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TW201504223A - 吲哚啉－２－酮或吡咯并－吡啶／嘧啶－２－酮衍生物 - Google Patents

吲哚啉－２－酮或吡咯并－吡啶／嘧啶－２－酮衍生物 Download PDF

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TW201504223A
TW201504223A TW103121108A TW103121108A TW201504223A TW 201504223 A TW201504223 A TW 201504223A TW 103121108 A TW103121108 A TW 103121108A TW 103121108 A TW103121108 A TW 103121108A TW 201504223 A TW201504223 A TW 201504223A
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porphyrin
trimethyl
cyclopropyl
methyl
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TW103121108A
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Daniela Brunner
Hans Hilpert
Sabine Kolczewski
Anja Limberg
Jessica Malberg
Eric Prinssen
Claus Riemer
Bavani G Shankar
Theodor Stoll
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Abstract

本發明係關於以下通式之2-側氧基-2,3-二氫-吲哚 □其中Ar 係含有1個、2個或3個選自N、S或O之雜原子之雜芳基；R1 係氫、低碳烷基、鹵素、胺基、二甲基胺基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、CH(OH)CF3、(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經CF3取代之環烷基或視情況經低碳烷基取代之雜環烷基；R2 係氫、低碳烷基、(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3；R3 係鹵素或低碳烷基； X 係CH或N；X1 係CH或N；n 係1或2；o 係0、1、2或3；m 係0、1或2；且虛線係鍵或不係鍵；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應的鏡像異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。 該等化合物可用於治療某些中樞神經系統病症，該等病症係精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。

Description

吲哚啉-2-酮或吡咯并-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
本發明係關於以下通式之吲哚啉-2-酮或吡咯-吡啶/嘧啶-2-酮衍生物
其中Ar 係雜芳基，其含有1個、2個或3個選自N、S或O之雜原子；R1 係氫、低碳烷基、鹵素、胺基、二甲基胺基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、CH(OH)CF3、(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經CF3取代之環烷基或視情況經低碳烷基取代之雜環烷基；R2 係氫、低碳烷基、(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3；R3 係鹵素或低碳烷基； X 係CH或N；X1 係CH或N；n 係1或2；o 係0、1、2或3；m 係0、1或2；且虛線係鍵或不係鍵；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應的鏡像異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
WO9106545闡述含有Ar之苯基取代之咪唑部分的極接近結構用於防止紅血球及血小板二者之凝集。EP2108641及WO2008046083揭示極寬範疇之相似化合物，其為p38氮活化蛋白激酶抑制劑用於分別治療發炎疾病及良性前列腺增生。
現已發現式I化合物可用於治療CNS疾病。已顯示，所闡述化合物會逆轉L-687,414((3R,4R)-3胺基-1-羥基-4-甲基-吡咯啶-2-酮，一種NMDA甘胺酸位點拮抗劑)引起之高活動性(一種行為藥物效應動力學小鼠精神分裂症模型，由D.Alberati等人闡述於Pharmacology,Biochemistry and Behavior,97(2010),185-191)中。作者闡述了由L-687,414引起之高活動性被一系列已知抗精神病藥物抑制。式I化合物在此模型中展示顯著活性。該等發現預測本發明化合物之抗精神病活性，從而使其可用於治療以下疾病：精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
結果顯示於表1中。
除如上文所闡述之L-687,414引起之高活動性逆轉實驗外，已在自動化系統SmartCube®中測試了本發明之一些化合物，其中藉由數位攝影機捕獲經化合物治療之小鼠因應多種挑戰之行為且使用電腦演算法進行分析(Roberds等人，Frontiers，Neuroscience,2011，第5卷，Art.103,1-4)。以此方式，可藉由與主要化合物類別(例如抗精神病藥、抗焦慮藥及抗抑鬱劑)之相似性來預測測試化合物之神經-藥理學效應。實例13、54、58、71顯示與非典型抗精神病藥之相似性。結果顯示於表2中。
精神分裂症係通常出現在青春期晚期或成年早期之複雜精神病症，其全世界患病率係成年群體之約1%，其具有巨大的社會及經濟影響。用於診斷精神分裂症之歐洲精神病學家協會(ICD)及美國精神病協會(DSM)之準則需要存在兩種或更多種特徵性症狀：妄想、幻覺、胡言亂語、行為動作異常或僵直性行為(陽性症狀)或陰性症狀(失語症、情感冷淡、缺乏動力、失樂症)。總體而言，患有精神分裂症之人具有可始於兒童期、繼續貫穿整個成年生活並使得大多數患者不能維持正常就業或者具有正常社會功能之功能損害。在抗精神病治療之前，其亦具有與一般群體相比縮短之壽命，且遭受患病率增加之眾多種其他神經精神性症候群，包括藥物濫用、強迫症狀及異常不隨意運動。精神分裂症亦與寬範圍之認知損害、雙極性情感病症、嚴重抑鬱症及焦慮症相關，其嚴重程度限制患者之功能，甚至在充分控制精神病症狀時亦如此。精神分裂症之主要治療係抗精神病藥劑。然而，抗精神病藥(例如利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine))無法顯著改善陰性症狀及認知功能障礙。
抗精神病藥物已顯示治療以下疾病之臨床功效：纖維肌痛，該症候群之特徵在於與諸如以下等不同身體症狀相關之慢性全身疼痛：睡眠障礙、疲勞、僵硬、平衡問題、對身體及心 理環境刺激之超敏性、抑鬱症及焦慮(CNS Drugs,2012,26(2)：135-53)。
精神分裂情感型病症：包括精神病及情感症狀，此病症介於雙極性情感病症(伴有抑鬱及躁狂發作、酒精及藥物成癮、物質濫用)與精神分裂症之間之範圍內。J.Clin.Psychiatry,2010,71,Suppl.2,14-9,Pediatr.Drugs 2011,13(5),291-302
嚴重抑鬱症： BMC Psychiatry 2011,11,86
難治性抑鬱症： Journal of Psychopharmacology,0(0)1-16
焦慮： European Neuropsychopharmacology,2011,21,429-449
雙極性情感病症： Encephale,International J.of Neuropsychopharmacology,2011,14,1029-104,International J.of Neuropsychopharmacology,2012，第1-12頁，J.of Neuropsychopharmacology,2011,0(0),1-15
情緒病症： J.Psychopharmacol.2012年1月11日，CNS Drugs,2010年2月，24(2),131-61
自閉症： Current opinion in pediatrics,2011,23：621-627；J.Clin.Psychiatry,2011,72(9),1270-1276
阿茲海默氏病： J.Clin.Psychiatry,2012,73(1),121-128
帕金森氏病： Movement Disorders，第26卷，第6期，2011
慢性疲勞症候群： European Neuropsychopharmacology,2011,21,282-286
邊緣性人格病症： J.Clin.Psychiatry,2011,72(10),1363-1365 J.Clin.Psychiatry,2011,72(10),1353-1362
關節炎之抗發炎效應： European J.of Pharmacology,678,2012,55-60
本發明目標係新穎式I化合物及式I化合物及其醫藥上可接受之鹽 之用途，其用於治療與以下疾病相關之CNS疾病：精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。本發明之另一目標係含有該等新穎化合物之藥劑以及製備式I化合物之方法、式I化合物與市售抗精神病藥、抗抑鬱劑、抗焦慮藥或情緒穩定劑之組合及治療如上文所提及之CNS病症之方法。
本發明涵蓋式I化合物之相應前藥。
常用於治療精神分裂症之抗精神病藥物係奧氮平。奧氮平(金普薩(Zyprexa))屬於稱為非典型抗精神病藥之藥物類別。此類別之其他成員包括氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(理思必妥(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立復(Abilify))及齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))。
奧氮平經批準用於治療精神病病症，長期治療雙極性情感病症，及與氟西汀(fluoxetine)組合用於治療與雙極性情感病症相關之抑鬱發作，及用於治療難治性抑鬱症。
本發明化合物可與諸如以下等抗精神病藥物組合：奧氮平(金普薩)、氯氮平(可致律)、利培酮(理思必妥)、阿立哌唑(安立復)、胺磺必利(amisulpride)(首利安(Solian))、阿塞那平(asenapine)(賽飛瑞斯(Saphris))、布南色林(blonanserin)(龍鈉森(Lonasen))、氯噻平(clotiapine)(恩土明(Entumine))、伊藩立酮(iloperidone)(凡納普(Fanapt))、魯拉西酮(lurasidone)(魯圖達(Latuda))、莫沙帕明(mosapramine)(科瑞敏(Cremin))、帕利哌酮(paliperidone)(思維佳(Invega))、哌羅匹隆(perospirone)(魯蘭(Lullan))、憂達平(quetiapine)(思樂康(Seroquel))、瑞莫必利(remoxipride)(柔西姆 (Roxiam))、舍吲哚(sertindole)(司杜樂(Serdolect))、舒必利(sulpiride)(舒必利得(Sulpirid)、艾格龍(Eglonyl))、齊拉西酮(哲思、澤多(Zeldox))、左替平(zotepine)(尼潑來特(Nipolept))、哈伯度(haloperidol)(好度液(Haldol)、施寧錠(Serenace))、達哌啶醇(droperidol)(氟哌利多(Droleptan))、氯丙(chlorpromazine)(濤若新(Thorazine)、氯普瑪(Largactil))、氟奮乃靜(fluphenazine)(普利新(Prolixin))、羥哌氯丙(perphenazine)(奮乃靜(Trilafon))、普洛培拉幸(prochlorperazine)(康帕(Compazine))、甲硫達(thioridazine)(硫醚(Mellaril)、美立廉(Melleril))、三氟拉(trifluoperazine)(斯替拉(Stelazine))、三氟普馬(triflupromazine)(維斯品(Vesprin))、左美丙(levomepromazine)(諾茲南(Nozinan))、普魯米進(promethazine)(非那根(Phenergan))、匹莫齊特(pimozide)(奧若普(Orap))及氰美馬(cyamemazine)(特斯按(Tercian))。
本發明之一較佳實施例係組合，其中市售抗精神病藥物係奧氮平(金普薩)、氯氮平(可致律)、利培酮(理思必妥)、阿立哌唑(安立復)或齊拉西酮。
此外，本發明化合物可與諸如以下等抗抑鬱劑組合：選擇性血清素再攝取抑制劑[西酞普蘭(Citalopram)(西普蘭(Celexa))、艾司西酞普蘭(Escitalopram)(來西普(Lexapro)、希普利(Cipralex))、帕羅西汀(Paroxetine)(百可舒(Paxil)、賽樂特(Seroxat))、氟西汀(百憂解(Prozac))、氟伏沙明(Fluvoxamine)(無鬱寧(Luvox))、舍曲林(Sertraline)(左洛複(Zoloft)、勒斯卓(Lustral))]、血清素-正腎上腺素再攝取抑制劑[度洛西汀(Duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(Milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、薩韋拉(Savella))、萬拉法辛(Venlafaxine)(鬱復伸(Effexor))、去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)(普瑞斯提(Pristiq))、曲馬多(Tramadol)(曲馬(Tramal)、烏爾特拉姆 (Ultram))、西布曲明(Sibutramine)(諾美婷(Meridia)、芮杜婷(Reductil))]、血清素拮抗劑及再攝取抑制劑[依託哌酮(Etoperidone)(艾喜明(Axiomin)、依託寧(Etonin))、魯巴唑酮(Lubazodone)(YM-992、YM-35,995)、奈法唑酮(Nefazodone)(尼法唑酮(Serzone)、尼法達(Nefadar))、曲唑酮(Trazodone)(迪斯瑞爾(Desyrel))]、正腎上腺素再攝取抑制劑[瑞波西汀(Reboxetine)(恩多斯(Edronax))、維洛沙秦(Viloxazine)(維微瀾(Vivalan))、阿托莫西汀(Atomoxetine)(思銳(Strattera))]、正腎上腺素-多巴胺(dopamine)再攝取抑制劑[安非他酮(Bupropion)(微克倦(Wellbutrin)、耐煙盼(Zyban))、右哌甲酯(Dexmethylphenidate)(佛擦林(Focalin))、甲基芬尼特(Methylphenidate)(利他林(Ritalin)、專思達(Concerta))]、正腎上腺素-多巴胺釋放劑[安非他命(Amphetamine)(阿德賴爾(Adderall))、右旋安非他命(Dextroamphetamine)(迪克斯戴琳(Dexedrine))、甲非他命(Dextromethamphetamine)(狄松新(Desoxyn))、甲磺酸賴右苯丙胺(Lisdexamfetamine)(維萬斯(Vyvanse))]、三環抗抑鬱劑[安米替林(Amitriptyline)(依拉維(Elavil)、恩戴普(Endep))、氯米帕明(Clomipramine)(安那芬尼(Anafranil))、地昔帕明(Desipramine)(諾波明(Norpramin)、波特芬(Pertofrane))、杜琉平[Dosulepin、Dothiepin](普賽等(Prothiaden))、杜西平(Doxepin)(多慮平(Adapin)、神寧健(Sinequan))、伊米胺(Imipramine)(妥福腦(Tofranil))、洛非帕明(Lofepramine)(非普帕斯(Feprapax)、伽馬尼爾(Gamanil)、羅莫特(Lomont))、去甲替林(Nortriptyline)(帕沒樂(Pamelor))、普羅替林(Protriptyline)(薇薇替爾(Vivactil))、曲米替明(Trimipramine)(色蒙提爾(Surmontil))]、四環抗抑鬱劑[阿莫沙平(Amoxapine)(亞瑟定(Asendin))、馬普替林(Maprotiline)(路滴美(Ludiomil))、米塞林(Mianserin)(柏偉登(Bolvidon)、諾弗爾(Norval)、托爾煩(Tolvon))、米 氮平(Mirtazapine)(樂活憂(Remeron))]、單胺氧化酶抑制劑[異唑肼(Isocarboxazid)(馬普蘭(Marplan))、嗎氯貝胺(Moclobemide)(奧羅力士(Aurorix)、馬奈瑞克斯(Manerix))、苯乙肼(Phenelzine)(耐地爾(Nardil))、司來吉蘭[Selegiline)(L-苯炔胺(L-Deprenyl)](愛得皮爾(Eldepryl)、席來帕(Zelapar)、艾莫薩姆(Emsam))、強內心百樂明(Tranylcypromine)(帕內特(Parnate))、吡吲哚(Pirlindole)(吡瑞茲哚(Pirazidol))]、5-HT1A受體激動劑[丁螺環酮(Buspirone)(布匹隆(Buspar))、坦度螺酮(Tandospirone)(希德(Sediel))、維拉佐酮(Vilazodone)(維博瑞德(Viibryd))]、5-HT2受體拮抗劑[阿戈美拉汀(Agomelatine)(煩多閃(Valdoxan))、奈法唑酮(尼法達、尼法唑酮)、選擇性血清素再攝取增強劑[噻瑟普汀(Tianeptine)]。
本發明之較佳實施例係組合，其中市售抗抑鬱藥物係西酞普蘭(西普蘭)、艾司西酞普蘭(來西普、希普利)、帕羅西汀(百可舒、賽樂特)、氟西汀(百憂解)、舍曲林(左洛複、勒斯卓)、度洛西汀(千憂解)、米那普侖(鬱思樂、薩韋拉)、萬拉法辛(鬱復伸)或米氮平(樂活憂)。
化合物亦可與諸如以下等抗焦慮藥組合：阿普唑侖(Alprazolam)(海拉斯(Helex)、贊安諾(Xanax)、贊諾(Xanor)、奧納克斯(Onax)、阿普克斯(Alprox)、銳斯坦(Restyl)、塔菲爾(Tafil)、派克薩爾(Paxal))、溴他西尼(Bretazenil)、溴西泮(Bromazepam)(溴吡二氮卓(Lectopam)、溴西他尼(Lexotanil)、立舒定(Lexotan)、溴麥目(Bromam))、溴替唑侖(Brotizolam)(戀多眠(Lendormin)、朵美滋(Dormex)、希圖那(Sintonal)、諾替蘭(Noctilan))、氯氮卓(Chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、瑞松裡德(Risolid)、艾倫念(Elenium))、氯硝西泮(Cinolazepam)(戈若道暮(Gerodorm))、可那氮平(Clonazepam)(利福全(Rivotril)、克諾平(Klonopin)、氯硝安定 (Iktorivil)、帕薩姆(Paxam))、氯查佩特(Clorazepate)(拉卓酸(Tranxene)、去洗利木(Tranxilium))、氯噻西泮(Clotiazepam)(維拉帕米(Veratran)、氯贊(Clozan)、瑞茲(Rize))、氯惡唑林(Cloxazolam)(氯噁安定(Sepazon)、奧卡迪爾(Olcadil))、地洛西泮(Delorazepam)(達杜密(Dadumir))、地西泮(Diazepam)(安特耐克(Antenex)、安定(Apaurin)、安祈平(Apzepam)、阿普茲帕(Apozepam)、海克斯雷德(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯蒂松雷德(Stesolid)、斯蒂登(Stedon)、煩寧(Valium)、維瓦爾(Vival)、維拉那(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(舒樂安定(ProSom))、依替唑侖(Etizolam)(依替拉姆(Etilaam)、帕薩登(Pasaden)、底帕斯(Depas))、氟硝西泮(Flunitrazepam)(羅眠樂(Rohypnol)、福斯肯德(Fluscand)、氟尼帕姆(Flunipam)、羅納爾(Ronal)、羅多牧(Rohydorm))、氟西泮(Flurazepam)(妥眠當(Dalmadorm)、帶爾眠(Dalmane))、氟托西泮(Flutoprazepam)(銳塔斯(Restas))、哈拉西泮(Halazepam)(帕西怕(Paxipam))、凱他唑侖(Ketazolam)(安松(Anxon))、氯硝唑侖(Loprazolam)(氯普唑侖(Dormonoct))、蘿拉西泮(Lorazepam)(安定文(Ativan)、氯羥安定(Temesta)、太沃(Tavor)、羅拉本(Lorabenz))、氯甲西泮(Lormetazepam)(氯拉麥特(Loramet)、諾克泰咪(Noctamid)、普諾坦(Pronoctan))、美達西泮(Medazepam)(諾博瑞(Nobrium))、咪達唑侖(Midazolam)(道米可姆(Dormicum)、維瑟得(Versed)、海普諾維(Hypnovel)、道莫逆德(Dormonid))、硝甲西泮(Nimetazepam)(埃利敏(Erimin))、硝西泮(Nitrazepam)(莫嘎登(Mogadon)、奧道牧(Alodorm)、帕西森(Pacisyn)、度莫雷德(Dumolid)、硝曲紮登(Nitrazadon))、去甲西泮(Nordazepam)(馬達爾(Madar)、斯替尼(Stilny))、奧沙西泮(Oxazepam)(思瑞斯特(Seresta)、思瑞科斯(Serax)、思瑞尼德(Serenid)、思瑞帕克斯(Serepax)、淑波瑞爾 (Sobril)、氧雜本(Oxabenz)、氧雜帕克斯(Oxapax))、芬那西泮(Phenazepam)(芬那西泮)、匹那西泮(Pinazepam)(多馬(Domar))、環丙安定(Prazepam)(來桑夏(Lysanxia)、森特科斯(Centrax))、普瑞西泮(Premazepam)、誇西泮(Quazepam)(朵拉爾(Doral))、替馬西泮(Temazepam)(萊斯托樂(Restoril)、諾米松(Normison)、憂海洛斯(Euhypnos)、特碼澤(Temaze)、提諾克斯(Tenox))、四氫西泮(Tetrazepam)(美洛斯坦(Mylostan))、三唑他(Triazolam)(海爾森(Halcion)、瑞拉米爾(Rilamir))、氯巴佔(Clobazam)(福瑞斯(Frisium)、尤半諾(Urbanol))、艾司佐匹克隆(Eszopiclone)(魯尼斯坦(Lunesta))、紮來普隆(Zaleplon)(索納塔(Sonata)、思達諾克(Starnoc))、唑吡坦(Zolpidem)(阿姆比恩(Ambien)、尼他梅爾(Nytamel)、斯替諾克(Stilnoct)、使蒂諾斯(Stilnox)、優眠(Zoldem)、左諾德(Zolnod))、佐匹克隆(Zopiclone)(宜眠安(Imovane)、若萬尼(Rhovane)、西莫萬(Ximovan)；茲樂茲(Zileze)；茲莫克隆(Zimoclone)；憶夢返(Zimovane)；唑匹坦(Zopitan)；唑克隆(Zorclone))、普瑞巴林(Pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))及加巴噴丁(Gabapentin)(法那曲(Fanatrex)、加博隆(Gabarone)、加利斯(Gralise)、善痛眠(Neurontin)、努噴汀(Nupentin))。
本發明之一較佳實施例係組合，其中市售抗焦慮藥藥物係阿普唑侖(海拉斯、贊安諾、贊諾、奧納克斯、阿普克斯、銳斯坦、塔菲爾、派克薩爾)、氯氮卓(利眠寧、瑞松裡德、艾倫念)、可那氮平(利福全、克諾平、氯硝安定、帕薩姆)、地西泮(安特耐克、安定、安祈平、阿普茲帕、海克斯雷德、帕克斯、斯蒂松雷德、斯蒂登、煩寧、維瓦爾、維拉那)、艾司唑侖(舒樂安定)、艾司佐匹克隆(魯尼斯坦)、紮來普隆(索納塔、思達諾克)、唑吡坦(阿姆比恩、尼他梅爾、斯替諾克、使蒂諾斯、優眠、左諾德)、普瑞巴林(利瑞卡)或加巴噴丁(法那 曲、加博隆、加利斯、善痛眠、努噴汀)。
本發明之另一目標係與諸如以下等情緒穩定劑組合：卡馬西平(Carbamazepine)(痛痙寧(Tegretol))、拉莫三(Lamotrigine)(樂命達(Lamictal))、鋰(艾司卡鋰(Eskalith)、鋰艾尼(Lithane)、鋰賽比德(Lithobid))及丙戊酸(帶派克特(Depakote))。
化合物亦可與諸如以下等促認知化合物組合：多奈哌啶(donepezil)(愛憶欣(Aricept))、加蘭他敏(galantamine)(瑞雜蒂尼(Razadyne))、利凡斯的明(rivastigmine)(憶思能(Exelon))及美金剛(memantine)(納美達(Namenda))。
使用本發明化合物之較佳適應症係精神病疾病，如精神分裂症。
如本文所使用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文所使用，術語「低碳烷氧基」表示如上文所定義之烷基，該烷基經由O原子鍵結。
如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示其中烷基殘基係如上文所定義之基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。
如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示其中烷氧基殘基係如上文所定義之基團，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。
如本文所使用，術語「經羥基取代之低碳烷基」表示其中烷基殘基係如上文所定義之基團，其中至少一個氫原子經羥基替代。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳環原子之烷基環。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「含有1個、2個或3個選自N、S或O之雜原子之雜芳基」表示含有一或兩個N原子之6員雜芳基，其選自基團吡啶基、嘧啶基、嗒基；含有1至3個雜原子之二環系統，其選自基團環戊[b]吡啶基、2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁基、6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基；或含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基，該等基團係咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、異噁唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基或吡唑基。
術語「雜環烷基」表示其中至少一個碳原子經N或O替代之飽和4員、5員或6員碳環，例如吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫-吡喃-4-基、四氫-呋喃-3-基或氧雜環丁基。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一實施例係式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基且R2係氫，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：3,3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-胺基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(嗒-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(6-胺基吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
5-(3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)菸腈
6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基吡-2-基)吲哚啉-2-酮
6-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮或
3,3-二甲基-6-(6-甲基嗒-3-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一實施例係另一式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基且R2係低碳烷基，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(嗒-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(6-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(6-甲基嗒-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(3,5-二甲基-吡啶-4-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
6-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
7-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3,7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
7-氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-4-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
5-氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
1-異丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
1,3,3,5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
6-(6-環丙基嗒-3-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1,3,3-三甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或
1,3,3-三甲基-6-嗒-4-基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮。
本發明之一實施例係式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基，且R2係(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基-嗒-3-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚 啉-2-酮
1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(6-環丙基嗒-3-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
6-(6-環丙基嗒-3-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吲哚啉-2-酮
1-(3-氟丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2-氟乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡 啶]-2'(1'H)酮
1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1-(2,3-二羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-((4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-乙基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
1-(2,3-二甲氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一實施例係另一式I化合物，其中Ar係含有1至3個雜原子之二環系統，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：6-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮或
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮。
本發明之一實施例係式I化合物，其中R1係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基且R2係氫，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：6-咪唑-1-基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-乙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-(羥基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮或6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
本發明之一實施例係式I化合物，其中Ar係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基且R2係低碳烷基，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
6-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
6-(2-環丙基噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
6-(3-環丙基異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
6-(3-(甲氧基甲基)異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
1,3,3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-(2-(羥基甲基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮。
本發明之一實施例係式I化合物，其中Ar係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基，且R2係(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物：1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
1-環丙基-6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或
1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中X係N且X1係CH，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1,3,3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
6-(2-氟-4-吡啶基)-1,3,3-三甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或1,3,3-三甲基-6-嗒-4-基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中X係N且X1係N，且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物
7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中虛線係鍵且其他取代基係如上文所闡述，例如以下化合物
1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之方法來製備，例如藉由下文所闡述之製程，該等製程包含
a)使下式化合物
與下式化合物
反應生成下式化合物
其中Y係鹵化物(如例如溴或碘)，R’係氫或低碳烷基，(-B(OR’)2代表例如硼酸或硼酸頻哪醇酯)，且其他基團具有如上文所闡述之含義，及若需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)將下式之適宜前體
藉由應用形成雜芳基取代基之標準反應序列轉化成下式化合物，
其中PC係-CO2R’、-CO2H、-CHO、-CH2OH或-(CO)R’(其中R’=低碳烷基)
且其他基團具有如上文所闡述之含義，及若需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑來實施。本發明化合物之合成顯示於以下反應方案中。實施所得產物之反應及純化所需之技術為彼等熟習此項技術者已知。除非說明相反之情況，否則以下製程描述中所使用之取代基及上下標具有上文所給出之意義。
更詳細而言，式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者已知。然而，反應序列並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之序列。起始材料市面有售或可藉由與下文所給出之方法類似之方法、藉由實例中所闡述之方法或藉由業內已知之方法來製備。
方案1
其中Y係鹵化物(如例如溴或碘)，R’係氫或低碳烷基，(-B(OR’)2代表例如硼酸或硼酸頻哪醇酯)
本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由Suzuki偶合相應的雜芳基硼酸或酯3與鹵化物2或藉由Suzuki偶合硼酸或酯6與雜芳基鹵化物5(參見方案1)來製備。雜芳基硼酸及酯3市面有售或可自相應 鹵化物5藉由熟知程序、例如在鈀觸媒存在下用雙(戊醯)二硼處理鹵化物5來製備。硼酸及酯6可自相應鹵化物2藉由熟知程序、例如在鈀觸媒存在下用雙(戊醯)二硼處理來製備。
若R2=H，則此位置可在適宜鹼存在下使用例如烷基鹵化物或雜環烷基鹵化物來修飾。R2可藉由適宜反應來修飾，如在4-甲基嗎啉n-氧化物單水合物存在下用四氧化鋨二羥基化及還原處理，其可在適宜鹼(如NaH)存在下用烷基鹵化物(如MeI)進一步烷基化。或，當R2係保護基團(如例如4-甲氧基苄基或2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)時，其可藉由熟知程序來移除以使R2為氫。
方案2
其中Y係鹵化物(如例如溴或碘)，R’係低碳烷基(例如丁基)。
另一選擇為，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由雜芳基錫烷7與鹵化物2之鈀催化之Stille偶合來製備(參見方案2)。
方案3
R1=嘧啶基且經R’R”N取代(R’及R”彼此獨立地代表氫或低碳烷基)之式Ia化合物(參見方案3)可藉由用例如mCPBA氧化甲基硫醚、然後用胺R’R”NH取代甲基碸自化合物8(根據方案1製備)獲得。
方案4
另一選擇為，本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可自適宜前體4(PC係-CO2R’、-CO2H、-CHO、-CH2OH或-(CO)R’，其中R’=低碳烷基)藉由應用形成雜芳基取代基之標準反應序列(參見方案4)且如以下方案中所例示來製備。另一選擇為，式I化合物可藉由例如在催化條件(如鈀或銅催化)下雜芳基化合物10(如例如1H-咪唑)對鹵化物2(Y係鹵化物，如例如溴或碘)之置換反應來製備。
方案5
式Ib之1,2,4-噁二唑可藉由例如在CDI存在下縮合酸11與N-羥基 脒R1C(=NOH)NH2來製備(參見方案5)。
方案6
式Ic咪唑可藉由縮合乙二醛、甲醛及乙酸銨與苯胺12來製備(參見方案6)。
方案7
式Id咪唑可在鈀觸媒存在下自用氰化物、例如用氰化鋅取代鹵化物2開始製備。將LiHMDS添加至腈、然後藉由酸性水解提供脒14，可在鹼存在下將該等脒與α-鹵甲基酮R1’-C(=O)CH2Y(Y係鹵素(如溴、氯)，且R1’係低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、環烷基或雜環烷基)縮合，以提供咪唑Id(參見方案7)。
方案8
式Ie咪唑可自羧酸11開始製備。藉由轉化成Weinreb醯胺15且與甲基格任亞試劑(methyl Grignard reagent)反應提供甲基酮16，其可使用例如四-正丁基三溴化銨來溴化。與脒R1C(=NH)NH2之縮合獲得咪唑Ie(R1係低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、環烷基或雜環烷基)，化合物17亦可與醯胺(如甲醯胺)縮合以獲得咪唑，其中R1係氫或低碳烷基。可藉由在適宜鹼或硼酸及銅(II)來源存在下在Chan Lam條件下例如使用烷基鹵化物將Ie進一步轉移至式Im咪唑(其中R1係低碳烷基)，參見方案8。
方案9
式If噁唑可藉由在三苯基膦存在下用疊氮化鈉取代溴化物17、然後與醯氯R1C(=O)Cl(R1係低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、環烷基或雜環烷基)反應來製備。若R1係經乙醯氧基取代之低碳烷基，則 其可藉由使用熟知方法裂解本發明酯來進一步修飾，以使R1為經羥基取代之低碳烷基，參見方案9。
方案10
式Ig噁唑可藉由以下方式來製備：在還原(例如使用硼烷四氫呋喃複合物)-氧化(例如使用二氧化錳)序列中將羧酸11轉化成醛20。醛與TOSMIC(甲苯磺醯基甲基異氰化物)反應獲得噁唑Ig。該等化合物可藉由與醯胺(如甲醯胺)反應轉移至式Ie化合物(其中R1係氫或低碳烷基)且隨後轉移至如已闡述於方案8中之式Im化合物，參見方案10。
方案11
甲基酮16與乙酸鉈及三氟甲烷磺酸反應提供式Ih噁唑(參見方案11)。
方案12
式Ik化合物(其中Ar=噁唑基，其經R’R”N取代(R’及R”彼此獨立地代表氫或低碳烷基))可藉由以下方式來製備：用鹼(如LiHMDS)去質子化，然後使用例如六氯乙烷鹵化噁唑Ig(Y=鹵素)，隨後在加熱的同時在慣用或微波條件下用胺R’R”NH取代(參見方案12)。
方案13
式Il噁唑可藉由縮合-溴酮17與醯胺R1C(=O)NH2(R1係低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基、環烷基或雜環烷基)來製備，參見方案13。
方案14
對於R2=甲基，通式2化合物可例如藉由以下方式來製備：在鹼(如氫化鈉)存在下用Me-LG(其中LG係離去基團，如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸根)三甲基化6-鹵基-羥吲哚21(參見方案14)，且其中Y係鹵素。
對於R2≠甲基，通式2化合物可例如藉由以下方式來製備：在鹼(如第三丁醇鉀)存在下且在溴化銅(I)-二甲硫醚錯合物存在下用Me-LG(LG係離去基團，如碘化物、溴化物、氯化物、甲苯磺酸根)二甲基化6-鹵基-羥吲哚21。然後可藉由在鹼(如氫化鈉或碳酸銫)存在下用R2-LG烷基化或藉由在鹼(如例如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或碳酸鈉)存在下在金屬催化(如例如鈀(0)或銅(II)催化)下偶合硼酸R2-B(OH)2或酯R2-B(OR’)2(例如R2-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼)，將二烷基化產物2a轉化成化合物2。
對於R2=3-(環丙基硫)丙基且LG=溴化物，R2-LG可藉由在鹼存在下使3-巰基丙-1-醇與溴環丙烷反應、然後使用例如四溴-甲烷及三苯基膦將醇轉化成溴化物來製備。
方案15
對於Y=I、R3’=H或F及R3”=F，通式2b化合物可例如藉由以與方案14類似之方式烷基化羥吲哚22、然後用LDA及三甲基氯矽烷處理來正矽烷基化、且然後用碘化物、用單氯化碘交換矽烷基來製備(參見方案15)。
方案16
通式21化合物可例如藉由用例如肼還原靛紅衍生物25來製備，其中Y係鹵素(參見方案16)。
方案17
另一選擇為，通式21a化合物(其中Y=Br)可例如自4-溴-1-氟-2- 硝基-苯衍生物26開始藉由在鹼(如例如氫化鈉)存在下用丙二酸酯親核取代氟化物來製備(參見方案17)。可例如藉由在鹽酸存在下加熱完成酯水解及脫羧化以提供酸28。在乙酸中用例如鐵進行硝基還原，然後環化成內醯胺21a。
方案18
可自酯30製備中間體醯肼29。經由使用甲醇中之肼水合物轉型成醯肼31，且然後藉由如TBTU偶合等方法與R1-COOH反應轉型成醯肼29。或藉由將化合物30皂化成酸11，且然後藉由如HOBt/EDCI偶合等方法與R1-醯肼反應。隨後可藉由在鹼(如三乙胺)存在下與例如對甲苯磺醯氯反應將中間體29轉型成式In化合物，參見方案18。
方案19
可藉由在強鹼存在下與二溴乙烷反應將式21b化合物轉型成螺環狀中間體31。該等化合物可如方案14中所闡述進一步經修飾以獲得中間體32，其可用作式2化合物，參見方案19。Y係鹵化物，如例如溴或碘。
方案20
式Io及Ip化合物(其中R1係低碳烷基、鹵烷基、羥基烷基或該等基團之組合)可藉由在Ullmann條件下使式2中間體與式33咪唑反應來製備，其中此後可對例如具有TBMDS保護之羥基之位置R1去保護以獲得R1。式33化合物市面有售或可自咪唑例如藉由與三氟乙醛甲基半縮醛反應且隨後在鹼(如三乙胺)存在下用TBDMS-Cl保護羥基官能基來製備，參見方案20。
方案21
式Iq化合物(其中R1=低碳烷基或烷氧基烷基)可藉由以下方式來製備：在強鹼(如氫化鈉)存在下使酮16與R1-酯反應以獲得1,3-二酮 34，該1,3-二酮隨後可使用羥基胺鹽酸鹽環化，參見方案21。
方案22
方案10之替代方案為，式Ig化合物可藉由在乙酸鈀(II)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-異丙基聯苯、三甲基乙酸及碳酸鉀存在下使鹵化物2與噁唑反應來製備。可藉由在硼烷四氫呋喃複合物及強鹼(如正丁基鋰)存在下與烷基鹵化物反應將該等化合物進一步轉型成式Ir化合物(其中R1係低碳烷基)，參見方案22。
方案23
可如下製備式Is化合物。在鹼(如二異丙基乙胺)存在下使2-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯與R2-NH2反應以獲得結構35中間體。可藉由在鹼(如碳酸銫)存在下與碘甲烷反應將該等中間體二甲基化且環化成化合物36。可藉由方案1中所闡述之方式將該等化合物進一步官能化成化合物37。最後，藉由在炭載鈀存在下氫化獲得式Is化合物，參見方案23。
實驗部分
提供下列實例以說明本發明。不應將其視為限制本發明之範 疇，而應視為僅係本發明之代表性實例。
縮寫：
Brettphos，2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基-1,1'-聯苯；CBr4，四溴甲烷；CDCl3，氚化氯仿；CDI，1,1'-羰基二咪唑；CH2Cl2，二氯甲烷；CO，一氧化碳；Cs2CO3，碳酸銫；CuI，碘化銅(I)；DIPEA，二異丙基乙胺；DMA，N,N-二甲基乙醯胺；DMAP，4-二甲基胺基吡啶；DMF，N,N-二甲基甲醯胺；DMSO，二甲基亞碸；EDCI，N1-((乙基胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽；ESI，離子噴霧電離；EtOAc，乙酸乙酯；H2O，水；HATU，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HCl，鹽酸；HOBt，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇；HPLC，高效液相層析； KOH，氫氧化鉀；LiBH4，硼氫化理；LiHMDS，六甲基二矽胺化鋰；mCPBA，3-氯過氧苯甲酸；MeI，碘甲烷；MeOH，甲醇；MS，質譜；Na2CO3，碳酸鈉；Na2SO4，硫酸鈉；NaH，氫化鈉；NaHCO3，碳酸氫鈉；NaOH，氫氧化鈉；NaOtBu，第三丁醇鈉；NH4Cl，氯化銨；NMP，1-甲基-2-吡咯啶酮；NMR，核磁共振光譜；Pd(dppf)Cl2，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)鈀(0)；Pd2dba3.CHCl3，叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿錯合物；SFC，超臨界流體層析；TBAF，四丁基氟化銨；TBDMS-Cl，第三丁基二甲基氯矽烷；TBME，第三丁基甲基醚；TBTU，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽；t-BuOH，第三丁醇；TFA，三氟乙酸； THF，四氫呋喃；TPPO，三苯基氧膦；xantphos，4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸；概述：使用預填充柱(如例如SiliCycle® SiliaSepTM OT矽膠40-63μm或SiliCycle® SiliaSepTM OT胺矽膠40-63μm)在系統(如Teledyne Isco CombiFlash® Rf 200或使用矽膠60 40-63μm之自填充玻璃管柱)上實施矽膠層析。在如Waters ACQUITY-SQD等器件上量測MS。在如Bruker Avance I 300等器件上量測NMR光譜。
實例1 1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下將NaH(60%，於礦物油中，7.32g,183mmol)懸浮於無水THF(45ml)中。在10分鐘內逐份添加6-溴吲哚啉-2-酮(10g,45.7mmol)於無水THF(108ml)中之懸浮液，同時將溫度保持在27℃以下。將反應混合物升溫至25℃且在1小時內逐滴添加MeI(11.4ml,183mmol)，同時將內部溫度小心地保持在24℃與27℃之間。在室溫下將反應混合物攪拌18小時。在10℃-15℃下小心地添加飽和NH4Cl水溶液(20ml)。用EtOAc、H2O及飽和NaHCO3水溶液稀釋混合物。用EtOAc萃取水相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，合併且用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺紅色固體狀標題化合物(7.0g)。藉由製備型HPLC再純化混合流份，進一步獲得3.1g標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.1,256.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.19(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),3.19(s,3H),1.35(s,6H)。
b)1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
向6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(250mg,984μmol)及吡啶-4-硼酸(121mg,984μmol)於二噁烷(3.17ml)中之溶液添加2M Na2CO3水溶液(1.06ml)。將反應容器抽真空且用氬沖洗4次，並添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(36.0mg,49.2μmol)。然後將反應混合物加熱至回流並保持24小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取水相。用1M Na2CO3水溶液洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠上之急驟層析使用EtOAc/二氯甲烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得黃色固體狀標題化合物(138mg)。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=8.64(d,J=6.1Hz,2H),7.75(d,J=5.9Hz,2H),7.55-7.39(m,3H),3.22(s,3H),1.31(s,6H)。
實例2 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)及2-甲基吡啶-4-硼酸製備。獲得棕色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：267.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.56(d,J=5.2Hz,1H),7.41-7.28(m,4H),7.05(s,1H),3.36-3.23(m,3H),2.64(s,3H),1.42(s,6H)。
實例3 1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)及吡啶-3-硼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.62(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),7.88(td,J=1.9,7.9Hz,1H),7.38(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.26(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.02(d,J=1.2Hz,1H),3.28(s,3H),1.42(s,6H)。
實例4 1,3,3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)及嘧啶-5-基硼酸製備。獲得淺紅色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.23(s,1H),8.96(s,2H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.26(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),3.29(s,3H),1.43(s,6H)。
實例5 1,3,3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮
將6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,150mg,590μmol)於THF(3ml)中之溶液抽真空3次，且用氬沖洗。添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(266mg,231μl,649μmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(21.1mg,29.5μmol)及碘化銅(I)(5.62mg,29.5μmol)，且將混合物加熱至回流。3小時後，再添加2-(三丁基錫烷基)吡啶(266mg,231μl,649μmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(21.1mg,29.5μmol)及碘化銅(I)(5.62mg,29.5μmol)，且在回流下將混合物攪拌60小時。經由矽膠墊過濾混合物，用EtOAc洗滌，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(38mg)。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.70(d,J=4.6Hz,1H),7.83-7.70(m,2H),7.62(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.32-7.22(m,2H),3.31(s,3H),1.41(s,6H)。
實例6 3,3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及吡啶-3-硼酸製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：239.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.92(br s,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.61(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),7.86(td,J=1.9,7.9Hz,1H),7.37(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.25(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),1.46(s,6H)。
實例7 3,3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及吡啶-4-硼酸製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：239.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.72-8.63(m,2H),8.41(br.s.,1H),7.53-7.44(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.18(s,1H),1.46(s,6H)。
實例8 3,3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及嘧啶-5-基硼酸製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：240.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.22(s,1H),8.94(s,2H),8.61(br.s,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.25(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.14(d,J=1.4Hz,1H),1.51-1.40(s,6H)。
實例9 1,3,3-三甲基-6-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基硫)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
向6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,0.15g,590μmol)及2-(甲基硫)嘧啶-5-硼酸(155mg,885μmol)於二噁烷(1.9ml)中之懸浮液添加2M Na2CO3水溶液(633μl)。將反應容器抽真空4次且用氬吹掃。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(21.6mg,29.5μmol)，重複抽真空與吹掃，且將混合物加熱至回流並保持15小時。用EtOAc及MeOH稀釋反應混合物，添加兩匙矽膠，且在真空中濃縮懸浮液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。分離淺黃色固體狀標題化合物(158mg)。
MS ESI(m/z)：300.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.80(s,2H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.21(dd,J=1.6,7.5Hz,1H),6.95(d,J=1.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.63(s,3H),1.41(s,6H)。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
向1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基硫)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(0.09g,301μmol)於二氯甲烷(3.01ml)中之溶液添加mCPBA(168mg,752μmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌4小時。用CH2Cl2、H2O及1M Na2CO3水溶液稀釋混合物。用CH2Cl2萃取混合物，且用1M Na2CO3水溶液洗滌有機層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得黃色固體狀標題化合物(109mg,92%純度)且其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS ESI(m/z)：332.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.11(s,2H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.01(d,J=1.0Hz,1H),3.42(s,3H),3.31(s,3H),1.43(s,6H)。
c)1,3,3-三甲基-6-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(0.107g,297μmol,92%純度)於吡咯啶(860mg,1ml,12.0mmol)中之懸浮液加熱至回流。30分鐘後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物。用EtOAc萃取水層，且用1M Na2CO3水溶液洗滌有機層。用Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色固體狀標題化合物(81mg)。
MS ESI(m/z)：323.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.56(s,2H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.15(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),6.90(d,J=1.4Hz,1H),3.69-3.58(m,4H),3.26(s,3H),2.09-1.98(m,4H),1.40(s,6H)。
實例10 6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例9c類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例9b)及氫氧化銨製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：269.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.54(s,2H),7.28(d,J=7.6Hz,1H),7.16(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),6.91(d,J=1.4Hz,1H),5.12(br s,2H),3.27(s,3H),1.40(s,6H)。
實例11 6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例9c類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例9b)及乙醇中之二甲胺製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：297.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.56(s,2H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.15(dd,J=1.4,7.3Hz,1H),6.90(d,J=1.2Hz,1H),3.28-3.22(m,9H),1.40(s,6H)。
實例12 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將1,3,3-三甲基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例9b,0.15g,430μmol)於無水四氫呋喃(2.2ml)中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加甲基氯化鎂於THF(3M,287μl,860μmol)中之溶液，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌15小時。用CH2Cl2、H2O及1M Na2CO3水溶液稀釋混合物，且用CH2Cl2萃取水層。用1M Na2CO3水溶液洗滌合併之有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。藉由製備型HPLC經由Chiralpak AD管柱使用庚烷/乙醇作為溶析劑純化所獲得材料。獲得淺紅色固體狀標題化合物(52mg)。
MS ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.85(s,2H),7.33(d,J=7.7Hz, 1H),7.23(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),6.98(d,J=1.4Hz,1H),3.29(s,3H),2.81(s,3H),1.42(s,6H)。
實例13 1,3,3-三甲基-6-(嗒 -3-基)吲哚啉-2-酮
將1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a,297mg,779μmol)、3-溴-嗒氫溴酸鹽(286mg,1.17mmol)於二噁烷(3.9ml)及2M Na2CO3水溶液(1.3ml)中之懸浮液抽真空3次，且用氬沖洗。然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(28.5mg,39.0μmol)，將混合物加熱至回流並保持15小時。用MeOH稀釋反應混合物，添加矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。藉由製備型HPLC在Gemini NX 3u C18 110A管柱上使用水/甲酸/甲醇作為溶析劑再純化所獲得材料。獲得白色固體狀標題化合物(136mg)。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.18(d,J=3.8Hz,1H),7.89(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),7.79(d,J=1.0Hz,1H),7.63(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.56(dd,J=4.8,8.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),3.32(s,3H),1.43(s,6H)。
實例14 6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例13類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及5-溴-4-乙基嘧啶製備。獲得無色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.14(s,1H),8.54(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),6.99(d,J=7.5Hz,1H),6.76(s,1H),3.24(s,3H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),1.43(s,6H),1.27(t,J=7.5Hz,3H)。
實例15 6-(6-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例13類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及2-胺基-5-溴吡啶製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.32(d,J=2.4Hz,1H),7.68(dd,J=2.3,8.6Hz,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.18(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),6.94(d,J=1.4Hz,1H),6.60(d,J=8.5Hz,1H),4.55(br s,2H),3.27(s,3H),1.40(s,6H)。
實例16 6-(2-胺基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例24b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實 例24a)及2-胺基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：255.3[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=10.40(s,1H),8.49(s,2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.22-7.11(m,1H),6.98(s,1H),6.75(s,2H),1.26(s,6H)。
實例17 3,3-二甲基-6-(嗒 -4-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：288.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.94(br s,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),1.40(s,6H),1.34(s,12H)
b)3,3-二甲基-6-(嗒 -4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及4-溴嗒氫溴酸鹽製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：240.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.46(d,J=1.2Hz,1H),9.25(d,J=5.4Hz,1H),8.52(br s,1H),7.64(dd,J=2.4,5.4Hz,1H),7.36(s,2H),7.23(s,1H),1.47(s,6H)
實例18 6-(6-胺基吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例17a)及2-胺基-5-溴吡啶製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=10.35(s,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.62(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.12(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),6.05(br.s,2H),1.26(s,6H)
實例19 3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例24b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及2-甲基吡啶-3-基硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.51(dd,J=1.7,4.7Hz,1H),7.94(br s,1H),7.51(dd,J=1.7,7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.19(dd,J=4.8,7.7Hz,1H),6.98(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),2.53(s,3H),1.46(s,6H)。
實例20 3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例24b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及3-甲基吡啶-4-基硼酸製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.51(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.06(br s,1H),7.26(d,J=7.5Hz,1H),7.14(d,J=4.8Hz,1H),6.99(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),6.86(d,J=1.4Hz,1H),2.30(s,3H),1.46(s,6H)。
實例21 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例24b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例24a)及2-甲基嘧啶-5-基硼酸製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.83(s,2H),8.27(br s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.23(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),2.80(s,3H),1.45(s,6H)。
實例22 1,3,3-三甲基-6-(6-甲基嗒 -3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及3-溴-6-甲基嗒製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.82-7.74(m,2H),7.61(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.78(s,3H),1.42(s,6H)。
實例23 6-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及3-溴-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶製備。獲得淺紅色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：293.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.57(s,1H),7.69(s,1H),7.31-7.20(m,2H),6.99(s,1H),3.28(s,3H),3.13-2.96(m,4H),2.20(quin,J=7.6Hz,2H),1.41(s,6H)。
實例24 3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在0℃下在氬氣氛下，向第三丁酸鉀(12.8g,114mmol)於無水 THF(80ml)中之懸浮液逐份添加6-溴吲哚啉-2-酮(5.0g,22.9mmol)，然後添加溴化銅(I)-二甲硫醚錯合物(470mg,2.29mmol)。在45分鐘內逐滴添加MeI(6.82g,3.00ml,48.0mmol)，將內部溫度保持在8℃以下。將反應混合物升溫至室溫且在此溫度下保持16小時。將反應混合物再冷卻至0℃，且小心地添加飽和氯化銨水溶液。用第三丁基甲基醚及水稀釋混合物。用第三丁基甲基醚萃取水相，經硫酸鈉乾燥合併之有機相，蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(5.17g)。
MS ESI(m/z)：240.0/242.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.12(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.09-7.08(m,1H),7.06-7.04(m,1H),1.39(s,6H)。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下，向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(120mg,500μmol)及2-甲基吡啶-4-基硼酸(105mg,750μmol)於二噁烷(2ml)及碳酸鈉水溶液(2M,667μl)中之懸浮液添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18.3mg,25.0μmol)。將反應混合物加熱至回流且在此溫度下在氬氣氛下攪拌12小時。
用乙酸乙酯及2M碳酸鈉水溶液稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得灰白色泡沫狀標題化合物(60mg)。
MS ESI(m/z)：253.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.55(d,J=5.2Hz,1H),8.33(br s,1H),7.40-7.27(m,4H),7.20-7.13(m,1H),2.63(s,3H),1.45(s,6H)。
實例25 6-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁 -7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.18(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.97-6.91(m,1H),4.50-4.42(m,2H),3.96(br s,1H),3.52-3.42(m,2H),3.26(s,3H),1.40(s,6H)。
實例26 6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及3-溴-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.65(s,1H),7.73(s,1H),7.34-7.20(m,2H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),4.44-4.30(m,4H),3.28(s,3H),2.56(br s,1H),1.42(s,6H)。
實例27 6-(5-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及5-溴吡啶-3-胺製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.10(d,J=2.6Hz,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),6.99(d,J=1.2Hz,1H),3.79(br s,2H),3.27(s,3H),1.41(s,6H)。
實例28 6-(3,5-二甲基-吡啶-4-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮甲酸酯
將4-溴-3,5-二甲基吡啶(500mg,2.69mmol)於無水THF(20ml)中之溶液抽真空且用氬吹掃。添加碳酸銫(1051mg,3.22mmol)，然後添加1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a,972mg,3.22mmol)。用氬吹掃15分鐘後，添加四(三苯基膦)鈀(0)(249mg,0.21mmol)。用氬將容器再吹掃15分鐘，且將反應混合物加熱至回流並保持15小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，經由矽藻土床過濾，用更多乙酸乙酯洗滌，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析純化粗材料。最後，藉由製備型HPLC純化所獲得材料，以獲得灰白色固體狀標題化合物(344mg)。
MS ESI(m/z)：281[(M+H)+]。
實例29 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,500mg,1.97mmol)、雙(戊醯)二硼(757mg,2.95mmol)及乙酸鉀(390mg,3.94mmol)於DMSO(10ml)中之懸浮液達5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(72mg,98.4μmol)，且使氬再鼓泡通過5分鐘。將反應混合物加熱至110℃並保持5小時。添加水並用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物(607mg)。
MS ESI(m/z)：302.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.57(dd,J=0.8,7.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),3.24(s,3H),1.37(s,6H),1.36(s,12H)
b)6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(300mg,896μmol)、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(F.P.Marmsäter等人，WO2008/121687；212mg,1.08mmol)及Na2CO3(2M,896μl,1.79mmol)於二噁烷(4ml)中之懸浮液達5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32.8mg,44.8μmol)，且使氬再鼓泡通過5分鐘。將反應混合物加熱至110℃並保持12小時。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷及二氯甲烷/甲醇/氨作為溶析劑純化 殘餘物。獲得淺紅色固體狀標題化合物(244mg)。
MS ESI(m/z)：292.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.20(dd,J=0.8,7.1Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.14-7.04(m,2H),3.29(s,3H),1.42(s,6H)。
實例30 6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例29類似之方式自6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶製備(M.Yamanaka等人，Chem.Pharm.Bull.1991,39(6),1556-1567)。獲得淺紅色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：292.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.33(dd,J=1.0,1.8Hz,1H),7.74-7.62(m,3H),7.43(dd,J=1.8,9.5Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.00(d,J=1.2Hz,1H),3.29(s,3H),1.42(s,6H)。
實例31 6-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及5-溴-4,6-二甲基嘧啶製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282[(M+H)+]。
實例32 6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a)及3-溴-2,4-二甲基嘧啶製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：281[(M+H)+]。
實例33 5-(3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)菸腈
其係以與實例29b類似之方式自3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例17a)及5-溴菸腈製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：264.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.02(d,J=2.4Hz,1H),8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.53(br.s,1H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J=7.3Hz,1H),7.24(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.13(d,J=1.2Hz,1H),1.46(s,6H)。
實例34 7-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
a)7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在20分鐘內向NaH(8.79g,220mmol)於四氫呋喃(100ml)中之懸浮液逐份添加7-氟吲哚啉-2-酮(8.30g,54.9mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。在24℃-27℃下在1.5小時內逐滴添加MeI(31.2g,13.7ml,220mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。在10℃-15℃下用20ml飽和氯化銨水溶液極小心地驟冷反應混合物，然後用第三丁基甲基醚及水稀釋。用第三丁基甲基醚萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得橙色晶體狀標題化合物(9.91g)。
MS ESI(m/z)：194.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=6.99-6.97(m,3H),3.43(d,J=2.62Hz,3H),1.37(s,6H)。
b)7-氟-1,3,3-三甲基-6-(三甲基矽烷基)吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下將二異丙基胺(5.4g,7.6ml,52.8mmol)於無水四氫呋喃(23ml)中之溶液冷卻至-40℃，且逐滴添加n-BuLi溶液(1.6M於己烷中，31.6ml,50.5mmol)。在-40℃下將混合物攪拌30分鐘，且然後在-75℃下添加至7-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(8.875g,45.9mmol)及三甲基氯矽烷(5.49g,6.46ml,50.5mmol)於無水四氫呋喃(69ml)中之溶液中。在16小時內將反應混合物升溫至室溫。用水(2ml)小心地驟冷反應混合物且用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色油狀標題化合物(8.55g)。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.06-7.02(m,1H),6.99-6.96(m,1H),3.44(d,J=3.03Hz,3H),1.36(s,6H),0.33(s,9H)。
c)7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下，向7-氟-1,3,3-三甲基-6-(三甲基矽烷基)吲哚啉-2-酮(9.9g,37.3mmol)於二氯甲烷(500ml)中之溶液添加單氯化碘(1M於CH2Cl2中，37.3ml,37.3mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌16小時。將飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中，且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得灰白色晶體狀標題化合物(9.82g)。
MS ESI(m/z)：320.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.43-7.39(m,1H),6.77-6.75(m,1H),3.42(d,J=3.23Hz,3H),1.36(s,6H)。
d)7-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及吡啶-3-基硼酸製備。獲得黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：271.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.81-8.74(m,1H),8.63(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.85(qd,J=2.0,7.9Hz,1H),7.39(ddd,J=0.9,4.9,7.9Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),3.48(d,J=3.2Hz,3H),1.42(s,6H)。
實例35 6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例17a)及3-溴-2,4-二甲基吡啶製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：267[(M+H)+]。
實例36 1,3,3,7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-7-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
將6-溴-7-甲基吲哚啉-2,3-二酮(G.W.Rewcastle等人，J.Med.Chem.1991,34(1),217-222；7.65g,31.9mmol)及肼單水合物(35.9g,35ml,718mmol)之混合物加熱至130℃並保持3小時，且然後冷卻至10℃。緩慢添加37% HCl(72.2g,60.2ml,733mmol)。經由燒結玻璃過濾沈澱，用水充分洗滌，然後用少量庚烷洗滌且在真空下乾燥。獲得黃色晶體狀標題化合物且其未經進一步純化即用於下一反應。
b)6-溴-1,3,3,7-四甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例1a類似之方式自6-溴-7-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.1,270.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),3.51(s,3H),2.67(s,3H),1.33(s,6H)。
c)1,3,3,7-四甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式自6-溴-1,3,3,7-四甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：316.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),3.53(s,3H),2.78(s,3H),1.35(s,12H),1.33(s,6H)。
d)1,3,3,7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1,3,3,7-四甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及3-溴吡啶製備。獲得棕色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：267.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.61(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.57(d,J=1.6Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.36(ddd,J=0.9,4.8,7.8Hz,1H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),3.56(s,3H),2.44(s,3H),1.40(s,6H)
實例37 5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
a)2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯
將NaH(60%，於礦物油中，20.2g,504mmol)於二噁烷(233ml)中之懸浮液冷卻至11℃。在11℃-14℃下在45分鐘內，小心地添加1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(50g,26.5ml,210mmol)及丙二酸二甲基酯(33.3g,28.9ml,242mmol)於二噁烷(467ml)中之溶液(氣體逸出)。完成添加後，將反應混合物在12℃下再保持1小時，且然後升溫至室溫。16小時後，將反應混合物冷卻至10℃，且添加100ml飽和氯化銨水溶液。用第三丁基甲基醚、水及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合 物。用第三丁基甲基醚萃取水相，用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得呈2.6：1混合物形式之黃色液體狀標題化合物(53.7g)且其未經進一步純化即用於下一反應。
MS ESI(m/z)：348.1/350.3[(M-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯之1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.37-8.35(m,1H),7.36-7.33(m,1H),5.36(s,1H),3.82(s,6H)。
2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯之1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=8.33-8.30(m,1H),7.60-7.56(m,1H),5.27(s,1H),3.76(s,6H)。
b)(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸
將2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯/2-(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲基酯(2.6：1混合物，53.7g,153mmol)與6M鹽酸水溶液(767ml)之混合物加熱至回流並保持7小時，且然後冷卻至5℃。將沈澱過濾，用水並用正戊烷洗滌，且然後與甲苯共蒸發3次，以獲得25.9g白色固體狀標題化合物之混合物。用乙酸乙酯萃取母液，且經硫酸鈉乾燥合併之有機相。蒸發溶劑並將殘餘物與正戊烷一起研磨，且然後與甲苯共蒸發，以獲得11.42g灰白色固體狀標題化合物之混合物。合併此材料與第一批料，以獲得總共37.32g呈2.6：1混合物形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一反應。
MS ESI(m/z)：232.0/233.9[(M-CO2-H)-]。
2-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)乙酸之1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=8.50-8.47(m,1H),7.70-7.67(m,1H),4.00(s,2H)。
(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸之1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=8.40-8.37(m,1H),7.78-7.74(m,1H),3.87(s,2H)。
c)6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮
將(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-乙酸/(2-溴-5-氟-4-硝基-苯基)-乙酸(2.6：1混合物，37.3g,134mmol)及鐵(30.0g,537mmol)於乙酸(671ml)中之懸浮液加熱至100℃並保持7小時，且然後冷卻至室溫。用磁棒移除剩餘元素鐵。將冰水(900ml)添加至反應混合物中。過濾掉沈澱，用水洗滌4次，且然後懸浮於25% HCl(300ml)及濃HCl(50ml)之冰冷水溶液中。攪拌10分鐘後，過濾掉沈澱，且用水洗滌4次。
將沈澱懸浮於1M Na2CO3水溶液(400ml)與0.1M NaOH(100ml)之混合物中，且攪拌40分鐘。過濾掉沈澱，且用0.1M NaOH水溶液洗滌4次，用水洗滌3次且用二異丙基醚洗滌1次，以獲得淺灰色固體狀標題化合物(20.5g)。
MS ESI(m/z)：228.0/230.0[(M-H)-]。
1H NMR(DMSO-D6,400MHz)：δ(ppm)=10.47(bs,1H),7.31-7.28(m,1H),7.01-6.99(m,1H),3.49(s,2H)。
d)6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下，向NaH(5.04g,126mmol)於四氫呋喃(105ml)中之懸浮液逐份添加6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮(7.24g,31.5mmol)。氣體停止逸出後，在50分鐘內藉助注射幫浦逐滴添加碘甲烷(17.9g,7.88ml,126mmol)(放熱反應)，將反應混合物之溫度保持在24℃與26℃之間。將反應混合物在室溫下保持4小時，且然後用氯化銨水溶液小心地驟冷。用第三丁基甲基醚、水及飽和氯化銨水溶液稀釋反應混合物。用第三丁基甲基醚萃取水相，用飽和氯化銨水溶液洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑且將殘餘物與庚烷一起研磨，以獲得淺棕色固體狀標題化合物(7.87g)。
MS ESI(m/z)：272.1,274.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ(ppm)=7.02-6.97(m,2H),3.19(s, 3H),1.36(s,6H)。
e)5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮及吡啶-3-基硼酸製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：271.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.80(s,1H),8.63(d,J=3.6Hz,1H),7.88(qd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.40(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),7.08(d,J=9.5Hz,1H),6.83(d,J=5.9Hz,1H),3.25(s,3H),1.42(s,6H)。
實例38 5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例37d)及吡啶-4-基硼酸製備。獲得淺棕色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：271.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.71(d,J=5.0Hz,2H),7.49(d,J=5.0Hz,2H),7.08(d,J=9.7Hz,1H),6.85(d,J=5.9Hz,1H),3.25(s,3H),1.42(s,6H)。
實例39 7-氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-4-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自7-氟-6-碘-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例34c)及吡啶-4-基硼酸製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：271[(M+H)+]。
實例40 5-氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例37d)及2-甲基吡啶-4-基硼酸製備。獲得黃色固體狀標題化合物
MS ESI(m/z)：285.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.07(d,J=9.5Hz,1H),6.84(d,J=5.9Hz,1H),3.30-3.21(m,3H),2.64(s,3H),1.41(s,6H)。
實例41 1-異丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-異丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,1.0g,4.16mmol)於DMF(18ml)中之懸浮液添加2-溴丙烷(1.28g,978μl,10.4mmol)及碳酸銫(2.99g,9.16mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持18小時。用1M HCl水溶液處理反應混合物，且用EtOAc萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得橙色固體狀標題化合物(824mg)。
MS ESI(m/z)：281.1/282.9[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.20-7.11(m,2H),7.09-7.02 (m,1H),4.60(spt,J=7.1Hz,1H),1.47(d,J=7.1Hz,6H),1.33(s,6H)
b)1-異丙基-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過6-溴-1-異丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(400mg,1.42mmol)、雙(戊醯)二硼(720mg,2.84mmol)及乙酸鉀(348mg,3.54mmol)於DMSO(6.5ml)中之懸浮液達5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(57.9mg,70.9μmol)，且使氬再鼓泡通過5分鐘。將反應混合物加熱至110℃並保持22小時。用水處理反應混合物並用EtOAc萃取水相。合併有機層，經Na2SO4乾燥，蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(660mg,65%純度)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS ESI(m/z)：330.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.53(dd,J=0.8,7.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.23(d,J=7.3Hz,1H),4.61(spt,J=7.0Hz,1H),1.51(d,J=7.1Hz,6H),1.35(s,12H),1.34(s,6H)。
c)1-異丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過1-異丙基-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(220mg,668μmol)、5-溴-2-甲基嘧啶(139mg,802μmol)及2M Na2CO3水溶液(668μl,1.34mmol)於二噁烷(3.0ml)中之懸浮液達5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(27.3mg,33.4μmol)，且使氬再鼓泡通過5分鐘。將反應混合物加熱至110℃並保持20小時。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑、然後藉由胺基矽膠層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得灰白色固體狀標題化合物(115mg)。
MS ESI(m/z)：296.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.83(s,2H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.15(m,1H),7.12(d,J=1.4Hz,1H),4.69(spt,J=7.1Hz,1H),2.81(s,3H),1.52(d,J=7.1Hz,6H),1.39(s,6H)。
實例42 5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
a)5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例34a-c類似之方式自5,7-二氟-1,3-二氫-吲哚-2-酮製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338[(M+H)+]。
b)5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮及吡啶-3-基硼酸製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：289.2[(M+H)+]。
實例43 5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例42a)及嘧啶-5-基硼酸製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：290.0[(M+H)+]。
實例44 1,3,3,5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例37a-e類似之方式自1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯及2-甲基吡啶-4-基硼酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：289[(M+H)+]。
實例45 1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例24a類似之方式自6-溴-5-氟吲哚啉-2-酮(實例37c)製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：258.0,259.9[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.52(br s,1H),7.11(d,J=5.4Hz,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),1.40(s,6H)。
b)6-溴-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(10.5g,40.7mmol)、環丙基硼酸(6.99g,81.4mmol)、DMAP(14.9g,122mmol)及乙酸銅(II)(11.1g,61.0mmol)於四氫呋喃(810ml)中之懸浮液添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(40%於THF中，21.3ml,42.7mmol)。在使乾燥空氣鼓泡通過混合物的同時，將反應物加熱至60℃並保持15小時。用TBME及水稀釋反應混合物，然後添加400ml 1M HCl水溶液。用TBME萃取水相。 用1M HCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機相，用硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。
分離黃色固體狀標題化合物(8.84g)。
MS ESI(m/z)：298.1,300.0[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.23(d,J=5.7Hz,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),1.32(s,6H),1.13-1.02(m,2H),0.94-0.84(m,2H)。
c)1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式自6-溴-1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.34(d,J=4.4Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),2.72-2.61(m,1H),1.38(s,12H),1.32(s,6H),1.14-1.03(m,2H),0.96-0.86(m,2H)。
d)1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-甲基嘧啶製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.84(d,J=1.4Hz,2H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.05(d,J=1.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.74-2.62(m,1H),1.38(s,6H),1.14-1.04(m,2H),0.96-0.87(m,2H)。
實例46 5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
向5-溴-2-甲基-嘧啶(247mg,1.42mmol)於無水DMSO(5ml)中之溶液添加雙(戊醯)二硼烷(452mg,1.78mmol)及乙酸鉀(233mg,2.37mmol)。然後在超音波浴中攪拌反應混合物，同時使氬鼓泡通過其達1小時。然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(44mg,0.059mmol)，用氬再吹掃15分鐘，且然後添加5,7-二氟-6-碘-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例42a,400mg,1.18mmol)，並在110℃下將反應混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯、0.1M鹽酸水溶液及水稀釋混合物，經由矽藻土床過濾，且用EtOAc洗滌。分離有機層且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由胺基矽膠層析純化所獲得材料。獲得黃色固體狀標題化合物(72mg)。
MS ESI(m/z)：304.2[(M+H)+]。
實例47 1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例48類似之方式採用(溴甲基)環丙烷製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：308.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.85(s,2H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.22(dd,J=1.5,7.7Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),3.67(d,J=6.9Hz,2H),2.81(s,3H),1.42(s,6H),1.23-1.07(m,1H),0.61-0.32(m,4H)。
實例48 1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,500mg,2.08mmol)於DMF(17ml)中之溶液添加(溴甲基)環丁烷(621mg,468μl,4.16mmol)及碳酸銫(1.36g,4.16mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持1小時，且然後用1M HCl水溶液處理。用EtOAc萃取水相，經Na2SO4乾燥合併之有機層，蒸發溶劑，且藉由矽膠上之急驟層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。
MS ESI(m/z)：308.4/310.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.16(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.04(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=1.6Hz,1H),3.71(d,J=7.3Hz,2H),2.74(quin,J=7.7Hz,1H),2.10-1.71(m,6H),1.34(s,6H)。
b)1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過6-溴-1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(145mg,470μmol)、雙(戊醯)二硼(239mg,941μmol)及乙酸鉀(115mg,1.18mmol)於DMSO(4ml)中之溶液達5分鐘，且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(19.2mg,23.5μmol)。將反應混合物加熱至120℃並保持5小時。添加水，用EtOAc萃取水相並經Na2SO4乾燥合併之有機層。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(200 mg，約80%純度)，且其未經進一步純化即用於下一反應。
MS ESI(m/z)：356.6[(M+H)+]。
c)1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(200mg,563μmol)、5-溴-2-甲基嘧啶(146mg,844μmol)、2M Na2CO3水溶液(563μl,1.13mmol)及二噁烷(5ml)之混合物達5分鐘，且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(25.5mg,28.1μmol)。將反應混合物加熱至120℃並保持4小時，且然後用飽和NaHCO3水溶液處理。用EtOAc萃取水相，經Na2SO4乾燥合併之有機層，且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑、然後藉由NH2-矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色固體狀標題化合物(105mg)。
MS ESI(m/z)：322.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.83(s,2H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.15(m,1H),6.96(d,J=1.4Hz,1H),3.81(d,J=7.3Hz,2H),2.87-2.70(m,1H),2.80(s,3H),2.13-1.78(m,6H),1.40(s,6H)。
實例49 3,3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,500mg,2.08mmol)於DMF(6.6ml)中之溶液添加3-溴氧雜環丁烷(535mg,298μl,3.75mmol)及碳酸銫(1.36g,4.16mmol)。將反應混合物加熱至60℃並 保持18h，且然後用1M氯化銨水溶液處理。用EtOAc萃取水相，經Na2SO4乾燥合併之有機層，且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得橙色油狀標題化合物(545mg)。
MS ESI(m/z)：296.5/298.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.27(dd,J=1.8,7.9Hz,2H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),5.56(tt,J=6.0,7.8Hz,1H),5.12-5.03(m,4H),1.36(s,6H)。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例48b-c類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.87(s,2H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.30(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),5.63(tt,J=5.8,7.9Hz,1H),5.20-5.03(m,4H),2.81(s,3H),1.42(s,6H)。
實例50 1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,1.34g,5.58mmol)及Cs2CO3(3.64g,11.2mmol)於DMF(10ml)中之懸浮液添加(3-溴丙氧基)環丙烷(2.00g,11.2mmol)於DMF(2.5ml)中之溶液。將反應混合物加熱至70℃且在此溫度下攪拌15小時。過濾反應混合物並隨後在真 空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色油狀標題化合物(1.44g)。
MS ESI(m/z)：338.4,340.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.17(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.29-3.20(m,1H),1.92(quin,J=6.4Hz,2H),1.35(s,6H),0.61-0.40(m,4H)。
b)1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式自6-溴-1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：386.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.54(dd,J=0.8,7.3Hz,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J=7.3Hz,1H),3.81(t,J=6.7Hz,2H),3.50(t,J=6.2Hz,2H),3.30-3.22(m,1H),1.96(quin,J=6.5Hz,2H),1.36(s,6H),1.35(s,12H),0.62-0.52(m,2H),0.47-0.37(m,2H)。
c)1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-甲基嘧啶製備。獲得淺黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：352.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.85(s,2H),7.32(d,J=7.5Hz,1H),7.22(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),3.85(t,J=6.9Hz,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),3.26-3.16(m,1H),2.80(s,3H),1.96(quin,J=6.4Hz,2H),1.41(s,6H),0.58-0.36(m,4H)。
實例51 3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮(實例49a,130mg,439μmol)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(118mg,527μmol)於二噁烷(3.8ml)及2M碳酸鈉水溶液(219μl,439μmol)中之懸浮液達5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(17.9mg,21.9μmol)，且使氬再鼓泡通過5分鐘。將反應混合物加熱至110℃並保持2小時。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用二氯甲烷/含有1%氨之甲醇作為溶析劑、然後藉由製備型HPLC純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物(75mg)。
MS ESI(m/z)：309.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.83(d,J=0.8Hz,1H),7.43-7.31(m,4H),5.65(tt,J=5.9,8.0Hz,1H),5.24-5.05(m,4H),2.64(s,3H),1.42(s,6H)。
實例52 3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例51類似之方式採用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：295.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.63(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),7.96-7.85(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.45-7.29 (m,3H),5.64(tt,J=5.8,8.0Hz,1H),5.25-5.03(m,4H),1.43(s,6H)。
實例53 3,3-二甲基-6-(6-甲基-嗒 -3-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例49類似之方式採用3-氯-6-甲基嗒製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.16(d,J=1.2Hz,1H),7.82(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),5.60(tt,J=6.1,7.9Hz,1H),5.28-5.02(m,4H),2.78(s,3H),1.43(s,6H)。
實例54 1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3-(環丙基硫)丙-1-醇
將3-巰基丙-1-醇(1.15g,1.08ml,12.5mmol)、第三丁醇鉀(1.4g,12.5mmol)及溴環丙烷(1.51g,1ml,12.5mmol)於DMSO(30ml)中之溶液加熱至80℃並保持15小時。將反應混合物傾倒至75mL飽和NaHCO3水溶液中並用二乙醚萃取且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。獲得紅色液體狀標題化合物(1.24g)且其未經進一步純化即使用。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=3.78(q,J=5.9Hz,2H),2.70(t,J=7.1Hz,2H),2.00-1.81(m,3H),0.95-0.75(m,2H),0.61-0.47(m,2H)。
b)(3-溴丙基)(環丙基)硫烷
在冰冷卻下，向3-(環丙基硫)丙-1-醇(1.68g,12.7mmol)及CBr4(5.06g,15.2mmol)於戊烷(13ml)中之懸浮液逐份添加三苯基膦(4.00g,15.2mmol)。向極稠懸浮液添加二氯甲烷(7ml)，且將懸浮液攪拌4小時。過濾反應混合物並用戊烷洗滌。在真空中濃縮所獲得溶液。獲得棕色半固體狀呈含有TPPO之混合物形式之標題化合物(6.66g)。該材料未經進一步純化即使用。
c)6-溴-1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例50a類似之方式自6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a)及(3-溴丙基)(環丙基)硫烷製備。獲得黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：354.4,356.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.18(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),3.79(t,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=7.3Hz,2H),2.09-1.95(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.35(s,6H),0.93-0.78(m,2H),0.59-0.50(m,2H)。
d)1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式自6-溴-1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：402.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.55(dd,J=0.9,7.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),3.85(t,J=7.1Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),2.05(quin,J=7.3Hz,2H),1.90(tt,J=4.4,7.4Hz,1H),1.36(s, 6H),1.35(s,12H),0.89-0.77(m,2H),0.59-0.51(m,2H)。
e)1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式自1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-甲基嘧啶製備。獲得紅色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：368.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.85(s,2H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.09(s,1H),3.90(t,J=7.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.63(t,J=7.0Hz,2H),2.13-2.00(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.41(s,6H),0.91-0.75(m,2H),0.61-0.43(m,2H)。
f)1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
向1-(3-(環丙基硫)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(147mg,340μmol)於甲醇(1.5ml)中之溶液添加過硫酸氫鉀(314mg,510μmol)於水(1.5ml)中之溶液，且將混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至20mL 2M碳酸鈉水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(35mg)。
MS ESI(m/z)：400.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.86(s,2H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.11(d,J=1.4Hz,1H),3.98(t,J=7.0Hz,2H),3.18-3.07(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.25(m,3H),1.42(s,6H),1.29-1.22(m,2H),1.12-0.99(m,2H)。
實例55 1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例56類似之方式採用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：298.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.83(s,2H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.11(d,J=1.4Hz,1H),3.96(s,4H),2.79(s,3H),1.43(s,6H)。
實例56 1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在氬氣氛下，向3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,140mg,553μmol)於DMF(2.5ml)中之溶液添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(280mg,256μl,1.11mmol)及碳酸銫(360mg,1.11mmol)。將反應混合物加熱至80℃並保持3小時。將反應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析使用EtOAc/庚烷作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺棕色液體狀標題化合物(250mg)。
MS ESI(m/z)：426.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.82(s,2H),7.31(d,J=7.5Hz, 1H),7.19(dd,J=1.6,7.5Hz,1H),7.06(d,J=1.4Hz,1H),3.87(t,J=7.2Hz,2H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),2.80(s,3H),1.97-1.83(m,2H),1.40(s,6H),0.88(s,9H),0.04(s,6H)。
b)1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
將1-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(250mg,587μmol)於THF(10ml)中之溶液冷卻至0℃，且添加TBAF於THF中之溶液(1M,587μl,587μmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。用水處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析使用二氯甲烷/含有10%濃氨水之甲醇作為溶析劑純化殘餘物。獲得灰白色蠟質固體狀標題化合物(140mg)。
MS ESI(m/z)：312.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.84(s,2H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.04(d,J=1.2Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),3.62-3.51(m,2H),3.02(t,J=6.8Hz,1H),2.80(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.44(s,6H)。
實例57 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吲哚啉-2-酮
向3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,100mg,395μmol)於DMF(2ml)中之溶液添加甲基乙烯基碸(50.3mg,44.9μl,474μmol)及碳酸銫(154mg,474μmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌12小時。添加水並用乙酸乙酯萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機 層且蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析使用二氯甲烷/含有10%氨之甲醇作為溶析劑純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物(126mg)。
MS ESI(m/z)：360.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.85(s,2H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.26(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),7.14(d,J=1.2Hz,1H),4.28(t,J=6.8Hz,2H),3.44(t,J=6.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.80(s,3H),1.43(s,6H)。
實例58 6-咪唑-1-基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
其係以與實例63類似之方式採用1H-咪唑製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：228.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=8.46(br s,1H),7.86(s,1H),7.29-7.26(m,1H),7.22(s,1H),7.07(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),6.97(d,J=1.8Hz,1H),1.44(s,6H)。
實例59 1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
在30分鐘內，向NaH(60%，於礦物油中，12.6g,314mmol)於無水THF(260ml)中之懸浮液逐份添加2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(15 g,78.5mmol)。氣體停止逸出後，在80分鐘內使用注射幫浦逐滴添加MeI(44.5g,19.6ml,314mmol)，同時將溫度小心地保持在24℃與28℃之間。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，且然後藉由添加水(5.65ml,314mmol)、並隨後極小心地添加32% NaOH水溶液(19.6g,14.5ml,157mmol)來驟冷。將所得混合物傾倒至100mL TBME中，分離各層，且用水萃取有機層。用25% HCl水溶液(20ml)酸化合併之水層。過濾所得懸浮液。用二氯甲烷反萃取水層，用硫酸鈉乾燥合併之有機層，且在真空中濃縮。合併所獲得固體與所過濾固體，以獲得淺紅色固體狀標題化合物(17.7g)。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=12.98(br.s,1H),7.69(dd,J=1.0,7.7Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),3.18(s,3H),1.29(s,6H)。
b)1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在氬下將1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(200mg,912μmol)及CDI(229mg,1.37mmol)於無水THF(9.03ml)中之懸浮液加熱至回流並保持2小時。然後將混合物冷卻至室溫，添加(Z)-N'-羥基乙脒(67.6mg,912μmol)，且在室溫下在氬下將反應物攪拌24小時。在真空中濃縮混合物，且將所獲得殘餘物溶解於乙酸(13.4g,12.7ml,223mmol)中。然後將反應物加熱至回流並保持3小時。在真空中濃縮混合物，且將所得殘餘物溶解於乙酸乙酯及1M碳酸鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，且用1M碳酸鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所獲得材料。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.86(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),3.29(s,3H),2.49(s,3H), 1.42(s,6H)。
實例60 3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
向MeI(7.42g,3.27ml,52.3mmol)於DMF(75.0ml)中之溶液添加2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(5g,26.2mmol)。在所有物資溶解後，添加NaH(60%，於礦物油中，1.05g,26.2mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後再添加NaH(60%，於礦物油中，523mg,13.1mmol)，且再持續攪拌1小時。再添加NaH(60%，於礦物油中，523mg,13.1mmol)，且持續攪拌15小時。用1M HCl水溶液驟冷反應物，用乙酸乙酯萃取混合物，並用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。將所得固體與二異丙基醚一起研磨，過濾且乾燥所收集之固體。獲得紅色固體狀標題化合物(4.61g)
MS ESI(m/z)：220.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.98(br s,1H),7.78(dd,J=1.3,7.8Hz,1H),7.58(d,J=1.0Hz,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),3.92(s,3H),1.42(s,6H)。
b)3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
將3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(2g,9.12mmol)於25% HCl水溶液(55.1ml,423mmol)中之懸浮液加熱至100℃並保持18小時。將混合物冷卻至室溫並用水稀釋。過濾所得懸浮液，用水及庚烷洗滌且乾燥所收集之固體。獲得紅色固體狀標題化合物(1.51g)。
MS ESI(m/z)：204.1[(M-H)+]。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ=12.90(br s,1H),10.49(s,1H),7.60(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),1.27(s,6H)。
c)3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例59b類似之方式使用3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸製備。獲得紫色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：244.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),2.48(s,3H),1.45(s,6H)。
實例61 6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向乙二醛(40%於水中，458mg,360μl,3.15mmol)及甲醛(36%於水中，658mg,603μl,7.88mmol)於甲醇(1.58ml)中之溶液添加6-胺基-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉(300mg,1.58mmol)於甲醇(1.58ml)中之溶液及乙酸銨(248mg,3.15mmol)，且將反應混合物加熱至回流。3小時後，用10ml飽和NaHCO3水溶液驟冷混合物。用TBME萃取混合物且用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化所獲得材料。藉由製備型反相HPLC使用Gemini C18 5μ管柱及甲醇/水/三乙胺作為溶析劑進一步純化所獲得材料。獲得白色固體狀標題化合物(169mg)。
MS ESI(m/z)：242.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.85(s,1H),7.33-7.20(m,3H), 7.07(dd,J=1.9,7.8Hz,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),3.30-3.22(m,3H),1.41(s,6H)。
實例62 1,3,3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例59b類似之方式使用1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例59a)及2,2,2-三氟-N-羥基-乙脒製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：311[M+]
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.94(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),3.31(s,3H),1.43(s,6H)。
實例63 3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
使氬鼓泡通過6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,200mg,833μmol)、4-甲基-1H-咪唑(342mg,4.16mmol)、碳酸鉀(121mg,875μmol)及2-乙醯基環己酮(29.2mg,27.1μl,208μmol)於NMP(1.6ml)中之懸浮液達5分鐘，添加氯化銅(I)(8.25mg,83.3μmol)，且使氬再鼓泡通過懸浮液達5分鐘。將反應混合物加熱至130℃並保持16小時。向反應混合物添加4-甲基-1H-咪唑(342mg,4.16mmol)、碳酸鉀(121mg,875μmol)、2-乙醯基環己酮(29.2mg,27.1μl,208μmol)及氯化銅(I)(8.25mg,83.3μmol)，且加熱至130℃再保持24小時。用EtOAc及飽和 NaHCO3水溶液稀釋混合物。用EtOAc萃取水相，合併有機層，且用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑、然後藉由製備型HPLC及NH2-矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得白色固體狀標題化合物(56mg)。
MS ESI(m/z)：242.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.72(d,J=1.4Hz,1H),7.70(bs,1H),7.26-7.23(m,1H),7.03(dd,J=1.9,8.0Hz,1H),6.97(t,J=1.2Hz,1H),6.90(d,J=1.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.43(s,6H)。
實例64 1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式使用6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.75(d,J=1.4Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),7.04(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),7.01(t,J=1.2Hz,1H),6.81(d,J=1.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.31(d,J=0.8Hz,3H),1.40(s,6H)。
實例65 1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
形成實例64中之次要異構體。獲得橙色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.59(s,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.96(dd,J=1.9,7.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.20(d,J=1.0Hz,3H),1.43(s,6H)。
實例66 6-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈
在氬氣氛下，將6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,500mg,1.97mmol)、氰化鋅(277mg,2.36mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(227mg,197μmol)於DMF(13.0ml)中之懸浮液加熱至80℃並保持17小時。用水處理反應混合物並用EtOAc萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由矽膠急驟層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(371mg)。
ESI(m/z)：201.2[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.40(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),3.24(s,3H),1.39(s,6H)
b)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲脒
在0℃下在氬氣氛下，向雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1M於THF中)(3.21ml,3.21mmol)於無水二乙醚(6ml)中之溶液分三份添加1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲腈(314mg,1.57mmol)。5分鐘後，移除冷卻浴，且在室溫下持續攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃，且緩慢添加HCl水溶液(6M,1.57ml,9.41mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時，然後升溫至室溫且攪拌12小時。用二乙醚及水稀釋反應混合物，且使用固體NaOH小心地鹼化至pH 14。用二氯甲烷萃取水相。 經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。獲得白色固體狀標題化合物(325mg)。
ESI(m/z)：218.3[(M+H)+]。
c)1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮
向1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲脒(550mg,2.53mmol)於THF(10ml)中之溶液添加1M碳酸氫鈉水溶液(5.06ml,5.06mmol)，然後添加氯丙酮(234mg,202μl,2.53mmol)。將反應混合物加熱至回流並攪拌5小時。再添加氯丙酮(20μl)及碳酸氫鈉水溶液(500μl)，且在回流下再持續攪拌3小時。用乙酸乙酯及水萃取反應混合物，經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇(含有10%濃氨水溶液)、然後藉由製備型HPLC純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(200mg)。
ESI(m/z)：256.3[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.46(d,J=1.2Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.86(d,J=1.0Hz,1H),3.19(s,3H),2.33(s,3H),1.37(s,6H)。
d)6-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-2-酮(195mg,764μmol)及碳酸銫(249mg,764μmol)於無水DMF(4ml)中之懸浮液緩慢添加碘甲烷(97.6mg,43.0μl,687μmol)於無水DMF(4ml)中之溶液，且在室溫下攪拌16小時。用水驟冷反應混合物且用乙酸乙酯萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由SFC(使用CO2之超臨界流體層析)純化粗材料，以獲得60mg淺黃色固體狀6-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮。藉由胺基矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇(含有10%濃氨水)作為溶析劑再純化混合流份。獲得淺黃色固體狀標題化合物(33mg)。
ESI(m/z)：270.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.24(d,J=0.8Hz,1H),7.20(d,J=1.4Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),6.92-6.85(m,J=1.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.24(s,3H),2.28(d,J=1.0Hz,3H),1.40(s,6H)。
實例67 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮
向乙脒鹽酸鹽(757mg,7.77mmol)於THF(324ml)中之懸浮液添加1M碳酸氫鈉水溶液(14.0ml,14.0mmol)。20分鐘後，緩慢添加6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例70c,460mg,1.55mmol)於THF(23ml)中之溶液。將反應混合物加熱至80℃並保持18小時。蒸發溶劑且添加水。用EtOAc萃取水相。經Na2SO4乾燥合併之有機層且蒸發溶劑。藉由NH2-矽膠上之急驟層析使用二氯甲烷/甲醇(含有10%濃氨水)作為溶析劑、然後藉由製備型反相HPLC純化粗材料。獲得白色泡沫狀標題化合物(143mg)。
ESI(m/z)：256.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.42-7.27(m,2H),7.21(s,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.51(s,3H),1.73-1.48(m,1H),1.38(s,6H)。
實例68 6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在密封管中將1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例69c, 300mg,1.24mmol)於甲醯胺(11ml)中之溶液加熱至180℃，且在此溫度下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。分離棕色黏性油狀標題化合物(268mg)。
MS ESI(m/z)：242.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.73(d,J=0.8Hz,1H),7.46-7.31(m,3H),7.20(d,J=7.7Hz,1H),3.27(s,3H),1.39(s,6H)。
實例69 1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(羥基甲基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在0℃下，向1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例59a,150mg,684μmol)於四氫呋喃(1ml)中之懸浮液逐滴添加硼烷四氫呋喃複合物(1M於THF中，1ml,1.00mmol)。移除冷卻浴且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。將混合物傾倒至10mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物(140mg)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：206.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),4.72(s,2H),3.23(s,3H),1.37(s,6H)。
b)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛
在30℃下將6-(羥基甲基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(140mg,682 μmol)及二氧化錳(296mg,3.41mmol)於二氯甲烷(2ml)中之懸浮液攪拌15小時。再添加二氧化錳(296mg,3.41mmol)，且在回流下將反應混合物攪拌2小時。經由玻璃纖維篩檢程序過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌，且在真空中濃縮所獲得溶液。獲得淺棕色固體狀標題化合物(110mg)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：204.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.99(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.41-7.34(m,2H),3.31-3.24(m,3H),1.41(s,6H)。
c)1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
向1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醛(110mg,541μmol)及碳酸鉀(97.2mg,704μmol)於甲醇(2ml)中之懸浮液添加甲苯磺醯基甲基異氰化物(106mg,541μmol)，且將反應混合物加熱至80℃並保持1.5小時。將反應混合物傾倒至水中並用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得棕色泡沫狀標題化合物(123mg)。
MS ESI(m/z)：243.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.93(s,1H),7.42-7.34(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.10(d,J=1.4Hz,1H),3.27(s,3H),1.40(s,6H)
實例70 1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)N-甲氧基-N,1,3,3-四甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺
向1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例59a,0.2g,912μmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(4.56ml)中之溶液添加DIPEA(650μl,3.65mmol)，且將混合物攪拌2分鐘。然後添加HATU(347mg,912 μmol)，且再持續攪拌15分鐘。添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(182mg,1.82mmol)，且再持續攪拌15小時。用乙酸乙酯、水及1M HCl水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用1M HCl水溶液及1M碳酸鈉水溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所獲得材料。獲得淺棕色黏性油狀標題化合物(237mg)。
MS ESI(m/z)：263.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.40(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.22(d,J=7.7Hz,1H),7.16(d,J=1.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.38(s,3H),3.23(s,3H),1.38(s,6H)。
b)6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
將N-甲氧基-N,1,3,3-四甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺(5.8g,21.0mmol)於四氫呋喃(23.5ml)中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加甲基溴化鎂(3.2M於2-甲基四氫呋喃中，13.1ml,42.0mmol)，將溫度保持在8℃以下。在0℃下將反應混合物攪拌1小時。用1.25M乙醇HCl(47ml)小心地驟冷反應物，且用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水相且用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。用乙酸乙酯及1M HCl水溶液再處理所獲得固體，用乙酸乙酯萃取且用1M HCl水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得紅色固體狀標題化合物(2.85g)。
MS ESI(m/z)：218.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.69(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.45(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),3.27(s,3H),2.63(s,3H),1.40(s,6H)。
c)6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1g,4.6mmol)於THF(33.3 ml)及甲醇(22.2ml)中之溶液添加THF(11.1ml)中之四-正丁基三溴化銨(2.26g,4.6mmol)。將反應混合物加熱至50℃並保持3小時，且然後在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所獲得材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(1.08g)。
MS ESI(m/z)：296.4,298.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.71(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.46(d,J=1.4Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),4.45(s,2H),3.27(s,3H),1.40(s,6H)。
d)1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在壓力管中用甲醯胺(12.7ml,319mmol)處理6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(1.05g,3.55mmol)，將管密封，且將反應混合物加熱至110℃。2小時後用乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所獲得材料。
MS ESI(m/z)：243.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.97(d,J=1.0Hz,1H),7.96(d,J=0.8Hz,1H),7.42(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.28(d,J=1.2Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),3.27(s,3H),1.39(s,6H)。
實例71 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
將乙酸鉈(263mg,690μmol)及三氟甲烷磺酸(184μl,2.07mmol)於乙腈(2ml)中之溶液攪拌10分鐘。然後添加6-乙醯基-1,3,3-三甲基 吲哚啉-2-酮(實例70b,100mg,460μmol)，且將反應混合物加熱至90℃並保持4小時。再添加乙酸鉈(263mg,690μmol)及三氟甲烷磺酸(184μl,2.07mmol)，且在90℃下持續攪拌15小時。將反應混合物傾倒至2M碳酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所獲得材料。獲得淺棕色固體狀標題化合物(50mg)。
MS ESI(m/z)：257.6[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.32(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.55(s,3H),1.39(s,6H)。
實例72 1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
在壓力管中將1,3,3-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮(實例29a,0.1g,332μmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(71.3mg,398μmol)懸浮於二噁烷(2.66ml)中，且添加2M碳酸鈉水溶液(664μl)。使氬鼓泡通過混合物達5分鐘，然後添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(23.8mg,33.2μmol)，將管密封，且將反應混合物加熱至115℃並保持2.5小時。用乙酸乙酯及甲醇稀釋反應混合物，添加2匙矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化該材料。獲得淺棕色固體狀標題化合物(87mg)。
MS ESI(m/z)：247.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.56(d,J=1.4Hz,1H),7.50(dd, J=1.6,7.7Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),3.29(s,3H),2.83(s,3H),1.41(s,6H)。
實例73 1,3,3-三甲基-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例72類似之方式使用2-溴-1,3,4-噻二唑製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：260.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=9.12(s,1H),7.65-7.56(m,2H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),3.30(s,3H),1.42(s,6H)。
實例74 6-(2-環丙基噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在室溫下，將6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例70c,200mg,675μmol)及疊氮化鈉(87.8mg,1.35mmol)於丙酮(2ml)中之懸浮液攪拌2小時。將反應混合物傾倒至50mL水中且用二氯甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。獲得淺棕色固體狀標題化合物(169mg)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：259.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.58(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.42(d,J=1.2Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.27(s,3H), 1.40(s,6H)。
b)6-(2-環丙基噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(165mg,639μmol)及環丙烷羰醯氯(58.0μl,639μmol)於甲苯(2ml)中之懸浮液添加三苯基膦(285mg,1.09mmol)，且在室溫下將混合物攪拌5小時。將反應混合物過濾並用甲苯洗滌。在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(57mg)。
MS ESI(m/z)：283.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.29(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.21(d,J=7.7Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(d,J=1.2Hz,1H),3.27(s,3H),2.20-2.07(m,1H),1.38(s,6H),1.18-1.06(m,4H)。
實例75 1,3,3-三甲基-6-(2-(4-甲基六氫吡 -1-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(2-氯噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在-70℃至-68℃下，向1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(實例69,310mg,1.28mmol)於四氫呋喃(4.5ml)中之懸浮液逐滴添加LiHMDS(1.54ml,1.54mmol)。升溫至0℃並保持10分鐘後，將反應混合物冷卻至-70℃至-64℃，且添加六氯乙烷(321mg,1.34mmol)。將反應混合物升溫至室溫，且在此溫度下保持5小時。將反應混合物傾倒至50mL飽和NH4Cl水溶液中。用TBME萃取水相。用H2O洗滌合 併之有機層且經Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，且藉由矽膠上之急驟層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色晶體狀標題化合物(271mg)。
MS ESI(m/z)：277.4/279.4[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.32-7.23(m,3H),7.03(d,J=1.2Hz,1H),3.27(s,3H),1.39(s,6H)。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-(4-甲基六氫吡 -1-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
向6-(2-氯噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(0.062g,224μmol)於DMF(2.2ml)中之溶液添加1-甲基六氫吡(24.9mg,27.6μl,246μmol)及DIPEA(57.9mg,78.3μl,448μmol)。在微波輻照下將反應混合物加熱至150℃並保持30分鐘。濃縮反應混合物，且然後用EtOAc、H2O及1M Na2CO3水溶液稀釋。用EtOAc萃取水相，用鹽水洗滌合併之有機層，用Na2SO4乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色泡沫狀標題化合物(67mg)。
MS ESI(m/z)：341.5[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=7.21-7.15(m,2H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),3.64-3.61(m,4H),3.25(s,3H),2.55-2.52(m,4H),2.36(s,3H),1.37(s,6H)。
實例76 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在密封管中，將6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例70c,100mg,338μmol)及乙醯胺(300mg,259μl,5.08mmol)之混合物 加熱至174℃並保持16小時。將反應混合物傾倒至20mL H2O中，且用EtOAc萃取水相。用H2O洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發溶劑。藉由矽膠上之急驟層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色晶體狀標題化合物(26mg)。
MS ESI(m/z)：257.1[(M+H)+]。
1H NMR(CDCl3,600MHz)：δ=7.83(s,1H),7.37(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),7.24(d,J=1.4Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),3.26(s,3H),2.54(s,3H),1.38(s,6H)。
實例77 6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式使用5-溴-2-環丙基-嘧啶及4小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.2[(M+H)+]。
實例78 1-環丙基-6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,10g,41.6mmol)、環丙基硼酸(7.16g,83.3mmol)、DMAP(15.6g,125mmol)及乙酸銅(II) (7.94g,43.7mmol)於無水甲苯(555ml)中之懸浮液添加THF中之2M雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(21.9ml,43.7mmol)。在使乾燥空氣鼓泡通過反應混合物的同時，將其加熱至95℃並保持15小時。冷卻至室溫後，用TBME稀釋混合物，用水驟冷，且用2M HCl水溶液(約150ml)酸化。用TBME萃取混合物，且用1M HCl水溶液及鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺棕色固體狀標題化合物(10.322g)。
MS ESI(m/z)：280.3,282.3[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=7.24(d,J=1.8Hz,1H),7.19(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),1.32(s,6H),1.13-0.98(m,2H),0.98-0.84(m,2H)
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式使用6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]。
c)1-環丙基-6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式使用1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚啉-2-酮及5-溴-2-環丙基-嘧啶及4小時之反應時間來製備。獲得無色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：320.3[(M+H)+]。
實例79 6-(6-環丙基嗒 -3-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式使用3-溴-6-環丙基-嗒及4小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]。
實例80 1-環丙基-6-(6-環丙基嗒 -3-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例78c類似之方式使用3-溴-6-環丙基-嗒及4小時之反應時間來製備。獲得淺粉色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：320.0[(M+H)+]。
實例81 6-(6-環丙基嗒 -3-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
在氬下，向6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,1.5g,6.25mmol)於DMF(20.0ml)中之溶液添加3-溴氧雜環丁烷(1.6g,895μl,11.2mmol)及碳酸銫(4.07g,12.5mmol)，且將反應混合物加熱至60℃ 並保持17.5小時。再添加3-溴氧雜環丁烷(250μl)及碳酸銫(2g)，且在60℃下持續攪拌3.5小時。用50mL 1M HCl水溶液處理反應混合物，且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(1.49g)。
MS ESI(m/z)：296.3,298.3[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.16-4.98(m,4H),1.36(s,6H)
b)3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29a類似之方式使用6-溴-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮製備。獲得淡白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：344.2[(M+H)+]。
c)6-(6-環丙基嗒 -3-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式使用3-溴-6-環丙基-嗒及4小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：335.8[(M+H)+]。
實例82 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例29b類似之方式使用3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮(實例24a)及2.5小時之反應時間來製備。獲得白色固體 狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]。
實例83 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在0℃下，向6-氯-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(2.0g,11.86mmol)於THF(15ml)中之攪拌溶液逐份添加NaH(60%,1.9g,47.45mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌10分鐘，然後在25℃下攪拌20分鐘。然後在0℃下將MeI(3.0ml,47.45mmol)緩慢添加至反應混合物中，且然後在25℃下攪拌2小時。藉由在0℃下添加飽和氯化銨水溶液(10ml)來驟冷反應物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(1.5g)。
MS ESI(m/z)：210.9[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在壓力管中將6-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(0.12g,0.57mmol)及2-甲基吡啶-4-硼酸(0.093g,0.68mmol)懸浮於2M碳酸鈉水溶液(0.5ml)及二噁烷(4ml)中。用氬將反應混合物吹掃15分鐘。然後添加Pd(dppf)Cl2(0.042g,0.057mmol)且持續吹掃15分鐘。將管密封，且將反應混合物加熱至110℃並保持12小時。用乙酸 乙酯及水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取反應混合物，並用水及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(55mg)。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]。
實例84 3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例24a類似之方式自6-氯-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮製備。獲得黃色固體狀標題化合物
MS ESI(m/z)：197.0[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
此化合物其係以與83b類似之方式自6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.8[(M+H)+]。
實例85 1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在壓力管中，向6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,75mg, 295μmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(95.0mg,443μmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3.4ml)中之溶液添加2M碳酸鈉水溶液(0.7ml)及三苯基膦(18.6mg,70.8μmol)。在5分鐘內使氬鼓泡通過混合物。然後添加乙酸鈀(II)(9.54mg,42.5μmol)，且在5分鐘內使氬再鼓泡通過反應混合物。將管密封且在90℃下將反應混合物攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加矽膠，且在真空中再濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。藉由胺矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑再純化所獲得材料。獲得白色固體狀標題化合物(43mg)。
MS ESI(m/z)：256.5[(M+H)+]。
實例86 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例85類似之方式使用6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.6[(M+H)+]。
實例87 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例85類似之方式使用6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚- 2-酮(實例24a)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：242.6[(M+H)+]。
實例88
6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例24b類似之方式使用5-溴-2-環丙基-嘧啶與4小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：280.3[(M+H)+]。
實例89 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
a)6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例78a類似之方式自6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例84a)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：237.1[(M+H)+]。
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例83b類似之方式自6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.6[(M+H)+]。
實例90 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得灰白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.1[(M+H)+]。
實例91 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮
在生成實例90之反應中分離灰白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.1[(M+H)+]。
實例92 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例84b類似之方式使用2-甲基-嘧啶-5-硼酸及6小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：255.0[(M+H)+]。
實例93 1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
a)N'-乙醯基-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼
在氬下，向1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例59a,120mg,547μmol)於二氯甲烷(6ml)中之溶液添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt,118mg,876μmol)、N1-((乙基胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(EDCI,168mg,876μmol)、三乙胺(138mg,191μl,1.37mmol)及DMF(1ml)。然後添加乙醯肼(40.5mg,547μmol)。在密封管中在室溫下將反應混合物攪拌16小時。然後在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得仍含有HOBt之白色泡沫狀標題化合物(135mg)。此材料未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：276.1[(M+H)+]。
b)1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
向N'-乙醯基-1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-卡肼(129.5mg,470μmol)於乙腈(6ml)中之溶液添加三乙胺(143mg,197μl,1.41mmol)及對甲苯磺醯氯(137mg,706μmol)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時。用15ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(88mg)。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]。
實例94 6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式使用環丙烷卡肼製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：284.2[(M+H)+]。
實例95 6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式自3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例60b)使用環丙烷卡肼製備。獲得淺紅色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：270.2[(M+H)+]。
實例96 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實 例1a)使用4-環丙基-1H-咪唑製備。獲得黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
實例97 6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在生成實例96之反應中獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
實例98 1-環丙基-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例96類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得淺黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：308.3[(M+H)+]。
實例99 1-環丙基-6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在生成實例98之反應中獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：308.3[(M+H)+]。
實例100 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在微波瓶中，合併6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,200mg,787μmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(232mg,787μmol)與二噁烷(4.5ml)及2M碳酸鈉水溶液(787μl,1.57mmol)。對混合物充氬5分鐘。然後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(32.1mg,39.4μmol)，且再持續充氬5分鐘。然後將瓶密封，且在微波輻照下加熱至120℃並保持30分鐘。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得棕色黏性油狀標題化合物(115mg)。
MS ESI(m/z)：242.5[(M+H)+]。
b)6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例104類似之方式自1,3,3-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
實例101 6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式使用4-環丙基-1H-咪唑製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.1[(M+H)+]。
實例102 1-環丙基-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
將6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例78a,4g,14.3mmol)及三乙胺(4.00ml,28.6mmol)置於反應器中，然後添加乙酸乙酯(50ml)及甲醇(50ml)，且將反應器中置於氬下。然後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(1.17g,1.43mmol)，且用CO沖洗反應器並將壓力調節至50巴。將反應混合物加熱至100℃，且在此溫度下在CO下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(3.6g)。
MS ESI(m/z)：260.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=7.79(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.73(d,J=1.0Hz,1H),7.24(d,J=7.7Hz,1H),3.94(s,3H),2.74-2.64(m, 1H),1.35(s,6H),1.17-1.02(m,2H),1.00-0.88(m,2H)
b)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
向1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯(3.6g,13.9mmol)於甲醇(55.5ml)中之懸浮液添加1M NaOH水溶液(55.5ml,55.5mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌5小時。用TBME及水稀釋反應混合物。分離各層且用0.1M NaOH水溶液萃取有機層，並用TBME洗滌水層。用25% HCl水溶液酸化合併之水層。用二氯甲烷萃取混合物，且用鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。獲得淺黃色固體狀標題化合物(3.33g)
MS ESI(m/z)：246.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=7.89(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.81(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=7.7Hz,1H),2.78-2.62(m,1H),1.38(s,6H),1.19-1.03(m,2H),1.03-0.88(m,2H)
c)1-環丙基-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式使用1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸使用環丙烷卡肼製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：310.1[(M+H)+]。
實例103 1,3,3-三甲基-6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1類似之方式使用6-嗎啉基吡啶-3-基硼酸及3小時之反應時間來製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=8.46(d,J=2.6Hz,1H),7.74(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.95(s,1H),6.96(s,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),3.92-3.79(m,4H),3.63-3.49(m,4H),3.26(s,3H),1.40(s,6H)
實例104 6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在4分鐘內，向6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例68,120mg,497μmol)、環丙基硼酸(107mg,1.24mmol)及碳酸鈉(132mg,1.24mmol)於1,2-二氯乙烷(6ml)中之懸浮液逐滴添加乙酸銅(II)(111mg,597μmol)及2,2二吡啶基(94.2mg,597μmol)於1,2-二氯乙烷(9ml)中之溶液(其係在70℃下製備)。在70℃下將反應混合物攪拌2.5小時，然後在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，且用飽和氯化銨水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加胺矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由胺矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色泡沫狀標題化合物(97mg)。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]。
實例105 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式自1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例102b)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：284.1[(M+H)+]。
實例106 3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式自3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例60b)製備。獲得淺紅色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：262.1[(M+H)+]。
實例107 1-環丙基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例100類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：308.6[(M+H)+]。
實例108 1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在微波容器中，對6-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例83a)(0.1g,0.475mmol)、2-甲基嘧啶-5-硼酸(0.078g,0.57mmol)及NaOtBu(0.068g,0.712mmol)於二噁烷(2.0ml)中之混合物充氬15分鐘。然後將Brettphos(0.019,0.024mmol)添加至反應混合物中且持續充15分鐘。將瓶密封且將反應混合物輻照至110℃並保持1小時。經由矽藻土過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。藉由X Terra Prep RPC18 250×19mm 10μ管柱上之製備型反相HPLC使用乙腈/5mM乙酸銨水溶液作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(30mg)
MS ESI(m/z)：268.8[(M+H)+]。
實例109 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例69類似之方式自1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸(實例102b)製備。獲得棕色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：269.5[(M+H)+]。
b)1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例68類似之方式自1-環丙基-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮及15小時之反應時間來製備。獲得淺棕色泡沫狀標題化合物
MS ESI(m/z)：268.5[(M+H)+]。
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
係以其係以與實例110類似之方式自1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：282.16[(M+H)+]。
實例110 1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在0℃下向6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例68,100mg,414μmol)於DMF(5ml)中之溶液添加NaH(60%，於礦物油中，67.8mg,1.7mmol)。攪拌15分鐘後，在0℃下添加碘甲烷(88.2mg,38.7μl,622μmol)。在0℃下將反應混合物攪拌2小時。在0℃下逐滴添加水，然後用鹽水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且用硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由AD-H 20×250mm 5μm管柱上之製備型超臨界流體層析使用二氧化碳/甲醇/二乙胺作為溶析劑純化所獲得材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(47mg)
MS ESI(m/z)：256.2[(M+H)+]。
實例111 1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
其係以與J.Med.Chem.2008，第51卷，第20期，第6571-6580頁，支持資訊頁S24/25類似之方式自6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例89a)使用N,N-二甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑-1-磺醯胺來製備。獲得白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：269.2[(M+H)+]。
實例112 6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在壓力管中，對6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例24a,250mg,1.04mmol)於DMF(8ml)中之溶液充氬5分鐘。然後添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(209mg,1.04mmol)及碳酸銫(679mg,2.08mmol)，且持續充氬5分鐘。將瓶密封，且將反應混合物加熱至80℃。1小時後，用水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，過 濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得紅色液體狀標題化合物(340mg)。
MS ESI(m/z)：360.5,362.5[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=7.23-7.17(m,2H),7.15(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),6.89-6.82(m,3H),4.81(s,2H),3.78(s,3H),1.40(s,6H)
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮
在壓力管中，向6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(750mg,2.08mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(947mg,3.12mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20ml)及2M碳酸鈉水溶液(4ml)中之混合物添加三苯基膦(135mg,500μmol)。對混合物充氬5分鐘，然後添加乙酸鈀(II)(67.3mg,300μmol)，且再持續充氬5分鐘。將瓶密封且將反應物加熱至100℃並保持16小時。向反應混合物添加矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物(573mg)
MS ESI(m/z)：348.2[(M+H)+]。
c)6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例104類似之方式自1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：388.3[(M+H)+]。
d)6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在密封管中在110℃下，將6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(117mg,302μmol)於TFA(2ml)中之溶液攪拌17小時。再添加TFA(0.5ml)，且在110℃下將反應混合物再 攪拌22小時。將反應混合物傾倒至2M碳酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加胺矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由製備型矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物(75mg)。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
實例113 6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
其係以與實例102a類似之方式使用6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例112a)製備。獲得黃色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：340.5[(M+H)+]。
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸
其係以與實例102b類似之方式使用1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯在50℃下保持16小時來製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.6[(M+H)+]。
c)N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺
其係以與實例70a類似之方式使用1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基- 2-側氧基吲哚啉-6-甲酸製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：369.5[(M+H)+]。
d)6-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例70b類似之方式使用N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲醯胺製備。獲得橙色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：324.5[(M+H)+]。
e)6-(2-溴乙醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例70c類似之方式使用6-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：402.2,404.2[(M+H)+]。
f)6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在密封壓力管中，將6-(2-溴乙醯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(718mg,1.78mmol)於甲醯胺(15ml)中之懸浮液加熱至180℃並保持3.5小時。移除加熱，且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。然後在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷稀釋殘餘物，添加胺矽膠，且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得仍含有甲醯胺之棕色黏性油狀標題化合物(613mg)。該材料未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：348.2[(M+H)+]。
g)6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例104類似之方式使用6-(1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮及4.5小時之反應時間來製備。獲得淺紅色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：388.3[(M+H)+]。
h)6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例112d類似之方式使用6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得橙色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]。
實例114 7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
a)2-(2,4-二氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯
在壓力管中將2-(2,4,6-三氯嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.6g,5.94mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(39.6ml)中。然後添加環丙基胺(380mg,462μl,6.53mmol)及DIPEA(921mg,1.24ml,7.12mmol)，將管密封且將混合物加熱至50℃並保持1.5小時。用乙酸乙酯、水及鹽水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用鹽水、1M HCl水溶液及鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺棕色固體狀標題化合物(1.363g)。
MS ESI(m/z)：290.0,292.0,294.0[(M+H)+]。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=6.14(br.s.,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.58(s,2H),3.01-2.88(m,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.97-0.83(m,2H),0.62-0.50(m,2H)
b)2,4-二氯-7-環丙基-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
在壓力管中將MeI(1.24g,548μl,8.76mmol)添加至2-(2,4-二氯-6-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)乙酸乙酯(1.24g,4.27mmol)及碳酸銫(6.96g,21.4mmol)於無水DMF(42.7ml)中之懸浮液中。將管密封，且將反應混合物加熱至60℃並保持2小時。再添加MeI(121mg,53.4μl,855μmol)，且在60℃下再持續攪拌1.5小時。用乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用飽和碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(725mg)。
MS ESI(m/z)：272.1,274.1,276.1[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=2.90-2.77(m,1H),1.48(s,6H),1.13-1.02(m,4H)
c)4-氯-7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
其係以與實例1b類似之方式自2,4-二氯-7-環丙基-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮使用2-甲基吡啶-4-硼酸及2.5小時之反應時間來製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：329.2,331.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=8.66(d,J=5.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(dd,J=1.1,5.1Hz,1H),3.03-2.91(m,1H),2.68(s,3H),1.53(s,6H),1.21-1.10(m,4H)
d)7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
將含有4-氯-7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(0.073g,222μmol)於甲醇(2.22ml)中之懸浮液之燒瓶抽真空4次(起泡)，且用氬沖洗。然後添加10% Pd/C(23.6mg, 22.2μmol)且重複脫氣。然後將裝置再抽真空4次(起泡)且用氫沖洗。在氫氣氛下在室溫下將反應混合物攪拌2小時。再添加甲醇(2.22ml)及10% Pd/C(23.6mg,22.2μmol)，脫氣且用氫重複沖洗，並在室溫下將反應混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。經由矽藻土過濾混合物且用水及乙酸乙酯洗滌。用乙酸乙酯萃取所獲得之混合物且用鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(41mg)。
MS ESI(m/z)：295.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=8.66(dd,J=0.6,5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),8.08(dd,J=1.1,5.1Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.68(s,3H),1.45(s,6H),1.23-1.11(m,4H)
實例115 3,3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用4-溴-6-甲基嘧啶製備。獲得棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]
實例116 3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
其係以與實例83b類似之方式自6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例84a)使用2-甲基-吡啶-4-硼酸製備。獲得無色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.2[(M+H)+]
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ=8.55(s,1H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),8.44(s,1H),7.60(d,J=5.7Hz,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),6.97(s,1H),2.39(s,3H),1.52(s,6H)
實例117 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
在壓力管中，用氬將6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例89a,0.20g,0.845mmol)及2-甲基吡啶-5-硼酸(0.139g,1.014mmol)及碳酸銫(0.55g,1.69mmol)於二噁烷(4ml)中之懸浮液吹掃15分鐘。然後添加Pd2(dba)3.CHCl3(0.085g,0.084mmol)及xantphos(0.098g,0.17mmol)，且持續吹掃15分鐘。將管密封，且將反應混合物加熱至110℃並保持12小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水、然後用鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色固體狀標題化合 物(40mg)。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]
實例118 3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例117類似之方式自6-氯-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例84a)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.8[(M+H)+]
實例119 6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式使用4-異丙基-1H-咪唑製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：270.3[(M+H)+]
實例120 6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)使用4-異丙基-1H-咪唑製備。獲得淺棕色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：284.2[(M+H)+]
實例121 1-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
用溴乙烷(64.5mg,592μmol)處理3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,100mg,395μmol)及碳酸銫(257mg,790μmol)於DMF(1.5ml)中之懸浮液，且在60℃下將懸浮液加熱20分鐘。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。在-20℃下自乙酸乙酯/庚烷1：5結晶殘餘物。獲得灰白色固體狀標題化合物(88mg)。
MS ESI(m/z)：282.2[(M+H)+]
實例122 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例83b類似之方式自6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例89a)使用3-甲基吡啶-4-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.0[(M+H)+]
實例123 1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例83類似之方式使用3-甲基吡啶-4-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]
實例124 1,3,3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
其係以與實例83類似之方式使用2-甲基吡啶-5-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：267.8[(M+H)+]
實例125 1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
a)2-甲基-5-(三甲基錫烷基)嘧啶
在壓力管中合併5-溴-2-甲基嘧啶(500mg,2.89mmol)及六甲基二錫(2.9g,1.85ml,8.67mmol)與二噁烷(24ml)。對混合物充氬2分鐘，然後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(203mg,289μmol)且將管密封。將反應混合物加熱至90℃並保持5小時。將反應混合物傾倒至1M氟化鉀水溶液中且用乙酸乙酯萃取。用1M氟化鉀水溶液洗滌有機層，合併，用硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色黏性油狀標題化合物(590mg)。
MS ESI(m/z)：259.0[(M+H)+](主峰，Sn特定同位素模式)
b)1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮
在壓力管中合併6-氯-1-環丙基-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮(實例89a,100mg,422μmol)及2-甲基-5-(三甲基錫烷基)嘧啶(130mg,507μmol)與無水DMF(2ml)。對混合物充氬5分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0)(48.8mg,42.2μmol)，將管密封，且將反應混合物加熱至80℃並保持16小時。用乙酸乙酯、水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉 由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。將所獲得材料與二異丙基醚一起研磨。獲得黃色固體狀標題化合物(75mg)。
MS ESI(m/z)：295.2[(M+H)+]
實例126 1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在0℃下，向3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,100mg,395μmol)於DMF(3ml)中之溶液添加氫化鈉(55%，於礦物油中，20.7mg,474μmol)。在0℃下將反應物攪拌5分鐘且然後在室溫下攪拌。在室溫下保持30分鐘後，逐滴添加1-溴-2-甲氧基乙烷(71.3mg,48.2μl,513μmol)，且在室溫下將反應物再攪拌3小時。將混合物於水與乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。在-20℃下自二乙醚/庚烷1：2結晶所獲得材料。獲得白色固體狀標題化合物(58mg)。
MS ESI(m/z)：312.2[(M+H)+]。
實例127 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例121類似之方式使用2-溴-1,1,1-三氟乙烷及4小時之 反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：336.2[(M+H)+]。
實例128 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例121類似之方式使用1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷及在室溫下3小時之反應時間來製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]。
實例129 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式使用3-(溴甲基)氧雜環丁烷製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：324.3[(M+H)+]。
實例130 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例121類似之方式使用3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇及在100℃下2小時之反應時間來製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]。
實例131 1-(3-氟丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式使用1-溴-3-氟丙烷製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：314.2[(M+H)+]。
實例132 1-(2-氟乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式使用1-溴-2-氟乙烷製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：300.2[(M+H)+]。
實例133 6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式自6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例68)使用乙基溴化物及20小時之反應時間來製備。獲得淺棕色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：270.2[(M+H)+]。
實例134 1,3,3-三甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式自6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例68)使用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯製備。獲得淺棕色泡沫狀標題化合物
MS ESI(m/z)：324.2[(M+H)+]。
實例135 6-(2-氟-4-吡啶基)-1,3,3-三甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
向6-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例83a,200mg,0.950mmol)於二噁烷(10ml)及水(2.5ml)中之溶液添加碳酸鈉(179.6mg,1.695mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶(318mg,1.429mmol)。將裝置抽真空3次且用氮沖洗。對混合物充氮10分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(11.1mg,0.01mmol)，且持續充氮10分鐘。在劇烈攪拌的同時，將反應混合物加熱至110℃並保持16小時。用冰水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取，並用鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(50mg)。
MS ESI(m/z)：271.7[(M+H)+]。
實例136 1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
a)6-氯螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮
在-30℃下在氬下，向6-氯-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(2.0g,11.905mmol)及二異丙基胺(3.553ml,25.0mmol)於THF(60.0ml)中之攪拌溶液添加n-BuLi(2.1M於甲苯中，22.7ml,47.619mmol)。然後 將反應混合物攪拌30分鐘，其中溫度達到0℃。在此溫度下添加THF(5.0ml)中之二溴乙烷(3.092ml,35.714)。添加後移除冷卻浴，且在25℃下將反應混合物攪拌16小時。用30ml飽和氯化銨水溶液驟冷反應混合物，並用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。將粗材料與己烷一起研磨，過濾且乾燥。獲得棕色固體狀標題化合物(1.7g)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：195.6[(M+H)+]。
b)6'-氯-1'-甲基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮
在0℃下在氬下，向6-氯螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3,1'-環丙烷]-2-酮(3.8g,19.522mmol)於無水THF(120ml)中之攪拌溶液逐份添加NaH(60%,0.936g,23.427mmol)。然後在0℃下將反應混合物攪拌10分鐘，然後將溫度增加至25℃並保持20分鐘。然後在0℃下將MeI(1.465ml,23.427mmol)緩慢添加至反應混合物中，且在25℃下再持續攪拌4小時。然後在0℃下用飽和氯化銨水溶液驟冷反應物，用乙酸乙酯萃取且用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.85g)。
MS ESI(m/z)：209.6[(M+H)+]。
c)1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
其係以與實例1b類似之方式自6'-氯-1'-甲基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮使用2-甲基吡啶-4-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：266.2[(M+H)+]。
實例137 6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例93類似之方式使用丙烷醯肼製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：272.1[(M+H)+]。
實例138 1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
其係以與實例1b類似之方式自6'-氯-1'-甲基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮(實例136b)使用吡啶-3-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：252.1[(M+H)+]。
實例139 1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
a)6'-氯-1'-環丙基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮
其係以與實例78a類似之方式自6-氯螺[1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 3,1'-環丙烷]-2-酮(實例136a)製備。獲得淡黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：234.7[(M+H)+]。
b)1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
其係以與實例1b類似之方式自6'-氯-1'-環丙基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮)使用2-甲基吡啶-4-硼酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：292.1[(M+H)+]。
實例140 1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
其係以與實例1b類似之方式自6'-氯-1'-環丙基-螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-酮)(實例139a)使用吡啶-3-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：278.1[(M+H)+]。
實例141 3,3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
a)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
對化合物6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例24a,4g,16.66mmol)於MeOH(40ml)及DMF(4ml)中之溶液充氬10分鐘。然後添加DIPEA(29.5ml,166.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.36g,1.67mmol)且再持續充15分鐘。然後在100℃下在10.3巴下在CO氣體下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至25℃並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水、然後用鹽水洗滌有機相。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色固體狀標題化合物(2.8g)。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
b)3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼
向3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.5g,2.28mmol)於甲醇(7ml)中之攪拌溶液添加肼水合物(1.1ml,22.8mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌16小時。然後在真空中濃縮混合物。添加3次甲苯，且在真空中濃縮混合物。獲得棕色固體狀標題化合物(0.48g)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：220.2[(M+H)+]。
c)N'-[(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)羰基]-1-(三氟甲基)環丙烷-1-卡肼
向1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(0.07g,0.45mmol)於DMF(2ml)中之攪拌溶液添加TBTU(0.22g,0.68mmol)，然後添加N-甲基嗎啉(0.15ml,1.3mmol)，且在25℃下將反應混合物攪拌15分鐘。然後添加3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼(0.1g,0.73mmol)，並在25℃下將反應混合物攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷稀釋殘餘物且用飽和碳酸氫鈉水溶液、然後用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(90mg)且其未經進一步純化即 使用。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]。
d)3,3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例93b類似之方式自N'-[(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)羰基]-1-(三氟甲基)環丙烷-1-卡肼製備。獲得淡黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：337.8[(M+H)+]。
實例142 6-(3-環丙基異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮
在22℃下在惰性氣氛下，向6-乙醯基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例70b,326mg,1.5mmol)及環丙烷甲酸甲酯(150mg,153μl,1.5mmol)於THF(8ml)中之溶液一次性添加氫化鈉(55%，於礦物油中，137mg,3.15mmol)。在22℃下將懸浮液攪拌39小時。將混合物分配於1M HCl水溶液與乙酸乙酯之間，且用乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得無色固體狀標題化合物(243mg)。
MS ESI(m/z)：286.1[(M+H)+]
b)6-(3-環丙基異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在壓力管中在22℃下在氬下，向1-環丙基-3-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丙烷-1,3-二酮(220mg,771μmol)於乙醇(4.6ml)中之溶液添加羥基胺鹽酸鹽(53.6mg,771μmol)。將管密封，且將反應混合物加熱至85℃並保持15小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由AD-H 20×250mm 5μm管柱上之製備型超臨界流體層析使用二氧化碳/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得淺紅色油狀標題化合物(65mg)。
MS ESI(m/z)：283.1[(M+H)+]
實例143 1,3,3-三甲基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例142類似之方式使用乙酸甲酯製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：257.1[(M+H)+]
實例144 6-(3-(甲氧基甲基)異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例142類似之方式使用2-甲氧基乙酸甲酯製備。獲得 無色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：290.1[(M+H)+]
實例145 1,3,3-三甲基-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
在22℃下在惰性氣氛下，向6-(2-溴乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例70c,1.75g,5.9mmol)於丙酮(17.5ml)中之溶液添加疊氮化鈉(767mg,11.8mmol)，且在22℃下攪拌6小時。將反應混合物傾倒至水中且用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮所獲得溶液。獲得淺黃色固體狀標題化合物(1.51g)。
MS ESI(m/z)：259.1[(M+H)+]
b)1,3,3-三甲基-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在22℃下在惰性氣氛下，向三苯基膦(345mg,1.32mmol)於甲苯(2.5ml)中之無色溶液添加6-(2-疊氮基乙醯基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(200mg,774μmol)，2分鐘後添加四氫-2H-吡喃-4-羰醯氯(115mg,774μmol)。在22℃下將反應混合物攪拌18小時。然後在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。藉由YMC Actus Triart C18 100×30mm 5μm 12nm管柱上之製備型反相HPLC使用水/乙腈/甲酸作為溶析劑再純化所獲得材料。獲得無色油狀標題化合物(45mg)。
MS ESI(m/z)：327.2[(M+H)+]
實例146 1,3,3-三甲基-6-嗒 -4-基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮
向6-氯-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮(實例83a,250mg,1.19mmol)於二噁烷(12.5ml)及水(3.1ml)中之溶液添加碳酸鉀(329mg,2.381mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-嗒(367mg,1.786mmol)。將裝置抽真空且用氮回填3次。然後對反應混合物充氮10分鐘。然後添加Pd(dppf)Cl2且對混合物再充氮10分鐘。在劇烈攪拌的同時，將反應混合物加熱至110℃並保持16小時。用冰水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(30mg)。
MS ESI(m/z)：254.8[(M+H)+]
實例147 1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
a)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼
其係以與實例141a-b類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：260.2[(M+H)+]
b)1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-N'-(三氟乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼
在0℃下，向1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-IH-吲哚-6-卡肼(0.2g,0.77mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液添加三氟乙酸酐(0.33ml,2.31mmol)。然後在25℃下將反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物。獲得白色泡沫狀標題化合物(0.22g)，其未經進一步純化即使用。LC-MS：356.2(M+H)。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]
c)1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例93b類似之方式自1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-N'-(三氟乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：338.3[(M+H)+]
實例148 3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例24a)使用6-甲基吡啶-3-硼酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：253.3[(M+H)+]
實例149 6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例1b類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(實例24a)使用4-氟吡啶-3-硼酸頻哪醇酯製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：257.2[(M+H)+]
實例150 6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)N'-[(3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)羰基]丙烷醯肼
向3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼(實例141b,0.3g,1.37mmol)於DMF/二氯甲烷1：3(4ml)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.47ml,3.42mmol)，然後添加丙醯氯(0.15ml,1.64mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌2小時。然後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和碳酸氫鈉水溶液、然後用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。獲得淺棕色固體狀標題化合物(195mg)且其未經進一步純化即使用。
MS ESI(m/z)：276.2[(M+H)+]
b)6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例93b類似之方式使用乙腈/DMF 4：1作為溶劑製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：258.2[(M+H)+]
實例151 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑製備。獲得淺棕色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：242.2[(M+H)+]
實例152 1,3,3-三甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
a)1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯
其係以與實例141a類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)製備。獲得黃色固體狀標題化合物
MS ESI(m/z)：234.1[(M+H)+]
b)1,3,3-三甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例141類似之方式自1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-甲酸甲酯使用氧雜環丁烷-3-甲酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：300.2[(M+H)+]
實例153 1,3,3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
在微波管中，對6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a,25.0mg,0.098mmol)、4-(三氟甲基)-1H-咪唑(20.094mg,0.148mmol)及碳酸鉀(40.8mg,0.295mmol)於乙腈(2.0ml)中之懸浮液充氬5分鐘。然後添加CuI(3.749mg,0.02mmol)及N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.0040ml,0.034mmol)且重複脫氣。將管密封，且在微波輻照下將反應混合物加熱至90℃。在真空中濃縮反應混合物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物且用1M HCl水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色固體狀標題化合物(10mg)。
MS ESI(m/z)：310.2[(M+H)+]
實例154 1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例153類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：336.0[(M+H)+]
實例155 3,3-二甲基-6-(5-甲基吡 -2-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用2-溴-5-甲基吡製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]
實例156 6-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用4-溴-2,6-二甲基嘧啶製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：268.2[(M+H)+]
實例157 3,3-二甲基-6-(6-甲基嗒 -3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用3-溴-6-甲基嗒製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：254.1[(M+H)+]
實例158 1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉- 2-酮
其係以與實例141類似之方式自1-環丙基-3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼(實例147a)使用氧雜環丁烷-3-甲酸製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.3[(M+H)+]
實例159 6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)使用4-乙基-1H-咪唑製備。獲得無色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：270.1[(M+H)+]
實例160 3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例141類似之方式使用氧雜環丁烷-3-甲酸製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：286.2[(M+H)+]
實例161 3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
將6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例112a,144mg,400μmol)、乙酸鈀(II)(4.49mg,20.0μmol)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三-異丙基聯苯(19.2mg,40.0μmol)、新戊酸(16.3mg,18.6μl,160μmol)及碳酸鉀(166mg,1.2mmol)置於反應管中。蓋住瓶口，抽真空且用氮回填3次。藉由注射器添加無水DMA(1.5ml)，然後添加噁唑(55.2mg,800μmol)，且將反應混合物加熱至110℃並保持24小時。冷卻至室溫後，直接藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化反應混合物。將所獲得材料溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。獲得淺黃色油狀標題化合物(57mg)。
MS ESI(m/z)：349.2[(M+H)+]
b)1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在22℃下，向1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(200mg,574μmol)於THF(4ml)中之溶液添加THF中之1M硼烷四氫呋喃複合物(689μl,689μmol)，同時觀察到一些氣體逸出。30分鐘後，將溶液冷卻至-78℃，然後添加己烷中之1.6M正丁基鋰(431μl,689μmol)。在-78℃下保持15分鐘後，藉由注射器添加碘甲烷(97.8mg,43.0μl,689μmol)，且將混合物升溫至-20℃並在此溫度下攪拌4 小時。用乙醇中之5%乙酸(v/v)(10.3g,9.86ml,8.61mmol)驟冷混合物，且在22℃下攪拌16小時。將混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液中且用醚萃取。用鹽水洗滌有機層，合併，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺黃色油狀標題化合物(36mg)。
MS ESI(m/z)：363.2[(M+H)+]
c)3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮
在管中將1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮(35mg,96.6μmol)溶解於三氟乙酸(661mg,446μl,5.79mmol)中。將管放在氬下，密封，且在微波輻照下將反應混合物加熱至140℃並保持1小時。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。獲得淺棕色固體狀標題化合物(15.9mg)。
MS ESI(m/z)：243.1[(M+H)+]
實例162 6-(4-乙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)6-溴-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮
在0℃下，向NaH(60%,0.18g,4.58mmol)於THF(5ml)中之懸浮液添加6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(實例24a,1.0g,4.16mmol)於THF(5ml)中之溶液，且在此溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。然後將[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(0.82ml,4.58mmol)添加至此混合物中，且在25℃下持續攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(50ml)中，且用水洗滌有機層。用硫酸 鈉乾燥分離之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得紅色液體狀標題化合物(1.3g)。
MS ESI(m/z)：370.2[(M+H)+]
b)6-(4-乙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例63類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮使用4-乙基-1H-咪唑製備。獲得黃色膠狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：385.9[(M+H)+]
c)6-(4-乙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在0℃下，向6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(0.16g,0.42mmol)於二氯甲烷(5ml)中之攪拌溶液添加TFA(2.8ml,37.34mmol)，且在25℃下將反應混合物攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於二氯甲烷/甲醇4：1之混合物(5ml)中。然後將伸乙基二胺(2.8ml,41.49mmol)添加至混合物中，且在25℃下將其攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，分離，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色膠質固體狀標題化合物(30mg)。
MS ESI(m/z)：256.0[(M+H)+]
實例163 6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)1-(1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丁烷-1,3-二酮
其係以與實例142a類似之方式自6-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例113d)使用乙酸甲酯製備。獲得黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：366.2[(M+H)+]
b)6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在反應管中在22℃下，向1-(1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)丁烷-1,3-二酮(135mg,369μmol)於THF(1.4ml)中之溶液添加甲基肼(85.1mg,97.3μl,1.85mmol)及對甲苯磺酸單水合物(3.51mg,18.5μmol)。用氬沖洗管，密封，且在80℃下將反應混合物攪拌2小時。將混合物吸附於矽膠上，蒸發且藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化。藉由製備型正相HPLC使用Reprosil對掌性-NR管柱及庚烷/乙醇60：40作為溶析劑進一步純化所獲得材料。獲得無色油狀標題化合物(73mg)。
MS ESI(m/z)：376.2[(M+H)+]
c)6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
其係以與實例161c類似之方式自6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮製備。獲得無色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：256.1[(M+H)+]
實例164 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例17類似之方式使用3-碘-1-甲基-1H-吡唑製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：242.1[(M+H)+]
實例165 6-(2-(羥基甲基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
a)(5-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)噁唑-2-基)乙酸甲酯
其係以與實例145類似之方式使用乙酸2-氯-2-側氧基乙基酯製備。獲得黃色油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：315.2[(M+H)+]
b)6-(2-(羥基甲基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
向乙酸(5-(1,3,3-三甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)噁唑-2-基)甲基酯(34mg,108μmol)於MeOH(0.7ml)中之溶液添加碳酸鉀(17.9mg,130μmol)，且在22℃下將混合物攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化殘餘物。藉由YMC Actus Triart C18 100×30mm 5μm 12nm管柱上之製備型反相HPLC使用水/乙腈/甲酸作為溶析劑進一步純化所獲得材料。獲得無色 油狀標題化合物(12mg)。
MS ESI(m/z)：273.1[(M+H)+]
實例166 6-(5-(羥基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
a)2-[2-(3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-羰基)肼基]-2-側氧基-乙酸乙酯
向3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-卡肼(實例141b,0.2g,0.91mmol)於DMF：二氯甲烷1：3(4ml)中之攪拌溶液添加三乙胺(0.32ml,2.28mmol)，然後添加乙基草醯氯(0.12ml,1.09mmol)。在25℃下將反應混合物攪拌12小時。完成後，在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。用飽和碳酸氫鈉水溶液、然後用水洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色固體狀標題化合物(70mg)。
MS ESI(m/z)：318.2[(M+H)+]
b)5-(3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
其係以與實例93b類似之方式自2-[2-(3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-羰基)肼基]-2-側氧基-乙酸乙酯使用乙腈/DMF 4：1作為溶劑製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：302.0[(M+H)+]
c)6-(5-(羥基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
在25℃下，向5-(3,3-二甲基-2-側氧基-吲哚啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(0.35g,1.16mmol)於THF(5ml)中之攪拌溶液添加LiBH4 (0.127g,5.81mmol)，且在此溫度下將反應混合物攪拌30分鐘。用20% KOH水溶液驟冷反應物並過濾掉殘餘物且用二氯甲烷/甲醇9：1洗滌。在真空中濃縮濾液，並藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。藉由製備型反相HPLC使用Synergi 4μ Max-RP 80A°管柱及乙腈/水/甲酸作為溶析劑進一步純化所獲得材料。獲得無色固體狀標題化合物(29mg)。
MS ESI(m/z)：260.1[(M+H)+]
實例167 3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例153類似之方式自6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例112a)使用4-三氟甲基-1H-咪唑製備。獲得白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：416.3[(M+H)+]
b)3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
在密封管中，將1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮(0.15g,0.36mmol)及TFA(5ml)之混合物加熱至120℃並保持72小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，用硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得淺棕色固體狀標題化合物(77 mg)。
MS ESI(m/z)：296.0[(M+H)+]
實例168 3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
a)2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙醇
在氬下在150℃下，將咪唑(4.0g,58.75mmol)及三氟乙醛甲基半縮醛(3.82g,29.37mmol)之混合物加熱至回流並保持2小時，混合物變均質且回流所產生甲醇。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色半固體狀標題化合物(1.5g)。
MS ESI(m/z)：166.8[(M+H)+]
b)第三丁基-二甲基-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]矽烷
在0℃下，向2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙醇(300.0mg,1.807mmol)於二氯甲烷(6ml)中之溶液逐滴添加三乙胺(2.507ml,18.072mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌15分鐘，然後添加TBDMS-C(817.048mg,5.422mmol)且持續攪拌16小時。用水稀釋反應混合物且用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得白色半固體狀標題化合物(150.0mg)。
MS ESI(m/z)：280.8[(M+H)+]
c)6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2,2,2-三氟-乙基]咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例153類似之方式自6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例112a)及第三丁基-二甲基-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]矽烷製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：559.6[(M+H)+]
d)3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例167b類似之方式自6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2,2,2-三氟-乙基]咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：326.1[(M+H)+]
實例169 1-環丙基-6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)第三丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-矽烷
其係以與實例168b類似之方式使用1-(3H-咪唑-4-基)-乙醇製備。獲得無色液體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：227.0[(M+H)+]
b)6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例153類似之方式自6-溴-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(實例78a)及第三丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-矽烷製備。獲得淺棕色半固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：426.6[(M+H)+]
c)1-環丙基-6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
在0℃下，向6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-1-環丙基-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮(0.09g,0.212mmol)於甲醇(8ml)中之溶液添加12M HCl水溶液(0.5ml)，且在25℃下將混合物攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷稀釋殘餘物且用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得灰白色半固體狀標題化合物(40mg)。
MS ESI(m/z)：312.2[(M+H)+]
實例170 1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮
其係以與實例169b-c類似之方式使用第三丁基-二甲基-[2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]矽烷(實例168b)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：366.0[(M+H)+]
實例171 6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例169類似之方式自6-溴-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮(實例1a)製備。獲得灰白色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：286.2[(M+H)+]
實例172 6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
a)6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例153類似之方式自6-溴-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮(實例162a)及第三丁基-[1-(1H-咪唑-5-基)乙氧基]-二甲基-矽烷(實例169a)製備。獲得黃色膠質固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：516.1[(M+H)+]
b)6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮
其係以與實例162c類似之方式自6-[4-[1-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]咪唑-1-基]-3,3-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吲哚啉-2-酮製備。獲得淺黃色固體狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：272.0[(M+H)+]
實例173 1-(2,3-二羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)1-烯丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
其係以與實例126類似之方式自3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21)使用烯丙基溴製備。獲得無色黏性油狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：294.1[(M+H)+]
b)1-(2,3-二羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
在壓力管中合併1-烯丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(110mg,375μmol)、4-甲基嗎啉n-氧化物單水合物(76.0mg,562μmol)及四氧化鋨(596mg,596μl,93.7μmol)與THF(2ml)及t-BuOH(200μl)。將管密封，且在60℃下將反應混合物攪拌6小時。將反應混合物傾倒至飽和亞硫酸鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。用飽和亞硫酸鈉水溶液洗滌有機層，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮所獲得溶液。藉由胺矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得白色泡沫狀標題化合物(94mg)。
MS ESI(m/z)：328.2[(M+H)+]
實例174 1-((4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
a)(2R,3S)-4-甲基苯甲酸5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-2-((4-甲基苯甲醯基氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯
在氬下，向3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,0.1g,395μmol)於乙腈(10.5ml)中之懸浮液添加礦物油中之NaH(60%,19.7mg,493μmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。然後添加3,5-二-o-(對甲苯醯基)-2-去氧-d-呋喃核糖基氯化物(256mg,592μmol)於無水THF(2.63ml)中之懸浮液，且在室溫下持續攪拌16小時。然後將2匙矽膠添加至反應物中，且在真空中濃縮懸浮液。藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化粗材料。獲得黃色非晶型固體狀標題化合物(132mg)。
MS ESI(m/z)：606.3[(M+H)+]
b)1-((4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
向(2R,3S)-4-甲基苯甲酸5-(3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-側氧基吲哚啉-1-基)-2-((4-甲基苯甲醯基氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(0.13g,215μmol)添加甲醇中之7M氨(1.3ml,9.1mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌19小時。再添加甲醇找找7M氨(1.3ml,9.1mmol)，且在室溫下再持續攪拌22小時。然後將反應物加熱至40℃並保持3小時，且然後在50℃下保持3小時。然後移除加熱，且在室溫下將反應混合物攪拌72小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠層析 使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得為α及β形式2：1之混合物之白色泡沫狀標題化合物。
MS ESI(m/z)：370.2[(M+H)+]
實例175 1-(2,3-二甲氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮
向1-(2,3-二羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例173,72mg,220μmol)於DMF(2.5ml)中之混合物添加NaH(60%，於礦物油中，19.4mg,484μmol)，且在室溫下將混合物攪拌15分鐘。然後添加MeI(78.0mg,34.4μl,550μmol)且在室溫下持續攪拌16小時。然後再添加NaH(60%，於礦物油中，19.4mg,484μmol)及MeI(78.0mg,34.4μl,550μmol)，且持續攪拌1.5小時。用水驟冷反應物，用乙酸乙酯萃取且用水洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮所獲得溶液。藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇作為溶析劑純化粗材料。獲得淺黃色黏性油狀標題化合物(52mg)。
MS ESI(m/z)：356.2[(M+H)+]
實例176 3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吲哚啉-2-酮
在室溫下將3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮(實例21,50mg,197μmol)、3-氯四氫呋喃(42.1mg,37.1μl,395μmol)及碳酸銫(129mg,395μmol)於DMF(800μl)中之懸浮液攪拌64小時。然後將反應混合物冷卻至0℃且添加NaH(60%，於礦物油中，9.47mg,237μmol)，因此冷卻浴並攪拌10分鐘。然後在室溫下再添加3-氯四氫呋喃(42.1mg,37.1μl,395μmol)，且持續攪拌2小時。然後將反應物加熱至85℃且在此溫度下攪拌16小時。再添加NaH(60%，於礦物油中，9.47mg,237μmol)及3-氯四氫呋喃(42.1mg,37.1μl,395μmol)，且在85℃下持續攪拌24小時。再添加NaH(60%，於礦物油中，9.47mg,237μmol)及3-氯四氫呋喃(42.1mg,37.1μl,395μmol)，且持續攪拌24小時。直接藉由矽膠層析使用庚烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化反應混合物。藉由Phenomenex Gemini NX 5μ C18 110A管柱上之製備型反相HPLC使用乙腈/水/甲酸作為溶析劑進一步純化所獲得材料。獲得白色固體狀標題化合物(22mg)。
MS ESI(m/z)：324.2[(M+H)+]
生物分析及數據
現已發現式I化合物可用於治療CNS疾病。
所闡述之式I化合物降低L-687,414誘導之高活動性。使用電腦化數位掃描16動物活動監測系統(Digiscan 16 Animal Activity Monitoring System)(Omnitech Electronics,Columbus,Ohio)來量化運動活動。將動物保持在12h光照/黑暗迴圈下且在光照時段期間實施實驗。每一活 動監測室係由Plexiglas盒(41×41×28cm；W×L×H)組成，其中地板上之鋸屑鋪墊物由不可見水平及垂直紅外感測器光束圍繞。將測試盒分成Plexiglas十字形，從而向每一小鼠提供20×20cm之運動空間。將籠連接至數位掃描分析儀，該數位掃描分析儀與持續地收集光束狀態資訊之電腦連接。在實驗部分持續時間內每5min獲取個別動物之光電池光束中斷之記錄，且使用前6個時段之總和作為最終參數。在皮下注射50mg/kg L-687,414前15min口服投與或與皮下注射50mg/kg L-687,414同時腹膜內投與化合物。然後將小鼠自其圈養籠轉移至記錄室用於15-min習慣期，以允許自由探究新環境。然後記錄水平活動持續30分鐘之時段。根據以下等式計算L-687,414誘導之高活動性之抑制%：((Veh+L-687,414水平活動-藥物+L-687,414水平活動)/Veh+L-687,414水平活動)×100
ID50值定義為每一化合物對L-687,414誘導之高活動性產生50%抑制之劑量，其係藉由劑量-反應數據之線性回歸分析使用基於Excel之電腦擬合程式來計算。
由於未預先設定數據呈正態分佈，故在使用單尾Mann Whitney U測試時，用測試化合物治療之組與對照(經媒劑治療)組在統計上相當。在統計上，Mann-Whitney U測試(亦稱為Mann-Whitney-Wilcoxon(MWW)或Wilcoxon秩和測試)係用於評價獨立觀察之兩個樣品中之一者是否往往具有大於另一者之值的非參數統計假設測試。其係最熟知非參數顯著性測試中之一者。p值給出兩組彼此顯著不同之可能性且<0.05之值通常公認為標準，其暗示兩組實際上彼此不同之機會>95%。表1中所給出之P值係單尾，此乃因僅預期且測試活動之減少(Mann,H.B.、Whitney,D.R.(1947),「On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other」, Annals of Mathematical Statistics,18(1),50-60)。
如上文所提及，已在由PsychoGenics公司研發之分析系統 SmartCube®中測試了一些化合物。
SmartCube®用於比較測試化合物之行為特徵與自大量根據適應症分組之經臨床批準之參考藥物獲得之行為特徵數據庫。以此方式，可藉由與主要化合物類別(例如抗精神病藥、抗焦慮藥及抗抑鬱劑)之相似性來預測測試化合物之神經-藥理學效應。此方式理想地適用於篩選現有藥物或先前未知神經藥理學之藥物候選者之集合，此可促進精神病學病症之出人意料之新治療的發展。
在測試前15分鐘腹膜內注射不同劑量之本發明之一些化合物。在每一治療組中使用至少8隻小鼠。使用電腦視覺演算法處理個體之數位攝影機以提取2000個以上之依賴性量測，包括許多不同行為狀態之頻率及持續時間。分類結果呈現為每一化合物及劑量(mg/kg)之橫條圖，Y軸指示測試化合物將在特定CNS適應症中顯示功效之相對可能性。
在25mg/kg劑量下之實例化合物13、54、58及71之橫條圖顯示於圖1中。為進行比較，非典型抗精神病藥奧氮平及利培酮之行為特徵顯示於圖2中。本發明化合物顯示與彼等非典型抗精神病藥相似之特徵。對未經分類之數據實施獨立分析來確定實例化合物與已知非典型抗精神病藥之活性劑量之相似性。對於此分析，使用差別費率作為兩種藥物之間分離性之量度，即一種藥物與另一者之「解析度」。費率等於50%(或0.5)對應於0解析度。經驗數據已知，可靠分離之臨界率大於70%，即認為顯示70%或更低差別費率之兩種藥物相似，而差別費率高於70%指示兩種藥物不相似。下表顯示所選本發明化合物與若干非典型抗精神病藥之相似性分析。在大多數情形下，實例化合物顯示與利培酮、氯氮平及奧氮平之相似性，且差別費率0.70。
因此，可假設本發明化合物與已知非典型抗精神病藥具有相似功效。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)實現或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊等載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如 此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。栓劑之適宜載劑可為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之藥劑亦係本發明之標的，該等藥劑之製造製程亦係本發明之標的，該製造製程包含將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。活性化合物亦可以其前藥形式來使用。
如先前進一步提及，式(I)化合物用於製備可用於預防及/或治療以上所列舉疾病之藥劑的用途亦係本發明之標的。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於每一具體情形下之個體需要。通常，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20mg/kg/天之間，對於所闡述之所有適應症，0.1-10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人之日劑量介於0.7-1400mg/天之間，較佳介於7mg/天與700mg/天之間。
包含本發明化合物之醫藥組合物之製備：
具有下列組成之錠劑係以常用方式來製造：
製造程序
1.將成份1、2、3及4混合並用純水製粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使該等顆粒通過適宜研磨設備。
4.添加成份5並混合三分鐘；於適宜壓製機上擠壓。
製皂具有下列組成之膠囊：
製造程序
1.在適宜混合器中將成份1、2及3混合30分鐘。
2.添加成份4及5並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。
首先在混合器中且然後在粉碎機中混合式I化合物、乳糖及玉米澱粉。使混合物返回至混合器；向其中添加滑石並充分混合。藉由機 器將混合物填充至適宜膠囊(例如硬明膠膠囊)中。
製造具有下列組成之注射溶液：
製造程序
將式I化合物溶解於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。用乙酸將pH調節至5.0。藉由添加餘量水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，適當過量地填充至瓶中並滅菌。
圖1：化合物13、54、58及71(在25mg/kg下)之SmartCube®特徵-與彼等非典型抗精神病藥相似。
圖2：非典型抗精神病藥奧氮平及利培酮之SmartCube®特徵(各自在兩個劑量下)。

Claims (33)

  1. 一種下式化合物 其中Ar係含有1個、2個或3個選自N、S或O之雜原子之雜芳基；R1係氫、低碳烷基、鹵素、胺基、二甲基胺基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、CH(OH)CF3、(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經CF3取代之環烷基或視情況經低碳烷基取代之雜環烷基；R2係氫、低碳烷基、(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3；R3係鹵素或低碳烷基；X 係CH或N；X1係CH或N；n 係1或2；o 係0、1、2或3；m 係0、1或2；且虛線係鍵或不係鍵； 以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應的鏡像異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
  2. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基，且R2係氫，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  3. 如請求項2之式I化合物，該等化合物係3,3-二甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮6-(2-胺基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(嗒-4-基)吲哚啉-2-酮6-(6-胺基吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮5-(3,3-二甲基-2-側氧基吲哚啉-6-基)菸腈6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(6-甲基嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(5-甲基吡-2-基)吲哚啉-2-酮6-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(6-甲基嗒-3-基)吲哚啉-2-酮。
  4. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基，且R2係低碳烷基，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  5. 如請求項4之式I化合物，其中該等化合物係1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(吡啶-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮6-(2-胺基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(嗒-3-基)吲哚啉-2-酮6-(4-乙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(6-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(6-甲基嗒-3-基)吲哚啉-2-酮6-(5-胺基吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(3,5-二甲基-吡啶-4-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮6-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮6-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮7-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3,7-四甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮 5-氟-1,3,3-三甲基-6-(吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮7-氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-4-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮5-氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)吲哚啉-2-酮1-異丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-吡啶-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-嘧啶-5-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮1,3,3,5-四甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮5,7-二氟-1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮6-(6-環丙基嗒-3-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1,3,3-三甲基-6-(6-嗎啉基吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1,3,3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮6-(2-氟-4-吡啶基)-1,3,3-三甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或1,3,3-三甲基-6-嗒-4-基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮。
  6. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有一或兩個N原子之6員雜芳基，且R2係(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷 氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  7. 如請求項6之式I化合物，其中該等化合物係1-環丙基-5-氟-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(環丙基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(環丁基甲基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基-嘧啶-5-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮1-(3-環丙氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)-6-(吡啶-3-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(6-甲基-嗒-3-基)-1-氧雜環丁-3-基-1,3-二氫-吲哚-2-酮1-(3-(環丙基磺醯基)丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(2-羥基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(3-羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(2-環丙基嘧啶-5-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(6-環丙基嗒-3-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮 6-(6-環丙基嗒-3-基)-3,3-二甲基-1-(氧雜環丁-3-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮1-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(氧雜環丁-3-基甲基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吲哚啉-2-酮1-(3-氟丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(2-氟乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)酮1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]- 2'(1'H)-酮1-(2,3-二羥基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-((4S,5R)-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-3,3-二甲基-6-(2-乙基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮1-(2,3-二甲氧基丙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚啉-2-酮或3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(四氫呋喃-3-基)吲哚啉-2-酮。
  8. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有1至3個雜原子之二環系統，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  9. 如請求項8之式I化合物，其中該等化合物係6-(6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮或6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮。
  10. 如請求項1之式I化合物，其中R1係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基，且R2係氫，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  11. 如請求項10之式I化合物，其中該等化合物係6-咪唑-1-基-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮3,3-二甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮 3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮6-(4-乙基咪唑-1-基)-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚啉-2-酮6-(5-(羥基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮或6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮。
  12. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基，且R2係低碳烷基，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  13. 如請求項12之式I化合物，其中該等化合物係 1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮6-(1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮6-(1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)吲哚啉-2-酮6-(1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚啉-2-酮6-(2-環丙基噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(4-甲基六氫吡-1-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基噁唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(1-環丙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(4-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮 6-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮6-(3-環丙基異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮6-(3-(甲氧基甲基)異噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-基)吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮1,3,3-三甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮6-(4-乙基-1H-咪唑-1-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-(2-(羥基甲基)噁唑-5-基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-1,3,3-三甲基-吲哚啉-2-酮。
  14. 如請求項1之式I化合物，其中Ar係含有1至3個選自N、S或O之雜原子之5員雜芳基，且R2係(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  15. 如請求項14之式I化合物，其中該等化合物係1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(4-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(5-環丙基-1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮 1-環丙基-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(三氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-[5-(氧雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吲哚啉-2-酮1-環丙基-6-[4-(1-羥基乙基)咪唑-1-基]-3,3-二甲基-吲哚啉-2-酮或1-環丙基-3,3-二甲基-6-[4-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)咪唑-1-基]吲哚啉-2-酮。
  16. 如請求項1之式I化合物，其中X係N且X1係CH，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  17. 如請求項16之式I化合物，其中該等化合物係1,3,3-三甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1,3,3-三甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-6-(1H-咪唑-4-基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶- 2(3H)-酮3,3-二甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮3,3-二甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1,3,3-三甲基-6-(3-甲基-4-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1,3,3-三甲基-6-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1-環丙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮6-(2-氟-4-吡啶基)-1,3,3-三甲基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或1,3,3-三甲基-6-嗒-4-基-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-酮。
  18. 如請求項1之式I化合物，其中X係N且X1係N，且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  19. 如請求項18之式I化合物，其中該化合物係7-環丙基-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮。
  20. 如請求項1之式I化合物，其中虛線係鍵且其他取代基係如請求項1中所闡述。
  21. 如請求項20之式I化合物，其中該等化合物係1'-甲基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-甲基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮1'-環丙基-6'-(2-甲基吡啶-4-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮或1'-環丙基-6'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,3'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'(1'H)-酮。
  22. 一種如請求項1至21中任一項之式I化合物與已知市售抗精神病藥、抗抑鬱劑、抗焦慮藥或情緒穩定劑之組合。
  23. 如請求項22之組合，其中該市售抗精神病藥物係奧氮平(olanzapine)(金普薩(Zyprexa))、氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、利培酮(risperidone)(理思必妥(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立復(Abilify))或齊拉西酮(ziprasidone)。
  24. 如請求項22之組合，其中該市售抗抑鬱藥物係西酞普蘭(citalopram)(西普蘭(Celexa))、艾司西酞普蘭(escitalopram)(來西普(Lexapro)、希普利(Cipralex))、帕羅西汀(paroxetine)(百可舒(Paxil)、賽樂特(Seroxat))、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、舍曲林(sertraline)(左洛複(Zoloft)、勒斯卓(Lustral))、度洛西汀(duloxetine)(千憂解(Cymbalta))、米那普侖(milnacipran)(鬱思樂(Ixel)、薩韋拉(Savella))、萬拉法辛(venlafaxine)(鬱復伸(Effexor))或米氮平(mirtazapine)(樂活憂(Remeron))。
  25. 如請求項22之組合，其中該市售抗焦慮藥藥物係阿普唑侖(alprazolam)(海拉斯(Helex)、贊安諾(Xanax)、贊諾(Xanor)、奧納克斯(Onax)、阿普克斯(Alprox)、銳斯坦(Restyl)、塔菲爾(Tafil)、派克薩爾(Paxal))、氯氮卓(chlordiazepoxide)(利眠寧(Librium)、瑞松裡德(Risolid)、艾倫念(Elenium))、可那氮平(clonazepam)(利福全(Rivotril)、克諾平(Klonopin)、氯硝安定(Iktorivil)、帕薩姆(Paxam))、地西泮(diazepam)(安特耐克(Antenex)、安定(Apaurin)、安祈平(Apzepam)、阿普茲帕(Apozepam)、海克斯雷德(Hexalid)、帕克斯(Pax)、斯蒂松雷德(Stesolid)、斯蒂登(Stedon)、煩寧(Valium)、維瓦爾(Vival)、維拉那(Valaxona))、艾司唑侖(Estazolam)(舒樂安定(ProSom))、艾司佐匹克隆(eszopiclone)(魯尼斯坦(Lunesta))、紮來普隆(zaleplon)(索納塔(Sonata)、思達諾克(Starnoc))、唑吡坦(zolpidem)(阿姆比恩(Ambien)、尼他梅爾(Nytamel)、斯替諾克(Stilnoct)、使蒂諾斯(Stilnox)、優眠(Zoldem)、左諾德(Zolnod))、普瑞巴林(pregabalin)(利瑞卡(Lyrica))或加巴噴丁(gabapentin)(法那曲(Fanatrex)、加博隆(Gabarone)、加利斯(Gralise)、善痛眠(Neurontin)、努噴汀(Nupentin))。
  26. 如請求項22之組合，其中該市售情緒穩定劑係卡馬西平(Carbamazepine)(痛痙寧(Tegretol))、拉莫三(Lamotrigine)(樂命達(Lamictal))、鋰(艾司卡鋰(Eskalith)、鋰艾尼(Lithane)、鋰賽比德(Lithobid))及丙戊酸(帶派克特(Depakote))。
  27. 一種製備如請求項1至21中任一項中之式I化合物的方法，其包含a)使下式化合物 與下式化合物 反應生成下式化合物 其中Y係鹵化物(如例如溴或碘)，R’係氫或低碳烷基，(-B(OR’)2代表例如硼酸或硼酸頻哪醇酯)，且其他基團具有如請求項1所闡述之含義，及若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)將下式之適宜前體 藉由應用形成雜芳基取代基之標準反應序列轉化成下式化合物 其中PC係-CO2R’、-CO2H、-CHO、-CH2OH或-(CO)R’，其中 R’=低碳烷基且其他基團具有如請求項1所闡述之含義，且若需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  28. 如請求項1至21中任一項之化合物，其係藉由如請求項27之方法製備。
  29. 如請求項1至21中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及治療活性載劑，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等病症係精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
  31. 一種下式化合物 其中Ar係含有1個、2個或3個選自N、S或O之雜原子之雜芳基；R1係氫、低碳烷基、鹵素、胺基、二甲基胺基、氰基、經鹵素取代之低碳烷基、經羥基取代之低碳烷基、CH(OH)CF3、(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經CF3取代之環烷基或視情況經低碳烷基取代之雜環烷基； R2係氫、低碳烷基、(CH2)o-環烷基、(CH2)o-O-環烷基、(CH2)o-低碳烷氧基、經鹵素取代之(CH2)o-低碳烷氧基、視情況經低碳烷基取代之(CH2)o-雜環烷基、(CH2)o-S(O)2-環烷基、經一或兩個羥基取代之低碳烷基、經一或兩個低碳烷氧基取代之低碳烷基、(CH2)o-S(O)2-低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷基或CH2CH(OH)CF3；R3 係鹵素或低碳烷基；X 係CH或N；X1 係CH或N；n 係1或2；o 係0、1、2或3；m 係0、1或2；且虛線係鍵或不係鍵；以及其醫藥上可接受之鹽、外消旋混合物或其相應的鏡像異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等病症係精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
  32. 一種如請求項1至21中任一項之式I化合物之用途，其用於製造用來治療某些中樞神經系統病症之藥劑，該等病症係精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、 慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
  33. 如請求項1至21中任一項之化合物，其用於治療某些中樞神經系統病症，該等病症係精神分裂症之陽性(精神病)及陰性症狀、物質濫用、酒精及藥物成癮、強迫症、認知損害、雙極性情感病症、情緒病症、嚴重抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮症、阿茲海默氏病、自閉症、帕金森氏病、慢性疼痛、邊緣性人格病症、睡眠障礙、慢性疲勞症候群、僵硬、關節炎之抗發炎效應及平衡問題。
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