及2-(4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙烷胺之混合物569mg的油狀物。
製造例38
將N-〔2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺2.00g、1,2-雙(4-甲基苯磺醯氧基)乙烷10.0g、碳酸銫12.0g、二甲基甲醯胺60.0mL之混合物於80℃加熱並進行1小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，於反應混合物加入乙酸乙酯，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5~10：1)進行純化，得到2-{〔3-(2-乙醯胺乙基)-1H-吲哚-5-基〕氧基}乙基4-甲基苯磺酸鹽2.40g的油狀物。
製造例39
於N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺200mg、三苯基次膦263mg、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇95.0mg、四氫呋喃2.10mL之混合物，冰冷下滴入偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)234mg之四氫呋喃1.05mL溶液。滴入終了後，升溫至室溫後進行一整夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後，將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2~93：7)進行 純化，得到N-(2-{2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-〔2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺155mg。
製造例41
將1-甲基-1H-吡唑-3-醇20.0g、1,2-二溴乙烷180mL、碳酸鉀114g、乙腈500mL之混合物在50℃進行5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾分離後，將濾液減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將所得之有機層在減壓下濃縮後得到3-(2-溴乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑31.0g的油狀物。
製造例43
將N-〔2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺1.38g加入於乙醇8mL、水8mL之混合物，加入氫氧化鉀2.2g，並在100℃進行2天攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入飽和氯化鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~93：7)進行純化，得到2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺932mg的油狀物。
與上述製造例所記載的方法同樣地，製造出如後述表所示的製造例40、42、44~96之化合物。
製造例化合物之結構表示於表6~表24，物理化學數據及製造法各如表25~27所示。
實施例1
氮氣流下，將經活化的鎂懸浮液(甲醇2.00mL中，將鎂50mg以超音波處理調整)加入於N-〔2-(2-甲基-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺590mg、鎂160mg、甲醇20.0mL之混合物，氮氣流下，在水浴一邊冷卻一邊進行3小時攪拌。於反應混合物中加入鎂160mg，並進一步進行3小時攪拌，加入鎂160mg，再進行1小時攪拌。於反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2~92：8)進行純化，得到N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺270mg的固體。
實施例2
將N-{2-〔5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}乙醯胺112mg、1-甲基-1H-吡唑-3-醇67.6mg、碳酸銫393mg加入於乙腈3.92mL，在60℃進行10小時攪拌。將 反應混合物冷卻至室溫，加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=10：1)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺100mg的油狀物。
實施例3
將N-〔2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺200mg、2-(吡嗪-2-基氧基)乙醇160mg、氰基伸甲基三丁基膦烷508μL、甲苯4.00mL之混合物，在90℃進行1.5小時，在110℃進行1.5小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行純化。再以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行2次純化後得到N-(2-{5-〔2-(吡嗪-2-基氧基)乙氧基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)乙醯胺250mg的固體。
實施例4
於N-〔2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺200mg、2-〔3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基〕乙醇261mg、三苯基次膦361mg、四氫呋喃2.00mL之混合物中，冰冷下滴入偶氮二羧酸二乙基(2.2M甲苯溶液)625μL。滴下終了後，升溫至室溫後進行一整夜攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法 (氯仿：甲醇=100：0~10：1)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺65.0mg的油狀物。
實施例5
將N-{2-〔5-(2-溴乙氧基)-1H-吲哚-3-基〕乙基}乙醯胺100mg、5-羥基-2-甲氧基吡啶77.0mg、碳酸銫301mg、二甲基甲醯胺3.00mL之混合物在70℃進行48小時攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，加入水，以氯仿萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~20：1)進行純化。再次以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50~0：100)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺40.0mg的油狀物。
實施例6
將N-〔2-(6-氟-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺385mg溶解於甲醇3.10mL與四氫呋喃6.20mL之混合物，加入碳酸銫732mg，在65℃加熱並進行3小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~92：8)進行 純化，得到N-〔2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺191mg的固體。
實施例7
將2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺84.0mg、三乙基胺112μL溶解於四氫呋喃3.00mL，於反應混合物中加入乙酸酐27.8μL，在室溫進行1.5小時攪拌。於反應混合物中加入甲醇並攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~95：5)進行純化，得到N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺89.0mg。
實施例8
於2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺150mg、三乙基胺200μL、二氯甲烷3.50mL之混合物中，加入丙酸酐96.0μL，在室溫進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取。將有機層在減壓下濃縮後，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~92：8)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺187mg。
實施例9
於2-(2-甲基-5-{2-〔(2-甲基吡啶-4-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺34.0mg與四氫呋喃1.50mL之混合物中，冰冷下加入1,1’-羰基二咪唑23.0mg，升溫至室溫後進行1小時攪拌。於反應混合物加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)56.9μL，在室溫進行一整夜攪拌。於反應混合物中加入水，以氯仿萃取，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~92：8)進行純化，得到1-甲基-3-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(2-甲基吡啶-4-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕脲26.0mg的固體。
實施例10
將2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙烷胺89.0mg、4-硝基苯基甲基胺基甲酸酯61.1mg、三乙基胺50.0μL、四氫呋喃2.00mL之混合物在60℃進行3小時攪拌。於反應混合物加入甲醇並進行攪拌後，將反應混合物減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~95：5)進行純化。再次以胺基矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=99：1~95：5)進行純化，得到1-甲基-3-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕脲87.0mg的固體。
實施例11
將2-{〔3-(2-乙醯胺乙基)-1H-吲哚-5-基〕氧基}乙基4-甲基苯磺酸鹽200mg、6-甲基吡啶-2-醇110mg、碳酸鉀200mg、二甲基甲醯胺4.00mL之混合物在60℃進行18小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物加入氯仿與水，以氯仿萃取後，將有機層在減壓下濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~95：5)進行純化。將所得之化合物以分取薄層層析法(氯仿：甲醇=10：1)進行純化，得到N-〔2-(5-{2-〔(6-甲基吡啶-2-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺86.0mg。
與上述實施例所記載的方法同樣地製造出後述表所示實施例12~64之化合物。
實施例65
將N-〔2-(6-氟-1-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺19.0g溶解於甲醇150mL與四氫呋喃300mL之混合物，加入碳酸銫37.0g，在65℃加熱並進行4小時攪拌。冷卻至室溫後，於反應混合物加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥後，過濾分離固體，將濾液減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3 ~92：8)進行純化，將此懸浮於二異丙基醚30mL與乙酸乙酯90mL並攪拌，將所得之固體經過濾取出後得到N-〔2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺10.4g之白色結晶。
本實施例所得之結晶在粉末X線衍射的2θ(°)5.0,9.9,10.1,17.0,17.7,18.1,18.6,19.8,21.5及24.8附近具有吸收峰。
實施例66
將N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺100mg懸浮於2-丙醇1.00mL，進行10分鐘加熱迴流後，冷卻至室溫並進行一整夜攪拌。將經析出之固體過濾取出，減壓下在45℃進行一整夜乾燥，得到N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺之43.0mg的白色結晶
本實施例所得之結晶在粉末X線衍射的2θ(°)8.1,8.5,10.8,12.5,15.4,16.3,17.0,17.8,21.1及21.8附近具有吸收峰。
實施例化合物之結構如表28~表40所示，物理化學數據及製造法各如表41~46所示。
〔產業上可利用性〕
式(I)的化合物或其鹽係作為末梢性MT1及/或MT2受體激動劑時可發揮其作用之化合物，於尿失禁之治療或預防用途中投與有效投與量時，不會顯示睡眠作用，故可分離對於尿失禁之作用與對中樞神經系疾病之作用，可作為尿失禁，較佳為可作為腹壓性尿失禁及混合型尿失禁之治療或預防用醫藥組成物的有效成分使用。

Claims (14)

  1. 一種式(I)的化合物或其鹽； (式中，R1為H或可被取代的C1-6烷基，X為鍵結、-NH-或-N(C1-6烷基)-，R2為可被取代之C1-6烷基，Y為鍵結、-CH2-、-NH-或-O-，R3為可被取代之5~6員雜芳基，但Y為鍵結時，R3可進一步為-NR31-CO-O-R32，R31為H或C1-6烷基，R32為C1-6烷基，R4為H、可被取代之C1-6烷基或鹵素，R5表示相同或相異的H或可被取代的C1-6烷基，及R6表示相同或相異的H或可被取代的C1-6烷基)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1為H或C1-6烷基，R2為可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基，Y為鍵結或-O-，(i)Y為-O-時，R3為具有1個以上選自由O、S及 N所成群之雜原子的5~6員雜芳基，或(ii)Y為鍵結時，R3為具有2個以上選自由O、S及N所成群的雜原子之5員雜芳基，其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基為可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3個選自由-OH、-O-(C1-6烷基)及鹵素所成群的取代基所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8環烷基及鹵素，又，Y為鍵結時，R3進一步可為-NR31-CO-O-R32，R4為H或鹵素，R5表示相同或相異的H或C1-6烷基，及R6表示相同或相異的H或C1-6烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中R1為H或甲基，X為鍵結或-NH-，R2為可由1~3個F所取代之C1-6烷基，Y表示鍵結或-O-，(i)Y為-O-時，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，或(ii)Y為鍵結時，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異噁唑基所成群的雜芳基，其中，上述(i)及(ii)所示雜芳基為可由1~3個選自由下述取代基所成群的取代基所取代，該取代基為可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)； C3-8環烷基及鹵素所成群的取代基所取代，又，Y為鍵結時，R3進一步可為-NH-CO-O-R32，R32為C1-6烷基，R4為H或鹵素，及R5及R6各為相同或相異，表示H或甲基。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中R2為甲基或乙基，(i)Y為-O-時，R3為吡啶基或者吡唑基，或(ii)Y為鍵結時，R3為吡唑基，其中，該吡啶基及吡唑基為可由1~3個選自，由可由1~3個鹵素所取代之C1-6烷基及-O-(C1-6烷基)所成群的取代基所取代，R5為相同或相異，表示H或甲基，及R6為H。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中Y為-O-時，R3為可由1個選自由甲基及甲氧基所成群的取代基所取代之吡啶基、或者由1個甲基所取代之吡唑基、或Y為鍵結時，R3為可由1個選自由甲基及三氟甲基所成群的取代基所取代之吡唑基。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中X為鍵結，Y為-O-，R3為由1個甲基所取代之吡唑基，R4為H或F，及 R5及R6皆為H。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；N-〔2-(6-氟-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕丙烷醯胺、1-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕-3-甲基脲、N-〔2-(5-{2-〔(6-甲基吡啶-2-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-〔2-(6-氟-2-甲基-5-{2-〔(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基〕乙氧基}-1H-吲哚-3-基)乙基〕乙醯胺、N-(2-{2-甲基-5-〔2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基〕-1H-吲哚-3-基}乙基)丙烷醯胺、及1-〔2-(5-{2-〔(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基〕乙氧基}-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基〕-3-甲基脲。
  8. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如請求項1之化合物或其鹽、及製藥學上可被許可的賦形劑。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其為尿失禁之預防或治療用醫藥組成物。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中化合物為具有作 為末梢性MT1及/或MT2受體激動劑之作用的化合物。
  11. 一種尿失禁之預防或治療用醫藥組成物，其特徵為含有如請求項7之化合物或其鹽、及製藥學上可被許可的賦形劑。
  12. 一種使用如請求項1之化合物或其鹽於製造尿失禁之預防或治療用醫藥組成物之用途。
  13. 一種使用如請求項1之化合物或其鹽於尿失禁之預防或治療的用途。
  14. 一種尿失禁之預防或者治療方法，其特徵為將如請求項1之化合物或其鹽的有效量投與於對象所成者。
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