TW201500041A

TW201500041A - 用於代謝症候群與第２型糖尿病的反式氯米芬

Info

Publication number: TW201500041A
Application number: TW103133928A
Authority: TW
Inventors: As Andre Van
Original assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 2008-11-07
Filing date: 2009-11-03
Publication date: 2015-01-01
Also published as: CL2009002036A1; AR074302A1; TWI458478B; WO2010054248A1; TW201031400A

Abstract

本發明係關於投予包含抗雌激素，較佳為反式氯米芬之組成物以治療個體之代謝症候群。本發明亦關於藉由投予包含抗雌激素，較佳為反式氯米芬之組成物來減少個體之空腹葡萄糖水平的方法。本發明亦關於用於預防及治療第2型糖尿病之方法。

Description

用於代謝症候群與第2型糖尿病的反式氯米芬

本發明係關於用於治療代謝症候群及與其相關之病狀的組成物及方法。更特定言之，本發明係關於包含富含反式氯米芬(trans-clomiphene)之氯米芬之組成物的用途，其用於治療具有低或低正常睪固酮之個體的代謝症候群及與其相關之病狀。本發明亦關於包含富含反式氯米芬之氯米芬之組成物的用途，其用於治療第2型糖尿病。

代謝症候群特性在於一個個體中之代謝風險因子群，包括腹部肥胖、胰島素抗性或葡萄糖不耐、致動脈粥樣化之血脂異常、血栓前狀態(prothrombotic state)、發炎前狀態(proinflammatory state)及高血壓。成人治療組定義若患者顯示以下症狀中之至少三者則存在的代謝症候群：所量測之男性腰圍至少40吋、女性腰圍至少35吋；血清三酸甘油酯水平為至少150mg/dl；HDL膽固醇水平男性小於40mg/dl，女性小於50mg/dl；血壓為至少135/80mm Hg及血糖(血清葡萄糖)為至少110mg/dl。在美國估計有多達25%之人口罹患代謝症候群。

咸信代謝症候群之潛在原因為胰島素抗性，其中胰島素自血液中吸收葡萄糖之能力減弱。此導致在進食之後葡萄糖水平保持升高，胰腺與其響應而分泌胰島素。若不治療，則代謝症候群會顯著增加患第II型糖尿病、心血管疾病及其他與動脈壁斑塊形成相關之疾病的風險。

男性之空腹胰島素水平與血清睪固酮之間的反向相關性已由若干研究得以證實。此外，相較於對照組，患有代謝症候群及其他胰島素抗性病況(諸如肥胖及第2型糖尿病)之男性中血清睪固酮顯著較低。然而解釋此等觀測結果之機制並未闡明。

一項近期研究表明睪固酮與胰島素之間的關係可經由身體質量指數(BMI)之變化而調節，其中低睪固酮水平導致肥胖及脂肪酸代謝調節不良，其又助長胰島素抗性。與睪固酮形成對比，該研究中未發現雌激素水平與胰島素敏感性之間的顯著關係。

另一項近期研究評估具有廣泛範圍胰島素敏感性之男性的下視丘-垂體-性腺軸。在此研究中，觀測到胰島素敏感性與睪固酮之間的正相關關係，然而，未觀測到胰島素敏感性與促黃體素(LH)分泌參數之間的關係，表明與胰島素抗性相關之低睪固酮並非由下視丘或垂體中之缺陷引起而是由萊氏細胞(Leydig cell)功能改變引起。在此方面，已公認至少活體外萊氏細胞類固醇生成不僅係藉由LH之脈動性分泌調節而且藉由激素、生長因子、細胞激素及胰島素調節。

關於雄激素增補對於男性胰島素敏感性之影響的數據有矛盾。在一項研究中，患有第2型糖尿病之男性顯示血糖控制未因睪固酮補充而得以改善，而一項較大範圍研究顯示糖基化血紅素顯著減少。

睪固酮為主要男性雄激素，在男性整體健康中起重要作用。睪固酮對特定生殖組織(睪丸、前列腺、附睾、貯精囊及陰莖)及男性第二性征之發育及維持必不可少。其在性慾及勃起功能中起重要作用且為開始及維持精子生成所必需。

睪固酮分泌為一系列激素過程之最終產物。下視丘中所分泌之性腺釋素(GnRH)控制促黃體素(LH)及由前垂體所分泌之促濾泡素(FSH)的脈動性分泌。LH又調節睪丸萊氏細胞中睪固酮之生成及分泌，同時FSH幫助誘發精子生成。

睪固酮缺乏可能由潛在疾病或遺傳病症引起且亦常常為衰老之併發症。舉例而言，原發性性腺低能症由原發性睾丸衰竭引起。在此狀況下，睪固酮水平較低且垂體促性腺素水平(LH及FSH)升高。繼發性性腺低能症或促性腺低能性性腺低能症(hypogonadotrophic hypogonadism)歸因於垂體促性腺素分泌不足。除睪固酮水平低之外，LH及FSH水平亦低或為低正常。成人睪固酮缺乏之一些後遺症包括多種症狀，包括：性慾喪失、勃起障礙、精子減少或精子缺乏、無第二性征或第二性征退化、進行性肌肉質量(muscle mass)減少、疲勞、情緒抑鬱及骨質疏鬆症風險增加。許多此等病症一般稱為男性更年期。

與他莫昔芬(tamoxifen)相關之抗雌激素氯米芬(圖2)亦已用來治療具有低睪固酮水平之男性。氯米芬可阻斷下視丘上之正常雌激素反饋及後續的垂體上之負反饋。此導致促黃體素(LH)及促濾泡素(FSH)增加。對於男性而言，此等水平增加之促性腺素可刺激睪丸之萊氏細胞且產生較高睪固酮水平。

Tenover等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64：1103,(1987)及 Tenover等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.64：1118(1987)發現用氯米芬治療後年輕男性及年老男性之FSH、LH皆增加。其亦發現男性之游離睪固酮及總睪固酮皆增加，其中年輕男性男性顯示顯著增加。

Ernst等人，J.Pharmaceut.Sci.65：148(1976)顯示氯米芬為稱作順式,-Z-,氯米芬(順式氯米芬或珠氯米芬(zuclomiphene))與反式,-E-,氯米芬(反式氯米芬或恩氯米芬(enclomiphene))的兩種幾何異構體之混合物。根據Ernst等人，反式氯米芬鹽酸鹽具有149℃至150.5℃之熔點，而順式氯米芬鹽酸鹽具有156.5℃至158℃之熔點。Ernst等人亦已注意(反式異構體)為抗雌激素的(AE)而順式異構體為更有效且更具雌激素性之形式且亦已報導具有抗雌激素的活性。該等作者將藥物對排卵活性之影響歸因於兩種形式，說明混合物比單獨之反式氯米芬更有效。反式異構體在下視丘水平下幫助排卵。雌激素性異構體順式氯米芬有助於提高導致排卵之生理路徑之外的排卵。亦報導該等異構體具有不同的活體內半衰期。此外已報導順式在單次劑量之後保持殘餘血液水平超過一個月。

目前批准之氯米芬為順式異構體與反式異構體之混合物，順式異構體以約30%至50%(Merck手冊)之量存在用於增加無卵性患者之生育力。氯米芬藉由引發一系列內分泌事件，以排卵前促性腺素驟增及後續卵泡破裂終結從而改善排卵。推薦每日投予多達100mg之劑量的藥物歷時5天。氯米芬亦與許多副作用相關聯，包括：視力模糊、腹部不適、男子女乳症、睾丸腫瘤、血管舒張潮紅、噁心及頭痛。此外，其他研究表明氯米芬具有遺傳毒性及腫瘤增強效應。此等觀測之淨結果為目前形式之氯米芬(具有30%與50%之間之順式異構體)在治療睪固酮缺乏之男性的慢性療法中不可接受。

本發明係關於治療代謝症候群之方法，其包含向有需要之個體投予包含有效量之抗雌激素或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

本發明亦關於治療個體之代謝症候群的方法，其包含向有需要之個體投予有效量之包含0%至29%重量/重量之(順式,-Z-,反式氯米芬)(下文中稱為「順式氯米芬」)與100%至71% w/w之(反式,E-,順式氯米芬)(下文中稱為「反式氯米芬」)或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該組成物可基本上由反式氯米芬或其鹽組成。該組成物亦可由反式氯米芬或其類似物組成。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

本發明亦關於治療代謝症候群之一或多種症狀的方法，其包含向有需要之個體投予包含有效量之抗雌激素或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

本發明亦關於治療個體之空腹葡萄糖異常(impaired fasting glucose)的方法，其包含向個體投予包含有效量之抗雌激素或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該個體可為男性或女性。該個體可為希望或需要減少空腹葡萄糖水平的男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

本發明亦關於治療個體之空腹葡萄糖異常的方法，其包含向個體投予包含0%至29%重量/重量之(順式,-Z-,反式氯米芬)(下文中稱為「順式氯米芬」)與100%至71% w/w之(反式,E-,順式氯米芬)(下文中稱為「反式氯米芬」)或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該組成物可基本上由反式氯米芬或其鹽組成。該組成物亦可由反式氯米芬或其類似物組成。該個體可為希望或需要減少血清葡萄糖水平的男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

本發明亦關於治療個體之第2型糖尿病的方法，其包含向個體投予包含0%至29%重量/重量之(順式,-Z-,反式氯米芬)(下文中稱為「順式氯米芬」)與100%至71% w/w之(反式,E-,順式氯米芬)(下文中稱為「反式氯米芬」)或其醫藥學上可接受之鹽的組成物。該組成物可基本上由反式氯米芬或其鹽組成。該組成物亦可由反式氯米芬或其類似物組成。該個體可為希望或需要減少血清葡萄糖水平的男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

圖1為健康男性(年輕及年老男性)中正常分泌之總血清睪固酮特徵的代表性圖形。

圖2顯示檸檬酸氯米芬之化學結構。

圖3為顯示克羅米地(Clomid，檸檬酸氯米芬)、恩克羅米地(Enclomid，反式氯米芬)及珠克羅米地(Zuclomid，順式氯米芬)之血清睪固酮水平之時程的圖示。

圖4為顯示用克羅米地(檸檬酸氯米芬)、恩克羅米地(反式氯米芬) 及珠克羅米地(順式氯米芬)治療的雄性狒狒之膽固醇水平之時程的圖示。

圖5顯示Androxal^TM或Androgel®對睪固酮水平之影響。

圖6顯示Androxal^TM或Androgel®對LH水平之影響。

圖7顯示Androxal^TM或Androgel®對FSH水平之影響。

圖8顯示Androxal^TM、Androgel®及安慰劑治療組中之基線血糖。

圖9顯示Androxal^TM對血糖水平之影響。

圖10顯示Androgel®對血糖水平之影響。

本發明提供用於治療代謝症候群及與其相關之病狀的方法。本發明亦提供用於治療第2型糖尿病之方法。本發明部分係基於以下令人驚訝之發現：向具有低總睪固酮之個體投予包含反式氯米芬之組成物，使該等個體之空腹血清葡萄糖水平減少同時睪固酮水平增加且膽固醇及三酸甘油酯水平減少。因此，包含反式氯米芬之組成物令人驚訝地適用於治療代謝症候群。鑒於近期研究所表明之以下各點，本發現為出乎意料的：(1)與低睪固酮相關之胰島素抗性並非由下視丘或垂體中之缺陷所引起；(2)在雌激素與胰島素敏感性之間缺乏相關性；及(3)低睪固酮對胰島素敏感性之影響若存在則係經由身體質量指數(BMI)之變化而調節。應瞭解根據本發明使用包含反式氯米芬之組成物來治療第2型糖尿病不限於男性個體或具有低睪固酮之個體。

在本發明之一具體實例中，投予包含有效量之抗雌激素之組成物係用於治療需要該治療之個體的代謝症候群。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

在本發明之一較佳具體實例中，使用包含有效量之反式氯米芬或如下所述氯米芬異構體預定摻合物(其與通常產生之混合物不同)的組成物來治療男性或女性個體之代謝症候群。

應瞭解本文使用之術語「代謝症候群」係關於如成人治療組所定義之代謝症候群或此症候群之任何其他公認定義。此項技術中所使用之「代謝症候群」同義語包括雷文氏症候群(Reaven's Syndrome)、胰島素抗性症候群及症候群X。應瞭解本文中所使用之術語「代謝症候群」亦指雷文氏症候群、胰島素抗性症候群及症候群X。

在本發明之另一具體實例中，投予包含有效量之抗雌激素(較佳反式氯米芬)之組成物係用於治療需要該治療之個體的代謝症候群症狀。代謝症候群之症狀可能包括(但不限於)：升高之葡萄糖水平、升高之三酸甘油酯水平、升高之膽固醇水平、胰島素抗性、高血壓、腹部肥胖、血栓前狀態、發炎前狀態、或兩個或兩個以上症狀之任何組合。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

在本發明之另一具體實例中，向患有代謝症候群之個體投予包含有效量之抗雌激素(較佳反式氯米芬)之組成物可能與任何已知治療攝生法組合。用於代謝症候群之已知治療攝生法包括(但不限於)：運動攝生法、體重減輕攝生法、血壓藥物(諸如ACE抑制劑)、膽固醇減少藥物及二甲雙胍(metformin)。本發明之組成物可能與任一上述已知治療攝生法同時、分開或依次投予。

在本發明之另一具體實例中，投予包含有效量之抗雌激素之組成物係用於治療個體之空腹葡萄糖異常。該個體可為男性或女性。該個體可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。

應瞭解如本文所用之「空腹葡萄糖異常」係關於空腹血糖耐量測試而定義。在此測試中，在空腹8至12小時之後量測個體之血糖。具有正常空腹葡萄糖之個體具有110mg/dl以下之空腹血糖水平。空腹葡萄糖異常之個體具有介於110mg/dl與125mg/dl之間的空腹血糖水平。高於125mg/dl之空腹葡萄糖水平指示糖尿病。因此，可將本發明之組成物投予空腹血糖水平介於110mg/dl與125mg/dl之間的個體。舉例而言，該個體可具有110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124或125mg/dl之空腹血糖水平。

投予本發明組成物可減少空腹血糖水平至低於125、124、 123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111且較佳低於110mg/dl。

空腹葡萄糖異常之患者具有發展成糖尿病之重大風險。因此，本發明提供一種用於預防個體自空腹葡萄糖異常過渡至第2型糖尿病的方法，其包含向該個體投予包含有效量之抗雌激素(較佳反式氯米芬)的組成物。該個體可為男性或女性。該個體亦可患有特發性或繼發性性腺低能性性腺低能症(hypogonadal hypogonadism)。

在本發明之另一具體實例中，向需要或希望降低空腹血糖水平的患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症之患者投予包含有效量之抗雌激素(較佳反式氯米芬)的組成物。性腺低能患者可具有任何空腹葡萄糖水平，但較佳具有大於約100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、 122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg/dl之空腹葡萄糖水平。舉例而言，性腺低能患者可具有介於125mg/dl與140mg/dl之間的空腹葡萄糖水平。該組成物可能包含一定量抗雌激素(較佳反式氯米芬)以使性腺低能患者之空腹葡萄糖水平降低至低於200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、154、153、152、151、150、149、148、147、148、147、146、145、144、143、142、141、140、139、138、137、136、135、134、133、132、131、130、129、128、127、126、125、124、123、122、121、120、119、118、117、116、115、114、113、112、111mg/dl或較佳低於110mg/dl。

當患者之葡萄糖水平超過約125mg/dl時，亦可診斷該患者患有第2型糖尿病。因此，本發明亦提供一種用於治療第2型糖尿病之方法，其包含向有需要之個體投予包含有效量之抗雌激素的組成物。在一較佳具體實例中，該抗雌激素為反式氯米芬或其醫藥學上可接受之鹽。該個體可為男性或女性。該個體可患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症。在此方面，本發明之組成物可能與用於第2型糖尿病之任何已知治療攝生法組合。已知用於第2型糖尿病之治療攝生法包括(但不限於)：運動攝生法；體重減輕攝生法；血壓藥物，諸如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如雷米普利(ramipril))；二甲雙胍；噻唑啶二酮(TZD)；α-葡糖苷酶抑制劑，諸如醣祿(acarbose)及米格列醇(miglitol)；美格替耐(meglitinide)，諸如那格列奈(nateglinide)、諾和隆(repaglinide)；肽類似物，諸如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑及澱粉素促效劑類似物；及胰島素。本發明之組成物可能與任一上述已知治療攝生法同時、分開或依次投予。

需要由本發明之任何方法治療之個體可具有低或低正常之總睪固酮。舉例而言，需要治療之男性個體可具有低於約320、310、300、295、290、285、280、275、270、265、260、255、250、245、240、235、230、225、220、215、210、205、200、195、190、185、180、175、170、165、160、155、150、145、140、135、130、125、120、115、105、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10或5ng/dl之總睪固酮水平。總睪固酮低於約300ng/dl之男性個體定義為性腺低能。

在一個相關態樣中，本發明提供一種用於治療成人發作之特發性促性腺低能性性腺低能症(adult onset idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism，AIHH)或與其相關之病狀的方法，其包含向有需要之個體投予有效量之包含抗雌激素(較佳反式氯米芬)或其鹽的組成物。患有AIHH之男性特性在於具有低睪固酮及促黃體素(LH)，通常還伴有肥胖及高血糖。本發明組成物可適用於治療任何該等病狀。

在本發明之較佳具體實例中，向已發展代謝症候群且患有特發性或繼發性促性腺低能性性腺低能症之患者投予一或多個劑量的有效量之組成物(該組成物包含介於1mg至約200mg之間之劑量的反式氯米芬(不過最佳劑量之確定在一般技術者之水平內))以便治療代謝症候群或與其相關之病狀。順式氯米芬亦可存在於該組成物中，只要反式氯米芬與順式氯米芬之比率大於71/29。氯米芬之反式異構體及順式異構體的類似物(諸如上文Ernst等人所描述)亦適用於本發明之實務。

劑量較佳(而非必然)作為一部分給藥攝生法投予，其經設計以在投藥期間且較佳亦在停藥期間使血清睪固酮水平模擬或對應於圖1中描述的正常分泌之總血清睪固酮特徵。舉例而言，根據圖1，可以醫藥調配物之形式投予一劑較佳組成物，其將產生8 a.m左右之峰值血清睪固酮水平。該等醫藥調配物可為(例如)如下所述製備出的持續釋放型調配物形式：美國專利第6,221,399號、日本專利4-312522、Meshali等人，Int.J.Phar.89：177-181(1993)、Kharenko等人，Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.22：232-233(1995)、WO 95/35093、Dangprasit等人，Drug.Devel.and Incl.Pharm.21(20)：2323-2337(1995)；美國專利第6,143,353號、第6,190,591號、第6,096,338號、第6,129,933號、第6,126,969號、第6,248,363號及其他此項技術中熟知之持續釋放型調配物形式。反式氯米芬之劑量可為5mg至100mg。反式氯米芬之劑量亦可為12.5mg至50mg。反式氯米芬之劑量亦可為12.5mg、25mg或50mg。

本申請案中所用之術語「治療」係指治療性處理及預防措施，其中目的為預防或減緩(減輕)不希望有的生理學或心理學改變或病症，諸如第2型糖尿病之發展。為達成本發明之目的，有利或想要之臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、減弱疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病病況、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病病況且緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵側。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活相比延長存活。需要治療之個體包括已患有病狀或病症之個體以及趨於發展病狀或病症之個體或待預防病狀或病症之個體。

如本申請案中所用之術語「調節」係指治療性處理及預防措施，其中目的為預防或減緩(減輕)不希望有的臨床參數。為達成本發明之目的，有利或理想之臨床結果包括(但不限於)修正臨床參數、減弱臨床參數之程度、穩定(亦即不惡化)臨床參數、延遲或減慢臨床參數之程度。

「抗雌激素」意謂阻止雌激素表現其對雌激素依賴性目標組織之影響，從而拮抗各種雌激素依賴性過程的化合物。基於以下出乎意料之發現，即抗雌激素反式氯米芬異構體可有效降低性腺低能個體之血清葡萄糖水平，因此預期任何具有抗雌激素活性之化合物皆將適用於本發明。在所有情況下，適用於本發明之實務的抗雌激素皆為能夠阻斷雌激素之作用的抗雌激素。

適用於本發明之實務的抗雌激素可為純抗雌激素或可具有部分雌激素作用，如在一些組織中顯示出抗雌激素性質而在其他組織中顯示雌激素性質之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)之情況下。

本發明之純抗雌激素包括(但不限於)：Van de Velde等人， Ann.NY Acad.Sci.,761(3)：164-175(1995)中所述之RU 58,688；EP 0138504中所述之13-甲基-7-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞磺醯基)壬基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環戊二烯并[a]-菲-3,17-二醇(ICI 182,780/氟維司群(fulvestrant))及其他化合物；Wakeling及Bowler,J.Endocrin.,112：R7-R110(1987)中所述之N-丁基-11-[(7R,8S,9S,13S,14S,17S)-3,17-二羥基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氫環戊二烯并[a]菲-7-基]-N-甲基-十一醯胺(ICI 164,384)；WO 96/26201中所述之(#)-7-特戊醯氧基-3-(4'特戊醯氧基苯基)-4-甲基-2-(4"-(2"哌啶基乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃(EM-800/SCH 57050) 及其他化合物；(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-烯-7-醇(EM-652/SCH 57068)及其類似物。

本發明之SERM包括(但不限於)：三苯基烯烴，諸如三苯基乙烯，其包括：美國專利第4,536,516號(其以引用的方式併入本文中)中所述之2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺(他莫昔芬)及其他化合物；美國專利第4,623,660號(其以引用的方式併入本文中)中所述之反式-4-(1-(4-(2-二甲胺基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)苯酚(4-羥基他莫昔芬)及其他化合物；美國專利第5,047,431號(其以引用的方式併入本文中)中所述之1-[4'-二甲胺基乙氧基]苯基]-1-(3'-羥苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬(droloxifene))及其他化合物；美國專利第4,696,949號、第5,491,173號及第4,996,225號(該等專利案各自以引用的方式併入本文中)中所述之2-[對-[(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺(托瑞米芬(toremifene))及其他化合物；美國專利第4,839,155號(其以引用的方式併入本文中)中所述之(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯啶酮(艾多昔芬(idoxifene))及其他化合物；氯米芬及其兩種異構體；及美國專利第4,696,949號及第5,491,173號及第6,576,645號(該等專利案各自以引用的方式併入本文中)中所述之化合物。

本發明之SERM亦包括(但不限於)苯并噻吩衍生物，諸如：美國專利第4,418,068號及第5,393,763號(該兩專利案皆以引用的方式併入本文中)中所述之[6-羥基-2-(4-羥苯基)-苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮(雷洛昔芬(raloxifene))及其他化合物；WO 98/45286、WO 98/45287及WO 98/45288中所述之LY353381；及LY335563及其他化合物；苯并哌喃衍生物，諸如：WO 96/26201中所述之(#)-7-特戊醯氧基-3-(4'特戊醯氧基苯基)-4-甲基-2-(4"-(2"哌啶基乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃(EM 800/SCH 57050)及其他化合物；(2S)-3-(4-羥苯基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-烯-7-醇(EM 652)；萘衍生物，諸如：美國專利第5,552,412號中所述之順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(拉索昔芬(lasofoxifene)/CP 336,156)及其他化合物；美國專利第4,230,862號(其以引用的方式併入本文中)中所述之3,4-二氫-2-(對-甲氧基苯基)-1-萘基-對-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]苯基酮(曲沃昔芬(trioxifene)/LY133314)及其他化合物；及1-(4-取代烷氧基)苄基)萘化合物，諸如美國專利第6,509,356號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；烷，諸如WO 97/25034、WO 97/25035、WO 97/25037及WO 97/25038中所述之3,4-反式-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-7-甲氧基烷(左美洛昔芬(levormeloxifene))及其他化合物；及美國專利第3,822,287號(其以引用的方式併入本文中)中所述之1-(2-((4-(-甲氧基-2,2,-二甲基-3-苯基-烷-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯啶(生色滿(centchroman))及其他化合物。

本發明之其他SERM包括(但不限於)美國專利第6,387,920 號、第6,743,815號、第6,750,213號、第6,869,969號、第6,927,224號、第7,045,540號、第7,138,426號、第7,151,196號及第7,157,604號(該等專利案各自以引用的方式併入本文中)中所述之化合物。

本發明之其他非限制性抗雌激素包括：6 α-氯-16 α-甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(氯甲孕酮(clometherone))；6-氯-17-羥基孕甾-1,4,6-三烯-3,20-二酮(地馬孕酮(delmadinone))；1-[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基-2- 苯基乙烯基]苯氧基]乙基]-吡咯啶(硝米芬(nitromifene)/CN-55,945-27)；及1-[2-[對-(3,4-二氫-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)苯氧基]乙基]吡咯啶(那佛昔啶(nafoxidene))。

本發明之其他非限制性抗雌激素包括吲哚，諸如J.Med. Chem.,33：2635-2640(1990)、J.Med.Chem.,30：131-136(1987)、WO 93/10741、WO 95/17383、WO 93/23374及美國專利第6,503,938號及第6,069,153號中所揭示者，該兩專利案皆以引用的方式併入本文中。

本發明之其他非限制性抗雌激素包括EP 0296749中所述之 2-[3-(1-氰基-1-甲基-乙基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基]-2-甲基-丙腈(安美達錠(anastrozole))及其他化合物；美國專利第4,808,616號(其以引用的方式併入本文中)中所述之6-亞甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮(依西美坦(exemestane))及其他化合物；美國專利第5,473,078號(其以引用的方式併入本文中)中所述之4-[(4-氰基苯基)-(1,2,4-三唑-1-基)甲基]苯甲腈(來曲唑(letrozole))及其他化合物；美國專利第5,047,431號(其以引用的方式併入本文中)中所述之1-[4'-二甲胺基乙氧基]苯基]-1-(3'-羥苯基)-2-苯基丁-1-烯(屈洛昔芬)及其他化合物；2 α,3 α-環硫基-5 α-雄甾烷-17 β-醇(環硫雄醇(epitiostanol)；2 α,3 α-環硫基-5 α-雄甾烷-17 β-基-1-甲氧基環戊氧基(美雄烷(mepitiostane))；美國專利第2,464,203號及第2,465,505號(該兩專利案皆以引用的方式併入本文中)中所述之4-[(2Z,4Z)-4-(4-羥苯基)己-2,4-二烯-3-基]苯酚(環二烯(cycladiene))及其他化合物；Unlisted Drugs,28(10)：169(O)(1976)中所述之CI-680；Unlisted Drugs,26(7)：106(1)(1974)中所述之CI-628；13-乙基-17 α-乙炔-17 β-羥基腺甾-4,9,1-三烯-3-酮(R2323)；Geynet，等人，Gynecol.Invest.3(1)：2-29(1972)中所述之二酚氫化艸屈及赤-MEA；Merck Index，第10版，#2149中所述之1-[1-氯-2,2-雙(4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯(氯烯雌醚(chlorotrianisene))；Merck Index，第10版，#3668中所述之1-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-1-苯基-2-(對甲氧苄基)乙醇(乙胺氧三苯醇(ethamoxytriphetol))；及美國專利第2,914,562號(其以引用的方式併入本文中)中所述之2-對-氯苯基-1-[對-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-1-對-甲苯基乙醇(曲帕拉醇(triparanol))及其他化合物。

本發明中之其他抗雌激素包括(但不限於)：Wilson等人， Endocrinology,138(9)：3901-3911(1997)及WO 95/10513中所述之(2e)-3-(4-((1e)-1,2-二苯基丁-1-烯基)苯基)丙烯酸(GW5638)、GW7604及其他化合物；1-[4-(2-二乙胺基乙氧基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-乙醇(MER-25)、N,N-二乙基-2-[4-(5-甲氧基-2-苯基-3H-茚-1-基)苯氧基]乙胺鹽酸鹽(U-11,555A)、1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯啶鹽酸鹽(U-11,100A)、ICI-46,669、2-[4-[(Z)-1,2-二苯基丁-1-烯基]苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺；Terenius等人，Gynec.Invest.,3：96-107(1972)中所述之2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸(ICI-46,474)及其他化合物；2-羥基-6-萘丙酸(丙二烯酸(allenolic acid))；[4-[(4-乙醯氧基苯基)-亞環己基-甲基]苯基]乙酸酯(環芬尼(cyclofenyl)/ICI-48213)；[6-羥基-2-(4-羥苯基)苯并噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(雷洛昔芬(keoxifene))；4-[(Z)-1-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-2-(4-丙-2-基苯基)丁-1-烯基]苯酚(DP-TAT-59/米潑昔芬(miproxifene))；(1RS,2RS)-4,4'-二乙醯氧基-5,5'-二氟-(1-乙基-2-亞甲基)二-間苯二乙酸酯(醋氟拉諾(acefluranol))；6-羥基-2-(對-羥苯基)-苯并(b)噻吩 -3-基[2-(1-吡咯啶基)-乙氧基苯基]酮(LY-117018)；及[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)苯并(b)噻吩-3-基]-[4-(2-(1-哌啶基)-乙氧基)苯基]甲酮(LY-156758)。

本發明之其他抗雌激素包括(但不限於)：非類固醇雌激素受體配體，諸如美國專利第5,681,835號、第5,877,219號、第6,207,716號、第6,340,774號及第6,599,921號(該等專利案各自以引用的方式併入本文中)中所述者；類固醇衍生物，諸如美國專利第4,659,516號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；7 α-11-胺基烷基-雌三烯，諸如WO 98/07740中所述者；11-β-鹵素-7 α-取代雌三烯，諸如WO 99/33855中所述者；17 α-烷基-17 β-氧基-雌三烯，諸如美國專利申請案第10/305,418號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；2-苯基-1-[4-(2-胺基乙氧基)-苄基]-吲哚，諸如美國專利第7.132,417號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；4-氟烷基-2h-苯并哌喃，諸如美國專利第6,844,336號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；WO 95/10513及美國專利第4,133,814號(其以引用的方式併入本文中)中所述之(4-(2-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮及其他苯并噻吩；2-苯基-1-[4-(2-胺基乙氧基)-苄基]-吲哚，諸如美國專利第5,998,402號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；美國專利第5,985,910號(其以引用的方式併入本文中)中所述之3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基)苯基]-丙烯醯胺及其他化合物；美國專利第5,780,497號及第5,880,137號(該二專利案皆以引用的方式併入本文中)中所述之2-苯基-1-[4-(胺基-1-基-炔-1-基)-苄基]-1H-吲哚-5-醇及其他化合物；類固醇，諸如美國專利第6,455,517號、第6,548,491號、第6,747,018號及第7,041,839號(該等專利案各自以引用的方式併入本文中)中所述者；二-(3'- 羥苯基)-烷化合物，諸如美國專利第4,094,994號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；苯酚衍生物，諸如美國專利第4,751,240號(其以引用的方式併入本文中)中所述者；2,3-二芳基-2H-1-苯并哌喃類似物，諸如Saeed等人，J.Med.Chem.,33：3210-3216(1990)及Sharma等人，J.Med.Chem.33：3216-3229(1990)中所述者；及苯并呋喃及三芳基呋喃類似物，諸如Durani等人，J.Med.Chem.,32：1700-1707(1989)中所述者。

在一個具體實例中，本發明組成物包含一或多種抗雌激素或其醫藥學上可接受之鹽。取決於處理條件，所獲得之鹽化合物可為中性形式或鹽形式。鹽形式包括水合物及其他溶劑合物以及結晶多型體。根據本發明，此等最終產物之游離鹼及鹽皆可使用。

酸加成鹽可使用鹼性試劑(諸如鹼(alkali))或藉由離子交換以本身已知之方式轉化成游離鹼。所獲得之游離鹼亦可與有機酸或無機酸形成鹽。

在製備酸加成鹽時，較佳使用會形成合適地醫藥學上可接受之鹽的酸。該等酸之實例為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族酸、脂環族羧酸或磺酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、對羥基苯甲酸、亞甲基雙羥萘酸(embonic acid)、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯乙酸、杏仁酸、alogenbensenesulfonic acid、甲苯磺酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。根據本發明，所有結晶型之多型體皆可使用。

根據本發明，亦可使用鹼加成鹽且其可以習知方式藉由使游離酸形式與足量想要之鹼接觸產生鹽來製備。游離酸形式可藉由使該鹽形式與酸接觸並以習知方式分離該游離酸而再生。醫藥學上可接受之鹼加成鹽係與金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)所形成。用作陽離子之金屬之實例為鈉、鉀、鈣、鎂及其類似金屬。適當之胺之實例為胺基酸(諸如離胺酸)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。

本發明組成物可以劑量單位之形式製備，該劑量單位適用於經口、非經腸、經皮、經直腸、經黏膜或局部投藥。非經腸投藥包括(但不限於)經靜脈內、動脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、鞘內及關節內投藥。

本文中之術語「經口投藥」或「經口傳遞」包括任何形式的向個體傳遞治療劑或其組成物，其中該治療劑或組成物係置於該個體之口部，無論該治療劑或組成物是否被吞咽。因此，「經口投藥」包括經口腔及舌下投藥以及經食道(例如吸入)投藥。

在另一具體實例中，本發明組成物經調配成直腸栓劑，其可能含有包括(但不限於)可可脂或甘油酯之栓劑基劑。

本發明組成物亦可經調配用於吸入，其可呈以下形式，包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液，其可作為乾粉形式或使用諸如二氯氟甲烷或三氯氟甲烷之推進劑以氣霧劑形式投予。

本發明組成物亦可經調配用於經皮傳遞，例如作為乳膏、軟膏、洗劑、糊劑、凝膠、藥膏(medicated plaster)、貼片或膜片。該等組成物可包含任何適當之賦形劑，例如穿透增強劑及其類似物。

本發明組成物亦可經調配用於非經腸投藥，包括(但不限於)藉由注射或連續輸液非經腸投藥。用於注射之調配物可呈油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液形式。該等組成物亦可以粉末形式提供用於以適當媒劑復原，該媒劑包括(但不限於)無菌水、無熱原質水、注射用水(WFI)及其類似物。

本發明組成物亦可經調配作為藥物儲槽製劑(depot preparation)，其可藉由植入或肌肉內注射而投予。可用適當之聚合或疏水性材料(例如作為可接受之油狀物中之乳液)、離子交換樹脂來調配該等組成物或調配為微溶性衍生物(例如作為微溶性鹽)。

本發明組成物亦可調配成脂質體製劑。脂質體製劑可包含脂質體，其穿透所關注之細胞或角質層且與細胞膜融合，使脂質體之內容物得以傳遞進入該細胞內。舉例而言，可使用諸如Yarosh之美國專利第5,077,211號、Redziniak等人之美國專利第4,621,023號或Redziniak等人之美國專利第4,508,703號中所述之脂質體。

本發明組成物可呈固體劑量單元之形式，諸如錠劑(例如懸浮錠劑、一口量之懸浮錠劑(bite suspension tablet)、快速分散錠劑、可咀嚼錠劑、發泡錠(effervescent tablet)、雙層錠劑等)、囊片、膠囊(例如軟或硬明膠膠囊)、散劑(例如封裝散劑、可分配散劑或起泡粉)、口含錠、藥囊、扁膠劑、糖衣錠、丸粒、顆粒、微顆粒、囊封之微顆粒、粉末氣霧劑調配物或宜適用於投藥的任何其他固體劑型。

錠劑可根據任何許多相關、熟知之藥劑學技術製備。在一個具體實例中，錠劑或其他固體劑型可藉由使用以下一種方法或方法組合之過程來製備，該等方法包括(但不限於)：(1)乾混法，(2)直接壓製法，(3)研磨法，(4)乾式或非水性造粒法，(5)濕式造粒法，或(6)融合法。

錠劑製備之濕式造粒法的個別步驟典型地包括研磨及成份篩選、乾粉混合、濕式塊化、造粒及最終研磨。乾式造粒涉及將粉末狀混合物壓製成粗錠劑或在重型旋轉製錠機上「壓塊」。接著藉由研磨操作(通常藉由通過振盪造粒機)將塊狀物(slug)分解成顆粒。個別步驟包括混合粉末、壓製(壓塊)及研磨(減少塊狀物或造粒)。典型地，任何步驟中皆未涉及濕式黏合劑或水分。

在另一具體實例中，固體劑型可藉由混合抗雌激素與一或多種醫藥賦形劑來形成實質上均勻之預調配摻合物而製備。隨後預調配摻合物可經細分且視情況進一步處理(例如壓製、囊封、封裝、分散等)成任何想要劑型。

可藉由壓實本發明之粉末或顆粒組成物來製備壓製錠劑。術語「壓製錠劑」通常係指適用於經口攝取的普通、無包衣錠劑，其藉由單次壓製或藉由預壓輕敲(pre-compaction tapping)隨後進行最終壓製來製備。本發明之錠劑可經包覆包衣或混合以提供具有改良之處理特性或儲存特性之優點的劑型。在一具體實例中，所選擇的任何該包衣不會使得在向個體投藥後實質上延遲本發明組成物之治療效果的開始。如本文所用之術語「懸浮錠劑」係指放置於水中後迅速崩解之壓製錠劑。

本發明組成物之適當液體劑型包括溶液、水性或油性懸浮液、酏劑、糖漿、乳液、液體氣霧劑調配物、凝膠、乳膏、軟膏等。該等組成物亦可調配成乾式產物以在使用之前用水或其他適當之媒劑復水。

在一具體實例中，當液體或半固體組成物儲存於維持在室溫、冷藏(例如約5至10℃)溫度或凍結溫度下之密閉容器中歷時約1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月時，顯示其中存在至少約90%、至少約92.5%、至少約95%或至少約97.5%之初始抗雌激素化合物。

必要時，本發明組成物可包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文中之術語「賦形劑」意謂本身並非治療劑但用作向個體傳遞治療劑之載劑或媒劑、或添加至醫藥組成物以改良其處理性質或儲存性質或允許或促進組成物形成單位劑量的任何物質。為說明而非限制之目的，賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、黏著劑、濕潤劑、潤滑劑、助滑劑、表面改質劑或界面活性劑、芳香劑、懸浮劑、乳化劑、非水性媒劑、防腐劑、抗氧化劑、黏著劑、調節pH值及容積滲透濃度之試劑(例如緩衝劑)、防腐劑、增稠劑、甜味劑、調味劑、味覺掩蔽劑、著色劑或染料、穿透增強劑及添加以改善組成物外觀的物質。

視情況用於本發明組成物中之賦形劑可為固體、半固體、液體或其組合。含有賦形劑之本發明組成物可藉由任何已知之藥劑學技術來製備，包括將賦形劑與藥物或治療劑混合。

本發明組成物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑作為賦形劑。適當之例示性稀釋劑包括以下個別或組合之試劑：乳糖，包括無水乳糖及乳糖單水合物；澱粉，包括直接可壓縮之澱粉及水解澱粉(例如Celutab^TM及Emdex^TM)；甘露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖(例如Cerelose^TM 2000)及右旋糖單水合物；磷酸氫二鈣二水合物；基於蔗糖之稀釋劑；糖粉(confectioner’s sugar)；單鹼性硫酸鈣單水合物；硫酸鈣二水合物；顆粒狀乳酸鈣三水合物；葡萄糖結合劑(dextrates)；肌醇；水解穀物固體；直鏈澱粉；纖維素，包括微晶纖維素、食品級來源之α-纖維素及無晶型纖維素(例如Rexcel^TM)及粉狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；膨潤土；聚乙烯吡咯啶酮；及其類似物。若存在該等稀釋劑，則其總計構成組成物總重量的約5%至約99%、約10%至約85%、或約20%至約80%。所選擇之任何稀釋劑較佳顯示適當之流動性，且當想要錠劑時，顯示可壓縮性。

使用顆粒外微晶纖維素(亦即在乾燥步驟之後添加至濕潤粒狀組成物上之微晶纖維素)可用來改善硬度(對於錠劑)及/或崩解時間。

本發明組成物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之崩解劑作為賦形劑，特別對於錠劑、膠囊或其他固體調配物而言。適當之崩解劑包括以下個別或組合之試劑：澱粉，包括乙醇酸澱粉鈉(例如PenWest之Explotab^TM)及預膠凝化玉米澱粉(例如National^TM 1551、National^TM 1550及Colocorn^TM 1500)、黏土(例如Veegum^TM HV)、纖維素，諸如純纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(例如FMC之Ac-Di-Sol^TM)、褐藻酸鹽、交聯聚維酮，及樹膠類，諸如瓊脂、瓜爾膠、三仙膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠及黃蓍膠。

崩解劑可在製備組成物期間以任何適當步驟添加，特別是在造粒步驟之前或在壓製之前之潤滑步驟期間。若存在該等崩解劑，則其總計構成組成物總重量的約0.2%至約30%、約0.2%至約10%、或約0.2%至約5%。

本發明組成物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之黏合劑或黏著劑作為賦形劑，特別對於錠劑調配物而言。該等黏合劑及黏著劑較佳對欲製錠之粉末賦予足夠內聚力以允許進行正常處理操作，諸如上漿、潤滑、壓製及封裝，但仍允許該錠劑在攝取時崩解且組成物得以吸收。適當之黏合劑及黏著劑包括以下個別或組合之試劑：阿拉伯膠；黃蓍膠；蔗糖；明膠；葡萄糖；澱粉，諸如(但不限於)預膠凝化澱粉(例如National^TM 1511及National^TM 1500)；纖維素，諸如(但不限於)甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉(例如Tylose^TM)；褐藻酸及褐藻酸鹽；矽酸鎂鋁；PEG；瓜爾膠；多醣酸；膨潤土；聚維酮，例如聚維酮K-15、K-30及K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羥丙基纖維素(例如Klucel^TM)；及乙基纖維素(例如Ethocel^TM)。若存在該等黏合劑及/或黏著劑，則其總計構成組成物總重量的約0.5%至約25%、約0.75%至約15%、或約1%至約10%。

本發明組成物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之濕潤劑作為賦形劑。可用作本發明組成物中濕潤劑之界面活性劑的非限制性實例包括四級銨化合物，例如氯化苄烷銨、苄索氯銨及氯化十六烷基吡錠；磺基丁二酸二辛鈉；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10及辛苯聚醇9；泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧乙烯與聚氧丙烯之嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯及二甘油酯(例如Gattefossé之Labrasol^TM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油及聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)十六基十八基醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80(例如ICI之Tween^TM 80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé之Lauroglycol^TM)；月桂基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉及三乙醇胺油酸鹽；脂肪酸甘油酯，例如單硬脂酸甘油酯；脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯及脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；泰洛沙泊(tyloxapol)，及其混合物。若存在該等濕潤劑，則其總計構成組成物總重量的約0.25%至約15%、約0.4%至約10%、或約0.5%至約5%。

本發明組成物視情況包含一或多種醫藥學上可接受之潤滑劑(包括防黏劑及/或助滑劑)作為賦形劑。適當之潤滑劑包括以下個別或組合之試劑：山崳酸甘油酯(glyceryl behapate)(例如Compritol^TM 888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鈉；氫化植物油(例如Sterotex^TM)；膠狀二氧化矽；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；反丁烯二酸鈉；氯化鈉；DL-白胺酸；PEG(例如Carbowax^TM 4000及Carbowax^TM 6000)；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；及月桂基硫酸鎂。若存在該等潤滑劑，則其總計構成組成物總重量的約0.1%至約10%、約0.2%至約8%、或約0.25%至約5%。

適當之防黏劑包括滑石、玉米澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉及硬脂酸金屬鹽。滑石為用來(例如)減少調配物黏附於設備表面以及減少摻合物中之靜電的防黏劑或助滑劑。若存在一或多種防黏劑，則其構成組成物總重量的約0.1%至約10%、約0.25%至約5%、或約0.5%至約2%。

助滑劑可用來促進固體調配物之粉末流動。適當之助滑劑包括膠狀二氧化矽、澱粉、滑石、磷酸三鈣、粉末纖維素及三矽酸鎂。膠狀二氧化矽特別較佳。

本發明組成物可包含一或多種消泡劑。聚二甲矽氧烷為一種例示性消泡劑。若存在消泡劑，則其構成組成物總重量的約0.001%至約5%、約0.001%至約2%、或約0.001%至約1%。

用於本發明之例示性抗氧化劑包括(但不限於)：二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、偏亞硫酸鉀及其類似物。必要時，一或多種抗氧化劑典型地以重量計以約0.01%至約2.5%，例如約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.5%、約1%、約1.5%、約1.75%、約2%、約2.25%、或約2.5%之量存在於本發明組成物中。

在各種具體實例中，本發明組成物可包含防腐劑。適當之防腐劑包括(但不限於)：氯化苄烷銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯、苄醇、苯乙醇、苄氧乙銨(benzethonium)、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸或其組合。典型地，視情況可選之防腐劑以重量計以約0.01%至約0.5%或約0.01%至約2.5%之量存在。

在一具體實例中，本發明組成物視情況包含緩衝劑。緩衝劑包括減少pH值改變之試劑。用於本發明之各種具體實例中之緩衝劑的例示性種類包含第IA族金屬之鹽，包括例如第IA族金屬之碳酸氫鹽、第IA族金屬之碳酸鹽；鹼金屬緩衝劑或鹼土金屬緩衝劑，鋁緩衝劑、鈣緩衝劑、鈉緩衝劑或鎂緩衝劑。適當之緩衝劑包括任何上文所述之碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽，例如鈉或鉀之磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。

適當之緩衝劑的非限制性實例包括氫氧化鋁、氫氧化鎂、甘胺酸鋁、乙酸鈣、碳酸氫鈣、硼酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣、葡糖酸鈣、甘油磷酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、鄰苯二甲酸鈣、磷酸鈣、丁二酸鈣、酒石酸鈣、磷酸氫二鈉(dibasic sodium phosphate)、磷酸氫二鉀、磷酸二鉀 (dipotassium phosphate)、磷酸氫二鈉(disodium hydrogen phosphate)、丁二酸二鈉、無水氫氧化鋁凝膠、乙酸鎂、鋁酸鎂、硼酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、檸檬酸鎂、葡糖酸鎂、氫氧化鎂、乳酸鎂、鋁酸偏矽酸鎂、氧化鎂、鄰苯二甲酸鎂、磷酸鎂、矽酸鎂、丁二酸鎂、酒石酸鎂、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、硼酸鉀、檸檬酸鉀、偏磷酸鉀、鄰苯二甲酸鉀、磷酸鉀、聚磷酸鉀、焦磷酸鉀、丁二酸鉀、酒石酸鉀、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、葡糖酸鈉、磷酸氫二鈉(sodium hydrogen phosphate)、氫氧化鈉、乳酸鈉、鄰苯二甲酸鈉、磷酸鈉、聚磷酸鈉、焦磷酸鈉、碳酸氫三鈉、丁二酸鈉、酒石酸鈉、三聚磷酸鈉、合成水滑石、焦磷酸四鉀、焦磷酸四鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈉及胺基丁三醇(trometarnol)。(部分係基於The Merck Index,Merck & Co.Rahway,N.J.(2001)中所提供之目錄)。此外，上述緩衝劑中之任何兩種或兩種以上之組合或混合物皆可用於本文描述之醫藥組成物中。必要時，一或多種緩衝劑以重量計以約0.01%至約5%或約0.01%至約3%之量存在於本發明組成物中。

在各種具體實例中，本發明組成物可包括一或多種增加黏度之試劑。增加黏度之例示性試劑包括(但不限於)甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、角叉菜膠、聚丙烯酸及/或其組合。必要時一或多種黏度增加劑典型地以重量計以約0.1%至約10%，或約0.1%至約5%之量存在於本發明組成物中。

在各種具體實例中，本發明組成物包含「官能劑(organoleptic agent)」以改善組成物之官能性質。本文中之術語「官能劑」係指可改善本發明組成物之風味或氣味、或幫助掩蔽本發明組成物之令人不快之風味或氣味的任何賦形劑。該等試劑包括甜味劑、調味劑及/或味覺掩蔽劑。適當之甜味劑及/或調味劑包括使醫藥組成物增甜或向醫藥組成物提供風味之任何試劑。視情況可選之官能劑典型地以約0.1mg/mL至約10mg/mL、約0.5mg/mL至5mg/mL或約1mg/mL之量存在於本發明組成物中。

例示性甜味劑或調味劑包括(但不限於)：阿拉伯膠糖漿、大茴香腦、大茴香油、芳香酏劑、苯甲醛、苯甲醛酏劑、環糊精、葛縷子、葛縷子油、小豆蔻油、小豆蔻種子、小豆蔻精、小豆蔻酊、櫻桃汁、櫻桃糖漿、肉桂、肉桂油、肉桂水、檸檬酸、檸檬酸糖漿、丁香油、可可粉、可可粉糖漿、芫荽油、右旋糖、毛網草、毛網草流浸膏、毛網草糖漿、芳香族物、乙酸乙酯、乙基香草醛、小茴香油、姜、薑流浸膏、薑油樹脂、右旋糖、葡萄糖、糖、麥芽糊精、甘油、甘草、甘草酏劑、甘草浸膏、純甘草浸膏、甘草流浸膏、甘草糖漿、蜂蜜、等醇酏劑(iso-alcoholic elixir)、熏衣草油、檸檬油、檸檬酊、甘露糖醇、水楊酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙酏劑、苦橙油、橙花油、橙花水、橙油、苦橙皮酊劑、甜橙皮酊劑、橙皮精、橙皮糖漿、薄荷、薄荷油、薄荷精、薄荷水、苯乙醇、樹莓汁、樹莓糖漿、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水(濃)、糖精、糖精鈣、糖精鈉、撒爾沙(sarsaparilla)糖漿、撒爾沙、山梨糖醇溶液、綠薄荷、綠薄荷油、蔗糖、蔗糖素、糖漿、百里香油、妥路香膠(tolu balsam)、妥路香膠糖漿、香草、香草酊、香草精、野櫻糖漿或其組合。

例示性味覺掩蔽劑包括(但不限於)：環糊精、環糊精乳液、環糊精粒子、環糊精錯合物或其組合。

例示性懸浮劑包括(但不限於)：山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及氫化食用脂肪。

例示性乳化劑包括(但不限於)：卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯及阿拉伯膠。非水媒劑包括(但不限於)：食用油、杏仁油、分餾椰子油、油性酯(oily ester)、丙二醇及乙醇。

上文所述之賦形劑可具有如此項技術中已知之多種作用。舉例而言，澱粉可用作填充劑以及崩解劑。上述賦形劑之分類不應以任何方式解釋為限制性的。

本發明組成物可以任何方式投藥，包括(但不限於)經口、非經腸、經舌下、經皮、經直腸、經黏膜、局部、經由吸入、經由口腔投藥，或其組合。非經腸投藥包括(但不限於)經靜脈內、動脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、鞘內、關節內、腦池內及心室內投藥。

用於療法中所需之組成物之治療有效量隨需要活性之時間長度，及欲治療之患者的年齡及病狀連同其它因子一道而變化，且最終由主治醫師確定。然而，一般而言，人類治療所使用之劑量典型地在每日約0.001mg/kg至約500mg/kg之範圍內，例如每日約1μg/kg至約1mg/kg或每日約1μg/kg至約100μg/kg。對於多數大型哺乳動物，總日劑量為約1mg至100mg，較佳為約2mg至80mg。可調節給藥攝生法以提供最佳治療反應。想要之劑量宜以單次劑量投予或以適當時間間隔以多次劑量投予，例如每日2次、3次、4次或4次以上子劑量。

例示性地，可向個體投與本發明組成物以對該個體提供約1 μg/kg至約1mg/kg體重之量的抗雌激素，例如約1μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg或約1mg/kg體重。

在一較佳具體實例中，本發明組成物包含劑量介於1mg至約200mg之間的反式氯米芬(不過最佳劑量之確定在一般技術者之水平內)。該組成物可包含劑量為約1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg或其之間的反式氯米芬。該組成物亦可包含比率為約71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1、99.5/0.5或其之間的反式氯米芬與順式氯米芬。氯米芬之反式異構體及順式異構體的類似物(諸如上文Ernst等人所描述)亦適用於本發明之實務。

本發明組成物亦可長期投予。在此方面，該等組成物可投予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、 19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或31天以上之時間。該等組成物亦可投予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或12個月以上之投藥時間。該等組成物亦可投予至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或10年以上之投藥時間。在投藥期間，可每日投予該組成物或週期性(諸如每隔一天，及其類似方式)投予該組成物。

本發明組成物亦可間歇地投予。舉例而言，該等組成物可投予1、2、3、4、5週或5週以上之投藥時間，隨後停止一段時期，隨後為1、2、3、4、5週或5週以上之投藥時間，等等。

本文所提及之所有參考文獻皆以引用的方式全文併入本文中。

以下實施例意欲說明本發明且不欲限制如隨附申請專利範圍所闡明之本發明之範疇。

實施例1

氯米芬及其異構體對雄性狒狒之血清睪固酮及膽固醇之影響

將1.5mg/kg克羅米地(檸檬酸氯米芬)、恩克羅米地(反式氯米芬)或珠克羅米地(順式氯米芬)連續12天給予成年雄性狒狒。所分析之樣品為在給予測試物品之前之第一次處理之日(第0天)、在處理12天之後(第12天)及在最後處理之後7天(結束或清除)所采之血清。

1.對體重及血清LH、FSH、PRL及睪固酮之作用

在接受恩克羅米地之組中，總血清睪固酮顯著增加。參見表1。基線期或第0天之組之間無差異。處理之後7天(清除期)，三組之間亦無差異。然而，在第6天與克羅米地及珠克羅米地相比(分別為p=0.03 及p=0.00002)，且在第12天與珠克羅米地相比(p=0.047)，恩克羅米地產生較高水平之睪固酮。珠克羅米地明顯地並未在任何程度上使總血清睪固酮升高。與接受恩克羅米地之動物相比，接受克羅米地之動物在第6天及第6天後顯示出變化更大之總睪固酮水平，如根據其變異係數所判斷。當考慮作用之時程時(圖3)，與基線或第0天之值相比，吾人確定僅恩克羅米地在第6天及第12天使總血清睪固酮統計上顯著升高。此外，恩克羅米地處理之停止導致總血清睪固酮水平在第12天與第18天(清除)之間顯著下降。此指示恩克羅米地容易自循環中清除，與關於恩克羅米地在人類中所觀測到的代謝清除一致。恩克羅米地明顯比克羅米地本身較佳且更具一致性，而珠克羅米地則無效。

血清LH或FSH無變化。總血清睪固酮與LH之比率遵循與總血清睪固酮相同之模式，表明缺乏依賴性(數據未顯示)。在12天研究期間體重亦無變化。在對接受恩克羅米地之組進行研究的過程中，血清促乳素(PRL)下降，表明抗雌激素之作用，其已部分地描述(Ben-Jonathan 及Hnasko,2001)且基於隨著男性年齡增加，睪固酮下降及促乳素增加之事實而預期(Feldman等人，2002)。

2.對膽固醇水平的影響

用恩克羅米地處理趨向於減少血清膽固醇且珠克羅米地趨向於增加相同參數。初步分析指示膽固醇水平之變化統計上不顯著且變化係在正常範圍內。由於對兩種異構體觀測到之趨勢顯示在短期內對膽固醇水平具有相反之影響，因此進行進一步分析。

詳細分析指示恩克羅米地導致血清膽固醇水平減少8%。相反地，用珠克羅米地處理導致血清膽固醇水平增加22%。用克羅米地處理導致血清膽固醇水平稍微增加。已知恩克羅米地與珠克羅米地具有雌激素促效劑活性或拮抗劑活性(二者擇一)，因此該等異構體對血清膽固醇水平之相反影響並不出乎意料。此等結果指示恩克羅米地可用來治療具有高膽固醇水平之患者。此等結果亦指示若長期使用來增加睪固酮水平，則恩克羅米地可比珠克羅米地關於血清膽固醇更有利。

3.對臨床化學參數的影響

在研究開始時對於任何測試參數而言，三組之間各參數之平均值並無不同，如藉由變異數分析或藉由克拉斯卡-瓦立斯檢定(Kruskal-Wallis test)所測定。所有組皆顯示出各參數之正常值，除了：(1) 血清鈉；一個相關計算參數，陰離子間隙，在整個試驗中9個狒狒之值皆低；(2)血清葡萄糖；及(3)BUN，其對於將用恩克羅米地處理之組在第0天較高。在處理之第12天及處理之後7天(清除)，組之間任何參數皆無差異，除了陰離子間隙，其顯示克羅米地及珠克羅米地組具有比恩克羅米地組低之值。血清鈉及陰離子間隙之值似乎為與此組狒狒有關的異常。

恩克羅米地及珠克羅米地對紅血球群體具有實質影響，且珠克羅米地對血球比容具有實質影響。所有化合物皆在第0天或在終點處使平均細胞血紅素濃度(MCHC)下降。平均細胞血紅素(MCH)無變化，且平均細胞容積(MCV)增加，因此可預測MCHC會下降。儘管預期睪固酮可使血球比容上升，但僅珠克羅米地處理(其未增加總血清睪固酮)顯示統計上之差異。顯而易見，應監控使用珠克羅米地進行臨床試驗之男性的紅血球群體之特性。預期恩克羅米地會具有較小影響。

12天恩克羅米地處理似乎對血小板有顯著影響，不過發現值仍處於正常範圍內。此處要考慮的一件事為在雄性與雌性狒狒之間兩性異型之血小板計數(雄性279對雌性348)。此很可能係由於激素。因為恩克羅米地組顯示睪固酮增加，所以此組中與睪固酮之變化相比血小板計數之下降可為次要的。此外，用恩克羅米地處理使得血小板計數自第0天之水平達到其正常之雄性水平，其為此組正常範圍之上端。恩克羅米地不一定預期對血小板具有有害影響。

檸檬酸氯米芬、恩克羅米地及珠克羅米地皆對白血球(WBC)群體有影響，最顯著的是恩克羅米地增加淋巴細胞及嗜伊紅血球之計數。該等影響不象其看上去一般簡單。恩克羅米地對降低血液中之粒細胞之百分數似乎具有較強影響。該等影響在7天清除期之後仍極強，此時該等值減少至低於正常範圍。(此時程可反映影響白血球群體之變化所需的相對長時間。)關於狒狒之白血球群體只有極少之兩性異型，所以影響很可能係由於化合物本身而非睪固酮之變化。然而，當考慮使用白血球計數來計算粒細胞計數時，吾人發現未因任何化合物而使粒細胞計數有所不同。與之相伴，最令人感興趣的是淋巴細胞之報道。用恩克羅米地處理使得群體中之淋巴細胞計數及百分數皆增加。而淋巴細胞百分數之平均值保持於正常範圍中，考慮到白血球計數增加之趨勢，淨效果為使用恩克羅米地後淋巴細胞計數增加。嗜伊紅血球結果為類似的。明顯暗示可治療具有低淋巴細胞之男性(諸如HIV陽極之男性)。因為基於此結果恩克羅米地不可能降低淋巴細胞，所以可提出理由將其用於患有AIDS之男性群體中。由於疾病之消耗性影響，此等個體常常用意欲提高睪固酮之藥劑治療。低肝腎毒性及對膽固醇及脂質的有利影響亦為意欲用於已受疾病損害之HIV陽極男性的任何藥物所非常偏愛之性質。

用克羅米地或珠克羅米地使血清葡萄糖產生之增加係在正常範圍內。在平均血清葡萄糖值在第0天時較高的恩克羅米地之情況下，處理不會使平均血清葡萄糖值增加。無證據顯示恩克羅米地對血糖具有有害影響。

根據酶AST及ALT判斷顯然對肝功能無明顯副作用。此等值之趨勢隨治療而降低。血清中酶之水平的增加指示肝損壞。在對克羅米地組研究結束時，ALT/SGPT低於允許範圍，不過治療期間內的差異統計上不顯著。恩克羅米地及珠克羅米地所引起的變化在正常範圍內。AST在懷孕時降低；因此雌激素促效劑(諸如珠克羅米地)在降低邊緣AST水平方面之作用可得以解釋。鹼性磷酸酶(ALP)亦在肝中得以發現並在各種疾病病況下升高。ALP之降低進一步證明肝未損壞。血清白蛋白(亦為肝生成物)無變化。血清白蛋白在延長之時期內之強抑制可促進人類自由血清類固醇激素水平，不過性激素結合球蛋白起更重要之作用。作為底線，基於所檢定之參數無化合物可與肝損壞相關聯。

骨胚細胞活性及骨病伴隨有高血清ALP值。在珠克羅米地治療之後ALP未升高，但在恩克羅米地治療之後值降低。與使用珠克羅米地相比，使用恩克羅米地可預期更有利之結果。

儘管在對克羅米地及恩克羅米地組之研究期間BUN及 BUN/肌酸酐有改變，但肌酸酐無確定之變化證明無腎功能障礙。腎小球過濾能力之喪失將導致BUN增加。人類由於營養不良(在控制背景下不大可能)或高流體攝取(可能伴隨水腫)而出現減少之BUN。此外，儘管總血清睪固酮在使用恩克羅米地第0天與第12天之間增加，但血清肌酸酐值之間不存在差異，證明在此短時間間隔內肌肉質量未增加。

在整個研究中，所有動物之血清鈉水平皆比參考值低。對於克羅米地及珠克羅米地組，在第12天血清二氧化碳比參考值高。在整個研究中，所有動物之血清陰離子間隙皆較低，類似於鈉結果。恩克羅米地使此參數朝著正常值的方向而增高。遍布所有治療期於測試用動物中偵測到之電解質不平衡仍令人困惑，不過可能為BUN結果所表明之相同流體紊亂現象之一部分。

上述結果指示恩克羅米地比克羅米地或珠克羅米地在提高總血清睪固酮上更有效。顯然珠克羅米地並非有效的，且該缺點限制克羅米地對於性腺低能症之任何使用，特別是因為考慮到克羅米地之珠克羅米地組份具有較長半衰期，所以其將隨時間在循環中佔優勢。

當與珠克羅米地及常常甚至克羅米地相比時，恩克羅米地似乎在所有方面皆相對有利。當考慮到恩克羅米地降低膽固醇及肝酶之趨勢(如與珠克羅米地提高相同參數之趨勢相反)時，尤其如此。若可顯示淋巴細胞之CD4+亞群未降低或提高，則恩克羅米地增加淋巴細胞計數之令人驚訝的趨勢可能對患有AIDS之男性有用。

實施例2

藉由投予反式氯米芬及比率大於71/29之反式氯米芬與順式氯米芬的混合物來治療空腹葡萄糖異常的方法

個體整夜空腹持續8至12小時，其後採集血液樣本並量測空腹血糖水平。

空腹血糖水平介於110mg/dl與125mg/dl之間的個體給予1.5mg/kg氯米芬之每日劑量，其中反式氯米芬與順式氯米芬之比率大於71/29。每隔定時間隔監控空腹血糖水平以調節劑量及劑量頻率從而在該個體中達成治療性空腹血糖水平。

實施例3

藉由投予反式氯米芬及比率大於71/29之反式氯米芬與順式氯米芬的混合物來治療胰島素抗性的方法

如Defronzo等人，Am.J.Physiol.237：E214-E223(1979)中所描述，使用例如高胰島素血性-正常血糖鉗制術，及/或如Matthews等人， Diabetologia.28：412-419(1985)所描述，使用體內平衡胰島素抗性評定模型(HOMA-IR)評定個體之胰島素敏感性。

具有胰島素抗性之個體給予1.5mg/kg氯米芬之每日劑量，其中反式氯米芬與順式氯米芬之比率大於71/29。每隔定時間隔監控胰島素敏感性以調節劑量及劑量頻率從而在該個體中達成胰島素敏感性的治療性增加。

實施例4

藉由投予反式氯米芬及比率大於71/29之反式氯米芬與順式氯米芬的混合物來治療第2型糖尿病的方法

經診斷患有第2型糖尿病之個體投予1.5mg/kg氯米芬之每日劑量，其中反式氯米芬與順式氯米芬之比率大於71/29。每隔定時間隔監控糖血、胰島素血及視情況可選之血漿三酸甘油酯水平以調節劑量及劑量頻率從而達成胰島素反應及/或血糖水平之治療效益。

實施例5

比較Androxal ^TM 與Androgel®

在Hackensack,New Jersey之Advanced Biological Research公司(ABR)臨床研究中心進行安慰劑對照之激發研究以對性腺低能男性經口投予Androxal^TM(反式氯米芬)與Androgel®進行比較。Androgel®(Solvay Pharmaceuticals，公司)係由投予經皮基質中外源性睪固酮之乳膏組成。

該研究招募62個睪固酮水平小於300ng/dl(正常值298-1034ng/dl)的性腺低能男性，其隨機分入6個不同組(arm)，三個Androxal^TM之劑量(12.5mg、25mg及50mg)、安慰劑、及兩個Androgel®之高劑量及低劑量。將Androxal^TM及安慰劑組之每一者中之一半男性隨機分成在第1天及第14天經歷臨床時間的一群以測定Androxal^TM之藥物動力學參數以及睪固酮之週期性變化。安慰劑及Androxal^TM劑量係以雙盲方式投予。Androgel®乳膏係以開放標籤方式投予。一半Androgel®患者經歷類似於該研究中其他患者之臨床時間。在兩週藥物曝露之後，追蹤患者另外7至10天以測定其睪固酮水平之狀況。與安慰劑不同的是，該研究之Androxal^TM或Androgel®組中未記錄到副作用。

1.對睪固酮水平的影響

所有劑量之Androxal^TM或Androgel®產生與基線睪固酮水平相比統計上顯著的睪固酮變化(圖5)。低、中及高劑量之Androxal^TM分別達成169ng/dl、247ng/dl及294ng/dl之平均增加，而Androgel® 5G之劑量(最低批准劑量)、及Androgel® 10G之劑量(最高批准劑量)產生與基線相比212ng/dl及363ng/dl之變化。此等值與由Androxal^TM所達成的彼等變化在統計上無區別。此不能顯示Androxal^TM與Androgel®之間的差異看來似乎由使用Androgel®時所得到之高度變化之結果所引起。舉例而言，50mg劑量之Androxal^TM在15天之後提高平均總睪固酮至589±172ng/dl，差異係數(CV)為29%且類似於安慰劑組(36%)。另一方面，Androgel® 5G及10G分別得到平均總睪固酮值473±289ng/dl及608±323ng/dl，CV為61%及53%。

Androxal^TM療法14天之後，所有劑量皆與總睪固酮日週模式相關(類似於安慰劑組)，亦即早晨達頂點、中午為最低點且整夜上升。不欲受理論限制，此模式可歸因於Androxal^TM之作用方式，其似乎經由對如下圖所示之下視丘-垂體軸之影響而介導。使用Androgel®之男性之日週模式幾乎為平坦的。然而，Androgel®之總睪固酮中之尖峰與給藥有關且常常超過1,034ng/dl之正常高水平。某些使用Androgel® 10G之個體能達成大於2500ng/dl之總睪固酮峰值水平。

令人感興趣的是，在用Androxal^TM治療之後的追蹤期(亦即在每日經口治療停止7至10天之後)血清總睪固酮之水平出乎意料地持續很高。此外，與高劑量AndroGel® 1%相比，在最高劑量之Androxal^TM下，血清總睪固酮水平顯著較高(p=0.017,t-檢驗)。

2.對LH及FSH水平的影響

在性腺低能男性個體中，用Androxal^TM治療產生LH血清水平的統計上顯著增加(圖6)。如在總血清睪固酮之情況下，在對於三劑量之Androxal^TM保持高水平之追蹤期(亦即在每日經口治療停止7至10天之後)血清LH之水平具有出乎意料的繼續。比較起來，用AndroGel®治療起初減少LH且停止之後明顯向治療前之水平回彈。

在性腺低能男性個體中，用Androxal^TM治療亦產生FSH血清水平的統計上顯著增加(圖7)。FSH增加之模式類似於LH情況下所見，亦即，所有劑量之Androxal^TM促進血清FSH，其在追蹤期持續較高而AndroGel®抑制血清FSH之水平且停止治療使得血清FSH向濃度更類似於治療前之水平回彈。

3.對其他臨床化學參數的影響

亦量測對血清二羥基睪固酮(DHT)水平的影響。使用Androxal^TM之男性的DHT有利變化至總睪固酮。舉例而言，使用50mg劑量之Androxal^TM的男性DHT/TT比率為0.83，相比較而言，安慰劑組比率為 1.07。相反，任何一個Androgel®組之DHT/TT比率皆>1.5。該等結果指示使用Androgel®之男性獲得DHT比獲得總睪固酮快。因此，相對於使用Androgel®療法之男性之睪固酮，DHT之正常水平受到干擾。

臨床化學參數之結果亦出乎意料地指示使用Androxal^TM之男性三酸甘油酯非劑量依賴性減少。三酸甘油酯之減少平均為兩週療法之後減少19.1%。其與安慰劑組之5.9%減少相比，而對於Androgel® 5G及10G分別增加0.3%及22%。

4.討論

基於此研究，吾人推斷Androxal^TM作為潛在療法具有許多潛在優點。Androxal^TM看來似乎以高度一致之方式將總睪固酮提高到正常範圍內而無血清睪固酮之異常高位尖峰。此外，使用反式氯米芬治療罹患繼發性性腺低能症之男性提供一種新穎方法，其可能會抵消諸如Androgel®之外源療法之主要副作用之一。外源療法提供負反饋從而停止FSH及LH產生。FSH為必需之生殖激素且在男性中刺激精子生成。由於其對FSH產生之影響，長期曝露於外源性睪固酮會導致精子合成減少，導致由於低精子計數而可能產生暫時不孕，因此造成睾丸收縮，因為睾丸體積與生精細管(seminiferus tubule)內之精子生成水平有關。FSH水平之增加亦指示Androxal^TM可用來治療男性(包括性腺低能男性)不孕。此外，Androxal^TM對血清睪固酮、FSH及LH水平之延長影響指示Androxal^TM可以改變之劑量或按時間表投予，或許甚至使得可非每日治療或階段性治療。

實施例5

反式氯米芬對空腹葡萄糖水平之影響

進行安慰劑對照研究以測定經口投予Androxal^TM(反式氯米芬)及Androgel®對血糖水平之影響。Androgel®(Solvay Pharmaceuticals公司)係由投予經皮基質中外源性睪固酮之乳膏組成。

該研究所招募之性腺低能男性(睪固酮小於300ng/dl)具有廣泛範圍之身體質量指數(BMI)。患者隨機分入3個不同組，50mg劑量之Androxal^TM、安慰劑、及高劑量之Androgel®。安慰劑及Androxal^TM劑量係以雙盲方式投予。Androgel®乳膏係以開放標籤方式投予。在即將治療(基線)之前及在研究期間每隔定時間隔監控患者之空腹葡萄糖水平。與安慰劑不同的是，該研究之Androxal^TM或Androgel®組中未記錄到副作用。

圖8描繪各治療組之基線血糖水平。圖表上根據BMI區分各治療組之患者。深色條形圖描繪各治療組中BMI>26(EP300)之患者的基線血糖。淺色條形圖描繪各治療組中BMI<27之患者的基線血糖。自圖8可見，在所有治療組中BMI>26之患者基線血糖相對於BMI<27之患者基線血糖顯著升高。

圖9描繪Androxal治療組中血清葡萄糖與基線相比之變化。圖表上根據BMI區分患者。深色條形圖描繪BMI>26(EP300)之患者之血清葡萄糖與基線相比之變化。淺色條形圖描繪BMI<27之患者之血清葡萄糖與基線相比之變化。自圖9可見，在整個治療期間對BMI>26之患者用Androxal治療有效降低血清葡萄糖水平，觀測到在第3個月及第4.5個月期間接近24mg/dl之減少。

圖10描繪BMI>26(EP300)之患者在Androgel®及安慰劑治療組中血清葡萄糖與基線相比之變化。深色條形圖描繪安慰劑組中患者之血清葡萄糖與基線相比之變化。淺色條形圖描繪Androgel®治療組中患者之血清葡萄糖與基線相比之變化。自圖10可見，觀測到BMI>26之患者在Androgel®或安慰劑治療組中血清葡萄糖與基線相比無顯著差異。

此等數據表明Androxal^TM在降低已發展代謝症候群且具有低正常或正常以下睪固酮之患者的空腹葡萄糖水平(及伴隨之胰島素抗性)方面令人驚訝地有效，且顯示Androxal^TM在治療代謝症候群及與此相關之病狀(諸如高葡萄糖水平、高三酸甘油酯水平、高膽固醇水平、胰島素抗性、高血壓及肥胖)方面之功效。相反，投予外源性睪固酮對於降低已發展代謝症候群且具有低正常或正常以下睪固酮之患者的葡萄糖水平無效。基於此等數據，亦預期Androxal^TM對於治療男性及女性個體之第2型糖尿病有效。

Claims

一種有效增加人類男性的LH和FSH水平的量之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)之用途，其係用於製造用於預防具有身體質量指數大於26、空腹血糖水平介於110mg/dl與125mg/dl之間且低或低正常之睪固酮水平的人類男性之第2型糖尿病發作的醫藥品，該醫藥品係與運動攝生法併用投予。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該男性具有低於約300ng/dl之睪固酮水平。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該男性為可生育的男性且其中該男性保持生育力。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該SERM係選自由以下組成之群：雷洛昔芬(raloxifene))、拉索昔芬(lasofoxifene)、曲沃昔芬(trioxifene)、那佛昔啶(nafoxidene)、屈洛昔芬(droloxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)及LY353381。