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TW201546050A - 新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途 Download PDF

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TW201546050A
TW201546050A TW103120219A TW103120219A TW201546050A TW 201546050 A TW201546050 A TW 201546050A TW 103120219 A TW103120219 A TW 103120219A TW 103120219 A TW103120219 A TW 103120219A TW 201546050 A TW201546050 A TW 201546050A
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lower alkyl
alkyl group
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methyl
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TW103120219A
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Katsunori Kitamoto
Nobuyoshi Kasugai
Hiroyo Kataoka
Yasushi OHSAWA
Yuka Kuno
Hiroki Fujieda
Keita Sakai
Hiroki Nagano
Naoki Takahashi
Toru IZUCHI
Mitsuaki Takeuchi
Daisuke KURUMAZUKA
Toshiyuki Miyazawa
Satoko Harada
Izumi GOTOH
Yukiyasu Asano
Yurie Yamada
Morio Okabe
Original Assignee
Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
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Abstract

本發明之課題在於提供一種具有V2受體促效作用之化合物。 本發明之醫藥組合物係以下述通式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分： □[式中，R1表示下述式： □(式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基等；R6表示氫原子等；R7表示羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、或胺甲醯基等)等；R2表示氫原子或低級烷基；R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R4表示5員芳香族單環式雜環基、或5員非芳香族單環式雜環基等(其中，該等雜環基含有至少一個氮原子，且可經低級烷基取代)；R5表示低級烷基或鹵素原子等]。

Description

新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途
本發明係關於一種作為醫藥品較為有用之新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途。該化合物作為V2受體促效劑具有各種醫藥用途。
精胺酸增壓素(Arginine Vasopressin)係於下視丘進行生物合成並自腦下垂體後葉分泌之包含9個胺基酸之肽。精胺酸增壓素之受體分類為V1a、V1b及V2三種亞型，V1a受體存在於肝臟、肌組織血管細胞、血小板、末梢組織以及中樞神經系統中，V1b受體存在於中樞神經系統中，另外V2受體存在於腎集合管細胞中。若精胺酸增壓素與V2受體結合，則會促進腎集合管中之水之再吸收，減少尿量。因此，若精胺酸增壓素不足，則呈現出多尿，作為由此引起之疾病，可列舉：中樞性尿崩症、小兒之夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症等。因此，V2受體促效劑作為該等疾病之預防或治療劑較為有用。又，V2受體促效劑具有血液因子VIII及溫韋伯氏因子釋放作用，因此可進行出血性疾病(血友病、馮威里氏病等)之治療。
先前，作為V2受體促效劑，將作為肽之去胺增壓素(Desmopressin)(去掉精胺酸增壓素之1位之半胱胺酸之胺基且將8位之精胺酸轉變為d型而成者)用於中樞性尿崩症、夜遺尿之治療。然而，去胺增壓素之經口劑之生物學利用率非常低，為了獲得效果而必需較高之用量。進而，去胺增壓素製劑較為昂貴，且由個體間之吸收偏差所引起的副作用之產生令人擔憂，於安全上未必可滿足要求。因此， 期望創製出生物學利用率較高、吸收偏差較少之醫藥。
另一方面，由細胞色素P-450(CYP)引起之代謝反應對藥物自體內之消失發揮主要作用，可認為若由分子種類相同之CYP代謝之藥物於其代謝酶上進行競爭，則受到某種代謝抑制。若CYP受到抑制，則有導致藥物於血中及組織內濃度變動、治療效果變化、以及表現出嚴重之副作用之情況。因此，期望創製出對CYP之親和性較低、對酶抑制之擔心較少的醫藥。
迄今為止，作為具有血管增壓素受體促效作用之化合物，已報告有苯并雜環衍生物(專利文獻1~3)、苯并氮呯衍生物(專利文獻4~5)、醯胺衍生物(專利文獻6)、苯并二氮呯衍生物(專利文獻7)，作為具有血管增壓素受體拮抗作用之化合物，已報告有取代螺苯并氮呯衍生物(專利文獻8)，但該等化合物於結構上與於苯并氮呯之4位之碳上具有羰基的本案發明之化合物不同。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第95/34540號公報
專利文獻2：日本專利特開平09-221476
專利文獻3：日本專利特開2000-351768號公報
專利文獻4：國際公開第97/22591號公報
專利文獻5：日本專利特開平11-60488
專利文獻6：日本專利特開平11-1456
專利文獻7：國際公開第2006/104008號公報
專利文獻8：國際公開第2005/37795號公報
本發明之課題在於提供一種具有V2受體促效作用之化合物，及 提供一種基於V2受體促效作用之中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、或馮威里氏病(Von Willebrand's disease)之預防或治療劑。
鑒於以上方面，本發明認為，作為用以解決上述課題之方法，具有新的基本結構之化合物較為有效，從而著眼於新穎V2受體促效劑之創製而反覆進行了努力研究。結果發現，下述通式(I)所表示之化合物及其鹽具有非常優異之V2受體促效作用，從而完成了本發明。
即，根據本發明，提供一種以通式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽：
[式中，R1表示羥基、低級烷氧基、或下述式：
(式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取 代之胺甲醯基)；R2表示氫原子或低級烷基；R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R4表示可經鹵素原子取代之低級烷氧基、5員芳香族單環式雜環基、或5員非芳香族單環式雜環基(其中，該等雜環基含有至少一個氮原子，且可經低級烷基取代)；R5表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子]，該等化合物於本說明書之以下內容中稱為「本發明化合物」。以下，列舉本發明化合物之各種實施形態。
本發明之一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R1為羥基、低級烷氧基、或下述式：
[式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基；其中，將A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]。
本發明之另一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R1為下述式：
[式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之二唑基、可經側氧基取代之吡咯啶基、或可經1~2個低級烷基取代之胺甲醯基；其中，A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R1為下述式：
[式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基]。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R4為可經1~3個氟原子取代之低級烷氧基、可經1~4個低級烷基取代之吡咯啶基、可經1~3個低級烷基取代之吡唑基、或可經1~2個低級烷基取代之唑基。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R4為選自下述群中之任一個基，
[式中，R8表示氫原子或低級烷基]。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R4為選自下述群中之任一個基，
[式中，R8表示低級烷基]。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R5為甲基或氟原子。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R3為甲基、三氟甲基、或氯原子。
本發明之又一實施形態係一種化合物，其中於上述通式(I)中，R1為下述式：
[式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基]；R2為氫原子；R3為甲基、三氟甲基、或氯原子；R4為選自下述群中之任一個基，
[式中，R8表示低級烷基]；R5為甲基或氟原子。
又，於本發明中，亦提供一種以下述通式(II)所表示之化合物，其係上述通式(I)所表示之本發明化合物之中間體，
[式中，R2表示氫原子或低級烷基；R5表示氫原子、甲基、乙基、或鹵素原子；R9表示氫原子或羧基之保護基；R10表示氫原子或胺基之保護基；其中，將R2及R5均為氫原子之情況除外]。
進而，本發明亦提供一種醫藥組合物，其係以上述本發明化合物作為有效成分。即，本發明之醫藥組合物可用於預防或治療選自由中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、及馮威里氏病所組成之群中之疾病。
本發明化合物具有優異之V2受體促效作用，作為選自由中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、及馮威里氏病所組成之群中之疾病之預防或治療藥較為有用。再者，本發明主要之化合物係對V2受體選擇性地發揮作用，又，與先前已知之具有V2受體促效作用之化合物相比較，對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9之抑制作用更低，進而於溶解度、膜透過性等作為醫藥品之物性方面或者血漿清除率及分佈體積等動態方面亦具有優異之性質，因此成為於各種副作用(對細胞毒性、hERG或CYP之作用)及藥效之背離方面優異之安 全且有用的醫藥。
以下，對本發明化合物進行說明。
本發明化合物係上述通式(I)所表示之化合物，且係以如下方式定義R1、R2、R3、R4、及R5之化合物或其藥理學上容許之鹽。
R1為羥基、低級烷氧基、或下述式：
[式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基]，於該等之中，R1較佳為羥基、低級烷氧基、或下述式：[化13]
[式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基；其中，將A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]，其中尤佳為下述式：
[式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之二唑基、可經側氧基取代之吡咯啶基、或可經1~2個低級烷基取代之胺甲醯基；其中，將A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]，其中，A較佳為可經低級烷基取代之低級伸烷基，R6較佳為氫原子，R7較佳為羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基。
R2為氫原子或低級烷基，較佳為氫原子。R3為可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子，於該等之中，較佳為甲基、三氟甲基、或氯原子。
R4為可經鹵素原子取代之低級烷氧基、5員芳香族單環式雜環 基、或5員非芳香族單環式雜環基(其中，該等雜環基含有至少一個氮原子，且可經低級烷基取代)。於該等之中，R4較佳為選自下述群中之基，
[式中，R8表示氫原子或低級烷基]，其中尤佳為選自下述群中之基，
[式中，R8表示低級烷基]。
R5為氫原子、低級烷基、或鹵素原子，於該等之中，較佳為甲基或氟原子。
尤佳之本發明化合物係於通式(I)中，R1為下述式：
[式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基，R6表示氫原子，R7表示羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基]；R2為氫原子；R3為甲基、三氟甲基、或氯原子；R4為選自下述群 中之基，
[式中，R8表示低級烷基]；R5為甲基或氟原子。
再者，於本案說明書中，以如下方式進行定義。
所謂「低級烷氧基」係表示-O-(C1~C3烷基)，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
所謂「低級烷基」係表示包含1~3個碳原子之直鏈狀烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基等。
所謂「低級伸烷基」係表示包含1~3個碳原子之直鏈狀伸烷基，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸正丙基等。
所謂「芳香族雜環基」係表示含有至少一個氮、氧、硫等雜原子之單環~三環之芳香環基，例如可列舉：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡基、嗒基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、唑基、二唑基、異噻唑基、異唑基、咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吖啶基等。
所謂「非芳香族雜環基」係表示可局部地具有不飽和鍵且含有至少一個氮、氧、硫等雜原子之3~10員環之非芳香環基，例如可列舉：吡咯啶基、哌啶基、氮呯基、啉基、硫代啉基、哌基、吡唑啶基、哌基、吲哚基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基等。
所謂「鹵素原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原 子。
所謂「5員芳香族或非芳香族單環式雜環基」係表示可具有不飽和鍵且含有至少一個氮、氧、硫等雜原子之單環基，例如可列舉：吡咯啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、唑基、二唑基、咪唑基等。
所謂「藥理學上容許之鹽」係表示保持通式(I)所表示之化合物之生物學有效性及特性，且於生物學或其他方面亦無不良狀況之鹽。此種藥理學上容許之鹽包括在本發明之範圍內。作為藥理學上容許之鹽，可列舉：與胺基酸之鹽(例如與離胺酸、精胺酸等之鹽)、鹼金屬加成鹽(例如與鈉、鉀等之鹽)、鹼土金屬加成鹽(例如與鈣、鎂等之鹽)、有機胺加成鹽(例如與二乙胺、二乙醇胺、哌等之鹽)、無機酸加成鹽(例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等之鹽)、有機酸加成鹽(例如與甲酸、乙酸、三氟乙酸等之鹽)等。該等加成鹽之形成反應可依據常法進行。
於在活體內之生理條件下藉由酶或胃酸等引起之反應而轉變成上述通式(I)之情形時，該等化合物包括在本發明之範圍內。例如，於通式(I)所表示之化合物之R1為羥基且形成羧基之情形時，可列舉將該羧基酯化(例如乙酯化、羧基甲酯化、特戊醯氧基甲基化等)或醯胺化(例如甲基醯胺化等)而成之化合物等。又，於R1所表示之基具有羥基之情形時，可列舉：將該羥基醯化(例如乙醯化、丙醯化、第三丁基羰基化等)、烷氧基羰基化(例如甲氧基羰基化、乙氧基羰基化、第三丁氧基羰基化等)、或琥珀醯化而成之化合物等。
其次，對作為本發明化合物之中間體之化合物進行說明。
[化19]
本發明化合物之中間體化合物係上述通式(II)所表示之化合物，其中R2為氫原子或低級烷基，R5為氫原子、甲基、乙基、或鹵素原子，R9為氫原子或羧基之保護基，R10為氫原子或胺基之保護基(其中，將R2及R5均為氫原子之情況除外)。
此處，所謂「羧基之保護基」係表示通常於有機合成上作為羧基之保護基而眾所周知之基，可例示：(1)直鏈狀或分支鏈狀之碳數1~4之低級烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基)、(2)鹵代低級烷基(例如2-碘化乙烷、2,2,2-三氯乙基)、(3)低級烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)、(4)低級脂肪族醯氧基甲基(例如丁醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基)、(5)1-低級烷氧基羰氧基乙基(例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)、(6)芳烷基(例如苄基、對甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基)、(7)二苯甲基、及(8)酞基等。
又，所謂「胺基之保護基」係表示通常於有機合成上作為胺基之保護基而眾所周知之基，可例示：(1)經取代或未經取代之低級烷醯基(例如甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、丙醯基、苯基乙醯基、苯氧基乙醯基、噻吩基乙醯基)、(2)經取代或未經取代之低級烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基)、(3)經取代或未經取代之低級烷基(例如甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、三苯甲基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、特戊醯氧基甲基)、(4)取代矽烷基(例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基)、及(5)經取代或未經取代之苯亞甲基(例 如苯亞甲基、亞柳基、對硝基苯亞甲基、間氯苯亞甲基、3,5-二(第三丁基)-4-羥基苯亞甲基、3,5-二(第三丁基)苯亞甲基)等。
於本發明化合物中存在1個或1個以上之不對稱碳之情形時，本發明亦包含基於不對稱碳之異構物及其等之任意組合之化合物之任一者。又，於本發明化合物存在幾何異構或互變異構之情形時，本發明亦包含其等之幾何異構物或互變異構物之任一者。進而，本發明化合物中亦包含與水、乙醇、異丙醇等醫藥品所容許之溶劑之溶劑合物。
本發明化合物即通式(I)所表示之化合物可利用將以下反應步驟式I所示之方法、實施例中記載之方法、或公知之方法組合的方法而製造。
[反應步驟式I]
[式中，R2表示氫原子或低級烷基；R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R4表示可經鹵素原子取代之低級烷氧基、5員芳香族單環式雜環基、或5員非芳香族單環式雜環基(其中， 該等雜環基含有至少一個氮原子，且可經低級烷基取代)；R5表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子；A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基；R9表示羧基之保護基]
[步驟I-1]
將通式(III)所表示之化合物於適當之溶劑(例如甲苯、二氯甲烷等)中、於添加劑(例如N,N-二甲基甲醯胺等)之存在下或非存在下使用氯化劑(例如亞硫醯氯、草醯氯等)製成醯氯化物後，與通式(IIa)所表示之化合物於適當之溶劑(例如甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等)中使用鹼(例如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶等)進行反應，藉此獲得通式(IV)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。又，通式(III)及通式(IIa)所表示之化合物有可以市售品之形式而獲取者，亦可利用下述反應步驟式II~IV之方法而製造。
[步驟I-2]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(IV)所表示之化合物之保護基R9，藉此獲得通式(V)所表示之化合物。
[步驟I-3]
使通式(V)所表示之化合物與通式(VI)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等)中、於添加劑(例如二異丙基乙胺、4-二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑等)之存在下或非存在下使用縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺等)進行反應，藉此獲得通式(I)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48 小時。再者，通式(VI)所表示之化合物有可以市售品之形式而獲取者，亦可使用公知之方法而製造。
反應步驟式I中用作起始原料之通式(III)所表示之化合物可使用以下之反應步驟式II、III所示之方法、參考例中記載之方法、或公知之方法而製造。
[反應步驟式II]
[式中，R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R8表示低級烷基；R11表示羧基之保護基；X表示鹵素原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等脫離基]
[步驟II-1]
使通式(VII)所表示之化合物與通式(VIII)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮等)中使用鹼(例如碳酸鉀、碳酸鈉等)進行反應，藉此獲得通式(IX)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。再者，通式(VII)及(VIII)所表示之化合物有可以市售品之形式而獲取者，亦可使用公知之方法而製造。
[步驟II-2]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(IX)所表示之化合物之保護基R11，藉此獲得通式(IIIa)所表示之化合物。
[反應步驟式III]
[式中，R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R8表示低級烷基；R11表示羧基之保護基；R12表示脫保護時能與R11區分之羧基之保護基；X表示鹵素原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等脫離基]
[步驟III-1]
將通式(X)所表示之化合物於適當之溶劑(例如甲苯、二氯甲烷等)中、於添加劑(例如N,N-二甲基甲醯胺等)之存在下或非存在下使用氯化劑(例如亞硫醯氯、草醯氯等)製成醯氯化物後，與醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、苄醇等)於適當之溶劑(例如甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等)中使用鹼(例如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶等)進行反應，藉此獲得通式(XI)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。再者，通式(X)所表示之化合物可以市售品之形式獲取，亦可使用公知之方法而製造。
[步驟III-2]
使通式(XI)所表示之化合物於適當之溶劑(例如二甲基亞碸、 N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇等)中、於添加劑(例如1,3-雙(三苯基膦基)丙烷、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵等)之存在下或非存在下、於一氧化碳環境下，使用鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸銫等)及鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀、四(三苯基膦)鈀等)進行反應，藉此獲得通式(XII)所表示之化合物。反應溫度為40℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟III-3]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(XII)所表示之化合物之保護基R12，藉此獲得通式(XIII)所表示之化合物。
[步驟III-4]
使通式(XIII)所表示之化合物與通式(XIV)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等)中、於添加劑(二異丙基乙胺、4-二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑等)之存在下或非存在下使用縮合劑(例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺等)進行反應，藉此獲得通式(XV)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。再者，通式(XIV)所表示之化合物有可以市售品之形式而獲取者，亦可使用公知之方法而製造。
[步驟III-5]
使通式(XV)所表示之化合物於適當之溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃等)中，於添加劑(二甲基亞碸)之存在下或非存在下使用氧化劑(例如戴斯-馬丁試劑、吡啶-三氧化硫錯合物等)進行反應，藉此獲得通式(XVI)所表示之化合物。反應溫度為0℃至室溫，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟III-6]
使通式(XVI)所表示之化合物於適當之溶劑(例如二氯甲烷、乙腈等)中、於添加劑(三苯基膦)存在下使用氯化劑(例如六氯乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷等)及鹼(例如二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺等)進行反應，藉此獲得通式(XVII)所表示之化合物。反應溫度為0℃至室溫，反應時間為30分鐘至5小時。
[步驟III-7]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(XVII)所表示之化合物之保護基R11，藉此獲得通式(IIIb)所表示之化合物。
反應步驟式I中用作起始原料之通式(IIa)所表示之化合物可利用將以下之反應步驟式IV~VI所示之方法、參考例中記載之方法、或公知之方法組合的方法而製造。
[反應步驟式IV]
[式中，R2表示氫原子或低級烷基；R5表示低級烷基或鹵素原子；R9表示羧基之保護基；R10表示氮原子之保護基；R13表示氰基或羧酸衍生物(例如甲酯、乙酯等)]
[步驟IV-1]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，以R10保護(2-胺基苯基)甲醇之氮原子，藉此獲得通式(VIII)所表示之化合物。再者，(2-胺基苯基)甲醇可以市售品之形式而獲取。
[步驟IV-2]
使通式(XVIII)所表示之化合物於適用之溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃等)中使用氧化錳(IV)進行反應，藉此獲得通式(XIX)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟IV-3]
使通式(XIX)所表示之化合物與通式(XX)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等)中使用鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉等)進行反應，藉此獲得通式(XXI)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。再者，通式(XX)所表示之化合物可使用下述反應步驟式VII之方法而製造。
[步驟IV-4]
使通式(XXI)所表示之化合物於適當之溶劑(例如碳酸二乙酯、乙醇等)中於添加劑(例如溴化鈉、溴化鋰、碘化鈉等)之存在下或非存在下使用鹼(例如乙醇鈉、第三丁醇鉀等)進行反應，藉此獲得通式(XXII)所表示之化合物。
[步驟IV-5]
使通式(XXII)所表示之化合物於適當之溶劑(例如乙酸、水等)中 使用酸(例如硫酸、鹽酸等)進行反應，藉此獲得通式(XXIII)所表示之化合物。反應溫度為室溫至溶劑之沸點，反應時間為12小時至7天。
[步驟IV-6]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，以R9保護通式(XXIII)所表示之化合物之羧基，藉此獲得通式(XXIV)所表示之化合物。
[步驟IV-7]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，以R10保護通式(XXIV)所表示之化合物之氮原子，藉此獲得通式(XXV)所表示之化合物。
[步驟IV-8]
使通式(XXV)所表示之化合物於適當之溶劑(例如甲醇、乙醇、1,4-二烷等)中、於氫氣環境下使用鈀觸媒(例如鈀碳、Pearlman觸媒等)進行反應，藉此獲得通式(XXVI)所表示之化合物。反應溫度為室溫至60℃，反應時間為1小時至48小時。
[步驟IV-9]
使通式(XXVI)所表示之化合物與親電子劑(例如碘化甲烷、溴化甲烷、碘化乙烷、N-氟苯磺醯亞胺等)於適當之溶劑(例如四氫呋喃、二乙醚等)中使用鹼(例如二異丙基胺鋰、正丁基鋰、第三丁基鋰等)進行反應，藉此獲得通式(XXVII)所表示之化合物。反應溫度為-78℃至0℃，反應時間為30分鐘至24小時。
[步驟IV-10]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(XXVII)所表示之化合物之保護基R10，藉此獲得通式(IIa)所表示之化合物。
[反應步驟式V]
[式中，R5表示低級烷基或鹵素原子；R9表示羧基之保護基；R10表示氮原子之保護基]
[步驟V-1]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，以R10保護3,4-二氫-1H-苯并[b]氮呯-5(2H)-酮之氮原子，藉此獲得通式(XXVIII)所表示之化合物。又，3,4-二氫-1H-苯并[b]氮呯-5(2H)-酮可以市售品之形式而獲取。
[步驟V-2]
使通式(XXVIII)所表示之化合物於適當之溶劑(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等)中使用鹼(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)進行反應，藉此獲得通式(XXIX)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至5小時。
[步驟V-3]
使通式(XXIX)所表示之化合物與親電子劑(例如碘化甲烷、溴化甲烷、碘化乙烷、N-氟苯磺醯亞胺等)於適當之溶劑(例如四氫呋喃、丙酮、乙醇等)中使用鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等)進行反應，藉此獲得通式(XXX)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸 點，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟V-4]
使通式(XXX)所表示之化合物與還原劑(例如三乙基矽烷等)於適當之溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃等)中使用酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼二乙醚錯合物等)進行反應，藉此獲得通式(XXXI)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟V-5]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(XXXI)所表示之化合物之保護基R10，藉此獲得通式(IIb)所表示之化合物。
[反應步驟式VI]
[式中，R5表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子；R9表示羧基之保護基；R10表示氮原子之保護基；R14及R15表示互不相同之可經取代之烷基、或可經取代之芳基]
[步驟VI-1]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley (1999)」中記載之方法，去除通式(XXXI)所表示之化合物之保護基R9，藉此獲得通式(XXXII)所表示之化合物。
[步驟VI-2]
使通式(XXXII)所表示之化合物與通式(XXXIII)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、四氫呋喃等)中、於添加劑(二異丙基乙胺、4-二甲基胺基吡啶、1-羥基苯并三唑等)之存在下或非存在下使用縮合劑(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺等)進行反應，藉此獲得通式(XXXIV)所表示之化合物。反應溫度為0℃至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至48小時。
[步驟VI-3]
使通式(XXXIV)所表示之化合物於適當之溶劑(例如甲醇、乙醇、苄醇等)中使用酸(例如硫酸、鹽酸等)進行反應，藉此獲得通式(XXXV)所表示之化合物。反應溫度為室溫至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至72小時。
[步驟VI-4]
參考「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之方法，去除通式(XXXV)所表示之化合物之保護基R10，藉此獲得通式(IIc)所表示之化合物。
反應步驟式IV中使用之通式(XX)所表示之化合物可將以下之反應步驟式VII所示之方法、參考例中記載之方法、或公知之方法組合而製造。
[反應步驟式VII]
[化26]
[式中，R2表示氫原子或低級烷基；R13表示氰基或羧酸衍生物(例如甲酯、乙酯等)；X表示鹵素原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等脫離基]
[步驟VII-1]
使通式(XXXVI)所表示之化合物於適當之溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等)中、於添加劑(例如溴化四丁基銨、碘化鈉、18-冠-6-醚等)之存在下或非存在下使用氰化劑(例如氰化鈉、氰化鉀等)反應，藉此獲得通式(XXXVII)所表示之化合物。反應溫度為室溫至溶劑之沸點，反應時間為30分鐘至24小時。
[步驟VII-2]
使通式(XXXVII)所表示之化合物與親核劑(例如亞硫醯氯、甲磺醯氯、三氟甲磺醯基無水物等)於適當之溶劑(例如二氯甲烷、甲苯等)中使用鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等)進行反應，藉此獲得通式(XX)所表示之化合物。反應溫度為0℃至室溫，反應時間為30分鐘至24小時。
此外，用作製造本發明化合物所必需之起始原料、中間體、或試劑之化合物可以市售品之形式而獲取，亦可參考公知之方法製造。
本發明化合物及用於製造該化合物之化合物中所含之取代基(例如羥基、胺基、羧基等)有如下情況：於化合物製造方面而言，有效的是預先於原料或中間體之階段中於該取代基上導入適當之保護基，視需要亦可適當選擇使用上述「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」中記載之保護基。
為了將本發明化合物及用於製造該化合物之化合物自反應液中 單離、純化，可使用通常使用之方法。例如可使用：溶劑萃取、離子交換樹脂、使用矽膠或氧化鋁等作為載體之管柱層析、高效液相層析(HPLC)分離、薄層層析、清除樹脂、再結晶等，該等單離、純化法可單獨或組合進行。單離、純化可於每次反應中進行，亦可於若干反應結束後實施。
於本說明書中之化合物具有不對稱碳而存在光學異構物之情形時，該等光學異構物可藉由如下方法進行離析：外消旋化合物之通常之光學離析法，例如以與通常之光學活性之化合物之非鏡像異構物鹽之形式進行再結晶的分離結晶化，或藉由與通常之光學活性之化合物之反應以非鏡像異構物之形式進行的層析等常法。又，亦可藉由使用光學活性體分離用管柱之高效液相層析(HPLC)分離，將各光學異構物單離。
如此製造之本發明化合物作為V2受體促效劑發揮作用，因此可用作用於預防或治療中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、或馮威里氏病之醫藥組合物。再者，本發明化合物之主要化合物對V2受體選擇性地發揮作用，因此就副作用之觀點而言較為有利。又，本發明化合物與先前已知的具有V2受體促效作用之化合物相比較，對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9之抑制作用更低，進而於溶解度、膜通過性等作為醫藥品之物性方面或者血漿清除率及分佈體積等動態方面亦具有優異之性質，因此可安全地使用。
作為使用本發明化合物作為醫藥之情形時之投予形態，可根據目的而選擇「日本藥典」製劑總則記載之各種投予形態。例如，於成形為片劑之形態時，通常只要選擇該領域中所用之可經口攝取之成分即可。例如乳糖、結晶纖維素、白糖、磷酸鉀等賦形劑與其相符。進而，亦可視需要調配結合劑、崩解劑、潤滑劑、抗凝聚劑等通常製劑領域中常用之各種添加劑。
本發明製劑中作為有效成分而含有之本發明化合物之量並無特別限定，可自廣範圍內適當選擇。本發明化合物之投予量係根據其用法、患者之年齡、性別及其他條件、疾病之程度而適當決定，於經口投予之情形時，本發明化合物之1天量係體重每1kg約1μg~100mg，較佳為約10μg~20mg較為適當，進而較佳為約50μg~5mg較為適當，可於1天內將其分1~4次適當投予。然而，投予量、次數係鑒於包括應治療之症狀之程度、所投予之化合物之選擇及所選擇之投予路徑的相關狀況而決定，因此上述投予量範圍及次數不限定本發明之範圍。
[實施例]
以下，列舉實施例、參考例、及藥理試驗例對本發明之內容進一步詳細地進行說明，但本發明之技術範圍並不限定於該記載內容。
以下實施例及參考例中之核磁共振(1H-NMR)譜係將四甲基矽烷作為標準物質，以δ值(ppm)記載化學位移值。分裂圖案係以「s」表示單峰，以「d」表示雙峰，以「t」表示三重峰，以「q」表示四重峰，以「quin」表示五重峰，以「m」表示多重峰，以「br」表示寬幅峰。質譜分析係利用電灑游離法(ESI)進行。表中，以「Me」表示甲基，以「Et」表示乙基。
[參考例1] (S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯
使4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(970mg)溶解於N-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)中，於碳酸鉀(2.39g)之存在下添加(S)-3-甲基吡咯啶鹽酸鹽(772mg)後，於120℃下攪拌6小時。使反應液回到室溫，添加乙酸乙酯，以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/6)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化合物(720mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,J=8.0Hz,1H),6.34-6.30(m,2H),3.82(s,3H),3.51-3.47(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.36-3.29(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.59(s,3H),2.45-2.32(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.13(d,J=8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[參考例2] (S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯啶-1-基)苯甲酸
使(S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯啶-1-基)苯甲酸甲酯(710mg)溶解於甲醇(7mL)中，添加水(6mL)、氫氧化鋰一水合物(383mg)後，於60℃下攪拌6小時。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯，以5%檸檬酸水溶液調整為酸性後，以飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物(660mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.36(brs,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),6.36(d,J=8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.51-3.48(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.62(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.13(d,J=8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+,218(M-H)-.
[參考例3] 4-溴-2-甲基苯甲酸苄酯
使4-溴-2-甲基苯甲酸(2.15g)溶解於亞硫醯氯(5.0mL)及N,N-二甲基甲醯胺(100μL)中，於50℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)中，添加苄醇(1.0mL)及吡啶(1.6mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析 (己烷/乙酸乙酯=1/0-6/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(2.65g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.30(m,7H),5.33(s,2H),2.58(s,3H).
[參考例4] 4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸甲酯
使4-溴-2-甲基苯甲酸苄酯(4.86g)溶解於二甲基亞碸(48mL)及甲醇(48mL)之混合溶劑中，添加乙酸鈀(358mg)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(657mg)及二異丙基乙胺(5.4mL)後，利用一氧化碳進行置換，於60℃下攪拌一夜。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=24/1-3/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(3.91g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.87(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,3H),5.36(s,2H),3.93(s,3H),2.63(s,3H).
ESI/MS(m/z)285(M+H)+.
[參考例5] 4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸
使4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸甲酯(3.03g)溶解於四氫呋喃(30mL)及水(30mL)之混合溶劑中，添加氫氧化鋰一水合物(671mg)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加1M鹽酸而調整為酸性後，以乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物(2.84g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 13.21(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz, 1H),7.90-7.77(m,2H),7.53-7.30(m,5H),5.35(s,2H),2.55(s,3H).
ESI/MS(m/z)269(M-H)-.
[參考例6] 4-[(1-羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-2-甲基苯甲酸苄酯
使4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸(1.24g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(23mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.76g)、1-羥基苯并三唑(1.41g)、二異丙基乙胺(3.1mL)及DL-2-胺基-1-丙醇(730μL)，於40℃下攪拌一夜。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(氯仿/乙酸乙酯=1/2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(1.07g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),7.48-7.29(m,5H),6.71(brs,1H),5.32(s,2H),4.31-4.15(m,1H),3.73(dd,J=11.1,3.7Hz,1H),3.61(dd,J=11.1,5.5Hz,1H),3.37(brs,1H),2.56(s,3H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).
ESI/MS(m/z)328(M+H)+,326(M-H)-.
[參考例7] 2-甲基-4-[(1-側氧基丙烷-2-基)胺甲醯基]苯甲酸苄酯
使4-[(1-羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-2-甲基苯甲酸苄酯(1.07g)溶解於二氯甲烷(16mL)中，於0℃下添加戴斯-馬丁試劑(2.08g)後，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1/1-2/5)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(846mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(s,1H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.48-7.31(m,5H),7.01(brs,1H),5.35(s,2H),4.79-4.62(m,1H),2.63(s,3H),1.49(d,J=7.4Hz,3H).
ESI/MS(m/z)326(M+H)+,324(M-H)-.
[參考例8] 2-甲基-4-(4-甲基 唑-2-基)苯甲酸苄酯
使三苯基膦(2.05g)及六氯乙烷(1.85g)溶解於乙腈(18mL)中，添加2-甲基-4-[(1-側氧基丙烷-2-基)胺甲醯基]苯甲酸苄酯(846mg)之乙腈溶液(8mL)，於室溫下攪拌10分鐘。添加吡啶(1.3mL)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=12/1-5/2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(691mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.50-7.30(m,6H),5.36(s,2H),2.66(s,3H),2.26(d,J=1.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)308(M+H)+.
[參考例9] 2-甲基-4-(4-甲基 唑-2-基)苯甲酸
使2-甲基-4-(4-甲基唑-2-基)苯甲酸苄酯(69.0mg)溶解於甲醇(8mL)中，添加1M氫氧化鈉水溶液(4mL)，於50℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加1M鹽酸而調整為酸性後，濾取所析出之結晶，以水進行洗淨，藉此以白色結晶之形式獲得標題化合物(429mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ 7.97(q,J=1.2Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),2.59(s,3H),2.18(d, J=1.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+,216(M-H)-.
[參考例10] 1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯
使(2-胺基苯基)甲醇(13.4g)溶解於氯仿(400mL)中，冷卻至0℃。添加吡啶(11mL)及對甲苯磺醯氯(24.8g)，於室溫下攪拌17小時。以水稀釋反應液，添加6M鹽酸而調整為酸性後，以氯仿進行萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得N-[2-(羥基甲基)苯基]-4-甲基苯磺醯胺。
使上述N-[2-(羥基甲基)苯基]-4-甲基苯磺醯胺(32.0g)溶解於丙酮(480mL)中，添加氧化錳(IV)(75.0g)，進行24小時加熱回流。於過濾反應液後，以乙酸乙酯進行洗淨。將濾液減壓濃縮，以水稀釋殘渣，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯磺醯胺。
使上述N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯磺醯胺(24.0g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300mL)中，添加溴丁酸乙酯(36.4g)及碳酸鉀(36.1g)，於80℃下攪拌36小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯進行萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得4-[N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯基磺醯胺]丁酸乙酯。
使上述4-[N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯基磺醯胺]丁酸乙酯溶解於碳酸二乙酯(480mL)中，添加20%乙醇鈉-乙醇溶液(43.1g)，於室溫下攪拌4小時。以水稀釋反應液，添加6M鹽酸而調整為酸性後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進 行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/10-1/4)對藉此所獲得之殘渣進行純化，藉此以黃白色油狀物之形式獲得標題化合物(18.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.97-6.87(m,1H),6.61-6.53(m,1H),6.48(d,J=7.9Hz,1H),3.86(s,1H),3.14-3.00(m,2H),2.86-2.76(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.69-1.60(m,2H).
[參考例11] 2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(18.2g)溶解於乙酸(180mL)中，添加硫酸(90mL)及水(9mL)，於90℃下攪拌36小時。使反應液冷卻至0℃，以二氯甲烷及水進行稀釋。於混合溶液中添加5M氫氧化鈉，進行中和後，以二氯甲烷進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸。
使上述2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸溶解於甲醇(180mL)中，於室溫下滴加硫酸(10mL)後，進行17小時加熱回流。以水對將反應液減壓濃縮而獲得之殘渣進行稀釋後，添加5M氫氧化鈉，進行中和後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/10-1/4)對藉此所獲得之殘渣進行純化，藉此以黃白色固體之方式獲得標題化合物(8.30g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.78-6.72(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.55(s,1H),3.80(s,3H),3.42-3.34(m,2H),2.89-2.83(m,2H).
[參考例12] 1-甲苯磺醯基-3,4-二氫-1H-苯并[b]氮呯-5(2H)-酮
使3,4-二氫-1H-苯并[b]氮呯-5(2H)-酮(10.0g)溶解於吡啶(30mL)中，於冰浴下添加對甲苯磺醯氯(13.6g)，於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加水(60mL)，於室溫下攪拌40分鐘。濾取所獲得之結晶，以水進行洗淨後，進行乾燥，藉此以淡黃白色固體之形式獲得標題化合物(18.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(ddd,J=7.8,1.7,0.4Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.55-7.46(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.23-7.30(m,2H),3.86(t,J=6.6Hz,2H),2.45-2.39(m,5H),2.00-1.91(m,2H).
ESI/MS(m/z)316(M+H)+.
[參考例13] 5-側氧基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使1-甲苯磺醯基-3,4-二氫-1H-苯并[b]氮呯-5(2H)-酮(47.3g)溶解於碳酸二甲酯(300mL)中，於室溫下添加甲醇鈉(48.6g)，於70℃下攪拌40分鐘。其後，冷卻至室溫，將反應液注入冰水中之後，以乙酸乙酯進行萃取，以水及飽和食鹽水進行洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。於所獲得之殘渣中添加甲醇，濾取所析出之結晶而獲得標題化合物(43.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.9(brs,1H),7.81-7.10(m,8H),4.10(t,J=6.4Hz,2H),3.75-3.69(m,3H),2.57-2.17(m,5H).
[參考例14] 4-甲基-5-側氧基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使5-側氧基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(100mg)溶解於丙酮(2mL)中，添加碳酸鉀(74.1mg)、碘化甲烷(33μL)，進行1.5小時加熱回流。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃 取後，以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。將反應液減壓濃縮後，利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1-2/1)對所獲得之殘渣進行純化，以白色固體之形式獲得標題化合物(99.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.31(m,4H),7.28-7.21(m,2H),4.08-3.99(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61(s,3H),2.47-2.31(m,4H),1.89-1.78(m,1H),1.31(s,3H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
此處，「外消旋」例如係如下述式所示，
表示於四級碳原子為不對稱碳時就四級碳原子而言為外消旋化合物。又，該化合物、及使用4位之四級碳原子同樣為外消旋之原料而獲得的以下化合物係於其命名之末尾記為(外消旋)。
[實施例1] 4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使4-甲基-5-側氧基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：74.0mg)溶解於二氯甲烷(2mL)中，於冰浴下添加三氟乙酸(29μL)、三乙基矽烷(120μL)、甲磺酸(19μL)、及三氟化硼二乙醚錯合物(36μL)，於該狀態下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取後，以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。將反應液減壓 濃縮後，利用管柱層析(己烷/乙酸乙酯=9/1-1/1)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(34.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.33-7.06(m,6H),4.14-3.37(m,5H),2.69(d,J=13.8Hz,1H),2.53-2.37(m,4H),2.21-2.09(m,1H),1.83-1.54(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[實施例2] 4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：434mg)溶解於甲醇(12mL)中，添加鎂(283mg)，於60℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，於室溫下攪拌1小時後，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=3/2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以黃色油狀物之形式獲得標題化合物(255mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.04(td,J=7.4,1.6Hz,1H),6.81(td,J=7.4,1.2Hz,1H),6.67(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),3.71(brs,1H),3.62(s,3H),3.18-3.05(m,3H),2.79(d,J=13.7Hz,1H),2.26(dddd,J=13.9,7.0,2.6,1.1Hz,1H),1.70(ddd,J=13.9,9.1,3.2Hz,1H),1.24(s,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[實施例3] 4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：4.82g)溶解於四氫呋喃(35mL)及甲醇(35mL)之混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉(37mL)，於50℃下攪拌11小時。將反應液減壓 濃縮，於所獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。於水相中添加6M鹽酸而調整為酸性後，以二氯甲烷進行萃取，以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以白色固體之形式獲得標題化合物(3.92g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.27-7.12(m,6H),3.98-3.49(m,2H),2.71(d,J=14.0Hz,1H),2.49(d,J=14.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.16(brs,3H).
ESI/MS(m/z)360(M+H)+,358(M-H)-.
[參考例15] N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A) [參考例16] N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性B)
使4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋：1.00g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，添加1-羥基苯并三唑(563mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(800mg)、以及(R)-(-)-2-苯甘胺醇(572mg)，於室溫下攪拌3小時。添加水，以乙酸乙酯進行萃取後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化合物[參考例15(手性A)：526mg、參考例16(手性B)：629mg]。
參考例15(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.32-7.23(m,9H),7.17(td,J=7.4,1.4Hz,1H),7.09(dd,J= 7.4,1.4Hz,1H),6.96(brs,1H),6.16(d,J=6.9Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.81(dd,J=5.3,5.3Hz,2H),3.63-3.49(m,1H),2.64(d,J=14.3Hz,1H),2.52(d,J=14.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.29-2.23(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
參考例16(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.37-7.20(m,9H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.12(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),6.16(d,J=6.9Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),3.78-3.74(m,4H),2.64(d,J=14.1Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.11(brs,3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
此處，「手性A」例如係如下述式所示，
表示於四級碳原子為不對稱碳時就四級碳原子而言為光學活性之高極性異構物。又，該化合物、及以同樣就四級碳原子而言為光學活性之高極性異構物作為原料而獲得的以下化合物係於其命名之末尾記為(手性A)。
此處，「手性B」例如係如下述式所示， [化29]
表示於四級碳原子為不對稱碳時就四級碳原子而言為光學活性之低極性異構物。又，該化合物、及以同樣就四級碳原子而言為光學活性之低極性異構物作為原料而獲得的以下化合物係於其命名之末尾記為(手性B)。
[實施例4] 4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)
使N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A：526mg)溶解於甲醇(11mL)中，添加濃硫酸(2.2mL)，於80℃下攪拌11小時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化合物(434mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),7.23-7.14(m,3H),7.12-7.08(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.64-3.48(m,1H),3.53(s,3H),2.69(d,J=13.8Hz,1H),2.47(d,J=13.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[實施例5] 4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)
使用4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例2相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),7.04(td,J=7.4,1.4Hz,1H),6.81(td,J=7.4,1.4Hz,1H),6.67(dd,J=7.4,1.4Hz,1H),3.71(brs,1H),3.62(s,3H),3.18-3.05(m,3H),2.79(d,J=13.7Hz,1H),2.26(dddd,J=13.9,7.0,2.6,1.1Hz,1H),1.70(ddd,J=13.9,9.1,3.2Hz,1H),1.24(s,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[參考例17] 1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)
使1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(631mg)溶解於乙醇(8mL)中，添加10%鈀碳(63.0mg)，於氫環境下、於50℃下攪拌14.5小時。以矽藻土過濾鈀碳後，將濾液減壓濃縮，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物(634mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.58(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.22-7.12(m,3H),4.20-3.96(m,2H),3.65-3.38(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.15-1.96(m,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
[實施例6] 4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)
使1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋：1.00g)溶解於四氫呋喃(25mL)中，冷卻至-78℃。於-78℃下滴加2M二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃溶液(1.7mL)後，攪拌30分鐘。於相同溫度下滴加N-氟苯磺醯亞胺(1.27g)之四氫呋喃溶液(10mL)，攪拌10 分鐘後，升溫至-40℃，進而攪拌10分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。依序以水、飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/6)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物(936mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.61(m,2H),7.31-7.19(m,5H),7.16-7.11(m,1H),4.25-4.16(m,2H),3.63-3.41(m,1H),3.01-2.80(m,2H),2.56-2.37(m,4H),2.15-2.03(m,2H),1.30-1.25(m,3H).
ESI/MS(m/z)392(M+H)+.
[實施例7] 4-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使用4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例2相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.60(m,2H),6.88(td,J=7.9,1.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.06(m,4H),2.28-2.46(m,1H),2.24-2.11(m,1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[實施例8] 4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例3相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.32-7.21 (m,5H),7.17-7.12(m,1H),4.23(d,J=13.7Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.05-2.87(m,2H),2.63-2.39(m,4H),2.16-2.09(m,1H).
ESI/MS(m/z)364(M+H)+.
[參考例18] 4-氟-N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A) [參考例19] 4-氟-N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性B)
使用4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)，利用與參考例15、16相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物[參考例18(手性A)、參考例19(手性B)]。
參考例18(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.46-7.17(m,10H),7.07-7.02(m,1H),7.01-6.94(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.35(d,J=14.8Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.48-3.36(m,1H),2.91-2.73(m,1H),2.69-2.47(m,3H),2.39(s,3H),2.08-1.92(m,1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
參考例19(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.44(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.39-7.21(m,9H),7.12(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),5.06-5.02(m,1H),4.32(dt,J=14.8,4.0Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.39(dd,J=13.8,13.8Hz,1H),2.91-2.72(m,2H),2.58-2.41(m,1H),2.41(s,3H),2.03(dd,J=6.6,5.8Hz,1H),1.94-1.87(m,1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
[實施例9] 4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)
使用4-氟-N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A)代替N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A)，利用與實施例4相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.31-7.19(m,5H),7.13(dd,J=5.1,2.5Hz,1H),4.25-4.07(m,1H),3.77(s,3H),3.61-3.42(m,1H),3.09-2.80(m,2H),2.57-2.39(m,4H),2.15-2.04(m,1H).
ESI/MS(m/z)378(M+H)+.
[實施例10] 4-氟-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)
使用4-氟-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例2相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65-7.60(m,2H),6.88(td,J=7.9,1.2Hz,1H),6.78(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.06(m,4H),2.28-2.46(m,1H),2.24-2.11(m,1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[實施例11] 4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)
使用碘化甲烷代替N-氟苯磺醯亞胺，利用與實施例6相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.31-7.08(m,6H),4.08-3.86(m,3H),3.71-3.41(m,1H),2.67(d,J=13.9Hz,1H),2.52-2.39(m,4H),2.21-2.10(m,1H),1.82-1.63(m,1H),1.21-1.02(m,6H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
[實施例12] 4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)
使用4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例2相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12-7.06(m,1H),7.03(td,J=7.5,1.4Hz,1H),6.81(td,J=7.5,1.4Hz,1H),6.67(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.71(brs,1H),3.20-3.63(m,3H),2.79(d,J=13.8Hz,1H),2.31-2.22(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.24(s,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[參考例20] 1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(114g)溶解於四氫呋喃(1.2L)中，添加4-二甲基胺基吡啶(6.85g)、及二碳酸二第三丁酯(490g)後，於80℃下攪拌5小時。其後，進而添加4-二甲基胺基吡啶(68.5g)、及二碳酸二第三丁酯(184g)，於80℃下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯，依序以20%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/6)對藉此所獲 得之殘渣進行純化，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物(141g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,1H),7.41-7.27(m,3H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.65(s,2H),2.89(t,J=4.0Hz,2H),1.47(s,9H).
ESI/MS(m/z)304(M+H)+.
[參考例21] 1-(第三丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使用1-(第三丁氧基羰基)-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯代替1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯，利用與參考例17相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.12(m,4H),4.45-4.25(m,1H),3.69(s,3H),3.00-2.10(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.53-1.36(m,9H).
ESI/MS(m/z)306(M+H)+.
[實施例13] 1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使用1-(第三丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯代替1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯，使用碘化乙烷代替N-氟苯磺醯亞胺，利用與實施例6相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.08(m,4H),4.30(s,1H),3.59(s,3H),3.00-2.83(m,3H),2.23-2.18(m,1H),1.69-1.37(m,12H),0.85(t,J=8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)334(M+H)+.
[實施例14] 1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例3相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.10(m,4H),4.29-2.83(m,4H),2.20-2.16(m,1H),1.68-1.37(m,12H),0.91-0.87(m,3H).
ESI/MS(m/z)320(M+H)+,318(M-H)-.
[參考例22] 4-乙基-4-{[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-羧酸第三丁酯(手性A) [參考例23] 4-乙基-4-{[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-羧酸第三丁酯(手性B)
使用1-(第三丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)代替4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)，利用與參考例15、16相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物[參考例22(手性A)、參考例23(手性B)]。
參考例22(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-6.93(m,9H),6.31(s,1H),4.98(s,1H),4.30-3.83(m,3H),2.96-2.27(m,4H),1.68-1.37(m,13H),0.95-0.91(m,3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
參考例23(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.14(m,9H),6.25(brs,1H),4.97-4.94(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.77-3.70(m, 2H),3.00-2.95(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.71-1.53(m,3H),1.37(s,9H),0.86(t,J=7.7Hz,3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
[實施例15] 4-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)
使用4-乙基-4-{[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺甲醯基}-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-羧酸第三丁酯(手性A)代替N-[(R)-2-羥基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(手性A)，利用與實施例4相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),3.72(brs,1H),3.61(s,3H),3.22-2.83(m,4H),2.28-2.22(m,1H),1.76-1.51(m,3H),0.85(t,J=8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[參考例24] (S)-3-氰基-2-甲基丙基甲磺酸酯
使(R)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(30.1g)溶解於二甲基亞碸(130mL)中，添加氰化鈉(10.1g)，於60℃下攪拌1.5小時。於反應液中添加水，以二氯甲烷進行4次萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得(S)-4-羥基-3-甲基丁腈。
使上述(S)-4-羥基-3-甲基丁腈溶解於二氯甲烷(400mL)中，於0℃下添加三乙胺(44mL)及甲磺醯氯(18.4mL)後，於0℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加1M鹽酸而調整為酸性後，以二氯甲烷進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化 合物(29.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.25(dd,J=10.3,4.7Hz,1H),4.08(dd,J=10.3,7.5Hz,1H),3.06(s,3H),2.57-2.41(m,2H),2.41-2.25(m,1H),1.18(d,J=6.9Hz,3H).
[參考例25] (S)-N-(3-氰基-2-甲基丙基)-N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯磺醯胺
使N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯磺醯胺(33.0g)及(S)-3-氰基-2-甲基丙基甲磺酸酯(23.3g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(480mL)中，添加溴化鋰(15.6g)及碳酸鉀(24.9g)，於70℃下攪拌18小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。依序利用水、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3/1-1/2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以黃色油狀物之形式獲得標題化合物(23.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45-10.38(m,1H),8.04(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),6.82-6.71(m,1H),3.85-3.64(m,1H),3.50-3.21(m,1H),2.62-2.39(m,1H),2.45(s,3H),2.35(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),2.13-1.95(m,1H),1.20-1.04(m,3H).
ESI/MS(m/z)357(M+H)+.
[參考例26] (S)-3-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲腈
使(S)-N-(3-氰基-2-甲基丙基)-N-(2-甲醯基苯基)-4-甲基苯磺醯胺(17.7g)溶解於碳酸二乙酯(830mL)中，添加20%乙醇鈉-乙醇溶液(24mL)，於室溫下攪拌4小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/9-1/1)對 藉此所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(9.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.46-7.33(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.21-7.18(m,3H),6.71(d,J=1.8Hz,1H),4.40(dd,J=13.5,4.2Hz,1H),3.23-3.01(m,2H),2.39(s,3H),1.21(d,J=6.6Hz,3H).
ESI/MS(m/z)339(M+H)+,337(M-H)-.
[參考例27] (S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使用(S)-3-甲基-1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲腈代替1-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯，利用與參考例11相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.62(s,1H),7.27(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.11(ddd,J=8.3,7.2,1.6Hz,1H),6.73(ddd,J=7.8,7.2,1.2Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),4.57(brs,1H),3.80(s,3H),3.42-3.25(m,2H),3.04(d,J=12.8Hz,1H),1.15(d,J=6.8Hz,3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+.
[實施例16] (3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使(S)-3-甲基-2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(305mg)溶解於四氫呋喃(3mL)中，添加二碳酸二第三丁酯(1.1mL)、及4-二甲基胺基吡啶(305mg)，進行17小時加熱回流。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯進行萃取。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/4-1/2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧 酸甲酯。
使上述(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基2,3-二氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯溶解於乙醇(4mL)中，添加10%鈀碳(30.0mg)。以氫氣置換反應容器內之後，於50℃下攪拌4小時。以氬氣置換反應容器內之後，以矽藻土過濾反應液，以乙酸乙酯進行洗淨。於濾液中添加水並進行分液後，以飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(251mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.01(m,4H),4.54-3.91(m,1H),3.82-3.40(m,3H),3.27-2.07(m,5H),1.60-1.30(m,9H),1.13-0.79(m,3H).
[實施例17] (3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(251mg)溶解於四氫呋喃(5mL)中，冷卻至-78℃。滴加二異丙基醯胺鋰(1.8M四氫呋喃溶液)(870μL)，攪拌30分鐘。添加碘化甲烷(98μL)，於-40℃下攪拌1小時。以水稀釋反應液，以乙酸乙酯進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/10-1/4)對藉此所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物(219mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.04(m,4H),4.22-4.04(m,1H),3.74(s,3H),3.23(d,J=13.2Hz,1H),2.71-2.35(m,3H),1.60-1.31(m,9H),0.85-0.69(m,3H).
[實施例18] (3S)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b] 氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：219mg)溶解於二氯甲烷(4.4mL)中，添加三氟乙酸(730μL)，於室溫下攪拌1小時。使反應液冷卻至0℃，以二氯甲烷及水進行稀釋。於混合溶液中添加5M氫氧化鈉，進行中和後，以二氯甲烷進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(144mg)。
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[實施例19] (3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯
使(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：913mg)溶解於二氯甲烷(9mL)中，添加三氟乙酸(3mL)，於室溫下攪拌1小時。使反應液冷卻至0℃，以二氯甲烷及水進行稀釋。於混合溶液中添加5M氫氧化鈉，進行中和後，以二氯甲烷進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(560mg)。
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[實施例20] (3R)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使(3S)-1-(第三丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：571mg)溶解於四氫呋喃(7mL)中，冷卻至-78℃。於-78℃下滴加2M二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃溶液(1.8mL)後，攪拌30分鐘。於相同溫度下滴加N-氟苯磺醯亞胺(1.13g)之四氫呋喃溶液(2mL)，攪拌10分鐘後，升溫至-40℃，進而攪拌10分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。依序以水、飽和食鹽水將有機相洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1/4)對所獲得之殘渣進行純 化，藉此獲得(3R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：463mg)。
使上述(3R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：456mg)溶解於二氯甲烷(5mL)中，添加三氟乙酸(1.7mL)，於室溫下攪拌1小時。使反應液冷卻至0℃，以二氯甲烷及水進行稀釋。於混合溶液中添加5M氫氧化鈉，進行中和後，以二氯甲烷進行萃取。以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(259mg)。
ESI/MS(m/z)238(M+H)+.
[實施例21] 4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)
使2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(507mg)於亞硫醯氯(5mL)中懸浮，於50℃下攪拌30分鐘後，將反應液減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(8mL)中，添加4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：466mg)及吡啶(430μL)之二氯甲烷溶液(2mL)後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水，以二氯甲烷進行萃取，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以黃色油狀物之形式獲得標題化合物(848mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.42(m,2H),7.16-5.56(m,6H),6.27-6.19(m,1H),4.85-4.61(m,1H),3.79-3.44(m,4H),3.13-2.80(m,3H),2.53-2.29(m,6H),1.99-1.93(m,1H),1.43(brs,2H),1.06(brs,1H).
ESI/MS(m/z)418(M+H)+.
[實施例22] 4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2(3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋：848mg)溶解於四氫呋喃(5mL)及甲醇(5mL)之混合溶劑中，添加5M氫氧化鈉(2mL)，於50℃下攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加水，以乙酸乙酯進行萃取。於水相中添加6M鹽酸而調整為酸性後，以二氯甲烷進行萃取，以飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，以白色固體之形式獲得標題化合物(819mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.45(m,2H),7.21-6.55(m,6H),6.27-6.20(m,1H),4.87-4.61(m,1H),3.75-2.82(m,4H),2.53-2.28(m,6H),2.01-1.95(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[實施例23] N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-N,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-甲醯胺(外消旋)
使4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋：20.0mg)溶解於二氯甲烷(1.5mL)中，添加1-羥基苯并三唑(13.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(19.0mg)、以及N-甲基甘胺醯胺鹽酸鹽(12.4mg)，於室溫下攪拌17.5小時。添加水，以二氯甲烷進行萃取後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將有機相洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，利用薄層矽膠層析法(氯仿/ 甲醇=10/1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此以白色固體之形式獲得標題化合物(2.00mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.44(m,2H),7.19-6.76(m,4H),7.11(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.60(d,J=7.4Hz,1H),6.27-6.19(m,1H),5.56(brs,1H),5.33(brs,1H),4.96-4.82(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.18-3.94(m,2H),3.61-3.15(m,5H),2.93-2.88(m,1H),2.52-2.33(m,6H),1.95-1.89(m,1H),1.56(brs,2H),1.26(brs,1H).
ESI/MS(m/z)474(M+H)+,472(M-H)-.
參考實施例21之方法，依據下述反應式合成化合物。將所合成之化合物及資料示於表1及表2。
[實施例44] 4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(手性A)
使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.45(m,2H),7.21-6.55(m,6H),6.27-6.20(m,1H),4.87-4.61(m,1H),3.75-2.82(m,4H),2.53-2.28(m,6H),2.01-1.95(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[實施例45] 4-甲基-1-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(手性A)
使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
ESI/MS(m/z)393(M+H)+,391(M-H)-.
[實施例46] 4-甲基-1-[2-甲基-4-(4-甲基 唑-2-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用4-甲基-1-[2-甲基-4(4-甲基唑-2-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.22-6.80(m,4H),6.62-6.57(m,1H),4.86-4.61(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.29-2.83(m,2H),2.53(s,3H),2.34-2.27(m,1H),2.20(d,J=1.2Hz,2H),2.10(s,1H),2.02-1.96(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)405(M+H)+,403(M-H)-.
[實施例47] 1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(手性A)
使用1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.70(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52-6.83(m,6H),6.30-6.21(m,1H),4.80-4.59(m,1H),3.51-2.77(m,3H),2.47-1.95(m,5H),1.62-1.07(m,3H).
ESI/MS(m/z)424(M+H)+,422(M-H)-.
[實施例48] 1-[2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-[2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸乙酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-6.78(m,6H),6.54(d,J=8.5Hz,1H),4.83-4.51(m,3H),4.16-3.97(m,2H),3.76-3.48(m,1H),3.28-2.77(m,2H),2.44-2.21(m,1H),2.13(quin,J=5.9Hz,1H),2.07(quin,J=5.9Hz,1H),2.02-1.95(m,1H),1.47(brs,2H),1.08(brs,1H).
ESI/MS(m/z)420(M+H)+,419(M-H)-.
[實施例49] 1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消 旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(d,J=7.3Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),6.36(d,J=2.3Hz,1H),6.11(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.18-3.15(m,4H),3.10-3.08(m,1H),2.41-2.23(m,2H),1.95(ddd,J=6.6,3.3,3.3Hz,4H),1.46(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[實施例50] 1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-(2-氯-4-丙氧基苯甲醯基)-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(d,J=7.5Hz,1H),7.13-6.81(m,4H),6.77(d,J=2.5Hz,1H),6.53(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.82-4.58(m,1H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),3.50(d,J=13.7Hz,1H),3.27-3.04(m,2H),2.45-2.24(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.73(sext,J=7.2Hz,2H),1.47(brs,2H),1.08(brs,1H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)402(M+H)+,400(M-H)-.
[實施例51] 1-[2-氯-4-( 唑-2-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-[2-氯-4-(唑-2-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡 唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(brs,1H),7.71-7.68(m,1H),7.68(s,1H),7.22(s,1H),7.22-7.00(m,3H),6.98-6.89(m,2H),4.83-4.62(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.31-3.08(m,2H),2.49-2.29(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.49(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)411(M+H)+,409(M-H)-.
[實施例52] 1-[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用1-[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=2.5Hz,1H),7.68(d,J=1.7Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.21-6.86(m,5H),6.44(dd,J=2.5,1.7Hz,1),4.84-4.61(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.32-3.07(m,2H),2.48-2.24(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.49(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)410(M+H)+,408(M-H)-.
[實施例53] 4-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(手性A)
使用4-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4- 羧酸甲酯(手性A)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-7.90(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.37-6.87(m,4H),6.79-6.72(m,1H),6.33-6.24(m,1H),4.81-4.60(m,1H),3.47-2.82(m,3H),2.39-1.97(m,5H),1.64-1.09(m,3H).
ESI/MS(m/z)458(M+H)+,456(M-H)-.
[實施例54] 4-氟-1-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(手性A)
使用4-氟-1-[2-甲基-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(手性A)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.16(m,1H),7.14-6.94(m,2H),6.76-6.47(m,2H),6.37-6.23(m,1H),6.09-5.94(m,1H),5.03-4.82(m,1H),3.78-2.86(m,7H),2.71-2.38(m,4H),2.29-2.13(m,1H),2.09-1.84(m,4H).
ESI/MS(m/z)397(M+H)+.
[實施例55] (3S)-3,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用(3S)-3,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此 獲得標題化合物。
ESI/MS(m/z)418(M+H)+,416(M-H)-.
[實施例56] (3S)-1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用(3S)-1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(d,J=7.3Hz,1H),7.08-6.93(m,2H),6.90-6.72(m,2H),6.38-6.36(m,1H),6.15-6.09(m,1H),6.15-6.09(m,1H),4.96(d,J=12.0Hz,1H),3.40-3.29(m,1H),3.18-3.15(m,4H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.23-2.17(m,1H),1.97-1.93(m,4H),1.17-1.04(m,3H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[實施例57] (3R)-1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸(外消旋)
使用(3R)-1-[2-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯甲醯基]-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)代替4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-4-羧酸甲酯(外消旋)，利用與實施例22相同之方法進行反應，藉此獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(d,J=7.0Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J= 2.2Hz,1H),6.12(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),3.71(dd,J=44.3,14.7Hz,1H),3.20-3.14(m,5H),2.89-2.74(m,2H),1.95(ddd,J=6.7,3.6,3.6Hz,4H),1.06(d,J=6.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)431(M+H)+,429(M-H)-.
參考實施例22之方法，依據下述反應式合成化合物。將所合成之化合物及資料示於表3。
參考實施例23之方法，依據下述反應式合成化合物。將所合成之化合物示於表4~6，將資料示於表7~9。
[表4]
藥理試驗 (1)人類V2受體表達細胞之製作
將含有人類V2受體編碼區域之DNA片段插入至脊椎動物細胞之 表達載體中。將其基因導入至動物細胞中，於細胞表面表達人類V2受體。表達載體可表達作為G418耐性標記發揮功能之neo基因，因此藉由以含G418之培養基進行培養而選擇性地獲得人類V2受體穩定表達細胞。
(2)V2受體表達細胞中之cAMP產生試驗
回收藉由上述方法製成之人類V2受體表達細胞，使之再懸浮於培養緩衝液(F-12培養基，20mM HEPES)中之後，將5μl之細胞以15,000細胞/孔之密度分配至384孔板中。於各孔中添加經分析緩衝液(F-12培養基，20mM HEPES，1mM IBMX)稀釋之化合物溶液或8-AVP((Arg8)-血管增壓素)溶液5μl(計10μl/孔)(最終濃度：15,000細胞/孔，500μM IBMX，1%二甲基亞碸)。於室溫下培育30分鐘後，使用市售之HTRF cAMP試劑盒(Cisbio公司)，依據記載之協定，測定cAMP產生量。為了求出試驗化合物之EC50、Emax值而使用Excel Fit。試驗化合物之Emax值係將8-AVP之最大反應設為100%而算出，根據試驗化合物之濃度-反應曲線，將顯示出50%之反應之值設為EC50值，將所獲得之EC50、Emax值示於表10。
結果可知，進行此次試驗之實施例之全部化合物具有V2受體促效劑活性。
(3)大鼠PK(pharmacokinetics，藥物動力學)試驗
作為實驗動物，使用7~8週齡之雄性Sprague-Dawely(Crj：CD(SD)IGS：Charles River Laboratories Japan股份有限公司)大鼠。大鼠係使用經絕食一夜者。使試驗化合物溶解於DMSO中之後，添加PEG(polyethylene glycol，聚乙二醇)及生理鹽水以0.5mg/mL之濃度進行製備(20/20/60，v/v/v)，以0.5mg/kg之用量投予至尾靜脈內。於投予後至6~8小時為止經時地自頸靜脈利用經肝素處理之注射器進行採血，將所採取之血液離心而獲得血漿。血漿中藥物濃度係使用LC/MS/MS進行測定。LC/MS/MS測定用樣品係使用在血漿中添加內標準物質及乙腈並經除蛋白質後之上清液。PK參數係利用非室體模型進行分析。清除率(CLp)係以AUC0-∞除以投予量而算出。分佈體積 (Vdss)係CLp乘以平均滯留時間(MRT)而算出。將所獲得之CLp、Vdss示於表11。
結果可知，進行此次試驗之實施例之全部化合物的血漿清除率及分佈體積良好，動態方面優異。
再者，所謂比較化合物1，係表示國際公開第2006/104008號公報中記載之實施例4之化合物(化合物：N-(2-羥基乙基)-(R)-1-(2-氯-4-吡唑-1-基苯甲醯基)-3-甲基-1,2,3,5-四氫苯并[e]-1,4-二氮呯-4-甲醯胺)。
(4)細胞色素P450(3A4)酶抑制試驗
使用96孔板，將作為基質之midazolam(2.5μM)、試驗化合物(0.21~50μM)、人類肝臟微粒體蛋白質濃度0.1mg protein/mL於包含1.55mM NADP+、3.3mM葡萄糖-6-磷酸鹽、3.3mM MgCl2及0.4Units/ml葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶的0.1M磷酸緩衝液(pH值=7.4)之總量500μl中作為反應液。於37℃下培養10分鐘，添加4倍量之冷乙腈，停止反應。其後，進行離心分離(5000g×10分鐘×4℃)，採取上清液，以LC/MS/MS測定代謝物之產生量。各濃度之抑制率係相對於不含試驗化合物之值而算出，確定抑制50%代謝物之產生量之試驗化合物之 濃度點左右。使用該等兩個試驗化合物濃度及抑制率求出IC50。將所獲得之IC50值示於表12。
(5)細胞色素P450(2C9)酶抑制試驗
使用96孔板，將作為基質之磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)(10μM)、試驗化合物(0.21~50μM)、人類肝臟微粒體蛋白質濃度0.1mg protein/mL於包含1.55mM NADP+、3.3mM葡萄糖-6-磷酸鹽、3.3mM MgCl2及0.4Units/ml葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶的0.1M磷酸緩衝液(pH值=7.4)之總量500μl中作為反應液。於37℃下培養10分鐘，添加4倍量之冷乙腈，停止反應。其後，進行離心分離(5000g×10分鐘×4℃)，採取上清液，以LC/MS/MS測定代謝物之產生量。各濃度之抑制率係相對於不含試驗化合物之值而算出，確定抑制50%代謝物之產生量之試驗化合物之濃度點左右。使用該等兩種試驗化合物濃度及抑制率求出IC50。將所獲得之IC50值示於表12。
結果可知，進行此次試驗之實施例之全部化合物對藥物代謝酶CYP3A4及CYP2C9顯示出較低之抑制作用。
再者，所謂比較化合物2，係表示國際公開第97/22591號公報中記載之實施例32之化合物(化合物：2-[(5R)-1-(2-氯-4-吡咯啶-1-基苯甲醯基)-2,3,4,5-四氫苯并氮呯-5-基]-N-異丙基乙醯胺)。
[產業上之可利用性]
本發明化合物具有V2受體促效作用，因此作為中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、或馮威里氏病之預防或治療劑較為有用。

Claims (13)

  1. 一種以通式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽： [式中，R1表示羥基、低級烷氧基、或下述式： (式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基)；R2表示氫原子或低級烷基；R3表示可經1~3個氟原子取代之低級烷基、或鹵素原子；R4表示可經鹵素原子取代之低級烷氧基、5員芳香族單環式雜環基、或5員非芳香族單環式雜環基(其中，該等雜環基含有至少一個氮原子，且可經低級烷基取代)；R5表示氫原子、低級烷基、或鹵素原子]。
  2. 如請求項1之化合物，其中於上述通式(I)中，R1為羥基、低級烷氧基、或下述式： [式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之芳香族雜環基、可經側氧基取代之非芳香族雜環基、或可經低級烷基取代之胺甲醯基；其中，A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]。
  3. 如請求項2之化合物，其中R1為下述式： [式中，A不存在或表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子或低級烷基；R7表示氫原子、羥基、可經低級烷基取代之二唑基、可經側氧基取代之吡咯啶基、或可經1~2個低級烷基取代之胺甲醯基；其中，A為可經低級烷基取代之低級伸烷基且R6及R7均為氫原子之情況、及A不存在並且R6為低級烷基且R7為氫原子之情況除外]。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1為下述式： [式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基]。
  5. 如請求項1之化合物，其中於上述通式(I)中，R4為可經1~3個氟原子取代之低級烷氧基、可經1~4個低級烷基取代之吡咯啶基、可經1~3個低級烷基取代之吡唑基、或可經1~2個低級烷基取代之唑基。
  6. 如請求項5之化合物，其中R4為選自下述群中之任一個基， [式中，R8表示氫原子或低級烷基]。
  7. 如請求項6之化合物，其中R4為選自下述群中之任一個基， [式中，R8表示低級烷基]。
  8. 如請求項1之化合物，其中於上述通式(I)中，R5為甲基或氟原子。
  9. 如請求項1之化合物，其中於上述通式(I)中，R3為甲基、三氟甲基、或氯原子。
  10. 如請求項1之化合物，其中於上述通式(I)中，R1為下述式： [式中，A表示可經低級烷基取代之低級伸烷基；R6表示氫原子；R7表示羥基、可經低級烷基取代之二唑基、或胺甲醯基]；R2為氫原子；R3為甲基、三氟甲基、或氯原子；R4為選自下述群中之任一個基， [式中，R8表示低級烷基]；R5為甲基或氟原子。
  11. 一種以通式(II)所表示之化合物： [式中，R2表示氫原子或低級烷基；R5表示氫原子、甲基、乙基、或鹵素原子；R9表示氫原子或羧基之保護基；R10表示氫原子或胺基之保護基；其中，R2及R5均為氫原子之情況除外]。
  12. 一種醫藥組合物，其係含有如請求項1至10中任一項之化合物作為有效成分。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其係用於預防或治療選自由中樞性尿崩症、夜遺尿、夜間尿頻、膀胱過動症、血友病、及馮威里氏病所組成之群中之疾病。
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