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TW201513864A - 含低用量伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤劑 - Google Patents

含低用量伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤劑 Download PDF

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TW201513864A
TW201513864A TW103111512A TW103111512A TW201513864A TW 201513864 A TW201513864 A TW 201513864A TW 103111512 A TW103111512 A TW 103111512A TW 103111512 A TW103111512 A TW 103111512A TW 201513864 A TW201513864 A TW 201513864A
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Abstract

本發明提供一種顯示顯著之抗腫瘤效果，且副作用較少之FTD．TPI調配劑之新穎之併用療法。 本發明之抗腫瘤劑之特徵在於：以FTD換算量計投予FTD．TPI調配劑35~70mg/m2/天，且投予CPT-11 45~144mg/m2/天。

Description

含低用量伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤劑
本發明係關於一種併用三氟胸苷(Trifluridine)與Tipiracil鹽酸鹽之調配劑、及伊立替康鹽酸鹽水合物而成之抗腫瘤劑、以及伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果增強劑。
三氟胸苷(別名：α,α,α-三氟胸苷。以下亦稱作「FTD」)藉由胸苷酸生成抑制作用與藉由併入至DNA中所得之DNA合成抑制作用而發揮抗腫瘤效果。另一方面，Tipiracil鹽酸鹽(化學名：5-氯-6-[(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。以下亦稱作「TPI」)具有胸苷磷酸化酶抑制作用。已知TPI藉由抑制由胸苷磷酸化酶所致之FTD之活體內之分解而增強FTD之抗腫瘤效果(專利文獻1)。目前，以莫耳比1：0.5含有FTD與TPI之抗腫瘤劑(以下亦稱作「FTD．TPI調配劑」)作為結腸直腸癌等實體癌之治療劑而在開發中(非專利文獻1及2)。
又，伊立替康鹽酸鹽水合物(以下亦稱作「CPT-11」)為以SN-38作為活性代謝物之喜樹鹼衍生物，藉由抑制拓撲異構酶I而抑制DNA之合成及轉錄，發揮抗腫瘤效果。CPT-11係於臨床上用作小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、結腸/直腸癌、乳癌、鱗狀細胞癌、惡性淋巴瘤等廣範圍之癌種之治療劑(非專利文獻3)。
進而，使FTD與SN-38對結腸直腸癌之細胞株發揮作用，結果確認到協同之細胞毒性，因此期待FTD．TPI調配劑與CPT-11之併用療法(非專利文獻4)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第96/30346號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Invest New Drugs 26 (5)： 445-54, 2008.
[非專利文獻2]Lancet Oncol. 13 (10)： 993-1001, 2012.
[非專利文獻3]Oncologist. 6 (1)： 66-80, 2001.
[非專利文獻4]Eur J Cancer. 43 (1)： 175-83, 2007.
本發明之課題在於提供一種顯示顯著之抗腫瘤效果，副作用較少之FTD．TPI調配劑之新穎之實體癌之併用療法。
本發明者鑒於此種現狀，如後述比較例般進行重複下述28天之周期之併用療法：基於各藥劑中已經報告效果之投予量，對結腸直腸癌患者以70mg/m2/天投予FTD．TPI調配劑5天後停藥2天，進行兩次上述操作後停藥兩週，以150mg/m2/天兩週1次投予CPT-11，結果強烈地表現出嗜中性球減少、腹瀉及體重減少等副作用，因此CPT-11僅能投予預定量之30%左右。本發明者等人對抑制副作用之產生且可投予預定量之投予排程反覆進行研究，結果發現，對實體癌患者以FTD換算量計投予FTD．TPI調配劑35~70mg/m2/天，投予CPT-11 45~144mg/m2/天之併用療法抑制副作用之產生且發揮優異之抗腫瘤效果。
即，本發明提供以下之[1]~[32]。
[1]一種針對實體癌之抗腫瘤劑，其特徵在於：以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，且投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[2]如[1]記載之抗腫瘤劑，其中以三氟胸苷換算量計以70mg/m2/天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑。
[3]如[1]或[2]記載之抗腫瘤劑，其中投予伊立替康鹽酸鹽水合物75~120mg/m2/天。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中實體癌為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之抗腫瘤劑，其特徵在於，其係將下述28天1個周期之投予排程重複1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
[6]一種抗腫瘤效果增強劑，其特徵在於：其係用以增強針對實體癌患者之伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[7]一種抗腫瘤劑，其特徵在於：其係用以治療投予過伊立替康鹽酸鹽水合物之實體癌患者，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[8]一種試劑盒製劑，其特徵在於：其係包括包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之抗腫瘤劑與使用說明書者，且使用說明書中記載有對實體癌患者以三氟胸苷換算量計投予以 莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[9]一種調配劑，其特徵在於：其係用以治療實體癌之以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，且投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[10]如[9]記載之調配劑，其中以三氟胸苷換算量計以70mg/m2/天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑。
[11]如[9]或[10]記載之調配劑，其中投予伊立替康鹽酸鹽水合物75~120mg/m2/天。
[12]如[9]至[11]中任一項記載之調配劑，其中實體癌為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌。
[13]如[9]至[12]中任一項記載之調配劑，其特徵在於，其係將下述28天1個周期之投予排程重複1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
[14]一種調配劑，其特徵在於：其係用以增強針對實體癌患者之伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果，且以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[15]一種調配劑，其特徵在於：其係用以治療投予過伊立替康鹽酸鹽水合物之實體癌患者，且以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil 鹽酸鹽者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[16]一種調配劑之用途，其特徵在於：其係將以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑用於製造針對實體癌之抗腫瘤劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[17]如[16]記載之用途，其中以三氟胸苷換算量計以70mg/m2/天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑。
[18]如[16]或[17]記載之用途，其中投予伊立替康鹽酸鹽水合物75~120mg/m2/天。
[19]如[16]至[18]中任一項記載之用途，其中實體癌為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌。
[20]如[16]至[19]中任一項記載之用途，其特徵在於，其係將下述28天1個周期之投予排程重複1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
[21]一種調配劑之用途，其特徵在於：其用於製造抗腫瘤效果增強劑，該抗腫瘤效果增強劑係用以增強針對實體癌患者之伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~ 144mg/m2/天。
[22]一種調配劑之用途，其特徵在於：其用於製造抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑係用以治療投予過伊立替康鹽酸鹽水合物之實體癌患者，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[23]一種實體癌之治療方法，其特徵在於：以三氟胸苷換算量計對實體癌患者投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
[24]如[23]記載之方法，其中以三氟胸苷換算量計以70mg/m2/天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑。
[25]如[23]或[24]記載之方法，其中投予伊立替康鹽酸鹽水合物75~120mg/m2/天。
[26]如[23]至[25]中任一者記載之方法，其中實體癌為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌。
[27]如[23]至[26]中任一者記載之方法，其特徵在於，將下述28天1個周期之投予排程重複1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
[28]一種用以增強伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果之方法，其特徵在於：其係用以增強針對實體癌患者之伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~120mg/m2/天。
[29]一種用以對實體癌患者進行治療之方法，其特徵在於：其係用以對投予過伊立替康鹽酸鹽水合物之實體癌患者進行治療者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~120mg/m2/天。
[30]一種針對實體癌之抗腫瘤劑，其係特徵在於將以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑與伊立替康鹽酸鹽水合物併用投予者，且以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之投予量為單獨療法中之推薦投予量之50%~100%，伊立替康鹽酸鹽水合物之投予量為單獨療法中之推薦投予量之25%~80%。
[31]如[30]記載之抗腫瘤劑，其中以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之投予量為單獨療法中之推薦投予量之100%。
[32]如[30]或[31]記載之抗腫瘤劑，其中伊立替康鹽酸鹽水合物之投予量為單獨療法中之推薦投予量之50%~70%。
根據本發明之抗腫瘤劑，可進行一面抑制副作用之發病一面發揮較高之抗腫瘤效果之癌治療，因此帶來患者之長期生存。
圖1係表示藉由FTD．TPI調配劑150mg/kg/天及CPT-11 50mg/kg/天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖2係表示藉由FTD．TPI調配劑150mg/kg/天及CPT-11 25mg/kg/天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖3係表示藉由FTD．TPI調配劑150mg/kg/天及CPT-11 10mg/kg/ 天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖4係表示藉由FTD．TPI調配劑75mg/kg/天及CPT-11 50mg/kg/天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖5係表示藉由FTD．TPI調配劑75mg/kg/天及CPT-11 25mg/kg/天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖6係表示藉由FTD．TPI調配劑75mg/kg/天及CPT-11 10mg/kg/天之併用所得之抗腫瘤效果的圖。
圖7係表示FTD．TPI調配劑150mg/kg/天及CPT-11 50mg/kg/天、70mg/kg/天或100mg/kg/天之各併用投予組之70天中之生存率的圖。
本發明之FTD及TPI分別為公知之化合物，例如可依據國際公開第96/30346號說明書所記載之方法合成。又，亦公知有以莫耳比1：0.5含有FTD及TPI之調配劑(非專利文獻1及2)。
本發明之CPT-11為公知之化合物，可依據日本專利第3004077號公報所記載之方法合成。又，亦可使用Campto(註冊商標)(養樂多(Yakult)股份有限公司總公司)等市售品。
本發明之抗腫瘤劑之投予排程只要發揮本發明之效果，則並無特別限制，較佳為將下述28天1個周期之投予排程重複實施1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有FTD及TPI之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
如後述參考例及實施例般，於將針對小鼠之單獨療法中之推薦投予量之50%~100%之FTD．TPI調配劑與針對小鼠之單獨療法中之推薦投予量之25%~80%之CPT-11併用投予至小鼠之情形時，可達成優異之抗腫瘤效果與副作用之抑制。因此，本發明之FTD．TPI調配劑之投予量為針對人類之單獨療法中之推薦投予量之50%~100%，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，尤佳為100%。CPT-11之投予量為針對 人類之單獨療法中之推薦投予量之25%~80%，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為40%~80%，更佳為50%~80%，尤佳為50%~70%。
即，FTD．TPI調配劑之針對人類之單獨療法中之推薦投予量為70mg/m2/天，因此FTD之投予量為35~70mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，尤佳為70mg/m2/天。
CPT-11之針對人類之單獨療法中之推薦投予量根據投予排程而不同，例如於每兩週投予一次之情形時，為150~180mg/m2/天。因此，於其推薦投予量為180mg/m2/天時(例如可列舉：消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌或卵巢癌等，較佳為結腸直腸癌及胰腺癌)，本發明之CPT-11之投予量為45~144mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為72~144mg/m2/天，更佳為90~144mg/m2/天，尤佳為90~126mg/m2/天。又，於其推薦投予量為150mg/m2/天時(例如可列舉：消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌或卵巢癌等，較佳為子宮頸癌、卵巢癌、胃癌及結腸直腸癌)，本發明之CPT-11之投予量為37.5~120mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為60~120mg/m2/天，更佳為75~120mg/m2/天，尤佳為75~105mg/m2/天。
又，於每1週投予一次之情形時，CPT-11之針對人類之單獨療法中之推薦投予量為100~125mg/m2/天。因此，於其推薦投予量為100mg/m2/天時(例如可列舉：消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌或卵巢癌等，較佳為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌及結腸直腸癌)，本發明之CPT-11之投予量為25~80mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為40~80mg/m2/天，更佳為50~80mg/m2/天，尤佳為50~70mg/m2/天。又，於其推薦投予量為125mg/m2/天時(例如可列舉：消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌 或卵巢癌等，較佳為結腸直腸癌)，本發明之CPT-11之投予量為31.25~100mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為50~100mg/m2/天，更佳為62.5~100mg/m2/天，尤佳為62.5~87.5mg/m2/天。
又，於每3週投予一次之情形時，CPT-11之針對人類之單獨療法中之推薦投予量為350mg/m2/天(例如可列舉：消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌或卵巢癌等，較佳為結腸直腸癌)。因此，本發明之CPT-11之投予量為87.5~280mg/m2/天，就抗腫瘤效果與副作用之平衡之觀點而言，較佳為140~280mg/m2/天，更佳為175~280mg/m2/天，尤佳為175~245mg/m2/天。
本發明之抗腫瘤劑之對象為實體癌，具體而言，可列舉：頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊/膽管癌等)、胰腺癌、小腸癌、大腸癌(結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎癌、膀胱癌、前列腺癌等。其中，就抗腫瘤效果與副作用之觀點而言，較佳為消化系統癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌或卵巢癌，更佳為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌，更佳為結腸直腸癌及胃癌，尤佳為結腸直腸癌。再者，此處實體癌不僅包含原發病灶，而且亦包含轉移至其他器官(肝臟等)之源自實體癌之腫瘤。又，本發明之抗腫瘤劑亦可為用於在外科摘除腫瘤後用以防止復發而進行之術後輔助化學療法者。
投予手段或投予排程因各有效成分而不同，而無法將全部有效成分匯總為一種劑形而製成製劑，因此本發明之抗腫瘤劑係將各有效成分分成複數種劑形而製成製劑。FTD及TPI較佳為作為調配劑而製成製劑，CPT-11較佳為作為單劑而製成製劑。
又，只要根據本發明之投予量投予各有效成分，則可將各製劑匯總至適於併用投予之1個包裝中進行製造銷售，又，亦可將各製劑分至 個別之包裝進行製造銷售。
作為本發明之抗腫瘤劑之投予形態，並無特別限制，可根據治療目的適當選擇，具體而言，可例示經口劑(片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼附劑、軟膏劑等。FTD及TPI之調配劑較佳為經口劑，CPT-11較佳為注射劑。
本發明之抗腫瘤劑可根據其投予形態使用藥學上所容許之載體藉由通常公知之方法而製備。作為該載體，可例示通常之藥劑所通用之各種載體，例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、溶解助劑、懸浮劑、等滲劑、pH值調整劑、緩衝劑、穩定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
又，本發明係關於一種抗腫瘤效果增強劑，其係以基於上述投予量投予FTD．TPI調配劑及CPT-11為特徵，且含有用以增強針對實體癌患者(尤其是結腸直腸癌患者)之CPT-11之抗腫瘤效果之FTD．TPI調配劑。該抗腫瘤效果增強劑具有上述抗腫瘤劑之製劑形態。
又，本發明係關於一種抗腫瘤劑，其係以基於上述投予量投予FTD．TPI調配劑及CPT-11為特徵，且含有用以對投予過CPT-11之實體癌患者(尤其是結腸直腸癌患者)進行治療之FTD．TPI調配劑。該抗腫瘤劑具有上述製劑形態。
又，本發明係關於一種試劑盒製劑，其包括針對實體癌患者(尤其是結腸直腸癌患者)之FTD．TPI調配劑、及記載有基於上述投予量投予FTD．TPI調配劑及CPT-11之使用說明書。此處，所謂「使用說明書」，只要為記載有上述投予量者即可，不論有無法律上之約束力，均較佳為推薦上述投予量者。具體而言，可例示隨附文件、說明書等。又，所謂包含使用說明書之試劑盒製劑，可為於試劑盒製劑之包裝上印刷、隨附有使用說明書者，亦可為使用說明書與抗腫瘤劑一同附於試劑盒製劑之包裝中者。
[實施例1]
其次，列舉實施例進一步詳細地說明本發明。
參考例
將人類大腸癌株(KM20C)之培養細胞(1×107個細胞/小鼠)移植至出生後5~6週之BALB/cA Jcl-nu小鼠之腹腔內，以各組之平均體重均等之方式將小鼠分攤至各組，將實施分組(n=10)之日設為第0天。
FTD．TPI調配劑(FTD與TPI之莫耳比1：0.5之混合物)係以FTD成為75mg/kg/天、100mg/kg/天、150mg/kg/天、300mg/kg/天及450mg/kg/天之方式而製備。由於伊立替康鹽酸鹽水合物(CPT-11：Campto注(註冊商標)，養樂多股份有限公司總公司)以111mg/kg/天報告有死亡例(基礎與臨床(1990)，Vol.24、No.14、7~17)，因此以伊立替康鹽酸鹽水合物成為80mg/kg/天及100mg/kg/天之方式而製備。藥劑之投予係自第3天開始，FTD．TPI調配劑係將連續5天經口投予、停藥2天的操作進行6週，CPT-11係將一週1次之自尾靜脈之投予進行6週。
作為抗腫瘤效果之指標，確認各組之小鼠之生存數，比較各組之生存期。將結果示於表1。
如表1中記載般，對於小鼠，CPT-11於100mg/kg/天之組中生存期間較長，因此小鼠中之CPT-11之推薦投予量(RD)以伊立替康鹽酸鹽水合物之形式計為100mg/kg/天。因此，小鼠中之100mg/kg/天相當於人類中之RD 150~180mg/m2/天。
對於FTD．TPI調配劑，於以FTD換算量計為150mg/kg/天之組中生存期間較長，因此小鼠中之FTD．TPI調配劑之RD以FTD換算量計為150mg/kg/天。因此，小鼠中之150mg/kg/天(FTD換算量)相當於人類中之RD 70mg/m2/天(FTD換算量)。
實施例1
將人類大腸癌株(KM20C)移植至出生後5~6週之BALB/cA Jcl-nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，以各組之平均TV均等之方式將小鼠分攤至各組中，將實施分組(n=6)之日設為第0天。
對於FTD．TPI調配劑(FTD與TPI之莫耳比1：0.5之混合物)係以FTD成為75mg/kg/天及150mg/kg/天之方式而製備。CPT-11(Campto(註冊商標)注，養樂多股份有限公司總公司)係以伊立替康鹽酸鹽水合物成為10mg/kg/天、25mg/kg/天及50mg/kg/天之方式而製備。FTD．TPI調配劑係於第1-14天連日經口投予，CPT-11係於第1天及第8天自尾靜脈投予。併用投予組以與單劑投予組相同之投予量及投予排程投予FTD．TPI調配劑與CPT-11。將各藥劑投予組之一覽示於表2。
作為抗腫瘤效果之指標，算出各組之第4、8、11、15、18及22天之TV，藉由下式求出相對於第0天之相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)並進行繪圖，對無處理組(control)、FTD．TPI調配劑投予組、CPT-11投予組及FTD．TPI調配劑與CPT-11併用投予組之RTV之隨天數之推移進行比較。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2
RTV=(第28天之TV)/(第0天之TV)
如圖1~圖6所示，於FTD．TPI調配劑為75~150mg/kg/天，CPT-11為25~50mg/kg/天時，可獲得協同之抗腫瘤效果。
實施例2
將人類大腸癌株(KM20C)之培養細胞(1×107個細胞/小鼠)移植至出生後5~6週之BALB/cA Jcl-nu小鼠之腹腔內，以各組之平均體重均等之方式將小鼠分攤至各組，將實施分組(n=10)之日設為第0天。
FTD．TPI調配劑(FTD與TPI之莫耳比1：0.5之混合物)係以FTD成為150mg/kg/天(推薦投予量)之方式而製備。CPT-11(Campto注(註冊商標)，養樂多股份有限公司總公司)係以伊立替康鹽酸鹽水合物成為50、70及100mg/kg/天之方式而製備。於各併用投予組中，自第3天開始併用投予，FTD．TPI調配劑係將連續5天經口投予、停藥2天之操作進行6週，CPT-11係將每週1次之自尾靜脈之投予進行6週。
作為抗腫瘤效果之指標，確認第70天之各組之小鼠之生存數，對各組之生存率進行比較。將第70天之各組之生存率示於圖7。
如圖7所示，於FTD．TPI調配劑為150mg/kg/天、CPT-11為50mg/kg/ 天或70mg/kg/天之組中，第70天之生存率為100%，相對於此，於FTD．TPI調配劑為150mg/kg/天、CPT-11為100mg/kg/天之組中，強烈地表現出副作用，第70天之生存率極度下降至30%。
實施例3
依照實施例1將細胞株替換為人類胃癌株(SC-2)進行FTD．TPI調配劑與CPT-11之併用投予試驗。FTD．TPI調配劑(FTD與TPI之莫耳比1：0.5之混合物)係以FTD成為75mg/kg/天及150mg/kg/天(推薦投予量)之方式而製備，CPT-11係以伊立替康鹽酸鹽水合物成為40mg/kg/天及80mg/kg/天之方式而製備。將結果示於表3。
如表3所述，對於胃癌，於將單獨療法時之推薦投予量之50~100%之FTD．TPI調配劑與單獨療法時之推薦投予量之40~80%之CPT-11併 用之情形時，亦確認到顯著之抗腫瘤效果之增強。又，體重減少亦為可容許之範圍內。
根據以上可明確，於將單獨療法時之推薦投予量之50~100%之FTD．TPI調配劑與單獨療法時之推薦投予量之25~80%之CPT-11併用之情形時，抑制副作用之發病，並且發揮優異之抗腫瘤效果。

Claims (11)

  1. 一種針對實體癌之抗腫瘤劑，其特徵在於：以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，且投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
  2. 如請求項1之抗腫瘤劑，其中以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑70mg/m2/天。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中投予伊立替康鹽酸鹽水合物75~120mg/m2/天。
  4. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中實體癌為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胰腺癌或胃癌。
  5. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中將下述28天1個周期之投予排程重複1次或2次以上：於第1天~第5天與第8天~第12天投予以莫耳比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷及5-氯-6-(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽之調配劑，於第1天與第15天投予CPT-11。
  6. 一種抗腫瘤效果增強劑，其特徵在於：其係用以增強針對實體癌患者之伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤效果，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
  7. 一種抗腫瘤劑，其特徵在於：其係用以治療投予過伊立替康鹽酸鹽水合物之實體癌患者，且包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑者，且以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及 Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
  8. 一種試劑盒製劑，其特徵在於：其係包括包含以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之抗腫瘤劑與使用說明書者，且使用說明書中記載有對實體癌患者以三氟胸苷換算量計投予以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑35~70mg/m2/天，投予伊立替康鹽酸鹽水合物45~144mg/m2/天。
  9. 一種針對實體癌之抗腫瘤劑，其係特徵在於將以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑與伊立替康鹽酸鹽水合物併用投予者，且以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之投予量為單獨療法中之推薦投予量之50%~100%，伊立替康鹽酸鹽水合物之投予量為單獨療法中之推薦投予量之25%~80%。
  10. 如請求項9之抗腫瘤劑，其中以莫耳比1：0.5含有三氟胸苷及Tipiracil鹽酸鹽之調配劑之投予量為單獨療法中之推薦投予量之100%。
  11. 如請求項9或10之抗腫瘤劑，其中伊立替康鹽酸鹽水合物之投予量為單獨療法中之推薦投予量之50%~70%。
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