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TW201533043A - 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物 - Google Patents

作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物 Download PDF

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TW201533043A
TW201533043A TW103112818A TW103112818A TW201533043A TW 201533043 A TW201533043 A TW 201533043A TW 103112818 A TW103112818 A TW 103112818A TW 103112818 A TW103112818 A TW 103112818A TW 201533043 A TW201533043 A TW 201533043A
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TW
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pyridine
carbonitrile
pyrrolo
compound
amino
Prior art date
Application number
TW103112818A
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English (en)
Inventor
Simon Timothy Bedford
I-Jen Chen
Yikang Wang
Douglas Stewart Williamson
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Vernalis R&D Ltd
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Publication date
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Abstract

本發明係針對式(A)之芳基吡咯并吡啶衍生物。 □認為該等化合物適用於治療與LRRK2有關之疾病，諸如路易體癡呆、帕金森氏病或癌症。

Description

作為LRRK2抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
本發明係關於作為LRRK2抑制劑且由此適用於療法之芳基吡咯并吡啶衍生物，且關於包含該等化合物之醫藥組成物。
帕金森氏病(Parkinson's disease)為一種神經退化性疾病。其為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)後之第二大常見神經退化性疾病且影響超過1% 65歲以上之群體。帕金森氏病之臨床特徵為靜止性震顫、運動徐緩及肌肉僵硬。在病理學上，該疾病之特徵為多巴胺激導性神經元缺乏從而隨後腦中之多巴胺含量減少，及多巴胺激導性神經元中之蛋白質α-突觸核蛋白凝集。此等稱為路易體(Lewy-body)之凝集物由在絲胺酸-129處磷酸化之不溶性α-突觸核蛋白及泛素構成。當前帕金森氏病治療劑介入策略旨在提高腦中分佈多巴胺激導性神經元之區域中的多巴胺含量。左旋多巴(Levadopa)為多巴胺之前驅物，且其治療性用於提高多巴胺含量。卡比多巴為酶芳族-L-胺基酸脫羧酶(亦稱作DOPA脫羧酶)之抑制劑且其通常與左旋多巴共投予以提高左旋多巴到達腦中臨床相關區域之分率。投予單胺氧化酶B抑制劑以藉由阻斷多巴胺代謝提高多巴胺含量。作為替代方案，投予多巴胺促效劑以刺激多巴胺激導性神經元，其作用類似於藉由提高多巴胺含量所獲得之作用。儘管此等療法提供有利於患者之顯著症狀，但其亦與不良副作用有關且通常在長期治療後變得無效。重要的是，此兩種現有療法均未解決潛在問題及病因問題，亦即多巴胺激導性神經元之進 行性損失或失活。
富白胺酸重複激酶2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2；LRRK2)為一種2527個胺基酸之蛋白質，其參與催化磷酸化及GTP-GTD水解。人類LRKK2 mRNA之NCBI參考序列為NM_198578.2。已有證據展示LRRK2與帕金森氏病之發病機制之間的關係。已展示LRRK2在絲胺酸-129處磷酸化α-突觸核蛋白，且如上所述，此磷酸化形式構成路易體之顯著部分[Biochem Biophys Res Comm.,387,149-152,2009]。此外，已展示LRRK2功能域中之單核苷酸多形現象引起家族性及偶發性帕金森氏病。迄今已鑑別至少6種病原性變異體，亦即Gly2019Ser、Ile2020Thr、Argl441Cys、Argl441Gly、Argl441His及Tyrl699Cys[Parkinsonism Rel Dis.,15,466-467,2009；MovementDis.,25,2340-2345,2010；Neuron,44,601-607,2004；及Lancet,365,412-415,2005]。重要的是，與LRRK2突變有關之帕金森氏病的臨床特徵不能與特發性帕金森氏病中特有之臨床特徵區別。此高度提出一種常見發病機理且表明LRKK2活性為帕金森氏病進展之限速因子[FEBS Journal,276,6436-6444,2009]。
LRRK2相關之帕金森氏病的最常見發病形式存在於LRRK2蛋白之激酶域中胺基酸取代Gly2019Ser之攜帶者中。Gly2019Ser帕金森氏病以自體顯性方式遺傳，從而表明LRRK2蛋白存在功能獲得突變。為支持此觀點，生物化學研究展示在激酶域中胺基酸位置2019之甘胺酸至絲胺酸取代以及胺基酸位置2020之異白胺酸至蘇胺酸取代可使LRRK2之激酶活性提高[Proc.Nat.Acad.Sci USA,102,16842-16847,2005]。此表明過度活化LRRK2作為病因參與家族形式帕金森氏病之發病機制。由此，LRRK2(包括例如G2019S及I2020T突變)之抑制劑可用作家族性帕金森氏病之疾病調節處理。
在細胞及動物研究中，已鑑別LRRK2蛋白中之數個磷酸化位點。最顯著地，人類LRRK2中恰位於富白胺酸重複域之胺基末端的兩個 保守殘基-胺基酸位置910之絲胺酸及胺基酸位置935之絲胺酸介導與14-3-3蛋白質之結合。展示絲胺酸殘基910及935之磷酸化取決於活性LRRK2構形，且另外，LRRK2激酶抑制劑可抑制此兩個位點之磷酸化[Biochem J.,430,405-13,2010；J.Neurochem.,120：37-45,2012]。
已展示LRRK2激酶抑制劑濃度依賴性抑制表現LRRK2及LRRK2-G2019S之細胞模型以及來自PD患者之LRRK2 G2019S突變的同種接合子且表現LRRK2之人類淋巴母細胞中之LRRK2-Ser910及LRRK2-Ser935磷酸化。此外，活體內投予LRRK2抑制劑後LRRK2激酶抑制劑量依賴性抑制小鼠腦之LRRK2-Ser910及LRRK2-Ser935磷酸化。[ACS Med.Chem.Lett.3(8),658-662,2012.]。
LRRK2之常見單核苷酸多形現象亦與帕金森氏病有關[Nat Genet 2009年11月；41(12)：1308-12][Mov Disorder 27(6)1823-1826 2012]。對G2019S攜帶者狀態進行校正之全基因組關聯整合分析研究(genome wide association meta-analysis study)表明次要對偶基因頻率(minor allele frequency；MAF)高於1%之常見LRRK2變異體亦與帕金森氏病之風險增加有關[Lancet.311,641-649,2011]。另外，常見外顯子多形變異體之研究已突顯數種LRRK2帕金森氏病風險變異體：高加索人之M1646T突變，亞洲群體之A419V突變以及先前發現之G2385R突變。基因組研究亦已鑑別其他LRRK2帕金森氏病風險變異體，諸如N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T及Y2189[LancetNeurol.10,898-908,2011]。此表明LRRK2抑制劑亦可用於攜帶常見基因組LRRK2變異體(諸如M1646T、G2385R及A419V)(尤其)以及常見及罕見LRRK2變異體(諸如N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T及Y2189C)之帕金森氏病患者的疾病調節處理。
近年來已展現活體內在S1292上發生LRRK2自體磷酸化且 此可藉由LRRK2激酶抑制來抑制。此外，S1292磷酸化由數種家族性帕金森氏病LRRK2變異體增強。因此，自體磷酸化充當有效LRRK2激酶活性指示者，因為家族性帕金森氏病LRRK2變異體提高S1292上LRRK2自體磷酸化之水準。然而，因為帕金森氏病變異體提高自體磷酸化，故進一步表明磷酸化S1292可能對於激酶之異常作用很重要，由此為帕金森氏病之重要風險因子[Science Trans.Med，第4卷，164,1-12,2012]。
實際上，如上所述，由於LRRK2相關之帕金森氏病與特發性帕金森氏病之臨床特徵極類似，故此亦表明LRRK2抑制劑可用於治療偶發性PD。
如上所確定，LRRK2抑制劑可用於治療帕金森氏病，且尤其提及與LRRK2突變(諸如Gly2019Ser)有關之帕金森氏病。此外，預期LRRK2抑制劑亦適用於治療與LRRK2有關之其他疾病。LRRK2已鑑別為路易體之核心組分，由此預期適用於治療路易體癡呆(Lewy body dementia)[Neuropathol Appl.NeurobioL,34,272-283,2008]。LRRK2 mRNA之表現在腦、肺、腎、脾及血液中高度富含表明增加之LRRK2活性的功能性影響很可能與該等區域相關之病原性及病理性病狀最相關。此觀點之證明可見於如下研究中，其展示LRRK2 Gly2019Ser突變攜帶者之非皮膚癌及尤其腎癌及肺癌之風險增加[Mov.Disorder,25,2536-2541,2010]。乳突狀腎癌及甲狀腺癌中亦鑑別到LRRK2藉由染色體擴增過度表現。此外，已報導LRRK2與涉及免疫系統異常反應之疾病具有遺傳關聯。發炎性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)以及麻風即為此情況[Nat Genet.42,1118-1125,2010；Inflamm.Bowel.Dis.16,557-558,2010；N Engl.J Med.361,2609-2618,2009；Inflamm.Bowel.Dis.doi：10.1002/ibd.21651,2011]。
根據本發明者之學識，尚未有人開發出作為LRRK2抑制劑之芳基吡咯并吡啶衍生化合物。
本發明者意外發現作為LRRK2抑制劑之某些芳基吡咯并吡啶衍生物。因此，在一個具體實例中，本發明提供一種下式A化合物
其中R1表示H或NHR2基團，R2表示H或具有1或2個N之5或6員雜芳族環，該雜芳族環視情況經1或2個各獨立地選自包含以下之群的基團取代：CF3、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺，R3表示5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經以下取代：H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基，L不存在或表示(CH2)n，n=1或2，R4表示H、NH2或具有1或2個選自N或O之雜原子的5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個C1-C3烷基、1或2個C2-C3烷氧基、1或2個C1-C3烷基胺或1或2個C2-C3烷氧基胺取代，及其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為該化合物不選自：4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-羥基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或4-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。
在一個具體實例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含上式A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個具體實例中，本發明提供上式A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。
在一個具體實例中，本發明提供上式A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與LRRK2有關之疾病的方法中。
在一個具體實例中，本發明係關於上式A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用於治療與LRRK2有關之疾病的醫藥品。
在一個具體實例中，本發明係關於一種治療與LRRK2有關之疾病的方法，該方法包含投予有需要之患者治療有效量之上式A之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之一具體實例，式A之化合物可具有選自H或具有1或2個N之5或6員雜芳族環的R2基團，該雜芳族環視情況經1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基、1或2個C1-C3烷基胺或1或2個C1-C3烷氧基胺取代。
根據本發明之另一具體實例，式A之化合物可具有選自以下雜芳族環之R2基團： 其視情況經1或2個各獨立地選自包含以下之群的基團取代：CF3、鹵素、 C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺。*表示連接點。
R3可根據一具體實例選自包含以下之群：
此外，在一些具體實例中，式A之化合物可具有選自包含以下之群的-R3-L-R4： 其中R5及R6各獨立地表示H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，且L及R4各獨立地如上文對於式A所定義。*表示連接點。
此外，R4可由下式表示： *表示連接點。
在本發明之特定具體實例中，化合物選自： 4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-乙基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[1-(嗎啉-4-基甲基)吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-甲基苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-乙基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-胺基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-胺基-4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-苯基-6-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或其醫藥鹽。
上述化合物可作為唯一活性成分或與其他活性成分組合存在於組成物中。此外，一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑可存在於組成物中。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心，且預期任何光學異構體(亦即對映異構體或非對映異構體)(如經分離、純或經部分純化光學異構體及其任何混合物(包括外消旋混合物，亦即立體異構體之混合物))均包括在本發明之範疇內。
在此情形下應瞭解，當規定對映異構體形式時，化合物為對映異構體過量，例如基本上為純形式。因此，本發明之一個具體實例係關於具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳至少98%之對映異構體過量之本發明化合物。
可藉由已知方法將外消旋形式解析為光學對映體，例如藉由用光活性酸分離其非對映異構鹽，且藉由用鹼處理來釋放光活性胺化合物。將外消旋物解析為光學對映體之另一方法係基於對光活性基質層析。亦可藉由形成非對映異構衍生物來解析本發明化合物。可使用熟習此項技術者已知的其他解析光學異構體之方法。該等方法包括由J.Jaques,A.Collet及S.Wilen於「Enantiomers,Racemates,and Resolutions」,John Wiley and Sons,New York(1981)中論述之方法。亦可由光活性起始物質製備光活性化合物。
此外，當分子中存在雙鍵或完全或部分飽和環系統時，可形 成幾何異構體。預期任何幾何異構體(如經分離、純或經部分純化幾何異構體或其混合物)均包括在本發明之範疇內。同樣，具有限制旋轉之鍵的分子可形成幾何異構體。此等異構體亦意欲包括在本發明之範疇內。
此外，本發明之一些化合物可以不同互變異構形式存在且預期化合物能夠形成之任何互變異構形式均包括在本發明之範疇內。
在本發明之情形下，「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」包括酸加成鹽、醫藥學上可接受之金屬鹽、銨及烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適當無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似酸。
適合有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、羥基乙酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA酸、羥基乙酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵基茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似酸。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括J.Pharm.Sci.1977,66,2中所列舉之醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用方式併入本文中。
術語「芳族基(aromatic)」指具有共軛不飽和(4n+2)π電子系統(其中n為正整數)(有時稱為離域π電子系統)之環狀部分。術語「雜芳族基(heteroaromatic)」意欲表示具有一或多個雜原子之芳族環結構。實例可包括吡啶基及嘧啶基。
在本發明之情形下，「烷基(alkyl)」意欲表示直鏈或分支鏈飽和烴。詳言之，C1-C6烷基意欲表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之 烴，且同樣，C1-C3烷基意欲表示具有1、2或3個碳原子之烴。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷氧基(alkoxy)」指式-O-烷基之基團，其中烷基如上文所定義。詳言之，C1-C6烷氧基意欲表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烴，且同樣，C1-C3烷氧基意欲表示具有1、2或3個碳原子之烴。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異丙氧基及其類似基團。
術語「烷基胺(alkylamine)」或「烷氧基胺(alkoxyamine)」意欲指RNH2形式之胺，其中R為如上文所定義之烷基或烷氧基。
在本發明之情形下，「鹵素(halogen)」意欲表示元素週期表第七主族之成員，諸如氟、氯、溴及碘。
「雜原子(Heteroatom)」欲意謂硫、氧或氮。
如本文所用之術語「環(cyclic)」指任何環狀結構，包括脂環族、雜環、芳族及雜芳族非稠環系統。術語「員(membered)」意欲表示構成環之骨架原子之數目。由此，例如，吡啶基、哌喃基及嘧啶基為六員環，且吡咯基、四氫呋喃基及噻吩基為五員環。
如本文單獨或組合使用之術語「雜環(heterocycle/heterocyclic)」及「雜環基(heterocyclyl)」指含有5至6個環原子之飽和或不飽和非芳族環，其中環原子中之一或多者為雜原子。
在本發明之一些具體實例中，雜環欲意謂具有1或2個雜原子之5或6員環結構。
如本文單獨或組合使用之術語「取代基(substituent)」或「經取代(substituted)」指可用於置換氫之基團。
在本發明之情形下，術語化合物之「治療有效量 (therapeutically effective amount)」意欲表示在包含投予該化合物之治療性介入中足以治療、緩和或部分延滯既定疾病之臨床表現及其併發症的量。足以實現此目的之量定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量取決於疾病或損傷之嚴重性以及個體之體重及一般狀況。應瞭解，可使用常規實驗、例如藉由建構值之矩陣且測試矩陣中之不同點來確定適當劑量，其全部屬於熟練醫師之一般技術範疇。
在本發明之情形下，術語「治療(treatment/treating)」意謂出於與疾病鬥爭之目的管理及護理患者。該術語意欲包括對患者所罹患之既定疾病的所有類型的治療，諸如投予活性化合物以緩和症狀或併發症、延遲疾病之進展、緩和或減輕症狀及併發症及/或治癒或去除疾病。待治療患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。在本發明之情形下，「疾病(disease)」可與病症、病狀、障礙、功能障礙及其類似表述同等使用。
如上所確定，LRRK2抑制劑可用於治療帕金森氏病，且尤其提及與LRRK2突變(諸如Gly2019Ser)有關之帕金森氏病。此外，預期LRRK2抑制劑亦適用於治療與LRRK2有關之其他疾病。LRRK2已鑑別為路易體之核心組分，由此預期適用於治療路易體癡呆[Neuropathol Appl.Neurobiol,34,272-283,2008]。LRRK2 mRNA之表現在腦、肺、腎、脾及血液中高度富含表明增加之LRRK2活性的功能性影響很可能與該等區域相關之病原性及病理性病狀最相關。此觀點之證明可見於如下研究中，其展示LRRK2 Gly2019Ser突變攜帶者之非皮膚癌及尤其腎癌及肺癌之風險增加[Mov.Disorder,25,2536-2541,2010]。乳突狀腎癌及甲狀腺癌中亦鑑別到LRRK2藉由染色體擴增過度表現。此外，已報導LRRK2與涉及免疫系統異常反應之疾病具有遺傳關聯。發炎性腸病(諸如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)以及麻風即為此情況[Nat Genet.42,1118-1125,2010；Inflamm.Bowel.Dis.16,557-558,2010；N Engl.J Med.361,2609-2618,2009；Inflamm.Bowel.Dis.doi： 10.1002/ibd.21651,2011]。
由此，如上文式A中所述之化合物或包含該等化合物之組成物可用於治療特徵為LRRK2或LRRK2之突變形式(諸如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T或Y2189C)過度表現的疾病或病症。
該疾病或病症可為選自路易體癡呆或帕金森氏病之CNS疾病，其中帕金森氏病諸如特發性帕金森氏病或偶發性帕金森氏病或攜帶任一上述LRRK2突變、尤其G2019S突變之帕金森氏病患者的帕金森氏病。
在另一具體實例中，如上文式A中所述之化合物或包含該等化合物之組成物可用於治療特徵為LRRK2或LRRK2之突變形式(諸如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T或Y2189C)過度表現的癌症或免疫相關病症。
癌症疾病可存在於腦、肺、腎及脾或血液器官中，諸如腎癌、肺癌、皮膚癌及乳突狀腎癌及甲狀腺癌。
在一個具體實例中，免疫相關病症可為克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或麻風。
在一個具體實例中，以每天每公斤體重約0.001mg至每公斤體重約100mg之量投予本發明化合物。詳言之，日劑量可在每天每公斤體重0.01mg至每公斤體重約50mg範圍內。精確劑量取決於投藥頻率及模式、所治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況、所治療病狀之性質及嚴重性、任何欲治療之伴隨疾病、所要治療效果及熟習此項技術者已知之其他因素。
本發明化合物之成人典型口服劑量在1-1000毫克/天範圍 內，諸如1-500毫克/天。
本發明化合物可以單次或多次劑量以純化合物單獨投予或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合投予。本發明之醫藥組成物可根據諸如以下文獻中揭示之習知技術與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑一起調配：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press,2012。在本發明之情形下，「賦形劑(excipient)」、「載劑(carrier)」、「稀釋劑(diluent)」、「佐劑(adjuvant)」及其類似表述同等使用且欲意謂同類物質。
醫藥組成物可經特別調配以用於藉由任何適合途徑投予，諸如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑，較佳為經口途徑。應瞭解，較佳途徑取決於欲治療個體之一般狀況及年齡、欲治療病狀之性質及所選活性成分。
用於口服投予之醫藥組成物包括諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、粉末及顆粒之固體劑型。適當時可將該等劑型製備成具有塗層。
用於經口投予之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
用於非經腸投予之醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液及乳液以及在使用前於無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌粉末。
其他適合投藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏、乳膏、凝膠、吸入劑、經皮貼片、植入劑等。
本發明化合物宜以含有該等化合物之單位劑型投予，其含有量為約0.1至500mg，諸如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg 本發明化合物。
對於非經腸投藥，可利用本發明化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時應適當緩衝該等水溶液，且首先使用足夠生理食鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等張。水溶液尤其適用於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投予。所用無菌水性介質均可藉由熟習此項技術者已知之標準技術容易地獲得。
適合醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚。液體載劑之實例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。接著，以適用於所揭示投藥途徑的多種劑型容易地投予藉由組合本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑而形成的醫藥組成物。
適用於口服之本發明調配物可以離散單元形式提供，諸如膠囊或錠劑，其各含有預定量之活性成分，且其可包括適合賦形劑。此外，經口可用劑型可為粉末或顆粒、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液形式。
若固體載劑用於口服，則製劑可為錠劑，例如以粉末或丸粒形式放入硬明膠膠囊中或呈片劑或口含劑形式。固體載劑之量可變化，但通常為約25mg至約1g。
若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體形式，諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液。
錠劑可藉由混合活性成分與普通佐劑及/或稀釋劑繼而在習知壓片機中壓縮混合物製備。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。通常可使用任何其他佐劑或添加劑以達成此等目的，諸如可使用著色劑、芳香劑、防腐劑 等，其限制條件為其與活性成分相容。
本文所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請案及專利)在此均以全文引用的方式以相同程度併入本文中，其引用程度就如同已個別且特別規定將各參考文獻以引用的方式併入且在本文中闡述其全文一般(法律允許之最大程度)，與本文中別處任何各別提供之特定文獻之併入無關。
除非本文中另外規定或上下文明顯矛盾，否則描述本發明之上下文中使用之術語「一(a/an)」及「該(the)」及類似指示物應視為涵蓋單數及複數兩者。舉例而言，除非另外規定，否則片語「該化合物(the compound)」應理解為指各種本發明「化合物(compound)」或特定描述態樣。
除非另外說明或與上下文明顯矛盾，否則本文中關於成分使用諸如「包含(comprise)」、「具有(have)」、「包括(include)」或「含有(contain)」之術語描述任何態樣或本發明態樣意欲支持「由特定成分組成(consist of particular element or elements)」、「基本上由特定成分組成(consist essentially of particular element or elements)」或「實質上包含特定成分(substantially comprise particular element or elements)」之類似態樣或本發明態樣(例如除非另外說明或與上下文明顯矛盾，否則本文中描述為包含特定成分之組成物應理解為亦描述由該成分組成之組成物)。
製備本發明之化合物
本發明之上文通式A之化合物(其中R1至R4及L如上文所定義)可藉由以下反應流程及實施例中所述之方法製備。在所述方法中可利用變體或改良方法，其自身為熟習此項技術之化學家所已知或可對於一般技術之人士顯而易知。此外，製備本發明化合物之其他方法對於熟習 此項技術之人士容易根據以下反應流程及實施例顯而易知。
本發明之產品可藉由以下通用方法製備：式I化合物或其鹽可藉由以下程序製備，其中R3為5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基取代；L為不存在或表示CHn，n=1或2；R4表示H、NH2或具有1或2個選自N或O之雜原子的5或6員雜環，該雜環視情況經C1-C3烷基、C2-C3氧基、C1-C3烷基胺或C2-C3烷氧基胺取代。
a)在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及適合鹼(諸如氟化鉀)存在下，使式II化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合(Suzuki coupling)或如(D.W.Knight,「Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centres」,Comprehensive Organic Synthesis，第3卷，第481-520頁，Pergamon Press,1991)中所述之其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(其中R3表示例如3-甲氧基苯基)反應。可在微波系統中進行加熱。
b)步驟1：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化將保護基(P)(諸 如苯基磺醯基)連接於式II化合物，諸如在適當溫度(諸如環境溫度)下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)及催化劑(諸如4-二甲基胺基吡啶)存在下，使式II與苯基磺醯氯反應，得到式III化合物。
步驟2：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如四氫呋喃與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II))及適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下，使式III化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與視情況經保護之酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(諸如1-(三異丙基矽烷基)吡咯-3-基酸)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟3：使式IV化合物與甲醛水溶液在溶劑(諸如乙醇)中反應，繼而與胺(諸如嗎啉)反應，且在60-150之適合溫度下加熱。可在微波系統中進行加熱。
步驟4：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化自式V化合物移除保護基。此包括在60-150℃之適合溫度下，在水與另一適合溶劑(諸如四氫呋喃)之混合物中，在催化劑(諸如碳酸鉀)存在下水解式V化合物(其中P為苯基磺醯基)。可在微波系統中進行加熱。
c)步驟5：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如四氫呋喃與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II))及適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下，使上述步驟1中所製備之式III化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與視情況經取代之經甲醯基取代酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(諸如4-甲醯基-3-甲基苯基酸)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟6：使式VI化合物與胺(諸如嗎啉)在適合溶劑(諸如二氯甲烷)及催化劑(諸如乙酸)中反應，繼而與還原試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)反應且在適合溫度(諸如環境溫度)下加熱。
步驟7：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化自式V化合物移除保護基。此包括在60-150℃之適合溫度下，在水與另一適合溶劑(諸如四氫呋喃)之混合物中，在催化劑(諸如碳酸鉀)存在下水解式V化合物(其中P為苯基磺醯基)。可在微波系統中進行加熱。
式X化合物或其鹽(其中R3為5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環；L為CH2，R4表示NH2、NMe2或具有1或2個選自N及/或O之雜原子的5或6員雜環，該雜環視情況經C1-C3烷基、C2-C3氧基、C1-C3烷基胺或C2-C3烷氧基胺取代；R5表示H或C1-C3烷基)可藉由以下程序製備。
步驟8：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如四氫呋喃與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II))及適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下，使如上製備之式III化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與經X-、甲醯基二取代之芳基酸(XHCOR3B(OH)2)(X=Cl、Br或I)或相應酸酯(諸如3-氯-4-甲醯基-3-苯基酸)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟9：在適合催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))及適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下，在適合溶劑混合物(諸如1,2-二甲氧基乙烷及水)中且在 60-180℃之適當溫度下，使式VII化合物藉助於交叉偶合反應(諸如赫克反應(Heck reaction)或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與乙烯基硼氧烷(R5CH：CHBO)3(諸如2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷-吡啶複合物)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟10：使式VIII化合物與胺(諸如嗎啉)在適合溶劑(諸如二氯甲烷)及催化劑(諸如乙酸)中反應，繼而與還原試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)反應且在適合溫度(諸如環境溫度)下加熱。
步驟11：在適當壓力(諸如環境壓力)下，在適合溶劑(諸如甲醇)中，在催化劑(諸如10%鈀/碳)存在下，使式IX化合物與氫氣反應。
式XIII化合物或其鹽(其中R3為5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基取代)可藉由以下程序製備。
a)步驟12：在適當溫度(諸如-20℃至環境溫度)下，在適合溶劑(諸如 氯仿)中，使式II化合物與氧化劑(諸如間氯過氧苯甲酸)反應適合時間(諸如16小時)，繼而用甲烷磺酸處理。
步驟13：使式XI化合物之甲烷磺酸鹽於適合溶劑(諸如乙腈)中之懸浮液與硫酸二甲酯反應，在適合溫度(諸如40-70℃)下加熱，隨後用濃氨之甲醇溶液處理且在密封管中在適當溫度(諸如40-70℃)下加熱。
步驟14：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及適合鹼(諸如氟化鉀)存在下，使式XII化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或如[D.W.Knight,「Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centres」,Comprehensive Organic Synthesis，第3卷，第481-520頁，Pergamon Press,1991]中所述之其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(其中R3表示例如苯基)反應。可在微波系統中進行加熱。
b)步驟15：使如上製備之式XI化合物之甲烷磺酸鹽於適當溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中之溶液與甲烷磺醯氯反應，且在60-100℃之適合溫度下加熱。
步驟16：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化將保護基(P)(諸如苯基磺醯基)連接於式XIV化合物，諸如在適當溫度(諸如環境溫度)下，在適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在鹼(諸如三乙胺)及催化劑(諸如4-二甲基胺基吡啶)存在下，使式XIV與苯基磺醯氯反應，得到式XV化合物。
步驟17：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中，在適合催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))、膦配體(諸如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)及適合鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，使式XV化合物藉助於交叉偶合反應(諸如布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與苯甲胺(RCH2NH2)(其中R表示例如苯基)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟18：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及適合鹼(諸如氟化鉀)存在下，使式XVI化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(其中R3表示例如3-甲基苯基酸)反應。
步驟19：在適合溫度及壓力(諸如環境溫度及壓力)下，在適合溶劑(諸如乙醇)中，在催化劑(諸如10%鈀/碳)存在下使式XVII化合物與氫氣反應。
式XIX化合物或其鹽(其中R2表示具有1或2個N之5或6員雜芳族環，該雜芳族環視情況經C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、鹵基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺取代，R3為5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基取代)可藉由以下程序製備。
a)步驟20：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中，在適合催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))、適當膦配體(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)及適合鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，使如上製備之式XIV化合物藉助於交叉偶合反應(諸如布赫瓦爾德偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與胺(R2NH2)(其中R2表示例如(1-甲基-1H-吡唑-3-基))反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟21：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及適合鹼 (諸如氟化鉀)存在下，使式XVIII化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與酸(R3B(OH)2)或相應酸酯(其中R3表示例如苯基)反應。可在微波系統中進行加熱。
b)步驟22：使式XIV化合物與碘化鈉及乙醯氯在適合溶劑(諸如乙腈)中且在適當溫度(環境溫度至80℃)下反應，得到式XX化合物。
步驟23：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化將保護基(P)(諸如2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM))連接於式XX化合物，諸如在-20℃至環境溫度之適當溫度下，在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中，在鹼(諸如氫化鈉)存在下使式XX與2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯反應，得到式XXI化合物。
步驟24：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷)中，在催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0)及碘化亞銅)存在下，在氯化鋰存在下，使式XXI化合物藉助於交叉偶合反應(諸如斯迪勒偶合(Stille coupling)或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與視情況經取代之三正丁基錫烷(R3Sn(Bu)3)(諸如4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟25：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如甲苯)中，在適合催化劑(諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))、膦配體(諸如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos))及適合鹼(諸如第三丁醇鈉)存在下，使式XXII化合物藉助於交叉偶合反應(諸如布赫瓦爾德偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與芳基胺R2NH2反應。可在微波系 統中進行加熱。
步驟26：使用熟習此項技術之人士已知之標準化學轉化，自式XXIII化合物移除保護基，諸如在0-100℃之適當溫度下，在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中與氟化四正丁銨反應，得到式XIX化合物。
c)步驟27：使式XX化合物藉助於上述交叉偶合反應進行反應，得到式XXIV化合物。
步驟28：將保護基(P)(諸如2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基)(SEM)連接於上述式XXIV化合物，得到式XXII化合物，其可如上所述轉化為式XIX化合物。
式XXVI化合物或其鹽(其中R2表示具有1或2個N之5或6員雜芳族環，該雜芳族環視情況經C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺取代，其中R3為5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基取代，L表示CHn(n=1 或2)，且R4表示H、NH2或具有1或個選自N或O之雜原子的5或6員雜環，該雜環視情況經C1-C3烷基、C2-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C2-C3烷氧基胺取代)可藉由以下程序製備。
步驟29：在60-150℃之適合溫度下，在適合溶劑(諸如1,4-二噁烷與水之混合物)中，在適合催化劑(諸如雙(三-第三丁基膦)鈀(0))及適合鹼(諸如氟化鉀)存在下，使如上製備之式XVIII化合物藉助於交叉偶合反應(諸如鈴木偶合或其他過渡金屬催化之交叉偶合反應)與經甲醯基取代之酸(HCO-R3B(OH)2)或相應酸酯(其中R3表示例如苯基)反應。可在微波系統中進行加熱。
步驟30：使式XXV化合物與胺(諸如嗎啉)在適合溶劑(諸如二氯甲烷)及催化劑(諸如乙酸)中反應，繼而與還原試劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)反應且在適合溫度(諸如環境溫度)下加熱。
通用方法
用CEM Discover®儀器進行微波加熱。
本發明化合物藉由使用方法A-F之一的高效液相層析-質譜(LC-MS)及質子核磁共振(1H NMR)譜特性化。
LC-MS方法A
儀器：具有DAD及MSD G1946 D之Agilent HP1100(正及負電離，掃描範圍：150-1000 Da)或具有DAD及 MSD 6140之Agilent HP1200(正及負電離，掃描範圍：150-1000 Da)。在230nm、254nm及270nm下進行UV偵測。兩種儀器之條件及方法相同。
管柱：Gemini NX 5μm C18，30×2.1mm，來自Phenomenex。 溫度：40℃。
移動相：溶劑A：水/10mM甲酸銨/0.08%(v/v)甲酸，pH=3.5。 溶劑B：乙腈/5.3%(v/v)溶劑A/0.08%(v/v)甲酸。注射體積：1μL
梯度：
LC-MS方法B
儀器：連接於Agilent MSD 6140單級四極桿之具有多模式源之Agilent 1200 SL系列(ESI/APCI，正及負模式電離，掃描範圍150-850 Da)。在230nm、254nm及270nm下進行UV偵測。
管柱：Kinetex C18，2.6微米，50×2mm，來自Phenomenex。溫度：55℃。
移動相：溶劑A：水/10mM甲酸銨/0.08%(v/v)甲酸，pH=3.5。 溶劑B：乙腈/5.3%(v/v)溶劑A/0.08%(v/v)甲酸。
注射體積：1μL。
梯度：
LC-MS方法C
管柱：BEH C18，1.7微米，50×2.1mm，來自Acquity 溫度：55℃。
移動相：溶劑A：水/0.1%(v/v)甲酸。 溶劑B：乙腈/0.1%(v/v)甲酸。
梯度：
LC-MS方法D
管柱：BEH C18，1.7微米，50×2.1mm，來自Acquity 溫度：55℃。
移動相：溶劑A：水/0.1%(v/v)甲酸。 溶劑B：乙腈/0.1%(v/v)甲酸。
梯度：
LC-MS方法E
管柱：XBridge C18，2.5微米，50×4.6mm 溫度：35℃。
移動相：溶劑A：水/0.1%(v/v)甲酸。 溶劑B：乙腈/0.1%(v/v)甲酸。
梯度：
LC-MS方法F
管柱：XBridge C18，2.5微米，50×4.6mm 溫度：35℃。
移動相：溶劑A：5mM碳酸氫銨水溶液(pH 10) 溶劑B：乙腈
梯度：
使用Bruker DPX-400MHz NMR光譜儀進行1H(400MHz)核磁共振(NMR)分析。光譜參照物為已知化學位移之樣品溶劑。1H NMR資料經報導以表明化學位移(δ)(百萬分率，ppm)、積分(例如1H)及多重性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；sept，七重峰；m，多重峰；br，寬峰；dd，雙二重峰等)。
製備中間物 1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.61g)溶解於乾圓底燒瓶中之二氯甲烷(120mL)中。依序添加4-二甲基胺基吡啶(0.25g)及三乙胺(4.24mL)。隨後添加苯基磺醯氯(3.11ml)，且在環境溫度下在氮氣下攪拌反應物3.5小時。隨後使反應混合物分配於二氯甲烷(200mL)與鹽水(100ml)之間。分離有機相，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。由乙醚(2×50mL)濕磨殘餘物。過濾所得沈澱物且在抽吸下乾燥，得到6.33g(98%)米色固體，其經鑑別為1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)318(MH+)；tR=2.59。
1-(苯磺醯基)-4-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.20g)溶解於四氫呋喃(4mL)中。依序添加1-(三異丙基矽烷基)吡咯-3-基酸(0.20g)、水(1mL)及碳酸鉀(0.26g)。用氮氣將反應物脫氣且添加二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II)(0.020g)，將反應物再脫氣且在密封微波處理小瓶中加熱至100℃後維持1小時。再依序添加0.10g1-(三異丙基矽烷基)吡咯-3-基酸及二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II)(0.010g)。用氮氣將反應物脫氣且用微波在100℃下再加熱1小時。隨後冷卻反應混合物且分配於乙酸乙酯(50mL)與鹽水(30mL)之間。將經分離有機相經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。隨後對殘餘物進行矽膠(20g)管柱層析(己烷與乙酸乙酯/己烷(1：1)，梯度溶離)。以橙色固體(0.087g，40%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為1-(苯磺醯基)-4-(1H-吡咯-3-基)-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)349(MH+)；tR=2.5。
1-(苯磺醯基)-4-[1-(嗎碄-4-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-(1H-吡咯-3-基)-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.083g)溶解於乙醇(10mL)中，且依序添加甲醛(37%水溶液，0.07mL)及嗎啉(0.17mL)。在微波處理小瓶中加熱反應混合物至110℃後維持2小時。隨後冷卻反應混合物且在真空中濃縮。使殘餘物分配於乙酸乙酯(50mL)與鹽水(30mL)之間。將經分離有機相經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。隨後對殘餘物進行矽膠(10g)管柱層析[二氯甲烷隨後乙酸乙酯/二氯甲烷(1：2)，梯度溶離]。以透明膠狀物(0.029g，27%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為1-(苯磺醯基)-4-[1-(嗎啉-4-基甲基)吡咯]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法A)448(MH+)；tR=2.5。
1-(苯磺醯基)-4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.20g)溶解於四氫呋喃(12mL)中。隨後依序添加4-甲醯基-3-甲基苯基酸(0.291g)、水(3mL)及碳酸鉀(0.52g)。將反應混合物用氮氣脫氣且添加二氯化[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.04g)。隨後再用氮氣將反應混合物脫氣且在密封微波處理小瓶中加熱至100℃後維持1小時。隨後經冷卻反應混合物分配於乙酸乙酯(150mL)與鹽水(100mL)之間。將經分離有機相經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。隨後將殘餘物裝載於50g矽膠管柱上且依序用己烷及乙酸乙酯/己烷(1：2)(梯度洗提)洗提。以黃色油狀物(0.38g，75%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為1-(苯磺醯基)-4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法A)402(MH+)；tR=2.68。
1-(苯磺醯基)-4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.38g)及嗎啉(0.41mL)溶解於二氯乙烷(20mL)中。向所得溶液中依序添加兩滴乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.60g)。在環境溫度下在氮氣下攪拌反應混合物24小時，隨後分配於二氯甲烷(150mL)與鹽水(100mL)之間。分離有機相，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。隨後將殘餘物裝載於50g二氧化矽管柱上且以二氯甲烷至1：2乙酸乙酯/二氯甲烷之梯度洗提，得到透明膠狀物(0.40g，88%)，其經鑑別為1-(苯磺醯基)-4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)473(MH+)；tR=2.22。
1-(苯磺醯基)-4-(3-氯-4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
類似地由鈴木偶合用1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及3-氯-4-甲醯基苯基酸製備標題化合物，得到白色固體。產量：187mg，28%。LC-MS(方法A)(m/z)422(MH+)；tR=2.7。
4-(3-乙烯基-4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-(3-氯-4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.19g)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(7.5mL)中且依序添加2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷-吡啶複合物(0.21g)、碳酸鉀(0.12g)、水(2.5mL)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.025g)。隨後再用氮氣將反應混合物脫氣，隨後在密封微波處理小瓶中加熱至180℃後維持2小時。隨後經冷卻反應混合物分配於乙酸乙酯(100mL)與鹽水(60mL)之間。分離有機相，經硫酸鎂脫水 且在真空中濃縮。隨後用乙腈濕磨反應混合物，過濾所得沈澱物且在抽吸下乾燥，得到0.062g(51%)黃色固體，其經鑑別為4-(3-乙烯基-4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法A)274(MH+)；tR=2.25。
4-[3-乙烯基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
藉由類似於實施例7經由用嗎啉對4-(3-乙烯基-4-甲醯基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈進行還原胺基化製備標題化合物，得到白色固體。產量：32mg,41%。LC-MS(方法A)(m/z)345(MH+)；tR=1.8
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-S-甲腈-7-氧化物甲烷磺酸鹽
將4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.00g)懸浮於氯仿(60mL)中且冷卻反應混合物至0℃。隨後經10分鐘逐部分添加間氯過氧苯甲酸且隨後在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。隨後經約1分鐘逐滴添加甲烷磺酸(1.64mL)。隨後用乙醚(60ml)稀釋反應混合物，冷卻(冰水 浴)，隨後攪拌30分鐘。過濾所得沈澱物且用乙醚(3×20mL)洗滌殘餘物。在真空中(60℃)乾燥所得固體2小時，得到5.23g(88%)米色固體，其經鑑別為4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈-7-氧化物甲烷磺酸鹽；LC-MS(方法A)im/z)194(MH+)；tR=1.37。
6-胺基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈-7-氧化物甲烷磺酸鹽(2.00g)懸浮於乙腈(15mL)中，隨後添加硫酸二甲酯(0.79g)。在60℃下攪拌懸浮液16小時，之後形成透明棕色溶液。
冷卻反應混合物至室溫且轉移至3×15mL Ace玻璃管中。隨後向各管中添加7N氨之甲醇溶液(5mL)。隨後在70℃下加熱密封管48小時。隨後在冰浴中冷卻反應混合物，合併各管之內含物且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析[乙酸乙酯之異己烷溶液(0-100%)，梯度洗提]純化殘餘物。以灰白色固體形式獲得(0.053g，5%)之經洗提物質經鑑別為6-胺基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)193(MH+)；tR=1.79。
4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈-7-氧化物甲烷磺酸 (5.37g)懸浮於DMF(50mL)中。隨後添加甲烷磺醯氯(10.87g)，隨後加熱反應混合物至80℃後維持10分鐘，得到淺棕色溶液。
隨後冷卻反應混合物且在減壓下蒸發。用二氯甲烷濕磨所得黃色膠狀物。過濾沈澱物，隨後乾燥，得到淡黃色粉末(2.72g，46%)，其經鑑別為4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)210(M-H)-；tR=1.77。
1-(苯磺醯基)--4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈懸浮於無水二氯甲烷(20mL)中。隨後依序添加三乙胺(0.290g)及4-二甲基胺基吡啶(0.023g)。向反應混合物中逐滴添加苯磺醯氯(0.41g)；形成透明溶液。在室溫下在N2下保持攪拌反應混合物2小時，隨後在減壓下蒸發。用水濕磨殘餘物；過濾所得沈澱物且在60℃下在真空中乾燥，得到米色固體(0.56g，83%)，其經鑑別為1-(苯磺醯基)-4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)352(M+)；tR=2.74。
6-(苯甲基胺基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向微波小瓶中添加1-(苯磺醯基)-4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.30g)、苯甲胺(0.046g)、第三丁醇鈉(0.40g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.039g)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.054g)，繼而添加無水DMF(15mL)。用N2沖洗混合物約10分鐘，隨後在密封處理小瓶中用微波加熱至120℃後維持1小時。蒸發反應混合物，隨後進行矽膠管柱層析[乙酸乙酯-異己烷(0-100%)，梯度洗提]。以紅色固體(0.14g，59%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為6-(苯甲基胺基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)283(M+H+)；tR=2.47。
6-(苯甲基胺基)-4-(3-甲基苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將6-(苯甲基胺基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.063g)、3-甲基苯基酸(0.040g)、氟化鉀(0.026g)及雙(三-第三丁基膦)鈀 (0)(0.006g)懸浮於1,4-二噁烷：水(6：1，3.5mL)中。隨後在室溫下在氮氣流下攪拌反應混合物5分鐘，隨後在120℃下在密封微波處理小瓶中加熱60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離有機相，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟層析[乙酸乙酯-異己烷溶液(0-100%)，梯度洗提]。以米色固體(0.033g，58%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為6-(苯甲基胺基)-4-(3-甲基苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)339(MH+)；tR=2.65。
4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-S-甲腈
向微波小瓶中添加4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.118g)、1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.027g)、第三丁醇鈉(0.269g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.026g)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.035g)，繼而添加無水DMF(5mL)。用N2沖洗反應混合物約10分鐘，隨後用微波加熱至80℃後維持1小時。對反應混合物進行矽膠急驟管柱層析[二氯甲烷-甲醇(2-3%)]。以黃色固體(0.055g，78%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)273(M+H+)；tR=2.11。
4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.030g)、3-甲基-4-甲醯基苯基酸(0.036g)、氟化鉀(0.019g)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.008g)懸浮於1,4-二噁烷：水(6：1，3.5mL)中且在室溫下在N2流下攪拌5分鐘。隨後在密封處理小瓶中用微波加熱反應混合物至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離有機相，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析[乙酸乙酯-異己烷溶液(0-100%)，梯度洗提]。以黃色固體(0.014g，35%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-(4-甲醯基-3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法B)357(MH+)；tR=1.10。
4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向微波小瓶中添加4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.100g)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.080g)、第三丁醇鈉(0.22584g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.002g)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.030g)，繼而添加無水DMF(5mL)。用N2沖洗反應混合物約10分鐘，隨後用微波加熱至80℃後維持1小時。隨後冷卻反應混合物，經由矽藻土過濾且在減壓下蒸發經洗提物質。依序用甲苯及二氯甲烷濕磨所得淡棕色固體。所得黃色固體(0.064g，50%)經鑑別為4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)273(M+H+)；tR=1.62。
4-氯-6-[(吡啶-2-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向微波小瓶中添加4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.100g)、2-胺基吡啶(0.022g)、第三丁醇鈉(0.225g)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.002g)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos，0.030g)，繼而添加無水DMF(5mL)。用N2沖洗混合物約10分鐘，隨後在密封處理小瓶中用微波加熱至80℃後維持1小時。隨後經由矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮洗提液。用二氯甲烷濕磨殘餘棕色固體，得到米色固體(0.078g，62%)，其經鑑別為4-氯-6-[(吡啶-2-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)270(M+H+)；tR=1.24。
6-氯-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.0g，9.43mmol)於乙腈(50.0mL)中之溶液中添加碘化鈉(2.83g，18.86mmol)及乙醯氯(1.47g，18.86mmol)。在80℃下攪拌反應混合物24小時。隨後再添加一份碘化鈉(2.83g，18.86mmol)及乙醯氯(1.47g，18.86mmol)，且在80℃下再攪拌反應混合物24小時。隨後再添加一份碘化鈉(2.83g，18.86mmol)及乙醯氯(1.47g，18.86mmol)，且在80℃下再攪拌反應混合物24小時(總共72小時)。隨後添加水，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無水Na2SO4脫水且在減壓下蒸發。藉由SFC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(600mg，21.0%)；LC-MS(方法C)(m/z)301.79[M-H]+；tR=2.06分鐘。
SFC純化條件
在Waters SFC-200系統上操作製備型SFC，該系統由自動注射器及收集器、二元泵2545Q、UV可見偵測器2489型(在230nm下操作)組成。
管柱：乙基吡啶(150×30)mm
共溶劑百分率：15%甲醇
總流速：100mL/min
ABPR：150巴(bar)
UV：在230nm下
疊加時間：3.5分鐘
裝載/inj：20mg/inj
溶解性：甲醇：THF(3：1)
6-氯-4-碘-1-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將6-氯-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.7g，2.31mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20mL)中且冷卻所得溶液之溫度至0℃。添加氫化鈉(50%，0.14g，3.00mmol)，且攪拌反應混合物10分鐘。隨後添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.46g，2.77mmol)，且在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。完成反應(藉由TLC監測)後，添加水且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且在減壓下蒸發，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(900mg，90.0%)；LC-MS(方法C)(m/z)433.81[M+H]+；tR=3.19分鐘。
6-氯-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向6-氯-4-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，1.15mmol)及4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶(441mg，1.15mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加氯化鋰(97mg，2.30mmol)及碘化亞銅(10mg，0.057mmol)。用氮氣將反應混合物脫氣20分鐘，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(66mg，0.057mmol)。在90℃下加熱密封管中之反應混合物18小時。完成反應(藉由TLC監測)後，冷卻反應混合物至環境溫度，傾倒於冰冷之水中且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用飽和鹽水溶液洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。使用矽膠(100-200目)對殘餘物進行管柱層析且用15%乙酸乙酯之石油醚溶液洗提，得到300mg(產率：65%)呈棕色固體狀之6-氯-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；LC-MS(方法C)(m/z)399[M+H]+；tR=2.97。
以下本發明中間物類似製備：
6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-氯-4-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，1.15mmol)及2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶(441mg，1.15mmol)獲得300mg，其產率為65%；LC-MS(方法C)(m/z)399[M+H]+；tR=3.00。
6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將6-氯-4-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲腈(900mg，2.07mmol)與(2-甲基吡啶-4-基)酸(450mg，2.07mmol)於1,4-二噁烷(20.0mL)及水(4.0mL)中之混合物用氮氣脫氣15分鐘。
隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(120mg；0.10mmol)及碳酸銫(1.01g，3.11mmol)，且在100℃下在密封管中攪拌反應混合物18小時。完成反應(藉由TLC監測)後，添加水且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且在減壓下蒸發。對殘餘物進行矽膠(100-200目)管柱層析，用30%乙酸乙酯之石油醚溶液洗提，得到呈灰白色固體狀之化合物6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，60%)；LC-MS(方法E)(m/z)399[M+H]+；tR=3.81。
6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向6-氯-4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.5g，4.95mmol)及(5-甲基吡啶-3-基)酸於1,4-二噁烷(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加氟化鉀。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘。隨後添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0)，且在80℃下加熱反應混合物18小時。完成反應(藉由TLC監測)後，冷卻反應混合物至環境溫度且經由矽藻土床過濾。將洗提液傾倒於冰冷之水中且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水洗滌經合併之有機萃取物，用硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮，得到700mg(產率：53%)呈淺棕色固體狀 之6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：13.20(1H,s),8.65(1H,s),8.57(2H,s),7.92(1H,s),7.44(1H,s)2.40(3H,s)。
6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在0℃下向6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.7g，2.61mmol)於二甲基甲醯胺(15.0mL)中之溶液中添加氫化鈉(50%)(0.094g，3.91mmol)及2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.520g，3.13mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。完成反應(藉由TLC監測)後，添加水且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且蒸發，得到呈灰白色固體狀之6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(600mg，60%)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.78(1H,s),8.664-8.660(1H,d,/=1.6Hz),8.58(1H,s),7.93(1H,s),7.54(1H,s),5.68(2H,s),3.63-3.59(2H,t,J=8.0Hz),2.40(3H,s),0.90-0.86(2H,m),-0.05(9H,s)。
6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(165mg，0.879mmol)與6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(350mg，0.879mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之混合物用氮氣脫氣15分鐘。隨後依序添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(80mg，0.08mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xantphos)(50mg，0.08mmol)及第三丁醇鈉(126mg，1.31mmol)。在微波中在100℃下照射反應混合物60分鐘。完成反應(藉由TLC監測)後，添加水且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取反應混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且在減壓下蒸發。對殘餘物進行矽膠(100-200目)管柱層析，用50%乙酸乙酯之石油醚溶液洗提，得到呈淺黃色固體狀之6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(190mg，41%)；LC-MS(方法C)(m/z)528[M+H]+；tR=2.60。
以下本發明中間物類似製備：
6-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-氯-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-胺獲得280mg，其產率為45%且呈灰白色固體狀；LC-MS(方法C)(m/z)494[M+H]+；tR=2.71。
6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-2-基)胺基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺獲得200mg，其產率為67%；LC-MS(方法C)(m/z)474[M+H]+；tR=2.55。
6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-氯-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺獲得190mg，其產率為48%；LC-MS(方法C)(m/z)528[M+H]+；tR-2.93。
6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-腈
由6-氯-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及1-甲基-1H-吡唑-3-胺獲得170mg，其產率為43%；LC-MS(方法C)(m/z)460[M+H]+；tR=2.32。
6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-氯-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺獲得230mg，其產率為65%；LC-MS(方法C)(m/z)474[M+H]+；tR=2.18。
製備本發明之化合物 實施例1 4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在室溫下在氮氣流下攪拌4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.1g，0.56mmol)、3-甲氧基苯基酸(0.094g，0.62mmol)、氟化鉀(0.098g，1.6.9mmol)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.003g，0.006mmol)、1,4-二噁烷(6mL)及水(1mL)之混合物5分鐘。隨後用微波在150℃下加熱經攪拌反應混合物30分鐘且冷卻至室溫。隨後使反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。分離有機相，依序用水(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，脫水(MgSO4)且在減壓下蒸發。用二氯甲烷濕磨殘餘物且在真空中乾燥殘餘物，得到淡黃色固體(0.061g，44%)，其經鑑別為4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法B)(m/z)250(MH+)；tR=1.14。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.98(1 H,s,br),8.52(1 H,s),8.44-8.43(1 H,d),7.46-7.42(1 H,m),7.28-7.27(1 H,d),7.19-7.16(2 H,m),7.07-7.04(1 H,m),3.85(3 H,s)。
以下實施例2-5類似地製備：
實施例2 4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.20g，1.13mmol)及3-甲基苯基酸(0.17g，1.24mmol)製備0.10g，其呈灰白色固體狀且產率為38%。LC-MS(方法A)(m/z)234(MH+)；tR=2.18。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：13.05(1H,s,br),8.50(1 H,s),8.43-8.42(1 H,d),7.46-7.44(1 H,m),7.43-7.40(2 H,m),7.34-7.29(1 H,m),7.25-7.24(1 H,d),2.40(3 H,s)。
實施例3 4-(3-乙基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0,10g，0.56mmol)及3-乙基苯基酸(0.09g，0.62mmol)製備0.065g，其呈灰白色固體狀且產率為47%。LC-MS(方法A)(m/z)248(MH+)；tR=2.37。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.96(1H,s,br),8.51(1 H,s),8.44-8.42(1 H,d),7.48-7.41(3 H,m),7.36-7.33(1 H,m),7.25-7.24(1 H,d),2.73-2.67(2 H,g),1.27-1.24(3H,t)。
實施例4 4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.10g，0.56mmol)及噻吩-3-酸製備0.023g，其呈黃色固體狀且產率為18%。LC-MS(方法A)(m/z)226(MH+)；tR=2.09。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.94(1H,s,br),8.51(1H,s,br),8.41-8.40(1H,d),7.93-7.92(1H,dd),7.75-7.73(1H,dd),7.48-7.47(1H,dd),7.30-7.29(1H,d)。
實施例5 4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.10g，0.56mmol)及4-(4-嗎啉甲基)苯基酸頻哪醇酯鹽酸鹽(0.21g，0.62mmol)製備0.078g，其呈灰白色固體狀且產率為44%。LC-MS(方法A)(m/z)319(MH+)；tR=1.54。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.96(1 H,s,br),8.51(1 H,s),8.44-8.43(1H,d),7.59-7.57(2H,d),7.47-7.45(2 H,d),7.25-7.24(1 H,d),3.61-3.58(4 H,m),3.56 (2H,s),2.42-2.38(4H,m)。
實施例6 4[1-(嗎碄-4-基甲基)吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將1-(苯磺醯基)-4-[1-(嗎啉-4-基甲基)吡咯-3-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.029g)溶解於四氫呋喃(4mL)中。添加水(1mL)及碳酸鉀(0.041g)且在密封微波處理小瓶中加熱反應混合物至120℃後維持30分鐘。隨後使經冷卻之反應混合物分配於乙酸乙酯(50mL)與鹽水(30mL)之間。隨後將經分離之有機相經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。隨後將殘餘物裝載於10g二氧化矽管柱上且使用二氯甲烷及甲醇/二氯甲烷(2.5：97.5)梯度洗提。以白色固體(0.005g，26%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-[1-(嗎啉-4-基甲基)吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)308(MH+)；tR=1.86。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.77(1 H,s,br),8.44(1 H,s),8.29-8.28(1H,d),7.40-7.39(1 H,dd),7.24-7.22(1 H,d),6.95-6.94(1 H,dd),6.59-6.58(1 H,dd),4.75(2 H,s),3.59-3.55(4 H,m)。
實施例7 4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
藉由類似於實施例7(使用碳酸鉀之甲醇溶液)由1-(苯磺醯基)-4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備標題化合物，得到白色固體。產量：108mg,39%。
LC-MS(m/z)(方法A)333(MH+)；tR=1.73。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.95(1 H,s,br),8.51(1 H,s),8.44-8.42(1 H,d),7.45(1 H,s),7.41-7.39(2 H,d),7.26-7.25(1 H,d),3.60-3.56(4 H,m),3.52(2 H,s),2.43-2.39(7 H,m)。
實施例8 4-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-甲基苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由鈴木偶合用1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及4-甲醯基-3-甲基苯基酸類似地製備標題化合物，繼而用二甲胺還原 胺基化且用碳酸鉀水溶液去除保護基(根據實施例7)，得到白色固體。產量：36mg，53%。
LC-MS(方法A)(m/z)291(MH+)；tR=1.7。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.95(1 H,s,br),8.51(1 H,s),8.44-8.42(1 H,d),7.44-7.35(3 H,m),7.27-7.26(1 H,d),3.43(2 H,s),2.41(3 H,s),2.20(6 H,s)。
實施例9 4-[3-乙基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-[3-乙烯基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.032g)溶解於甲醇(10mL)中，隨後添加10%鈀/碳(催化量)。將反應混合物用氮氣脫氣，隨後在氫氣(環境壓力)下震盪。2.5小時後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，隨後再用甲醇洗滌。在真空中濃縮洗提液，且使殘餘物進行矽膠管柱層析。依序用二氯甲烷及乙酸乙酯/二氯甲烷(1：1)梯度洗提，得到白色固體(0.012g，38%)，其經鑑別為4-[3-乙基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)347(MH+)；tR=1.82.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.95(1 H,s,br),8.51(1 H,s),8.44-8.43(1 H,d),7.47-7.38(3 H,m),7.27-7.25(1 H,d),3.60-3.56(4 H,m),3.55(2 H,s),2.81-2.76(2 H,q),2.43-2.38(4 H,m),1.28-1.24(3 H,t)。
實施例10 4[3-甲氧基-4-(嗎碄-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
藉由類似於實施例7經由鈴木偶合用1-(苯磺醯基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈及2-甲氧基-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲醛製備標題化合物(Colombo等人，Org.Lett,2007,9,21,4319-322,)，繼而用嗎啉還原胺基化且用碳酸鉀水溶液去除保護基。產量：0.029g,26%。LC-MS(方法A)(m/z)349(MH+)；tR=1.73。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.95(1 H,s,br),8.53(1 H,s),8.45-8.44(1 H,d),7.49-7.47(1 H,d),7.31-7.29(1 H,d),7.24(1 H,s),7.19-7.17(1 H,d),3.91(3 H,s),3.64-3.56(4 H,m),3.55(2 H,s),2.46-2.39(4 H,m)。
實施例11 6-胺基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將6-胺基-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.047g)、苯基酸(0.060g)、氟化鉀(0.043g)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.006g)懸浮於1,4-二噁烷：水(6：1，3.5mL)中。隨後在室溫下攪拌反應混合物且用氮氣脫氣5分鐘。隨後在密封處理小瓶中加熱反應混合物至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離乙酸乙酯層且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機相，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析[乙酸乙酯-異己烷(0-100%)，梯度洗提]純化殘餘物。以米色固體(0.033g，58%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為6-胺基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)235(MH+)；tR=1.96。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.09(1 H,s,br),7.93(1 H,s),7.55-7.43(5 H,m),6.37(1 H,s),6.09(2 H,s,br)。
實施例12 6-胺基-4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將6-(苯甲基胺基)-4-(3-甲基苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.063g)溶解於乙醇(5mL)中。添加10%鈀/碳(約起始物質之15重量%)且在氫氣(環境壓力)下震盪反應混合物隔夜。LC-MS展示大部分起始物質剩餘。在減壓下移除溶劑，隨後依序添加乙酸(10mL)及新鮮10%鈀/碳(一整刮勺)。在氫氣(環境壓力)下震盪混合物隔夜。隨後經由矽藻 土過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌，隨後蒸發，得到棕色膠狀物(0.039g，84%)，其經鑑別為6-胺基-4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)249(MH+)；tR=2.17。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.10(1 H,s,br),7.93(1 H,s),7.39-7.35(2 H,m),7.33-7.30(1 H,m),7.28-7.25(1 H,m),6.38(1 H,s),6.08(2 H,s,br),2.38(3 H,s)。
實施例13 6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.055g)、苯基酸(0.049g)、氟化鉀(0.035g)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.005g)懸浮於1,4-二噁烷：水(6：1，3.5mL)中。隨後在室溫下在氮氣流下攪拌反應混合物5分鐘，隨後在密封處理小瓶中用微波加熱至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離有機相，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟層析[乙酸乙酯-異己烷(0-100%)]。以米色固體(0.025g，39%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)315(MH+)；tR=2.24。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.31-12.30(1H,d,br),9.46(1 H,s),8.06-8.05(1 H,d),7.57-7.46(6 H,m),6.93(1 H,s),6.64(1 H,d),3.74(3 H,s)。
實施例14 4-(3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.085g)、3-甲基苯基酸(0.085g)、氟化鉀(0.054g)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.008g)懸浮於1,4-二噁烷：水(6：1，3.5mL)中且在室溫下在氮氣流下攪拌。隨後在密封處理小瓶中用微波加熱反應混合物至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。萃取有機相且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析[乙酸乙酯-異己烷溶液(0-100%)，梯度洗提]。以灰白色固體(0.028g，27%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-(3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法B)329(MH+)；tR=1.16。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.28(1 H,s,br),9.44(1 H,s),8.05-8.04(1 H,d),7.55-7.54(1 H,d),7.42-7.38(2 H,m),7.35-7.32(1 H,m),7.30-7.27(1 H,m),6.93(1 H,s),6.65-6.64(1 H,d),3.74(3 H,s),2.39(3 H,s)。
實施例15 4-[3-甲基-4-(嗎碄-4-基甲基)苯基]-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-(4-甲醯基-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.014g)及嗎啉(0.017g)溶解於二氯乙烷(5mL)中。隨後依序添加兩滴乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應混合物16小時。隨後在減壓下移除溶劑且對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析[二氯甲烷-甲醇(0-10%)，梯度洗提]。以黃色固體(0.003g，18%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(m/z)(方法B)426(M-H+)；tR=0.88。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.24(1 H,s,br),9.43(1 H,s),8.04(1 H,s),7.55-7.54(1 H,d),7.38-7.31(3 H,m),6.92(1 H,s),6.65-6.64(1 H,d),3.74(3 H,s),3.60-3.57(4 H,m),3.50(2 H,s),2.43-2.39(7 H,m)。
實施例16 6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-]吡啶-3-甲腈
將4-氯-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.054g)、苯基酸(0.027g)、氟化鉀(0.035g)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.00123g)懸浮於1,4-二噁烷-水(6：1，3.5mL)中。在室溫下在氮氣流下攪拌反應混合物5分鐘，隨後在密封處理小瓶中用微波加熱至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離有機相，且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析[乙酸乙酯-異己烷溶液(0-100%)，梯度洗提]。以米色固體(0.045g，72%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)315(M+H+)；tR=1.76。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.29-12.28(1H,d,br),9.02(1 H,s),8.02-8.01(2 H,m),7.58-7.45(6 H,m),6.55(1H,s),3.83(3H,s)。
實施例17 4-苯基-6-(吡啶2-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-6-[(吡啶-2-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(0.125g)、苯基酸(0.113g)、氟化鉀(0.081g)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(0.012g)懸浮於1,4-二噁烷-水(6：1，3.5mL)中且在室溫下在氮氣流下攪拌5分鐘。隨後在密封處理小瓶中用微波加熱反應混合物至120℃後維持60分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。分離有機相且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鎂脫水且在真空中濃縮。對殘餘物進行矽膠急驟管柱層析[乙酸乙酯-異己烷溶液(0-50%)，梯度洗提]。以灰白色固體(0.018g，13%)形式獲得之經洗提物質經鑑別為4-苯基-6-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。LC-MS(方法A)(m/z)312(M+H+)；tR=1.39。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.55(1 H,s,br),9.85(1 H5 s),8.25-8.23(1 H,m),8.19(1 H,s),8.15-8.13(1 H,m),7.73-7.69(1 H,m),7.61-7.48(5 H,m),7.40(1 H,s),6.92-6.88(1 H,m)。
實施例18 6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在環境溫度下向6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-甲腈(190mg，0.36mmol)於四氫呋喃(10.0mL)中之溶液中添加三乙胺(3.0mL)及氟化四正丁銨(1.0M四氫呋喃溶液，1.8mL，1.80mmol)。隨後加熱反應混合物至15℃且攪拌18小時。完成反應(藉由TLC監測)後，添加水且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取反應混合物。將經合併之有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下蒸發。對殘餘物進行矽膠(100-200目)管柱層析，用2%甲醇之二氯甲烷溶液洗提，得到呈淺黃色固體狀之6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(100mg，37%)。LC-MS(方法D)(m/z)398[M+H]+；tR=1.63min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)
δ：12.41(1H,br,s),8.68(1H,s),8.55-8.52(2H,m),8.27(1H,s),8.08(1H,s),7.82(1H,s),6.79(1H,s),3.83(3H,s),2.39(3H,s)。
以下實施例19-23類似地製備：
實施例19 6-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備46mg，其呈淺黃色固體狀且產率為37%；LC-MS(方法D)(m/z)364[M+H]+；tR=1.84。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.35(1H,s),8.62(1H,s),8.58-8.56(1H,d,J=4.8Hz),8.05-8.04(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,s),7.58(1H,s),7.31-7.30(1H,d, J=4.8Hz),6.98(1H,s),3.78(3H,s),2.41(3H,s)。
實施例20 6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備46mg，其呈淺黃色固體狀且產率為32%；LC-MS(方法D)(m/z)344[M+H]+；tR=1.78。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.21(1H,s),8.49(1H,s),8.00(1H,s),7.85-7.81(1H,t,J=1.6Hz),7.51-7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,s),7.33-7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,s),3.71(3H,s),2.58(3H,s),1.88(3H,s)。
實施例21 6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備47mg，其產率為33%且呈灰白色固體狀；LC-MS(方法C)(m/z)398[M+H]+；tR=1.79。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.35(1H,s),8.67(1H,s),8.27(1H,s),8.05-8.04(1H,d,J=4.0Hz),7.87-7.82(1H,m),7.54-7.51(1H,d,J=10.4Hz),7.35-7.327(1H,d,J=10.4Hz),7.Q0(1H,s),3.84(3H,s),2.58(3H,s)。
實施例22 6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備22mg，其產率為18%且呈灰白色固體狀；LC-MS(方法D)(m/z)330[M+H]+；tR=1.51。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.34(1H,s),9.47(1H,s),8.55-8.52(2H,m),8.08-8.07(1H,d,J=2.8Hz),7.82(1H,s),7.555-7.550(1H,d,J=2.0Hz),6.96(1H,s),6.64-6.63(1H,d,J=2.4Hz),3.74(3H,s),2.39(3H,s)。
實施例23 6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
由6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈製備35mg，其呈黃色固體狀且產率為21%；LC-MS(方法D)(m/z)344[M-t-H]+；tR=1.45。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.34(1H,s),8.56(2H,m),8.05(1H,s),7.42(1H,s),7.40(1H,s),7.33-7.32(1H,d,J=5.2Hz),6.82(1H,s),3.70(3H,s),2.55(3H,s),1.88(3H,s)。
LRRK2野生型及G2019S激酶活性分析
使用購自Invitrogen(Life Technologies公司)之LanthaScreen激酶活性分析量測LRRK2激酶活性。該分析為均相時間解析螢光共振能量傳遞(time resolved-fluorescence resonance energy transfer；TR-FRET)分析，其量測經螢光素標記之肽受質(螢光素-LRRKtide，螢光素-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ)(SEQ ID NO 1)因LRRK2激酶活性所進行之磷酸化。經磷酸化之肽由經鋱標記之磷酸特異性抗LRRKtide抗體識別，隨後經磷酸化之LRRKtide可由鋱供體與螢光素受體之間的TR-FRET程度定量。
LRRK2激酶獲自Invitrogen(Life Technologies公司)且包含全長人類野生型LRRK2激酶或具有G2019S突變之類似序列的殘基970至2527。如上所述，此突變使激酶活性相對於野生型提高。在384孔盤中以20μL進行激酶反應。激酶反應緩衝液由50mM Tris(pH 8.5)、0.01% BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA及2mM DTT組成。
在該分析中，將1nM LRRK2 WT或250pM LRRK2 G2019S激酶與測試化合物(典型地為0至30μM)一起培育30分鐘，隨後藉由添加1.3mM ATP及0.4μM螢光素-LRRKtide引發激酶反應。在30℃下培育反應混合物(總體積為20μl)，隨後藉由添加10mM EDTA及1nM經鋱標記之抗磷酸化LRRKtide抗體(最終體積為20μl)終止反應。在室溫下進一步培育混合物30分鐘。藉由用340nm光激發鋱供體且隨後(延遲時間100μs)分別在495nm及520nm下經1000μs之時窗量測鋱及螢光素發射來量測TR-FRET。對於螢光素重複量測10次，且對於鋱發射重複10次，其中重複量測之間的時窗為2000μs。在Biomek Synergy盤上進行TR-FRET量測。TR-FRET信號以520nm下相對於495nm下之發射比計算。
對應於在不抑制激酶活性之對照孔中所量測的TR-FRET比率，將測試化合物之TR-FRET比率讀數校正為0%抑制，且對應於在無激酶之對照孔中所量測的TR-FRET比率，將其校正為100%抑制。藉由非線性回歸使用S形劑量-反應(可變斜率)使用Xlfit 4(IDBS,Guildford,Surrey,UK，205型)估算測試化合物效能(IC50)。y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中y為既定濃度測試化合物之經校正TR-TRET比率量測值，x為測試化合物之濃度，A為無限化合物稀釋下之估算功效(抑制%)且B為最大功效(抑制%)。C為IC50值且D為希爾斜率係數(Hill slope coefficient)。IC50估算值由獨立實驗獲得且計算對數平均值。
下表展示如上對於例示性化合物所述獲得之IC50值。

Claims (17)

  1. 一種式A化合物， 其中R1表示H或NHR2基團，R2表示H或具有1或2個N之5或6員雜芳族環，該雜芳族環視情況經1或2個各獨立地選自包含以下之群的基團取代：CF3、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺，R3表示5或6員芳族環或具有1或2個選自S或N之雜原子的5或6員雜芳族環，該芳族環或雜芳族環視情況經以下取代：H、OH、1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基或三氟甲基，L不存在或表示(CH2)n，n=1或2，R4表示H、NH2或具有1或2個選自N或O之雜原子的5或6員雜環，該雜環視情況經1或2個C1-C3烷基、1或2個C2-C3烷氧基、1或2個C1-C3烷基胺或1或2個C2-C3烷氧基胺取代或其醫藥學上可接受之鹽，其限制條件為該化合物不選自：4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-羥基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或4-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2表示H或具有1或2個N之 5或6員雜芳族環，該雜芳族環視情況經1或2個C1-C3烷基、1或2個C1-C3烷氧基、1或2個C1-C3烷基胺或1或2個C1-C3烷氧基胺取代。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2表示選自包含以下之群的雜芳族環： 其視情況經1或2個各獨立地選自包含以下之群的基團取代：CF3、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基胺或C1-C3烷氧基胺，且*表示連接點。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3表示選自包含以下之群的芳族環： R5表示H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。*表示連接點。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3-L-R4選自包含以下之群： R5及R6各獨立地表示H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，L及R4各獨立地如申請專利範圍第1項定義，*表示連接點。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4表示 *表示連接點。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物選自包含以下之群：4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-乙基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[1-(嗎啉-4-基甲基)吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-甲基苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-乙基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-胺基-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-胺基-4-(3-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、 6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-(3-甲基苯基)-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-[3-甲基-4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-[(1-甲基吡唑-3-基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-[(1-甲基吡唑-4-基)胺基]-4-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、4-苯基-6-(吡啶-2-基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈、6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-yI]胺基}-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-{[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基}-4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或6-[(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種醫藥組成物，其包含如前述申請專利範圍中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物或醫藥組成物，其係用於療法。
  10. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或醫藥組成物，其係用於治療特徵為LRRK2或LRRK2之突變形式過度表現的疾病或病症，其中該突變形式諸如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、 R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T或Y2189C。
  11. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或醫藥組成物，其係用於治療選自路易體癡呆(Lewy body dementia)或帕金森氏病(Parkinson's disease)之CNS疾病。
  12. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或醫藥組成物，其係用於帕金森氏病為特發性帕金森氏病、偶發性帕金森氏病或攜帶LRRK2之G2019S突變的患者的帕金森氏病的用途。
  13. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或醫藥組成物，其係用於治療特徵為LRRK2或LRRK2之突變形式過度表現的癌症或免疫相關病症，其中該突變形式諸如G2019S、I2020T、M1646T、G2385R、A419V、N551K、R1398H、K1423K、R1441G、R1441H、R1441C、R1628P、S1647T、Y1699C、I2020T或Y2189C。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或醫藥組成物，其係用於治療腦、肺、腎、脾或血液器官之癌症。
  15. 如申請專利範圍第13項之化合物或醫藥組成物，其係用於治療選自腎癌、肺癌、皮膚癌、乳突狀腎癌及甲狀腺癌、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎或麻風之癌症或免疫相關病症。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第8項之化合物或醫藥組成物的用途，其係用於製造治療如申請專利範圍第10項至第15項中任一項所定義之疾病或病症的醫藥品。
  17. 一種治療如申請專利範圍第10項至第15項中任一項所定義之疾病或病症的方法，其包含投予有需要之患者治療有效量之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或醫藥組成物。
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