TW201522362A - 烏普司他醋酸之結晶多晶型 - Google Patents

Abstract

本發明提供可用作用於預防及/或治療子宮平滑肌瘤之藥劑及用作避孕劑之烏普司他醋酸(ulipristal acetate)之新穎結晶多晶型及產生該結晶多晶型的方法。烏普司他醋酸之該新穎結晶多晶型係藉由以下方式獲得：將烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體溶於含有乙醇及水之混合溶劑中，且在不向溶液中添加種晶下使烏普司他醋酸自該溶液結晶。

Description

烏普司他醋酸之結晶多晶型

本發明係關於烏普司他醋酸(ulipristal acetate)之新穎結晶多晶型，其可用作避孕劑或用作用於預防及/或治療子宮平滑肌瘤或其他疾病之藥劑，且係關於產生結晶多晶型之製程。

烏普司他醋酸[17α-乙醯氧基-11β-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮；在下文中可稱為UPA]係擁有抗孕激素活性及抗糖皮質激素活性之類固醇化合物，其在美國及歐洲之市場上用作緊急避孕藥。

對於結晶烏普司他醋酸而言，舉例而言，日本專利第2953725號公開案(JP-2953725B,PTL 1)揭示熔點溫度為118℃至121℃且藉由自甲醇及水之混合溶劑重結晶獲得之結晶UPA。WO96/30390公開案(PTL 2)揭示熔點溫度為183℃至185℃且藉由自二乙醚結晶獲得之結晶UPA。日本專利申請特許公開案第2006-519255號(JP-2006-519255A,PTL 3)揭示熔點溫度為183℃至185℃且藉由自乙醇水溶液(90%)重結晶獲得之結晶UPA。日本專利申請特許公開案第2006-515869號(JP-2006-515869A,PTL 4)揭示熔點為189℃且藉由自乙醇/水(80/20)混合溶劑重結晶獲得之結晶UPA。日本專利申請特許公開案第2009-539964號(JP-2009-539964A,PTL 5)揭示熔點溫度為184℃至 186℃且藉由自乙醇(230mL)及水(260mL)之混合溶劑重結晶獲得之結晶UPA。

業內仍需要具有改良溶解性及/或改良生物可用性之烏普司他醋酸之新結晶形式。

[引用列表] [專利文獻] [PTL 1]

JP-2953725B(申請專利範圍，實例)

[PTL 2]

WO96/30390公開案(申請專利範圍，實例)

[PTL 3]

JP-2006-519,255A(申請專利範圍，實例)

[PTL 4]

JP-2006-515,869A(申請專利範圍，實例)

[PTL 5]

JP-2009-539964A(申請專利範圍，實例)

因此，本發明目標係提供可用作用於預防及/或治療子宮平滑肌瘤或其他疾病之藥劑之烏普司他醋酸之新穎結晶非晶型及提供產生結晶非晶型的製程。烏普司他醋酸之新穎結晶形式可用作避孕劑，例如緊急避孕劑。本發明之新穎結晶形式亦可用作(例如)用於治療及/或預防婦科病症(例如子宮肌瘤或平滑肌瘤、子宮內膜異位症、子宮出血、與子宮內膜異位有關之疼痛及諸如此類)之藥物。

本發明之另一目標係提供具有極佳特性(例如溶解性、穩定性、吸收性、改良生物可用性)之烏普司他醋酸之新穎結晶多晶型及提供 產生結晶多晶型的製程。

本發明之發明者進行深入研究以達成上述目標且最終發現，可藉由調節烏普司他醋酸之結晶條件(例如結晶溶劑、生成過飽和之方法及乾燥方法)來產生各種晶體；在該等晶體中存在與習用結晶形式具有不同結構之新穎結晶形式；可藉由在特定結晶條件下結晶來獲得呈單一結晶形式之新穎結晶形式且實質上並不與其他結晶形式共存；含有新穎結晶形式之烏普司他醋酸物質具有極佳特性(例如溶解性、穩定性及吸收性)且可改良生物可用性。本發明之烏普司他醋酸之結晶多晶型C可使得能夠降低投與患者以獲得所需或必需治療或避孕效應之烏普司他醋酸的劑量。本發明係基於上述發現來達成。

本發明之第一態樣係烏普司他醋酸之結晶形式C(晶體C)，其具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：9.0±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°及23.8±0.2°。

在一些實施例中，該結晶形式C具有如圖1中所繪示或如表1中所闡述之X射線粉末繞射圖案。較佳地，使用配備有Cu Kα-1輻射源之繞射儀來獲得X射線粉末繞射圖案。

在一些額外或其他實施例中，本發明之結晶形式C具有展現約135℃至145℃之吸熱峰之差示掃描熱量測定光譜。本發明之結晶形式C可進一步具有如圖2中所繪示之差示掃描熱量測定光譜。

本發明之另一態樣係包括結晶形式C之烏普司他醋酸物質。

烏普司他醋酸物質(在本文中亦稱為「烏普司他醋酸混合物」)必需含有結晶多晶型C。烏普司他醋酸物質可進一步含有烏普司他醋酸之不同結晶多晶型(與結晶多晶型C不同之結晶多晶型)[例如結晶多晶 型A(晶體A)、結晶多晶型B(晶體B)]。結晶多晶型A(或含有結晶多晶型A之烏普司他醋酸物質)具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：9.2±0.2°、11.4±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、17.2±0.2°及24.4±0.2°。結晶多晶型B(或含有結晶多晶型B之烏普司他醋酸物質)具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：6.4±0.2°、8.4±0.2°、9.4±0.2°、9.6±0.2°、11.8±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°及25.5±0.2°。

結晶多晶型C相對於不同結晶多晶型(例如結晶多晶型A或結晶多晶型B)之比率可為約0.5/99.5至99.5/0.5(以前者/後者之重量比率計)。可基於重量比率與繞射峰強度(距繞射峰基線之高度)之間之關係藉由量測以預定重量比率含有結晶多晶型C及其他形式之參考烏普司他醋酸物質中的繞射峰強度來測定上述重量比率。

本發明另外係關於一種醫藥組合物，其包括本發明之多晶型C或烏普司他醋酸物質及醫藥上可接受之賦形劑。醫藥組合物可用作避孕劑，例如緊急避孕劑。另一選擇為，本發明之醫藥組合物可用於治療及/或預防婦科病症，例如子宮肌瘤、子宮內膜異位症、子宮出血、與子宮內膜異位有關之疼痛及諸如此類。

本發明之其他態樣係產生本發明之結晶多晶型C或烏普司他醋酸物質之方法。

產生本發明之結晶多晶型C或烏普司他醋酸物質之製程包括將烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體溶於含有乙醇及水之混合溶劑中，且使烏普司他醋酸自溶液結晶。在此步驟中，較佳地，在並不向溶液中添加種晶下來實施烏普司他醋酸之結晶。

在本說明中，具有峰之繞射角度(或峰角度)包含±0.2°之可變範圍。在同一結晶形式中，即使複數個峰角度(包含可變範圍)在形式上 彼此重疊，峰角度中之每一者亦在量測中係獨立的。舉例而言，結晶多晶型C在9.0±0.2°及9.3±0.2°處具有繞射峰，且9.1°至9.2°之角度屬於該兩個範圍。在此情形下，其意味著在不同角度處存在兩個不同之獨立峰；一個峰位於9.0±0.2°處且另一峰位於9.3±0.2°處。

與習用結晶形式相比，本發明之烏普司他醋酸物質及多晶型C具有較高溶解性及更佳穩定性及吸收性，且可改良生物可用性。另外，本發明之烏普司他醋酸物質及多晶型C可用作用於預防及/或治療子宮平滑肌瘤之藥劑或其他藥劑且亦作為醫藥(或醫藥製劑)具有極佳安全性。本發明之烏普司他醋酸物質及多晶型C可用作避孕劑。

[圖1]

圖1係展示實例1之結晶多晶型C之X射線粉末繞射光譜之圖形。

[圖2]

圖2係展示實例1之結晶多晶型C之差示掃描熱量測定光譜之圖形。

[圖3]

圖3係展示實例2之結晶多晶型A之X射線粉末繞射光譜之圖形。

[圖4]

圖4係展示實例2之結晶多晶型A之差示掃描熱量測定光譜之圖形。

[圖5]

圖5係展示實例3之結晶多晶型B之X射線粉末繞射光譜之圖形。

[圖6]

圖6係展示實例3之結晶多晶型B之差示掃描熱量測定光譜之圖形。

[烏普司他醋酸物質]如本文中所使用，烏普司他醋酸物質係指呈多晶型之混合物或組合之形式之烏普司他醋酸。本發明之烏普司他醋酸物質至少包括多晶型C。在一些實施例中，本發明之烏普司他醋酸物質包括至少5重量%之多晶型C，該重量百分比涉及烏普司他醋酸物質之總重量。

如本文中所使用，至少5重量%之多晶型C涵蓋至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90重量%之多晶型C。在一較佳實施例中，多晶型C係存在於本發明之烏普司他醋酸物質內之烏普司他醋酸之主要多晶型。此意味著本發明之烏普司他醋酸物質包括不小於50重量%之多晶型C、較佳地至少90%、更佳地至少95%及甚至更佳地至少99.5重量%之多晶型C。存在於本發明之烏普司他醋酸物質中之剩餘多晶型可為烏普司他醋酸之非晶形形式或烏普司他醋酸之任一結晶形式。在一些實施例中，本發明之烏普司他醋酸物質基本上由如本文所闡述之多晶型C組成。

藉由X射線粉末繞射圖案中之繞射峰來表徵烏普司他醋酸物質。具體而言，烏普司他醋酸物質至少含有烏普司他醋酸之結晶多晶型C(晶體C)且在X射線粉末繞射光譜中至少具有源自結晶多晶型C之繞射圖案。

結晶多晶型C在X射線粉末繞射光譜中至少在9.0±0.2°、9.3±0.2°及15.7±0.2°之繞射角度2θ處具有繞射峰。在許多情形下，該等繞射峰通常居於前三強度。9.3±0.2°處之繞射峰可展示最大強度。較佳結晶多晶型C在X射線粉末繞射光譜中於下列繞射角度2θ處具有繞射峰：9.0±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、 17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°及23.8±0.2°。

在一些實施例中，本發明之結晶形式C具有如圖1中所繪示或如表1中所闡述之X射線繞射圖案。

可根據常用方法、較佳地使用具有Cu Kα-1輻射源之繞射儀(例如下述實例之條件)來量測X射線粉末繞射光譜。端視量測條件及試樣狀態，繞射峰之繞射角度2θ有時在約±0.2°(例如約±0.1°)之範圍內有所變化。然而，同一晶體結構具有幾乎相同之X射線粉末繞射圖案且特徵繞射峰之數量並無顯著變化。

藉由差示掃描熱量測定光譜中之峰來表徵烏普司他醋酸物質。具體而言，烏普司他醋酸物質在差示掃描熱量測定光譜中具有至少源自結晶多晶型C之峰。

結晶多晶型C在差示掃描熱量測定光譜中可在約135℃至145℃(例如約137℃至143℃、較佳地約139℃至141℃)處具有吸熱峰(或熔點)。另外，結晶多晶型C可在約145℃至170℃(例如約160℃至167℃、較佳地約163℃至165℃)處具有放熱峰。據推測，放熱峰係由自結晶多晶型C至結晶多晶型A之轉變所致之峰。另外，結晶多晶型C可在約180℃至192℃及較佳地約183℃至190℃處具有吸熱峰。據推測，吸熱峰係由轉變結晶多晶型A之熔化所致之峰。

在一些實施例中，本發明之多晶型C具有如圖2中所繪示之差示掃描熱量測定光譜。

本發明之烏普司他醋酸物質含有結晶多晶型C。本發明之烏普司他醋酸物質可進一步含有不同結晶烏普司他醋酸(烏普司他醋酸之多晶形晶體)。本發明之烏普司他醋酸物質可進一步含有非晶形烏普司他醋酸及/或與形式C不同之結晶烏普司他醋酸。不同結晶多晶型之實例可包含在X射線粉末繞射光譜中於與結晶多晶型C不同之繞射角度範圍中具有繞射峰之結晶多晶型，例如 (1)烏普司他醋酸之結晶多晶型A(晶體A)，其具有在下列繞射角度2θ處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：9.2±0.2°、11.4±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、17.2±0.2°及24.4±0.2°；及 (2)烏普司他醋酸之結晶多晶型B(晶體B)，其具有在下列繞射角度2θ處包括繞射峰之X射線粉末繞射光譜：6.4±0.2°、8.4±0.2°、9.4±0.2°、9.6±0.2°、11.8±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°及25.5±0.2°。

對於不同結晶多晶型而言，可提及在差示掃描熱量測定光譜中於與結晶多晶型C不同之溫度範圍中具有吸熱峰(或熔點)之結晶多晶型，例如在約180℃至192℃(較佳地約183℃至190℃)處具有吸熱峰(或熔點)之結晶多晶型A、在約160℃至170℃(例如約165℃至169℃、較佳地約166℃至168℃)處具有吸熱峰(或熔點)之結晶多晶型B。

舉例而言，結晶形式A可具有如圖3中所繪示或如表2中所闡述之X射線粉末繞射圖案及/或如圖4中所展示之差示掃描熱量測定光譜。結晶形式B可具有如圖5中所展示或如表3中所闡述之X射線粉末繞射圖案及/或如圖6中所展示之差示掃描熱量測定光譜。

不同結晶多晶型可單獨或組合使用。在不同結晶多晶型中，就溶解性而言，結晶多晶型B較佳。

結晶多晶型C相對於不同結晶多晶型(例如結晶多晶型A或結晶多晶型B)之比率(重量比率)並不特定限於一種具體比率，且可選自約0.5/99.5至99.5/0.5(例如約1/99至99/1)之範圍(以前者/後者之比率計)。舉例而言，該比率可為約10/90至99.5/0.5(例如約20/80至99.5/0.5)、較佳地約30/70至99/1(例如約40/60至99/1)及更佳地約50/50至99/1(例如約60/40至95/5、較佳地約70/30至90/10)。

含有結晶多晶型C及不同結晶多晶型之烏普司他醋酸物質(烏普 司他醋酸混合物或混合晶體)具有源自該等各別結晶形式之結構特性(例如X射線粉末繞射光譜中之繞射峰、差示掃描熱量測定光譜中之吸熱峰)。附帶而言，該等各別結晶形式之繞射峰(或吸熱峰)之強度比率通常對應於該等各別結晶形式之混合比率。

烏普司他醋酸物質(或每一結晶多晶型)可含有低分子量化合物(或溶劑)[或低分子量化合物(或溶劑)可黏著至烏普司他醋酸]。低分子量化合物(或溶劑)並不特定限於一種具體物質，只要低分子量化合物(或溶劑)在醫藥上可接受。舉例而言，低分子量化合物(或溶劑)可包含水及有機溶劑[例如脂肪族烴(例如己烷)、芳族烴(例如甲苯)、醇(例如C_1-4烷醇，例如乙醇、1-丙醇或異丙醇)、醚(例如非環狀醚，例如二乙醚；環狀醚，例如二噁烷或四氫呋喃)、酮(例如丙酮及甲基乙基酮)、酯(例如甲酸酯及醋酸酯)、醯胺(例如二甲基甲醯胺及二甲基乙醯胺)、亞碸(例如二甲基亞碸)及環狀胺(例如吡啶)]。該等低分子量化合物(或溶劑)可單獨或組合使用。相對於100重量份數之烏普司他醋酸(或每一結晶多晶型)，低分子量化合物之量(或其黏著量)可為(例如)約不大於30重量份數、較佳地約不大於20重量份數及更佳地約不大於10重量份數(例如約0.001重量份數至1重量份數)。

烏普司他醋酸物質(或每一結晶多晶型)可為單晶或可為雙晶或多晶。烏普司他醋酸物質(或每一結晶多晶型)之形式(外部形式)並不特定限於一種具體形式。舉例而言，結晶烏普司他醋酸之形式可為三斜、單斜、斜方(正交)、四方形、立方形、三角形(菱形)、六方形或其他形式。結晶烏普司他醋酸可為球晶、骸晶、樹枝狀晶體、針狀晶體(例如晶鬚)或其他形式。

烏普司他醋酸物質或多晶型C之粒徑並不特定限於一種具體粒徑。舉例而言，基於雷射繞射之烏普司他醋酸物質或多晶型C之平均粒徑(平均顆粒直徑)可為約0.5微米至1毫米及較佳地約1微米至500微 米(例如約2微米至100微米)或通常約5微米至50微米(例如約5微米至30微米)。可微粉化本發明之烏普司他醋酸物質或多晶型C。

本發明之烏普司他醋酸物質或多晶型C可高度溶於溶劑中且具有極佳生物可用性。舉例而言，在37℃下，烏普司他醋酸物質或多晶型C在乙醇及水之混合溶劑[乙醇/水(體積比率)=10/90]中之溶解度可為約7微克/mL至30微克/mL、較佳地約8微克/mL至27微克/mL及更佳地約9微克/mL至25微克/mL(例如約10微克/mL至25微克/mL)。

[產生烏普司他醋酸物質或多晶型C之製程]產生本發明之烏普司他醋酸物質或多晶型C之製程並不特定限於一種具體製程，只要可獲得特徵在於上述X射線粉末繞射光譜或差示掃描熱量測定光譜之晶體。產生本發明之烏普司他醋酸物質或多晶型C之製程包括(例如)以下步驟：將烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體溶於含有乙醇及水之混合溶劑中且使烏普司他醋酸自溶液(或結晶系統)結晶(沈澱或沈積)。

相對於1mol烏普司他醋酸，烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體之異丙醇含量(異丙醇溶劑化程度)可為(例如)約0.5mol至5mol、較佳地約0.5mol至2.5mol及更佳地約0.5mol至1mol(例如約0.5mol)。

烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體可藉由常用方法來產生，例如使3,3-(1,2-乙烷二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-17α-乙醯氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮與酸(例如有機酸，例如醋酸或三氟醋酸；無機酸，例如鹽酸、硫酸、單硫酸鉀或磷酸)進行反應，將反應混合物[或藉由使用常用純化方式(例如過濾、離心、層析或重結晶)純化反應混合物獲得之粗製純化產物]溶於異丙醇中，及使烏普司他醋酸自溶液結晶。當然，為獲得異丙醇溶劑化晶體，較佳地，將結晶步驟重複複數次(例如兩次至四次)。異丙醇溶劑化晶體之產生製程之細節可(例如)參見日本專利申請特許公開案第2006-515869號或其他案件。

在混合溶劑中，乙醇相對於水之比率(體積比率)可為(例如)約70/30至90/10、較佳地約72/28至88/12及更佳地約75/25至85/15(以前者/後者之比率計)。混合溶劑相對於1g烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體之比率可為(例如)約0.5mL至50mL、較佳地約1mL至20mL及更佳地約5mL至15mL。

使烏普司他醋酸自溶液(或結晶系統)結晶(重結晶或分離)之方法可包含冷卻方法(該方法包括冷卻結晶系統)、不良溶劑添加方法(該方法包括向結晶系統中添加用於烏普司他醋酸之不良溶劑)及其他方法。較佳方法包含冷卻方法。對於冷卻方法而言，冷卻速率並不特定限於一種具體冷卻速率。冷卻可為緩慢冷卻或快速冷卻。較佳冷卻係緩慢冷卻。舉例而言，冷卻速率可為(例如)約0.01℃/分鐘至5℃/分鐘、較佳地約0.05℃/分鐘至3℃/分鐘及更佳地約0.1℃/分鐘至1℃/分鐘。

為獲得在結晶時且實質上並不與其他結晶形式共存之結晶多晶型C，較佳地，並不向烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體之溶液(或結晶系統)中添加種晶。

將烏普司他醋酸晶體溶於混合溶劑中且使烏普司他醋酸自溶液結晶(或重結晶)之步驟可重複實施複數次(例如兩次至四次)。另外，在結晶(或重結晶)之後，可乾燥所得產物(例如藉由風乾、經由循環乾燥或在減壓下乾燥)。通常在減壓下乾燥[舉例而言，在不大於50hPa、較佳地不大於20hPa(例如約1hPa至15hPa)下乾燥]所得產物。乾燥溫度可為室溫至加熱溫度、較佳地約25℃至120℃(例如約50℃至120℃)及更佳地約30℃至110℃(例如約80℃至110℃)。乾燥時間可為(例如)約1小時至24小時(例如約5小時至24小時)及較佳地約1小時至20小時(例如約10小時至20小時)。

根據上述步驟，可製備呈單一形式之結晶多晶型C。

製備烏普司他醋酸物質之方法可包括以下步驟：a)提供本發明之結晶形式C，b)提供一種或若干種烏普司他醋酸之多晶型，及c)混合結晶形式C與在步驟b中提供之多晶型。

在一些實施例中，製備烏普司他醋酸物質之方法可包括以下步驟：藉由與溶劑有關之結晶或轉變(轉化)(自溶液製備、濃縮溶液、在溶液或分散介質中轉變)來形成不同結晶多晶型及混合結晶多晶型C及不同結晶多晶型。

擬實施形成不同結晶多晶型之步驟之原始烏普司他醋酸可包含如在烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體之產生製程中所闡述的反應混合物(或藉由使用常用純化方式純化反應混合物來獲得之粗製純化產物)及其他形式。

溶劑(或結晶溶劑)可包含水、有機溶劑[例如脂肪族烴(例如非環狀脂肪族烴，例如己烷；及脂環族烴，例如環己烷)、芳族烴(例如甲苯)、醇(例如C_1-4烷醇，例如乙醇、1-丙醇、2-丙醇或1-丁醇)、酯(例如甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸異丙基酯及醋酸異丁基酯)、酮(例如丙酮及甲基乙基酮)、醚(例如非環狀醚，例如二乙醚；及環狀醚，例如二噁烷或四氫呋喃)、亞碸(例如二甲基亞碸)、醯胺(例如N-烷基醯基醯胺，例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)、腈(例如烷腈，例如乙腈)、環狀胺(例如吡啶)]及其他溶劑。可單獨或組合使用該等溶劑。

溶劑相對於1g原始烏普司他醋酸之比率可為(例如)約0.1mL至500mL、較佳地約0.5mL至400mL及更佳地約1mL至300mL(例如約2mL至200mL)。

形成不同結晶多晶型之方法之實例可包含冷卻方法、不良溶劑添加方法、種晶添加方法(該方法包括將原始烏普司他醋酸溶於溶劑 中且向溶液中添加烏普司他醋酸之種晶)、蒸發方法(該方法包括將原始烏普司他醋酸溶於溶劑中且濃縮溶液)及攪拌-懸浮方法(該方法包括改變呈分散於溶劑中之烏普司他醋酸之狀態之烏普司他醋酸的結晶形式)。

在不同結晶多晶型中，可(例如)藉由以下方式來製備結晶多晶型A：將烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體溶於含有乙醇及水之混合溶劑中且向溶液中添加種晶(結晶多晶型A或B)以用於結晶。另外，結晶多晶型B可(例如)藉由以下方式來製備：將原始烏普司他醋酸溶於乙醇中且冷卻(快速冷卻)溶液，或可藉由以下方式來製備：將原始烏普司他醋酸溶於至少一種選自由乙醇、1-丙醇及醋酸乙酯組成之群之溶劑中且濃縮溶液。

附帶而言，在用於產生晶體A之含有乙醇及水之混合溶劑中，乙醇相對於水之比率(體積比率)可為(例如)約75/25至85/15(以前者/後者之比率計)。

[用途及醫藥組合物]因本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質不僅具有抗孕激素活性且亦具有抗糖皮質激素活性，故結晶形式C或烏普司他醋酸物質較佳地用作選擇性黃體酮受體調節劑。具體而言，本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質可用於預防及/或治療婦科疾病[例如子宮平滑肌瘤或可歸因於子宮平滑肌瘤之疾病(例如轉移性平滑肌瘤、痛經、月經過多、貧血、不育、便秘、尿頻及腰痛)]。另外，本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質亦可用作避孕劑，例如緊急避孕劑。

本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質亦可用作(例如)用於治療及/或預防婦科病症之藥物。如本文中所使用，婦科病症涵蓋(但不限於)子宮肌瘤或平滑肌瘤、子宮內膜異位症、子宮出血、與子宮內膜異位有關之疼痛及諸如此類。

本發明亦係關於治療較佳地患有婦科病症之女性患者之方法，其包括向該患者投與治療有效量之本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質。

本發明之另一態樣係向有需要之女性提供避孕之方法，其包括向該女性投與避孕量之本發明之多晶型C或烏普司他醋酸物質。

本發明之避孕方法可為緊急避孕方法，其中在未保護性交之後120小時內投與本發明之多晶型C或烏普司他醋酸物質。另一選擇為，避孕方法可為規則避孕方法，其中在月經週期內數天中連續重複投與烏普司他醋酸。另一選擇為，本發明之避孕方法可為按需避孕方法，如WO2010/119029中所闡述，其揭示內容以引用方式併入本文中。較佳地，在本發明之避孕方法中，經口投與烏普司他醋酸。

本發明亦係關於本發明之多晶型C或烏普司他醋酸物質之用途，其用以製造避孕劑或用以製造用於治療婦科病症之藥物。

上述結晶形式C或烏普司他醋酸物質可單獨用作醫藥，或上述結晶形式C或烏普司他醋酸物質可與載劑(例如藥理學或生理學可接受之載劑)組合使用以提供醫藥組合物(或製劑)。

在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包括本發明之多晶型C或烏普司他醋酸物質及醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物應滿足至少5%存在於醫藥組合物中之烏普司他醋酸之總重量係多晶型C。在一些其他實施例中，多晶型C係存在於組合物內之烏普司他醋酸之主要多晶型。此意味著相對於存在於組合物內之烏普司他醋酸之總重量，本發明之醫藥組合物可包括不小於50%之多晶型C。在一些實施例中，相對於存在於組合物內之烏普司他醋酸之總重量，多晶型C佔至少60%、較佳地至少80%及甚至至少90重量%。

醫藥組合物可包括0.01重量%至80重量%之本發明之多晶型C或 烏普司他醋酸物質及20重量%至99.99重量%之賦形劑。對於本發明之醫藥組合物而言，可端視組合物或製劑之形式(亦即劑型)、投與途徑、應用(或用途)及其他因素來適宜地選擇賦形劑。劑型並不特定限於一種具體劑型且可為固體製劑(例如粉末化製劑、粉劑、粒化製劑(例如粒子及微細粒子或諸如此類)、球形或類球形製劑、丸劑、錠劑、膠囊(包含軟質膠囊及硬質膠囊)、乾燥糖漿及栓劑)、半固體製劑(例如乳霜、軟膏、凝膠、橡皮糖樣製劑及膜樣製劑、片樣製劑)、液體製劑(例如溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、洗劑、可注射溶液(或注射液)及滴劑)及其他形式。另外，亦可包含粉末化製劑及/或液體製劑之噴霧劑或氣溶膠。附帶而言，膠囊可為填充有液體之膠囊或填充有固體製劑(例如粒子)之膠囊。另外，製劑可為凍乾製劑。另外，本發明之製劑可為以受控速率釋放活性成份之製劑(持續釋放製劑或快速釋放製劑)。另外，製劑可為口服劑型[例如粒子、粉劑、錠劑(例如舌下錠劑及經口崩解錠劑)、膠囊、糖漿、乳液、懸浮液、凍膠、橡皮糖樣製劑及膜製劑]或非經腸劑型(例如吸入劑、用於經皮投與之製劑及用於經鼻投與之製劑)。另外，製劑可為局部(topical或local)投與形式[例如注射液(例如皮下注射液、靜脈內注射液、肌內注射液及腹內注射液)、懸浮液、軟膏、硬膏劑及壓敏性黏著劑、泥敷劑。

端視投與途徑及製劑應用，賦形劑可適宜地選自(例如)以下文獻中所列示之組份(例如稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及塗覆劑)：Japanese Pharmacopoeia,(1)Handbook of Pharmaceutical Excipients(Maruzen Company有限公司(1989))；(2)Japanese Pharmaceutical Excipients Dictionary 2007(Yakuji Nippo有限公司，2007年7月頒佈)；(3)Pharmaceutics，經修訂第5版(Nankodo有限公司(1997))；及(4)Japanese Pharmaceutical Excipients 2003(Yakuji Nippo有限公司， 2003年8月頒佈)。舉例而言，用於固體製劑之賦形劑在實踐中係至少一個選自由以下組成之群之成員：稀釋劑、黏合劑及崩解劑。另外，醫藥組合物可含有脂質。

稀釋劑可包含糖或糖醇，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇；澱粉，例如玉米澱粉；多糖，例如結晶纖維素(包含微晶纖維素)；二氧化矽或矽酸鹽，例如輕質矽酸酐；及其他稀釋劑。黏合劑可包含可溶性澱粉，例如預膠凝澱粉或部分預膠凝澱粉；多糖，例如阿拉伯膠(或阿拉伯樹膠)、糊精或海藻酸鈉；合成聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸聚合物、聚乳酸或聚乙二醇；纖維素醚，例如甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)；及其他黏合劑。崩解劑可包含羧甲基澱粉鈉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、低取代羥丙基纖維素及其他崩解劑。可單獨或組合使用該等賦形劑。

醫藥組合物可為經塗覆形式。舉例而言，對於塗覆劑而言，可使用糖(saccharide或sugar)、纖維素衍生物(例如乙基纖維素或羥甲基纖維素)、聚(氧乙二醇)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物及尤拉吉特(eudragit)(甲基丙烯酸及丙烯酸之共聚物)。塗覆劑可為腸溶組份(例如鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及甲基丙烯酸甲酯-(甲基)丙烯酸共聚物)或胃溶性組份(包括含有諸如(甲基)丙烯酸二烷基胺基烷基酯等基礎組份之聚合物(例如尤拉吉特))。另外，製劑可為具有此一腸溶組份或胃溶性組份作為膠囊殼之膠囊。另一選擇為，醫藥組合物可為經塗覆或未塗覆錠劑。

在製劑中，可端視投與途徑、劑型及其他因素來適宜地使用已知添加劑。此一添加劑可包含(例如)潤滑劑、崩解助劑、抗氧化劑(antioxidation agent或antioxidant)、乳化劑、分散劑、懸浮劑、溶解劑、溶解助劑、增稠劑、pH調節劑或緩衝劑、穩定劑、防腐劑(antiseptic agent或preservative)、殺菌劑或抗細菌劑、抗靜電劑、校正劑或掩蔽劑、著色劑、防臭劑或香料、清涼劑、消泡劑、等滲劑及安慰劑。可單獨或組合使用該等添加劑。

若需要，則本發明之醫藥組合物(或醫藥製劑)可含有其他生理學活性組份或藥理學活性組份(例如卵泡激素(或雌激素製劑))。

可藉由使用習用製備方式(例如Japanese Pharmacopoeia第16版中所闡述之產生製程或根據產生製程之製程)混合賦形劑組份與活性成份及視需要添加劑及諸如此類來製備本發明之醫藥組合物。

醫藥組合物可包括1mg至50mg、較佳地5mg至40mg烏普司他醋酸/劑量單位，例如5mg、10mg、15mg、20mg或30mg/劑量單位。

將本發明之結晶形式C或烏普司他醋酸物質(亦包含用於預防及/或治療婦科疾病之藥劑、避孕劑及醫藥組合物，其具有低毒性及極佳安全性)安全投與雌性人類及非人類，通常係哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬及猴)。可根據以下因素來選擇投與量(或劑量)：擬投與個體之物種、年齡、體重及基本狀況(例如體能狀態、疾病狀況、併發症之存在)、投與持續時間(或時段或時間表)、劑型、投與方法(或途徑)及其他因素。舉例而言，投與人類之量(或劑量)(日劑量)為約1mg/天至50mg/天及較佳地約5mg/天至40mg/天。

投與方法(或途徑)可為經口投與或局部或非經腸投與(例如皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、經直腸投與及經陰道投與)。

投與頻率並不特定限於一種具體頻率。舉例而言，投與頻率可為每天一次或視需要可為每天複數次(例如每天兩次至三次)。

[實例]

下列實例意欲進一步詳細闡述本發明且決不應詮釋為限制本發明範圍。

[X射線粉末繞射光譜]在下列條件下量測X射線粉末繞射光譜：輻射源：Cu K(α1)，管電壓：40kV，管電流：40mA，採樣間隔：0.1°，掃描速度：10°/分鐘。在X射線粉末繞射圖表中，藉由二階微分來搜尋繞射峰作為0.1°之峰寬度臨限值。

[差示掃描熱量測定光譜]使用差示掃描熱量測定儀(類型：DSC8230L)以2℃/分鐘之加熱速率來量測差示掃描熱量測定光譜。

[溶解度]對於在實例及比較實例中獲得之烏普司他醋酸試樣中之每一者，如下所述來測定溶解度。將烏普司他醋酸(40mg)添加至40mL溫度為37℃之含有乙醇及水[乙醇/水(體積比率)=10/90]之混合溶劑中以製備測試試樣。藉由磁力攪拌器將測試試樣攪拌5分鐘。然後分離一部分懸浮液。過濾出分離部分之固體，且使用高效液相層析(管柱：ODS，管柱溫度：40℃，洗脫液：0.1%三氟醋酸水溶液/乙腈混合物(體積比率為3：2)，流速：1.0mL/分鐘，檢測：UV 302nm)定量測定殘餘物之烏普司他醋酸含量，且計算溶解度。

[狗中之吸收測試]對於在實例及比較實例中獲得之烏普司他醋酸試樣中之每一者，如下所述來實施吸收測試。將烏普司他醋酸填充至明膠膠囊殼(製造商：Qualicaps有限公司，尺寸：第00號，批號：C0079A)中以產生膠囊。以25mg/kg之劑量(就烏普司他醋酸而言)將膠囊經口投與6只雌性狗。在經口投與之後0.5、1、2、4、6、24及48小時收集血液。然後離心試樣以得到血漿。藉由LC-MS/MS(液相層析-串聯質譜)方法來量測血漿中之烏普司他醋酸濃度，且計算消除半 衰期(T_1/2)、至最大血漿濃度時間(T_max)、最大血漿濃度(C_max)、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)及平均滯留時間(MRT)。以一週投藥間隔(清除期)藉由交叉方法將膠囊投與每一雌性狗兩次。

比較實例

在氮氣氛及20℃至22℃之溫度下，將38.5g 3,3-(1,2-乙烷二氧基)-5α-羥基-11β-(4-N,N-二甲基胺基苯基)-17α-乙醯氧基-19-去甲孕甾-9-烯-20-酮[甲醇醋酸酯]載入燒瓶中，且添加385mL去離子水及17.91g硫酸氫鉀。攪拌所獲得懸浮液直至完全溶解為止(約4小時)。藉助薄層層析(TLC)來測定反應終點。

向反應溶液中添加3.85g中性Al₂O₃，將混合物攪拌30分鐘，過濾懸浮液且使用38.5mL去離子水洗滌不溶性顆粒。向濾液中添加325mL醋酸乙酯，且使用7%(w/v)碳酸氫鈉溶液將pH調節至7.0至7.2之間之值。將混合物靜置15分鐘，分離各相，棄除水相。向所得有機相中添加192.5mL去離子水，將混合物攪拌10分鐘且然後使其靜置15分鐘。分離各相，棄除水相。

真空濃縮所得有機相以得到原始烏普司他醋酸殘餘物。向殘餘物中添加38.5mL異丙醇，且真空濃縮混合物。向所得殘餘物中添加相同量(38.5mL)之異丙醇，再次真空濃縮混合物。向所得固體產物中添加77mL異丙醇，且將混合物加熱以進行溶解。將溶液冷卻至0至5℃，且將該溫度維持一小時。過濾所獲得懸浮液且使用冷異丙醇洗滌濾餅以得到異丙醇半溶劑合物晶體，產率為96mol%。

藉由使用異丙醇半溶劑合物晶體(10g)，根據日本專利申請特許公開案第2006-515869號(JP-2006-515869A)使烏普司他醋酸結晶以得到7.5g烏普司他醋酸之結晶多晶型A(晶體A)，其具有189℃之熔點。

實例1

藉由加熱來將在比較實例中獲得之烏普司他醋酸晶體(1.761g)溶 於10mL異丙醇中，且在減壓下蒸餾掉溶劑。藉由加熱來將所得殘餘物溶於9mL異丙醇中，且在減壓下蒸餾掉溶劑。藉由加熱來將所得殘餘物溶於9mL異丙醇中，且將溶液在冰-水浴中靜置一小時。藉由過濾來分離沈澱物以得到烏普司他醋酸異丙醇半溶劑合物濕潤晶體(1.782g)。藉由加熱來將濕潤晶體(1.782g)溶於17.8mL含有乙醇及水之混合溶劑[乙醇/水(體積比率)=80/20]中，且經約一小時將溶液冷卻至室溫並在室溫下攪拌17小時。藉由過濾分離所得沈澱物並在100℃之溫度及不高於15hPa之減壓下乾燥19小時以達到1.0g晶體C(結晶多晶型C)。結晶多晶型C之X射線粉末繞射光譜展示於圖1中，且其差示掃描熱量測定光譜展示於圖2中。另外，結晶多晶型C之每一繞射角度(格距d值)中之繞射峰強度及相對強度展示於表1中。

實例2

將在比較實例中獲得之烏普司他醋酸晶體(0.1g)及在實例1中獲得之晶體C(0.1g)混合以得到烏普司他醋酸物質。結晶多晶型A之X射線粉末繞射光譜展示於圖3中，且其差示掃描熱量測定光譜展示於圖4中。另外，結晶多晶型A之每一繞射角度(格距d值)中之繞射峰強度及相對強度展示於表2中。

實例3

藉由加熱來將在比較實例中獲得之烏普司他醋酸晶體(1.3g)溶於6.5mL乙醇中。將溶液在26℃下靜置一小時且然後在4℃下靜置16小時。藉由過濾來分離所得沈澱物並在減壓下乾燥直至重量達到恆定值 為止，且獲得1.0g晶體B。將晶體B(0.1g)及在實例1中獲得之晶體C(0.1g)混合以得到烏普司他醋酸物質。結晶多晶型B之X射線粉末繞射光譜展示於圖5中，且其差示掃描熱量測定光譜展示於圖6中。另外，結晶多晶型B之每一繞射角度(格距d值)中之繞射峰強度及相對強度展示於表3中。

比較實例及各實例之結果展示於表4及5中。

自表4顯而易見，與比較實例相比，實例1至3展示顯著較高溶解性及極佳生物可用性。

自表5顯而易見，與比較實例相比，實例1在T_max、C_max、AUC_0-t、AUC_0-inf及MRT_最後方面皆極佳且作為醫藥產物展示極佳藥物動力學 (其快速吸收於身體中)。

製備實例1

藉由將在實例1中獲得之晶體C填充至膠囊殼(尺寸0)中來獲得膠囊。

製備實例2

根據下列配方來混合在實例1中獲得之晶體C及載劑組份。藉由乾燥粒化來粒化混合物且然後定大小以得到粒子。

[配方]

製備實例3

根據下列配方來混合在製備實例2中獲得之粒子及載劑組份。對混合物實施壓錠以得到錠劑。

[配方]

製備實例4

使用具有下列配方之塗覆劑來塗覆在製備實例3中獲得之錠劑以 得到膜塗覆錠劑。

[塗覆劑之配方]

[工業適用性]

與習用結晶形式相比，本發明之烏普司他醋酸之結晶多晶型或烏普司他醋酸物質具有極高溶解性及更佳穩定性或吸收性，且可改良生物可用性。因此，本發明之結晶多晶型或烏普司他醋酸物質較佳地用作選擇性黃體酮受體調節劑。另外，本發明之結晶多晶型或烏普司他醋酸物質可用於預防及/或治療婦科疾病[例如子宮平滑肌瘤或可歸因於子宮平滑肌瘤之疾病(例如轉移性平滑肌瘤、痛經、月經過多、貧血、不育、便秘、尿頻及腰痛)]。另外，本發明之結晶多晶型或烏普司他醋酸物質亦可用作緊急避孕劑。

Claims (12)

1. 一種烏普司他醋酸(ulipristal acetate)之結晶多晶型C，其具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：9.0±0.2°、9.3±0.2°、10.8±0.2°、11.5±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、14.3±0.2°、15.6±0.2°、15.7±0.2°、15.9±0.2°、16.6±0.2°、17.6±0.2°、17.9±0.2°、18.9±0.2°、19.3±0.2°、23.8±0.2°。
2. 如請求項1之烏普司他醋酸之結晶多晶型C，其具有展現135℃至145℃之吸熱峰之差示掃描熱量測定光譜。
3. 一種烏普司他醋酸物質，其包括如請求項1或2之烏普司他醋酸之結晶多晶型C。
4. 如請求項3之烏普司他醋酸物質，其進一步包括烏普司他醋酸之結晶多晶型A，其中該結晶多晶型A具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：9.2±0.2°、11.4±0.2°、11.7±0.2°、12.0±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、17.2±0.2°、24.4±0.2°。
5. 如請求項4之烏普司他醋酸物質，其中該結晶多晶型C相對於該結晶多晶型A之比率為0.5/99.5至99.5/0.5，其係以前者/後者之重量比率計。
6. 如請求項3至5中任一項之烏普司他醋酸物質，其進一步含有烏普司他醋酸之結晶多晶型B，其中該結晶多晶型B具有在下列繞射2θ角度處包括繞射峰之X射線粉末繞射圖案：6.4±0.2°、8.4±0.2°、9.4±0.2°、9.6±0.2°、11.8±0.2°、12.8±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°、25.5±0.2°。
7. 如請求項6之烏普司他醋酸物質，其中該結晶多晶型C相對於該結晶多晶型B之比率為0.5/99.5至99.5/0.5，其係以前者/後者之重量比率計。
8. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1或2之烏普司他醋酸之結晶多晶型C或如請求項3至7中任一項之烏普司他醋酸物質及醫藥上可接受之賦形劑。
9. 一種如請求項1或2之烏普司他醋酸之結晶多晶型C或如請求項3至7中任一項之烏普司他醋酸物質之用途，其用以製造避孕劑或用以製造用於治療諸如子宮平滑肌瘤等婦科病症之藥物。
10. 一種產生如請求項1或2之烏普司他醋酸之結晶多晶型C或如請求項3至7中任一項之烏普司他醋酸物質之方法，其包括將烏普司他醋酸之異丙醇溶劑化晶體溶於含有乙醇及水之混合溶劑中，且使烏普司他醋酸自溶液結晶。
11. 如請求項10之方法，其中在不向該溶液中添加種晶下來實施該烏普司他醋酸之該結晶。
12. 一種向有需要之女性提供避孕之方法，其包括投與避孕有效量之如請求項1或2之烏普司他醋酸之結晶多晶型C或如請求項3至7中任一項之烏普司他醋酸物質。