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TW201444836A - 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑 - Google Patents

吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑 Download PDF

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TW201444836A
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pyrrolo
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nhc
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Jianchun Gong
Zhi-Fu Tao
Yunsong Tong
Guidong Zhu
Thomas Penning
Andrew Souers
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Abbvie Inc
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Abstract

本發明揭示式(IIIa)化合物，□其中R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5具有本說明書中為此定義之任何涵義，及其醫藥學上可接受之鹽。該等化合物可用作治療疾病(包括癌症)之藥劑。本發明亦提供包含一或多種式(IIIa)化合物之醫藥組合物。

Description

吡咯并[2,3-B]吡啶CDK9激酶抑制劑
週期素依賴性激酶(CDK)為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其活性視週期素搭配物之結合及活化而定。此等雜二聚複合物可對不同刺激作出反應使轉錄及細胞週期進程之控制中所涉及之多種受質磷酸化。CDK8及CDK9在由RNA聚合酶II轉錄之控制中具有關鍵作用。CDK9特異性地對包括腫瘤壞死因子及介白素-6之若干細胞激素作出反應，指示CDK9可能在多種生理過程，尤其免疫反應、發炎、細胞活化及分化之調控中具有特殊作用。
失調之CDK活性為人類癌症之標誌，且多種遺傳及表觀遺傳事件，諸如週期素之過度表達、CDK抑制蛋白質之含量減少或CDK中之功能獲得型突變已描述導致此等酶之活性增強且在腫瘤細胞中提供選擇性生長優勢。CDK9抑制使得短壽命之mRNA轉錄物及其相關蛋白質產物快速耗盡。編碼細胞生長、增殖及腫瘤發展中所涉及之蛋白質(Myc、週期素D1及Mcl-1)之許多基因的特徵為短壽命之mRNA及蛋白質，且因此CDK9抑制之結果包括經由在許多細胞路徑處之功能損失所產生之抗增殖及促凋亡作用。依賴於不穩定促存活蛋白質(例如Mcl-1)之腫瘤類型，包括多發性骨髓瘤、CLL、乳癌、黑素瘤及胰臟癌以及MYC驅動之腫瘤(多種癌症類型)將對CDK9抑制敏感。CDK9抑制劑與腫瘤之照護標準組合可能亦有效，在該等腫瘤中NF-κB具組成活性且促成化學抗性。此包括血液科惡性疾病以及實體腫瘤(乳癌、 結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤及胰臟癌)。因此，CDK9抑制藉由抑制單一蛋白質而靶向多個癌症相關路徑，且藉此促使CDK9成為抗癌療法之具吸引力標靶(Nature Reviews Cancer：2009,9,153-166)。
CDK9抑制劑亦可在心臟病學及病毒學中具有治療性應用，此係因為許多病毒依賴於用於其基因組轉錄之受感染宿主(Cyclin-dependent kinase 9：a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology,virology and cardiology.Trends in Pharmacol.Sci.2009,29.302-312；Pharmacological targeting of CDK9 in cardiac hypertrophy.Med Res.Rev.201030：646-66；Novel HIV-1 therapeutics through targeting altered host cell pathways.Expert Opin Biol Ther.2009 9：1369-82)。
亦已報導CDK9抑制劑作為用於治療慢性、發炎性及神經病變性疼痛之潛在治療劑(WO2008/049856；WO2009/047359)。
鑒於上述內容，此項技術中需要可抑制CDK9活性之小分子治療劑。本發明至少滿足此需要。
在一個態樣中，本發明係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中 X1、X2、X3、X4及X5中之一者為N；且其餘為CR3A；或X1、X2、X3、X4及X5中之兩者為N；且其餘為CR3A；R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R3A在每次出現時係各自獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、 C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I； R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及 I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、 NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個 獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代；且R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，R2為氫，R4為R4A，且R4A為氫。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；且R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、 C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；且R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；且R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基未經取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、 C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；且X1為N；且X2、X3、X4及X5為C-R3A。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；且X2為N；X4為N；且X2、X3及X5為C-R3A。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基 及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；X1為N；且X2、X3、X4及X5為C-R3A；且R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、 NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；X2為N；X4為N；且X2、X3及X5為C-R3A；且R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫，R4為R4A，R4A為氫；R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、 NO2、F、Cl、Br及I；X2為N；X4為N；且X2、X3及X5為C-R3A；R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群；且R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(IIIa)化合物：5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 4-基]吡啶-2-胺；4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3- 基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺；N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺； N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺； 6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸； {4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇；N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈；5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺； N-(2-氯苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羥基乙酮； N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮；3-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙-1,2-二醇；[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯；4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；{[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 2-基)哌啶-1-基]磺醯基}胺基甲酸乙酯；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙-1,2-二醇；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；2-羥基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲酸；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲醯胺；N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於治療患者之癌症的方法，其包含投與罹患癌症之患者治療有效量之式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、發育不良、化生、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睾丸癌、妊娠性滋養層細胞病、膠質母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母 細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓質癌、神經管母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、口胺癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。在某些實施例中，該等方法另外包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
縮寫及定義
除非本文另有規定，否則結合本發明所用之科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。術語之含義及範疇應為明確的，然而，若存在任何潛在歧義，則本文所提供之定義優先於任何辭典或外來定義。在本申請案中，除非另有規定，否則「或」的使用意謂「及/或」。此外，術語「包括」的使用不具限制性。在本專利申請案(包括申請專利範圍)中關於詞語「包含」的使用，申請者注意到，除非本文另有要求，否則彼等詞語係按以下基礎及明確理解而使用：其應理解為包含性地而非排他性地，且申請者預期彼等詞語中之每一者 在解釋本專利申請案(包括下文之申請專利範圍)時應如此理解。對於在任何取代基中或本發明化合物或本文中之任何其他式中出現一次以上之變數，其在每次出現時之定義獨立於其在所有其他出現情況下之定義。取代基之組合僅在該等組合產生穩定化合物時方可允許。穩定化合物為可自反應混合物中以適用之純度分離之化合物。
欲瞭解，本文中之所有組合均維持適當價數，具有一個以上原子之單價部分經其左端連接，且二價部分自左至右繪出。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非有相反規定，否則以下術語具有所指示之含義：
術語「烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂烷烴之直鏈或分支鏈飽和基團，其通常含有1個至約10個碳原子；或在另一實施例中，1個至約8個碳原子；在另一實施例中，1個至約6個碳原子；及在另一實施例中，1個至約4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、戊-3-基、2,2-二甲基丙-2-基、庚-4-基及2,6-二甲基庚-4-基及其類似基團。術語「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C1-C3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。
術語「烯基」(單獨或與其他術語組合)意謂烯烴之直鏈或分支鏈基團，其含有一或多個雙鍵且通常含有2個至約10個碳原子；或在另一實施例中，2個至約8個碳原子；在另一實施例中，2個至約6個碳原子；及在另一實施例中，2個至約4個碳原子。該等取代基之實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基及其類似基團。術語「C2-C6烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。
術語「炔基」(單獨或與其他術語組合)意謂炔烴之直鏈或分支鏈基團，其含有一或多個參鍵且通常含有2個至約10個碳原子；或在另 一實施例中，2個至約8個碳原子；在另一實施例中，2個至約6個碳原子；及在另一實施例中，2個至約4個碳原子。該等取代基之實例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基及3-丁炔基及其類似基團。術語「C2-C6炔基」意謂2至6個碳原子之炔基。
術語「環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂飽和環狀烴基取代基，其含有3個或3個以上碳環原子(「環原子」為結合在一起形成環狀取代基之環的原子)。環烷基可為單一碳環，其通常含有3至8個碳環原子且更通常含有3至6個環原子。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。或者，環烷基可為多環(含有一個以上環)。多環環烷基之實例包括橋連、稠合及螺環環烷基。
術語「C3-C7環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂單環環烷烴之飽和環狀基團，其含有3至7個碳環原子。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基(環丙烷基)、環丁基(環丁烷基)、環戊基(環戊烷基)、環戊烯基、環己基(環己烷基)及環庚基。
術語「環烯基」(單獨或與其他術語組合)意謂部分不飽和環狀烴基取代基，其含有4個或4個以上碳環原子(「環原子」為結合在一起形成環狀取代基之環的原子)。環烯基可為單一碳環，其通常含有4至8個碳環原子且更通常含有4至6個環原子。單環環烯基之實例包括環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。或者，環烯基可為多環(含有一個以上環)。多環環烯基之實例包括橋連、稠合及螺環環烯基。
術語「C5-C7環烯基」(單獨或與其他術語組合)意謂部分不飽和單環環烷烴基團，其含有5至7個碳環原子。單環環烯基之實例包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
術語「雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂非芳族飽和單環或多環雜環烷烴基團，其具有碳原子及1個或1個以上獨立地選自S、N或O之雜原子，其中當存在兩個O原子或一個O原子與一個S原子 時，該兩個O原子或一個O原子與一個S原子分別不會彼此鍵結。雜環烷基可為單一碳環，其通常含有3至8個環原子且更通常含有3至6個環原子。單環雜環烷基之實例包括氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、三噻烷基、氮雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氮呯基、氧雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氧呯基、硫雜環庚烷基及2,3,4,5-四氫-1H-硫呯基、氮雜環辛烷基、硫雜環辛烷基、氧雜環辛烷基、四氫-2H-硫代哌喃基1,1-二氧化物及3,4,5,6-四氫-2H-氧雜環辛三烯基(oxocinyl)。或者，雜環烷基可為多環(含有一個以上環)。多環雜環烷基之實例包括橋連、稠合及螺環雜環烷基，其中至少一個環為雜環烷基且其他環為雜環烷基或環烷基環。
術語「雜環烯基」(單獨或與其他術語組合)意謂非芳族部分不飽和單環或多環雜環烯烴基團，其具有碳原子及1個或1個以上獨立地選自S、N或O之雜原子，其中當存在兩個O原子或一個O原子與一個S原子時，該兩個O原子或一個O原子與一個S原子分別不會彼此鍵結。雜環烯基可為單一碳環，其通常含有3至8個環原子且更通常含有3至6個環原子。單環雜環烯基之實例包括1,2,3,6-四氫吡啶基及4,5-二氫-1H-咪唑基。或者，雜環烯基可為多環(含有一個以上環)。多環雜環烯基之實例包括橋連、稠合及螺環雜環烯基，其中至少一個環為雜環烯基且其他環為雜環烯基、雜環烷基、環烯基或環烷基環。或者，多環雜環烯基可由一或多個雜環烷基環及一或多個環烯基環組成。多環雜環 烯基之實例包括8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基。
術語「5至7員雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂非芳族單環基團，其具有碳原子及1至3獨立地選自S、N或O之雜原子，其中當存在兩個O原子或一個O原子與一個S原子時，該兩個O原子或一個O原子與一個S原子分別不會彼此鍵結。
術語「4員單環雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂4員單環基團，其具有3個碳原子及1個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；1個S；及1個N。4員單環雜環烷基之說明性實例包括氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。
術語「5員單環雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂5員單環基團，其具有1至4個碳原子及1至3個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；及1個O及2個N。5員單環雜環烷基之說明性實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。
術語「6員單環雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂6員單環基團，其具有3至5個碳原子及1至3個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；2個O；3個O；1個S；2個S；3個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。6員單環雜環烷基之說明性實例包括四氫哌喃基、二氫哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫代哌喃基、硫代嗎啉基、噻噁烷基及三噻烷基。
術語「7員單環雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂7員單環 基團，其具有5或6個碳原子及1至3個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。7員單環雜環烷基之說明性實例包括氮雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氮呯基、氧雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氧呯基、硫雜環庚烷基及2,3,4,5-四氫-1H-硫呯基。
術語「8員單環雜環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂8員單環基團，其具有5至7個碳原子及1至3個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；2個O；3個O；1個S；2個S；3個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。8員單環雜環烷基之說明性實例包括氮雜環辛烷基、硫雜環辛烷基、氧雜環辛烷基、3,4,5,6-四氫-2H-氧雜環辛三烯基等。
雜環烷基環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,2-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)，且氮原子可視情況經四級化。除非另有指示，否則前述雜環烷基可經C連接或經N連接，若此種情況為可能的且產生穩定結構。舉例而言，哌啶基可為哌啶-1-基(N連接)或哌啶-4-基(C連接)。
術語「芳基」(單獨或與其他術語組合)意謂芳族烴基。此外，術語「芳基」包括多環芳基，諸如雙環，例如萘基。典型芳基包括苯基及萘基。術語芳基亦包括「9至12員雙環芳基」，其為藉由苯環與以下稠合而形成之環結構：(1)環烷基或環烯基(例如茚滿基；1,2,3,4-四氫-萘基；6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基等)；(2)另一苯環(例如萘基)，其中稠合連接點在苯環上之相鄰碳處；或(3)雜環烷基或雜環烯基(例如苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯基、異吲哚啉基)。
術語「雜芳基」(單獨或與其他術語組合)意謂單環5或6員雜芳基 或雙環雜芳基。
術語「5員雜芳基」(單獨或與其他術語組合)意謂5員單環芳族環基團，其具有1至4個碳原子及1至4個選自由以下組成之群的雜原子：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；4個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；及1個O及2個N。5員雜芳基之說明性實例包括(但不限於)呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基及三唑基。
術語「6員雜芳基」(單獨或與其他術語組合)意謂6員單環芳族環基團，其具有3至5個碳原子及1至3個選自由以下組成之群的雜原子：1N；2個N；及3個N。6員雜芳基之說明性實例包括(但不限於)吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、3-噠嗪基或4-噠嗪基、2-吡嗪基及三嗪基。
術語「雙環雜芳基」(單獨或與其他術語組合)意謂藉由5或6員雜芳基與以下稠合而形成之環結構：(1)經獨立選擇之5員雜芳基；(2)經獨立選擇之6員雜芳基(例如啶基、喋啶基、酞嗪基、嘌呤基等)；(3)環烷基或環烯基；(4)雜環烷基或雜環烯基；或(5)苯環(例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、2H-1-苯并哌喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喏啉基、異吲哚基及異喹啉基)，其中稠合連接點在相鄰環原子處。稠合連接點可在5或6員雜芳基中之氮(例如吲哚嗪)或碳原子處。
術語「氫」(單獨或與其他術語組合)意謂氫基，且可描繪為-H。
術語「羥基」(單獨或與其他術語組合)意謂-OH。
術語「羧基」(單獨或與其他術語組合)意謂-C(O)-OH。
術語「胺基」(單獨或與其他術語組合)意謂-NH2。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或與其他術語組合)意謂氟基(其可描繪為-F)、氯基(其可描繪為-Cl)、溴基(其可描繪為-Br)或碘基(其可描繪為-I)。
若取代基描述為「經取代」，則非氫基團替代取代基之碳或氮上之氫基。因此，舉例而言，經取代之烷基取代基為至少一個非氫基團替代烷基取代基上之氫基的烷基取代基。為作說明，單氟烷基為經氟基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在一個以上取代，則各非氫基團可相同或不同(除非另有規定)。
若取代基描述為「視情況經取代」，則取代基可(1)未經取代或(2)經取代。若取代基描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則彼取代基可(1)未經取代；或(2)經至多彼特定數目之非氫基團或經取代基上至多最大數目之可取代位置取代，以較少者為準。因此，舉例而言，若取代基描述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經與雜芳基所具有之可取代位置一般多的非氫基團取代。為作說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基團取代。為作進一步說明，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基團取代。若取代基描述為視情況經一或多個非氫基團取代，則彼取代基可(1)未經取代；或(2)經取代基上至多最大數目之可取代位置取代。因此，舉例而言，若取代基描述為視情況經一或多個非氫基團取代之雜芳基，則具有3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經一個、兩個或三個非氫基團取代。為作說明，四唑基(其僅具有一個 可取代位置)將視情況經至多一個非氫基團取代。
本專利申請案可互換使用術語「取代基」與「基團」。
字首「鹵」指示字首所連接之取代基經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，鹵烷基意謂至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。鹵烷基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1-三氟乙基。應認識到，若取代基經一個以上鹵素基團取代，則彼等鹵素基團可相同或不同(除非另有規定)。
連接至多組分取代基之字首僅應用於第一組分。為作說明，術語「烷基環烷基」含有兩個組分：烷基及環烷基。因此，C1-C6烷基環烷基上之C1-C6字首意謂烷基環烷基之烷基組分含有1至6個碳原子；C1-C6字首並不描述環烷基組分。為作進一步說明，鹵烷氧基烷基上之字首「鹵」指示僅烷氧基烷基取代基之烷氧基組分經一或多個鹵素基團取代。若鹵素取代可替代地或另外出現在烷基組分上，則取代基將代之以描述為「經鹵素取代之烷氧基烷基」而非「鹵烷氧基烷基」。且最後，若鹵素取代僅可出現在烷基組分上，則取代基將代之以描述為「烷氧基鹵烷基」。
術語「治療(treating/treatment)」係指減輕或根除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語「預防(preventing/prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀之發作或阻止個體患上疾病之方法。如本文所用之「預防」亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀之發作及降低個體患上疾病之風險。
術語「治療有效量」係指所投與之化合物足以防止所治療之病狀或病症之一或多種症狀的發展或在某種程度上減輕該一或多種症狀之量。
如本文所用之術語「組合物」欲涵蓋包含指定量之指定成分的產品，以及直接或間接由指定量之指定成分之組合產生的任何產品。 「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
「個體」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
化合物
幾何異構體可存在於本發明化合物中。本發明化合物可含有呈E或Z組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，其中術語「E」表示較高階取代基在碳碳或碳氮雙鍵之相對側上，且術語「Z」表示較高階取代基在碳碳或碳氮雙鍵之同一側上，如由坎-殷高-普利洛優先法則(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)所確定。本發明化合物亦可依「E」與「Z」異構體之混合物形式存在。在環烷基或雜環烷基周圍之取代基亦可指定為順式或反式組態。
本發明化合物可含有呈R或S組態之不對稱取代之碳原子，其中術語「R」及「S」如由IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定義。具有等量R及S組態之不對稱取代之碳原子的化合物在彼等碳原子處呈外消旋的。一種組態比另一種過量之原子指派為該組態以較高量存在，較佳過量約85%-90%、更佳過量約95%-99%且甚至更佳過量超過約99%。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體，及相對及絕對立體異構體之混合物。
同位素增濃或標記之化合物
本發明化合物可依同位素標記或增濃之形式存在，其含有一或多個具有不同於自然界中最豐富存在之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2H、3H、 13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素的化合物處於本發明之範疇內。
在另一實施例中，同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。同位素標記之本發明化合物可藉由一般技術者熟知之一般方法來製備。該等同位素標記之化合物宜藉由用易於獲得之同位素標記之試劑替代未經標記之試劑進行本文所揭示之實例及流程中所揭示之程序來製備。在一些情況下，可用同位素標記之試劑處理化合物以將正常原子與其同位素交換，例如可藉由諸如D2SO4/D2O之含氘酸的作用將氫交換為氘。除上述以外，相關程序及中間物揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號及第20090082471號中，該等方法藉此以引用的方式併入。
同位素標記之本發明化合物可用作標準物以在結合分析中確定CDK9抑制劑之有效性。含同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估非同位素標記之母化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝命運(Blake等人J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在安全、有效之治療藥物的設計中較重要，此係因為投與患者之活體內活性化合物或因為由母化合物產生之代謝物證實具毒性或致癌性(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36頁， Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外，含非放射性同位素之藥物，諸如稱為「重藥(heavy drug)」之氘化藥物，可用於治療與CDK9活性相關之疾病及病狀。使化合物中所存在之同位素的量增至高於其天然豐度稱為增濃。增濃量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100莫耳%。在包括嚙齒動物及犬之哺乳動物中已實現用重同位素置換至多約15%之正常原子且維持數天至數週之時段，同時觀測到最小副作用(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。用氘在人類體液中進行高達15%-23%之急性置換並非發現產生毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學特性，諸如pKa及脂質溶解度。若同位素取代影響配位體-受體相互作用所涉及之區域，則此等作用及變化可影響藥物分子之藥效學反應。儘管穩定同位素標記之分子之一些物理特性不同於未經標記之分子的彼等物理特性，但化學及生物特性為相同的，有一個重要的例外之處：由於質量增加之重同位素，故涉及重同位素與另一原子之任何鍵將強於輕同位素與彼原子之間的相同鍵。因此，在代謝或酶轉化之位點處併入同位素將減緩該等反應，從而相對於非同位素化合物潛在地改變藥物動力學型態或 功效。
化合物
在式(I)化合物中R1、R2、R3及R4之適合基團；在式(III)及式(IIIa)化合物中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4及X5之適合基團；在式(IVa)化合物中R1、R2、R3A、R3B及R4之適合基團；及在式(Va)化合物中R1、R2、R3A及R4之適合基團；經獨立選擇。本發明之所述實施例可組合。該組合可預期且處於本發明之範疇內。舉例而言，預期關於式(I)化合物中R1、R2、R3及R4中之任一者之實施例可與關於式(I)化合物中R1、R2、R3及R4中之任何其他者所定義之實施例組合。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1係選自由C4-C7環烷基、C5-C7環烯基、5-7員雜環烷基及5-7員雜環烯基組成之群；其各自可經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、C(O)H、C(O)OH、 OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2為氫或C1-C4烷基；R3係選自由苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基組成之群；其中該等R3苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由氫、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、5至7員雜環烷基、5至7員雜環烯基、C3-C7環烷基及C5-C7環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、雜芳基、5至7員雜環烷基及5至7員雜環烯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之 群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、5至7員雜環烷基、5至7員雜環烯基、C3-C7環烷基及C5-C7環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6芳基、C4-C7環烷基、C5-C7環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、CC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、 C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、5至7員雜環烷基、5至7員雜環烯基、C3-C7環烷基及C5-C7環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、5至7員雜環烷基、5至7員雜環烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、雜芳基、5至7員雜環烷基及5至7員雜環烯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、5至7員雜環烷基、5至7員雜環烯基、C3-C7環烷基及C5-C7環烯基組成之群；其中各R9芳基、C3-C7環烷基、C5-C7環烯基、雜芳基、5至7員雜環烷基及雜環烯基視情況經一個、兩個或三個 獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在某些實施例中，R2為氫，且R4為氫。在某些實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基或氮雜環庚烷基組成之群；其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基及氮雜環庚烷基視情況經一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、 NR5C(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在某些實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基或氮雜環庚烷基組成之群；其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基及氮雜環庚烷基視情況經一個或兩個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、C(O)NHR5、SO2NH2及OH組成之群的取代基取代。在某些實施例中，R1係選自由以下組成之群：氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基或氮雜環庚烷基；其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、環己烷基及氮雜環庚烷基未經取代。在某些實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在某些實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基經一個、兩個或三個獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在某些實施 例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基經一個或兩個獨立地選自由OR6、NHR6、F及Cl組成之群的取代基取代。在某些實施例中，R3係選自由以下組成之群： 。在某些實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、5至7員雜環烯基及C3-C7環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6芳基、C3-C7環烷基及雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由NH2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在某些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-環丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-{4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}苯磺醯胺；N-苯甲基-4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；N-苯甲基-4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-]H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺；3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-2-羥基乙酮；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酮；2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；(2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯； 3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-聯吡咯啶-1'-甲酸第三丁酯；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡咯啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丁酸甲酯；2-[({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)甲基]環丙烷甲酸乙酯；反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]環己胺；3-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丙-1,2-二醇；2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙胺；3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-聯吡咯啶；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇；(3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙基)胺基甲酸苯甲酯；2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙醇； 3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1-胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丁酸；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-羥基乙酮；3-甲氧基-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯甲腈；2-[({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)甲基]環丙烷甲酸；2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮，4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1,2-二醇；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氫-2H-哌喃-4-醇；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮；2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙胺；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙醇；4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯胺；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(哌啶-1-基)乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(嗎啉-4-基)乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(4-羥基環己基)胺基]乙酮；1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(2-羥乙基)胺基]乙酮；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二 氫吡啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]苯胺；4-[({4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}胺基)甲基]苯甲醯胺；2-(氮雜環庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺；N-苯甲基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；及4-氟-N-(3-氟苯甲基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶 -2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺；N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基] 吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡 啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇；3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇；N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2- 基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈；5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；及N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶 -2-胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)之實施例
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組 成之群；R2A係選自由烷基、烯基及炔基組成之群；R3係選自由苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基組成之群；其中該等R3苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由鹵烷基、烷基、烯基及炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、 環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、 C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、 OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(I)之一個實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組成之群；且R2A係選自由烷基、烯基及炔基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組成之群；且R2A為烷基。在式(I)之 另一實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基及CN組成之群。在式(I)之另一實施例中，R2係選自由氫、CH3及CN組成之群。在式(I)之另一實施例中，R2為氫。在式(I)之另一實施例中，R2為CH3。在式(I)之另一實施例中，R2為CN。
在式(I)之一個實施例中，R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A係選自由鹵烷基、烷基、烯基及炔基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F及Cl組成之群；且R4A係選自由鹵烷基及烷基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R4係選自由氫、CN、F及Cl組成之群。在式(I)之另一實施例中，R4為氫。在式(I)之另一實施例中，R4為CN。在式(I)之另一實施例中，R4為F。在式(I)之另一實施例中，R4為Cl。
在式(I)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、 C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1為環烷基；其中該R1環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1為環烯基；其中該R1環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1為雜環烷基；其中該R1雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1為雜環烯基；其中該R1雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉 基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(I)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶 基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基未經取代。
在式(I)之一個實施例中，R3係選自由苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基組成之群；其中該等R3苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及噠嗪基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、 NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基經一個或兩個獨立地選自由OR6、NHR6、F及Cl組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R3係選自由以下組成之群：。
在式(I)之一個實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、 NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH及CN；其中各R5環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R8、CO(O)R8、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代。
在式(I)之一個實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、 NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
在式(I)之一個實施例中，R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R8 C1-C6烷基視情況經一或多個C(O)OH取代。
在式(I)之一個實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、 CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(I)之另一實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。
在式(I)之一個實施例中，R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R11在每次出現時為C1-C6烷基；其中各R11 C1-C6烷基視情況經一或多個OH取代。
在式(I)之一個實施例中，R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(I)之另一實施例中，R12在每次出現時為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R13)2及C(O)OH組成之群的取代基取代。
在式(I)之一個實施例中，R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(I)之另一實施例中，R13 在每次出現時為C1-C6烷基。
在式(I)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH；R2係選自由氫、C1-C4烷基及CN組成之群；R3係選自由苯基及吡啶基組成之群；其中該等R3苯基及吡啶基視情況經一或多個獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R4係選自由氫、CN、F及Cl組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH及CN；其中各R5環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R8、CO(O)R8、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由芳基及OH組成之群的取代基取代；其中各R7芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R11、CO(O)R11、NHC(O)R11、C(O)NH2、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代；R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中 各R8 C1-C6烷基視情況經一或多個C(O)OH取代；R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基視情況經一或多個OH取代；R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R13)2及C(O)OH組成之群的取代基取代；且R13在每次出現時為C1-C6烷基。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(I)化合物：實例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、 215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306，及其醫藥學上可接受之鹽。
式(III)之實施例
在另一態樣中，本發明係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中X1、X2、X3、X4及X5中之一者為N；且其餘為C-R3A；或X1、X2、X3、X4及X5中之兩者為N；且其餘為C-R3A；R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、 N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組成之群；R2A係選自由烷基、烯基及炔基組成之群；R3A在每次出現時係各自獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由鹵烷基、烷基、烯基及炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、 NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR1o、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、 C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代； R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；且R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(III)之一個實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組成之群；且R2A係選自由烷基、烯基及炔基組成之群。在式(III)之另一實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2及C(O)OR2A組成之群；且R2A為烷基。在式(III)之另一實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基及CN組成之群。在式(III)之另一實施例中，R2係選自由氫、CH3及CN組成之群。在式(III)之另一實施例中，R2為氫。在式(III)之另一實施例中，R2為CH3。在式(III)之另一實施例中，R2為CN。
在式(III)之一個實施例中，R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A係選自由鹵烷基、烷基、烯基及炔基組成之群。在式(III)之另一實施例中，R4係選自由氫、R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F及Cl組成之群；且R4A係選自由鹵烷基及烷基組成之群。在式(III)之另一實施例中，R4係選自由氫、CN、F及Cl組成之群。在式(III)之另一實施例中，R4為氫。在式(III)之另一實施例中，R4為CN。在式(III)之另一實施例中，R4為F。在式(III)之另一實施例中，R4為Cl。
在式(III)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、 OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(III)之另一實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1為環烷基；其中該R1環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1為環烯基；其中該R1環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1為雜環烷基；其中該R1雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取 代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1為雜環烯基；其中該R1雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及 I。在式(III)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH。在式(III)之另一實施例中，R1係選自由氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基組成之群，其中該等R1氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-2H-哌喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基、環己烯基、氮雜環庚烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯基及1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯基未經取代。
在式(III)之一個實施例中，X1為N；且X2、X3、X4及X5為C-R3A。在式(III)之另一實施例中，X2為N；且X1、X3、X4及X5為C-R3A。在式(III)之另一實施例中，X3為N；且X1、X2、X4及X5為C-R3A。在式(III)之另一實施例中，X1為N；X2為C-NHR6、X3及X4為C-H，且X5為C-Cl。在式(III)之另一實施例中，X1為N；X2為C-NHR6，X3及X4為C-H，且X5為C-F。
在式(III)之一個實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、 NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(III)之另一實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F、Cl、Br及I組成之群。在式(III)之另一實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、CN、F及Cl組成之群。在式(III)之另一實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、F及Cl組成之群。
在式(III)之一個實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、 NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(III)之另一實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH及CN；其中各R5環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R8、CO(O)R8、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代。
在式(III)之一個實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、 OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(III)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
在式(III)之一個實施例中，R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R8 C1-C6烷基視情況經一或多個C(O)OH取代。
在式(III)之一個實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成 之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(III)之另一實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。
在式(III)之一個實施例中，R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R11在每次出現時為C1-C6烷基；其中各R11 C1-C6烷基視情況經一或多個OH取代。
在式(III)之一個實施例中，R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(III)之另一實施例中，R12在每次出現時為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R13)2及C(O)OH組成之群的取代基取代。
在式(III)之一個實施例中，R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(III)之另一實施例中，R13在每次出現時為C1-C6烷基。
在式(III)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、NHR5、SO2NHC(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、C(O)NHR5、SO2NH2、C(O)NHCN、S(O)(N)R5、C(O)OH及OH；R2係選自由氫、C1-C4烷基及CN組成之群；X1、X2、X3、X4及X5中之一者為N；且其餘為C-R3A；R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NHS(O)2R6、F及Cl組成之群；R4係選自由氫、CN、F及Cl組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、C(O)R7、CO(O)R7、NH2、NHR7、NHC(O)OR7、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、SO2NHR7、C(O)OH、OH及CN；其中各R5環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R8、CO(O)R8、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烯基及環烷基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由芳基及OH組成之群的取代基取代；其中各R7芳基、環烷基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R11、 CO(O)R11、NHC(O)R11、C(O)NH2、C(O)OH及OH組成之群的取代基取代；R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R8 C1-C6烷基視情況經一或多個C(O)OH取代；R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基視情況經一或多個OH取代；R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R13)2及C(O)OH組成之群的取代基取代；且R13在每次出現時為C1-C6烷基。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(III)化合物：實例5、11、12、13、14、15、16、20、21、26、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、52、54、55、56、57、58、64、65、70、77、79、80、81、82、83、84、86、88、89、90、91、92、93、95、96、97、102、104、105、106、107、132、133、134、138、139、140、141、142、143、144、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、173、174、175、176、177、178、188、192、194、196、197、198、200、202、203、204、205、207、208、209、210、211、212、213，或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中X1、X2、X3、X4及X5中之一者為N；且其餘為CR3A；或X1、X2、X3、X4及X5中之兩者為N；且其餘為CR3A；R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I； R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R3A在每次出現時係各自獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一 或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、 C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6 炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群； R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代；且R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；且R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R2係選自由氫、F、Cl、Br及I組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R2為氫。
在式(IIIa)之一個實施例中，R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6 烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R4係選自由R4A、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A為氫。在式(IIIa)之另一實施例中，R4為R4A；且R4A為氫。在式(IIIa)之另一實施例中，R4係選自由F、Cl、Br及I組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R4為Cl。
在式(IIIa)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1為環烷基；其中該R1環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、 C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1為環烯基；其中該R1環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1為雜環烷基；其中該R1雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1為雜環烯基；其中該R1雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、 NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基未經取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，X1為N；且X2、X3、X4及X5為C-R3A。在式(IIIa)之另一實施例中，X2為N；X4為N；且X2、X3及X5為C-R3A。在式(IIIa)之另一實施例中，X2為N；且X1、X3、X4及X5為C-R3A。在式(IIIa)之另一實施例中，X3為N；且X1、X3、X4及X5為C-R3A。
在式(IIIa)之一個實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，X1為N；X2為C-R3A；且R3A係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、 F及Cl組成之群；X3為C-R3A；且R3A獨立地為H或F；X4為C-R3A；且R3A獨立地為H或F；且X5為C-R3A；且R3A獨立地為OR6、H、F或Cl。
在式(IIIa)之一個實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯 基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及 C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。
在式(IIIa)之一個實施例中，R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜 芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IIIa)之另一實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(IIIa)之另一實施例中，R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IIIa)之另一實施例中，R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
在式(IIIa)之一個實施例中，R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代。
在式(IIIa)之一個實施例中，R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IIIa)之一個實施例中，X1、X2、X3、X4及X5中之一者為 N；且其餘為CR3A；或X1及X4為N；且X2、X3及X5為CR3A；R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代；R2為氫；R3A在每次出現時係各自獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群；R4係選自由R4A及Cl組成之群；R4A為氫；R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代；R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代；且R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(IIIa)化合物：5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2- 胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺； 5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H- 哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺；N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4- (甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基] 吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇；N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈；5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃- 4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羥基乙酮；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮；3-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙-1,2-二醇；[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌 啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯；4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；{[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}胺基甲酸乙酯；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮； 4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙-1,2-二醇；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；2-羥基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲酸；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲醯胺； N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、 S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R3A及R3B在每次出現時係各自獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、 B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、 NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況 經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、 NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代；且R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IVa)之一個實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；且R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IVa)之另一實施例中，R2係選自由氫、F、Cl、Br及I組成之群。在式(IVa)之另一實施例 中，R2為氫。
在式(IVa)之一個實施例中，R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IVa)之另一實施例中，R4係選自由R4A、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A為氫。在式(IVa)之另一實施例中，R4為R4A；且R4A為氫。在式(IVa)之另一實施例中，R4係選自由F、Cl、Br及I組成之群。在式(IVa)之另一實施例中，R4為Cl。
在式(IVa)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、 C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1為環烷基；其中該R1環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1為環烯基；其中該R1環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1為雜環烷基；其中該R1雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1為雜環烯基；其中該R1雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代；R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、 C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基未經取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R3A及R3B在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R3A及R3B在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。
在式(IVa)之一個實施例中，R3A係獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群；且R3B獨立地為H、OR6、F或Cl。在式(IVa)之另一實施例中，R3A係獨立地選自 由NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6及C(O)NHR6組成之群；且R3B獨立地為H、OR6、F或Cl。在式(IVa)之另一實施例中，R3A為NHR6；且R3B獨立地為H、OR6、F或Cl。
在式(IVa)之一個實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1- C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR1OSO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯 基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。
在式(IVa)之一個實施例中，R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IVa)之一個實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯 基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(IVa)之另一實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基 取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IVa)之一個實施例中，R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(IVa)之另一實施例中，R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(IVa)之另一實施例中，R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
在式(IVa)之一個實施例中，R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代。
在式(IVa)之一個實施例中，R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(IVa)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代；R2為氫；R3A及R3B在每次出現時係各自獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群；R4係選自由R4A及Cl組成之群；R4A為氫；R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代；R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代；且R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(IVa)化合物：5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2- 胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H- 哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺； 6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺；N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基] 吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡 啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇；N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R3A係獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、 C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、 NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、 Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代；且R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(Va)之一個實施例中，R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；且R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R2係選自由氫、F、Cl、Br及I組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R2為氫。
在式(Va)之一個實施例中，R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R4係選自由R4A、F、Cl、Br及I組成之群；且R4A為氫。在式(Va)之另一實施例中，R4為R4A；且R4A為氫。在式(Va)之另一實施例中，R4係選自由F、Cl、Br及I組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R4為Cl。
在式(Va)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、 OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1為環烷基；其中該R1環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1為環烯基；其中該R1環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1為雜環烷基；其中該R1雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1為雜環烯基；其中該R1雜環烯基視情況經一或多個 獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6- 四氫吡啶基、環己基及環己烯基未經取代。
在式(Va)之一個實施例中，R3A係獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R3A係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。
在式(Va)之一個實施例中，R3A係獨立地選自由R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R3A係獨立地選自由NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6及C(O)NHR6組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R3A為NHR6。
在式(Va)之一個實施例中，R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、 SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代。
在式(Va)之一個實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、 OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。
在式(Va)之一個實施例中，R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(Va)之一個實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。在式(Va)之另一實施例中，R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、 C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(Va)之一個實施例中，R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。在式(Va)之另一實施例中，R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及 C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代。
在式(Va)之一個實施例中，R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。在式(Va)之另一實施例中，R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
在式(Va)之一個實施例中，R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代。
在式(Va)之一個實施例中，R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
在式(Va)之一個實施例中，R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代；R2為氫；R3A係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群；R4係選自由R4A及Cl組成之群；R4A為氫；R5在每次出現時獨立地為C1-C8烷基；其中各R5 C1-C8烷基視情況經一或多個OH取代；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成 之群；其中各R6 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代；R9在每次出現時係獨立地選自由芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由R12、OR12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、C(O)NH2、SO2NH2、(O)、OH、CN、F及Cl組成之群的取代基取代；R12在每次出現時獨立地為C1-C6烷基；其中各R12 C1-C6烷基視情況經一或多個獨立地選自由N(R14)2及C(O)OH組成之群的取代基取代；且R14在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
另一實施例係關於選自由以下組成之群的式(Va)化合物：N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺； N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羥基乙酮；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮；3-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙-1,2-二醇；[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；{[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}胺基甲酸乙酯；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙-1,2-二醇；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；2-羥基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲酸；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸； 4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於治療患者之癌症的方法，其包含投與罹患癌症之患者治療有效量之式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、伯基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、發育不良、化生、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睾丸癌、妊娠性滋養層細胞病、膠質母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B 細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓質癌、神經管母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯氏腫瘤。在某些實施例中，該等方法另外包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或兩者，且必要時可藉由使用適合之酸或鹼轉化成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間就地製備。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫代羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。又，鹼性含氮基團可用諸如以下之試劑四級化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二 丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、十二烷基、十四烷基及十八烷醯基氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水或油溶性或分散性產物。可用於形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物之最後分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適合鹼反應(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應來就地製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物；及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺的其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內，適合用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似反應，與合理效益/風險比相匹配，且有效用於其預期目的。
本發明涵蓋藉由合成手段形成或藉由前藥之活體內生物轉化形成之式(I)化合物。
本文所述之化合物可依非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，諸如半水合物。一般而言，與尤其諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑形成的溶劑化形式對於本發明之目的而言與非溶劑化形式等效。
醫藥組合物
本發明亦提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及用於其的醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。片語「醫藥組合物」係指適合於在醫學或獸醫學使用中投與之組合物。
包含單獨或與第二活性醫藥劑組合之式(I)化合物的醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如由粉末、軟膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧形式投與個體。如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及十二烷酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝鹽水，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑，根據調配者之判斷亦可存在於組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及無菌粉末，該等無菌粉末用於在即將使用前復原成無菌可注射溶液或分散液。適合水性及非水 性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之狀況下藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物來確保防止微生物作用。亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些狀況下，為延長藥物之作用，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，溶解速率繼而可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收可藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。
可注射積存形式係藉由形成藥物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中之微囊基質而製成。視藥物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將藥物圈閉於與體組織相容之脂質體或微乳液中而製備。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併有呈無菌固體組合物形式之滅菌劑而滅菌，該等滅菌劑在即將使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)之式I化合物。在某些實施例中，式I化合物可依5%至70%(w/w)之範圍存在於 固體劑型中。在該等固體劑型中，活性化合物可與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝製劑，亦即含有不連續量之製劑的包裝，諸如於小瓶或安瓿中之封裝錠劑、膠囊及粉末。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為呈封裝形式之適當數目之此等劑型中之任一者。根據活性組分之特定應用及效能，單位劑量製劑中活性組分之量可自0.1mg至1000mg、自1mg或100mg或自單位劑量之1%至95%(w/w)變化或調整。必要時，組合物亦可含有其他相容治療劑。
投與個體之劑量可由所採用之特定化合物之功效及個體之病狀以及所治療之個體之體重或表面積而決定。劑量大小亦可由伴隨特定個體中特定化合物之投藥的任何不良副作用之存在、性質及程度而決定。在確定治療或預防所治療之病症中所投與之化合物的有效量時，醫師可評估以下因素：諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進程等。一般而言，化合物之劑量當量對於特定個體為約1μg/kg至100mg/kg。
對於投藥而言，式I化合物可按以下因素所確定之速率來投與，該等因素可包括(但不限於)化合物之LD50、化合物之藥物動力學型態、禁忌藥物及在多種濃度下化合物之副作用，如應用於個體之整體及總體健康狀況。投藥可經由單次或分次給藥來實現。
本發明之醫藥方法中所利用之化合物可依每天約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體之需求、所治療病狀之嚴重度及所採用之化合物而加以變化。用於特定情形之適當劑量的確定是屬於從業者之技能範圍內。治療可依較小劑量起始，該等較小劑量小於化合物之最佳劑量。因此，劑量以小增量增加直至達到境況下之最佳作用。為方便起見，必要時，總日劑量在一天當中可分次且逐份投與。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。該等固體劑型可視情況含有遮光劑，且亦可具有使得其在腸道之某一部分中、視情況以延遲方式僅釋放或優先釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時，具有一或多種上文所提及之載劑。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中通常所用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙 二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物以外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之適合非刺激性載劑混合而製備，該等栓劑在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
式I化合物亦可依脂質體形式投與。脂質體一般可來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由單層或多層水合液晶形成，該等液晶分散於水性介質中。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理學上可接受且可代謝之脂質。除式(I)化合物以外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
已描述用以形成脂質體之方法，參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及以下頁。
用於局部投與本文所述之化合物的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、粉末及溶液亦預期處於本發明之範疇內。
使用方法
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可投與罹患CDK9介導之病症或病狀的個體。「CDK9介導之病症或病狀」之特徵在於一或多種CDK9激酶參與一或多種症狀或疾病標記物之開端、表現，病症或病狀之嚴重度或進程。CDK9介導之病症或病狀之實例為癌症，包括諸如(但不限於)以下之癌症：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌(包括雌激素受體陽性乳癌)、支氣管癌、伯基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、異常增生變化(發育不良及化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睾丸癌、妊娠性滋養層細胞病、膠質母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓質癌、神經管母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺 癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌(包括激素不敏感性(頑抗性)前列腺癌)、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖細胞睾丸癌)、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌、維爾姆斯氏腫瘤及其類似癌症。
術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，式I化合物可藉由注射投與，亦即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內。在某些實施例中，式I化合物可經口投與。又，本文所述之化合物可藉由吸入，例如鼻內投與。另外，式I化合物可經皮、局部、經由植入、經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，式I化合物可經口傳遞。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼、經耳(andially)或藉由吹入傳遞。CDK9介導之病症及病狀可使用式I化合物預防性地、急性及慢性處理，此視病症或病狀之性質而定。通常，在此等方法中之每一者中的宿主或個體為人類，不過其他哺乳動物亦可受益於式I化合物之投藥。
式I化合物可共同投與個體。術語「共同投與」意謂投與兩種或兩種以上不同醫藥劑或治療(例如放射線治療)，該等醫藥劑或治療係藉由組合於相同醫藥組合物或各別醫藥組合物中投與個體。因此，共同投與涉及同時投與包含兩種或兩種以上醫藥劑之單一醫藥組合物，或在相同或不同時間將兩種或兩種以上不同組合物投與同一個體。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種藥劑共同投與以治療癌症，其中藥劑之實例包括諸如放射線、烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑、細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死 亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、雙特異性T細胞嚙合子(Bi-Specific T cell Engager，BiTE)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD(雙可變域抗體)、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫劑、凋亡蛋白抑制因子(IAP)抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白(kinesin)抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑、微RNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調控激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、多聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(溴域)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/德爾托伊德α-β黃酮(etinoid/deltoid)植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物，以及與此等藥劑中之一或多者組合。
BiTE抗體為引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體，其係藉由同時結合該兩個細胞而達成。T細胞接著攻擊靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿德木單抗(adecatumumab，Micromet MT201)、蘭妥莫單抗(blinatumomab，Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引發靶癌細胞凋亡之機制之一為藉由細胞溶解性顆粒組分之胞吐作用，該等組分包括穿孔素(perforin)及顆粒酶B(granzyme B)。就此而言，Bcl-2已顯示由穿孔素與顆粒酶B削弱細胞凋亡之誘導。此等資料表明當靶向癌細胞時，Bcl-2之抑制可增強由T細胞引發之細胞毒性作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。修 飾不會消除細胞活性，而是賦予增加之穩定性及/或增加之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯類、2'-脫氧核苷酸、含2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、凸起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因靜默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股(鈍端)或不對稱端(突出物)上具有相同數目之核苷酸。1-2個核苷酸之突出物可存在於有義及/或反義股上，以及存在於既定股之5'端及/或3'端上。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可為單特異性的(亦即能夠結合一個抗原)或多特異性的(亦即能夠結合兩個或兩個以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。DVD Ig之每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含具有每個抗原結合位點之抗原結合中所涉及之總共6個CDR的重鏈可變域及輕鏈可變域。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF或C-met及EFGR或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、溴他利星(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉羅莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌氮芥(estramustine)、 福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine，CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀(bendamustine))、蘇消安(treosulfan)、三芥環磷酸胺(rofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源性生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈 拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、吡利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、曲阿品(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥基氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及泛極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白質抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202，R-羅斯維汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、 CELEBREX®(塞內昔布(celecoxib))、COX-189(盧米羅可(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(羅那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、特拉卜辛(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
凋亡蛋白抑制因子抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿泊單抗(Apomab)、可那木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、坦西莫司(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酯(salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、 LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO®(奧沙普嗪(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、沙鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA))、阿西替尼(axitinib，AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib，GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)，SU-11248)、VEGF阱、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)、GA101、奧伐單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、蒽環黴素(annamycin)、阿黴 素(adriamycin)、BLENOXANE®(博來黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、加納比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、替馬拉美(stimalamer)、鏈脲菌素(streptozocin)、VALSTAR®(戊柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡辛(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右旋丙亞胺(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾替卡辛(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼(10-hydroxycamptothecin)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、魯比替康(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉瓊(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單抗)、HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西莫單抗 (ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素療法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟他米特(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄胺(finasteride))、瑞洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX®(氟舍瑞林(fosrelin)，戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
德爾托伊德α-β黃酮及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol，EB1089，CB1093)、來沙西群(lexacalcitrol，KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質體維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝瑟羅汀 (bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕布(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物生物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化型麩胱甘肽(oxidized glutathione))、BEROMUN®(他索納明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼介白素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧戈伏單抗(oregovomab))、派土莫單抗(pemtumomab，Y-muHMFG1)、PROVENGE®(斯普來瑟-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西介白素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山特異性物質(Specific Substance of Maruyama，SSM))、WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide，TCDO))、PROLEUKIN®(阿地介白素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替伊莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性之藥劑，且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶鏈菌PF-3512676(picibanil PF-3512676，CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤)及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D，KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone，BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕土匹龍(patupilone)、XRP-9881(拉羅他賽(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素(synthetic epothilone))及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑，諸如順式咪唑啉衍生物(nutlin)，NEDD8抑制劑，諸如MLN4924及其類似物。
本發明化合物亦可用作增強放射線療法之功效的放射致敏劑。 放射線療法之實例包括外粒子束放射線療法、遠距療法、近接療法及密封、非密封源放射線療法及其類似放射線療法。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(polyI：poly C12U，合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來必(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane，1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或惡液質素(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫介白素(celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽)、CERVARIX®(人乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：潑尼松)、CYPATTM(醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、風車子鹼A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子與人類表皮生長因子融合之白喉毒素(diphtheria toxin)的催化及易位域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、圓皮海綿內酯(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃坡黴素B(epithilone B))、GARDASIL®(四價人乳頭狀瘤病毒(6型、11型、16型、18型)重組疫苗)、 GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂結合疫苗(ganglioside conjugate vaccine))、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛介白素(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素(IL-13-pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine，十六烷基磷酸膽鹼)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(噴司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康)、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(包含20(S)原人參二醇(protopanaxadiol，aPPD)及20(S)原人參三醇(protopanaxatriol，aPPT)的來自人參之糖苷配基皂素(aglycone saponin))、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀(acitretin))、星孢菌素(staurosporin，鏈黴菌星狀孢子)、他波司他(talabostat，PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(莰佛胺(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙利度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、諾 拉曲特(thymitaq，2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子α之基因的DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(tretinoin)(維生素A酸(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、烏卡蘭(ukrain，來自白屈菜植物之生物鹼衍生物)、維他辛(vitaxin，抗αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生(dexrazoxane))、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)及其類似物。
流程及實驗
以下縮寫具有所指示之含義。ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β意謂(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2SO4之混合物；9-BBN意謂9-硼雜雙環(3.3.1)壬烷；Boc意謂第三丁氧基羰基；(DHQD)2PHAL意謂氫化奎尼丁(hydroquinidine)1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU意謂1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL意謂氫化二異丁基鋁；DIEA意謂二異丙基乙胺；DMAP意謂N,N-二甲基胺基吡啶；DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意謂二甲亞碸；dppb意謂1,4-雙(二苯基膦基)-丁烷；dppe意謂1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意謂1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意謂1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC．HCl意謂1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoe意謂茀基甲氧基羰基；HATU意謂六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂異丙醇；MP-BH3意謂大孔三乙銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四 氫呋喃；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；NMM意謂N-甲基嗎啉；NMP意謂N-甲基吡咯啶；且PPh3意謂三苯基膦。
呈現以下流程以提供據信為本發明之程序及概念態樣之最適用且易於理解之描述者。本發明化合物可藉由合成化學製程製得，其實例展示於本文中。欲瞭解，製程中之步驟次序可改變，試劑、溶劑及反應條件可用彼等特定提及者替代，且易受攻擊部分必要時可加以保護並脫除保護基。
如流程1中所示，可藉由在碘化銅(I)、諸如(但不限於)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)之催化劑及諸如(但不限於)三乙胺之鹼存在下使式(1)化合物(其中X1為Br或Cl，R4如本文中針對式(I)所述且BOC為第三丁氧基羰基)與式(2)化合物(其中○為碳環或雜環，---指示N可在環內(Z不存在)或在環外(Z為H)且PG為適合之保護基)反應來製備式(3)化合物。反應通常在室溫下於諸如(但不限於)四氫呋喃之溶劑中進行。可在18-冠-6存在下使式(3)化合物與第三丁醇鉀反應，得到式(4)化合物。反應通常在高溫(例如60-110℃)下於諸如(但不限於)甲苯之溶劑 中進行。可在鈴木偶合反應條件(Suzuki coupling reaction condition)(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)下使式(4)化合物與式(5)之酸(其中R3為如 本文中針對式(IIIa)所述之)反應，得到式(6)化合物。舉例而言，偶合反應可在鈀催化劑及鹼存在下及視情況在配位體存在下且於適合溶劑中在高溫(約80℃至約150℃)下進行。可藉由微波照射促進反應。鈀催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(H)及乙酸鈀(II)。可採用之適合鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽、鈉或鉀之乙酸鹽，及氟化銫。適合配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷醯金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。適合溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫哌喃及水或其混合物。
可在本文所述之條件下(例如用酸，諸如鹽酸，於諸如乙醇或乙酸乙酯之溶劑中；或三氟乙酸，於諸如二氯甲烷之溶劑中)脫除式(6)化合物之保護基來製備代表式(IIIa)化合物之式(7)化合物。可藉由多種製程自式(7)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(8)化合物，該等製程為諸如在還原胺化條件下使用適當酮或醛進行烷基化；使用適當酸氯化物或其他活化羧酸進行醯化；使用適當磺醯氯進行磺化；使用適當活化胺基甲酸酯進行羧醯胺化；及使用適當磺醯胺進行磺醯胺化。
可在諸如(但不限於)乙酸鈀之催化劑及諸如(但不限於)2-(二環己基膦基)聯苯之配位體存在下使式(4)化合物與乙酸鉀及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)反應，得到式(11)化合物。反應通常在高溫(例如100-110℃)下於諸如(但不限於)1,4-二噁烷之溶劑中進行。可藉由在上文流程1中所述之鈴木偶合反應條件下使式(11)化合物與式(12)化合物(其中Y為如本文式(IIIa)中所述之R3A)反應來製備式(13)化合物。或者，可在鈴木偶合反應條件下使式(4)化合物與式(18)化合物(其中Y為如本文式(IIIa)中所述之R3A)反應，得到式(13)化合物。可藉由使式(13)化合物與式(14)化合物(其中R6如本文中針對式(IIIa)所述)反應來製備式(15)化合物。反應通常在高溫(例如100-110℃)下進行。可如上文流程1中所述在本文所述且為熟習此項技術者所知且易於在文獻中獲得之條件下脫除式(15)化合物之保護基來製備代表式(IIIa)化合物之式(16)化合物。可如上文流程1中所述自式(16)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(17)化合物。
可在上文流程1中所述之鈴木偶合反應條件下使式(11)化合物與式(19)化合物(其中R3如流程1中所述且Xn為適當鹵基或三氟甲磺酸酯基)反應，得到式(20)化合物。可在本文所述之條件下且如上文流程1中所述脫除式(20)化合物之保護基來製備代表式(IIIa)化合物之式(21)化合物。可藉由熟習此項技術者所知且本文所述之多種製程自式(21)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(23)化合物。
如流程4中所示，可使式(20)化合物(其中R3如流程1中所述)與N-溴代丁二醯亞胺反應，得到式(24)化合物。加成通常在升溫至周圍溫度之前的低溫下於諸如(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中進行。可在諸如(但不限於)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物之催化劑存在下使式(24)化合物與式(25)化合物(其中R2如本文所述)反應來製備式(26)化合物。反應通常在高溫(例如100℃)下於諸如(但不限於)1,4-二噁烷之溶劑中進行。可藉由如上文流程1中所述脫除式(26)化合物之保護基來製備代表式(IIIa)化合物之式(27)化合物。可如上文流程1中所述自式(27)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(28)化合物。
可在上文流程1中所述之鈴木偶合反應條件下使式(30)化合物(其中X1為Cl或Br，R4如本文中針對式(I)所述)與式(5)化合物反應，得到式(31)化合物。可在低溫下用二異丙基胺化鋰處理式(31)化合物，繼而用碘處理，得到式(32)化合物。反應通常在諸如(但不限於)四氫呋喃、庚烷、乙苯或其混合物之溶劑中進行。可在上文流程1中所述之鈴木偶合反應條件下使式(32)化合物與式(33)化合物(其中為環烯基或雜環烯基環，------指示N可在環內(Z不存在)或在環外(Z為H)且PG為適合之保護基)反應，得到式(34)化合物。可在高溫(例如80-90℃)下於二噁烷中使式(34)化合物與氫氧化鈉反應，繼而如上文流程1中所述脫除保護基，得到代表式(IIIa)化合物之式(35)化合物。可藉由熟習此項技術者所知且本文所述之多種製程自式(35)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(36)化合物。
或者，如流程5中所示，可在氫氣存在下用氫氧化鈀/碳處理式(35)化合物，得到代表式(IIIa)化合物之式(35A)化合物。反應通常在高溫(例如50℃)下於諸如(但不限於)乙醇之溶劑中進行。可藉由熟習此項技術者所知且本文所述之多種製程自式(35A)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(35B)化合物。
如流程6中所示，可用正丁基鋰處理式(39)化合物，繼而用式(40)化合物(其中○為碳環或雜環，------指示N可在環內(X不存在)或在環外(X為H)且PG為適合之保護基)處理，得到式(41)化合物。反應通常在低溫下於諸如(但不限於)四氫呋喃、己烷或其混合物之溶劑中進行。可藉由在上文流程1中所述之鈴木偶合反應條件下使式(41)化合物與式(5)化合物反應來製備式(42)化合物。可在諸如二噁烷之溶劑中用氫氧化鈉水溶液處理式(42)化合物，得到式(43)化合物。可藉由如上文流程1中所述脫除式(43)化合物之保護基來製備代表式(IIIa)化合物之式(44)化合物。可藉由如上文流程1中所述之多種製程自式(44)化合物製備代表式(IIIa)化合物且其中R5如本文式(IIIa)中所述之式(45)化合物。
可藉由在適當烷基化或還原胺化條件下使式(27)化合物(其中R3 如流程1中所述)與式(47)或(48)化合物反應來製備代表式(IIIa)化合物之式(49)化合物。可藉由在適當還原胺化條件下使式(27)化合物與式(50)化合物反應來製備代表式(IIIa)化合物之式(51)化合物。可藉由在適當脲形成條件下使式(27)化合物與式(52)化合物反應來製備代表式(IIIa)化合物之式(53)化合物。可藉由在適當磺醯胺化條件下使式(27)化合物與式(54)化合物反應來製備代表式(IIIa)化合物之式(55)化合物。可藉由在適當醯化條件下使式(27)化合物與式(56)或式(57)化合物反應來製備代表式(IIIa)化合物之式(58)化合物。
實驗
呈現以下實例以提供據信為本發明之程序及概念態樣之最適用且易於理解之描述者。各例示化合物及中間物係使用ACD/ChemSketch 2012版本((Build 59026,2012年9月3日)，Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或ChemDraw® 9.0.7版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)命名。
實例1
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例1A
(4-氯-3-碘吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
將含(4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(10g，43.7mmol)及四甲基乙二胺(12mL)之無水四氫呋喃(200mL)冷卻至-70℃，且經30分鐘之時段用2.5M正丁基鋰(52mL，131mmol)於己烷中之溶液逐滴處理。在-70℃下攪拌混合物1小時，且在-70℃下用碘(27g，109mmol)於無水四氫呋喃中之溶液逐滴處理。添加後，在-70℃下攪拌混合物30分鐘，且使其升溫至室溫。用飽和亞硫酸氫鈉溶液(200mL)處理混合物，且攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(100×3mL)萃取混合物，且用水及鹽水溶液(各200mL)洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且在 真空下濃縮且用乙酸乙酯-己烷再結晶，得到標題化合物。LCMS：298.9(M+H-NCOOH)+。
實例1B
3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向哌啶-3-基甲醇(5g，43.4mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(11.09mL，47.8mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。在真空下濃縮混合物，得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。
實例1C
3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例1B(5g，23.22mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡錠(10.01g，46.4mmol)，且攪拌混合物12小時。過濾混合物且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.44(s,9H),1.5-1.54(m,1H),1.66-1.69(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.38-2.46(m,1H),3.04-3.12(m,1H),2.38-3.36(m,1H),3.6-3.68(m,1H),3.88-4.0(m,1H),9.7(s,1H)。
實例1D
3-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例1C(2g，9.38mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.89g，28.1mmol)，且攪拌混合物30分鐘。添加1-重氮基-2-側氧基丙基膦酸二甲酯(3.60g，18.76mmol)，且攪拌混合物12小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮，得到粗物質，將其藉由管柱層析(矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 1.41(s,9H),1.55-1.59(m,1H),1.67-1.69(m,2H),1.96-1.99(m,1H),2.06-2.07(m,1H),2.43-2.44(m,1H),2.93-3.02(m,2H),3.69- 3.75(m,1H),3.9-4.0(m,1H)。
實例1E
3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例1A之產物(2.033g，5.73mmol)於四氫呋喃(15mL)中之經脫氣溶液中添加碘化銅(I)(46mg，0.239mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(168mg，0.239mmol)，繼而添加三乙胺(1.998mL，14.33mmol)及實例1D(1g，4.78mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，經矽藻土過濾，且用乙酸乙酯洗滌。用水及鹽水(各50mL)洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。濃縮得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：436.2(M+H)。
實例1F
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例1E之產物(250mg，0.573mmol)於甲苯(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(161mg，1.434mmol)，繼而添加18-冠-6(15mg，0.057mmol)，且在65℃下加熱混合物12小時。將混合物溶解於乙酸乙酯(25mL)中，用水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾，繼而濃縮濾液，得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：336.0(M+H-Boc)+。
實例1G
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例1F(150mg，0.447mmol)之1,4-二噁烷(6mL)中添加碳酸銫(437mg，1.340mmol)，繼而添加5-氟-2-甲氧基苯基酸(114mg，0.670mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加三環己基膦(6.26 mg，0.022mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(16mg，0.022mmol)。在100℃下加熱混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。用水及鹽水(各50mL)洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮得到粗產物，將其藉由管柱層析(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：514.2(M+H)+。
實例1H
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向含實例1G(100mg，0.235mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加含氯化氫之乙酸乙酯(2mL，0.235mmol)，且攪拌混合物2小時。濃縮得到粗產物，將其藉由製備型HPLC(Zorbax XDB C-18(32)管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：326.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-1.76(m,2H),1.92(s,1H),2.12-2.16(m,1H),3.13-3.20(m,2H),3.55-3.57(m,3H),3.76(s,1H),6.13(d,1.6Hz,1H),7.10(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.29-7.32(m,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.6-8.7(m,1H),11.9(s,1H)。
實例2
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例2A
3-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用4-氟-2-甲氧基苯基酸(114mg，0.670mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：426.0(M+H)+。
實例2B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例2A(100mg，0.235mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：325.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.73-1.77(m,1H),2.17-2.20(m,1H),2.86-2.89(m,1H),3.18-3.21(m,1H),3.31-3.41(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.84(s,3H),6.32(s,1H),7.01(t,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=11.6Hz,1H),7.34(d,J=5.2Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),8.35(d,J=5.6Hz,1H),9.31-9.35(m,1H),12.7(s,1H)。
實例3
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用Chiralpak AD-H HPLC管柱解析實例1H之外消旋產物(100mg，0.307mmol)，得到標題化合物。(絕對立體化學任意指定。)LCMS：325.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.62-1.82(m,3H),2.16-2.18(m,1H),2.59-2.79(m,2H),2.91-2.96(m,3H),3.03-3.06(m,2H),3.75(s,3H),6.04(s,1H),7.07(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),8.09(d,J=5.2Hz,1H)。
實例4
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用Chiralpak AD-H HPLC管柱解析實例1H之外消旋產物(100mg，0.307mmol)，得到標題化合物。(絕對立體化學任意指定。)LCMS：325.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.63-1.71(m,2H),1.78-1.81(m,1H),2.15-2.18(m,1H),2.60-2.79(m,2H),2.93-3.06(m,2H),3.33-3.61(m,1H),3.75(s,3H),6.03(d,J=0.8Hz,1H),7.06(d,J=5.2Hz,1H),7.12-7.15(m,3H),8.09(d,J=5.2Hz,1H)。
實例5
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例5A
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例1F之產物(200mg，0.596mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(227mg，0.893mmol)及乙酸鉀(175mg，1.787mmol)，且將混合物用氮氣脫氣5分鐘。添加2-(二環己基膦基)聯苯(10.44mg，0.030mmol)及乙酸鈀(6.69mg，0.030mmol)，且在100℃下加熱混合物12小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物。藉由管柱層析(矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：346.3(M+H-Boc酸)+。
實例5B
3-(4-(6-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用含碳酸氫鈉(0.118g，1.404mmol)之0.5mL水處理含實例5A之產物(200mg，0.468mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，繼而添加6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(170mg，0.86mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(21mg，0.033mmol)。在100℃下加熱混合物12小時，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。用水及鹽水(各25mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，60%乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：424.0(M+H)+。
實例5C
5-甲氧基-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
如實例1H中所述用含氯化氫之乙酸乙酯(2mL)處理實例5B(0.1g，0.236mmol)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS： 324.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.77(m,2H),1.90-1.93(m,1H),2.12-2.15(m,1H),2.84-2.87(m,1H),3.04-3.23(m,2H),3.32-3.38(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.74(s,3H),6.29(s,1H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.95(brs,1H),8.29(d,J=4.8Hz,1H),8.72(m,1H),12.0(s,1H)。
實例6
4-[5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例6A
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑
向3-溴-4-甲氧基苯甲腈(1g，4.72mmol)於10mL乙烷-1,2-二胺中之溶液中添加硫(0.121g，3.77mmol)，且在110℃下加熱混合物隔夜。冷卻混合物，用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：257(M+2)+。
實例6B
2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯
將實例6A(700mg，2.74mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加三乙胺(833mg，8.23mmol)及二碳酸二-第三丁酯(898mg，4.12mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，且用二氯甲烷稀釋。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：357(M+2)+。
實例6C
2-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑-1-甲酸第三丁酯
將實例6B(500mg，1.408mmol)、乙酸鉀(414mg，4.22mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(429mg，1.689mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘，且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(57.5mg，0.070mmol)。在100℃下加熱混合物12小時，冷卻並濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS：403(M+H)+。
實例6D
3-(4-(5-(1-(第三丁氧基羰基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例6C(270mg，0.670mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：476.3(M+H-Boc)+。
實例6E
4-(5-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向含實例6D(150mg，0.261mmol)之乙醇(2mL)中添加含氯化氫之乙醇(2mL)，且攪拌混合物2小時。濃縮且藉由製備型HPLC(Agilent AD/PP/C18-15/033逆相管柱及經30分鐘自水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：376.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.87(m,4H),2.12-2.15(m,1H),2.82-2.83(m,1H),3.10-3.13(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.41-3.52(m,3H),3.98(s,3H),6.16(s,1H),7.16(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),8.99(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),9.28(brs,1H),10.63(s,1H),12.2(s,1H)。
實例7
4-(5-環丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例7A
3-(4-(5-環丙基-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用含碳酸氫鈉(0.118g，1.404mmol)之0.5mL水處理含實例5A(200mg，0.468mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)，繼而添加2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯(158mg，0.702mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(21mg，0.033mmol)。在100℃下使用Biotage Initiator對混合物進行微波照射1小時，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，40%乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：448.0(M+H)+。
實例7B
4-(5-環丙基-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例7A(120mg，0.219mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：348.6(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.61-0.65(m,2H),0.8-0.94(m,2H),1.21-1.72(m,1H),1.67-1.75(m,2H),1.89-1.95(m,2H),2.84-2.86(m,2H),3.08-3.16(m,3H),3.7(s,3H),6.03(s,1H),7.02-7.08(m,3H),7.14(dd,J=2,8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.71(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例8
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將含實例2A(220mg，0.517mmol)之5mL無水四氫呋喃冷卻至0℃，且在惰性氛圍下添加含1M氫化鋰鋁之四氫呋喃(2.068mL， 2.068mmol)。使混合物升溫至室溫，且加熱至60℃，維持2小時。將混合物冷卻至0℃，且添加乙酸乙酯及飽和氯化銨溶液。攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯萃取混合物，且用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：340.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.58-1.72(m,2H),1.88-2.0(m,2H),2.2(s,3H),2.73-2.76(m,2H),2.92-3.02(m,3H),3.78(s,3H),5.95(s,1H),6.89-6.99(m,2H),7.08(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),11.6(s,1H)。
實例9
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例1G(150mg，0.353mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：340.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.55-1.58(m,2H),1.88(s,1H),1.96-2.01(m,2H),2.17(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.9-3.0(m.2H),3.72(s,3H),5.95(d,J=1.2Hz,1H),6.9(d,J=4.8Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),8.12(d,J=5.2Hz,1H),11.6(s,1H)。
實例10
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
實例10A
3-乙炔基哌啶
向含實例1D(1g，4.78mmol)之二氯甲烷(20mL)中添加三氟乙酸(1.841mL，23.89mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。濃縮得到標題化合物。
實例10B
1-(3-乙炔基哌啶-1-基)乙酮
向含實例10A(0.5g，4.58mmol)之二氯甲烷(10mL)中添加三乙胺(1.915mL，13.74mmol)，繼而添加乙酸酐(0.519mL，5.50mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。濃縮後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，含60%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：152.1(M+H)+。
實例10C
(3-((1-乙醯基哌啶-3-基)乙炔基)-4-氯吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例10B(277mg，1.83mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：378(M+H)+。
實例10D
1-(3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
使用實例10C(300mg，0.794mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：278.4(M+H)+。
實例10E
1-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
使用實例10D(150mg，0.54mmol)替代實例1F，使用實例1G中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：368(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.2-1.5(m,2H),1.71-1.77(m,2H),2.05(s,3H),2.8-2.9(m,2H),3.08-3.17(m,1H),3.73(s,3H),4.02-4.05(m,1H),4.32-4.35(m.1H),6.09(s,1H),7.09(t,J=6Hz,1H),7.18-7.30(m,3H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
實例11
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例11A
6-溴-5-氯吡啶-2-胺
向6-溴吡啶-2-胺(1g，5.78mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(0.849g，6.36mmol)，且在80℃下加熱混合物12小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：209.1(M+2)+。
實例11B
N-苯甲基-6-溴-5-氯吡啶-2-胺
用苯甲醛(281mg，2.65mmol)處理實例11A(500mg，2.410mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)及乙酸(5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.043g，9.64mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。用水(25mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取，且用水及鹽水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗標題化合物。藉由管柱層析(矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。
實例11C
3-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用含碳酸氫鈉(0.118g，1.404mmol)之0.5mL水處理含實例5A(200mg，0.468mmol)之二噁烷(8mL)，繼而添加實例11B(0.167g，0.562mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)(21mg，0.033mmol)。在100℃下加熱混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(矽膠，含4%甲醇之二氯甲烷)純化，得到標題化合物。LCMS： 418(M+H)+。
實例11D
N-苯甲基-5-氯-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例11C(150mg，0.290mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：417.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,D-MSO-d6)：δ 1.56-1.59(m,2H),1.86-1.90(m,1H),2.0-2.03(m,1H),2.8-2.83(m,1H),2.97-3.12(m,2H),3.29-3.38(m,2H),4.46(s,2H),5.9(s,1H),6.63(d,J=9.2Hz,1H),7.1(d,J=4.8Hz,1H),7.23-7.34(m,5H),7.46(brs,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.55(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例12
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
將實例11C(200mg，0.386mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液冷卻至-10℃，且添加含1M氫化鋰鋁之四氫呋喃(2mL)。在室溫下攪拌混合物12小時，冷卻至0℃，且用氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層。經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由製備型HPLC(Agilent AD/PP/C18-15/033逆相管柱及經60分鐘自含0.01%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：431.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.31-1.35(m,2H),1.63-1.67(m,1H),1.91-2.22(m,3H),2.93(s,3H),3.06-3.15(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.73-3.76(m,1H),4.57(s,2H),6.27(s,1H),6.66(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),7.33-7.37(m,5H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.28(s,2H)。
實例13
N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2- 胺
作為來自實例12之副產物，分離呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：398.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.70-1.73(m,1H),1.96-1.99(m,2H),2.14-2.27(m,2H),2.96(s,3H),3.01-3.02(m,1H),3.12-3.18(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.79-3.82(m,1H),4.76(s,2H),6.78(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=7.2Hz,2H),7.40-7.48(m,4H),7.56(d,J=5.6Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),8.37(d,J=5.6Hz,1H)。
實例14
N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例14A
N-苯甲基-6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺
使用6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺(800mg，3.94mmol)替代實例11A，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：292.9(M+H)+。
實例14B
3-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例14A(123mg，0.421mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：514.2(M+H)+。
實例14C
N-苯甲基-5-甲氧基-6-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例14B(80mg，0.156mmol)替代實例1G，使用實例1H中 所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：414.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.57-1.59(m,1H),1.7-1.78(m,1H),1.89-2.04(m,2H),2.82-2.99(m,2H),3.10-3.13(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.49-3.52(m,1H),3.71(s,3H),4.54(s,2H),6.27(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.28-7.37(m,6H),7.54(d,J=9.2Hz,1H),8.21(d,J=5.6Hz,1H),8.73-8.88(m,2H),11.8(s,1H)。
實例15
N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
實例15A
3-乙炔基-1-(異丙基磺醯基)哌啶
向實例10A(500mg，4.58mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(2.55mL，18.32mmol)，繼而添加丙烷-2-磺醯氯(1.306g，9.16mmol)，且攪拌混合物3小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：216.2(M+H-Boc)+。
實例15B
(4-氯-3-((1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例15A(395mg，1.833mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：342.4(M+H-Boc)+。
實例15C
4-氯-2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例15B(550mg，1.24mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：341.8(M+H)+。
實例15D
2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例15C(200mg，0.585mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：352.0(M+H)+。
實例15E
N-苯甲基-5-氯-6-(2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例15D(200mg，0.461mmol)替代實例5A且使用實例11B(165mg，0.554mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：524.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.20(dd,J=2.4,6.8Hz,7H),1.50-1.55(m,2H),1.76-1.96(m,2H),2.85-2.95(m,3H),3.64-3.82(m,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),5.98(s,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),6.97(s,1H),7.11(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.34(m,5H),7.44-7.47(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=4.8Hz,1H),11.7(s,1H)。
實例16
3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
實例16A
3-乙炔基哌啶-1-甲酸甲酯
向實例10A(500mg，4.58mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(2.55mL，18.32mmol)，繼而添加氯甲酸甲酯(0.532mL，6.87mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。用水及二氯甲烷稀釋混合物，且分離有機層，且用水及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮後，藉由管柱層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘 物，得到標題化合物。LCMS：168.3(M+H)+。
實例16B
3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例16A(424mg，2.54mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：294(M+H-Boc)+。
實例16C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例16B(800mg，2.031mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：294(M+H)+。
實例16D
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例16C(200mg，0.681mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：304(M+H-酸)+。
實例16E
3-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例16D(150mg，0.389mmol)替代實例5A且使用實例11B(139mg，0.467mmol)替代產品6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：476.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.44-1.69(m,3H),1.94-1.97(m,1H),2.77-2.80(m,3H),3.59(s,3H),3.91-3.94(m,2H),4.48(s,2H),6.0(s,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),7.18-7.31(m,6H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
實例17
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例17A
4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用哌啶-4-基甲醇(5g，43.4mmol)替代哌啶-3-基甲醇，使用實例1B中所述之程序製備標題化合物。
實例17B
4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17A(5g，23.22mmol)替代實例1B，使用實例1C中所述之程序製備標題化合物。LCMS：213.9(M+H)+。
實例17C
4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17B(1g，4.69mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。LCMS：110(M+H-Boc)+。
實例17D
4-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17C替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：335.9(M+H-Boc)+。
實例17E
4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17D(800mg，1.835mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：335.8(M+H)+。
實例17F
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(300mg，0.893mmol)替代實例1F，使用實例1G中 所述之程序製備標題化合物。LCMS：425.9(M+H)+。
實例17G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例17F(100mg，0.235mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：326(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.77-1.80(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.06(m,3H),3.33-3.36(m,2H),3.73(s,3H),6.02(s,1H),7.07(d,J=5.2Hz,1H),7.18-7.22(m,2H),7.25-7.28(m,1H),8.19(d,J=4.8Hz,1H)。
實例18
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例18A
4-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(300mg，0.893mmol)替代實例1F且使用4-氟-2-甲氧基苯基酸(228mg，1.340mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：425.9(M+H)+。
實例18B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例18A(100mg，0.235mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：341.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.7-1.83(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.09(m,3H),3.34-3.37(m,2H),3.78(s,3H),5.99(d,J=1.6Hz,1H),7.04(d,J=4.8Hz,1H),7.16(dd,J=2,8Hz,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.32(brs,1H),11.80(s,1H)。
實例19
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例19A
4-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(200mg，0.596mmol)替代實例1F且使用4-氯-2-甲氧基苯基酸(167mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：441.8(M+H)+。
實例19B
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下，向實例19A(100mg，0.235mmol)於2mL乙醇中之溶液中添加2mL HCl乙醇溶液，且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(Zorbax XDB C-18(32)分析型逆相管柱及經20分鐘自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：341.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.7-1.83(m,2H),2.20-2.23(m,2H),3.0-3.09(m,3H),3.34-3.37(m,2H),3.78(s,3H),5.99(d,J=1.6Hz,1H),7.04(d,J=4.8Hz,1H),7.16(dd,J=2,8Hz,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.32(brs,1H),11.80(s,1H)。
實例20
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例20A
4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(200mg，0.596mmol)替代實例1F且使用4-甲氧基吡啶-3-基酸(137mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使 用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：308.9(M+H)+。
實例20B
4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例20A(120mg，0.294mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：308.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.72(m,2H),2.04-2.08(m,2H),2.72-2.8(m,2H),2.9-2.94(m,1H),3.14-3.17(m,2H),3.83(s,3H),5.95(s,1H),7.04(d,J=5.2Hz,1H),7.24(d,J=6Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,1H),11.62(s,1H)。
實例21
5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例21A
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(100mg，0.298mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：428.4(M+H)+。
實例21B
4-(4-(6-胺基-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，468mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：424.3(M+H)+。
實例21C
5-甲氧基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例21B(80mg，0.189mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：324.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.76-1.86(m,2H),2.22- 2.25(m,2H),2.97-3.20(m,3H),3.36-3.39(m,2H),3.75(s,3H),6.19(s,1H),7.02-7.02(m,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),8.01(brs,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),8.43(brs,1H),12.0(s,1H)。
實例22
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例22A
4-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(250mg，0.744mmol)替代實例1F且使用4,5-二氟-2-甲氧基苯基酸(210mg，1.117mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：444.2(M+H)+。
實例22B
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例22A(150mg，0.338mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：344.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.52-1.61(m,2H),1.93-1.99(m,2H),2.66-2.67(m,3H),3.03-3.06(m,2H),3.75(s,3H),5.94(s,1H),6.99(dd,J=0.8,4.8Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.42-7.47(m,1H),8.12(d,J=4.8Hz,1H),11.60(s,1H)。
實例23
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例23A
4-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(250mg，0.744mmol)替代實例1F且使用5-氯-2-甲 氧基苯基酸(167mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：442.2(M+H)+。
實例23B
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例23A(160mg，0.362mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：342.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.76-1.82(m,2H),2.19-2.22(m,2H),2.98-3.08(m,3H),3.33-3.36(m,2H),3.74(s,3H),5.98(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),7.48(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.66(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例24
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例24A
4-(4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(200mg，0.596mmol)替代實例1F且使用2-甲氧基-5-甲基苯基酸(148mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：422.6(M+H)+。
實例24B
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例24A(100mg，0.237mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：322.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.80-1.88(m,2H),2.21-2.25(m,2H),2.32(s,3H),2.98-3.16(m,H),3.32-3.36(m,H),3.73(s,3H),6.13(s,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),7.22-7.31(m,3H),8.27(d,J=5.6Hz,1H), 8.72(m,1H),12.4(s,1H)。
實例25
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例25A
4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(300mg，0.893mmol)替代實例1F且使用2-(3-氯-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(240mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：442.1(M+H)+。
實例25B
4-(3-氯-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例25A(300mg，0.679mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：342.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.77-1.80(m,2H),2.21-2.24(m,2H),3.03-3.08(m,3H),3.35-3.39(m,5H),6.03(d,J=1.6Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.43(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.60(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.66(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例26
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例26A
4-(4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(933mg，2.18mmol)替代實例5A且使用2-溴-6-氟-3-甲氧基吡啶(300mg，1.456mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯， 使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：427.3(M+H)+。
實例26B
4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例26A(200mg，0.469mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱及以77/23含10M乙酸銨之水/乙腈溶離)純化。LCMS：327.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.97-1.98(m,2H),2.32-2.35(m,2H),3.10-3.18(m,3H),3.46-3.49(m,2H),3.90(s,3H),6.45(s,1H),7.13(dd,J=3.6,8.8Hz,1H),7.45(d,J=4.8Hz,1H),7.81(d,J=6.4Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H)。
實例27
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例27A
4-(4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(100mg，0.298mmol)替代實例1F且使用2-甲氧基苯基酸(54.3mg，0.357mmol)替代產品5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。
實例27B
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例27A(120mg，0.294mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：308.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-1.79(m,2H),2.18-2.22(m,2H),3.01-3.06(m,3H),3.32-3.35(m,2H),3.73(s,3H),5.95(s,1H),7.02-7.09(m,2H),7.18(d, J=8Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),8.15(d,J=4.8Hz,1H),8.23(brs,1H),11.80(s,1H)。
實例28
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例17F(150mg，0.353mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：340.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66-1.70(m,2H),1.95-2.17(m,2H),2.17(s,3H),2.64-2.67(m,3H),2.82-2.84(m,2H),3.73(s,3H),5.9(d,J=1.2Hz,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.16-7.20(m,2H),7.20-7.26(m,1H),8.13(d,J=4.8Hz,1H),11.60(s,1H)。
實例29
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例18A(150mg，0.353mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.77-1.80(m,2H),2.26-2.30(m,2H),2.8(d,J=4Hz,3H),2.99-3.16(m,3H),3.51-3.54(m,2H),3.77(s,3H),6.0(s,1H),6.92(t,J=7.2Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.40(d,J=7.2Hz,1H),8.19(d,J=4.4Hz,1H),11.80(s,1H)。
實例30
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例24A(80mg，0.19mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：336.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66-1.70(m,2H),1.93-1.99(m,3H),2.18(s,3H),2.30(s,3H),2.63-2.67(m,2H),2.82-2.85(m,2H),3.70(s,3H),5.9(s,1H),6.95(d,J=4.8Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=1.6Hz,1H),7.21(dd,J=2,8.4Hz,2H),8.1(d,J=5.2Hz,1H),11.60(s,1H)。
實例31
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例31A
4-(4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(93mg，0.276mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用(4-甲氧基吡啶-3-基)酸(78mg，0.332mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：409.2(M+H)+。
實例31B
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例31A(100mg，0.24mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：323.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.87-1.90(m,2H),2.17-2.19(m,2H),2.47-2.51(m,5H),2.99-3.16(m,1H),3.14-3.19(m,2H),3.93(s,3H),6.09(s,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.28(d,J=6Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H)。
實例32
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例32A
4-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例11B(167mg，0.562mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：418.1(M+H)+。
實例32B
N-苯甲基-5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例32A(100mg，0.193mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：417.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.65-1.75(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.97-3.06(m,3H),3.32-3.38(m,2H),4.47(s,2H),5.99(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.24-7.34(m,5H),7.46-7.61(m,2H),8.19-8.31(m,2H),11.70(s,1H)。
實例33
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例33A
6-溴-5-氯-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺
使用3-氟苯甲醛(329mg，2.65mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：316.9(M+H)+。
實例33B
4-(4-(3-氯-6-((3-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例33A(288mg，0.913mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(300mg，0.702mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：536.3(M+H)+。
實例33C
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例33B(100mg，0.187mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：436.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.67-1.70(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.98-3.01(m,3H),3.30-3.33(m,2H),4.46(s,2H),5.93 (s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.05-7.12(m,4H),7.33-7.34(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),8.22-8.28(m,1H),11.70(s,1H)。
實例34
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
實例34A
6-溴-5-氯-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用菸鹼醛(568mg，5.30mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：298(M+2)+。
實例34B
4-(4-(3-氯-6-((吡啶-3-基甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(644mg，1.507mmol)替代實例5A且使用實例34A(300mg，1.005mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：519.3(M+H)+。
實例34C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例34B(200mg，0.385mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：418.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.72-1.78(m,2H),2.14-2.17(m,2H),2.99-3.09(m,3H),3.35-3.38(m,2H),4.59(s,2H),5.93(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),8.20-8.22(m, 2H),8.38-8.42(m,1H),8.70-8.71(m,3H),11.80(s,1H)。
實例35
5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例35A
6-溴-5-氯-N-(4-氯苯甲基)吡啶-2-胺
使用4-氯苯甲醛(237mg，1.687mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：332(M+3)+。
實例35B
4-(4-(3-氯-6-((4-氯苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例35A(200mg，0.602mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(386mg，0.904mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：554.2(M+3)+。
實例35C
5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例35B(145mg，0.262mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：452.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.72(m,2H),2.09-2.14(m,2H),2.67(s,1H),4.46(d,J=5.6Hz,2H),5.93(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.51-7.52(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.2(d,J=4.8Hz,1H),8.3-8.34(m,1H),11.80(s,1H)。
實例36
5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例36A
6-溴-5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)吡啶-2-胺
向實例11A(350mg，1.687mmol)及2,5-二氟苯甲醛(288mg，2.028mmol)中添加異丙醇鈦(1579mg，5.56mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。添加甲醇，將混合物冷卻至0℃，且逐份添加硼氫化鈉(354mg，8.45mmol)，同時維持0℃溫度。在室溫下攪拌3小時後，將混合物冷卻至10℃，且用飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取溶液，且用水及鹽水(各25mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物。
實例36B
4-(4-(3-氯-6-((2,5-二氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例36A(100mg，0.299mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(147mg，0.598mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：454.2(M+H)+。
實例36C
5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例36B(120mg，0.216mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：454.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66-1.74(m,2H),2.11-2.14(m,2H),2.97-3.06(m,3H),3.31-3.34(m,2H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),5.92(s,1H),6.69(d,J=8.8Hz, 1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.11-7.24(m,3H),7.48(d,J=5.6Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),8.18(d,J=4.8Hz,1H),8.69(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例37
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例37A
6-溴-5-氯-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺
使用5-氟菸鹼醛(212mg，1.70mmol)替代2,5-二氟苯甲醛，使用實例36A中所述之程序製備標題化合物。
實例37B
4-(4-(3-氯-6-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例37A(192mg，0.556mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(110mg，0.348mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：437(M+H-Boc)+。
實例37C
5-氯-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例37B(130mg，0.242mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：437.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.91-1.97(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.17-3.23(m,3H),3.51-3.54(m,2H),4.62(s,2H),6.23(s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),8.29-8.38(m,3H)。
實例38
5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例38A
6-溴-5-氯-N-(2-氟苯甲基)吡啶-2-胺
使用2-氟苯甲醛(197mg，1.591mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：316.9(M+H)+。
實例38B
4-(4-(3-氯-6-((2-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例38A(200mg，0.634mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(406mg，0.951mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：536.2(M+H)+。
實例38C
5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例38B(125mg，0.233mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：436.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.65-1.76(m,2H),2.12-2.15(m,2H),2.99-3.08(s,3H),3.34-3.37(m,2H),4.52(s,2H),5.97(s,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.29-7.39(m,2H),7.46(brs,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.60-8.62(m,1H)11.77(s,1H)。
實例39
5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例39A
6-溴-5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)吡啶-2-胺
使用3,4-二氟苯甲醛(468mg，3.29mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。
實例39B
4-(4-(3-氯-6-((3,4-二氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例39A(150mg，0.45mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(380mg，0.89mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。
實例39C
5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例39B(80mg，0.14mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：454.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.88-1.96(m,2H),2.25-2.34(m,2H),3.14-3.19(m,3H),3.49-3.50(m,2H),4.53(s,2H),6.21(s,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),7.20-7.26(m,2H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H)。
實例40
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
實例40A
6-溴-5-氯-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
使用異菸鹼醛(620mg，5.78mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：299.9(M+3)+。
實例40B
4-(4-(3-氯-6-((吡啶-4-基甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例40A(200mg，0.67mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(380mg，0.89mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：519.3(M+H)+。
實例40C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例40B(70mg，0.113mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：419.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.66-1.69(m,2H),2.08-2.11(m,2H),2.97-3.04(m,3H),3.33-3.38(m,2H),4.69(s,2H),5.82(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=5.2Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=6.8Hz,2H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.73(d,J=6.4Hz,2H)。
實例41
5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例41A
3-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)吡啶1-氧化物
使用3-甲醯基吡啶1-氧化物(653mg，5.30mmol)替代苯甲醛，使 用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：315.7(M+H)+。
實例41B
3-(((6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)吡啶1-氧化物
使用實例41A(300mg，0.954mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(380mg，0.89mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：535.1(M+H)+。
實例41C
5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例41B(150mg，0.280mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：435.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.62-1.65(m,2H),2.09-2.12(m,2H),2.99-3.05(m,3H),3.35-3.38(m,2H),4.47(s,2H),5.82(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.36-7.47(m,2H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.22(m,3H)。
實例42
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例42A
4-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(514mg，2.410mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：304.9(M+H-Boc)+。
實例42B
4-(((6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例42A(246mg，0.608mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：625.4(M+H)+。
實例42C
5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例42B(120mg，0.192mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：425.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.24-1.32(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.78-2.89(m,2H),3.01-3.10(m,4H),3.16-3.17(m,2H),3.24-3.27(m,2H),3.35-3.38(m,2H),3.96(s,2H),6.06(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),7.07(brs,1H),7.12(d,J=4.8Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),8.17(brs,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.52(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例43
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例43A
3-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用3-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(514mg，2.410mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：306(M+2-Boc)+。
實例43B
3-(((6-(2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例43A(246mg，0.608mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：625.3(M+H)+。
實例43C
5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例43B(120mg，0.192mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：425.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.5-1.6(m,1H),1.76-1.80(m,4H),1.9-1.97(m,1H),2.21-2.24(m,2H),2.67-2.77(m,2H),3.01-3.23(m,10H),6.06(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H)。
實例44
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例44A
2-溴-3-氯-6-苯基吡啶
向2-溴-3-氯-6-碘吡啶(350mg，1.099mmol)及苯基酸(134mg，1.099mmol)、飽和碳酸鉀溶液(5.50mL，5.50mmol)於乙腈(5mL)中之經脫氣溶液中添加肆三苯基膦鈀(63.5mg，0.055mmol)，且在70℃下加熱混合物2小時。冷卻混合物，且經矽藻土過濾。濃縮濾液，且用乙醚洗滌殘餘物，得到粗標題化合物。LCMS：267(M+H)+。
實例44B
4-(4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸 第三丁酯
使用實例21A(300mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例44A(300mg，1.117mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：489(M+H)+。
實例44C
4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例44B(150mg，0.306mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：389.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.77-1.80(m,2H),2.22-2.26(m,2H),3.03-3.1(m,3H)3.35-3.36(m,2H),6.12(s,1H),7.28(d,J=4.8Hz,1H),7.48-7.53(m,3H),8.11-8.13(m,3H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.6(brs,1H),11.9(s,1H)。
實例45
N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺
實例45A
N-(6-溴-5-氯吡啶-2-基)苯甲醯胺
向實例11A(400mg，1.928mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加吡啶(0.468mL，5.78mmol)，繼而添加苯甲醯氯(0.325g，2.314mmol)，且攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：311(M+H)+。
實例45B
4-(4-(6-苯甲醯胺基-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例45A(190mg，0.608mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：532.8(M+H)+。
實例45C
N-(5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)苯甲醯胺
使用實例45B(100mg，0.188mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：432.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-1.83(m,2H),2.21-2.24(m,2H),2.99-3.07(m,3H),3.33-3.36(m,2H),6.08(s,1H),7.18(d,J=4.4Hz,1H),7.48-7.62(m,3H),8.03(d,J=7.6Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.27-8.30(m,2H),8.62(brs,1H),11.0(s,1H),11.8(s,1H)。
實例46
N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例46A
N-苯甲基-6-溴-5-氯-N-甲基吡啶-2-胺
在0℃下向三氟乙酸(1mL)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(185mg，4.40mmol)，且在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加含實例11B(100mg，0.33mmol)及三聚甲醛(100mg，3.35mmol)之二氯甲烷，且在室溫下攪拌混合物1小時。用碳酸氫鈉溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取水層，分離且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：313(M+3)+。
實例46B
4-(4-(6-(苯甲基(甲基)胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在20mL微波小瓶中，將實例46A(50mg，0.16mmol)溶解於0.5mL水及2mL二噁烷中。添加含碳酸鈉(51mg，0.48mmol)之1mL水，繼而添加實例21A(83mg，0.241)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘，且添加肆三苯基膦(6.1mg，0.005mmol)。在100℃下加熱隔夜後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，且依序用水(50×3mL)、鹽水溶液(25mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：533(M+2)+。
實例46C
N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例46B(120mg，0.225mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(AG/AD/PP/C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：432.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.68(m,2H),2.06-2.12(m,2H),2.99-3.05(m,8H),3.8(s,2H),6.03(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.21(m,3H),7.22-7.25(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),8.2(d,J=4.8Hz,2H),8.5(brs,1H),11.7(s,1H)。
實例47
N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例47A
N-苯甲基-6-溴-5-氯-N-乙基吡啶-2-胺
在0℃下，向三氟乙酸(1mL)於二氯甲烷(10mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉(185mg，4.40mmol)，且在0℃下攪拌混合物15分鐘。添加含實例11B(100mg，0.33mmol)及乙醛(149mg，3.35mmol)之二氯甲烷，且在室溫下攪拌混合物1小時。用碳酸氫鈉溶液淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取水層。分離有機層且濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS：327(M+3)+。
實例47B
4-(4-(6-(苯甲基(乙基)胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例47A(200mg，0.615mmol)替代實例46A，使用實例46B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：546.3(M+H)+。
實例47C
N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例47B(300mg，0.549mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：446.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.81-1.84(m,2H),2.22-2.25(m,2H),3.11-3.18(m,3H),3.45-3.49(m,2H),3.58-3.63(m,2H),4.91(s,2H),6.28(s,1H),6.72(d,J=9.2Hz,1H),7.26-7.28(m,3H),7.32-7.36(m,3H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),8.23(d,J=4Hz,1H)。
實例48
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
實例48A
6-溴-5-氯-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛(132mg，1.157mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：306.9(M+H)+。
實例48B
4-(4-(3-氯-6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(100mg，0.234mmol)替代實例5A且使用實例48A(107mg，0.351mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：526.4(M+H)+。
實例48C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
使用實例48B(80mg，0.152mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：427.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.16-1.23(m,2H),1.59-1.62(m,2H),1.76-1.80(m,2H),2.21-2.25(m,2H),3.02-3.13(m,4H),3.23-3.28(m,2H),3.35-3.38(m 2H),3.57-3.59(m,2H),3.83(d,J=10Hz,2H),6.11(s,1H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),7.16(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H)。
實例49
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺
實例49A
6-溴-5-氯-N-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺
使用四氫-2H-哌喃-3-甲醛(303mg，2.65mmol)替代苯甲醛，使 用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：308(M+3)+。
實例49B
4-(4-(3-氯-6-(((四氫-2H-哌喃-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例49A(215mg，0.702mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：527.1(M+H)+。
實例49C
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例49B(130mg，0.247mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：426.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.16-1.33(m,2H),1.39-1.57(m,2H),1.75-1.82(m,4H),2.22-2.25(m,2H),3.02-3.11(m,5H),3.26-3.37(m,3H),3.69-3.79(m,2H),6.10(s,1H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H)。
實例50
N-{4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}苯磺醯胺
實例50A
N-(3-溴-4-氯苯基)苯磺醯胺
向3-溴-4-氯苯胺(200mg，0.969mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.374mL，2.91mmol)。將溶液冷卻至0℃，且逐滴添加苯磺醯氯(188mg，1.066mmol)。在室溫下攪拌12小時後，用二氯甲烷萃取混合物，且用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：346.1(M+H)+。
實例50B
4-(4-(2-氯-5-(苯基磺醯胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例50A(200mg，0.577mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(370mg，0.865mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：567.2(M+H)+。
實例50C
N-(4-氯-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)苯磺醯胺
使用實例50B(150mg，0.265mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：467.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.71-1.80(m,2H),2.19-2.23(m,2H),3.05-3.07(m,5H),5.75(s,1H),6.93(d,J=4.8Hz,1H),7.18-7.20(m,2H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.58-7.70(m,3H),7.78(d,J=8Hz,2H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),8.60(brs,1H),10.6(s,1H),11.8(s,1H)。
實例51
N-苯甲基-4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例51A
N-苯甲基-3-溴-4-氟苯胺
使用2-溴-4-氟苯胺(2g，10.4mmol)替代實例11A，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：281.9(M+3)+。
實例51B
N-苯甲基-4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺
使用實例51A(500mg，1.77mmol)替代實例6B，使用實例6C中所述之程序製備標題化合物。LCMS：328.1(M+H)+。
實例51C
4-(4-(5-(苯甲基胺基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(250mg，0.71mmol)替代實例1F且使用實例51B(351mg，1.06mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：501.4(M+H)+。
實例51D
N-苯甲基-4-氟-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
使用實例51C(200mg，0.399mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(SEMI C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：401(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.92-1.96(m,2H),2.31-2.34(m,1H),3.17-3.23(m,3H),3.52-3.55(m,2H),4.39(s,2H),6.27(s,1H),6.82-6.89(m,2H),7.09-7.14(m,1H),7.28-7.42(m,6H),8.27(wd,J=5.2Hz,1H)。
實例52
N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例52A
4-溴-5-氯吡啶-2-胺
向4-溴吡啶-2-胺(500mg，2.89mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(463mg，3.47mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物。藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。
實例52B
N-苯甲基-4-溴-5-氯吡啶-2-胺
使用實例52A(600mg，2.89mmol)替代實例11A，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：298.9(M+3)+。
實例52C
4-(4-(2-(苯甲基胺基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例52B(300mg，1.008mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：518.3(M+H)+。
實例52D
N-苯甲基-5-氯-4-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例52C(160mg，0.309mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(X-bridge C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：417.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.76-1.78(m,2H),2.19-2.22(m,2H),3.0-3.09(m,5H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),5.94(s,1H),6.60(s,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.25-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,3H),7.43-7.46(m,1H),8.14(s,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H),8.26-8.3(m,1H),8.56-8.6(m,1H),11.90(s,1H)。
實例53
N-苯甲基-4-氯-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例53A
N-苯甲基-3-溴-4-氯苯胺
使用3-溴-4-氯苯胺(600mg，2.91mmol)替代實例11A，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：297(M+3)+。
實例53B
4-(4-(5-(苯甲基胺基)-2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例53A(300mg，1.01mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：517.3(M+H)+。
實例53C
N-苯甲基-4-氯-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
使用實例53B(110mg，0.213mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(AG/AD/PP/C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：417.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.7-1.76(m,2H),2.14-2.17(m,2H),3.01-3.04(m,5H),4.26(s,2H),5.77(s,1H),6.59-6.68(m,3H),6.91(d,J=4.8Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.29-7.33(m,4H),8.15-8.24(m,2H),11.80(s,1H)。
實例54
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
用實例32A(100mg，0.193mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：432.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.7-1.73(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.8(s,3H),2.9-3.0(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.49-3.52(m,1H),4.47(s,2H),5.97(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),7.25-7.26(m,1H),7.31-7.32(m,4H),7.5(brs,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H), 11.80(s,1H)。
實例55
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例55A
(S)-6-溴-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺
將2-溴-6-氟吡啶(500mg，2.84mmol)及(S)-(-)-1-苯基乙胺(0.435mL，3.41mmol)之混合物在100℃下加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，6%乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物。
實例55B
(S)-6-溴-5-氯-N-(1-苯基乙基)吡啶-2-胺
使用實例55A(500mg，1.804mmol)替代4-溴吡啶-2-胺，使用實例52A中所述之程序製備標題化合物。
實例55C
(S)-4-(4-(3-氯-6-((1-苯基乙基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例55B(190mg，0.608mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。
實例55D
5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例55C(150mg，0.282mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型 HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：432.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.61(d,J=6.8Hz,3H),1.76-1.87(m,2H),2.18-2.19(m,2H),3.09-3.10(m,2H),3.37-3.39(m,3H),5.49(t,J=7.6Hz,1H),6.58(s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.18-7.24(m,2H),7.32(t,J=7.2Hz,2H),7.40(d(J=5.2Hz),1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=8Hz,1H),8.19(d,J=5.2Hz,1H),8.57(brs,1H),11.80(s,1H)。
實例56
N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例32A(100mg，0.193mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。在反應條件下發生脫氯。LCMS：398.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.70-1.73(m,2H),2.16-2.19(m,2H),2.77-2.81(m,3H),3.06-3.09(m,3H),3.49-3.52(m,2H),4.64(s,2H),6.65-6.66(m,2H),7.19-7.25(m,2H),7.31-7.38(m,4H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),11.80(s,1H)。
實例57
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例33B(100mg，0.187mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：449.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.68-1.71(m,2H),2.06(s,3H),2.14-2.18(m,2H),2.76-2.79(m, 2H),3.04-3.08(m,2H),3.47-3.50(m,1H),4.46(s,2H),5.91(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.05-7.13(m,3H),7.33-7.34(m,1H),7.5(brs,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),9.3(brs,1H),11.70(s,1H)。
實例58
4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例58A
2-溴-3-氯-6-氟吡啶
在0℃下，向6-溴-5-氯吡啶-2-胺(1g，4.82mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加亞硝酸第三丁酯(1.145mL，9.64mmol)，繼而添加氫氟化吡啶(3mL，9.64mmol)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。用水淬滅混合物，且用二氯甲烷萃取。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.90-6.93(m,1H),7.80-7.84(m,1H)。
實例58B
6-(苯甲氧基)-2-溴-3-氯吡啶
在0℃下，向苯甲醇(55.5mg，0.513mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(57.6mg，0.513mmol)，且在0℃下攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至-78℃，且添加2-溴-3-氯-6-氟吡啶(120mg，0.570mmol)於2mL四氫呋喃中之溶液。在-78℃下攪拌1小時後，用乙酸乙酯及水稀釋混合物。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：299.9(M+3)+。
實例58C
4-(4-(6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例58B(100mg，0.335mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用實例21A(215mg，0.502mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：520.1(M+H)+。
實例58D
4-(6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例58C(100mg，0.193mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：419.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.76-1.81(m,2H),2.19-2.22(m,2H),3.0-3.09(m,4H),3.35-3.37(m,1H),5.35(s,2H),6.09(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),7.32-7.45(m,5H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.60(brs,1H),9.31-9.35(m,1H),11.8(s,1H)。
實例59
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例59A
3-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.1g，5.52mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。
實例59B
3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59A(413mg，2.115mmol)替代實例1A，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：422.1(M+H)。
實例59C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59B(430mg，1.019mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：322.1(M+H)。
實例59D
2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.087g，0.715mmol)添加至實例59C(230mg，0.715mmol)於5mL四氫呋喃中之溶液中，繼而逐滴添加二碳酸二-第三丁酯(0.156g，0.715mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將混合物分配於乙酸乙酯與水(各20mL)之間。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：322.1(M+H-Boc)。
實例59E
2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59D(200mg，0.474mmol)替代實例5A且使用5-氟-2-甲氧基苯基酸(131mg，0.521mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：412.1(M+H-Boc)。
實例59F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例59E(100mg，0.195mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物，且藉由自乙腈/甲醇中結晶來純化。LCMS：312.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 2.06-2.11(m,1H),2.37-2.41(m,2H),3.24-3.32(m,4H),6.3(s,1H),7.19-7.24(m,4H),7.27-7.30(m,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H)。
實例60
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例60A
2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59D(100mg，0.31mmol)替代實例5A且使用4-氟-2-甲氧基苯基酸(63mg，0.37mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：412.9(M+H)。
實例60B
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例60A(60mg，0.11mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物，且藉由自乙腈/甲醇中結晶來純化。LCMS：312.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 2.05-2.14(m,1H),2.32-2.41(m,2H),3.25-3.38(m,4H),3.80(s,3H),6.27(s,1H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),7.112-7.18(m,2H)7.438(t,J=7.6Hz,1H)8.24(d,J=5.2Hz,1H)。
實例61
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用Chiralpak AD-H HPLC管柱解析實例59F之外消旋產物(100mg，0.321mmol)，得到標題化合物。(絕對立體化學任意指定。)LCMS：311.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 2.01-2.06(m,1H),2.32-2.36(m,1H),3.0-3.19(m,3H),3.39-3.42(m,1H),3.50-3.56(m,1H),3.78(s,3H),6.15(s,1H),7.09-7.19(m,4H),8.13(d,J=5.2Hz,1H)。
實例62
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(3R)-吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用Chiralpak AD-H HPLC管柱解析實例59F之外消旋產物(100 mg，0.321mmol)，得到標題化合物。(絕對立體化學任意指定。)LCMS：311.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.3-1.4(m,2H),2.6-2.7(m,1H),3.05(brs,1H),3.5-3.6(m,2H),3.89(s,3H),3.92-3.98(m,1H),6.66-6.7(m,1H),7.24-7.38(m,3H),7.62-7.68(m,1H),8.38-8.42(m,1H)。
實例63
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例63A
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59C(100mg，0.31mmol)替代實例5A且使用5-氟-2-甲氧基苯基酸(63mg，0.37mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：413.0(M+H-Boc)。
實例63B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例63A(50mg，0.12mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：326.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.86(d,J=4.8Hz,2H),3.23-3.47(m,3H),3.60-3.70(m,3H),3.76-3.79(m,5H),6.37(brs,1H),7.23-7.29(m,3H),7.31-7.36(m,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),12.4(s,1H)。
實例64
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例64A
2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例59D(160mg，0.379mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：431.9(M+H(酸))。
實例64B
3-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例64A(150mg，0.292mmol)替代實例5A且使用實例11B(96mg，0.321mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：505.2(M+H)。
實例64C
N-苯甲基-5-氯-6-(2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例64B(100mg，0.166mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：404.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.03-1.10(m,1H),1.99-2.03(m,1H),3.2-3.3(m,1H),2.9-3.0(m,2H),3.06-3.09(m,2H),3.36-3.45(m,3H),4.46(s,2H),6.13(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=5.2Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),7.29-7.33(m,4H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),9.12-9.2(m,2H),12.0(s,1H)。
實例65
5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
實例65A
3-(4-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向實例59C(0.5g，1.554mmol)於20mL四氫呋喃中之溶液中添加氫氧化鈉(0.249g，6.22mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添 加對甲苯磺醯氯(0.355g，1.865mmol)及氯化苯甲基三乙銨(0.018g，0.078mmol)，且攪拌混合物12小時。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，將其藉由管柱層析(於己烷中之100-200矽膠及以15%乙酸乙酯-己烷溶離)純化，得到標題化合物。LCMS：475.1(M+H)+。
實例65B
3-(1-甲苯磺醯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例65A(0.25g，0.525mmol)之40mL 1,4-二噁烷中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.200g，0.788mmol)及乙酸鉀(0.155g，1.576mmol)。將混合物用氮氣淨化5分鐘，且添加2-(二環己基膦基)聯苯(0.018g，0.053mmol)及乙酸鈀(II)(0.012g，0.053mmol)。在100℃下加熱12小時後，經矽藻土過濾混合物且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。
實例65C
3-(4-(3-氯-6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例65B(297mg，0.524mmol)替代實例5A且使用實例48A(160mg，0.524mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：666.8(M+H)+。
實例65D
3-(4-(3-氯-6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將實例65C(150mg，0.225mmol)於二噁烷(3mL)及10N氫氧化 鈉水溶液(0.225mL)中之溶液在密封管中於100℃下加熱3小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：512.55(M+H)+。
實例65E
5-氯-6-(2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
使用實例65D(110mg，0.215mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(X-bridge C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：412.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.15-1.23(m,2H),1.58-1.61(m,2H),2.07-2.12(m,1H),2.33-2.40(m,2H),3.10(d,J=6.8Hz,2H),3.22-3.43(m,4H),3.60-3.67(m,2H),3.81-3.84(m,2H),6.25(s,1H),6.60(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=4.8Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H)。
實例66
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例66A
2-乙炔基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用2-甲醯基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(300mg，1.394mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。LCMS：212.4(M+H)+。
實例66B
2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例66A(1.192g，5.64mmol)替代實例1A且使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑替代四氫呋喃，使用實例1E中所述之程序製備標題 化合物。LCMS：437.2(M+H)+。
實例66C
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例66B(400mg，0.913mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：338(M+H-Boc)+。
實例66D
2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用4-氟-2-甲氧基苯基酸(91mg，0.53mmol)替代實例5A且使用實例66C(180mg，0.53mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。
實例66E
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例66D(90mg，0.21mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物，且藉由自乙腈/甲醇中結晶來純化。LCMS：328.1(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 3.06-3.08(m,1H),3.27-3.38(m,2H),3.5-3.58(m,1H),3.76(s,3H),4.08-4.11(m,2H),4.89-4.92(m,1H),6.29(d,J=1.6Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.37-7.41(m,1H),8.2(d,J=4.8Hz,1H)。
實例67
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例67A
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例66C(150mg，0.45mmol)替代實例1F，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：428.1(M+H)+。
實例67B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例67A(80mg，0.2mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：328.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 3.05-3.15(m,2H),3.25-3.36(m,2H),3.72(s,3H),3.9-3.95(m,1H),4.06-4.12(m,1H),4.97(d,J=9.6Hz,1H),6.37(s,1H),7.17-7.30(m,4H),8.29(d,J=5.2Hz,1H)。
實例68
4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例66D(50mg，0.117mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：341.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.1-2.14(m,2H),2.24(s,3H),2.64-2.67(m,1H),2.94-2.97(m,1H),3.63-3.69(m,1H),3.76(s,3H),3.87-3.90(m,1H),4.65(d,J=8.4Hz,1H),6.11(s,1H),6.88-6.93(m,1H),7.01(d,J=4.8Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,11.6Hz,1H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),11.7(s,1H)。
實例69
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(4-甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例67B(80mg，0.187mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：342.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.02-2.15(m,2H),2.2(s,3H),2.6-2.68(m,2H),2.9-2.97(m,1H),3.72(s,3H),3.82-3.90(m,1H),4.6-4.66(m,1H),6.13(s,1H),7.0-7.2(m,1H),7.15-7.3(m,3H),8.19-8.2(m,1H),11.8(s,1H)。
實例70
N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例70A
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例66C(100mg，0.296mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。
實例70B
2-(4-(6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例70A(72mg，0.14mmol)替代實例5A且使用實例11B(50mg，0.094mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。
實例70C
N-苯甲基-5-氯-6-(2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例70B(90mg，0.17mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：420.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 3.36-3.41(m,2H),3.58-3.62(m,2H),4.08-4.1(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.58(s,2H),5.06-5.1(m,1H),6.57(s,1H),6.85-6.88(m,1H),7.3-7.34(m,1H),7.35-7.37(m,4H),7.63(d,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),8.47(d,J=1.4Hz,1H)。
實例71
2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例71A
2-甲醯基-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向2-(羥甲基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.0g，8.15mmol) 於二氯甲烷(25mL)中之溶液中經10分鐘緩慢添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(4.15g，9.78mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液，且用二氯甲烷萃取混合物。用水及鹽水洗滌二氯甲烷層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：144.0(M+H-Boc)。
實例71B
2-乙炔基-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71A(1.3g，5.34mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。LCMS：140.1(M+H-Boc)+。
實例71C
2-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71B(506mg，2.115mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：140.1(M+H-Boc)+。
實例71D
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71C(500mg，1.367mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。
實例71E
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71D(150mg，0.41mmol)替代實例1F，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。
實例71F
2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例71E(100mg，0.235mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：356.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.23-1.27(m,5H),1.47(s,3H),3.74(s,3H),3.79-3.82(m,2H),4.83-4.86(m,1H),6.42(s,1H),7.1(d,J=4.8Hz,1H),7.20-7.23(m,2H),7.28-7.31(m,1H),8.28(d,J=4.8Hz,1H),9.04(brs,1H),12.0(brs,1H)。
實例72
2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例72A
2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71D(150mg，0.41mmol)替代實例1F且使用4-氟-2-甲氧基苯基酸(91mg，0.533mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：456.2(M+H)+。
實例72B
2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例72A(150mg，0.329mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：356.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.44(s,3H),1.61(s,3H),3.49-3.57(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.84(s,3H),3.91-3.96(m,2H),5.10(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),6.55 (s,1H),6.88(t,J=8Hz,1H),7.02(dd,J=2.8,11.2Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.49-7.52(m,1H),8.31(d,J=5.6Hz,1H)。
實例73
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例73A
2-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,5-二甲基嗎啉-4-甲酸第三丁酯
使用實例71D(200mg，0.547mmol)替代實例1F且使用4-氯-2-甲氧基苯基酸(132mg，0.711mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：472.2(M+H)+。
實例73B
4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-(5,5-二甲基嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例73A(150mg，0.329mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含10M乙酸銨之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：372.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.21(s,3H),1.44(s,3H),3.1-3.2(m,2H),3.62-3.63(m,1H),3.79(s,1H),3.82(s,3H),4.72-4.76(m,1H),6.31(s,1H),7.10-7.14(m,2H),7.21(d,J=2Hz,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),8.21(d,J=4.8Hz,
實例74
反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺
實例74A
(反-4-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用反-4-甲醯基環己基胺基甲酸第三丁酯(600mg，2.64mmol) 替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。
實例74B
[反-4-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)環己基]胺基甲酸第三丁酯
使用實例74A(348mg，1.558mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：349.9(M+H)+。
實例74C
(反-4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
用第三丁醇鉀(122mg，1.085mmol)處理實例74B(150mg，0.429mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物12小時。用冰水淬滅混合物，且萃取至乙酸乙酯(30mL×2)中。用水及鹽水溶液(各25mL)洗滌有機層，且分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：250.1(M+H)+。
實例74D
反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺
使用實例74C(100mg，0.286mmol)替代實例5A且使用5-氟-2-甲氧基苯基酸(73mg，0.429mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含10M乙酸銨之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.14-1.23(m,2H),1.46-1.55(m,2H),1.84-1.89(m,2H),1.99-2.02(m,2H),3.17(s,2H),3.73-3.74(m,5H),5.93(s,1H),6.99-7.01(m,1H),7.16-7.21(m,2H),7.24-7.29(m,1H),8.12-8.14(m,1H),11.5(s,1H)。
實例75
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺
實例75A
(3-甲醯基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向3-(羥甲基)環己基胺基甲酸第三丁酯(1.4g，6.11mmol)於二甲亞碸(10mL)中之溶液中添加三乙胺(1.853g，18.32mmol)，繼而添加含吡啶-三氧化硫(2.92g，18.32mmol)之5mL二甲亞碸，且在室溫下攪拌混合物1小時。用冰水淬滅混合物，且萃取至乙酸乙酯(30mL×2)中。用水及鹽水溶液(各25mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到標題化合物。
實例75B
(3-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例75A(1.3g，5.72mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。LCMS：124(M+H-Boc)+。
實例75C
[3-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)環己基]胺基甲酸第三丁酯
使用實例75B(409mg，1.833mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：450.2(M+H)+。
實例75D
(3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例75C(550mg，1.222mmol)替代實例74B，使用實例74C中所述之程序製備標題化合物。LCMS：350.1(M+H)+。
實例75E
(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例75D(400mg，1.143mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：340.2(M+H-Boc)+。
實例75F
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己胺
使用實例75E(400mg，0.910mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.21-1.54(m,4H),1.84-2.03(m,3H),2.21-2.24(m,1H),2.84-2.90(m,1H),3.13-3.18(m,1H),3.72(s,3H),6.02(s,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.26-7.31(m,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H)。
實例76
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例76A
4-(3-溴-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向實例17F(300mg，0.705mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(188mg，1.058mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含15%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：506(M+3)+。
實例76B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例76A(200mg，0.397mmol)之1,4-二噁烷(6mL)中添加1.2M二甲基鋅之甲苯溶液(0.991ml，1.190mmol)，繼而添加[1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(16.19mg，0.020mmol)，且在100℃下加熱混合物30分鐘。冷卻混合物，用氯化銨溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：440.2(M+H)+。
實例76C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例76B(100mg，0.228mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.72(s,3H),1.83-1.89(m,2H),1.98-2.09(m,2H),3.0-3.09(m,2H),3.36-3.40(m,2H),3.65(s,3H),6.8(d,J=4.8Hz,1H),7.06(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),7.11-7.14(m,1H),7.24-7.29(m,1H),8.14(d,J=4.8Hz,1H),8.78(d,J=8.4Hz,1H),11.54(s,1H)。
實例77
N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例77A
4-溴-5-氯-3-碘吡啶-2-胺
將實例52A(3g，14.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液加熱至40℃，且添加氯化碘(2.82g，17.35mmol)。在40℃下攪拌3小時後，添加第二批氯化碘(2.82g，17.35mmol)，且在40℃下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫，且用冰冷水淬滅。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取混合物，且用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：334.6(M+H)+。
實例77B
4-((2-胺基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例77A(1g，3.00mmol)替代實例1A且使用實例17C(942mg，4.50mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：415.8(M+H)+。
實例77C
4-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例77B(800mg，1.929mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：415.8(M+H)+。
實例77D
4-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例77C(500mg，1.206mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(403mg，1.808mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：331.0(M+H)。
實例77E
4-(4-(6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例77D(150mg，0.348mmol)在密封管中與苯甲胺(1mL)一起於100℃下加熱12小時。用水及乙酸乙酯稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌乙酸乙酯層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：519.7(M+H)+。
實例77F
N-苯甲基-6-(5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例77E(160mg，0.309mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：418.2(M+H)+。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.50-1.54(m,2H),1.8-1.88(m,2H),2.64-2.69(m,3H),3.05-3.08(m,2H),4.50(s,2H),5.9(s,1H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=7.2Hz,1H),7.21(brs,1H),7.30-7.31(m,4H),7.54(t,J=8Hz,1H),8.16(s,1H)。
實例78
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例78A
3-((2-胺基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例77A(286mg，0.858mmol)替代實例1A，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：416(M+H)+。
實例78B
3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例78A(400mg，0.98mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：415.8(M+H)+。
實例78C
3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例78B(150mg，0.362mmol)之1mL水及4mL二噁烷中添加含碳酸鉀(125mg，0.904mmol)之1mL水，繼而添加3-氟苯基酸(55.7mg，0.398mmol)。將混合物用氮氣脫氣10分鐘，且添加肆三苯基膦(20.90mg，0.018mmol)。在Biotage Initiator微波中於100℃下加熱混合物隔夜。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，且依序用水(50×3mL)、鹽水溶液(25mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：330.0(M+H-Boc)+。
實例78D
5-氯-4-(3-氟苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例78C(120mg，0.279mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：330.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.67-1.70(m,2H),1.86-1.9(m,1H),2.05-2.1(m,1H),2.8-2.84(m,1H),3.07-3.10(m,2H),3.27(d,J=12Hz,1H),3.47-3.50(m,1H),6.05(s,1H),7.32-7.36(m,3H),7.59-7.61(m,1H),8.29(s,1H)。
實例79
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例79A
3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例78B(150mg，362mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(121mg，0.543mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：430.9(M+H)+。
實例79B
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例79A(100mg，0.232mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：331(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66-1.85(m,3H),2.08-2.12(m,1H),2.81-2.83(m,1H),3.07-3.16(m,1H),3.22-3.28(m,2H),3.48-3.51(m,1H),6.15(d,J=1.6Hz,1H),7.33(dd,J=2,8Hz,1H),7.65(d,J=2,7.2Hz,1H),8.17-8.23(m,1H),9.11-9.18(m,1H),12.2(s,1H)。
實例80
N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例80A
3-(4-(6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例79A(80mg，0.186mmol)替代實例77D，使用實例77E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：519(M+H)+。
實例80B
N-苯甲基-6-(5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例80A(80mg，0.154mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。LCMS：417.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.61-1.85(m,2H),2.04-2.08(m,1H),2.78-2.80(m,1H),3.22-3.30(m,2H),3.36-3.47(m,2H),4.61(s,2H),6.10(s,1H),6.93(brs,2H),7.30-7.38(m,6H),7.9(brs,1H),8.31(s,1H),9.24(brs,1H),12.2(s,1H)。
實例81
6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
實例81A
3-(5-氯-4-(6-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例79A(25mg，0.058mmol)替代實例77D且使用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(53mg，0.464mmol)替代苯甲胺，使用實例77E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：527(M+H)+。
實例81B
6-(5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
使用實例81A(15mg，0.029mmol)替代實例1G，使用實例1H中 所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：425.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.58-1.92(m,3H),2.81-2.86(m,1H),2.98-3.10(m,1H),3.15-3.18(m,8H),3.18-3.32(m,5H),3.68-3.86(m,2H),6.22(s,1H),6.86(d,J=6.8Hz,1H),6.90-6.95(m,1H),7.25-7.35(m,1H),8.32(s,1H)。
實例82
N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例80A(100mg，0.193mmol)替代實例2A，使用實例8中所述之程序製備標題化合物。LCMS：433.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.44-1.47(m,1H),1.72-1.75(m,1H),1.92-2.07(m,2H),2.78(s,3H),3.03-3.15(m,3H),3.45-3.62(m.2H),4.50(s,2H),6.02(s,1H),6.65-6.76(m,2H),7.22-7.32(m,5H),7.57-7.60(m,1H),8.23(s,1H),9.65(brs,1H),12.0(s,1H)。
實例83
3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
實例83A
3-((2-胺基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例77A(200mg，0.600mmol)替代實例1A且使用實例16A(130mg，0.780mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：373.8(M+2)+。
實例83B
3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例83A(200mg，0.537mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：373.8(M+2)+。
實例83C
3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例83B(100mg，0.268mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺且使用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(90mg，0.403mmol)替代實例5A，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：389.1(M+H)+。
實例83D
3-(4-(6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯
使用實例83C(90mg，0.231mmol)替代實例77D，使用實例77E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：475.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.41-1.69(m,4H),1.96-1.98(m,1H),2.75-3.0(m,4H),3.59(s,3H),4.58(s,2H),6.0(s.1H),6.77-6.85(m,2H),7.22-7.34(m,5H),7.67(brs,1H),8.22(s,1H),12.0(s,1H)。
實例84
N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
實例84A
4-溴-5-氯-3-((1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-胺
使用實例77A(200mg，0.600mmol)替代實例1A且使用實例15A(581mg，2.70mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：422(M+H)+。
實例84B
4-溴-5-氯-2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例84A(500mg，1.188mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：421.0(M+H)+。
實例84C
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例84B(200mg，0.475mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(159mg，0.713mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：437.1(M+H)+。
實例84D
N-苯甲基-6-(5-氯-2-(1-(異丙基磺醯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例84C(200mg，0.458mmol)替代實例77D，使用實例77E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(AG/AD/PP/C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：524.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.20-1.22(m,7H),1.5-1.51(m,2H),1.76-1.77(m,1H),1.98-2.0(m,1H),2.87-2.94(m,2H),3.64-3.67(m.2H),3.79-3.81(m,1H),4.54(s,2H),6.02(s,1H),6.63-6.72(m,1H),6.82-6.86(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.38(m,4H),7.6-7.64(m,1H),8.22(s,1H),12.0(s,1H)。
實例85
3-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己胺
實例85A
(3-((2-胺基-4-溴-5-氯吡啶-3-基)乙炔基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例77A(600mg，1.800mmol)替代實例1A且使用實例75B (603mg，2.70mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：374(M+3-NCOOH)+。
實例85B
(3-(4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例85A(600mg，1.39mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：329.7(M+H-Boc)+。
實例85C
(3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例85B(200mg，0.466mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用3-氟苯基酸(98mg，0.700mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：344(M+H-Boc)+。
實例85D
3-(5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己胺
使用實例85C(200mg，0.451mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(ECLIPSE XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：343.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.24-1.31(m,1H),1.43-1.55(m,1H),1.84-1.88(m,2H),1.96-2.02(m,2H),2.16-2.24(m,2H),2.84-2.90(m,1H),3.12-3.19(m,1H),7.29-7.34(m,4H),7.57-7.60(m,1H),8.24(s,1H)。
實例86
6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺
實例86A
(3-(5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲 酸第三丁酯
使用實例85B(200mg，0.466mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯且使用2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(156mg，0.700mmol)替代實例5A，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：345(M+H-Boc)+。
實例86B
(3-(4-(6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
使用實例86A(200mg，0.58mmol)替代實例77D，使用實例77E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：432(M+H-Boc)+。
實例86C
6-(2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-苯甲基吡啶-2-胺
使用實例86B(250mg，0.470mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：432.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.22-1.29(m,2H),1.38-1.47(m,2H),1.8-1.86(m,2H),1.94-1.97(m,1H),2.14-2.17(m,1H),2.76-2.79(m,1H),3.11-3.17(m,1H),4.51(s,2H),5.89(s,1H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),6.8(d,J=6.8Hz,1H),7.23-7.25(m,1H),7.32(d,J=4Hz,4H),7.63(t,J=8Hz,1H),8.20(s,1H)。
實例87
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例87A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將4-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.00g，29.7 mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基酸(5.54g，32.6mmol)、2M碳酸鉀水溶液(66.7mL，133mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(1.453g，1.779mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(250mL)中之懸浮液用氮氣脫氣，且在100℃下加熱1.5小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且用碳酸氫水溶液(兩次)及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion急驟系統以庚烷/乙酸乙酯(75：25至60：40)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)+。
實例87B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下，向實例87A(4.24g，11.09mmol)於四氫呋喃中之溶液中逐滴添加含2M二異丙基胺化鋰(8.32mL，16.63mmol)之四氫呋喃/庚烷/乙苯。30分鐘後，將含碘(5.63g，22.18mmol)之四氫呋喃(50mL)經導管通入混合物中。在-78℃下攪拌混合物3小時，用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾，且濃縮直至形成沈澱物。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 508.9(M+H)+。
實例87C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例87B(1.600g，3.15mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.071g，3.46mmol)、肆三苯基膦鈀(0.182g，0.157mmol)及碳酸氫鈉水溶液(15mL)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之混合物用氮氣脫氣，且在80℃下加熱3小時。冷卻後，用水及鹽水淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上 使用ISCO Companion急驟系統以庚烷/乙酸乙酯(65：35至5：5)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 564.1(M+H)+。
實例87D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例87C(400.0mg，0.710mmol)及20%氫氧化鈉溶液(0.7mL)於二噁烷(6mL)中之混合物在90℃下加熱6小時。濃縮混合物，且用乙酸乙酯處理殘餘物，且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮直至蒸發大部分溶劑。過濾固體，用乙酸乙酯/庚烷洗滌，且在真空下乾燥，得到經保護之中間物。將中間物溶解於二氯甲烷(8mL)中，且用三氟乙酸(0.547mL，7.10mmol)處理，且攪拌混合物3小時並濃縮。將殘餘物溶解於2.5mL甲醇中，且用4mL含1M氯化氫之乙醚處理。攪拌15分鐘後，用乙醚處理混合物。過濾固體，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.93-2.83(m,2H),3.50(t,J=6.1Hz,2H),3.83(s,3H),4.01-3.96(m,2H),6.65-6.59(m,1H),6.74(s,1H),7.38-7.21(m,3H),7.58(d,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)+。
實例88
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
實例88A
2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶
向2-溴-6-氟吡啶(5.0g，28.4mmol)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(8.6g，34.1mmol)及乙酸鉀(5.6g，56.8mmol)，繼而添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二 茂鐵]二氯鈀(II)(1.2g，1.4mmol)，且將混合物用氮氣脫氣。在110℃下加熱混合物10小時，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：224(M+H)+。
實例88B
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例17E(500mg，1.5mmol)、實例88A(400mg，1.8mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(52mg，0.07mmol)於7/3/2 1,2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(15mL)中之混合物中添加2M碳酸鈉溶液(1.1mL)，且在150℃下於微波反應器(Biotage Initiator)中加熱混合物30分鐘。冷卻後，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，且經矽藻土過濾。濃縮濾液，且藉由管柱層析(矽膠，100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物。LCMS：397(M+H)+。
實例88C
6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺
將實例88B(40mg，0.1mmol)及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(116mg，1.0mmol)於二甲亞碸(1mL)中之混合物在密封管中於110℃下加熱30分鐘。用二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，且用水洗滌。濃縮有機相，且藉由管柱層析(矽膠，含10%甲醇之乙酸乙酯)純化，得到經Boc保護之中間物。向含中間物之二氯甲烷(5mL)中添加三氟乙酸(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮且藉由HPLC(Zorbax C-18，使用0-100%水/乙腈之梯度，含有0.1%三氟乙酸)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.13-1.41(m,2 H),1.63-1.73(m,2 H),1.74-1.95(m,3 H),2.28(d,J=11.19Hz,2 H),2.99- 3.18(m,3 H),3.20-3.35(m,4 H),3.39(d,J=12.55Hz,2 H),3.88(dd,J=11.19,2.71Hz,2 H),6.68(d,J=8.48Hz,1 H),6.79(s,1 H),7.18(d,J=7.12Hz,1 H),7.50(d,J=5.09Hz,1 H),7.55-7.68(m,1 H),8.26(d,J=5.09 Hz,1 H)。LCMS：392(M+H)+。
實例89
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
用含37%甲醛之水(12mg，0.4mmol)處理實例88C(15mg，0.04mmol)於甲醇(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加氰基硼氫化鈉(5mg，0.08mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。用二氯甲烷稀釋混合物，且用水洗滌。濃縮有機相，且藉由HPLC(Zorbax C-18，使用0-100%水/乙腈之梯度，含有0.1%三氟乙酸)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.17-1.38(m,2 H),1.64-1.73(m,2 H),1.77-1.96(m,4 H),2.34(d,J=13.56Hz,4 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),3.00-3.20(m,4 H),3.56(d,J=11.53Hz,2 H),3.88(dd,J=10.68,3.22Hz,2 H),6.68(d,J=8.48Hz,1 H),6.77-6.83(m,1 H),7.18(d,J=7.80Hz,1 H),7.50(d,J=5.09Hz,1 H),7.58-7.63(m,1 H),8.24-8.27(m,1 H)。LCMS：406(M+H)+。
實例90
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例90A
向實例88B(136mg，0.34mmol)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮且藉由HPLC(Zorbax C-18，使用0-100%水/乙腈之梯度，含有0.1%三氟乙 酸)純化，得到標題化合物。LCMS：297(M+H)+。
實例90B
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例90A(89mg，0.3mmol)替代實例88C，使用實例89中所述之程序製備標題化合物。LCMS：311(M+H)+。
實例90C
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺
使用實例90B(40mg，0.13mmol)替代實例88B且使用3-苯基丙-1-胺(122mg，0.9mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-2.00(m,4 H),2.32(d,J=13.56Hz,2 H),2.65-2.74(m,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.96-3.21(m,3 H),3.41(t,J=6.95Hz,2 H),3.54(d,J=12.21Hz,2 H),6.66(d,J=8.48Hz,1 H),6.76(s,1 H),7.11-7.36(m,6 H),7.49(d,J=5.09Hz,1 H),7.61(t,J=7.80Hz,1 H),8.25(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：426(M+H)+。
實例91
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例90B(40mg，0.13mmol)替代實例88B且使用吡啶-3-基甲胺(139mg，1.3mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.63-1.91(m,2 H),2.16-2.29(m,2 H),2.83(s,3 H),2.96(d,J=11.87Hz,1 H),3.04-3.16(m,2 H),3.53(d,J=11.87Hz,2 H),4.73(s,2 H),6.59(s,1 H),6.68(d,J=8.14Hz,1 H),7.24(d,J=7.46Hz,1 H),7.41-7.44(m,1 H),7.57-7.64(m,1 H),7.69(dd,J=7.80,5.09Hz,1 H),8.16(d, J=7.80Hz,1 H),8.20(d,J=5.09Hz,1 H),8.62(dd,J=5.43,1.36Hz,1 H),8.75(s,1 H)。LCMS：399(M+H)+。
實例92
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺
使用實例90B(35mg，0.11mmol)替代實例88B且使用2-(苯硫基)乙胺(173mg，1mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用如實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.66-1.87(m,2 H),2.17-2.31(m,2 H),2.83(s,3 H),2.91-3.21(m,6 H),3.30-3.43(m,1 H),3.54(d,J=11.87Hz,2 H),6.59(s,1 H),6.69(d,J=8.14Hz,1 H),7.26(d,J=7.12Hz,1 H),7.43(d,J=5.09Hz,1 H),7.58-7.65(m,2 H),7.75(dd,J=7.97,5.26Hz,1 H),8.21(d,J=5.09Hz,2 H),8.60-8.70(m,1 H),8.78(d,J=1.36Hz,1 H)。LCMS：444(M+H)+。
實例93
N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.1mmol)替代實例88B且使用環丙基甲胺(69mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.20-0.33(m,2 H),0.43-0.57(m,2 H),1.08-1.26(m,1 H),1.74-1.95(m,2 H),2.26-2.41(m,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.97-3.21(m,4 H),3.30(d,J=6.78Hz,2 H),3.56(d,J=11.87Hz,2 H),6.68(d,J=6.44Hz,1 H),6.82(s,1 H),7.19(d,J=7.12Hz,1 H),7.51(d,J=5.09Hz,1 H),7.57-7.66(m,1 H),8.25(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：444(M+H)+。
實例94
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例94A
2-((2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用2-乙炔基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.5g，12.80mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 421.9(M+H)+。
實例94B
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例94A(2.5g，5.93mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 321.9(M+H)+。
實例94C
2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例94B(200mg，0.622mmol)之四氫呋喃(1.5mL)及水(0.5mL)中添加磷酸鉀(400mg，1.884mmol)，繼而添加5-氟-2-甲氧基苯基酸(140mg，0.824mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]氯[3-苯基烯丙基]鈀(II)(40mg，0.062mmol)。在60℃下對混合物進行微波照射(Biotage Initiator)90分鐘。用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土過濾後，用水及鹽水(各50mL)洗滌有機層，且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且藉由使用Grace SF25-40g管柱以0-100%乙酸乙酯/己烷溶離進行急驟層析來純化，得到標題化合物。LCMS：412.2(M+H)+。
實例94D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向含實例94C(30mg，0.073mmol)之二氯甲烷(1mL)中添加三氟乙酸(1mL，12.98mmol)，且攪拌混合物15小時。濃縮混合物，且藉由逆相急驟層析(SiO2-C18，0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.47-1.95(m,4H),3.34-3.30(m,2H),3.74(s,3H),4.88-4.71(m,1H),6.45(d,J=1.7,1H),7.13(d,J=4.9,1H),7.26-7.17(m,2H),7.34-7.26(m,1H),8.30(d,J=4.9,1H),8.87(br.s,1H),9.41(br.s,1H),11.97(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z 312.2(M+H)+。
實例95
N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(35mg，0.13mmol)替代實例88B且使用(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺(162mg，1.3mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.99-1.11(m,2 H),1.14(s,6 H),1.67(dd,J=13.22,2.71Hz,2 H),1.76-1.94(m,2 H),1.95-2.11(m,1 H),2.20-2.30(m,1 H),2.35(d,J=11.87Hz,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.97-3.21(m,4 H),3.26(t,J=6.95Hz,2 H),3.56(d,J=12.21Hz,2 H),6.64(d,J=7.80Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.17(d,J=7.12Hz,1 H),7.50(d,J=5.09Hz,1 H),7.54-7.60(m,1 H),8.24(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：434(M+H)+。
實例96
N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.10mmol)替代實例88B且使用N-甲基-1-苯基甲胺(112mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實 例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.52-1.80(m,2 H),2.15(d,J=13.90Hz,2 H),2.67-2.77(m,1 H),2.81(d,J=4.75Hz,3 H),2.95-3.10(m,4 H),3.13(s,3 H),4.95(s,2 H),6.65(s,1 H),6.74(d,J=8.48Hz,1 H),7.27(dd,J=6.44,3.05Hz,3 H),7.33(d,J=5.76Hz,2 H),7.45(s,1 H),7.49(d,J=5.43Hz,1 H),7.64-7.73(m,1 H),8.20(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：412(M+H)+。
實例97
N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.10mmol)替代實例88B且使用(3-氯苯基)甲胺(137mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.64-1.85(m,2 H),2.22(d,J=13.90Hz,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.91-3.02(m,1 H),3.05-3.19(m,2 H),3.53(d,J=11.53Hz,2 H),4.65(s,2 H),6.64(d,J=2.37Hz,1 H),6.67(s,1 H),7.22(d,J=7.12Hz,1 H),7.27-7.33(m,2 H),7.33-7.39(m,3 H),7.43(s,1 H),7.47(d,J=5.43Hz,1 H),8.19-8.22(m,1 H)。LCMS：412(M+H)+。
實例98
2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例98A
(4-氯-3-(環己基乙炔基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
用碘化銅(I)(0.027g，0.141mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.099g，0.141mmol)處理含4-氯-3-碘吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.0g，2.82mmol)之10mL四氫呋喃，且將混合物用氮氣淨化5分鐘。添加乙炔基環己烷(0.472mL，3.67mmol)及三乙胺(1.179mL，8.46mmol)，且在氮氣下攪拌混合物隔夜。經矽藻土過濾混合物，且 用檸檬酸水溶液(一次)、水(兩次)及鹽水(一次)洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。MS(DCI)m/e 335/337(M+H)+。
實例98B
4-氯-2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用第三丁醇鉀(729mg，6.50mmol)及18-冠-6(68.7mg，0.260mmol)處理實例98A(870mg，2.60mmol)於20mL甲苯中之溶液，且在65℃下加熱混合物6小時且在85℃下加熱隔夜。將經冷卻之混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層(兩次)。用水(一次)及鹽水(兩次)沖洗經合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物懸浮於乙醚中，且收集固體並用乙醚沖洗，得到標題化合物。MS(DCI)m/e 235/237(M+H)+。
實例98C
2-環己基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例98B(200mg，0.852mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(188mg，1.108mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基]鈀(II)(50mg，0.077mmol)及磷酸鉀(543mg，2.56mmol)於8mL 3：1四氫呋喃：水中之溶液用氮氣淨化，且在氮氣下於60℃下加熱4小時。用水及乙酸乙酯稀釋經冷卻之混合物，且經矽藻土過濾。將混合物萃取至乙酸乙酯中(兩次)，且用鹽水沖洗經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(1：1乙酸乙酯：己烷)純化，僅得到少量物質。用10%甲醇/二氯甲烷洗滌管柱，且溶離剩餘物質。使經合併之殘餘物懸浮於乙醚中，且收集固體，且用乙醚沖洗，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.20-1.48(m,5 H)1.64-1.76(m,3 H)1.99-2.02(m,2 H)2.70-2.73(m,1 H)3.72(s,3 H)5.92(s,1 H)6.99(d,J=5.08Hz,1 H)7.15-7.27(m,3 H)8.12(d, J=4.75Hz,1 H)11.50(s,1 H)。MS(DCI)m/e 325(M+H)+。
實例99
1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酮
向實例94D(0.035g，0.112mmol)及三乙胺(0.1mL，0.717mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中緩慢添加乙醯氯(1M，於二氯甲烷中，0.11mL，0.11mmol)，且在室溫下攪拌混合物5分鐘。濃縮混合物，且藉由逆相急驟層析(SiO2-C18，10-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.36-1.73(m,7H),3.81-3.31(m,6H),5.18(dd,J=8.1,6.5,1H),6.00(dd,J=21.8,1.2,1H),7.12(dd,J=10.1,5.1,1H),7.35-7.16(m,3H),8.23(d,J=5.1,1H),11.85(d,J=49.2,1H)。MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+。
實例100
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酮
將實例87(30.0mg，0.076mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(N-吡咯啶基)鏻(47.3mg，0.091mmol)、三乙胺(0.042mL，0.303mmol)及乙酸(5.20μl，0.091mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)中之混合物攪拌5小時。用水及鹽水淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用乙酸乙酯稀釋經合併之有機層直至澄清，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 1.17(t,J=7.2Hz,2H),2.04(s,1.5H),2.07(s,1.5H),3.67-3.58(m,2H),3.74(s,3H),4.22-4.11(m,2H),6.25(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),6.51(bs,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.32-7.16(m,3H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),11.89-11.81(m, 1H)。MS(ESI+)m/z 366.1(M+H)+。
實例101
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-2-羥基乙酮
使用2-羥基乙酸替代乙酸，如實例100中所述製備標題化合物。藉由在Zorbax RX-C18管柱(250×21.2mm，7μm粒度)上使用15%至100%甲醇：0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.69-2.58(m,2H),3.79-3.62(m,1H),3.86-3.82(m,4H),4.37-4.16(m,4H),6.64-6.50(m,2H),7.34-7.19(m,3H),7.52(d,J=6.1Hz,1H),8.29(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 382.2(M+H)+。
實例102
N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.10mmol)替代實例88B且使用(2,6-二氟苯基)甲胺(138mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.65-1.85(m,2 H),2.22(d,J=13.22Hz,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.90-3.02(m,1 H),3.04-3.18(m,2 H),3.54(d,J=12.21Hz,2 H),4.67(s,2 H),6.60(d,J=1.36Hz,1 H),6.68(d,J=8.14Hz,1 H),7.07-7.37(m,3 H),7.45(d,J=5.09Hz,1 H),7.55-7.64(m,1 H),8.20(d,J=5.09Hz,1 H),8.19(s,1 H)。LCMS：434(M+H)+。
實例103
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例94D(0.07g，0.130mmol)及三乙胺(0.1mL，0.717mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加甲醛(37%，於水中)(0.2mL，2.69 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加氰基硼氫化鈉(0.03g，0.477mmol)，且在室溫下攪拌混合物15小時。接著添加三氟乙酸(1mL)，且攪拌混合物1小時。濃縮且藉由逆相急驟層析(SiO2-C18，0-100%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.46-1.99(m,4H),2.82(d,J=4.8,3H),3.74(s,3H),4.65-4.48(m,1H),6.57(d,J=2.0,1H),7.16(d,J=5.0,1H),7.36-7.19(m,3H),8.33(d,J=4.9,1H),9.70(br.s,1H),δ 12.05(br.s,1H)。MS(ESI+)m/z 326.0(M+H)+。
實例104
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.10mmol)替代實例88B且使用(S)-1-苯基乙胺(117mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.52(d,J=7.02Hz,3 H),1.77-1.93(m,2 H),2.27(d,J=14.34Hz,2 H),2.84(d,J=3.97Hz,3 H),2.97-3.08(m,1 H),3.13(d,J=12.21Hz,2 H),3.57(d,J=11.60Hz,2 H),5.22(d,J=6.71Hz,1 H),6.63(s,1 H),6.71(d,J=8.24Hz,1 H),7.18-7.25(m,2 H),7.34(t,J=7.63Hz,2 H),7.41-7.50(m,3 H),7.63(t,J=7.93Hz,1 H),8.27(d,J=5.49Hz,1 H)。LCMS：412(M+H)+。
實例105
N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(30mg，0.10mmol)替代實例88B且使用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲胺(146mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.90(m,2 H),2.25(d,J=13.12Hz,2 H),2.81(d,J=3.97Hz,3 H),3.00(t,J=12.05Hz,1 H),3.06-3.15(m,2 H),3.52(d,J=11.90Hz,2 H),4.53(s,2 H),5.95(s,2 H),6.65(d,J=8.54Hz,1 H),6.71(s,1 H),6.86(s,1 H),6.93(s,1 H),7.16(s,1 H),7.22(t,J=6.87Hz,1 H),7.50(d,J=5.19Hz,1 H),7.59(t,J=7.78Hz,1 H),8.23(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：442(M+H)+。
實例106
5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例106A
6-溴-5-氯吡啶-2-胺
向6-溴吡啶-2-胺(10g，58mmol)於乙腈(150mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(8.1g，60mmol)，且在80℃下加熱混合物10小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，且用水洗滌。濃縮有機相，且藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：208(M+H)+。
實例106B
6-溴-5-氯吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
向實例106A(7.1g，34.2mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(9g，68mmol)、三乙胺(6.9g，68mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.04g，8.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，且用水洗滌。濃縮有機相，且藉由管柱層析(矽膠，含10%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：308(M+H)+。
實例106C
5-氯-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
向實例21A(100mg，0.23mmol)、實例106B(108mg，0.35 mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(16mg，0.02mmol)、三環己基膦(7mg，0.02mmol)及碳酸銫(230mg，0.7mmol)之混合物中添加二噁烷(10mL)，且將混合物用氮氣脫氣，且在110℃下加熱10小時。冷卻後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，且經矽藻土過濾。濃縮濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(0.5mL)中。在室溫下攪拌混合物2小時，濃縮，且藉由HPLC(Zorbax C-18，使用0-100%水/乙腈之梯度，含有0.1%三氟乙酸)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.71-1.87(m,2 H)2.22(d,J=12.82Hz,2 H),2.94-3.12(m,3 H),3.36(d,J=12.51Hz,2 H),6.11(s,1 H),6.73(d,J=8.85Hz,1 H),7.17(d,J=4.88Hz,1 H),7.75(d,J=8.85Hz,1 H),8.27(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：327(M+H)+。
實例107
N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用2-(苯硫基)乙胺(146mg，1.0mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.75-1.92(m,2 H),2.26(d,J=12.21Hz,2 H),2.98-3.15(m,3 H),3.20-3.27(m,2 H),3.38(d,J=12.51Hz,2 H),3.60-3.69(m,2 H),6.64(d,J=8.24Hz,1 H),6.75(s,1 H),7.16(d,J=7.32Hz,1 H),7.19-7.25(m,3 H),7.37(d,J=7.32Hz,2 H),7.52(d,J=5.19Hz,1 H),7.62(t,J=7.93Hz,1 H),8.28(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：430(M+H)+。
實例108
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙酮
在室溫下，向實例59F(50mg，0.130mmol)及三乙胺(0.091 mL，0.651mmol)於二氯甲烷(2mL)中之懸浮液中添加乙醯氯(0.195mL，0.195mmol)。攪拌混合物16小時，濃縮，且藉由逆相急驟層析(矽膠-C18，15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.95(d,J=4.1Hz,3H),1.98-2.40(m,3H),3.23-3.42(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.73(s,3H),3.77-3.96(m,2H),6.11(dd,J=10.4,1.7Hz,1H),7.08(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),7.15-7.34(m,3H),8.20(d,J=5.1Hz,1H),11.81(s,1H)。MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+。
實例109
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醇
實例109A
2-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)吡咯啶-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例59F(50mg，0.130mmol)於二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.036mL，0.260mmol)，繼而添加乙酸(0.037mL，0.651mmol)及(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(0.050mL，0.260mmol)。攪拌5分鐘後，添加MP-氰基硼氫化物(2.49mmol/g，209mg，0.52mmol)，且在室溫下震盪混合物16小時。濾除樹脂，且用甲醇/二氯甲烷(2×3mL)洗滌。濃縮粗混合物，且其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：470.3(M+H)+。
實例109B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙醇
將實例109A(61.1mg，0.13mmol)及三氟乙酸(0.6mL，7.79mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮混合 物，且藉由逆相急驟層析(矽膠-C18，15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.07-2.25(m,1H),2.42(d,J=7.7Hz,1H),3.23-3.37(m,3H),3.70(d,J=5.2Hz,4H),3.73(s,3H),3.90(dd,J=18.6,7.5Hz,2H),5.39(s,1H),6.16-6.25(m,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.24-7.33(m,1H),8.20(d,J=5.0Hz,1H),9.78(s,1H),11.73(s,1H),11.80(s,1H)。MS(ESI+)m/z 356.1(M+H)+。
實例110
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例59F(50mg，0.130mmol)於二氯甲烷(1mL)/甲醇(1mL)中之溶液中添加三乙胺(0.036mL，0.260mmol)，繼而添加乙酸(0.037mL，0.651mmol)及四氫-4H-哌喃-4-酮(0.024mL，0.260mmol)。攪拌5分鐘後，添加MP-氰基硼氫化物(2.49mmol/g，209mg，0.52mmol)，且在室溫下震盪混合物16小時。濾除樹脂，且用甲醇/二氯甲烷(2×3mL)洗滌。濃縮粗混合物，且藉由逆相急驟層析(矽膠-C18，15-60%乙腈/水/0.1%三氟乙酸)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.48-1.69(m,2H),1.93-2.36(m,4H),3.20-3.49(m,6H),3.73(s,3H),3.79-4.01(m,3H),6.23(dd,J=4.3,1.9Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.15-7.33(m,3H),8.17-8.24(m,1H),9.72-9.95(m,1H),11.72-11.84(m,1H)。MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
實例111
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用2-吡啶甲醛(0.025mL，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4- 酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.16-2.32(m,1H),3.73(s,3H),3.75-3.90(m,3H),4.65(s,2H),6.21(d,J=1.8Hz,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),7.23-7.34(m,1H),7.44-7.55(m,2H),7.93(td,J=7.7,1.8Hz,1H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),8.64-8.71(m,1H),10.37-10.57(m,1H),11.77(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)+。
實例112
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-3-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用3-吡啶甲醛(0.025mL，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.85-2.41(m,1H),3.16-3.64(m,4H),4.53(m,2H),6.24(bs,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),7.16-7.26(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),8.07(dt,J=7.9,1.9Hz,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),8.70(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.78(d,J=2.1Hz,1H),10.41(bs,1H),11.87-11.92(m,1H)。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)+。
實例113
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用4-吡啶甲醛(0.025mL，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.05-2.32(m,1H),3.73(s,3H),3.85-3.93(m,1H),4.54(s,2H),6.23(s,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),7.16-7.33(m,3H),7.61-7.67(m,2H),8.22(d,J=5.0Hz,1H),8.72- 8.77(m,2H),11.75-11.94(m,1H)。MS(ESI+)m/z 403.0(M+H)+。
實例114
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用四氫-哌喃-3-甲醛(29.7mg，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.40(m,1H),1.42-1.57(m,1H),1.56-1.65(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.91-2.50(m,4H),2.87-3.44(m,5H),3.74(m,3H),3.72-4.09(m,4H),6.20-6.26(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.18-8.25(m,1H),9.65-9.83(m,1H),11.78-11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。
實例115
(2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
使用(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(83mg，0.520mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.42(m,9H),2.01-2.28(m,1H),3.25-3.32(m,5H),3.73(s,3H),3.75-4.34(m,4H),6.18-6.25(m,1H),7.05-7.11(m,2H),7.16-7.25(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.21(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),9.72-9.94(m,1H),11.76-11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+。
實例116
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-聯吡咯啶-1'-甲酸第三丁酯
使用3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(48.2mg，0.260mmol)替代 四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.44(m,9H),1.66-2.46(m,4H),2.39-2.65(m,2H),3.20-3.32(m,3H),3.64-3.85(m,4H),3.86-4.04(m,4H),6.25(s,1H),7.08(d,J=4.9Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.24-7.33(m,1H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),10.31(d,J=48.4Hz,1H),11.75-11.88(m,1H)。MS(ESI+)m/z 481.0(M+H)+。
實例117
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡咯啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛(29.7mg，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.10-1.34(m,2H),1.34-1.81(m,2H),1.86-2.35(m,2H),2.37-2.60(m,1H),3.15(t,J=6.1Hz,2H),3.27(t,J=11.1,9.2Hz,4H),3.74(s,3H),3.83-3.93(m,2H),3.96-4.08(m,1H),6.20-6.27(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.17-7.26(m,2H),7.25-7.33(m,1H),8.22(d,J=5.0Hz,1H),9.63-9.84(m,1H),11.81-11.92(m,1H)。MS(ESI+)m/z 410.1(M+H)+。
實例118
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡咯啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用2-(N-嗎啉基)乙醛鹽酸鹽水合物(47.8mg，0.260mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.13-2.26(m,1H),2.45-2.57(m,1H),2.64-3.39(m,8H),3.73(s,3H),3.77-3.92(m,4H),6.21(s,1H),7.09(d,J=4.9Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.29(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.22(d,J=4.9Hz,1H),11.77-11.93(m,1H)。 MS(ESI+)m/z 425.0(M+H)+。
實例119
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例87(35.0mg，0.088mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.011mL，0.141mmol)及三乙胺(0.074mL，0.530mmol)。攪拌混合物3小時，且用水處理。過濾固體，用水洗滌且烘乾，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.65-2.58(m,2H),2.94(s,3H),3.37(t,J=5.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.94-3.88(m,2H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),6.56-6.51(m,1H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.32-7.16(m,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),11.89-11.84(m,1H)。MS(ESI+)m/z 402.1(M+H)+。
實例120
4-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丁酸甲酯
將實例74(50.5mg，0.15mmol)、4-側氧基丁酸甲酯(17.6mg，0.15mmol)及乙酸(0.08mL，1.4mmol)於2mL甲醇中攪拌1小時，且添加氰基硼氫化鈉(15.9mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時且濃縮。藉由使用10：90至50：50乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行RP-HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(m,4H),1.85(m,2H),2.14(m,4H),2.47(t,2H),2.73(m,1H),3.02(m,3H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),6.01(s,1H),7.08(d,1H),7.22(m,3H),8.18(d,1H),11.75(br s,1H)。(ESI)m/e 440.1(M+H)+。
實例121
2-[({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基} 胺基)甲基]環丙烷甲酸乙酯
使用2-甲醯基-1-環丙烷甲酸乙酯替代4-側氧基丁酸甲酯，使用實例120中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.07(m,2H),1.20(t,3H),1.53(m,5H),1.79(m,1H),2.14(m,4H),2.75(m,1H),2.99(m,3H),3.73(s,3H),4.09(m,2H),6.02(s,1H),7.08(d,1H),7.22(m,3H),8.18(br d,1H),11.70(br s,1H)。(ESI)m/e 466.1(M+H)+。
實例122
反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]環己胺
使用嗎啉-4-基-乙醛單水合物鹽酸鹽替代4-側氧基丁酸甲酯，使用實例120中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.54(m,4H),2.16(m,4H),2.75(m,1H),3.22(m,12H),3.73(s,3H),3.80(m,1H),6.00(s,1H),7.05(d,1H),7.25(m,3H),8.16(d,1H),11.69(br s,1H)。(ESI)m/e 453.1(M+H)+。
實例123
3-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丙-1,2-二醇
使用DL-甘油醛替代4-側氧基丁酸甲酯，使用實例120中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.53(m,4H),2.15(m,4H),2.71(m,1H),2.87(m,1H),3.11(m,2H),3.36(m,1H),3.47(m,2H),3.73(s,3H),6.00(s,1H),7.06(d,1H),7.22(m,3H),8.17(d,1H),11.72(br s,1H)。(ESI)m/e 414.1(M+H)+。
實例124
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡咯啶-1-基}乙胺
使用實例115(0.025mL，0.260mmol)替代實例109A，使用實例109B中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.44-2.36(m,2H),3.07-3.67(m,9H),3.73(s,1H),6.21(s,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),7.15-7.33(m,3H),8.00(bs,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),10.19(bs,1H),11.69-11.86(m,1H)。MS(ESI+)m/z 355.0(M+H)+。
實例125
3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-1,3'-聯吡咯啶
使用實例116(0.025mL，0.260mmol)替代實例109A，使用實例109B中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.03-2.41(m,2H),3.17-3.43(m,8H),3.73(s,3H),6.21(s,1H),7.07(d,J=4.9Hz,1H),7.16-7.34(m,3H),8.21(d,J=4.9Hz,1H),8.93-9.19(m,2H),11.76-11.82(m,1H)。MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+。
實例126
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇
實例126A
4-(4-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下、於氮氣下，向4-氯-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，0.462mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中添加含1.6M正丁基鋰之己烷(0.347mL，0.555mmol)。攪拌混合物10分鐘，且添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(111mg，0.555mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時，且緩慢升溫至室溫隔夜。用水淬滅混合物，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，且經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化 合物。MS(ESI+)m/z 506.0(M+H)+。
實例126B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將磷酸鉀(154mg，0.723mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基]鈀(II)(15.61mg，0.024mmol)、實例126A(122mg，0.241mmol)及(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(53.3mg，0.313mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之懸浮液在氮氣下於60℃下加熱150分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，分離水層，且經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：596.2(M+H)+。
實例126C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例126B(0.144g，0.241mmol)及50%氫氧化鈉(0.064mL，1.205mmol)/水(0.064mL)於二噁烷(1mL)中之懸浮液在80℃下加熱4小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：442.2(M+H)+。
實例126D
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-4-醇
使用實例126C(0.025mL，0.260mmol)替代實例109A，使用實例109B中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.59-1.77(m,2H),1.85-2.05(m,2H),2.95-3.13(m,2H),3.13-3.40(m,2H),3.73(s,3H),3.99-4.13(m,1H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),7.13(d,J=4.8Hz,1H),7.20-7.37(m,3H),8.17-8.32(m,1H),8.33-8.39(m,1H),8.41-8.56(m,2H),12.16-12.22(m,1H)。MS(ESI+)m/z 369.2(M+H)+。
實例127
(3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙基)胺基甲酸苯甲酯
將(3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯(153mg，0.738mmol)、實例1H(80mg，0.246mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，0.369mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌隔夜，且用5%氫氧化鈉水溶液(15mL)淬滅混合物。用二氯甲烷萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸與甲醇之混合物中，且加載至C18管柱上，以含40-80%乙腈之0.1%三氟乙酸/水溶離，得到標題化合物。LCMS：517.24(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.61(m,1 H)1.75-1.92(m,3 H)1.98(d,1 H)2.16(d,1 H)2.80-2.95(m,1 H)3.01-3.17(m,5 H)3.18-3.29(m,2 H)3.41(t,2 H)3.73(s,3 H)5.02(s,2 H)6.11(d,1 H)7.09(d,1 H)7.17-7.24(m,2 H)7.25-7.43(m,7 H)8.22(d,1 H)9.51(s,1 H)11.84(s,1 H)。
實例128
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙醇
實例128A
2-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)哌啶-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(86mg，0.49mmol)替代(3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯，藉由使用實例127中所述之程序製備標題化合物。
實例128B
2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙醇
將實例128A(80mg，0.16mmol)於二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)中之溶液用37%鹽酸(0.1mL)處理10分鐘且濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，且以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水溶離，得到標題化合物。LCMS：370.20(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.56-1.69(m,1 H)1.83-2.01(m,2 H)2.16(d,1 H)2.85-2.99(m,1 H)3.14-3.23(m,3 H)3.26-3.40(m,2 H)3.74(s,3 H)3.75-3.80(m,2 H)6.11(d,1 H)7.09(d,1 H)7.18-7.24(m,2 H)7.25-7.32(m,1 H)8.22(d,1 H)9.55(s,1 H)11.88(s,1 H)。
實例129
3-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1-胺
向實例127(100mg，0.194mmol)於四氫呋喃(20mL)及甲醇(10mL)中之溶液中添加20%氫氧化鈀/碳(濕，20mg，0.015mmol)。在50psi氫氣下於45℃下加熱混合物3小時且冷卻。濾除不可溶物質，且濃縮濾液。藉由逆相HPLC純化殘餘物，且以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水溶離，得到標題化合物。LCMS：383.23(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.58-1.74(m,3 H)1.82-1.93(m,1 H)1.95-2.07(m,2 H)2.18(d,1 H)2.81-2.97(m,4 H)3.14-3.23(m,2 H)3.48(t,2 H)3.74(s,3 H)6.10(s,1 H)7.08(d,1 H)7.17-7.23(m,2 H)7.25-7.34(m,1 H)8.22(d,1 H)10.17(s,1 H)11.88(s,1 H)。
實例130
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用2-甲氧基乙醛(27.3mg，0.37mmol)替代(3-側氧基丙基)胺基甲酸苯甲酯，使用實例127中所述之程序製備標題化合物。LCMS：384.21(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.55-1.68(m,1 H) 1.80-1.99(m,2 H)2.15(d,1 H)2.84-3.00(m,1 H)3.10-3.22(m,2 H)3.25-3.31(m,2 H)3.32(s,3 H)3.41-3.60(m,2 H)3.66-3.73(m,2 H)3.74(s,3 H)6.11(d,1 H)7.10(d,1 H)7.18-7.23(m,2 H)7.26-7.32(m,1 H)8.23(d,1 H)9.67(s,1 H)11.91(s,1 H)。
實例131
4-({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)丁酸
將實例120(31.4mg，0.07mmol)及1mL 0.8M氫氧化鋰於2mL四氫呋喃中攪拌24小時。用2M鹽酸將混合物酸化至pH 2，濃縮，且藉由使用10：90至40：60乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行逆相HPLC來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),8.18(d,1H),7.26(m,3H),7.08(d,1H),6.02(s,1H),3.74(s,3H),3.02(m,3H),2.73(m,1H),2.37(t,2H),2.15(m,4H),1.82(m,2H),1.51(m,4H)。(ESI)m/e 426.1(M+H)+。
實例132
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例132A
4-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例17E(200mg，0.6mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加0.5mL三氟乙酸，且在室溫下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，溶解於二氯甲烷(20mL)中，用碳酸氫鈉溶液洗滌且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中，且用甲醛(120mg，37%，於水中)及氰基硼氫化鈉(57mg，0.9mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2小時，用二氯甲烷稀釋，且用水洗滌有機相並濃縮，得到標題化合物。LCMS：250(M+H)+。
實例132B
2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例132A(1.0g，4.0mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：342(M+H)+。
實例132C
5-氯-6-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例132B(100mg，0.3mmol)替代實例5A且使用實例106A(94mg，0.45mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.82(t,J=13.05Hz,2 H),2.20-2.33(m,2 H),2.81(d,J=4.75Hz,3 H),2.91-3.19(m,3 H),3.45-3.60(m,2 H),6.04(d,J=1.36Hz,1 H),6.59(d,J=8.82Hz,1 H),7.08(d,J=5.09Hz,1 H),7.61(d,J=8.82Hz,1 H),8.22(d,J=4.75Hz,1 H)。LCMS：342(M+H)+。
實例133
3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺
作為來自實例132C中所述之程序之副產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.22-2.39(m,2 H),2.80(d,J=4.41Hz,3 H),2.94-3.19(m,3 H),3.51(d,J=5.76Hz,2 H),3.81-3.91(m,2 H),6.06(d,J=1.36Hz,1 H),6.11(d,J=8.48Hz,1 H),7.17(d,J=5.09Hz,1 H),7.43(d,J=8.82Hz,1 H),7.92(d,J=8.82Hz,1 H),8.25(d,J=4.75Hz,1 H),8.31(d,J=8.82Hz,1 H)。LCMS：469(M+H)+。
實例134
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用四氫-2H-哌 喃-4-甲醛(10mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.11-1.30(m,4 H),1.61(d,J=12.82Hz,2 H),1.72-1.89(m,2 H),2.29(d,J=13.43Hz,2 H),2.81(d,J=3.36Hz,3 H),3.06-3.17(m,4 H),3.21-3.31(m,2 H),3.54(d,J=11.90Hz,2 H),3.84(dd,J=11.14,2.90Hz,2 H),6.10(d,J=1.22Hz,1 H),6.60(d,J=8.85Hz,1 H),7.14(d,J=4.88Hz,1 H),7.55(d,J=8.85Hz,1 H),8.22(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：440(M+H)+。
實例135
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
實例135A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在不鏽鋼壓力瓶中，將實例87C(2.35g，4.17mmol)於乙醇(40mL)中之溶液添加至20%氫氧化鈀/碳(濕，2.35g，1.707mmol)中，且在50psi氫氣下於50℃下攪拌數天。經耐綸膜(nylon membrane)過濾混合物且濃縮。將殘餘物溶解於30mL 1,4-二噁烷中，且用2mL 20%氫氧化鈉處理。在90℃下加熱混合物4小時且濃縮。用水處理殘餘物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮，且使用ISCO Companion急驟系統在二氧化矽上以二氯甲烷/乙酸乙酯(5：5至4：6)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 425.9(M+H)+。
實例135B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用三氟乙酸(1.73mL，22.4mmol)處理實例135A(0.955g，2.24 mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液，且攪拌混合物3小時。濃縮後，將殘餘物溶解於10mL甲醇中，且用30mL含1M氯化氫之乙醚處理。攪拌15分鐘後，用乙醚處理混合物，且過濾固體，用乙醚洗滌且烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 326.1(M+H)+。
實例135C
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙酮
將實例135B(50mg，0.126mmol)、(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻)(78mg，0.151mmol)、三乙胺(0.07mL，0.502mmol)及乙酸(8.62μL，0.151mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物攪拌5小時。用水及鹽水淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用乙酸乙酯稀釋經合併之有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且使用ISCO Companion急驟系統在二氧化矽上以甲醇/乙酸乙酯(5：95至10：90之梯度)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.65(qd,J=12.5,4.3Hz,2H),2.05-2.16(m,5H),2.79(td,J=12.9,2.9Hz,1H),3.02-3.18(m,1H),3.23.3.27(m,1H),3.75(s,3H),3.99-4.06(m,1H),4.52-4.66(m,1H),6.07(d,J=0.8Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.09-7.18(m,3H),8.11(d,J=5.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 368.1(M+H)+。
實例136
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-羥基乙酮
使用2-羥基乙酸(0.196mmol，70%，於水中，14.89mg)替代乙酸，如實例135C中所述製備標題化合物。藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用15%至100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ 1.61-1.84(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.82-2.93(m,1H),3.11-3.25(m,2H),3.80(s,3H),3.83-3.92(m,1H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),4.57-4.66(m,1H),6.37(d,J=0.8Hz,1H),7.18-7.31(m,3H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),8.26(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 384.1(M+H)+。
實例137
3-甲氧基-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯甲腈
實例137A
3-(4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例1F(100mg，0.298mmol)、4-氰基-2-甲氧基苯基酸(86mg，0.447mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(12.54mg，0.018mmol)、三環己基膦(5.01mg，0.018mmol)及碳酸銫(291mg，0.893mmol)於二噁烷(3mL)中之混合物在110℃下加熱24小時。再添加三環己基膦(5.01mg，0.018mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(12.54mg，0.018mmol)及4-氰基-2-甲氧基苯基酸(60mg)，且在120℃下加熱混合物24小時並冷卻。濾除不可溶物質，且濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物，且以含0-100%乙酸乙酯之庚烷溶離，得到標題化合物。
實例137B
3-甲氧基-4-(2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲腈
將實例137A(75mg，0.17mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液用三氟乙酸(1mL)處理10分鐘且濃縮。藉由以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水溶離進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS：333.11(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.63-1.80(m,2 H)1.88(d,1 H)2.11(d,1 H)2.77-2.89(m,1 H)3.02-3.12(m,1 H)3.14-3.22(m,1 H)3.29(d,1 H)3.81(s,3 H)6.05(d,1 H)7.07(d,1 H) 7.54(s,2 H)7.67(s,1 H)8.21(d,1 H)8.70(d,1 H)8.87(s,1 H)11.83(s,1 H)。
實例138
N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用2-苯基乙胺(54mg，0.44mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1H 1.73-1.88(m,2 H),2.21(d,J=14.92Hz,2 H),2.87-2.97(m,2 H),3.00-3.12(m,3 H),3.15(d,J=9.16Hz,2 H),3.58-3.65(m,2 H),6.57(d,J=8.14Hz,1 H),6.80(d,J=1.02 Hz,1 H),7.19(d,J=7.12Hz,2 H),7.26-7.31(m,5 H),7.30-7.34(m,1 H),7.52(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：398(M+H)+。
實例139
N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺
作為來自實例150之副產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-1.92(m,2 H),2.28(d,J=13.22Hz,2 H),2.82(d,J=4.75Hz,3 H),2.85-2.95(m,2 H),2.96-3.03(m,1 H),3.06(s,3 H),3.11(d,J=12.89Hz,2 H),3.53(d,J=11.87Hz,2 H),3.78-3.90(m,2 H),6.74(d,J=8.48Hz,1 H),6.80(d,J=1.36Hz,1 H),7.17-7.24(m,1 H),7.24-7.31(m,5 H),7.59(d,J=5.43Hz,1 H),7.64-7.73(m,1 H),8.28(d,J=5.43Hz,1 H)。LCMS：426(M+H)+。
實例140
N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用(2-氯苯基)甲胺(50mg，0.35mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基) 甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.48-1.83(m,2 H),2.12(d,J=12.89Hz,2 H),2.88-3.12(m,3 H),3.36(d,J=12.89Hz,2 H),4.71(s,2 H),6.57(d,J=1.36Hz,1 H),6.70(d,J=8.48Hz,1 H),7.22(d,J=7.12Hz,1 H),7.25-7.33(m,2 H),7.41-7.54(m,3 H),7.61(t,J=7.97Hz,1 H),8.21(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：417(M+H)+。
實例141
N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例140(20mg，0.05mmol)替代實例88C，使用實例89中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.60-1.80(m,2 H),2.06-2.21(m,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),2.93-3.16(m,1 H),3.36(d,J=12.55Hz,2 H),3.53(d,J=11.87Hz,2 H),4.71(s,2 H),6.53(d,J=1.36Hz,1 H),6.69(d,J=8.48Hz,1 H),7.21(d,J=7.46Hz,1 H),7.28-7.33(m,2 H),7.40-7.46(m,2 H),7.46-7.54(m,1 H),7.60(t,J=7.80Hz,1 H),8.20(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：432(M+H)+。
實例142
N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
作為來自實例141之副產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.51-1.77(m,2 H),2.02-2.20(m,2 H),2.83(d,J=4.75Hz,3 H),3.00-3.11(m,1 H),3.19(s,3 H),3.24-3.42(m,2 H),3.52(d,J=11.19Hz,2 H),5.00(s,2 H),6.50(d,J=1.36Hz,1 H),6.76(d,J=8.48Hz,1 H),7.07-7.15(m,1 H),7.24-7.35(m,3 H),7.44(d,J=5.09Hz,1 H),7.51-7.58(m,1 H),7.67-7.77(m,1 H),8.20(d, J=5.09Hz,1 H)。LCMS：446(M+H)+。
實例143
1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮
使用1-(2-胺基乙基)吡咯啶-2-酮(113mg，0.9mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.79-1.98(m,4 H),2.18(t,J=7.97Hz,2 H),2.27(d,J=13.56Hz,2 H),2.89-3.23(m,3 H),3.29-3.49(m,6 H),3.55(t,J=6.27Hz,2 H),6.62(d,J=8.48Hz,1 H),6.76(s,1 H),7.21(d,J=6.78Hz,1 H),7.54(d,J=5.09Hz,1 H),7.60(t,J=7.63Hz,1 H),8.25(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：405(M+H)+。
實例144
1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮
作為來自實例151之副產物獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.73(m,2 H),1.86(dd,J=12.72,2.54Hz,2 H),2.03(t,J=7.97Hz,2 H),2.34(d,J=13.56Hz,2 H),2.83(d,J=4.41Hz,3 H),3.08(s,3 H),3.10-3.21(m,3 H),3.33(t,J=6.95Hz,2 H),3.42(t,J=6.10Hz,2 H),3.56(d,J=11.87Hz,2 H),3.81(t,J=6.10Hz,2 H),6.70(d,J=8.48Hz,1 H),6.75(d,J=1.70Hz,1 H),7.25(d,J=7.12Hz,1 H),7.56(d,J=5.09Hz,1 H),7.62-7.71(m,1 H),8.24(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：433(M+H)+。
實例145
2-[({反-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己基}胺基)甲基]環丙烷甲酸
使用實例121替代實例120，使用實例131中所述之程序製備標題 化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(br s,1H),8.18(d,1H),7.25(m,3H),7.08(d,1H),6.01(s,1H),3.97(s,3H),3.05(m,2H),2.95(m,1H),2.73(m,1H),2.14(m,4H),1.66(m,1H),1.03(m,5H),1.08(m,1H),0.97(m,1H)。(ESI)m/e 438.1(M+H)+。
實例146
2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例146A
3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
使用3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2g，11.04mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 408.2(M+H)+。
實例146B
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
使用實例146A(2.98g，7.31mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 307.8(M+H)+。
實例146C
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
使用實例146B(68mg，0.221mmol)替代實例94B，使用實例94C中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 397.9(M+H)+。
實例146D
2-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例146C(68mg，0.171mmol)替代實例94C，使用實例94D中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.73(s,3 H)4.10-4.35(m,5 H)6.37(d,J=2.03Hz, 1 H)7.08(d,J=4.75Hz,1 H)7.15-7.36(m,3 H)8.22(d,J=5.09Hz,1 H)11.80(br.s,1 H)。MS(ESI+)m/z 298.0(M+H)+。
實例147
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮
實例147A
2-氯-1-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酮
使用2-氯乙酸(0.241mmol，22.78mg)替代乙酸，如實例135C中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 402.2(M+H)+。
實例147B
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮
將實例147A(60.0mg，0.149mmol)、三乙胺(0.062mL，0.448mmol)及哌啶-4-醇(22.65mg，0.224mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之混合物在70℃下加熱4小時。用水及鹽水淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用15%至100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.63-2.02(m,4H),2.01-2.26(m,4H),2.92(td,J=13.0,2.8Hz,1H),3.03-3.26(m,2H),3.35-3.51(m,3H),3.60-3.70(m,1H),3.81(s,3H),3.82-3.90(m,1.5H),4.10(bs,0.5H),4.19-4.37(m,2H),4.59-4.68(m,1H),6.39(s,1H),7.19-7.32(m,3H),7.51(d,J=6.0Hz,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+。
實例148
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例135B(75mg，0.188mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.026mL，0.339mmol)及三乙胺(0.157mL，1.130mmol)，且攪拌混合物3小時。用水/鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。用乙酸乙酯及乙醚(9：1)處理殘餘物且進行音波處理。過濾懸浮液，用乙醚/乙酸乙酯洗滌且烘乾，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.67-1.82(m,2H),2.05-2.13(m,2H),2.79-2.92(m,6H),3.60-3.69(m,2H),3.73(s,3H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),7.15-7.28(m,3H),8.15(d,J=4.9Hz,1H),11.63(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+。
實例149
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}丙-1,2-二醇
向實例135B(60mg，0.151mmol)、三乙胺(0.046mL，0.331mmol)及乙酸(0.043mL，0.753mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之混合物中添加2,3-二羥基丙醛(27.1mg，0.301mmol)及MP-氰基硼氫化物(2.49mmol/g，242mg，0.603mmol)，且攪拌混合物5小時。過濾固體物質，且用二氯甲烷/甲醇沖洗。濃縮濾液，且藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用含15%至100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.95-2.25(m,2H),2.23-2.48(m,2H),3.12-3.27(m,4H),3.40-3.65(m,3H),3.78-3.85(m,5H),3.96-4.13(m,1H),6.42(s,1H),7.19-7.33(m,3H),7.50(d,J=5.9Hz,1H),8.31(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
實例150
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺
使用實例138(25mg，0.06mmol)替代實例88C，使用實例89中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.72-1.94(m,2 H),2.28(d,J=13.56Hz,2 H),2.82(d,J=4.75Hz,3 H),2.90-2.96(m,2 H),3.00-3.19(m,3 H),3.52(d,J=11.87Hz,2 H),3.63(t,J=7.46Hz,2 H),6.63(d,J=8.14Hz,1 H),6.78(s,1 H),7.17-7.25(m,2 H),7.25-7.34(m,4 H),7.52(d,J=5.09Hz,1 H),7.59(t,J=7.80Hz,1 H),8.25(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：412(M+H)+。
實例151
1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮
使用實例143(30mg，0.07mmol)替代實例88C，使用實例89中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.82-1.96(m,4 H),2.13-2.22(m,4 H),2.34(d,J=13.73Hz,2 H),2.83(d,J=3.66Hz,3 H),3.02-3.21(m,3 H),3.39-3.43(m,2 H),3.40-3.45(m,2 H),3.56(t,J=5.95Hz,2 H),6.72(d,J=7.93Hz,1 H),6.79(s,1 H),7.25(d,J=7.32Hz,1 H),7.58(d,J=5.19Hz,1 H),7.68(t,J=7.63Hz,1 H),8.31(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：419(M+H)+。
實例152
5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用環丙烷甲醛(10mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.12-0.25(m,2 H), 0.37-0.47(m,2 H),0.98-1.10(m,1 H),1.73-1.88(m,2 H),2.30(d,J=13.73Hz,2 H),2.81(d,J=4.27Hz,3 H),2.96-3.20(m,3 H),3.09(d,J=6.41Hz,2 H),3.53(d,J=11.60Hz,2 H),6.11(s,1 H),6.62(d,J=8.85Hz,1 H),7.17(d,J=5.19Hz,1 H),7.57(d,J=8.85Hz,1 H),8.23(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：396(M+H)+。
實例153
N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
將實例90B(20mg，0.065mmol)及2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(88mg，0.45mmol)於二甲亞碸(1mL)中之溶液在密封管中於110℃下加熱隔夜。用二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，且用水洗滌有機相，濃縮，且藉由使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行HPLC(Zorbax XDB C-18(32))來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.71-1.95(m,2 H),2.20-2.38(m,2 H),2.83(s,3 H),2.85(s,6 H),2.96-3.24(m,3 H),3.43-3.57(m,2 H),4.22-4.35(m,4 H),4.58(s,2 H),6.69(d,J=8.24Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.96(d,J=8.54Hz,2 H),7.24(d,J=7.32Hz,1 H),7.35(d,J=8.54Hz,2 H),7.54(d,J=5.19Hz,1 H),7.61(d,J=10.38Hz,1 H),8.27(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：485(M+H)+。
實例154
5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-甲醛(10mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 0.93-1.06(m,2 H),1.11(s,6 H),1.57(dd,J=12.97,2.90Hz,2 H),1.73- 1.88(m,2 H),1.89-1.98(m,2 H),2.30(d,J=13.73Hz,2 H),2.81(d,J=4.27Hz,3 H),2.95-3.20(m,4 H),3.53(d,J=12.21Hz,2 H),3.56-3.64(m,2 H),6.09(s,1 H),6.61(d,J=8.85Hz,1 H),7.14(d,J=4.88Hz,1 H),7.56(d,J=8.85Hz,1 H),8.23(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：468(M+H)+。
實例155
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用異菸鹼醛(10mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.82-2.01(m,2 H),2.34(d,J=13.43Hz,2 H),2.82(s,3 H),3.05-3.21(m,3 H),3.55(t,J=12.82Hz,2 H),4.73(d,J=7.02Hz,2 H),6.44(s,1 H),6.79(d,J=8.85Hz,1 H),7.51(d,J=5.19Hz,1 H),7.69(d,J=8.85Hz,1 H),7.83(d,J=6.41Hz,2 H),8.34(d,J=5.19Hz,1 H),8.79(d,J=6.10Hz,2 H)。LCMS：433(M+H)+。
實例156
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用(1H-吡唑-3-基)甲胺(44mg，0.45mmol)替代2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺，使用實例153中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.81(d,J=10.38Hz,2 H),2.29(d,J=14.34Hz,2 H),2.82(d,J=3.97Hz,3 H),2.98-3.18(m,3 H),3.55(d,J=12.21Hz,2 H),4.62(s,2 H),6.21(d,J=2.14Hz,1 H),6.34(d,J=2.14Hz,1 H),6.71(d,J=8.24Hz,1 H),7.21-7.25(m,1 H),7.52(d,J=5.19Hz,1 H),7.59-7.62(m,1 H),7.76(d,J=2.44Hz,1 H),8.25 (d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：388(M+H)+。
實例157
N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例90B(20mg，0.06mmol)替代實例88B且使用5-(胺基甲基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(112mg，0.45mmol)替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺，使用實例88C中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.72-1.94(m,2 H),2.18-2.35(m,2 H),2.83(d,J=4.41Hz,3 H),2.93-3.16(m,3 H),3.54(d,J=12.21Hz,2 H),4.47(t,J=4.92Hz,4 H),4.65(s,2 H),6.59(d,J=8.14Hz,1 H),6.68(d,J=1.36Hz,1 H),7.20(d,J=7.12Hz,1 H),7.31-7.41(m,3 H),7.47(d,J=5.09Hz,1 H),7.52-7.59(m,1 H),8.20(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：439(M+H)+。
實例158
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺
使用(1-甲基吡咯啶-3-基)甲胺(51mg，0.45mmol)替代2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺，使用實例153中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.80-1.95(m,2 H),2.03-2.20(m,1 H),2.35(d,J=12.21Hz,2 H),2.54(s,3 H)2.83(d,J=4.07Hz,3 H),2.85-2.95(m,3 H),2.98-3.22(m,4 H),3.32-3.46(m,2 H),3.52-3.58(m,2 H),3.93-4.05(m,2 H),6.60(d,J=3.05Hz,1 H),6.63(d,J=5.09Hz,1 H),7.27(d,J=6.10Hz,1 H),7.54(d,J=5.09Hz,1 H),7.59-7.65(m,1 H),8.24(d,J=4.75Hz,1 H)。LCMS：405(M+H)+。
實例159
N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用(1H-吲哚-6-基)甲胺(65mg，0.45mmol)替代2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺，使用實例153中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.83(m,2 H),2.11-2.25(m,2 H),2.80(d,J=4.75Hz,3 H),2.87-3.17(m,3 H),3.47(d,J=12.21Hz,2 H),4.70(s,2 H),6.38(t,J=2.03Hz,1 H),6.68-6.72(m,2 H),7.13(dd,J=8.31,1.53Hz,1 H),7.20(d,J=7.12Hz,1 H),7.30-7.33(m,1 H),7.36(d,J=8.48Hz,1 H),7.48-7.52(m,1 H),7.55(s,1 H),7.59(d,J=7.46Hz,1 H),8.23(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：437(M+H)+。
實例160
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4-(甲基磺醯基)苯甲醛(17mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.64-1.82(m,2 H),2.18(d,J=13.90Hz,2 H),2.80(d,J=4.75Hz,3 H),2.84-2.97(m,1 H),3.09(d,J=12.55Hz,2 H),3.19(s,3 H),3.51(d,J=11.87Hz,2 H),4.59(d,J=4.07Hz,2 H),5.91(d,J=1.36Hz,1 H),6.68(d,J=8.82Hz,1 H),7.08(d,J=4.75Hz,1 H),7.55(d,J=8.48Hz,2 H),7.63(d,J=8.82Hz,1 H),7.88(d,J=8.48Hz,2 H),8.19(d,J=4.75Hz,1 H)。LCMS：510(M+H)+。
實例161
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4-甲醯基苯磺醯胺(16mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.83(m,2 H),2.17(d,J=12.21Hz,2 H),2.80(d,J=4.75Hz,3 H),2.84-2.99(m,1 H),3.09(d,J=12.21Hz,2 H),3.51(d,J=11.19Hz,2 H),4.56(s,2 H),5.92(d,J=1.36Hz,1 H),6.67(d,J=8.82Hz,1 H),7.10(d,J=5.09Hz,1 H),7.47(d,J=8.48Hz,2 H),7.63(d,J=8.82Hz,1 H),7.77(d,J=8.48Hz,2 H),8.19(d,J=4.75Hz,1 H)。LCMS：511(M+H)+。
實例162
4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4-甲醯基苯甲醯胺(13mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.58-1.80(m,2 H),2.12(d,J=14.58Hz,2 H),2.81(d,J=4.75Hz,3 H),2.96-3.16(m,3H),3.50(d,J=11.53Hz,2 H),4.52(s,2 H),5.80(d,J=1.70Hz,1 H),6.68(d,J=8.82Hz,1 H),7.11(d,J=5.09Hz,1 H),7.35(d,J=8.48Hz,2 H),7.62(d,J=8.82Hz,1 H),7.83(d,J=8.48Hz,2 H),8.19(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：475(M+H)+。
實例163
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺
使用2-(N-嗎啉基)乙胺(59mg，0.45mmol)替代2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺，使用實例153中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.69-1.99(m,2 H),2.20-2.40(m,2 H),2.83(s,3 H),2.96-3.07(m,1 H),3.14(d,J=16.62Hz,4 H), 3.32-3.68(m,6 H),3.68-3.87(m,2 H),3.89-4.07(m,2 H),6.59(s,1 H),6.80(d,J=8.82Hz,1 H),7.17-7.35(m,1 H),7.51(d,J=5.09Hz,1 H),7.67-7.82(m,1 H),8.25(d,J=5.09Hz,1 H)。LCMS：421(M+H)+。
實例164
2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇
使用2-胺基乙醇(28mg，0.45mmol)替代2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺，使用實例153中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.77-1.97(m,2 H),2.35(d,J=14.34Hz,2 H),2.83(d,J=4.88Hz,3 H),3.01-3.17(m,3 H),3.47-3.52(m,2 H),3.52-3.59(m,2 H),3.62-3.66(m,2 H),6.75(s,1 H),6.76-6.81(m,1 H),7.21(d,J=7.32Hz,1 H),7.50(t,J=4.43Hz,1 H),7.64-7.82(m,1 H),8.28(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：352(M+H)+。
實例165
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺
用4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(28.1mg，0.13mmol)處理實例132(30mg，0.09mmol)於1,2-二氯乙烷(1mL)及乙酸(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(28mg，0.13mmol)，且在室溫下攪拌混合物12小時。用二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液處理，且濃縮有機層。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5mL)中，添加三氟乙酸(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮且藉由使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行HPLC(Zorbax XDB C-18(32))來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.20-1.34(m,4 H),1.75-1.83(m,4 H),2.29 (d,J=13.73Hz,2 H),2.81(d,J=4.27Hz,3 H),2.84-2.94(m,1 H),2.98-3.06(m,1 H),3.11(d,J=12.51Hz,2 H),3.14-3.20(m,2 H),3.27(d,J=6.10Hz,2 H),3.54(d,J=11.90Hz,2 H),6.08(s,1 H),6.62(d,J=8.85Hz,1 H),7.15(d,J=4.88Hz,1 H),7.58(d,J=8.85Hz,1 H),8.24(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：439(M+H)+。
實例166
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氫-2H-哌喃-4-醇
實例166A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)四氫-2H-哌喃-4-醇
在-78℃下、於氮氣下，向實例87A(200mg，0.504mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加含1.6M正丁基鋰之己烷(0.473mL，0.757mmol)。攪拌混合物5分鐘，且添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(101mg，1.009mmol)。在-78℃下繼續攪拌1小時，且使混合物升溫至室溫隔夜。用水淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾且藉由急驟層析(矽膠，20-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 497.0(M+H)+。
實例166B
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]四氫-2H-哌喃-4-醇
使用實例166A替代實例126B，使用實例126C中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.71-1.78(m,2H),1.84-2.43(m,2H),3.62-3.71(m,2H),3.74(s,3H),3.76-3.83(m,2H),3.84(bs,1H),6.15(d,J=2.1Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),7.15-7.33(m,3H),8.16-8.22(m,1H),11.69(bs, 1H)。MS(ESI+)m/z 497.0(M+H)+。
實例167
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(吡啶-4-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例146D(0.11g，0.209mmol)替代實例59F且使用異菸鹼醛(55mg，0.513mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.73(s,3 H)4.23-4.46(m,5 H)4.59(s,2 H)6.44(s,1 H)7.12(d,J=4.88Hz,1 H)7.19-7.25(m,2 H)7.27-7.33(m,1 H)7.59(d,J=5.80Hz,2 H)8.25(d,J=4.88Hz,1 H)8.74(d,J=5.80Hz,2 H)11.94(br.s,1 H)。MS(ESI+)m/z 389.0(M+H)+。
實例168
1-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙酮
使用實例146D(0.05g，0.095mmol)替代實例59F，使用實例108中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.79(s,3 H)3.74(s,3 H)3.92-4.05(m,2 H)4.16-4.31(m,2 H)4.46(t,J=8.54Hz,1 H)6.29(d,J=1.53Hz,1 H)7.13(d,J=4.88Hz,1 H)7.18-7.25(m,2 H)7.26-7.32(m,1 H)8.23(d,J=4.88Hz,1 H)12.02(br.s,1 H)。MS(ESI+)m/z 340.0(M+H)+。
實例169
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙胺
實例169A
(2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
使用(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.314mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮且使用實例146D(110mg，0.209mmol)替代實例59F，使用實例110中所述之程序製備標題化合物。MS(APCl+)m/z 440.5(M+H)+。
實例169B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙胺
使用實例169A(92mg，0.209mmol)替代實例109A，使用實例109B中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.03-3.12(m,2 H)3.46-3.55(m,2 H)3.74(s,3 H)4.17-4.60(m,5 H)6.41(s,1 H)7.12(d,J=4.88Hz,1 H)7.18-7.25(m,2 H)7.26-7.34(m,1 H)8.14(s,2 H)8.25(d,J=4.88Hz,1 H)11.94(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 341.1(M+H)+。
實例170
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛(58mg，0.508mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮且使用實例146D(110mg，0.209mmol)替代實例59F，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.15-1.28(m,2 H)1.53-1.63(m,2 H)1.80-1.91(m,1 H)3.15-3.32(m,4 H)3.73(s,3 H)4.18-4.31(m,2 H)4.39-4.53(m,2 H)6.38-6.47(m,1 H)7.10(d,J=5.19Hz,1 H)7.18-7.24(m,2 H)7.26-7.32(m,1 H)8.24(d,J=4.88Hz,1 H)9.62-10.28(m,1 H)11.88-11.98(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 396.0(M+H)+。
實例171
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]氮雜環丁烷-3-基}- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用四氫-2-(N-嗎啉基)乙醛鹽酸鹽水合物(50mg，0.387mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮且使用實例146D(50mg，0.095mmol)替代實例59F，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.00-3.27(m,4 H)3.29-3.42(m,1 H)3.59-3.68(m,2 H)3.74(s,3 H)3.76-3.83(m,2 H)4.19-4.56(m,6 H)6.36-6.51(m,1 H)7.10-7.15(m,1 H)7.18-7.26(m,2 H)7.26-7.34(m,1 H)8.26(d,J=4.88Hz,1 H)11.83-12.07(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 411.0(M+H)+。
實例172
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙醇
實例172A
2-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)氮雜環丁烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例146D(50mg，0.095mmol)替代實例59F之產物，使用實例109A中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(APCl+)m/z 456.5(M+H)+。
實例172B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}乙醇
使用實例172A(40mg，0.088mmol)替代實例109A，使用實例109B中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.27-3.41(m,2 H)3.60-3.64(m,2 H)3.73(s,3 H)4.16-4.52(m,6 H)6.34-6.48(m,1 H)7.07-7.13(m,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.25-7.33(m,1 H)8.23(d,J=4.88Hz,1 H)11.73 -11.96(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+。
實例173
3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(18mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.35(s,9 H),1.50-1.68(m,2 H),1.80(d,J=12.21Hz,2 H),1.93-2.09(m,1 H),2.28(d,J=13.12Hz,2 H),2.80(d,J=3.36Hz,3 H),2.89-3.04(m,1 H),3.10(d,J=11.60Hz,2 H),3.19-3.29(m,2 H),3.26-3.40(m,2 H),3.52(d,J=11.90Hz,2 H),3.78-3.98(m,2 H),6.09(s,1 H),6.61(d,J=9.16Hz,1 H),7.13-7.16(m,1 H),7.57(d,J=9.16Hz,1 H),8.23(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：525(M+H)+。
實例174
5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用四氫-2H-硫代哌喃-4-甲醛1,1-二氧化物(15mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.60(d,J=11.90Hz,2 H),1.72-1.90(m,2 H),2.02(d,J=13.12Hz,2 H),2.28(d,J=13.12Hz,2 H),2.80(s,3 H),2.94-3.15(m,6 H),3.15-3.25(m,2 H),3.52(d,J=11.60Hz,2 H),3.83-3.98(m,2 H),6.11(s,1 H),6.61(d,J=8.85Hz,1 H),7.17(d,J=4.88Hz,1 H),7.57(d,J=8.85Hz,1 H),8.23(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：488(M+H)+。
實例175
{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2- 基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用2-(3-甲醯基苯氧基)乙酸(16mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.65-1.85(m,2 H),2.20(d,J=10.99Hz,2 H),2.79(s,3 H),2.89-2.97(m,1 H),3.00-3.17(m,2 H),3.51(d,J=11.90Hz,2 H),4.38(s,2 H),4.63(s,2 H),5.99(s,1 H),6.58-6.64(m,1 H),6.85(d,J=8.54Hz,2 H),7.09(d,J=8.54Hz,1 H),7.12-7.19(m,1 H),7.21(d,J=8.54Hz,1 H),7.54-7.63(m,1 H),8.21(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：506(M+H)+。
實例176
{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用2-(4-甲醯基苯氧基)乙酸(16mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.63-1.83(m,2 H),2.20(d,J=13.43Hz,2 H),2.80(s,3 H),2.94(t,J=12.21Hz,1 H),3.02-3.17(m,2 H),3.50(d,J=12.21Hz,2 H),4.38(s,2 H),4.63(s,2 H),5.99(s,1 H),6.63(d,J=8.85Hz,1 H),6.85(d,J=8.54Hz,2 H),7.15(d,J=5.19Hz,1 H),7.18-7.27(d,J=8.54Hz,2 H),7.58(d,J=8.85Hz,1 H),8.21(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：506(M+H)+。
實例177
1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮
在室溫下，向實例165(20mg，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加乙酸(4mg，0.07mmol)及三乙胺(0.1mL)。添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(11mg，0.07 mmol)及N-羥基苯并三唑(10mg，0.07mmol)，且攪拌混合物隔夜。藉由使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行HPLC(Zorbax XDB C-18(32))來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.57-1.93(m,5 H),1.96(s,3 H),2.28(d,J=13.73Hz,2 H),2.80(d,J=3.97Hz,3 H),2.87-3.01(m,2 H),3.02-3.22(m,5 H),3.52(d,J=11.60Hz,2 H),3.77(d,J=13.12Hz,2 H),4.34(d,J=12.82Hz,2 H),6.10(s,1 H),6.61(d,J=9.16Hz,1 H),7.11-7.18(m,1 H),7.56(d,J=9.16Hz,1 H),8.23(d,J=5.19Hz,1 H)。LCMS：481(M+H)+。
實例178
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例132(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4H-1,2,4-三唑-3-甲醛(9mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.66-1.90(m,2 H),2.26(d,J=13.73Hz,2 H),2.82(s,3 H),2.90-3.03(m,1 H),3.04-3.15(m,2 H),3.54(d,J=12.21Hz,2 H),4.55-4.63(m,2 H),6.04(s,1 H),6.74(d,J=8.85Hz,1 H),7.14-7.18(m,1 H),7.66(d,J=8.85Hz,1 H),8.24(d,J=4.88Hz,1 H),8.38(s,1 H)。LCMS：423(M+H)+。
實例179
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯胺
實例179A
3-溴-4-氟苯基胺基甲酸第三丁酯
用二碳酸二-第三丁酯(6mL，26mmol)、三乙胺(5.3mL，52mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.8g，6.6mmol)處理6-溴-5-氟吡啶-2-胺 (5g，26mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且藉由急驟管柱(二氧化矽)使用含30%乙酸乙酯之己烷純化，得到標題化合物。LCMS：290(M+H)+。
實例179B
4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
使用實例179A(3g，10.3mmol)替代2-溴-6-氟吡啶，使用實例88A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：338(M+H)+。
實例179C
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
使用實例132A(200mg，0.8mmol)替代實例1F且使用實例179B(405mg，1.2mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：425(M+H)+。
實例179D
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
向實例179C(102mg，0.24mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且攪拌混合物2小時。濃縮且藉由使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行HPLC(Zorbax XDB C-18(32))來純化，得到標題化合物。LCMS：325(M+H)+。
實例179E
4-氟-3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯胺
使用實例179D(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛(10mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.13-1.32(m,4 H),1.53(d,J=11.60Hz,2 H),170-1.86(m,1 H),1.93(dd, J=7.17,3.51Hz,2 H),2.29(d,J=13.73Hz,2 H),2.82(d,J=4.27Hz,3 H),2.94-3.06(m,1 H),3.06-3.14(m,2 H),3.18-3.25(m,2 H),3.54(d,J=11.60Hz,2 H),3.84(dd,J=10.99,2.75Hz,2 H),6.13(s,1 H),6.75-6.85(m,1 H),7.00-7.29(m,3 H),8.25(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：423(M+H)+。
實例180
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(哌啶-1-基)乙酮
使用哌啶(0.299mmol，25.4mg)替代哌啶-4-醇，如實例147B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.47-1.63(m,1H),1.61-2.02(m,7H),2.14-2.23(m,2H),2.83-3.11(m,3H),3.15-3.27(m,1H),3.30-3.33(m,1H),3.53-3.62(m,2H),3.79-3.86(m,4H),4.16-4.29(m,2H),4.59-4.68(m,1H),6.39(s,1H),7.19-7.32(m,3H),7.52(d,J=6.0Hz,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 451.2(M+H)+。
實例181
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-(嗎啉-4-基)乙酮
使用嗎啉(0.299mmol，26.0mg)替代哌啶-4-醇，如實例147B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.63-1.90(m,2H),2.13-2.25(m,2H),2.92(td,J=13.0,2.9Hz,1H),3.13-3.26(m,2H),3.26-3.36(m,2H),3.37-3.78(m,2H),3.80(s,3H),3.83-3.41(m,5H),4.27-4.41(m,2H),4.60-4.68(m,1H),6.38(s,1H),7.19-7.32(m,3H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),8.28(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)+。
實例182
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(4-羥基環己基)胺基]乙酮
使用4-胺基環己醇(3當量，0.597mmol，68.8mg)替代哌啶-4-醇，如實例147B中所述製備標題化合物。亦需要加熱隔夜。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.26-1.41(m,2H),1.42-1.89(m,4H),1.97-2.11(m,2H),2.09-2.31(m,4H),2.87-2.98(m,1H),3.04-3.24(m,2H),3.25-3.35(m,1H),3.50-3.64(m,1H),3.80(s,3H),3.84-4.00(m,1H),4.05-4.21(m,2H),4.58-4.66(m,1H),6.35(s,1H),7.18-7.31(m,3H),7.47(d,J=5.9Hz,1H),8.27(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 481.1(M+H)+。
實例183
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-2-[(2-羥乙基)胺基]乙酮
將實例147A(80mg，0.199mmol)及2-胺基乙醇(0.096mL，1.593mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在70℃下加熱4小時。用水及鹽水淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用15%至100%甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.63-1.89(m,2H),2.13-2.24(m,2H),2.93(td,J=13.0,2.8Hz,1H),3.16-3.22(m,3H),3.25-3.36(m,1H),3.80(s,3H),3.82-3.90(m,3H),4.07-4.21(m,2H),4.58-4.67(m,1H),6.37(s,1H),7.18-7.32(m,3H),7.49(d,J=6.0Hz,1H),8.28(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例184
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶
使用甲醛(37%，於水中)(200mg，2.465mmol)替代四氫-4H-哌喃-4-酮且使用實例146D(110mg，0.209mmol)替代實例59F，使用實例110中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.87-2.96(m,3 H)3.74(s,3 H)4.14-4.54(m,5 H)6.36-6.44(m,1 H)7.07-7.13(m,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.25-7.34(m,1 H)8.24(d,J=4.88Hz,1 H)11.78-11.99(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 311.9(M+H)+。
實例185
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用甲烷磺醯氯(21mg，0.180mmol)替代乙醯氯且使用實例146D(93mg，0.177mmol)替代實例59F，使用實例108中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.05(s,3 H)3.74(s,3 H)4.01-4.22(m,5 H)6.32(d,J=1.83Hz,1 H)7.08(d,J=4.88Hz,1 H)7.17-7.24(m,2 H)7.24-7.32(m,1 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.80(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 376.0(M+H)+。
實例186
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇
使用實例87D(0.202mmol，80.0mg)替代實例135B，如實例149中所述製備標題化合物。在40℃下加熱混合物3小時。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.91-2.99(m,2H),3.25-3.51(m,3H),3.59(qd,J=11.3,5.1Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),3.79(s,3H),3.89-4.30(m,3H),6.47(bs,1H),6.58(s,1H),7.16-7.28(m,3H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),8.29(d,J=5.5Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 397.9(M+H)+。
實例187
4-氟-3-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例187A
4-(4-(5-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例17E(50mg，0.15mmol)替代實例1F且使用實例179B(75mg，0.22mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：511(M+H)+。
實例187B
4-氟-3-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯胺
使用實例187A(38mg，0.07mmol)替代實例179C，使用實例179D中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.13-1.32(m,4 H),1.53(d,J=11.60Hz,2 H),1.70-1.86(m,1 H),1.93(dd,J=7.17,3.51Hz,2 H),2.29(d,J=13.73Hz,2 H),2.82(d,J=4.27Hz,3 H),2.94-3.06(m,1 H),3.06-3.14(m,2 H),3.18-3.25(m,2 H),3.54(d,J=11.60Hz,2 H),3.84(dd,J=10.99,2.75Hz,2 H),6.13(s,1 H),6.75-6.85(m,1 H),7.00-7.29(m,3 H),8.25(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：311(M+H)+。
實例188
5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺
使用實例132(25mg，0.07mmol)替代實例11A且使用3-(甲基磺醯基)苯甲醛(27mg，0.14mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.62-1.82(m,2 H),2.14-2.24(m,2 H),2.81(d,J=4.75Hz,3 H),2.87-2.98(m,1 H),2.99-3.11(m,2 H),3.11(s,3 H),3.51(d,J=11.53Hz,2 H),4.57 (d,J=3.39Hz,2 H),5.95(d,J=1.36Hz,1 H),6.68(d,J=8.82Hz,1 H),7.09(d,J=4.75Hz,1 H),7.55-7.66(m,3 H),7.78-7.83(m,1 H),7.85(s,1 H),8.19(d,J=4.75Hz,1 H)。LCMS：510(M+H)+。
實例189
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺
使用實例179D(25mg，0.08mmol)替代實例11A且使用異菸鹼醛(17mg，0.15mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.72-1.81(m,2 H),2.24(d,J=13.73Hz,2 H),2.83(s,3 H),2.98(t,J=12.21Hz,1 H),3.12(t,J=11.90Hz,2 H),3.55(d,J=11.90Hz,2 H),4.62(s,2 H),5.93(s,1 H),6.69(dd,J=5.95,2.90Hz,2 H),7.03(d,J=3.97Hz,1 H),7.07-7.20(m,1 H),7.91(d,J=6.10Hz,2 H),8.21(d,J=4.88Hz,1 H),8.83(d,J=6.10Hz,2 H)。LCMS：416(M+H)+。
實例190
4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]苯胺
使用實例179D(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4-(甲基磺醯基)苯甲醛(17mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.74-1.86(m,2 H),2.24(d,J=13.73Hz,2 H),2.82(d,J=4.58Hz,3 H),2.93-3.01(m,1 H),3.06-3.15(m,2 H),3.20(s,3 H),3.54(d,J=11.90Hz,2 H),4.43(s,2 H),5.94(s,1 H),6.62-6.73(m,2 H),7.01-7.04(m,1 H),7.07-7.14(m,1 H),7.63(d,J=8.24Hz,2 H),7.90(d,J=8.54Hz,2 H),8.21(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：493(M+H)+。
實例191
4-[({4-氟-3-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯基}胺基)甲基]苯甲醯胺
使用實例179D(20mg，0.06mmol)替代實例11A且使用4-甲醯基苯甲醯胺(14mg，0.09mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.70-1.84(m,2 H)2.17(d,J=13.73Hz,2 H)2.84(d,J=4.58Hz,3 H)2.91(t,J=12.21Hz,1 H)3.05-3.16(m,2 H)3.55(d,J=11.60Hz,2 H)4.36(s,2 H)5.76(s,1 H)6.62(dd,J=6.10,3.05Hz,1 H)6.69-6.79(m,1 H)7.04(d,J=6.41Hz,1 H)7.10(t,J=9.46Hz,1 H)7.44(d,J=8.24Hz,2 H)7.86(d,J=8.24Hz,2 H)8.20(d,J=4.88Hz,1 H)。LCMS：458(M+H)+。
實例192
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇
實例192A
(2R,4S)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用(2R,4S)-2-甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.32mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：408.1(M+3)+。
實例192B
4-(4-{6-[((2R,4S)-1-第三丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-2-基甲基)-胺基]-3-氯-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例192A(286mg，0.702mmol)替代實例42A，使用實例42B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：627.3(M+H)+。
實例192C
(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇
使用實例192B(150mg，0.239mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：427.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.75-1.78(m,4H),1.9-1.96(m,1H),2.20-2.23(m,2H),3.02-3.07(m,4H),3.18-3.22(m,1H),3.34-3.39(m,4H),4.35(brs,1H),6.06(s,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.22(brs,1H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=4.8Hz,1H),8.62-8.78(m,1H),9.2-9.3(m,1H),11.8(s,1H)。
實例193
2-(氮雜環庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例193A
3-乙炔基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
使用3-甲醯基氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯(1.5g，6.6mmol)替代實例1C，使用實例1D中所述之程序製備標題化合物。LCMS：224.4(M+H)+。
實例193B
3-((2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
使用實例193A(756mg，3.38mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：450.2(M+H)+。
實例193C
3-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
使用實例193B(1g，2.22mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：352.2(M+2)+。
實例193D
3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯
使用實例193C(200mg，0.57mmol)替代實例1F，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：440.2(M+H)+。
實例193E
2-(氮雜環庚烷-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例193D(120mg，0.273mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：340.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.6-1.7(m,1H),1.81-1.84(m,4H),2.08-2.14(m,1H),3.1-3.2(m,4H),3.73(s,3H),6.23(s,1H),7.20-7.26(m,3H),7.29-7.34(m,1H),8.27(d,J=5.6Hz,1H)。
實例194
N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
實例194A
(4-氯-3-(環己基乙炔基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
使用環己基乙炔(305mg，2.82mmol)替代實例1D，使用實例1E中所述之程序製備標題化合物。LCMS：335.1(M+H)+。
實例194B
4-氯-2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例194A(800mg，2.38mmol)替代實例1E，使用實例1F中所述之程序製備標題化合物。LCMS：235.1(M+H)+。
實例194C
2-環己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例194B(200mg，0.852mmol)替代實例1F，使用實例5A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：327.3(M+H)+。
實例194D
N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺
使用實例194C(200mg，0.613mmol)替代實例5A之產物且使用實例11B(274mg，0.92mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：417.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.16-1.22(m,1H),1.29-1.31(m,4H),1.65-1.73(m,2H),1.87-1.88(m,2H),2.58-2.66(m,2H),4.47(s,2H),5.90(d,J=1.6Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),7.27-7.33(m,4H),7.48-7.52(m,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=5.2Hz,1H),11.8(s,1H)。
實例195
N-苯甲基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺
實例195A
4-(4-(5-(苯甲基胺基)-2-氟苯基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例51B(133mg，0.407mmol)替代產品5-氟-2-甲氧基苯基酸且使用實例77C(130mg，0.313mmol)替代實例1F，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：479.1(M+H-NCOOH)+。
實例195B
N-苯甲基-3-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-4-氟苯胺
使用實例195A(140mg，0.262mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：435.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.85-1.93(m,2H),2.26-2.33(m,2H),3.09-3.20(m,3H),3.48-3.53(m,2H),4.34(s,2H),5.90(s,1H),6.6-6.63(m,1H),6.79- 6.83(m,1H),7.03(t,J=9.2Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.38-7.40(m,2H),8.20(s,1H)。
實例196
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例196A
(2R,4R)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用(2R,4R)-4-氟-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，2.74mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：410.3(M+3)+。
實例196B
4-(4-(6-((((2R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(200mg，0.468mmol)替代實例5A且使用實例196A(128mg，0.312mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：629.6(M+H)+。
實例196C
5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例196B(150mg，0.238mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(SEMI-C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：429.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.95-2.02(m,3H),2.17-2.22(m,2H),2.36-2.38(m,2H),3.14-3.22(m,3H),3.48-3.70(m,2H),3.68-3.70(m,2H),4.06-4.08(m,1H),5.27(brs, 1H),5.40(brs,1H),6.22(s,1H),6.79(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=5.2Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H)。
實例197
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈
實例197A
4-(((5-氯-4-碘吡啶-2-基)胺基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈
將5-氯-2-氟-4-碘吡啶(1g，3.88mmol)及4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-甲腈(1.634g，11.65mmol)於4mL二甲亞碸中之溶液在100℃下加熱8小時。用100mL冰冷水淬滅混合物，且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，含20%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。
實例197B
4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈
向實例197A(1g，2.65mmol)及實例21A(1.132g，2.65mmol)於10mL乙醇中之溶液中添加乙酸鉀(0.780g，7.94mmol)。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，且添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.073g，0.132mmol)。在80℃下加熱混合物2小時，且冷卻至室溫。將混合物萃取至冰冷水中，且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌有機層，濃縮，且藉由製備型HPLC(Agilent AD/SP/C18-25/011逆相管柱及自10mM乙酸銨至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化，得到呈乙酸鹽形式之標題化合物。LCMS：452.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.84-1.88(m,2H),2.01-2.05(m,4H),3.32-3.36(m,2H),3.14-3.20(m,3H),3.49-3.52(m,2H),3.69-3.75(m,2H),4.0-4.03(m,2H),4.49(s,2H),6.13(s,1H),7.0(s,1H),7.11(d,J=5.2Hz, 1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),8.34(s,1H)。
實例198
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例198A
(R)-2-(((6-溴-5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用(R)-4,4-二氟-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.850mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：326(M+H-Boc)+。
實例198B
(R)-4-(4-(6-(((1-(第三丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲基)胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例21A(400mg，0.936mmol)替代實例5A且使用實例198A(186mg，0.624mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：647.2(M+H)+。
實例198C
5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例198B(400mg，0.618mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含10M乙酸銨之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：447.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.95-1.97(m,2H),2.33-2.37(m,3H),3.14-3.23(m,3H),3.34-3.36(m,3H),3.47-3.51(m,4H),3.58-3.61(m,1H),6.21(s,1H),6.61-6.63(m,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H)。
實例199
N-苯甲基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例199A
3-(4-(5-(苯甲基胺基)-2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例53A(200mg，0.677mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：517.6(M+H)+。
實例199B
N-苯甲基-4-氯-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
使用實例199A(400mg，0.618mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LCMS：417.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.88-2.0(m,2H),2.10-2.13(m,1H),2.28-2.31(m,1H),3.06-3.11(m,1H),3.47-3.50(m,2H),3.68-3.71(m,1H),4.58(s,2H),6.49(s,1H),7.30-7.32(m,2H),7.38-7.47(m,5H),7.60(d,J=6Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=6Hz,1H)。
實例200
N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例200A
3-(4-(6-(苯甲基(甲基)胺基)-3-氯吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例46A(219mg，0.702mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。
實例200B
N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例200A(100mg，0.188mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：432.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.5-1.6(m,1H),1.68-1.74(m,1H),1.85-1.9(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.78-2.82(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.05(s,3H),3.28-3.31(m,1H),3.45-3.48(m,2H),4.80(s,2H),6.06(d,J=1.6Hz,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.60-8.62(m,1H),11.8(s,1H)。
實例201
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例201A
3-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)酸(95mg，0.503mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。
實例201B
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例201A(100mg，0.22mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：344.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.70-1.74(m,2H),1.89-1.90(m,1H),2.07-2.12(m,1H), 2.82-2.84(m,1H),3.09-3.16(m,2H),3.28-3.32(m,1H),3.50-3.52(m,1H),3.74(s,3H),6.10(s,1H),7.05(d,J=5.2Hz,1H),7.32-7.37(m,1H),7.41-7.46(m,1H),8.19(s,1H)。
實例202
5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例202A
3-(4-(3-氯-6-((3,4-二氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例39A(200mg，0.60mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：454.5(M+H)+。
實例202B
5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例202A(150mg，0.271mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：454.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.58-1.75(m,2H),1.87-1.90(m,1H),2.0-2.02(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.96-3.02(m,1H),3.08-3.11(m,1H),3.29-3.32(m,1H),4.42(s,2H),5.98(s,1H),6.65(d,J=8.8Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H)。
實例203
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例203A
3-(4-(3-氯-6-((3-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例33A(49.2mg，0.156mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：536.5(M+H)+。
實例203B
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例203A(75mg，0.14mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：436.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.52-1.6(m,1H),1.7-1.78(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.8-2.84(m,1H),2.97-3.0(m,1H),3.05-3.1(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.43-3.46(m,1H),4.46(s,2H),5.91(s,1H),6.66(d,J=9.2Hz,1H),7.06-7.13(m,4H),7.35-7.36(m,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.20(d,J=4.8Hz)。
實例204
5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例204A
6-溴-5-氯-N-(4-氟苯甲基)吡啶-2-胺
使用4-氟苯甲醛(329mg，2.65mmol)替代苯甲醛，使用實例11B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：316.85(M+3)+。
實例204B
3-(4-(3-氯-6-((4-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例204A(222mg，0.702mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：537.1(M+2)+。
實例204C
5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例204B(100mg，0.187mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：436.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.57-1.60(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.87-1.90(m,1H),2.0-2.03(m,1H),2.79-2.85(m,1H),2.97-3.03(m,1H),3.09-3.12(m,1H),3.29-3.38(m,1H),3.48-3.51(m,1H),4.43(s,2H),6.03(s,1H),6.64(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),7.30-7.34(m,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H)。
實例205
N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例205A
3-(4-(2-(苯甲基胺基)-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例52B(150mg，0.504mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：518.2(M+H)+。
實例205B
N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例205A(180mg，0.34mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：418.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.64-1.71(m,2H),1.88-2.0(m,2H),2.83-2.86(m,2H),3.03-3.09(m,2H),3.28-3.32(m,1H),4.48(s,2H),5.97(s,1H),6.57(s,1H),7.01(d,J=5.2Hz,1H),7.24-7.25(m,1H),7.32-7.33(m,4H),8.13(s,1H),8.23(d,J=4.8Hz,1H)。
實例206
N-苯甲基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例206A
3-(4-(5-(苯甲基胺基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例51B(190mg，0.581mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：501.6(M+H)+。
實例206B
N-苯甲基-4-氟-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
使用實例206A(150mg，0.30mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：401.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.30-1.35(m,1H),1.8-1.94(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.24-2.28(m,1H),3.01-3.08(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.62-3.65(m,1H),4.40(s,2H),6.25(s,1H),6.81-6.89(m,2H), 7.11(t,J=9.2Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.34-7.46(m,4H),8.27(d,J=5.6Hz,1H)。
實例207
5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例207A
3-(4-(3-氯-6-((2-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例38A(222mg，0.702mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：536.2(M+H)+。
實例207B
5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例207A(100mg，0.187mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：436.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.57-1.61(m,1H),1.71-1.75(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.99-2.03(m,1H),2.80-2.83(m,1H),2.99-3.12(m,2H),3.30-3.38(m,1H),3.45-3.48(m,1H),4.50(s,2H)5.97(s,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),7.11-7.20(m,3H),7.29-7.38(m,2H),7.47(brs,1H),7.61(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),8.62(brs,1H),11.8(s,1H)。
實例208
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
實例208A
3-(4-(3-氯-6-((吡啶-3-基甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例34A(200mg，0.67mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：519.4(M+H)+。
實例208B
5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺
使用實例208A(200mg，0.385mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：419.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.82-1.95(m,2H),2.08-2.12(m,1H),2.26-2.29(m,1H),3.02-3.09(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.46-3.49(m,2H),4.73(s,2H),6.33(s,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=5.6Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J=5.6,8.4Hz,1H),8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.72(d,J=1.6Hz,1H)。
實例209
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例209A
2-溴-3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶
6-(苯甲氧基)-2-溴-3-氯吡啶
使用吡啶-3-基甲醇(352mg，3.26mmol)替代苯甲醇，使用實例58B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：300(M+3)+。
實例209B
3-(4-(3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例209A(300mg，1.0mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：520.1(M+H)+。
實例209C
4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例209B(250mg，0.481mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Zorbax XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：420.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.65-1.75(m,2H),1.88-1.91(m,1H),2.07-2.10(m,1H),2.80-2.87(m,1H),3.04-3.15(m,2H),3.29-3.32(m,1H),3.50-3.52(m,1H),5.41(s,2H),6.08(s,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),7.60(dd,J=5.6,8Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.27(d,J=4.8Hz,1H),8.64(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),8.72(d,J=1.6Hz,1H)。
實例210
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例210A
3-(4-(3-氯-6-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例37A(200mg，0.63mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基 苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：537.5(M+H)+。
實例210B
5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例210A(200mg，0.458mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Agilent XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：437.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.31-1.35(m,1H),1.82-1.94(m,2H),2.08-2.13(m,1H),2.23-2.27(m,1H),3.05-3.07(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.65-3.68(m,1H),4.62(s,2H),6.26(s,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=6Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,2H),8.32(d,J=5.2Hz,1H),8.37-8.38(m,2H)。
實例211
N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例211A
3-(4-(2,5-二氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例5A(100mg，0.234mmol)及2,5-二氟-4-碘吡啶(200mg，0.830mmol)於3.5mL 1,2-二甲氧基乙烷中之溶液中添加1.5mL飽和碳酸氫鈉溶液，且將混合物用氮氣脫氣。添加二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(33.9mg，0.041mmol)，且在100℃下加熱混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾。用水及鹽水(各25mL)洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮且藉由管柱層析(矽膠，50%乙酸乙酯-己烷)純 化，得到標題化合物。LCMS：415.4(M+H)+。
實例211B
3-(4-(2-(苯甲基胺基)-5-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含實例211A(120mg，0.290mmol)及苯基甲胺(62.1mg，0.579mmol)之2mL二甲亞碸中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.076ml，0.434mmol)。在密封管中於120℃下加熱混合物4小時，冷卻至室溫，且用水稀釋。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，使其自1：10乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物。LCMS：502.4(M+H)+。
實例211C
N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例211B(100mg，0.199mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(AG/AD/PP/C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：402.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.31-1.35(m,1H),1.83-1.95(m,2H),2.10-2.13(m,1H),2.25-2.29(m,1H),3.01-3.07(m,1H),3.16-3.22(m,1H),3.47-3.50(m,1H),3.64-3.68(m,1H),4.61(s,2H),6.29(d,J=2Hz,1H),7.02(d,J=5.2Hz,1H),7.27(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),8.12(d,J=3.2Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H)。
實例212
N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例212A
N-苯甲基-6-氯-4-硝基吡啶-2-胺
向2,6-二氯-4-硝基吡啶(0.1g，0.518mmol)及苯甲胺(0.062mL， 0.570mmol)於10mL甲苯中之溶液中添加碳酸銫(0.253g，0.777mmol)。將混合物用氮氣脫氣，且添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.016g，0.026mmol)及乙酸鈀(5.82mg，0.026mmol)。在100℃下加熱混合物2小時，經矽藻土過濾且濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。自1：10乙酸乙酯-己烷中再結晶，得到標題化合物。
實例212B
N-苯甲基-6-氯-4-氟吡啶-2-胺
用含1M氟化四正丁銨之四氫呋喃(0.531mL，0.531mmol)處理實例212A(70mg，0.265mmol)於3mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液，且在65℃下加熱混合物12小時。將混合物傾倒至30mL 1：1水/乙酸乙酯中，且用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(二氧化矽，5%乙酸乙酯-己烷)純化，得到標題化合物。LCMS：236.8(M+H)+。
實例212C
3-(4-(6-(苯甲基胺基)-4-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例212B(61mg，0.257mmol)替代6-溴-5-甲氧基吡啶-2-胺，使用實例5B中所述之程序製備標題化合物。LCMS：502.2(M+H)+。
實例212D
N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例212C(60mg，0.119mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Waters 'X'Bridge管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至乙腈梯度溶離)純化。LCMS：402.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.65- 1.69(m,1H),1.88-1.92(m,1H),2.05-2.09(m,1H),2.16-2.19(m,1H),2.96-3.08(m,2H),3.26-3.3.29(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.61-3.63(m,1H),4.74(s,2H),6.46(dd,J=2,11.2Hz,1H),6.93(s,1H),7.14(dd,J=2,9.2Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.36-7.44(m,4H),7.70(d,J=5.6Hz,1H),8.32(d,J=5.6Hz,1H)。
實例213
N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例213A
N-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺
使用N-苯甲基-4-溴吡啶-2-胺(250mg，0.95mmol)替代實例6B，使用實例6C中所述之程序製備標題化合物。LCMS：296.7(M+H)+。
實例213B
3-(4-(2-(苯甲基胺基)吡啶-4-基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例213A(292mg，0.940mmol)替代實例5A且使用實例78B(300mg，0.723mmol)替代2-溴-4-環丙基-1-甲氧基苯，使用實例7A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：518.2(M+H)+。
實例213C
N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
使用實例213B(250mg，0.483mmol)替代實例6D，使用實例6E中所述之程序製備呈乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(AG/AD/PP/C-18管柱，自含10M乙酸銨之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：418.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 1.50-1.52(m,2H),1.6-1.66(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.55-2.66(m,2H),2.82-2.84(m,1H),2.92-2.95(m,1H),3.13-3.15(m,1H),4.48(s,2H),5.82(s,1H),6.53-656(m,2H),7.1-7.22(m,1H),7.28-7.35(m, 4H),8.07(d,J=5.2Hz,1H),8.17(s,1H)。
實例214
4-氟-N-(3-氟苯甲基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
實例214A
3-(4-(2-氟-5-((3-氟苯甲基)胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用實例51B(308mg，0.893mmol)替代5-氟-2-甲氧基苯基酸，使用實例1G中所述之程序製備標題化合物。LCMS：519.4(M+H)+。
實例214B
4-氟-N-(3-氟苯甲基)-3-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]苯胺
使用實例214A(150mg，0.28mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物，且使用製備型HPLC(Agilent XDB C-18管柱，自含0.1%三氟乙酸之水至1：1甲醇/乙腈梯度溶離)純化。LCMS：419.55(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.81-1.94(m,2H),2.10-2.14(m,1H),2.25-2.28(m,1H),3.05-3.08(m,1H),3.14-3.22(m,1H),3.46-3.51(m,2H),3.63-3.66(m,1H),4.40(s,2H),6.26(d,J=2Hz,1H),6.74-6.76(m,1H),6.79-6.83(m,1H),7.0-7.02(m,1H),7.06-7.09(m,1H),7.15(d,J=10.4Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.28(dd,J=1.2,5.2Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),8.28(d,J=5.6Hz,1H)。
實例215
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
向實例87(70.0mg，0.177mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之懸浮液中添加n-丁二醯亞胺基-n-甲基胺基甲酸酯(45.6mg，0.265mmol)及三乙胺(0.148mL，1.06mmol)，且攪拌混合物隔夜。緩慢添加水，且過濾固體，用水沖洗且烘乾，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.44(bs,2H),2.59(d,J=3.3Hz,3H),3.50(t,J=5.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.97-4.03(m,2H),6.22-6.27(m,1H),6.41-6.54(m,2H),7.04(d,J=4.9Hz,1H),7.15-7.31(m,3H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),11.81(bs,1H)MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+。
實例216
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-磺醯胺
實例216A
(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)磺醯基胺基甲酸第三丁酯
向實例87(235mg，0.727mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.203mL，1.453mmol)及(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基胺基)吡啶-1-鎓-1-基)磺醯基)醯胺(219mg，727mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且直接加載至矽膠筒上，以含0-15%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 503(M+H)+。
實例216B
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-磺醯胺
向實例216A(209mg，0.416mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室溫下攪拌溶液2小時。濃縮後，將殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，且藉由過濾收集所形成之結晶物質。濃縮濾液，且藉由以0-100%含0.1%三氟乙酸之水/乙腈之梯度溶離進行HPLC (Zorbax，C-18管柱)來純化殘餘物。使經合併之物質懸浮於1：1甲醇/二氯甲烷(10mL)中，用含2M氯化氫之乙醚處理且濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：2.63(m,2 H),3.21(t,J=5.80Hz,2 H),3.76(s,3 H),6.43(d,J=1.53Hz,1 H),6.65(s,1 H),6.89(s,2 H),7.21-7.38(m,4 H),8.30(d,J=5.49Hz,1 H),12.56(s,1 H)；MS(DCI/NH3)m/z 403(M+H)+。
實例217
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙醯胺
向實例87(80.0mg，0.202mmol)及三乙胺(0.062mL，0.444mmol)於二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)中之混合物中添加乙酸(0.058mL，1.009mmol)、N-(4-甲醯基苯基)乙醯胺(65.9mg，0.404mmol)及MP-氰基硼氫化物(Biotage，324mg，2.49mmol/g)，且攪拌混合物隔夜。過濾固體，且用二氯甲烷/甲醇沖洗。濃縮濾液，且藉由在Zorbax RX-C18管柱(250×21.2mm，7μm粒度)上使用含10-95%乙腈之0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 2.15(s,3H),2.93(bs,2H),3.59-3.73(m,1H),3.79(s,3H),3.98(s,3H),4.43(s,2H),6.45-6.51(m,1H),6.62(s,1H),7.16-7.29(m,3H),7.40(d,J=5.7Hz,1H),7.46-7.53(m,2H),7.68-7.74(m,2H),8.31(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 471.1(M+H)+。
實例218
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
實例218A
(第三丁氧基羰基)((4-(二甲基胺基)吡啶-1-鎓-1-基)磺醯基)醯胺
在冰冷卻下，經15分鐘向第三丁醇(2.6mL，27.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加氯磺醯基異氰酸酯(2.4mL，27.6mL)。攪拌15分鐘後，添加4-(二甲基胺基)吡啶(6.9g，56.5mmol)，移除冷卻浴，且添加二氯甲烷(100mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，且用130mL二氯甲烷稀釋。用水及鹽水洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈結晶固體狀之標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
實例218B
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
向實例87(235mg，0.727mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.203mL，1.453mmol)及實例218A(219mg，727mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且直接加載至矽膠(Teledyne Combinflash Rf)上，以含0-15%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.39(s,9H),2.57(br s,2 H),3.46(t,J=5.65Hz,2 H),3.74(s,3 H),4.02(d,J=2.14Hz,2 H),6.26(d,J=1.83Hz,1 H),6.51(s,1 H),7.04(d,J=4.88Hz,1 H),7.17-7.31(m,3 H),8.21(d,J=4.88Hz,1 H),11.07(s,1 H),11.86(d,J=1.83Hz,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 503(M+H)+。
實例219
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-甲酸
實例219A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例87B(4g，7.87mmol)於75mL二噁烷中之溶液中添加6M氫氧化鈉水溶液(13.12mL，79mmol)。在100℃下加熱混合物1小 時，冷卻，且在真空中縮減至一半體積。用50mL乙酸乙酯稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。LCMS：369.53(M+H)+。
實例219B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向實例219A(500mg，1.358mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯(495mg，1.766mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(95mg，0.136mmol)於30mL 7：2：3 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水中之溶液中添加碳酸鈉(432mg，4.07mmol)。在100℃下加熱混合物4小時，冷卻至室溫，且用50mL乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌混合物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，且過濾固體，且在真空中乾燥，得到標題化合物。MS(ESI)：395.2(M+H)+。
實例219C
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-甲酸
向實例219B(350mg，0.887mmol)於10mL二噁烷中之溶液中添加6M氫氧化鈉水溶液(1.479mL，8.87mmol)。在50℃下加熱混合物12小時，冷卻且用25mL水稀釋。用乙酸乙酯萃取鹼性水層(兩次)，且棄去有機物。向鹼性水層中添加25mL乙酸乙酯，且用2.5M鹽酸使水層呈微酸性。用乙酸乙酯萃取水層(兩次)，且用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.60-1.77(m,1 H)1.99-2.12(m,1 H)2.28-2.46(m,3 H)2.53(dd,J=7.78,2.90Hz,2 H)3.62-3.89(m,3 H)6.18(d,J=1.83Hz,1 H)6.53(s,1 H)7.02(d,J=4.88Hz,1 H)7.08-7.42 (m,3 H)8.17(d,J=4.88Hz,1 H)11.73(d,J=1.53Hz,1 H)11.96-12.37(m,J=2.44Hz,1 H)；MS(ESI)：367.2(M+H)+。
實例220
4-(2,3-二氟苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例220A
4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g，76mmol)及對甲苯磺醯氯(21.77g，114mmol)於甲苯(200mL)中之懸浮液中添加硫酸氫四丁銨(2.58g，7.61mmol)於水(10mL)中之溶液，且將混合物冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(9.13g，228mmol)於水(30mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，且用飽和氯化鈉洗滌溶液。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 352(M+H)+。
實例220B
4-溴-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下向實例220A(25g，71.2mmol)於四氫呋喃(600mL)中之溶液中緩慢添加2M二異丙基胺化鋰(39.1mL，78mmol)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。緩慢添加碘(19.87g，78mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液，且使反應物逐漸升溫至室溫。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水及乙酸乙酯淬滅。用乙酸乙酯萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 477(M+H)+。
實例220C
4-(4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向實例220B(20g，41.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(16.85g，54.5mmol)及肆(三苯基膦)鈀(4.84g，4.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(7.04g，84mmol)於水(40mL)中之溶液，且在80℃下攪拌混合物12小時。藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液、水及乙酸乙酯淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 532(M+H)+。
實例220D
4-溴-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例220C(8g，15.02mmol)及三氟乙酸(11.58mL，150mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(CI)m/z 432(M+H)+。
實例220E
4-溴-2-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例220D(6g，13.88mmol)及三乙胺(9.67mL，69.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之混合物於冰浴中冷卻至0℃。添加甲烷磺醯氯(2.16mL，27.8mmol)，且在0℃下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物並過濾，且用水洗滌沈澱物，得到標題化合物。MS(CI)m/z 511(M+H)+。
實例220F
4-溴-2-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例220E(6.5g，12.73mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.528g，38.2mmol)於水(5mL)中之溶液，且在60℃下攪拌混合物12小時。濃縮混合物，且使殘餘物懸浮於水及N,N-二甲基甲醯胺中。過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌固體，得到標題化合物。 MS(CI)m/z 356(M+H)+。
實例220G
4-(2,3-二氟苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例220F(120mg，0.337mmol)、(2,3-二氟苯基)酸(53.2mg，0.337mmol)、碳酸鈉(89mg，0.842mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(27.5mg，0.034mmol)於甲苯(4mL)、水(1mL)及丁-1-醇(2mL)中之混合物用氮氣脫氣，且在100℃下加熱混合物3小時。在減壓下移除溶劑，且藉由在SunFire C18管柱上使用含25-52%乙腈之0.05%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.63(s,2H),2.95(s,3H),3.36(t,J=5.6Hz,2H),3.92(d,J=2.0Hz,2H),6.42(s,1H),6.58(s,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55-7.58(m,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),12.07(s,1H)。MS(ESI+)m/z 390.1(M+H)+。
實例221
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-3-側氧基丙腈
用2-氰基乙酸替代乙酸，基本上如實例100中所述製備標題化合物。藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用含15-100%甲醇之0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行逆相HPLC來純化粗化合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.46-2.49(m,1H),2.60(bs,1H),3.55(t,J=5.7Hz,1H),3.67(t,J=5.7Hz,1H),3.74(d,J=1.3Hz,3H),4.09(s,1H),4.14-4.18(m,3H),6.31(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),6.52(dt,J=6.5,3.5Hz,1H),7.10(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),7.15-7.39(m,3H),8.24(d,J=5.0Hz,1H),11.89-12.19(m, 1H)。MS(ESI+)m/z 391.2(M+H)+。
實例222
4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
實例222A
4-(4-(2,3-二氟苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例220C(750.0mg，1.409mmol)、(2,3-二氟苯基)酸(267mg，1.690mmol)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(39.5mg，0.056mmol)及1M碳酸鈉(1409μL，1.409mmol)於10mL 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(7：2：3)中之混合物在Biotage Initiator微波反應器中於150℃下加熱15分鐘。濃縮混合物，用乙酸乙酯處理，且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。用水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(7：3至6：4)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 566.1(M+H)+。
實例222B
4-(4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例222A(0.820g，1.450mmol)及5M氫氧化鈉(1.015mL，5.07mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物在90℃下加熱7小時。濃縮混合物，且用乙酸乙酯處理殘餘物，且用碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，且濃縮直至移除大部分溶劑。過濾沈澱物，用乙酸乙酯/乙醚洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 412.1(M+H)+。
實例222C
4-(2,3-二氟苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用三氟乙酸(0.477mL，6.20mmol)處理實例222B(0.255g，0.620mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，且攪拌混合物3小時並濃縮。將殘餘物溶解於2mL甲醇中，且用2mL含2M氯化氫之乙醚緩慢處理。用乙醚稀釋懸浮液，且攪拌10分鐘。過濾固體，用乙醚洗滌且乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 312.1(M+H)+。
實例222D
4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
向實例222C(72.0mg，0.187mmol)及N-丁二醯亞胺基-N-甲基胺基甲酸酯(48.4mg，0.281mmol)於二甲基甲醯胺(2.5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.157mL，1.124mmol)，且攪拌混合物3小時，且用水緩慢處理。過濾沈澱物，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且藉由HPLC(方案與實例221相同)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 2.56-2.62(m,2H),2.76(s,3H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),4.13(q,J=2.8Hz,2H),6.48-6.54(m,1H),6.57(d,J=2.1Hz,1H),7.29-7.53(m,4H),8.31(d,J=5.6Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 369.1(M+H)+。
實例223
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例223A
3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸第三丁酯
在-60℃下、於氬氣下，向3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(10g，44.4mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐滴添 加2M二異丙基胺化鋰(26.6mL，53.3mmol)，且在-60℃下攪拌混合物1小時。在-60℃下逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(17.44g，48.8mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液，且在-60℃下攪拌混合物30分鐘，且使其升溫至室溫。在氬氣下攪拌混合物隔夜，用水(200mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取(三次)。用5%檸檬酸水溶液洗滌有機萃取物(兩次)，且與1M氫氧化鈉水溶液(200mL)一起攪拌30分鐘。將洗滌過程再重複一次。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮，且藉由使用ISCO Companion以乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。
實例223B
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸第三丁酯
將實例223A(10g，28.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(7.82g，30.8mmol)、乙酸鉀(7.42g，76mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(1.024g，1.399mmol)於1,4-二噁烷(500mL)中之混合物用氬氣脫氣，且在80℃下於氬氣下攪拌混合物隔夜。將混合物冷卻至室溫且過濾。在真空中濃縮濾液，且藉由使用ISCO Companion以乙酸乙酯/石油醚(1：50至1：20)溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(DCI+)m/z 336.2(M+H)+。
實例223C
2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例223B替代實例87C中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，基本上如實例87C及87中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 350.1(M+H)+。
實例223D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[8-(甲基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例223C(80.0mg，0.189mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.030mL，0.379mmol)及三乙胺(0.158mL，1.137mmol)，且攪拌混合物3小時。用鹽水及碳酸氫鈉水溶液處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(1：9至0：10)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.63-1.74(m,1H),1.91-2.14(m,2H),2.15-2.27(m,1H),2.92-3.00(m,4H),3.74(s,3H),4.32-4.40(m,1H),4.44(t,J=5.8Hz,1H),6.22(s,1H),6.79(d,J=6.0Hz,1H),7.03(d,J=4.9Hz,1H),7.15-7.31(m,3H),8.20(d,J=4.9Hz,1H),11.73-11.86(m,1H)。MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
實例224
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.018g，0.145mmol)處理實例87(0.05g，0.126mmol)及三乙胺(0.088mL，0.631mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.051mL)中之懸浮液，且在75℃下加熱混合物4小時。藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱上以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水之梯度溶離進行逆相HPLC來純化混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.94-3.07(m,8H),3.42-3.77(m,2H),3.82(s,3H),4.02-4.25(m,2H),4.36(s,2H),6.48-6.57(m,1H),6.70(s,1H),7.17-7.34(m,3H),7.48(d,J=5.9Hz,1H),8.34(d,J=5.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 409.0 (M+H)+。
實例225
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
將1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.0105g，0.108mmol)、碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(0.035g，0.135mmol)及吡啶(8.73μL，0.108mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌2小時。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.056mL，0.324mmol)，且經3分鐘將溶液逐滴添加至實例87(0.043g，0.108mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.075mL，0.432mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之懸浮液中。在周圍溫度下攪拌混合物16小時，且藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱上以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水之梯度溶離進行逆相HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.47-2.53(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.75(s,3H),3.76(s,3H),4.10-4.18(m,2H),6.29-6.33(,1H),6.54-6.59(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.18-7.32(m,3H),7.33-7.37(m,1H),7.65-7.69(m,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),8.51-8.56(m,1H),11.94-12.01(m,1H)。MS(ESI+)m/z 447.1(M+H)+。
實例226
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酸
實例226A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
用2-溴乙酸第三丁酯(0.214mL，1.451mmol)處理實例87(0.5 g，1.262mmol)及三乙胺(0.879mL，6.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12.62mL)中之混合物，且在75℃下加熱混合物4小時。將混合物冷卻至周圍溫度，且傾倒至水中。過濾懸浮液，且用水洗滌固體(兩次)，且在真空下乾燥。藉由以含0-6%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 438.1(M+H)+。
實例226B
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酸
將實例226A(0.43g，0.983mmol)及三氟乙酸(1.817mL，23.59mmol)於二氯甲烷(9.83mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌24小時。濃縮混合物，溶解於5mL二氯甲烷中，且添加含2N氯化氫之乙醚(20mL)。攪拌懸浮液20分鐘，用乙醚(50mL)處理，且過濾。用乙醚洗滌固體，且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.84-2.92(m,2H),3.50-3.63(m,2H),3.74(s,3H),4.03-4.11(m,2H),4.14(s,2H),6.40(s,1H),6.46-6.56(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),7.16-7.29(m,3H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),12.07(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 382.1(M+H)+。
實例227
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙醯胺
用2-溴乙醯胺替代2-氯-N,N-二甲基乙醯胺，根據實例224中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.90-3.02(m,2H),3.52-3.74(m,2H),3.81(s,3H),4.01-4.22(m,4H),6.46-6.54(m,1H),6.65(s,1H),7.15-7.32(m,3H),7.41(d,J=5.8Hz,1H),8.32(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 381.1(M+H)+。
實例228
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}磺醯基)胺基甲酸乙酯
用乙醇替代實例218A中之第三丁醇，基本上如實例218中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.15(t,J=7.17Hz,3 H),2.58(s,2 H),3.47(t,J=5.65Hz,2 H),3.74(s,3 H),4.02(d,J=2.14Hz,2 H),4.07(q,J=7.22Hz,2 H),6.26(d,J=1.83Hz,1 H),6.50(s,1 H),7.04(d,J=4.88Hz,1 H),7.17-7.30(m,3 H),8.21(d,J=4.88Hz,1 H),11.37(s,1 H),11.86(d,J=1.22Hz,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 475(M+H)+。
實例229
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
實例229A
4,5-二氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下，經5分鐘向含60%氫化鈉之礦物油(1.390g，34.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中之溶液中緩慢添加4,5-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Adesis，5.0g，26.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，且攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃，且添加對甲苯磺醯氯(5.35g，28.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。再添加對甲苯磺醯氯(500mg，2.62mmol)，且在室溫下再攪拌混合物1小時。用飽和氯化銨水溶液(25mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含40-70%乙酸乙酯之己烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 341.6(M+H)+。
實例229B
4,5-二氯-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-10℃、於氮氣下，向二異丙胺(4.85mL，34.1mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液中逐滴添加含2.5M正丁基鋰之己烷(13.62mL，34.1mmol)，且在-10℃下攪拌混合物30分鐘。經20分鐘用二異丙基胺化鋰溶液逐滴處理冷卻至-78℃之實例229A(8.3g，24.33mmol)於四氫呋喃(220mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物50分鐘。添加碘(8.64g，34.1mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物20分鐘，且使其升溫至室溫。用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯(150mL)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含30-60%乙酸乙酯之己烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物。用100mL 15%乙酸乙酯/己烷濕磨固體，過濾且在真空下乾燥，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 466.7(M+H)+。
實例229C
4-(4,5-二氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在氮氣下，用氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.121g，0.173mmol)處理實例229B(0.808g，1.730mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(Frontier Scientific，0.588g，1.903mmol)及碳酸氫鈉(0.436g，5.19mmol)於經脫氣之N,N-二甲基甲醯胺(10.81mL)及水(3.6mL)中之混合物，且在72℃下加熱混合物24小時。將混合物冷卻至周圍溫度，懸浮於80mL水中，攪拌30分鐘且過濾。藉由以含0-20%乙酸乙酯之己烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+) m/z 522.2(M+H)+。
實例229D
4-(5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在氮氣下，用二氯化1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀(TCI，0.014g，0.021mmol)處理實例229C(0.16g，0.306mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(0.062g，0.368mmol)及碳酸氫鈉(0.103g，1.225mmol)於經脫氣之N,N-二甲基甲醯胺(2.55mL)及水(0.851mL)中之混合物，且在Biotage Initiator微波反應器中於110℃下加熱混合物10分鐘。添加水及乙酸乙酯，且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-45%乙酸乙酯之庚烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 612.2(M+H)+。
實例229E
4-(5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例229D(0.16g，0.261mmol)及3N氫氧化鈉(0.261mL，0.784mmol)於1,4-二噁烷(1.743mL)、乙醇(1.743mL)及水(0.7mL)中之混合物在75℃下加熱2.5小時。濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水中。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由以含0-4%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 458.1(M+H)+。
實例229F
5-氯-2-(1-乙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用2,2,2-三氟乙酸(0.121mL，1.572mmol)處理實例229E(0.072 g，0.157mmol)於二氯甲烷(1.429mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物8小時。濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液中。再用乙酸乙酯反萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
實例229G
4-[5-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
用甲基胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(0.035g，0.205mmol)處理實例229F(0.049g，0.137mmol)及三乙胺(0.057mL，0.411mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.4mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。將混合物傾倒至水中，且過濾固體，且在真空下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.32-2.43(m,2H),2.58(d,J=4.3Hz,3H),3.46(t,J=5.7Hz,2H),3.70(s,3H),3.96-4.03(m,2H),6.01-6.08(m,1H),6.40-6.47(m,1H),6.47-6.55(m,1H),7.14(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.20(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),7.26-7.39(m,1H),8.24(s,1H),12.03(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 415.1(M+H)+。
實例230
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(S-甲基磺醯亞胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例230A
N-[{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}(甲基)氧離子基-λ6-亞硫基]-4-甲基苯磺醯胺
在室溫下，向實例87(200mg，0.618mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三乙胺(0.259mL，0.188mmol)及N-甲苯磺醯基甲烷 磺醯亞胺醯氯(SynChem，331mg，1.237mmol)，且在50℃下加熱混合物隔夜。冷卻後，過濾固體，用二氯甲烷洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 555(M+H)+。
實例230B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(S-甲基磺醯亞胺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向鈉(140mg，6.09mmol)於無水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中之懸浮液中添加蒽(1.08g，6.09mmol)，且將懸浮液置於超音波清潔器中隔夜，形成藍色溶液。在0℃下，將實例230A(220mg，0.395mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中之溶液逐滴添加至新製備之蒽化鈉溶液中。添加後，在0℃下攪拌混合物30分鐘，且在0℃下用水及2N鹽酸水溶液(5mL)淬滅。移除冷卻浴，且將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。用氫氧化鈉水溶液使水相呈鹼性，用乙酸乙酯萃取，且用水洗滌經合併之有機相並濃縮。藉由在二氧化矽上(含0-15%甲醇之二氯甲烷)進行急驟層析(Teledyne Combinflash Rf)來純化殘餘物，且藉由HPLC(Zorbax，C-18，以0-100%含0.1%三氟乙酸之水/含0.1%三氟乙酸之乙腈之梯度溶離)進一步純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 2.77(s,2 H),3.34(s,3H),3.60-3.66(m,1 H),3.68-3.75(m,1 H),3.81(s,3 H),4.17-4.20(m,J=3.05Hz,2 H),6.56-6.58(m,2 H),7.20-7.29(m,3 H),7.42(d,J=5.80Hz,1 H),8.29(d,J=5.80Hz,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+。
實例231
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例231A
4-氯-5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下，向4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Adesis，4.60g，27.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中之溶液中添加含60%氫化鈉之礦物油(1.186g，29.7mmol)，且使混合物升溫至室溫，且攪拌30分鐘。添加苯磺醯氯(3.79mL，29.7mmol)，且攪拌3小時後，用水及碳酸氫鈉水溶液淬滅混合物。過濾懸浮液，用碳酸氫鈉水溶液、水及庚烷洗滌，且真空烘乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 311.0(M+H)+。
實例231B
4-氯-5-氟-2-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下，向實例231A(3.560g，11.46mmol)於四氫呋喃(75mL)中之溶液中逐滴添加含2M二異丙基胺化鋰之四氫呋喃/庚烷/乙苯(11.46mL，22.91mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且添加含碘(5.82g，22.91mmol)之四氫呋喃(25mL)。在-78℃下攪拌3小時後，用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮直至移除大部分溶劑。用乙酸乙酯稀釋懸浮液，且用加熱槍升溫。將庚烷添加至懸浮液中，且攪拌混合物1小時。過濾固體，用庚烷/乙酸乙酯(1：1)洗滌，且真空烘乾，得到標題化合物。濃縮濾液，且用庚烷/乙酸乙酯(1：1)濕磨，得到額外標題化合物。MS(ESI+)m/z 436.9(M+H)+。
實例231C
4-(4-氯-5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例231B(6.70g，15.34mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4.89g，15.81mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0.532g，0.460mmol)及碳酸氫鈉溶液(40mL，15.34 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(160mL)中之混合物脫氣，且在80℃下加熱隔夜。用水/鹽水稀釋混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(8：2至7：3)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+。
實例231D
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例231C(2000mg，4.07mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(898mg，5.28mmol)、磷酸三鉀(2589mg，12.20mmol)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基]鈀(II)(79mg，0.122mmol)於四氫呋喃(60mL)及水(20mL)中之混合物脫氣，且在60℃下加熱3小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(7：3至6：4)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 582.1(M+H)+。
實例231E
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例231D(2.00g，3.44mmol)及5M氫氧化鈉(2.407mL，12.04mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物在90℃下加熱8小時。濃縮後，用乙酸乙酯處理殘餘物，且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(6：4至4：6)溶離來純化，得到經保護之中間物。用三氟乙酸(2.27mL，29.4mmol)處理中間物於二氯甲烷(25mL)中之溶液，且攪拌混合物3小時並濃縮。將殘餘物溶解於6mL甲醇中，且用5mL含2M氯化氫之乙醚 緩慢處理。對懸浮液進行音波處理，用乙醚稀釋，且攪拌10分鐘。過濾固體，用乙醚洗滌且真空烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+。
實例231F
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
將實例231E(80.0mg，0.193mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.023mL，0.222mmol)及三乙胺(0.135mL，0.966mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物在75℃下加熱4小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮，且藉由HPLC(方案與實例221相同)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 2.83-3.00(m,2H),3.01(s,6H),3.35-3.49(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.77(s,3H),3.87-4.30(m,2H),4.34(bs,2H),6.36(s,1H),6.38(bs,1H),7.09-7.29(m,3H),8.16(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 427.0(M+H)+。
實例232
4-[4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
實例232A
4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用4,5-二氟-2-甲氧基苯基酸替代實例87A中之5-氟-2-甲氧基苯基酸，如實例87製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
實例232B
4-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
使用實例232A替代實例87，使用實例215中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.37-2.50(m,2H),2.60(s,3H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),3.76(s,3H),4.01(q,J=2.8Hz,2H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),6.53(d,J=3.7Hz,1H),7.09(d,J=5.1Hz,1H),7.36(dd,J=12.9,6.9Hz,1H),7.49(dd,J=11.0,9.2Hz,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),12.01(d,J=2.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實例233
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例223C替代實例231E，基本上如實例231F中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 2.04-2.14(m,1H),2.34-2.59(m,3H),2.76-2.90(m,1H),2.94-3.05(m,6H),3.21-3.42(m,1H),3.81(s,3H),4.12-4.35(m,3H),4.36-4.47(m,1H),6.60-6.80(m,2H),7.19-7.25(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.44(d,J=5.7Hz,1H),8.33(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 435.1(M+H)+。
實例234
2-{4-[4-(2,3-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例222C替代實例231E，基本上如實例231F中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.00-3.04(m,8H),3.43-3.79(m,2H),3.99-4.31(m,2H),4.35(s,2H),6.45-6.50(m,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),7.29-7.52(m,4H),8.36(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 397.1(M+H)+。
實例235
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}- N,N-二甲基乙醯胺
向實例17(300mg，0.922mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(118mg，0.968mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.644mL，3.69mmol)，且在70℃下攪拌混合物2小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含5-15%甲醇之二氯甲烷(線性梯度)溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.61-1.80(m,2 H)1.89-2.02(m,2 H)2.09-2.22(m,2 H)2.62-2.73(m,1 H)2.81(s,3 H)2.85-2.95(m,2 H)3.03(s,3 H)3.14(s,2 H)3.73(s,3 H)5.96(d,J=1.83Hz,1 H)7.00(d,J=4.88Hz,1 H)7.14-7.30(m,3 H)8.13(d,J=5.19Hz,1 H)11.55(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
實例236
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例236A
4-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
將含4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(2.6g，14.64mmol)及三乙胺(3.06mL，21.96mmol)之四氫呋喃(100mL)冷卻至0℃，且逐滴添加苯磺醯氯(2.253mL，17.57mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且在室溫下攪拌10小時，且濃縮混合物。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物(三次)。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 318(M+H)+。
實例236B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
將實例236A(2g，6.29mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(1.284g，7.55mmol)、碳酸氫鈉(1.586g，18.88mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(0.276g，0.378mmol)於80mL N,N-二甲基甲醯胺及20mL水中之混合物用氮氣脫氣，且在100℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由以二氯甲烷溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例236C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例236B替代實例87A，基本上如實例87B中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 534(M+H)+。
實例236D
4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
用實例236C替代實例87B，根據實例87C中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 589(M+H)+。
實例236E
4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向實例236D(400mg，0.680mmol)於5mL甲醇及5mL四氫呋喃中之溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(3398μL，3.40mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜且在70℃下攪拌1小時。用水稀釋混合物，中和至pH 5-6，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾 燥，過濾且濃縮。藉由以含0-3%甲醇之二氯甲烷溶離進行急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例236F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向實例236E(110mg，0.245mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物3小時並濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且過濾，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 349(M+H)+。
實例236G
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例236F替代實例17，根據實例235中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.40-2.50(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.82(s,3H),3.01(s,3H),3.19-3.24(m,4H),3.76(s,3H),6.25(s,1H),6.56(bs,1H),7.22-7.43(m,3H),8.60(s,1H),12.43(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 434(M+H)+。
實例237
({4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}磺醯基)胺基甲酸乙酯
用乙醇替代實例218A中之第三丁醇且用實例231E替代實例218B中之實例87，基本上如實例218中所述製備標題化合物。藉由HPLC(方案與實例217相同)純化粗混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.15(t,J=7.1Hz,3H),2.56(bs,2H),3.42-3.49(m,2H),3.73(s,3H),3.99-4.04(m,2H),4.07(q, J=7.1Hz,2H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),6.51(bs,1H),7.16-7.30(m,2H),7.33(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),11.37(s,1H),11.97-12.02(m,1H)。MS(ESI+)m/z 493.1(M+H)+。
實例238
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
用六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(1.724g，4.53mmol)處理實例226B(2g，4.40mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.84mL，22.01mmol)及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.555g，5.06mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(33.9mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物20小時。在真空下濃縮混合物，且藉由以含0-10%甲醇之二氯甲烷之梯度、繼而以含0-10%甲醇之二氯甲烷(含有1%氫氧化銨)之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.44-2.50(m,2H),2.64-2.72(m,2H),3.04-3.14(m,2H),3.14-3.22(m,2H),3.55-3.63(m,1H),3.74(s,3H),3.87-3.96(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.40-4.50(m,1H),5.69(d,J=6.1Hz,1H),6.17-6.24(m,1H),6.44-6.51(m,1H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),7.14-7.34(m,3H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),11.77(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 437.0(M+H)+。
實例239
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮
用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.84-2.10(m,4H),2.56-2.65(m,2H),2.78-2.90(m,2H),3.33-3.36 (m,3H),3.38-3.71(m,5H),3.76(s,3H),4.03-4.28(m,1H),6.26(s,1H),6.33-6.42(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.11-7.21(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
實例240
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮
實例240A
(2R,4R)-2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將實例87(200mg，0.505mmol)、N-Boc-順-4-羥基-D-脯胺酸(152mg，0.656mmol)、N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(126mg，0.656mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(100mg，0.656mmol)及三乙胺(0.35mL)於6mL N,N-二甲基甲醯胺中之混合物在100℃下加熱隔夜。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷溶離進行矽膠管柱層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 537(M+H)+。
實例240B
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}[(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-基]甲酮
向實例240A(100mg，0.186mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2mL，2.60mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時並濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2mL)中，且用含2M氯化氫之乙醚(2.5mL)處理並過濾。用乙醚洗滌固體且濃縮，獲得呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.70-1.80(m,1H),2.53- 2.79(m,2H),3.09-3.32(m,2H),4.60-4.06(m,7H)4.37-4.43(m,2H),4.44(dd,J=38.4,9.5Hz,1H),4.57-4.77(m,1H),6.44(bs,1H),6.62-6.69(m,1H),7.01-7.38(m,3H),8.29(d,J=5.3Hz,1H),8.46-8.80(m,1H),10.24(bs,1H),12.57-12.65(m,1H)。MS(ESI(+))m/e 437(M+H)+。
實例241
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}-D-纈胺酸
實例241A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例87B替代實例219A且用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯，基本上如實例219B中所述製備標題化合物。將粗物質於50mL二噁烷中之溶液用6M氫氧化鈉水溶液(8.20mL，49.2mmol)在100℃下處理3小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：381.2(M+H)+。
實例241B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯酮
向實例241A(3.7g，9.73mmol)於30mL二氯甲烷中之溶液中添加過量三氟乙酸(6mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於50mL乙酸乙酯中，且用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨粗物質，且過濾固體，且在真空中乾燥，得到標題化合物。MS(ESI)：337.2 (M+H)+。
實例241C
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}-D-纈胺酸
向實例241B(125mg，0.372mmol)、三乙胺(0.114mL，0.818mmol)、乙酸(0.106mL，1.858mmol)及(R)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(0.401mL，1.858mmol)於4mL 1：1二氯甲烷/甲醇中之混合物中添加Biotage MP-氰基硼氫化物樹脂(2.17mmol/g，678mg，1.487mmol)，且在室溫下震盪混合物隔夜。用二氯甲烷稀釋混合物，且在用二氯甲烷及甲醇沖洗下濾除樹脂。藉由急驟層析(Analogix280，以0-4%甲醇/二氯甲烷梯度溶離)純化粗物質。將含第三丁酯之5mL二氯甲烷用過量三氟乙酸處理10小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於5mL甲醇中，且用含2M氯化氫之乙醚處理1小時。用50mL乙醚稀釋混合物，且過濾固體且在真空中乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.87-1.16(m,6 H)1.76-2.02(m,1 H)2.09-2.40(m,2 H)2.56-2.87(m,3 H)3.20-3.45(m,1 H)3.64-3.86(m,3 H)4.05(s,1 H)6.40(s,1 H)6.60(s,1 H)7.13-7.44(m,4 H)8.22-8.33(m,1 H)8.40(d,J=1.83Hz,1 H)8.65-9.88(m,2 H)12.70(d,J=3.97Hz,1 H)。MS(ESI)：438.1(M+H)+。
實例242
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}-L-脯胺酸
用(S)-吡咯啶-2-甲酸第三丁酯替代(R)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽，基本上如實例241C中所述製備標題化合物。藉由在Waters製備型系統上使用Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱，使用10-95%乙腈及含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行製備型HPLC來純化 該物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.66-1.94(m,2 H)1.97-2.28(m,3 H)2.33-2.49(m,2 H)2.57-2.84(m,2 H)3.35(d,J=2.44Hz,1 H)3.49-3.71(m,2 H)3.70-3.79(m,3 H)4.47-4.73(m,1 H)6.14-6.35(m,1 H)6.46(s,1 H)7.09(d,J=4.88Hz,1 H)7.16-7.34(m,3 H)8.24(d,J=4.88Hz,1 H)9.29-9.96(m,1 H)11.98(s,1 H)。MS(ESI)：436.1(M+H)+。
實例243
N-氰基-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在0℃下，向氰胺(98mg，2.32mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.5mL，5.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(450mg，2.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加實例87(304mg，0.767mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1mL，5.73mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由使用SunFire C8管柱且以30-100%乙腈/含有0.1%三氟乙酸之水之梯度溶離進行HPLC來純化粗產物。使固體懸浮於水中，用氫氧化鈉調整至約pH 9，且用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鈉、水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由使用SunFire C8管柱且以30-100%乙腈/含有0.1%三氟乙酸之水之梯度溶離進行HPLC來進一步純化殘餘物。濃縮後，將殘餘物溶解於甲醇中，且用含1M氯化氫之乙醚(5mL)處理。添加乙醚(100mL)，且過濾固體，用乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 2.64(m,2 H)3.74(t,J=5.49Hz,2 H)3.82(s,3 H)4.26(m,2 H)6.57(m,1 H)6.62(s,1 H)7.27(m,3 H)7.52(d,J=6.10Hz,1 H)8.30(d,J=6.10Hz,1 H)。MS(ESI+)m/z 392.1(M+H)+。
實例244
1-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙醯基)-L-脯胺醯胺
用(S)-吡咯啶-2-甲醯胺替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 1.61-2.09(m,3H),2.14-2.31(m,1H),2.57-2.69(m,2H),2.82-2.95(m,2H),3.32-3.49(m,4H),3.55-3.78(m,5H),4.74-4.96(m,1H),6.46-6.62(m,2H),7.06(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.13-7.25(m,2H),7.38(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),12.11-12.34(m,1H)。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
實例245
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}乙醯胺
用2-溴乙醯胺(0.029g，0.212mmol)處理實例135B(游離鹼，0.06g，0.184mmol)及三乙胺(0.077mL，0.553mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.537mL)中之混合物，且在75℃下加熱混合物3.5小時。藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱上以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水之梯度溶離進行逆相HPLC來純化混合物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.02-2.28(m,2H),2.32-2.46(m,2H),3.18-3.35(m,3H),3.64-3.85(m,2H),3.82(s,3H),4.00(s,2H),6.47(bs,1H),7.18-7.36(m,3H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),8.33(d,J=6.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 383.2(M+H)+。
實例246
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-甲基乙醯胺
用2-溴-N-甲基乙醯胺(Oakwood Chemical)替代2-溴乙醯胺，根據 實例245中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 2.03-2.25(m,2H),2.33-2.44(m,2H),2.81(s,3H),3.15-3.34(m,3H),3.62-3.78(m,2H),3.81(s,3H),3.96(s,2H),6.41(bs,1H),7.17-7.33(m,3H),7.46(d,J=5.9Hz,1H),8.30(d,J=5.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 397.2(M+H)+。
實例247
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮
實例247A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯
用實例135B替代實例87，根據實例226A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+。
實例247B
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸
用實例247A替代實例226A，根據實例226B中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 384.1(M+H)+。
實例247C
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮
用實例247B替代實例226B且用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 1.60-1.75(m,1H),1.79-1.94(m,3H),1.96-2.10(m,4H),2.25-2.41(m,2H),2.78-2.94(m,1H),3.05-3.56(m,5H),3.58-3.73(m,4H),3.72-4.05(m,2H),4.33-4.44(m,1H), 6.28-6.31(m,1H),7.05(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),7.12-7.18(m,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.38(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),8.45(d,J=4.9Hz,1H),12.13(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+。
實例248
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
實例248A
4-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.5g，14.08mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液冷卻至0℃，且用氫化鈉(0.5g，21.1mmol)處理。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2.8g，16.9mmol)。在室溫下攪拌2小時後，用鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(三次)，且經硫酸鈉乾燥有機層。過濾，濃縮且藉由急驟層析(Combi Flash Rf)(矽膠，含40%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 308(M+H)+。
實例248B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
用氮氣淨化實例248A(3.0g，9.78mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(2.5g，14.6mmol)、苯基烯丙基氯(1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基)鈀(II)(0.19g，0.29mmol)及磷酸鉀(4.1g，19.6mmol)於四氫呋喃(60mL)及水(18mL)中之混合物，且在60℃下加熱3小時。用鹽水處理混合物，用乙酸乙酯萃取(三次)，且經硫酸鈉乾燥有機層。過濾，濃縮且藉由急驟層析(Combi Flash Rf)(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例248C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將實例248B(0.7g，1.76mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液冷卻至-75℃，且用含2N二異丙基胺化鋰之四氫呋喃(1.7mL，3.40mmol)逐滴處理。在-75℃下攪拌混合物30分鐘，且添加含碘(0.85g，3.52mmol)之2.5mL四氫呋喃。使混合物緩慢達到室溫，且用氯化銨水溶液(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮有機層，且藉由管柱層析(Combi Flash Rf)(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實例248D
4-(3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用實例248C替代實例87B，使用實例87C中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例248E
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例248D替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例248F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例248E替代實例135B，使用實例148中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)：δ 2.76-2.91(m,2H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.96,4.03(q,J=3.0Hz,2H),6.70-6.78(m,1H),7.13-7.30(m,2H),7.24(dd,J=8.7,3.1Hz,1H), 7.36(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.46(d,J=4.9Hz,1H),12.94(s,1H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例249
4-[3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
使用實例248E替代實例87，使用實例215中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.60(s,3H),2.61-2.68(m,2H),3.54(t,J=5.6Hz,2H),3.72(s,3H),4.07(q,J=3.0Hz,2H),6.62-6.78(m,1H),7.09-7.15(m,2H),7.18(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.29(td,J=8.7,3.2Hz,1H),8.39(d,J=4.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實例250
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}胺磺醯基)胺基甲酸乙酯
實例250A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯胺
用(4-側氧基環己基)胺基甲酸第三丁酯替代實例223A中之3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯，基本上如實例223A-C中所述製備標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+。
實例250B
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}胺磺醯基)胺基甲酸乙酯
用實例250A替代實例218B中之實例87且用乙醇替代實例218A中之第三丁醇，基本上如實例218中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.21(t,J=7.02Hz,3 H),1.59-1.68(m,1 H),1.92-1.98(m,1 H),2.17-2.25(m,1 H),2.37-2.46(m,1 H),2.55- 2.61(m,1 H),3.38-3.43(m,1 H),3.73(s,3 H),4.13(q,J=7.02Hz,2 H),6.18(d,J=1.53Hz,1 H),6.41(s,1 H),7.02(d,J=5.19Hz,1 H),7.16-7.29(m,3 H),7.86(d,J=7.02Hz,1 H),8.18(d,J=4.88Hz,1 H),11.12(s,1 H),11.71(s,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 489(M+H)+。
實例251
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(2-羥乙基)-N-甲基乙醯胺
將實例247B(0.27M，286μL，0.078mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.81M，0.234mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(0.32M，286μL，0.094mmol)及2-(甲基胺基)乙醇(0.41M，235μL，0.094mmol)之儲備溶液(於N,N-二甲基乙醯胺中)經PFA混合管(0.2mm內徑)混合，且加載至注射環中。將反應段注射至設定於100℃下之流動式反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，且以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。退出反應器後，將反應物直接加載至注射環中，且藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱上以5-100%乙腈/含0.1%乙酸銨之水之梯度溶離進行製備型HPLC來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.63-1.82(m,2H),1.91-2.12(m,2H),2.24(td,J=11.6,2.5Hz,2H),2.66-3.22(m,8H),3.44(s,4H),3.72(s,3H),5.96(s,1H),7.00(d,J=5.0Hz,1H),7.09-7.27(m,3H),8.13(d,J=5.0Hz,1H)。MS(APCI)m/z 441.3[M+H]+。
實例252
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺
用3-胺基環丁醇鹽酸鹽(Synthonix)替代2-(甲基胺基)乙醇，根據實例251中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ 1.66-1.84(m,3H),1.98(d,J=12.9Hz,2H),2.05-2.33(m,4H),2.56(ddd,J=7.0,4.5,2.6Hz,1H),2.61-2.83(m,1H),2.83-2.96(m,4H),3.72(s,4H),4.18-4.41(m,1H),5.98(s,1H),7.01(d,J=5.0Hz,1H),7.09-7.28(m,3H),8.13(d,J=4.9Hz,1H)。MS(APCI)m/z 453.3[M+H]+。
實例253
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
用實例247B替代實例226B，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.65-1.78(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.62-2.71(m,1H),2.84-2.92(m,2H),2.92-3.03(m,2H),3.52-3.62(m,1H),3.73(s,3H),3.87-3.96(m,1H),3.96-4.08(m,1H),4.25-4.50(m,2H),5.96(s,1H),7.00(d,J=4.9Hz,1H),7.12-7.32(m,3H),8.13(d,J=4.9Hz,1H),11.57(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 439.2(M+H)+。
實例254
N-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-纈胺酸
用(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽替代(R)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽，基本上如實例241C中所述製備標題化合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.02-1.24(m,9 H)1.78-2.17(m,1 H)2.31(s,1 H)2.45(d,J=12.82Hz,1 H)2.54-2.88(m,3 H)3.28(s,1 H)3.65-3.85(m,3 H)4.00(d,J=10.68Hz,2 H)6.41(s,1 H)6.61(s,1 H)7.07-7.53(m,4 H)8.29(d,J=5.49Hz,1 H)8.87(s,1 H)12.76(d,J=13.43Hz,1 H)。MS(ESI)：452.1(M+H)+。
實例255
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例255A
4-((4-氯-5-氟-2-特戊醯胺基吡啶-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將N-(4-氯-5-氟-3-碘吡啶-2-基)特戊醯胺(1g，2.80mmol)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.880g，4.21mmol)、碘化銅(I)(0.053g，0.28mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.197g，0.280mmol)於50mL四氫呋喃中之混合物用氮氣脫氣。在室溫下攪拌混合物48小時且在50℃下攪拌8小時。過濾混合物，且用水稀釋濾液，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-40%乙酸乙酯之庚烷溶離進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+。
實例255B
4-(4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例255A(1000mg，2.283mmol)、18-冠-6(302mg，1.142mmol)及2-甲基丙-2-醇酸鉀(512mg，4.57mmol)於15mL第三丁醇中之混合物在微波(Biotage)條件下於135℃下加熱35分鐘。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物且過濾，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 354(M+H)+。
實例255C
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例255B(600mg，1.696mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(403mg，2.374mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑- 2-亞基]鈀(II)(110mg，0.170mmol)及磷酸鉀(1080mg，5.09mmol)於12mL四氫呋喃及3mL水中之混合物用氮氣脫氣，且在Biotage微波中於120℃下加熱40分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物，且藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷溶離進行矽膠管柱層析來純化，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 444(M+H)+。
實例255D
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例255C替代實例236D，使用實例236F中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 344(M+H)+。
實例255E
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例255D替代實例17，使用實例235中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.85-1.83(m,2H),1.93-2.03(m,2H),2.15-2.25(m,2H),2.66-2.81(m,1H),2.86(s,3H),2.91-2.99(m,2H),3.08(s,3H),3.19(bs,2H),3.78(s,3H),5.95(bs,1H),7.22-7.29(m,2H),7.37(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.17(d,J=2.5Hz,1H),11.75(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 429(M+H)+。
實例256
2-{4-[3-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
向實例248E(125mg，0.359mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.30mL，2.153mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(56mg，0.466mmol)，且在70℃下加熱混合物3小時。冷卻後，將混合物分配於乙酸乙酯與碳酸氫鈉之間，且用鹽水洗滌有機相並濃縮。藉由急驟層析(含5-20%甲醇之2：1乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得 到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 2.77-2.80(m,2 H),2.86(t,J=5.65Hz,2 H),2.95(s,3 H),3.11(s,3 H),3.37(q,J=2.75Hz,2 H),3.77(s,3 H),6.65-6.67(m,1 H),7.04-7.12(m,3 H),7.15-7.21(m,1 H),8.34(d,J=4.88Hz,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 434(M+H)+。
實例257
2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例257A
4-(4-(2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
用2-甲氧基苯基酸替代實例87A中之5-氟-2-甲氧基苯基酸，如實例87A-C中所述製備標題化合物。
實例257B
4-(2-甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例257A替代實例135A中之實例87C，如實例135A-B製備標題化合物。
實例257C
2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例257B替代實例87，如實例224中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.69(qd,J=12.4,3.7Hz,2H),1.90-1.99(m,2H),2.11-2.22(m,2H),2.67(tt,J=11.9,3.8Hz,1H),2.81(s，3H),2.90(dt,J=11.7,3.1Hz,2H),3.03(s,3H),3.14(s,2H),3.75(s，3H),5.93(d,J=2.1Hz,1H),6.99(d,J=4.9Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.29-7.47(m,2H),8.12(d,J= 4.9Hz,1H),11.50(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
實例258
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(6S)-6-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例258A
(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及(S)-6-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4：1)
將(S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5g，23.44mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M，於己烷中，28.1mL，28.1mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(10.89g，30.5mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，且在24小時後，用飽和氯化銨淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥萃取物，過濾且濃縮。藉由以0-40%乙酸乙酯-己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈烯醇異構體混合物形式之油狀物。此物質亦含有25重量%1,1,1-三氟-N-苯基甲烷磺醯胺。混合物未經任何進一步純化即進行下一步驟。MS(ESI)m/e 246.0(M-BOC)+。
實例258B
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-1-(4-甲基苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100g，284.7mmol)及(5-氟-2-甲氧基苯基)酸(58.05g，341.6mmol)於二甲氧基乙烷(1600mL)及水(440mL)中之混合物中添加碳酸鉀(106.2g，768.6mmol)。用氮氣淨化混合物，且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(13.95g，17.08mmol)。將混合物用氮 氣淨化10分鐘，且在100℃下攪拌1小時。濃縮後，用乙酸乙酯(1500mL)稀釋殘餘物，且用碳酸氫鈉水溶液(兩次)及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由以含30-60%乙酸乙酯之石油醚溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例258C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下，向實例258B(98g，247.2mmol)於四氫呋喃(3528mL)中之溶液中添加二異丙基胺化鋰(1.8M，於四氫呋喃/庚烷/乙苯中，233.4mL，420.2mmol)。攪拌混合物20分鐘，且經20分鐘逐滴添加碘(116.07g，457.3mmol)於四氫呋喃(392mL)中之溶液，同時維持溫度低於-70℃。30分鐘後，將混合物傾倒至飽和氯化銨(980mL)中，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用飽和硫代硫酸鈉(兩次)及鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-11%乙酸乙酯之10%二氯甲烷/石油醚溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例258D
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4：1)
將實例258A(1.75g，6.89mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(0.235g，0.287mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(1.75g，28.7mmol)及乙酸鉀(2.82g，28.7mmol)於二噁烷(40mL)中之混合物脫氣，且在回流下加熱90分鐘。冷卻至室溫後，添加實例258C(3g，5.74mmol)、額外雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷加合物(0.235g，0.287mmol)、及碳酸鈉 (3.35g，31.6mmol)於水(0.5mL)中之溶液，且加熱混合物至65℃，維持24小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由經50分鐘以含0-30%乙酸乙酯之庚烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/e 592.1(M+1)+。
實例258E
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4：1)
向實例258D(3.06g，5.17mmol)於二噁烷(29.6mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.724g，18.1mmol)於水(3.62mL)中之溶液，且在90℃下加熱混合物24小時。將混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉稀釋，且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，過濾且濃縮。藉由以含0-50%甲醇之二氯甲烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/e 438.1(M+1)+。
實例258F
(S)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(6-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例258E(0.600g，1.37mmol)於4mL 1：1甲醇：乙酸乙酯中之溶液中添加含2M氯化氫之乙醚(5mL)，且在40℃下攪拌混合物2小時並濃縮。藉由以含5-40%乙腈之水(含有0.1%三氟乙酸)溶離進行逆相HPLC(Sunfire 5μM，50×250mm)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。向此鹽於甲醇中之溶液中添加含2M氯化氫之乙醚。濃縮得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI)m/e 338.1 (M+1)+。
實例258G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(6S)-6-甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將甲烷磺醯氯(0.03mL，0.38mmol)添加至含實例258F(96.4mg，0.235mmol)及三乙胺(0.2mL，1.43mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中。在室溫下攪拌24小時後，濃縮混合物。藉由以含5-50%乙腈之水(含有0.1%三氟乙酸)溶離進行逆相HPLC(Sunfire 5μM，50×250mm)來純化，得到三氟乙酸鹽。將鹽溶解於甲醇中，且自SCX管柱以含0.5M氨之甲醇溶離，得到標題化合物之游離鹼。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.31(d,3H),2.53(m,2H),2.93(s,3H),3.22(m,1H),3.74(s,3H),3.77(m,1H),4.44(m,1H),6.28(d,1H),6.51(m,1H),7.04(d,1H),7.25(m,3H),8.21(d,1H),11.83(br s,1H)。MS(ESI)m/e 416.1(M+1)+。
實例259
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
實例259A
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯
用實例255D替代實例87，使用實例226A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
實例259B
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸
用實例259A替代實例226A，使用實例226B中所述之程序製備標 題化合物。MS(ESI(+))m/e 402(M+H)+。
實例259C
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
用實例259B替代226B，使用實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)1.67-1.91(m,2H),1.91-2.01(m,2H),2.04-2.42(m,2H),2.58-3.26(m,5H),3.59(dd,J=10.1,4.3Hz,1H),3.72(s,3H),3.93(dd,J=9.4,4.3Hz,1H),3.99-4.08(m,1H),4.37(d,J=8.7Hz,1H),4.39-4.48(m,1H),5.69(d,J=6.0Hz,1H)，5.91(d,J=2.0Hz,1H),7.15-7.27(m,2H),7.32(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.13(d,J=2.5Hz,1H),11.73(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+。
實例260
2-[(2S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
實例260A
(2S)-4-羥基-2-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，於冰浴中冷卻(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸(5g，20.55mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液。經25分鐘逐滴添加含1N甲硼烷-四氫呋喃之四氫呋喃(61.7mL，61.7mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時，冷卻至0℃且用10mL水淬滅。添加碳酸鉀(5g)，且在室溫下攪拌混合物隔夜，且分配於水於乙醚之間(三次)。經硫酸鈉乾燥乙醚萃取物，過濾，濃縮至矽膠上，且藉由急驟層析(0-100%乙酸乙酯-庚烷之梯度)純化，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 231.9(M+H)+。
實例260B
(2S)-4-羥基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氯三異丙基矽烷(2.284g，11.85mmol)逐滴添加至實例260A(2.65g，10.77mmol)、三乙胺(1.253g，12.39mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.263g，2.154mmol)於二氯甲烷(25mL)中之0℃溶液中。在0℃下攪拌混合物20分鐘且在室溫下攪拌16小時。添加水(50mL)，且分離各層。用二氯甲烷萃取水層(兩次)，且經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(0-30%乙酸乙酯/庚烷之梯度)純化殘餘物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 388.0(M+H)+。
實例260C
(S)-4-側氧基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例260B(3.32g，8.56mmol)於二氯甲烷(28.5mL)中之溶液中添加經活化粉末狀4Å分子篩(9g)、高釕酸四丙銨(0.150g，0.428mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.505g，12.85mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在用乙酸乙酯沖洗下，經二氧化矽襯墊過濾混合物。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟層析(0-20%乙酸乙酯-庚烷之梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 385.8(M+H)+。
實例260D
(S)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及(S)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在-78℃下，用雙(三甲基矽烷基)胺化鈉於四氫呋喃中之1M溶液(7.06ml，7.06mmol)逐滴處理實例260C(2.27g，5.89mmol)於四氫呋喃(24mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(2.73g，7.65mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫，且攪拌3小 時。用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取(三次)。經硫酸鈉乾燥有機萃取物，過濾並濃縮，且藉由以0-40%乙酸乙酯-庚烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到兩種非對映異構體之混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 418.1(M-Boc+H)+。
實例260E
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例260D(2.66g，4.62mmol)、雙(頻哪醇根基二硼)(1.173g，4.62mmol)及乙酸鉀(2.266g，23.09mmol)於二噁烷(25mL)中之混合物用氮氣脫氣30分鐘。添加雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.189g，0.231mmol)，且在回流下加熱混合物1.5小時並冷卻至室溫。向此混合物中添加實例219A(1.7g，4.62mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.189g，0.231mmol)、及碳酸鈉(2.69g，25.4mmol)於水(12.5mL)中之經脫氣溶液。使氮氣鼓泡通過混合物10分鐘，繼而在75℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物分配於水與乙酸乙酯之間(三次)。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，過濾並濃縮，且藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到兩種非對映異構體，實例260E(最後溶離)及實例260F(首先溶離)。實例260E：MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+；實例260F：MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
實例260F
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例260D(2.66g，4.62mmol)、雙(頻哪醇根基二硼)(1.173g，4.62mmol)及乙酸鉀(2.266g，23.09mmol)於二噁烷(25mL)中之 混合物用氮氣脫氣30分鐘。添加雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.189g，0.231mmol)，且在回流下加熱混合物1.5小時並冷卻至室溫。向此混合物中添加實例219A(1.7g，4.62mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.189g，0.231mmol)、及碳酸鈉(2.69g，25.4mmol)於水(12.5mL)中之經脫氣溶液。使氮氣鼓泡通過混合物10分鐘，繼而在75℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將混合物分配於水與乙酸乙酯之間(三次)。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物，過濾並濃縮，且藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到兩種非對映異構體，實例260E(最後溶離)及實例260F(首先溶離)。實例260E：MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+；實例260F：MS(ESI+)m/z 610.2(M+H)+。
實例260G
(S)-4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6-(羥甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將1M氟化四丁銨於四氫呋喃中之溶液(3.1mL，3.10mmol)添加至實例260E(627mg，1.028mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時並濃縮。藉由以0-7%甲醇-二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 454.1(M+H)+。
實例260H
(S)-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-2-基)甲醇
使用實例260G(334mg，0.736mmol)替代實例1G，使用實例1H中所述之程序製備呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 354.0(M+H)+。
實例260I
2-[(2S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
向實例260H(150mg，0.352mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.8mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(227mg，1.759mmol)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(39.9μL，0.387mmol)。在室溫下攪拌混合物3天且在70℃下攪拌2小時，且分配於水與乙酸乙酯之間(三次)。經硫酸鈉乾燥萃取物，過濾並濃縮，且藉由以0-8%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(s,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.31-7.16(m,3H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(d,J=1.8Hz,1H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.60-3.27(m,6H),3.33(s,3H),3.02(s,3H),2.93(dd,J=11.1,5.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.48-2.32(m,2H)；MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+。
實例261
2-[(6S)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
用實例260F替代實例260G中之實例260E，基本上如實例260中所述製備實例261。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),8.19(d,J=4.9Hz,1H),7.35-7.11(m,3H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),6.48-6.45(m,1H),6.23(d,J=1.8Hz,1H),4.81(t,J=5.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(d,J=15.0Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.43(dt,J=9.9,5.0Hz,1H),3.37(dd,J=11.3,4.2Hz,1H),3.23(s,1H),3.01(s,3H),2.99-2.92(m,1H),2.83(s,3H),2.76-2.69(m,1H),2.43(d,J=17.2Hz,1H),2.32(d,J=17.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+。
實例262
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aS,6aR)-2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六 氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例262A
5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(1M，於四氫呋喃中，14.65mL，14.65mmol)於四氫呋喃(12mL)中之溶液中緩慢添加含5-側氧基六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(3.00g，13.32mmol)之四氫呋喃(7.5mL)。攪拌混合物30分鐘，且經15分鐘用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(5.23g，14.65mmol)於四氫呋喃(12mL)中之溶液處理。在-78℃下攪拌混合物90分鐘，且使其升溫至室溫，維持1小時。用水(7.5mL)淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由以10-80%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(約75%純度)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 380(M+Na)+。
實例262B
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向壓力小瓶中饋入實例262A(2000mg，約4.20mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(1173mg，4.62mmol)、乙酸鉀(1236mg，12.59mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(171mg，0.210mmol)及二噁烷(16mL)。將小瓶用隔片封蓋，用氮氣吹洗，在90℃下攪拌4小時，且其直接用於下一步驟中。
實例262C
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2- 基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向實例262B(約4.20mmol)中添加實例87B(2.14g，4.20mmol)、2M碳酸鈉水溶液(10.50mL，21.0mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷複合物(0.171g，0.210mmol)。將小瓶用隔片封蓋，用氮氣吹洗，且在65℃下攪拌6小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物(約80%純度)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 590(M+H)+。
實例262D
5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向實例262C(約3.93mmol)於四氫呋喃(28mL)及甲醇(20mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(23.61mL，23.61mmol)，且在60℃下攪拌混合物3小時。用乙酸乙酯萃取混合物，且用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由以含6-15%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。LC-MS：450(M+H)+。
實例262E
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例262D(966mg，2.15mmol)中添加二氯甲烷(6mL)及三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，且在真空中濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 350(M+H)+。
實例262F
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向含實例262E(300mg，0.86mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中添加甲烷磺醯氯(0.10mL，1.29mmol)及三乙胺(0.36mL，2.57mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且在真空中濃縮。藉由在Phenomenex Luna C8 AXIA管柱(30×75mm，100Å)上使用10-95%乙腈：含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。用乙酸乙酯稀釋該鹽，且用碳酸氫鈉水溶液中和。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈游離鹼形式之標題化合物。MS(ESI+)m/z 428(M+H)+。
實例262G
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aS,6aR)-2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例262F(29mg)之製備型SFC對掌性分離在於SuperChrom軟體控制下操作且配備有8通製備型管柱切換器、二氧化碳泵、改質劑泵、自動化背壓調節器、UV偵測器及6位溶離份收集器之THAR/Waters SFC 80系統上進行。移動相包含由加壓至350psi之極乾非認證二氧化碳之杜瓦瓶(Dewar)供應的超臨界二氧化碳，具有流動速率為70公克/分鐘之甲醇改質劑。設定UV偵測以在220nm波長下收集，管柱處於周圍溫度下，且設定背壓調節器以維持100巴(bar)。將樣品以20mg/mL之濃度溶解於甲醇/二氯甲烷(1/2)中。將樣品以1mL(20mg)注射液加載至改質劑流中。移動相等度保持於20%甲醇：二氧化碳。以時間觸發溶離份收集。儀器配備有CHIRALPAK IC管柱(21mm內徑×250mm長度，具有5μm粒子)。對掌性分離得到標題化合 物(其對應於較慢溶離對映異構體)及實例264(見下文)。對於標題化合物：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.57-2.68(m,1 H)2.87(s,3 H)2.89-3.48(m,6 H)3.55-3.67(m,1 H)3.74(s,3 H)6.19(s,1 H)6.30(s,1 H)7.04(d,J=4.88Hz,1 H)7.14-7.35(m,3 H)8.21(d,J=4.58Hz,1 H)11.92(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 428(M+H)+。
實例263
2-{4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例263A
4-氯-5-氟-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在0℃下，向4-氯-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.8g，10.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(2.37g，10.55mmol)。使混合物緩慢達到室溫，用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮有機相，且藉由管柱層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例263B
4-氯-5-氟-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例263A(2.8g，9.44mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加氫化鈉(0.34g，14.17mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(2.5mL，14.17mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌2小時，用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮有機相，且藉由急驟層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例263C
4-氯-5-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-甲腈
用氮氣吹洗實例263B(2.5g，5.86mmol)、氰化鋅(0.8g，7.0mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.4g，0.7mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.27g，0.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)及水(0.5mL)中之混合物，且在80℃下加熱隔夜。用鹽水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮有機相，且藉由急驟層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 326(M+H)+。
實例263D
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例263C(750mg，2.3mmol)替代4-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，使用實例87A中所述之程序製備標題化合物。LCMS：416(M+H)+。
實例263E
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將實例263D(0.72g，1.7mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液冷卻至-75℃，且逐滴添加2N二異丙基胺化鋰(2.6mL，5.2mmol)。在-75℃下攪拌混合物30分鐘，且添加碘(0.88g，3.47mmol)於四氫呋喃(2.5mL)中之溶液。使混合物緩慢達到室溫，用氯化銨水溶液(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮有機相，且藉由急驟層析(矽膠，含30%乙酸乙酯之己烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 542(M+H)+。
實例263F
4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用實例263E(0.5mg，0.9mmol)替代實例87B，使用實例87C中所述之程序製備標題化合物。LCMS：597(M+H)+。
實例263G
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向實例263F(0.42g，0.7mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加35%鹽酸(6mL)，且在65℃下加熱混合物隔夜。濃縮且藉由HPLC(Zorbax C-18，使用0-100%水/乙腈之梯度，含有0.1%三氟乙酸)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 3.00(tq,J=6.2,2.3Hz,2H),3.58(td,J=6.5,2.8Hz,2H),3.77(s,3H),3.77(s,3H),3.98(q,J=2.7Hz,2H),6.68(tt,J=3.5,1.7Hz,1H),7.06-7.17(m,2H)7.19-7.29(m,1H),8.35(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
實例263H
2-{4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
使用實例263G(60mg，0.17mmol)替代實例231E，使用實例231F中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 3.02(s,6H),3.13(d,J=6.8Hz,2H),3.46-3.73(m,2H),3.77(s,3H),4.15(s,2H),4.37(s,2H),6.67(dt,J=3.5,1.9Hz,1H),7.02-7.18(m,2H),7.24(ddd,J=9.2,8.2,3.1Hz,1H),8.36(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
實例264
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-((3aR,6aS)-2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
如實例262G中所述製備標題化合物。標題化合物在所述SFC條件下對應於較快溶離對映異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.57-2.66(m,1 H)2.87(s,3 H)2.88-3.49(m,6 H)3.57-3.67(m,1 H)3.74(s,3 H)6.19(s,1 H)6.31(s,1 H)7.04(d,J=4.88Hz,1 H)7.14-7.33(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.92(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 428(M+H)+。
實例265
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例263G(50mg，0.14mmol)替代實例135B，使用實例148中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 2.82(tt,J=5.8,2.5Hz,2H),2.92(s,3H),3.54(t,J=5.7Hz,2H),3.78(s,3H),4.05(q,J=3.0Hz,2H),6.69(t,J=1.8Hz,1H),7.11(ddd,J=8.1,6.0,3.7Hz,2H),7.23(ddd,J=9.1,8.2,3.1Hz,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 445(M+H)+。
實例266
4-[3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
使用實例263G(50mg，0.14mmol)替代實例87，使用實例215中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 2.67-2.74(m,2H),2.77(s,3H),3.63-3.68(m,2H),3.78(s,3H),4.14(q,J=3.0Hz,2H),6.64-6.70(m,1H),7.11(ddd,J=8.6,5.2,3.6Hz,2H),7.23(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
實例267
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧 基乙基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
實例267A
2-(4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
使用實例263G(50mg，0.14mmol)替代實例87，使用實例226A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
實例267B
2-(4-(3-氰基-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸
使用實例267A(105mg，0.22mmol)替代實例226A，使用實例226B中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
實例267C
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-側氧基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例267B(60mg，0.14mmol)替代實例226B，使用實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 3.03-3.18(m,2H),3.53-3.69(m,2H),3.77(s,3H),3.86(dd,J=10.6,4.4Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),4.13-4.17(m,2H),4.28-4.34(m,1H),4.44(td,J=7.5,3.7Hz,1H),4.66(ddd,J=6.8,4.4,2.5Hz,1H),6.66(dq,J=3.8,2.0Hz,1H),7.08-7.16(m,2H),7.24(td,J=8.6,3.1Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
實例268
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
使用實例267B(50mg，0.11mmol)替代實例226B且使用(R)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，使用實例238中所述之程序 製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.77-2.03(m,4H),2.93-3.13(m,2H),3.17(s,2H),3.33-3.48(m,2H),3.49-3.56(m,1H),3.74(s,3H),3.95-4.09(m,2H),4.33(d,J=6.1Hz,2H),4.46(s,1H),6.68(d,J=4.3Hz,1H),7.21(d,J=4.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.33-7.41(m,1H),8.48(s,1H)。MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例269
2-[(6R)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-6-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
用(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸替代針對實例260A所述之程序中之(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸，基本上如實例260中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.73(s,1H),8.18(d,J=4.9Hz,1H),7.36-7.07(m,3H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),6.46(d,J=3.0Hz,1H),6.23(d,J=1.8Hz,1H),4.79(t,J=5.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(d,J=15.0Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.43(dt,J=10.8,5.4Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),3.23(s,1H),3.01(s,3H),2.96(dd,J=12.5,6.2Hz,1H),2.82(s,3H),2.77-2.68(m,1H),2.43(d,J=16.9Hz,1H),2.31(d,J=17.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+。
實例270
2-[(2R)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-(羥甲基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-N,N-二甲基乙醯胺
用(R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸替代針對實例260A所述之程序中之(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基哌啶-2-甲酸，基本上如實例260中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.77(d,J=1.5Hz,1H),8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.35-7.12(m, 3H),7.02(d,J=4.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.18(d,J=1.9Hz,1H),4.61(t,J=5.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.60-3.27(m,6H),3.02(s,3H),2.97-2.88(m,1H),2.81(s,3H),2.48-2.34(m,2H)；MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
實例271
2-[6,6-二甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例271A
2,2-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4：1)
使用2,2-二甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.51g，11.04mmol)替代(S)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯，使用實例258A中所述之程序製備標題化合物。藉由以1：1二氯甲烷：己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到呈異構體混合物形式之標題化合物。MS(ESI)m/e 260.0(M-BOC)+。
實例271B
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯及4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4：1)
使用實例271A(0.848mg，2.36mmol)替代實例258A，使用實例258D中所述之程序製備呈區位異構體混合物形式之標題化合物。混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m/e 606.1(M+1)+。
實例271C
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-2,2-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用實例271B(1.61g，2.66mmol)替代實例258D，使用實例258E中所述之程序製備標題化合物。藉由以含40%乙酸乙酯之己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到單一異構體標題化合物(另一區位異構體描述於實例272A中)。MS(ESI)m/e 452.1(M+1)+。
實例271D
2-(6,6-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例271C(0.249g，0.551mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1mL，12.98mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時且濃縮。藉由將所得固體溶解於甲醇中且添加含2M氯化氫之乙醚來製備鹽酸鹽。在減壓下濃縮後，獲得標題化合物。MS(ESI)m/e 352.1(M+1)+。
實例271E
2-[6,6-二甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例271D(0.101g，0.239mmol)替代實例258F，使用實例258G中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.56(s,6H),2.52(m,2H),3.01(s,3H),3.43(t,2H),3.74(s,3H),6.28(m,2H),7.04(d,1H),7.24(m,3H),8.21(d,1H),11.80(br s,1H)。MS(ESI)m/e 430.1(M+1)+。
實例272
2-[2,2-二甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例272A
4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用實例271B(1.61g，2.66mmol)替代實例258D，使用實例258E中所述之程序製備標題化合物。藉由以含40%乙酸乙酯之己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到單一異構體標題化合物(另一區位異構體描述於實例271C中)。MS(ESI)m/e 452.1(M+1)+。
實例272B
2-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用實例272A(0.600g，1.32mmol)替代實例271C，使用實例271D中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI)m/e 352.1(M+1)+。
實例272C
2-(2,2-二甲基-1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例272B(0.106g，0.251mmol)替代實例258F，使用實例258G中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.44(s,6H),2.53(m,2H),3.01(s,3H),3.73(s,3H),4.08(m,2H),6.26(d,1H),6.54(m,1H),7.03(d,1H),7.24(m,3H),8.20(d,1H),11.87(br s,1H)。MS(ESI)m/e 430.2(M+1)+。
實例273
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
在室溫下，將實例272B(0.102g，0.241mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.047g，0.387mmol)及三乙胺(0.2mL，1.43mmol)之混合物於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌24小時，且在減壓下濃縮。藉由以含5-50%乙腈之水(含有0.1%三氟乙酸)溶離進行逆相HPLC(Sunfire 5μM，50×250mm)來純化，得到三氟乙酸鹽，將其溶解於甲醇中，且自SCX管柱以含0.5M氨之甲醇溶離，得到標題化合物之游離鹼。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.12(br s,6H),2.38(br s,2H),2.88(s,3H),3.13(s,3H),3.25(br s,1H),3.32(br s,1H),3.44(m,2H),3.79(s,3H),6.24(m,1H),6.51(m,1H),7.07(d,1H),7.29(m,3H),8.24(d,1H),11.84(br s,1H)。MS(ESI)m/e 437.1(M+1)+。
實例274
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-{2-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
使用2-甲氧基乙烷磺醯氯替代甲烷磺醯氯，使用實例262F中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ d 2.60(d,J=17.70Hz,1 H)2.98(m,3 H)3.21(s,3 H)3.46(m,2 H)3.61(m,3 H)3.73(s,3 H)6.18(d,J=1.83Hz,1 H)6.30(d,J=1.53Hz,1 H)7.04(d,J=4.88Hz,1 H)7.23(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.91(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 471.2(M+H)+。
實例275
2-{4-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N,N-二甲基乙醯胺
在壓力瓶中，將實例236G(80mg，0.185mmol)於甲醇(10mL)中之溶液添加至20%氫氧化鈀/碳(濕)(40mg，0.029mmol)中。在50℃下於30psi氫氣下攪拌混合物16小時且過濾。濃縮濾液，且藉由在Phenomenex Luna C8 AXIA管柱(100Å)上使用10-95%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.00-2.20(m,2H),2.21-2.30(m,2H),2.90-2.98(m,6H),2.98-3.45(m,5H),3.75(s,3H),4.21(s,2H),6.09(bs,1H),7.20(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),7.26(dd,J=9.1,4.5Hz, 1H),7.29-7.38(m,1H),8.54(s,1H),12.12(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 436(M+H)+
實例276
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-N-(3-羥基環丁基)-N-甲基乙醯胺
用實例247B替代實例226B且用3-(甲基胺基)環丁醇鹽酸鹽(Enamine)替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.83-2.30(m,6H),2.39-2.65(m,4H),2.78-2.91(m,1H),2.91-3.04(m,3H),3.09-3.23(m,2H),3.41-3.53(m,2H),3.76(s,3H),3.91-4.43(m,2H),6.07(d,J=4.0Hz,1H),7.08(d,J=5.1Hz,1H),7.10-7.20(m,3H),8.11(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 467.2(M+H)+。
實例277
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
實例277A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向實例236C(3g，5.63mmol)於20mL四氫呋喃及20mL甲醇中之溶液中添加2N氫氧化鋰(8.44mL，16.88mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。用2N鹽酸水溶液中和混合物，用乙酸乙酯萃取，且藉由以含0-50%乙酸乙酯之庚烷溶離進行急驟層析來純化，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 394(M+H)+。
實例277B
5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
用實例277A替代實例87B且用實例262B替代4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，使用實例87C中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
實例277C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例277B替代實例236E，如實例236F中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+。
實例277D
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例277C替代實例262E，使用實例262F中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.56-2.68(m,1H),2.81-3.14(m,6H),3.15-3.21(m,1H),3.43(dd,J=9.8,8.1Hz,2H),3.57-3.67(m,1H),3.76(s,3H),6.25(dd,J=3.8,1.9Hz,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),7.21-7.36(m,3H),7.35-7.44(m,1H),12.60(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 453(M+H)+。
實例278
2-{5-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例277C替代實例17，使用實例235中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.40-2.50(m,3H),2.55-2.64(m,2H),2.77(d,J=3.5Hz,3H),2.82-2.99(m,5H),3.16-3.21(m,2H),3.40-3.50(br,1H),3.75(s,3H),6.17(s,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),7.23-7.34(m,2H),7.39(td,J=8.7,3.2Hz,1H),8.60(d,J=0.7Hz,1H),12.51(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 460(M+H)+。
實例279
4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-甲酸
實例279A
4-(4-氯-5-氟-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
用實例231B替代實例219A，基本上如219B中所述製備標題化合物。MS(ESI)：463.1(M+H)+。
實例279B
4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
向實例279A(1250mg，2.86mmol)於13.3mL四氫呋喃/水(3：1)中之溶液中添加5-氟-2-甲氧基苯基酸(1043mg，3.72mmol)、碳酸鈉(1214mg，11.45mmol)及苯基烯丙基氯[1,3-雙(二異丙基苯基)-2-咪唑-2-亞基]鈀(II)(60.3mg，0.086mmol)，且在75℃下加熱混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋，且用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(Analogix280，SF 40-80管柱，10-60%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物。MS(ESI)：553.1(M+H)+。
實例279C
4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]環己-3-烯-1-甲酸
將實例279B(1.1g，1.991mmol)於20mL二噁烷中之懸浮液用6M氫氧化鈉水溶液(4.98mL，29.9mmol)在80℃下處理1小時，且在100℃下處理2小時。冷卻混合物，且在真空中移除大部分溶劑。用15mL水稀釋殘餘物，且用乙酸乙酯萃取鹼性層(兩次)。棄去有機層。用1M鹽酸將鹼性水層調整至約pH 7，且用乙酸乙酯(兩次)及二氯甲烷 (兩次)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.60-1.78(m,1 H)1.95-2.11(m,1 H)2.27-2.48(m,3 H)3.39-3.52(m,1 H)3.53-3.62(m,1 H)3.67-3.81(m,3 H)6.12(s,1 H)6.54(s,1 H)7.07-7.44(m,3 H)8.17(d,J=2.14Hz,1 H)11.86(s,1 H)。MS(ESI)：385.2(M+H)+。
實例280
1-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-2-羥基乙酮
將實例262E(60mg，0.172mmol)、2-羥基乙酸(22.39mg，0.206mmol)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物(78mg，0.206mmol)及三乙胺(47.9μL，0.343mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，且藉由在Phenomenex Luna C8 AXIA管柱(100Å)上使用10-95%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.58-3.16(m,4 H)3.39-3.72(m,4 H)3.74(s,3 H)3.88-4.04(m,3 H)6.17-6.31(m,1 H)6.35(s,1 H)7.14(d,J=5.19Hz,1 H)7.18-7.36(m,3 H)8.26(d,J=5.19Hz,1 H)12.16(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例281
3-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-3-側氧基丙腈
用2-氰基乙酸替代2-羥基乙酸，使用實例280中所述之程序製備呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.58-3.16(m,4 H)3.46-3.64(m,4 H)3.74(s,3 H)3.89-3.95(m,2 H)6.25(dd,J=4.12,1.98Hz,1 H)6.34(s,1 H)7.11(d,J=4.88Hz,1 H)7.18-7.34(m,3 H)8.24(d,J=5.19Hz,1 H)12.10(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
實例282
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例282A
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例262B替代實例231C中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，基本上如實例231C-E中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 368.2(M+H)+。
實例282B
5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[2-(甲基磺醯基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向實例282A於1-甲基-2-吡咯啶酮(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.177mL，1.267mmol)及甲烷磺醯氯(0.033mL，0.422mmol)，且攪拌混合物3小時。用水處理混合物且攪拌10分鐘，且過濾沈澱物，用水洗滌且真空烘乾。使固體懸浮於1mL甲醇中，且用1mL含2M氯化氫之乙醚處理。用4mL乙醚稀釋懸浮液，攪拌10分鐘，過濾，用乙醚洗滌，且真空烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 2.63-2.76(m,1H),2.85(s,3H),3.00-3.13(m,1H),3.11-3.24(m,2H),3.373.54(m,3H),3.68-3.77(m,1H),3.80(s,3H),6.39-6.48(m,2H),7.20-7.29(m,2H),7.28-7.37(m,1H),8.43(d,J=3.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 446.2(M+H)+。
實例283
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
實例283A
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
用實例236F替代實例87，使用實例226A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 463(M+H)+。
實例283B
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸
用實例283A替代實例226A，使用實例226B中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 407(M+H)+。
實例283C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例283B替代實例226B且用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，使用實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.72-1.95(m,4H),2.40-2.77(m,4H),3.16-3.42(m,7H),3.76(s,3H),4.18-4.2(m,3H),6.25(s,1H),6.56(bs,1H),7.20-7.44(m,3H),8.59(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 490(M+H)+。
實例284
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
實例284A
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)- 3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
實例262D(4.0g)之製備型SFC對掌性分離在於SuperChrom軟體控制下操作且配備有8通製備型管柱切換器、二氧化碳泵、改質劑泵、自動化背壓調節器、UV偵測器及6位溶離份收集器之THAR/Waters SFC 80系統上進行。移動相包含由加壓至350psi之極乾非認證二氧化碳之杜瓦瓶供應的超臨界二氧化碳，具有流動速率為70公克/分鐘之甲醇改質劑。設定UV偵測以在220nm波長下收集，管柱處於周圍溫度下，且設定背壓調節器以維持100巴。將樣品以100mg/mL之濃度溶解於甲醇中。將樣品以1mL(100mg)注射液加載至改質劑流中。移動相等度保持於20%甲醇：二氧化碳。以時間觸發溶離份收集。儀器配備有CHIRALPAK OD-H管柱(21mm內徑×250mm長度，具有5μm粒子)。對掌性分離得到標題化合物(較慢溶離對映異構體)及實例285A(見下文，較快溶離對映異構體)。使用Autopol IV®自動旋光計(c=10mg/mL，於氯仿中，在24.8℃下)獲得標題化合物之旋光度[α]D=+165.20。LC-MS：450(M+H)+。
實例284B
(3aS,6aR)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
向實例284A(2.14g，4.76mmol)於乙酸乙酯(13mL)中之溶液中添加甲醇(13mL)及含2M氯化氫之乙醚(2mL，4.00mmol)。在35℃下攪拌混合物2小時且冷卻。添加乙醚(50mL)，且在室溫下劇烈攪拌懸浮液10分鐘並過濾。用50mL乙醚及50mL庚烷洗滌固體，且收集固體並在高真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之脫除保護基之中間物。向此中間物(100mg，0.237mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加甲基胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(44.8mg，0.260mmol)及三乙胺(0.165mL，1.184mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小 時。緩慢添加水，且藉由過濾收集沈澱物，用乙醚洗滌，且在真空中乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.51-2.60(m,4 H)2.84-3.07(m,3 H)3.35-3.40(m,2 H)3.46-3.55(m,2 H)3.73(s,3 H)5.96-6.07(m,1 H)6.15-6.20(m,1 H)6.31(s,1 H)7.03(d,J=4.88Hz,1 H)7.16-7.32(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.89(d,J=1.53Hz,1 H)。MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例285
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
實例285A
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
在實例284A中製備標題化合物，且在實例284A中所述之SFC條件下對應於較快溶離對映異構體。使用Autopol IV®自動旋光計(c=10mg/mL，於氯仿中，在24.8℃下)獲得旋光度[α]D=-161.10。LC-MS：450(M+H)+。
實例285B
(3aR,6aS)-5-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
用實例285A替代實例284A，使用實例284B中所述之條件製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.51-2.58(m,4 H)2.83-3.06(m,3 H)3.35-3.40(m,2 H)3.47-3.55(m,2 H)3.73(s,3 H)6.00-6.08(m,1 H)6.15-6.20(m,1 H)6.31(s,1 H)7.03(d,J=4.88Hz,1 H)7.16-7.30(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.89(d,J=1.22Hz,1 H)。MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例286
5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-N-甲基-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
向實例282A(80.0mg，0.182mmol)及N-丁二醯亞胺基-N-甲基胺基甲酸酯(46.9mg，0.273mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.152mL，1.090mmol)，且攪拌混合物3小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮直至移除大部分溶劑。過濾懸浮液，用乙酸乙酯洗滌且真空烘乾，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 2.56-2.86(m,1H),2.86-2.95(m,5H),3.31-3.42(m,1H),3.47(bs,1H),3.61-3.75(m,4H),3.73-3.91(m,2H),6.40(bs,2H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),7.12(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.31(td,J=8.5,3.2Hz,1H),7.48-7.54,(m,1H),8.53(d,J=2.6Hz,1H),13.12(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 425.1(M+H)+。
實例287
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-N,N-二甲基乙醯胺
將實例282A(80.0mg，0.182mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.021mL，0.209mmol)及三乙胺(0.127mL，0.908mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在75℃下加熱4小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由HPLC(方案與實例221相同)純化。使三氟乙酸鹽沖洗通過以含2M氨之甲醇溶離之SCX管柱，得到標題化合物之游離鹼。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 2.58-3.06(m,13H),3.31(d,J=5.4Hz,2H),3.39-3.44(m,1H),3.71(s,3H),6.43(bs,1H),6.48(bs,1H),7.12(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.27-7.36(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),8.51(d,J=2.6Hz,1H),13.13(bs,1H)。MS(ESI+) m/z 453.2(M+H)+。
實例288
(順-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己基)乙酸
實例288A
2-((1s,4s)-4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)環己基)乙酸甲酯
用2-(4-側氧基環己基)乙酸甲酯(J&W PharmLab，0.084g，0.492mmol)、乙酸(0.130mL，2.271mmol)及MP-氰基硼氫化物(Biotage，2.49mmol/g，0.608g，1.514mmol)處理實例87(0.15g，0.379mmol)及三乙胺(0.132mL，0.946mmol)於二氯甲烷(3.15mL)及甲醇(3.15mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物20小時。用40mL含50%甲醇之二氯甲烷稀釋混合物且過濾。濃縮濾液，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-9%甲醇之二氯甲烷之梯度溶離進行矽膠急驟層析(AnaLogix IntelliFlash 280)來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
實例288B
(順-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己基)乙酸
用2M氫氧化鋰水溶液(0.079mL，0.157mmol)處理實例288A(0.025g，0.052mmol)於四氫呋喃(0.262mL)及甲醇(0.262mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物16小時。藉由在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱上以含10-70%乙腈之0.1%三氟乙酸/水之梯度溶離進行逆相HPLC來純化混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之順式異構體標題化合物(以及實例289中所述之反式異構體)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.48-1.78(m,6H),1.78-1.94(m,2H),2.07-2.16(m,1H),2.33(d,J=7.6Hz,2H),2.72-2.93(m,2H),3.14-3.33(m,2H),3.67-3.77(m,4H),3.90-4.02(m,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.48-6.56(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.16-7.36(m,3H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),9.51(bs,1H),12.07(d,J=1.6Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+。
實例289
(反-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己基)乙酸
在實例288B中所述之純化中獲得呈三氟乙酸鹽形式之反式異構體標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.00-1.17(m,2H),1.44-1.71(m,3H),1.81-1.94(m,2H),1.99-2.19(m,4H),2.67-2.93(m,2H),3.13-3.30(m,2H),3.61-3.72(m,1H),3.74(s,3H),3.90-4.02(m,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.47-6.55(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),7.16-7.36(m,3H),8.26(d,J=5.0Hz,1H),9.61(bs,1H),12.06(d,J=1.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+。
實例290
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
實例290A
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸第三丁酯
用實例283A替代實例236G，如實例275中所述製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 465(M+H)+。
實例290B
2-(4-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶- 1-基)乙酸
用實例290A替代實例226A，使用實例226B中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 409(M+H)+。
實例290C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(1-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例290B替代實例226B且用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，使用實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.86(s,8H),2.12-2.28(m,1H),2.89-2.98(m,1H),3.10(d,J=9.1Hz,1H),3.12-3.69(m,7H),3.76(s,3H)3.90-4.30(m,3H),6.04(d,J=2.9Hz,1H),7.19-7.30(m,2H)。7.33-7.47(m,1H)；MS(ESI(+))m/e 492(M+H)+。
實例291
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-N-甲基-2-側氧基乙烷磺醯胺
用2-(N-甲基胺磺醯基)乙酸替代2-羥基乙酸，使用實例280中所述之條件製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 2.55-2.69(m,5 H)2.81-3.12(m,3 H)3.47-3.66(m,2 H)3.73(s,3 H)3.74-3.97(m,2 H)4.06-4.22(m,2 H)6.32(s,1 H)6.97-7.09(m,J=5.49,5.49Hz,2 H)7.15-7.32(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.92(dd,J=4.73,1.68Hz,1 H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例292
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己烷甲酸
實例292A
4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡 啶-1(2H)-基)環己烷甲酸第三丁酯
用4-側氧基環己烷甲酸第三丁酯(Astatech)替代2-(4-側氧基環己基)乙酸甲酯，根據實例288A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 506.1(M+H)+。
實例292B
4-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)環己烷甲酸
用實例292A替代實例226A，根據實例226B中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 1.52-1.88(m,4H),2.05-2.45(m,5H),2.91-3.05(m,2H),3.32-3.46(m,2H),3.76-3.86(m,4H),4.02-4.13(m,2H),6.57-6.66(m,1H),6.75(d,J=6.1Hz,1H),7.21-7.37(m,3H),7.59(dd,J=6.1,0.9Hz,1H),8.37(d,J=6.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 450.1(M+H)+。
實例293
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
實例293A
2-(5-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸第三丁酯
將實例282A(400mg，0.908mmol)、2-溴乙酸第三丁酯(0.157mL，1.090mmol)及三乙胺(0.633mL，4.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7mL)中之混合物在Biotage Initiator微波反應器中於85℃下加熱30分鐘。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以乙酸乙酯/庚烷(7：3至8：2)溶離來純化，得到標題 化合物。MS(ESI+)m/z 481.9(M+H)+。
實例293B
2-(5-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸
將實例293A(0.685g，1.423mmol)及三氟乙酸(2.74mL，35.6mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液攪拌18小時。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於5mL二氯甲烷中，且用8mL含2M氯化氫之乙醚處理。對懸浮液進行音波處理，用乙醚稀釋，且攪拌1小時。過濾固體，用乙醚洗滌且真空烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。MS(三氟乙酸鹽，經由HPLC)(ESI+)m/z 426.2(M+H)+。
實例293C
2-{5-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
將實例293B(0.100g，0.217mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(0.135g，0.260mmol)、三乙胺(0.151mL，1.083mmol)及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.028g，0.260mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物攪拌3小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(18：1：0.1至9：1：0.1)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 2.47-2.67(m,3H),2.67-2.76(m,2H),2.93-3.01(m,2H),3.05-3.19(m,2H),3.71-3.76(m,4H),3.92-4.01(m,1H),4.13-4.21(m,1H),4.35-4.44(m,1H),4.45-4.62(m,1H),6.09(s,1H),6.19(bs,1H),6.99-7.24(m,3H),8.07(d,J=2.9Hz,1H)。(ESI+)m/z 481.2(M+H)+。
實例294
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
實例294A
2-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸
用實例231E替代實例293A中之實例282A，基本上如實例293A及B中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 400.1(M+H)+。
實例294B
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
將實例294A(0.100g，0.229mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(0.143g，0.275mmol)、三乙胺(0.160mL，1.147mmol)及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.030g，0.275mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物攪拌3小時，且用水緩慢處理。過濾固體，用水洗滌，在真空烘箱中乾燥，在70℃下於6mL乙酸乙酯/庚烷(1：1)中加熱2小時，過濾，用乙酸乙酯/庚烷(1：1)洗滌，且真空烘乾，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 2.54-2.60(m,2H),2.78(t,J=5.7Hz,2H),3.21(d,J=2.9Hz,2H),3.29(d,J=3Hz,1H),3.76(s,4H),4.02-4.08(m,1H),4.22(dd,J=10.7,6.8Hz,1H),4.44-4.52(m,1H),4.52-4.62(m,2H),6.16(s,1H),6.34-6.39(m,1H),7.08-7.24(m,3H),8.07(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+。
實例295
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
用實例262E替代實例293A中之實例282A，基本上如實例293A-C 中所述製備標題化合物。在真空中濃縮混合物，且藉由在Phenomenex Luna C8 AXIA管柱(100Å)上使用10-95%乙腈/含10mM乙酸銨之水之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.44-2.96(m,8 H)3.00(s,2 H)3.48-4.47(m,6 H)3.73(s,3 H)6.12(s,1 H)6.30(s,1 H)7.03(d,J=4.88Hz,1 H)7.13-7.33(m,3 H)8.19(d,J=4.88Hz,1 H)11.84(s,1 H)。(ESI+)m/z 463(M+H)+。
實例296
2-{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}-1-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮
用實例262E替代實例293A中之實例282A且用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，基本上如實例293A-C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)d 1.66-1.84(m,4 H)2.41-3.52(m,15 H)3.73(s,3 H)3.86-4.07(m,1 H)6.11(s,1 H)6.28-6.33(m,1 H)7.03(d,J=4.88Hz,1 H)7.15-7.31(m,3 H)8.19(d,J=4.88Hz,1 H)11.85(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
實例297
2-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮
將實例294A(0.085g，0.195mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(0.122g，0.234mmol)、三乙胺(0.109mL，0.780mmol)及哌啶-4-醇鹽酸鹽(0.032g，0.234mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(18：1：0.1至9：1：0.1)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 1.33-1.60(m,2H),1.79-1.94(m,2H),2.56(bs,2H),2.73-2.80(m,2H),3.06-3.18(m,1H),3.27-3.30(m,2H),3.32-3.43(m,2H),3.76(s,3H),3.78-3.98(m,2H),4.03-4.12(m,1H),4.56(d,J=1.1Hz,1H),6.16(s,1H),6.34-6.40(m,1H),6.99-7.24(m,3H),8.06(d,J=2.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
實例298
(4-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己基)乙酸
實例298A
2-(4-(4-(5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)環己基)乙酸甲酯
向實例231E(0.150g，0.362mmol)及三乙胺(0.111mL，0.797mmol)於二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)中之混合物中添加乙酸(0.104mL，1.810mmol)、2-(4-側氧基環己基)乙酸甲酯(0.116mL，0.724mmol)及MP-氰基硼氫化物(Biotage，582mg，2.49mmol/g)。在40℃下加熱混合物3小時，且過濾固體，且用二氯甲烷/甲醇沖洗。濃縮濾液，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液中。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上使用ISCO Companion以甲醇/乙酸乙酯(5：95)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)+。
實例298B
(4-{4-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}環己基)乙酸
將實例298A(0.115g，0.232mmol)及氫氧化鋰(0.011g，0.464mmol)於四氫呋喃(3mL)、甲醇(1.2mL)及水(0.9mL)中之混合物攪拌隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於4mL水中，且用2M氯化氫水溶液處 理。用水稀釋懸浮液，攪拌15分鐘，過濾，用水洗滌，且真空烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.13-1.28(m,1H),1.55-1.95(m,4H),1.95-2.07(m,2H),2.17-2.27(m,3H),2.43(d,J=7.6Hz,1H),2.87-2.95(m,2H),3.30-3.38(m,2H),3.77(s,4H),4.00-4.08(m,2H),6.33(s,1H),6.41(bs,1H),7.08-7.26(m,3H),8.15(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 482.0(M+H)+。
實例299
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
實例299A
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸第三丁酯
將實例272B(0.388g，0.915mmol)、溴乙酸第三丁酯(0.264g，1.35mmol)及三乙胺(0.7mL，5.02mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在70℃下加熱8小時且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由以含50%乙酸乙酯之己烷溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/e 466.4(M+1)+。
實例299B
2-(4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酸
在室溫下，將實例299A(0.136g，0.294mmol)及三氟乙酸(2mL，26mmol)於二氯甲烷(2mL)中攪拌24小時，且在減壓下濃縮。藉由將固體溶解於甲醇中且添加含2M氯化氫之乙醚來製備鹽酸鹽。濃縮後，獲得標題化合物。MS(ESI)m/e 410.4(M+1)+。
實例299C
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2,2-二甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
將實例299B(0.172g，0.357mmol)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.047g，0.429mmol)、六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(0.164g，0.431mmol)及三乙胺(0.3mL，2.15mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮混合物，且藉由以含5-40%乙腈之水(含有0.1%三氟乙酸)溶離進行逆相HPLC(Sunfire 5μM，50×250mm)來純化。將三氟乙酸鹽溶解於甲醇中，且自SCX管柱以含0.5M氨之甲醇溶離，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.03(br s,6H),2.32(br s,2H),3.11(m,4H),3.57(m,1H),3.73(s,3H),3.95(m,1H),4.04(m,1H),4.39(m,2H),6.54(m,1H),6.19(br s,1H),6.46(m,1H),7.02(d,1H),7.23(m,3H),8.18(d,1H),11.79(br s,1H)。MS(ESI)m/e 465.0(M+1)+。
實例300
{5-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,3a,4,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基}(3-羥基環丁基)甲酮
用3-羥基環丁烷甲酸替代2-羥基乙酸，使用實例280中所述之條件製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 1.78-2.38(m,4 H)2.53-3.13(m,5 H)3.41-3.69(m,4 H)3.73(s,3 H)3.84-4.02(m,1 H)5.03(dd,J=9.16,7.02Hz,1 H)6.18(dd,J=4.73,1.68Hz,1 H)6.30(s,1 H)7.04(d,J=4.88Hz,1 H)7.15-7.33(m,3 H)8.21(d,J=4.88Hz,1 H)11.90(s,1 H)。(ESI+)m/z 462(M+H)+。
實例301
2-{3-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例301A
3-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-8-甲酸第三丁酯
將實例236C(0.4g，0.750mmol)、實例223B(0.302g，0.900mmol)、碳酸鈉(0.238g，2.250mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)二氯甲烷加合物(0.043g，0.053mmol)於10mL四氫呋喃及3mL水中之混合物在80℃下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，且用2N氫氧化鋰(1.875mL，3.75mmol)處理4小時。用2N鹽酸水溶液中和混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-5%甲醇之二氯甲烷溶離進行急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+。
實例301B
2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-3-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
向實例301A(380mg，0.801mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(617μL，8.01mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜並濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，過濾，且在減壓下乾燥，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 375(M+H)+。
實例301C
2-{3-[5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙醯胺
用實例301B替代實例17，使用實例235中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.39-2.40(m,6H),2.68-2.78(m,1H),2.78-2.83(m,4H),3.00(d,J=3.3Hz,3H),3.40-3.63(m,2H),3.75(s,3H),6.21(bs,1H),6.67-6.73(m,1H),7.21-7.34(m,2H),7.38(td,J=8.6,3.2Hz,1H),8.59(s,1H),12.42(bs,1H)。MS (ESI(+))m/e 460(M+H)+。
實例302
2-{3-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙醯胺
實例302A
2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶二鹽酸鹽
用實例223B替代實例231C中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，基本上如實例231C-E中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 368.0(M+H)+。
實例302B
2-{3-[5-氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N,N-二甲基乙醯胺
將實例302A(110.0mg，0.250mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(0.030mL，0.287mmol)及三乙胺(0.174mL，1.249mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物在75℃下加熱4小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion以二氯甲烷甲醇/氫氧化銨(18：1：0.1)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 1.58-1.69(m,1H),1.90-1.98(m,1H),2.01-2.26(m,2H),2.83-3.01(m,5H),3.05(d,J=2.8Hz,3H),3.39-3.65(m,3H),3.69(t,J=5.7Hz,1H),3.76(s,3H),6.13(s,1H),6.48-6.53(m,1H),7.07-7.25(m,3H),8.06(d,J=2.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 453.1(M+H)+。
實例303
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧 基乙基}-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
實例303A
2-(5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸第三丁酯
用實例277C替代實例87，使用實例226A中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 489。
實例303B
2-(5-(5-氰基-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酸
用實例303A替代實例226A，使用實例226B中所述之程序製備標題化合物。MS(ESI(+))m/e 433(M+H)+。
實例303C
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-(2-{2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊并[c]吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
用實例303B替代實例226B且用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，根據實例238中所述之程序製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.25(s,1H),1.64-1.99(m,4H),2.59-2.81(m,4H),3.12-3.72(m,9H),3.74(s,3H),3.78-4.62(m,2H),6.16(s,1H),6.36(bs,1H),7.15-7.29(m,3H),7.33(td,J=8.6,3.1Hz,1H),12.23(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 516(M+H)+。
實例304
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
實例304A
2-(3-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基)乙酸
用實例223C替代實例293A中之實例282A，基本上如實例293A及B中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 408.1(M+H)+。
實例304B
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙酮
將實例304A(0.100g，0.225mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻(0.141g，0.270mmol)、三乙胺(0.157mL，1.126mmol)及氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(0.030g，0.270mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物攪拌3小時。用水及鹽水處理混合物，且用乙酸乙酯萃取(兩次)。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且在矽膠上使用ISCO Companion急驟系統以二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(18：1：0.1至12：1：0.1)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 1.60-1.70(m,1H),1.91-1.99(m,1H),2.06-2.17(m,2H),2.16-2.27(m,1H),2.82-2.91(m,1H),3.26-3.34(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.76-3.78(m,4H),4.00(td,J=9.9,4.3Hz,1H),4.21(dd,J=10.6,6.9Hz,1H),4.33-4.46(m,1H),4.49-4.69(m,2H),6.23(s,1H),6.48-6.53(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.09-7.20(m,3H),8.15(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
實例305
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-1-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮
用(S)-吡咯啶-2-基甲醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，基本上如實例304B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.60-1.72(m,1H),1.79-2.07(m,5H),2.05-2.31(m,3H),2.85-2.94(m,1H),3.41-3.67(m,7H),3.76(s,4H),4.05-4.20(m,1H),6.24(s,1H),6.48-6.54(m,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.10-7.20(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 491.2(M+H)+。
實例306
2-{3-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-8-基}-N-(2-羥乙基)-N-甲基乙醯胺
用2-(甲基胺基)乙醇替代氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽，基本上如實例304B中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 408.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 1.60-1.73(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.02-2.28(m,3H),2.89-2.95(m,3H),3.10(s,1H),3.42-3.95(m,11H),6.24(s,1H),6.51(d,J=5.5Hz,1H),7.07(d,J=5.1Hz,1H),7.10-7.19(m,3H),8.14(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
實例307
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
實例307A
4-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例17E(565mg，1.682mmol)、(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯吡啶-4-基)酸(550mg，2.02mmol)、(PPh3)2PdCl2-CH2Cl2加合物(70.9mg，0.10mmol)、三環己基膦(28.3mg，0.10mmol)、Pd(dppf)2Cl2(82mg，0.10mmol)、碳酸銫(1.64g，5.05mmol)及1M Na2CO3水溶液(5.05mL，5.05mmol)於二噁烷(18mL)中之混合物在密封管中於100℃下加熱3天。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用鹽水洗滌。濃縮有機層，且藉由以含10%-70%乙腈之0.1% TFA水溶 液之梯度溶離進行逆相層析(C18管柱)來純化殘餘物，得到標題化合物。LC/MS：428(M+H)+。
實例307B
4-(4-(5-氯-2-((3-氟苯甲基)胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向實例307A(74mg，0.17mmol)及3-氟苯甲醛(107mg，0.86mmol)於二氯甲烷中之溶液中添加乙酸(0.05mL，0.86mmol)及MP-CNBH3(2.49mmol/g)(278mg，0.69mmol)。攪拌混合物隔夜，且濾除不可溶物質。濃縮濾液。藉由以含10%-50%乙酸乙酯之己烷之梯度溶離進行急驟層析來純化殘餘物，得到標題化合物。LCMS：537(M+H)+。
實例307C
5-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
將實例307B(50mg，0.09mmol)於二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(1mL)中之溶液攪拌15分鐘且濃縮。藉由以含10%-70%乙腈之0.1% TFA水溶液溶離進行逆相層析(C18管柱)來純化殘餘物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.69-1.86(m,2 H),2.21(d,2 H),2.96-3.13(m,3 H),3.37(d,2 H),4.53(s,3 H),5.96(s,1 H),6.63(s,1 H),7.02(d,1 H),7.04-7.12(m,1 H),7.12-7.23(m,2 H),7.34-7.42(m,1 H),7.51(s,1 H),8.15(s,1 H),8.24(d,1 H),8.26-8.39(m,1 H),8.66(d,1 H),11.89(s,1 H)；LCMS：436(M+H)+。
實例308
6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺
實例308A
[3-({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-氯吡啶-3-基}乙炔基)環己基]胺基甲酸第三丁酯
向(3-乙炔基環己基)胺基甲酸第三丁酯(SynChem，1.706g，7.64mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加4-氯-3-碘吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(2.98g，8.4mmol)、CuI(58mg，0.3mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(268mg，0.38mmol)及三乙胺(2.3g，23mmol)。用N2淨化混合物，且在室溫下攪拌兩天。用60mL二氯甲烷稀釋反應混合物，且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮。藉由急驟層析(含20-50%乙酸乙酯之庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(DCI,NH3)m/z 450(M+H)+。
實例308B
2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)-4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
向實例308A(0.82g，1.822mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.511g，4.56mmol)及18-冠-6(48.2mg，0.182mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。用水淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取混合物三次。濃縮經合併之有機相。將殘餘物溶解於二氯甲烷(40mL)中。接著添加二碳酸二-第三丁酯(589mg，1.8mmol)、三乙胺(0.753mL，5.40mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(22mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌此混合物隔夜。移除揮發物，且藉由急驟層析(10-50%含乙酸乙酯之庚烷梯度)直接分離殘餘物，得到標題化合物。MS(DCI,NH3)m/z 350(M+H)+。
實例308C
2-(3-((第三丁氧基羰基)胺基)環己基)-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將實例308B(128mg，0.284mmol)、實例309A(95mg，0.427 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(20mg，0.028mmol)、三環己基膦(8mg，0.028mmol)及碳酸銫(278mg，0.853mmol)於無水二噁烷(6mL)中之混合物用氮氣淨化，且在95℃下加熱隔夜。用鹽水洗滌有機相，且濃縮。藉由急驟層析(20-70含乙酸乙酯之庚烷梯度)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(DCI,NH3)m/z 510(M+H)+。
實例308D
(3-(4-(6-((3-氟苯甲基)胺基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向實例308C(100mg，0.196mmol)於DMSO(0.1mL)中之溶液中添加3-氟苯甲胺(98mg，0.783mmol)。在微波反應器(Biotage，Initiator)中於150℃下加熱混合物三次，持續一小時。冷卻後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。用鹽水洗滌有機相且濃縮。藉由急驟層析(0-15%含甲醇之二氯甲烷梯度)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(DCI,NH3)m/z 516(M+H)+。
實例308E
6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺
向實例308D(60mg，0.116mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌混合物1小時，且濃縮。藉由HPLC(Zorbax，C-18，250×2.54管柱，移動相A：含0.1% TFA之H2O；B：含0.1% TFA之CH3CN；0-100%梯度)純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.39-1.48(m,2 H),1.55-1.66(m,2 H),2.01-2.06(m,2 H),2.13(d,J=12.21Hz,1 H),2.38(d,J=12.21Hz,1 H),2.93-3.02(m,1 H),4.73(s,2 H),6.76(s,1 H),6.89(d,J=8.54Hz,1 H),6.98-7.05(m,1 H),7.16(d,J=10.07Hz,1 H),7.24(d,J=7.63Hz,1 H),7.33-7.40(m,3 H),7.68(d,J=5.80Hz,1 H),7.77-7.82(m,1 H),8.29(d,J=5.80Hz,1 H)；MS(DCI,NH3)m/z 416(M+H)+。
實例309
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
實例309A
2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶
將2-溴-6-氟吡啶(15g，85mmol)、乙酸鉀(25.10g，256mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.48g，4.26mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(22.73g，89mmol)於1,4-二噁烷(200mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液。將濃縮物溶解於乙酸乙酯中，且依序用水、鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 142.1(M-81)+，對於相應酸。
實例309B
4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用碳酸鉀(32.8g，237mmol)於水(5mL)中之溶液處理4-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(16g，47.5mmol)、實例309A(22.68g，71.2mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.938g，2.373mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中之混合物，且在100℃下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由以乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離進行急驟管柱層析來純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 354.1(M+H)+。
實例309C
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下，向含實例309B(5g，14.15mmol)之四氫呋喃(100mL)中緩慢添加含2M二異丙基胺化鋰之四氫呋喃(9.20mL，18.39mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。緩慢添加I2(5.39g，21.22 mmol)於THF(50mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物2小時。用硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 479.9(M+H)+。
實例309D
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例309C(4g，7.09mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.63g，8.51mmol)、Pd(Ph3P)4(0.410g，0.355mmol)、及碳酸氫鈉(1.788g，21.28mmol)之水溶液(15mL)於二甲基甲醯胺(50mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應混合物，用水處理，且用乙酸乙酯萃取(三次)。用鹽水洗滌經合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯與石油醚(1：1)之混合物濕磨殘餘物。過濾固體且真空烘乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
實例309E
4-(4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
用氫氧化鈉(0.673g，16.83mmol)於水(10mL)中之溶液處理實例309D(3.0g，5.61mmol)於1,4-二噁烷(50mL)中之混合物。在80℃下攪拌所得混合物隔夜。蒸發大部分溶劑。過濾固體，用水/乙酸乙酯/乙醚洗滌，且真空烘乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 395.1(M+H)+。
實例309F
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例309E(4.0g，10.14mmol)及含4M HCl之二噁烷(25.4 ml，101mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，且用乙酸乙酯洗滌固體並真空乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.81(s,2H),3.33(s,2H),3.83(s,2H),6.62(s,1H),7.17(d,J=1.6Hz,1H),7.30(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),8.08-8.25(m,2H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),9.46(s,2H),12.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z 295.1(M+H)+。
實例310
4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將實例309F(0.6g，1.486mmol)及三乙胺(1.243ml，8.92mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物冷卻至0℃，且用甲烷磺醯氯(0.232ml，2.97mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物3小時。用水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用H2O及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1：3)洗滌濃縮物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 2.71(s,2H),2.97(s,3H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),3.95(d,J=2.5Hz,2H),6.61(s,1H),7.06(d,J=1.9Hz,1H),7.26(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),8.08-8.10(m,1H),8.14-8.20(m,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),12.07(s,1H)。MS(ESI+)m/z 373.1(M+H)+。
實例311
N-(2,6-二氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
將實例310(50.0mg，0.134mmol)及(2,6-二氟苯基)甲胺(0.096mL，0.806mmol)於DMSO(1.5mL)中之混合物在100℃下加熱四天。藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用含15-100%甲醇之0.1%三氟乙酸水溶液之梯度以15毫升/分鐘之流動速率進行逆相HPLC來純化反應混合 物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 2.75(m,2H),2.92(s,3H),3.52(t,J=5.7Hz,2H),4.04(d,J=3.1Hz,2H),4.80(s,2H),6.55(p,J=2.1Hz,1H),6.87-7.15(m,4H),7.27-7.47(m,2H),7.68(d,J=5.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),8.34(d,J=5.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
實例312
N-(2-氯苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
將實例310(75.0mg，0.201mmol)及(2-氯苯基)甲胺(0.196mL，1.611mmol)於DMSO(1.3mL)中之混合物在100℃下加熱4天。藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用含15-100%甲醇之0.1%三氟乙酸水溶液之梯度以15毫升/分鐘之流動速率進行HPLC首先純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。使標題化合物之三氟乙酸鹽懸浮於熱DMSO/CH3OH(1：1)中。冷卻後，過濾固體，用CH3OH洗滌，且真空烘乾，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.29-2.35(m,2H),2.95(s,3H),3.33(t,J=5.7Hz,2H),3.87-3.93(m,2H),4.75(s,2H),6.47(bs,1H),6.69-6.75(m,1H),6.87(s,1H),7.19-7.51(m,7H),7.59-7.66(m,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),11.94(bs,1H)。MS(ESI+)m/z 494.2(M+H)+。
實例313
N-(環丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
將實例310(75.0mg，0.201mmol)及環丙基甲胺(0.188mL，2.417mmol)於DMSO(1.3mL)中之混合物在100℃下加熱兩天。用水處理反應混合物，且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，且藉由在Zorbax RX-C18管柱上使用含15-100%甲醇之0.1%三氟乙酸水溶液之梯度以15 毫升/分鐘之流動速率進行HPLC來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。用NaHCO3水溶液處理標題化合物之三氟乙酸鹽，且用乙酸乙酯萃取。過濾有機層中之懸浮液且真空烘乾，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.28(m,2H),0.41-0.50(m,2H),1.09-1.21(m,1H),2.65-2.72(m,2H),2.96(s,3H),3.41(t,J=5.7Hz,2H),3.91-3.96(m,2H),6.55(d,J=8.6Hz,2H),6.80(t,J=5.6Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.48-7.55(m,2H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),11.80-11.91(m,1H)。MS(ESI+)m/z 424.2(M+H)+。
實例314
N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺
實例314A
N-苯甲基-6-(2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
用氮氣淨化實例21A(400mg，0.94mmol)、N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺(297mg，1.12mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(ii)(66mg，0.094mmol)、三環己基膦(26mg，0.094mmol)及碳酸銫(921mg，2.8mmol)之混合物，接著添加無水二噁烷(50mL)。在100℃下加熱混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且過濾；且用二氯甲烷(200mL)洗滌固體。濃縮濾液，且藉由使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(30%)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到經Boc保護之中間物，將其溶解於CH2Cl2(10mL)中，接著用三氟乙酸(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物5小時且濃縮。藉由在Zorbax XDB C-18上使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+。
實例314B
N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基}吡嗪-2-胺
用實例314A(30mg，0.08mmol)替代實例220D，基本上如實例220E中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.53-1.72(m,2H),1.91-2.05(m,2H),2.71-2.88(m,3H),2.90(s,3H),3.63(dt,J=12.3,3.5Hz,2H),4.53-4.77(m,2H),6.59(d,J=2.1Hz,1H),7.18-7.30(m,1H),7.29-7.43(m,4H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.39(s,1H)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
實例315
N-苯甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.66-1.81(m,2H),2.08-2.23(m,2H),3.04(qt,J=11.2,2.7Hz,3H),3.36(dt,J=13.0,3.1Hz,2H),4.66(s,2H),6.67(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.31(m,1H),7.31-7.44(m,4H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實例316
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺
用6-溴-N-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)吡嗪-2-胺(200mg，0.74mmol)替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.16-1.42(m,2H),1.70(ddd,J=13.1,4.1,2.0Hz,2H),1.76-1.94(m,3H),2.29(dd,J=14.6,3.8Hz,2H),2.92-3.22(m,4H),3.20-3.49(m,5H),3.88(ddd,J=11.5,4.5,1.9Hz,2H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=5.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.26(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H)。MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
實例317
N-(3,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用6-溴-N-(3,5-二氟苯甲基)吡嗪-2-胺(354mg，1.2mmol)替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.76(dd,J=13.3,3.5Hz,2H),2.07-2.25(m,2H),3.05(dp,J=11.4,3.8,3.2Hz,3H),3.30-3.42(m,2H),4.68(d,J=4.2Hz,2H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),7.05-7.16(m,3H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.10(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例318
N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用6-溴-N-(3-氟苯甲基)吡嗪-2-胺(317mg，1.1mmol)替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.75(qd,J=12.9,3.8Hz,2H),2.05-2.24(m,2H),3.05(dtt,J=10.9,7.4,3.2Hz,3H),3.37(d,J=12.8Hz,2H),4.68(s,2H),6.63(d,J=2.1Hz,1H),7.10(qd,J=8.6,7.8,2.0Hz,1H),7.16-7.29(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例319
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
實例319A
4-(4-(6-胺基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
用氮氣淨化實例21A(500mg，1.2mmol)、6-溴吡嗪-2-胺(244mg，1.4mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(ii)(82mg，0.1mmol)、三環己基膦(33mg，0.1mmol)及碳酸銫(1.2g，3.5mmol)之混合物，接著添加無水二噁烷(60ml)。在100℃下加熱混合物隔夜。將反應物冷卻至室溫且過濾，且用二氯甲烷(200mL)洗滌固體。濃縮濾液，且藉由使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(30%)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
實例319B
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
向實例319A(50mg，0.13mmol)於1,2-二氯乙烷(1ml)與乙酸(0.5ml)之混合溶劑中之溶液中添加菸鹼醛(20mg，0.19mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)。攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。濃縮有機相，且藉由使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(30%)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到經Boc保護之中間物，將其溶解於CH2Cl2(10mL)中，接著用三氟乙酸(1mL)處理。在室溫下攪拌混合物5小時且濃縮。藉由在Zorbax XDB C-18上使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.64-1.86(m,2H),2.02-2.25(m,2H),3.05(dd,J=13.0,8.4Hz,3H),3.38(d,J=12.4Hz,2H),4.77(d,J=4.5Hz,2H),6.57(s,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,5.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.24(t,J=6.3Hz,2H),8.45(s,1H),8.68(d,J=5.3Hz,1H),8.82(s,1H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例320
6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺
用異菸鹼醛(20mg，0.2mmol)替代菸鹼醛，基本上如實例319B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.73(qd,J=12.7,3.9Hz,2H),2.09-2.19(m,2H),2.98-3.14(m,3H),3.41(d,J=12.4Hz,2H),4.93(d,J=4.5Hz,2H),6.46(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=5.2Hz,1H),8.01(d,J=5.8Hz,2H),8.23(d,J=5.1Hz,2H),8.49(s,1H),8.86(d,J=6.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例321
N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用3,4-二氟苯甲醛(27mg，0.19mmol)替代菸鹼醛，基本上如實例319B中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.69-1.85(m,2H),2.06-2.27(m,2H),2.97-3.14(m,3H),3.37(d,J=11.9Hz,2H),4.64(d,J=3.2Hz,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),7.42(ddt,J=13.4,10.8,5.3Hz,2H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例322
1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮
將實例317(50mg，0.12mmol)、2-羥基乙酸(11mg，0.13mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28mg，0.15mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(23mg，0.15mmol)及三乙胺(15mg，0.15mmol)於N,N'-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在室溫下攪拌 隔夜。在真空中濃縮混合物，且藉由在Zorbax XDB C-18上使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行逆相HPLC來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51(dt,J=37.8,12.7Hz,2H),1.82-1.99(m,2H),2.74(dd,J=14.6,10.1Hz,1H),2.95(ddd,J=11.7,8.1,3.6Hz,1H),3.09(t,J=12.9Hz,1H),3.76(d,J=13.8Hz,1H),4.13(s,2H),4.46(d,J=13.4Hz,1H),4.67(s,2H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),7.11(td,J=7.8,7.0,3.4Hz,3H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),8.10(d,J=5.3Hz,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.44(d,J=5.4Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
實例323
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮
用實例318(50mg，0.12mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.40-1.62(m,2H),1.91(dd,J=13.3,3.7Hz,2H),2.74(dd,J=14.5,10.4Hz,1H),2.94(ddt,J=11.8,7.4,3.6Hz,1H),3.08(t,J=12.9Hz,1H),3.76(d,J=13.9Hz,1H),4.13(s,2H),4.67(s,2H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),7.02-7.14(m,1H),7.15-7.26(m,2H),7.39(td,J=8.0,6.2Hz,1H),7.56(t,J=5.7Hz,1H),8.10(d,J=5.7Hz,1H),8.23(d,J=5.2Hz,1H),8.43(d,J=5.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
實例324
1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羥基乙酮
用實例315(50mg，0.13mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36-1.59 (m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.74(dd,J=14.2,10.7Hz,1H),2.95(ddt,J=11.8,7.4,3.7Hz,1H),3.08(t,J=12.5Hz,1H),3.75(d,J=14.0Hz,1H),4.13(s,2H),4.44(d,J=13.3Hz,1H),4.66(s,2H),6.62(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),7.30-7.42(m,4H),7.60(d,J=5.3Hz,1H),8.08(s,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 443(M+H)+。
實例325
N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用實例315(50mg，0.13mmol)替代實例88，基本上如實例89中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.87(t,J=13.0Hz,2H),2.28(d,J=14.7Hz,2H),2.83(s,3H),2.85(s,3H),3.12(t,J=11.8Hz,3H),3.53-3.61(m,2H),4.32(s,2H),6.40(d,J=1.9Hz,1H),6.92(d,J=5.0Hz,1H),7.31(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.47(m,4H),7.61(d,J=5.1Hz,1H),8.15(d,J=5.0Hz,1H),8.34(d,J=5.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例326
N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用實例315(50mg，0.13mmol)替代實例88，基本上如實例89中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.85(m,2H),2.20(d,J=13.5Hz,2H),2.81(s,3H),2.91-3.03(m,1H),3.03-3.20(m,2H),3.53(d,J=11.6Hz,2H),4.66(s,2H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),7.18-7.30(m,1H),7.37(dt,J=14.9,7.3Hz,4H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.25(t,J=4.8Hz,1H),8.39(s,1H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例327
1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮
用實例315(50mg，0.13mmol)替代實例135B，基本上如實例135C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.31-1.61(m,2H),1.90(td,J=15.4,14.9,3.7Hz,2H),2.04(s,3H),2.63(td,J=12.9,2.8Hz,1H),2.85-3.00(m,1H),3.14(td,J=13.2,12.7,2.4Hz,1H),3.88(d,J=14.1Hz,1H),4.47(d,J=13.3Hz,1H),4.67(s,2H),6.64(d,J=1.9Hz,1H),7.21-7.29(m,1H),7.30-7.44(m,4H),7.63(d,J=5.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例328
3-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙-1,2-二醇
用實例315(50mg，0.13mmol)替代實例135B，基本上如實例149中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.71-1.85(m,1H),1.92(d,J=12.5Hz,1H),2.08-2.26(m,2H),2.91-3.14(m,2H),3.19(dt,J=13.2,4.9Hz,2H),3.34(dd,J=10.9,6.0Hz,1H),3.40-3.53(m,1H),3.56-3.68(m,2H),3.96(m,2H),4.66(d,J=3.3Hz,2H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),7.21-7.31(m,1H),7.31-7.45(m,4H),7.55(dd,J=5.1,3.5Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H),8.24(dd,J=5.1,2.4Hz,1H),8.40(d,J=9.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
實例329
[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯
實例329A
((4-(二甲基胺基)吡啶-1-鎓-1-基)磺醯基)(乙氧基羰基)醯胺
在冷卻下，經15分鐘將氯磺醯基異氰酸酯(2.4mL，27.6mL)逐滴添加至乙醇(1.61mL，27.2mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之溶液中。攪拌15分鐘後，接著添加4-(二甲基胺基)吡啶(6.9g，56.5mmol)。移除冷卻浴，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水及鹽水洗滌反應混合物。經硫酸鈉乾燥並過濾後，在真空下濃縮有機層，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
實例329B
[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯
在室溫下，向實例315(50mg，0.100mmol)於CH2Cl2(5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.056mL，0.402mmol)及實例329A(27mg，0.100mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由急驟層析(含0-15% CH3OH之CH2Cl2)直接純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 1.21(t,J=7.17Hz,3 H),1.52-1.63(m,2 H),1.96(d,J=10.99Hz,2 H),2.77-2.82(m,1 H),2.92-2.99(m,2 H),3.71(d,J=12.21Hz,2 H),4.12(q,J=7.22Hz,2 H),4.67(d,J=5.80Hz,2 H),6.55(d,J=1.53Hz,1 H),7.24(t,J=7.17Hz,1 H),7.32-7.40(m,4 H),7.49(d,J=4.88Hz,1 H),7.83(t,J=6.10Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.19(d,J=4.88Hz,1 H),8.37(s,1 H),11.28(s,1 H),11.64(s,1 H)。MS(DCI,NH3)m/z 536(M+H)+。
實例330
4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用2-溴-6-氯-3-氟吡啶(148mg，0.74mmol)替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.76-1.92(m,2H),2.13-2.34(m,2H),2.96-3.24(m,3H),3.31-3.50(m,2H),6.45(t,J=1.8Hz,1H),7.39(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),8.04(dd,J=10.0,8.7Hz,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 331(M+H)+。
實例331
4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用2-溴-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡嗪(238mg，0.84mmol)替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.75-1.96(m,2H),2.13-2.40(m,2H),2.94-3.23(m,3H),3.40(d,J=12.5Hz,2H),5.60(s,2H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),7.12-7.27(m,1H),7.32-7.44(m,2H),7.47(td,J=7.8,6.0Hz,1H),7.68(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.97(s,1H)。MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
實例332
N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用實例318(50mg，0.13mmol)替代實例88，基本上如實例89中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.77(qd,J=13.3,3.8Hz,2H),2.13-2.31(m,2H),2.83(d,J=4.5Hz,3H),2.98(ddd,J=12.2,8.7,3.3Hz,1H),3.11(dd,J=10.3,3.1Hz,2H),3.54(d,J=12.2Hz,2H),4.59-4.71(m,2H),6.60(d,J=1.9Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.16-7.29(m,3H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.55(t,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
實例333
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
用實例318(50mg，0.13mmol)替代實例135B，基本上如實例135C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.30-1.60(m,2H),1.82-1.98(m,2H),2.04(s,3H),2.63(td,J=12.9,2.8Hz,1H),2.84-3.02(m,1H),3.14(td,J=13.5,13.1,2.6Hz,1H),3.83-3.94(m,1H),4.41-4.51(m,2H),4.68(s,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),7.07(td,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13-7.27(m,2H),7.39(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(ESI+)m/z 445(M+H)+。
實例334
4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例88，基本上如實例89中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.74-2.00(m,2H),2.20(dd,J=21.1,14.1Hz,2H),2.94-3.25(m,3H),3.28-3.52(m,2H),3.63(s,3H),4.68(d,J=3.5Hz,2H),6.60(d,J=2.2Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15-7.30(m,2H),7.40(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.54(dd,J=5.2,1.9Hz,1H),8.08(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.42(d,J=9.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
實例335
N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
實例335A
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將乙酸鉀(5.53g，56.3mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(0.920g，1.127mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(11.92g，47.0mmol)及實例220C(10g，18.78mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中之混合物在80℃下攪拌6小時。用水稀釋反應混合物。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且用乙酸乙酯/石油醚(1：4)再結晶，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 580.3(M+H)+。
實例335B
N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用實例335A(500mg，1.2mmol)替代實例21A，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.45(q,J=5.6,5.1Hz,2H),3.23-3.35(m,2H),3.82(d,J=5.2Hz,2H),4.69(s,2H),6.40-6.53(m,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),7.19-7.30(m,1H),7.30-7.47(m,5H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z 383(M+H)+。
實例336
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51-1.80(m,2H),1.93-2.07(m,2H),2.71-2.84(m,1H),2.99-3.21(m,2H),3.78(d,J=13.8Hz,1H),4.12(d,J=7.2Hz,2H),4.46(d,J=13.2Hz,1H),5.60(s,2H),6.70(d,J=1.9Hz,1H),7.06-7.26(m,1H),7.33-7.39(m,2H),7.46(td,J=8.1,6.1Hz,1H),7.69(d,J=5.2Hz,1H),8.30(d,J=5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.96(s,1H)。MS(ESI+)m/z 462 (M+H)+。
實例337
3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例135B，基本上如實例149中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.77-2.14(m,2H),2.31(dd,J=20.1,14.4Hz,2H),3.00-3.14(m,2H),3.13-3.29(m,1H),3.34(dd,J=11.0,6.1Hz,1H),3.45(ddd,J=14.4,10.9,4.8Hz,2H),3.65(d,J=11.9Hz,2H),3.83-4.06(m,2H),5.60(s,2H),6.75(d,J=1.9Hz,1H),7.20(td,J=8.7,2.1Hz,1H),7.32-7.41(m,2H),7.47(dt,J=7.8,6.5Hz,1H),7.68(d,J=4.9Hz,1H),8.32(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.97(d,J=9.9Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 478(M+H)+。
實例338
{[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}胺基甲酸乙酯
用實例318替代實例315，基本上如實例329B中所述製備標題產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 1.21(t,J=7.02Hz,3 H),1.56-1.64(m,2 H),1.97(d,J=10.99Hz,2 H),2.78-2.83(m,1 H),2.93-2.99(m,2 H),3.73(d,J=12.21Hz,2 H),4.13(q,J=7.22Hz,2 H),4.68(d,J=6.10Hz,2 H),6.51(d,J=1.53Hz,1 H),7.03-7.09(m,1 H),7.18-7.26(m,2 H),7.36-7.42(m,1 H),7.49(d,J=5.19Hz,1 H),7.87(t,J=6.10Hz,1 H),8.06(s,1 H),8.19(d,J=5.19Hz,1 H),8.39(s,1 H),11.28(s,1 H),11.66(s,1 H)。MS(DCI/NH3)m/z 554(M+H)+。
實例339
4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基 哌啶-1-甲醯胺
用實例314A(50mg，0.12mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.36-1.57(m,2H),1.70-1.99(m,2H),2.60(s,3H),2.68-2.93(m,2H),4.04(dt,J=13.2,3.0Hz,2H),4.66(s,2H),6.62(d,J=1.9Hz,1H),7.19-7.30(m,1H),7.30-7.46(m,4H),7.61(d,J=5.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.25(d,J=5.4Hz,1H),8.42(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 442(M+H)+。
實例340
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
用實例318(70mg，0.2mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49(td,J=12.4,4.0Hz,2H),1.74-1.92(m,2H),2.60(s,3H),2.78(ddd,J=25.6,12.7,3.1Hz,3H),4.03(d,J=23.3Hz,2H),4.67(d,J=3.5Hz,2H),6.52(d,J=2.0Hz,1H),7.07(td,J=8.6,2.7Hz,1H),7.15-7.28(m,2H),7.39(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),8.41(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+。
實例341
4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例220D，基本上如實例220E中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.77(dd,J=12.6,3.9Hz,2H),2.03-2.16(m,2H),2.87(d,J=2.6Hz,3H),2.91(s,3H),3.58-3.71(m,2H),5.61(s,2H),6.71(d,J=2.0Hz,1H), 7.15-7.26(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.46(td,J=7.7,5.8Hz,1H),7.67(d,J=5.1Hz,1H),8.28(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.95(s,1H)。MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
實例342
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例135B，基本上如實例135C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.53(dd,J=12.4,4.1Hz,1H),1.62-1.73(m,1H),1.97(d,J=14.7Hz,2H),2.04(s,3H),2.61-2.72(m,1H),2.96-3.05(m,1H),3.17(ddd,J=15.1,12.6,2.7Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),4.44-4.53(m,1H),5.61(s,2H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.24(m,1H),7.36(ddd,J=7.6,4.1,2.0Hz,2H),7.46(td,J=8.1,6.0Hz,1H),7.68(d,J=5.2Hz,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.96(s,1H)。MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
實例343
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
用實例331(50mg，0.12mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51-1.65(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.59(s,3H),2.79(td,J=12.8,2.5Hz,2H),2.87-2.96(m,1H),4.05(dt,J=13.5,3.1Hz,2H),5.60(s,2H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.3,7.5,1.8Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.46(td,J=7.6,5.7Hz,1H),7.67(d,J=5.2Hz,1H),8.28(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.95(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 461(M+H)+。
實例344
1-[4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮
用實例335(200mg，0.47mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.26(d,J=26.2Hz,2H),3.50(t,J=5.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.97(d,J=3.2Hz,2H),4.07-4.21(m,2H),4.69(s,2H),6.39-6.58(m,1H),6.93(d,J=9.9Hz,1H),7.26(t,J=7.1Hz,1H),7.32-7.44(m,4H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.08(s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,1H),8.44(s,1H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例345
N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺
用實例335A(500mg，1.2mmol)替代實例21A且用6-溴-N-(3-氟苯甲基)吡嗪-2-胺替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.48(d,J=7.5Hz,2H),3.23-3.41(m,2H),3.73-3.90(m,2H),4.70(d,J=3.7Hz,2H),6.47(d,J=3.7Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),7.09(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15-7.31(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
實例346
3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙-1,2-二醇
用實例345(50mg，0.12mmol)替代實例135B，基本上如實例149中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.53- 2.74(m,2H),3.08-3.21(m,1H),3.32(ddd,J=27.0,11.9,6.2Hz,3H),3.47(dd,J=11.0,4.8Hz,1H),3.63(d,J=12.2Hz,2H),3.96(m,2H),4.70(t,J=5.4Hz,2H),6.43(t,J=3.2Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),7.09(td,J=8.8,2.6Hz,1H),7.22(dd,J=17.2,8.6Hz,2H),7.34-7.45(m,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),8.09(s,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H)。MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
實例347
4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例335A(500mg，1.2mmol)替代實例21A且用2-溴-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡嗪替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.70(t,J=5.8Hz,2H),3.36(dq,J=7.4,4.8Hz,2H),3.86(d,J=4.5Hz,2H),5.62(s,2H),6.55(t,J=3.3Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.20(td,J=8.1,7.4,2.2Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.47(td,J=7.8,6.0Hz,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.49(s,1H),9.00(d,J=5.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
實例348
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
用實例345(50mg，0.13mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.26(d,J=5.6Hz,2H),2.61(s,3H),3.47(m,2H),3.47(t,J=5.7Hz,2H),4.00(q,J=2.9Hz,2H),4.70(s,2H),6.48(d,J=3.6Hz,1H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),7.08(td,J=8.6,2.6Hz,1H),7.14-7.29(m,2H),7.40(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(d, J=5.1Hz,1H),8.45(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+。
實例349
6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺
用實例319(50mg，0.13mmol)替代實例88，基本上如實例89中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.69-1.81(m,2H),2.24(dd,J=14.4,3.5Hz,2H),2.83(s,3H),2.94-3.02(m,1H),3.10(d,J=12.8Hz,2H),3.54(d,J=12.2Hz,2H),4.77(d,J=4.7Hz,3H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=5.1,2.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),8.02(t,J=5.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.24(t,J=6.6Hz,2H),8.44(s,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
實例350
3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇
用實例319(50mg，0.12mmol)替代實例135B，基本上如實例149中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.77-1.88(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.23(dd,J=28.5,14.0Hz,2H),2.97-3.15(m,2H),3.16-3.28(m,1H),3.35(dd,J=10.8,6.1Hz,1H),3.45(ddd,J=16.6,11.1,5.0Hz,2H),3.60-3.69(m,2H),3.98(d,J=11.9Hz,2H),4.73-4.85(m,2H),6.56(d,J=2.1Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.82(dt,J=8.0,4.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.31(d,J=7.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.71(d,J=5.1Hz,1H),8.84(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
實例351
2-羥基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮
用實例319(50mg，0.13mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.47(q,J=13.1Hz,1H),1.53-1.64(m,1H),1.95(d,J=12.9Hz,2H),2.99(q,J=12.0,9.7Hz,1H),3.10(dq,J=18.9,10.9,8.8Hz,2H),3.77(d,J=13.9Hz,1H),4.09-4.20(m,2H),4.46(d,J=12.8Hz,1H),4.82(s,2H),6.53(s,1H),7.53(d,J=5.3Hz,1H),7.93(dd,J=14.3,7.6Hz,2H),8.15(s,1H),8.24(d,J=5.2Hz,1H),8.42-8.49(m,2H),8.77(d,J=5.5Hz,1H),8.89(s,1H)。MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實例352
N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲醯胺
用實例319(50mg，0.13mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.47(qd,J=12.5,4.0Hz,2H),1.87(dd,J=13.4,3.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.78(ddd,J=14.0,9.1,2.4Hz,2H),3.10(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),3.99-4.11(m,2H),4.76-4.89(m,2H),6.50(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.0,5.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.22(dJ=5.2Hz,1H),8.41(dt,J=8.3,1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.75(d,J=5.3Hz,1H),8.81-8.98(m,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+。
實例353
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮
用實例345(50mg，0.13mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.19-2.37(m,2H),3.51(t,J=5.7Hz,1H),3.66(t,J=5.7Hz,1H),4.09-4.15 (m,2H),4.18(d,J=8.8Hz,2H),4.71(s,2H),6.42-6.55(m,1H),6.90(d,J=11.1Hz,1H),7.02-7.15(m,1H),7.17-7.28(m,2H),7.40(q,J=7.0,6.3Hz,1H),8.09(s,1H),8.27(d,J=5.2Hz,1H),8.46(s,1H)。MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
實例354
4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
用實例347(50mg，0.13mmol)替代實例220D，基本上如實例220E中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.61(q,J=4.7Hz,2H),2.96(s,3H),3.39(t,J=5.8Hz,2H),3.93(q,J=2.8Hz,2H),5.62(s,2H),6.49-6.70(m,1H),7.03(d,J=2.1Hz,1H),7.19(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.46(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.99(s,1H)。MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實例355
3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺
用實例335A(500mg，1.2mmol)替代實例21A且用6-溴-3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例314A中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.70(qd,J=12.8,3.8Hz,2H),2.09(dd,J=14.4,3.8Hz,2H),3.02(tt,J=11.6,9.0Hz,3H),3.35(d,J=12.8Hz,2H),4.67(d,J=3.3Hz,2H),6.24(s,1H),7.00-7.19(m,3H),7.25(dd,J=5.2,2.1Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.2Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例356
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
用實例347(50mg，0.13mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.45(qd,J=5.1,3.0Hz,2H),2.61(s,3H),3.52(t,J=5.6Hz,2H),4.03(q,J=2.7Hz,2H),5.61(s,2H),6.57(dt,J=3.7,2.2Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),7.12-7.25(m,1H),7.37(ddd,J=7.0,3.9,1.7Hz,2H),7.47(td,J=8.1,6.2Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.99(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+。
實例357
1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮
用實例347(50mg，0.13mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.39-2.60(m,2H),3.56(t,J=5.7Hz,1H),3.70(t,J=5.8Hz,1H),4.09-4.20(m,4H),5.62(s,2H),6.52-6.64(m,1H),7.01(dd,J=16.4,2.3Hz,1H),7.19(td,J=8.9,2.5Hz,1H),7.37(ddd,J=6.5,5.3,2.0Hz,2H),7.47(td,J=8.0,6.0Hz,1H),7.69(d,J=5.1Hz,1H),8.33(d,J=5.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.99(s,1H)。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
實例358
3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺
用實例345(50mg，0.11mmol)替代實例220D，基本上如實例220E中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.53(dqd,J=25.1,12.5,4.0Hz,2H),1.87-2.01(m,2H),2.73(s,3H),2.97(ddd,J=19.7,10.7,5.6Hz,2H),4.66(d,J=3.8Hz,2H),6.13(s,1H), 7.04(d,J=2.6Hz,1H),7.09-7.18(m,3H),7.25(dd,J=5.2,2.3Hz,1H),7.35(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.83(d,J=10.2Hz,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 516(M+H)+。
實例359
4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺
用實例355(50mg，0.11mmol)替代實例222C，基本上如實例222D中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.33-1.51(m,2H),1.77(dd,J=13.4,3.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.75(ddt,J=12.8,10.6,2.7Hz,4H),3.98-4.13(m,2H),4.65(s,2H),6.13(s,1H),6.98-7.19(m,4H),7.28(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 495(M+H)+。
實例360
1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮
用實例355(50mg，0.11mmol)替代實例317，基本上如實例322中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.43(dtd,J=36.5,12.2,5.8Hz,2H),1.85(dd,J=13.1,4.0Hz,2H),2.72(t,J=12.6Hz,1H),2.87(tt,J=11.8,3.6Hz,1H),3.06(t,J=12.7Hz,1H),3.74(d,J=13.6Hz,1H),4.44(d,J=12.8Hz,1H),4.66(s,2H),6.15(s,1H),6.98-7.19(m,4H),7.29(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),7.36(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.83(t,J=10.2Hz,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
實例361
4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3- 烯-1-甲酸
實例361A
4-(4-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
將4-氯-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0g，4.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯(1.6g，5.5mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(ii)(324mg，0.5mmol)於比率為7/3/2之1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水之混合溶劑(200mL)中之溶液用N2淨化，且在100℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。濃縮有機相，且藉由使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(50%)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到所要產物。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
實例361B
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸乙酯
用實例361A(1.4g，3.1mmol)替代實例1F，基本上如實例5A中所述製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 551(M+H)+。
實例361C
4-(4-(6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯甲酸
將實例361B(400mg，0.7mmol)、N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺(230mg，0.9mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(ii)(51mg，0.07mmol)、三環己基膦(21mg，0.07mmol)及碳酸銫(715mg，2.2mmol)之混合物用N2脫氣並填充，接著添加無水二噁烷(50ml)。在100℃下加熱混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且過濾；用二氯甲烷(200mL)洗滌固體。濃縮濾液，且藉由使用ISCO Companion以庚烷/乙酸乙酯(30%)溶離進行矽膠急驟層析來純化，得到酯，將其溶解於二噁烷(20mL)中 且用20%氫氧化鈉(80mg，2mmol)處理。在90℃下加熱反應物6小時。用HCl溶液將混合物酸化至pH 7.0且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮至約10mL。藉由過濾收集所形成之固體，用1：1乙酸乙酯/庚烷洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.64(dtd,J=12.6,10.0,5.7Hz,1H),2.00(dt,J=12.3,3.6Hz,1H),2.20(dd,J=24.6,15.7Hz,2H),2.28-2.46(m,3H),4.69(d,J=5.9Hz,2H),6.49(t,J=3.9Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),7.25(t,J=7.2Hz,1H),7.28-7.44(m,3H),7.50(d,J=5.1Hz,1H),7.87(t,J=6.2Hz,1H)，8.06(s,1H),8.21(d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例362
4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺
向實例361C(50mg，0.12mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(13mg，1.8mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(34mg，0.18mmol)、1-羥基苯并三唑單水合物(27mg，0.18mmol)及三乙胺(18mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由在Zorbax XDB C-18(32)上使用5-40%乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)之梯度進行逆相HPLC來純化混合物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.59(dt,J=11.8,5.8Hz,1H),1.87(d,J=12.6Hz,1H),2.13(d,J=18.4Hz,1H),2.30(td,J=18.7,17.7,6.6Hz,4H),2.61(d,J=4.5Hz,3H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),6.49(d,J=4.3Hz,1H),6.85(d,J=2.2Hz,1H),7.25(t,J=7.1Hz,1H),7.36(dt,J=14.9,7.6Hz,3H),7.50(d,J=5.1Hz,1H),7.79(dt,J=18.2,5.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.21 (d,J=5.1Hz,1H),8.40(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+。
實例363
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸
用6-溴-N-(3-氟苯甲基)吡嗪-2-胺替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例361C中所述製備標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1.65(ddt,J=13.7,6.9,4.2Hz,1H),1.97-2.06(m,1H),2.10-2.27(m,2H),2.32-2.48(m,2H),2.51(p,J=1.9Hz,1H),4.71(s,2H),6.59(t,J=4.0Hz,1H),6.89(d,J=2.1Hz,1H),7.03-7.16(m,1H),7.18-7.28(m,1H),7.39(td,J=7.9,6.1Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.66(d,J=5.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.26(d,J=5.5Hz,1H),8.49(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+。
實例364
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸
用2-溴-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡嗪替代N-苯甲基-6-溴吡嗪-2-胺，基本上如實例361C中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.71(tdd,J=10.1,8.4,6.8,4.7Hz,1H),1.94-2.15(m,1H),2.28-2.63(m,7H),5.62(s,2H),6.58(t,J=3.5Hz,1H),6.94(d,J=1.9Hz,1H),7.19(td,J=8.6,2.5Hz,1H),7.31-7.40(m,2H),7.46(td,J=8.0,6.1Hz,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.97(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+。
實例365
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺
用實例364(50mg，0.11mmol)替代實例361C，基本上如實例362 中所述製備標題化合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.53-1.71(m,1H),1.92(d,J=12.6Hz,1H),2.23-2.42(m,4H),2.54(d,J=5.6Hz,1H),2.60(d,J=4.5Hz,3H),5.62(s,2H),6.58(d,J=4.6Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.31-7.42(m,1H),7.44(s,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),7.79(q,J=4.4Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.98(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+。
實例366
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺
用實例364(50mg，0.11mmol)替代實例361C且用氫氧化銨替代甲胺鹽酸鹽，基本上如實例362中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.63(dd,J=12.5,5.6Hz,1H),1.86-2.01(m,1H),2.35(q,J=10.0,5.8Hz,4H),2.48-2.57(m,6H),5.62(s,2H),6.48-6.68(m,1H),6.80(s,1H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),7.19(td,J=8.9,3.0Hz,1H),7.27-7.41(m,1H),7.46(td,J=8.0,5.9Hz,1H),7.65(d,J=5.1Hz,1H),8.29(d,J=5.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.98(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 444(M+H)+。
實例367
4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺
用實例363(80mg，0.18mmol)替代實例361C且用氫氧化銨替代甲胺鹽酸鹽，基本上如實例362中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.58(dt,J=12.3,5.5Hz,1H),1.85-1.95(m,1H),2.16(dd,J=12.2,5.0Hz,1H),2.19-2.41(m,4H),4.70(d,J=5.1Hz,2H),6.50(d,J=4.6Hz,1H),7.08(td,J=8.6,2.7Hz,1H), 7.15-7.28(m,2H),7.32(s,1H),7.39(td,J=7.9,6.0Hz,1H),7.51(d,J=5.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.43(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 443(M+H)+。
實例368
4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲醯胺
用氫氧化銨(20mg，0.6mmol)替代甲胺鹽酸鹽，基本上如實例362中所述製備標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48-1.65(m,1H),1.84-1.99(m,1H),2.09-2.22(m,1H),2.23-2.43(m,4H),4.69(s,2H),6.51(t,J=3.3Hz,1H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.29(m,1H),7.29-7.43(m,4H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),8.07(s,1H),8.24(d,J=5.3Hz,1H),8.43(s,1H)。MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+。
實例369
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酸第三丁酯
實例369A
4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15g，76mmol)及對甲苯磺醯氯(21.77g，114mmol)於甲苯(200mL)中之懸浮液中添加硫酸氫四丁銨(2.58g，7.61mmol)於水(10mL)中之溶液，且將混合物冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(9.13g，228mmol)於水(30mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，且用飽和氯化鈉洗滌溶液。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 352(M+H)+。
實例369B
4-溴-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在-78℃下，向實例369A(25g，71.2mmol)於四氫呋喃(600mL)中之溶液中緩慢添加含2M二異丙基胺化鋰之庚烷/四氫呋喃/乙苯(39.1mL，78mmol)，且在-78℃下攪拌混合物1小時。緩慢添加碘(19.87g，78mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液，且使反應物逐漸升溫至室溫。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水及乙酸乙酯淬滅。用乙酸乙酯萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 477(M+H)+。
實例369C
4-(4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向實例369B(20g，41.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(16.85g，54.5mmol)及肆(三苯基膦)鈀(4.84g，4.19mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(7.04g，84mmol)於水(40mL)中之溶液，且在80℃下攪拌混合物12小時。藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液、水及乙酸乙酯淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(CI)m/z 532(M+H)+。
實例369D
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將乙酸鉀(5.53g，56.3mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(0.920g，1.127mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(11.92g，47.0mmol)及實例369C(10g，18.78mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(200mL)中之混合物在80℃下攪拌6小時。用水稀釋反應混合 物。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水層。用H2O及鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且在100mL乙酸乙酯/石油醚(1：4)中再結晶，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 580.3(M+H)+。
實例369E
4-(4-(6-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例369D(1.700g，2.93mmol)、5-溴-N-甲基吡啶甲醯胺(0.757g，3.52mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物(0.096g，0.117mmol)及飽和碳酸氫鈉溶液(10mL，2.93mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中之混合物脫氣，且在80℃下加熱2小時。過濾反應混合物，用水及鹽水處理，且用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且在80g二氧化矽管柱上使用ISCO Companion急驟系統以庚烷/乙酸乙酯(3：7至2：8)溶離來純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 588.1(M+H)+。
實例369F
將實例369E(0.890g，1.514mmol)及5M氫氧化鈉溶液(1.363mL，6.81mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物在90℃下加熱8小時。緩慢冷卻反應混合物，同時繼續攪拌。形成沈澱物，且用水(30mL)稀釋混合物。攪拌懸浮液30分鐘，過濾，用水洗滌，且真空烘乾，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
實例369G
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基}乙酸第三丁酯
用三氟乙酸(1.258mL，16.33mmol)處理實例369F(0.590g，1.361mmol)於CH2Cl2(10mL)中之懸浮液。在35℃下攪拌混合物6小時且濃縮。使殘餘物懸浮於5mL甲醇中，且用5mL含2M HCl之乙醚 緩慢處理。用乙醚稀釋懸浮液，且攪拌10分鐘。過濾固體，用乙醚洗滌，且真空烘乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 2.91-2.97(m,2H),3.02(s,3H),3.53(t,J=6.1Hz,2H),3.99-4.04(m,2H),6.68-6.74(m,1H),7.12(s,1H),7.79(d,J=6.2Hz,1H),8.35(d,J=8.1Hz,1H),8.46-8.53(m,2H),9.12(d,J=2.2Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 334.1(M+H)+。
生物實例 CDK9酶方案
使用LANCE ULight TR-FRET激酶分析試劑(PerkinElmer,Waltham,MA)量測CDK9酶活性。將化合物於100% DMSO中稀釋，接著於含有20mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4及0.0075% Triton X-100之絲胺酸/蘇胺酸激酶分析緩衝液中以1：10稀釋。將等體積之化合物稀釋液添加至含有LANCE偵測緩衝液(PerkinElmer CR97-100)、100nM ULight MBP(PerkinElmer TRF0109M)、1000μM ATP及CDK9/週期素T1(Carna Biosciences 04-110)之最終反應混合物中。進行激酶反應1小時，隨後添加終止緩衝液至最終20mM EDTA且添加含0.5nM LANCE超銪抗磷酸基-MBP抗體(PerkinElmer TRF0201M)之LANCE偵測緩衝液。將反應物培育1小時，且在Envision中以TR-FRET模式(在320nm下激發及在615/665nm下發射)讀取信號。
CDK9酶方案
使用LANCE ULight TR-FRET激酶分析試劑(PerkinElmer,Waltham,MA)量測CDK9酶活性。使用Labcyte Echo聲學分配器將化合物於100% DMSO中直接添加至白色低容量分析盤(Perkin Elmer Proxiplate 6008289)中。添加於含有20mM HEPES、10mM MgCl2、100mM Na3VO4及0.0075% Triton X-100之絲胺酸/蘇胺酸激酶分析緩衝液中之分析試劑以達到1000μM ATP、100nM U-light MBP肽 (Perkin Elmer TRF0109M)之最終反應混合物濃度，且以4nM CDK9/週期素T1(Carna Biosciences 04-110)起始反應。進行激酶反應30分鐘，隨後添加終止緩衝液至最終20mM EDTA且添加含0.5nM LANCE超銪抗磷酸基-MBP抗體(PerkinElmer TRF0201M)之LANCE偵測緩衝液(PerkinElmer CR97-100)。使反應平衡1小時，且在Perkin Elmer Envision中以TR-FRET模式(在320nm下激發及在615/665nm下發射)讀取信號。
細胞存活力方案
使用A431或H929細胞進行細胞存活力分析。將A431細胞以10,000個細胞/孔接種於96孔盤中，且在培育隔夜後，用2倍最終濃度之化合物進行處理以獲得自10μM至0.0005μM之3倍稀釋(50微升/孔，0.1%最終DMSO濃度)之劑量反應。將H929細胞以10,000個細胞/孔接種於96孔盤中，且即刻如上文所述用化合物進行處理。在37℃下24小時後，使用Cell TiterGlo試劑(Promega)以發光讀取器量測細胞存活力。或者，在384孔格局中進行細胞存活力分析。將A431細胞以2500個細胞/孔接種於384孔盤中，且在培育隔夜後，用化合物以自10μM至0.0005μM之3倍稀釋(25奈升/孔，0.1%最終DMSO濃度)之劑量反應進行處理。對於H929存活力分析，將25奈升/孔之化合物以如上文所述之劑量反應分配至384孔盤中，且將細胞以2500個細胞/孔即刻接種於384孔盤中。在37℃下24小時後，使用Cell TiterGlo試劑(Promega)以發光讀取器量測細胞存活力。結果報導於表1中。
細胞內西方分析
使用細胞內西方分析來量測RNA聚合酶II C端域Ser2之磷酸化。將A431細胞以15,000個細胞/孔(50微升/孔)接種於96孔黑色盤中，且在培育隔夜後，用2倍最終濃度之化合物進行處理以獲得自10μM至0.0005μM之3倍稀釋之劑量反應。4小時後，用PBS洗滌細胞，且在 室溫下用含4%三聚甲醛之PBS固定1小時。用PBST(含0.1% Triton X100之PBS)洗滌細胞，於含5% BSA之1X PBST中阻斷，且在4℃下與兔抗RNA聚合酶II CTD磷酸化Ser 2(Bethyl)一起培育隔夜。接著用Delfia/Autodelfia洗滌緩衝液洗滌細胞，且在室溫下於黑暗中與經Delfia分析緩衝液稀釋之Delfia Eu-N1抗兔抗體一起培育2小時。用Delfia/Autodelfia洗滌緩衝液洗滌細胞，在室溫下於黑暗中與Delfia增強溶液一起培育20分鐘，且在Victor盤讀取器上於銪設置下讀取該盤。使用Hoechst染色針對細胞密度校正Delfia信號。
替代性細胞內西方分析方案
使用細胞內西方分析來量測RNA聚合酶II C端域Ser2之磷酸化。將A431細胞以10,000個細胞/孔(50微升/孔)接種於96孔黑壁Viewplate(Perkin Elmer)中，且在培育隔夜後，用2倍最終濃度之化合物進行處理以獲得自10μM至0.0005μM之3倍稀釋之最終劑量反應。4小時後，在室溫下藉由添加100μl含4%三聚甲醛之PBS固定細胞10分鐘。用PBST洗滌細胞，於含1% BSA之1X PBST中阻斷30分鐘，且在4℃下與兔抗RNA聚合酶II CTD磷酸化Ser 2(Bethyl)一起培育隔夜。接著用Delfia/Autodelfia洗滌緩衝液洗滌細胞，且在室溫下於黑暗中與經阻斷緩衝液稀釋之Alexa Fluor 488結合山羊抗兔抗體及Hoechst(Invitrogen)一起培育1小時。用Delfia/Autodelfia洗滌緩衝液洗滌細胞，繼而添加200μl PBS。在CellInsight高內容儀器(Thermo Scientific)上讀取盤。藉由扣除背景染色且收集400個細胞之影像來校正Alexa Fluor 488信號。細胞內西方分析(ICW)IC50值報導於表1中。
ND=未確定
欲瞭解，本文所述之實例及實施例僅出於說明性目的，且依據其之各種修改或變化將為熟習此項技術者所想到且欲包括於隨附申請專利範圍之精神及範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案藉此出於所有目的以全文引用的方式併入。
異種移植腫瘤生長抑制分析
評估實例1及32抑制植入小鼠中之H929異種移植腫瘤生長之作用。使獲自腫瘤漿或培養物之NCI-H929細胞懸浮於細胞培養基(MEM，無鈣，無麩醯胺酸，Life Technologies Corporation)中，且用MatrigelTM(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)之溶液以1：1稀釋。將每個部位5百萬個腫瘤細胞皮下接種至雌性裸或SCID-米色小鼠(Charles River Labs)之右後肋中。當平均腫瘤體積達到約200mm3時，隨機分成治療組及媒劑對照組(9-10隻/組)。將化合物調配於2.5% DMSO、2.5% Tween80、25% PEG400、70%磷酸鹽緩衝鹽水中，或調配於2% DMSO、5% Tween80、20% PEG400、73% HPMC中。化合物或媒劑之投藥在隨機分組後一天起始，且繼續持續指定時間。在整個治療時段中使用一對測徑規每週量測腫瘤兩次，且根據式V=L× W2/2(V：體積，mm3；L：長度，mm；W：寬度，mm)計算腫瘤體積。基於在治療時段結束時所量測之平均腫瘤體積，根據式%TGI=100-治療組之平均腫瘤體積/對照組之平均腫瘤體積×100來計算腫瘤生長抑制。結果提供於表2中。
a. p值(如星號所指示)係由治療組相對於對照組之史都登氏T試驗比較(Student's T test comparison)得出：* p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001。
b.腫瘤生長延遲，%TGD=(T-C)/C×100，其中T=治療組達到500mm3之中值時間且C=對照組達到終點之中值時間。p值(如星號所指示)係由治療組相對於治療對照組基於1000mm3終點之卡普蘭-邁耶對數秩比較(Kaplan Meier log-rank comparison)得出。* p<0.05。** p<0.01，*** p<0.001。
c.自研究移除之治療組之百分比係由於發病或重量損失超過20%。
d.每週兩次，間隔3天及4天。
e.未確定。截止研究結束(第27天)未達到終點。

Claims (14)

  1. 一種式(IIIa)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中X1、X2、X3、X4及X5中之一者為N；且其餘為CR3A；或X1、X2、X3、X4及X5中之兩者為N；且其餘為CR3A；R1係選自由環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基組成之群；其中該等R1環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、 C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R2係選自由氫、C1-C4烷基、NO2、CN、C(O)NH2、C(O)OR2A、F、Cl、Br及I組成之群；R2A係選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R3A在每次出現時係各自獨立地選自由以下組成之群：H、R6、OR6、SR6、S(O)R6、C(O)R6、CO(O)R6、OC(O)R6、OC(O)OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHS(O)2R6、NR6S(O)2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)NHR6、NR6C(O)N(R6)2、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR6、C(O)NHSO2R6、C(O)NR6SO2R6、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R4係選自由R4A、OR4A、C(O)NH2、CN、F、Cl、Br及I組成之群；R4A係選自由氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R5在每次出現時係獨立地選自由C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R5 C1-C8烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、C(O)R7、CO(O)R7、OC(O)R7、OC(O)OR7、NH2、NHR7、N(R7)2、NHC(O)R7、 NR7C(O)R7、NHS(O)2R7、NR7S(O)2R7、NHC(O)OR7、NR7C(O)OR7、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)N(R7)2、NR7C(O)NHR7、NR7C(O)N(R7)2、C(O)NH2、C(O)NHR7、C(O)N(R7)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR7、C(O)NHSO2R7、C(O)NR7SO2R7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、B(OH)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R5芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R8、OR8、SR8、S(O)R8、SO2R8、C(O)R8、CO(O)R8、OC(O)R8、OC(O)OR8、NH2、NHR8、N(R8)2、NHC(O)R8、NR8C(O)R8、NHS(O)2R8、NR8S(O)2R8、NHC(O)OR8、NR8C(O)OR8、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR8、NHC(O)N(R8)2、NR8C(O)NHR8、NR8C(O)N(R8)2、C(O)NH2、C(O)NHR8、C(O)N(R8)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR8、C(O)NHSO2R8、C(O)NR8SO2R8、SO2NH2、SO2NHR8、SO2N(R8)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R6在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R9、OR9、SR9、S(O)R9、SO2R9、C(O)R9、CO(O)R9、OC(O)R9、OC(O)OR9、NH2、NHR9、N(R9)2、NHC(O)R9、NR9C(O)R9、NHS(O)2R9、NR9S(O)2R9、NHC(O)OR9、NR9C(O)OR9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR9、NHC(O)N(R9)2、NR9C(O)NHR9、NR9C(O)N(R9)2、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)N(R9)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR9、C(O)NHSO2R9、 C(O)NR9SO2R9、SO2NH2、SO2NHR9、SO2N(R9)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R6苯基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R10、OR10、SR10、S(O)R10、SO2R10、C(O)R10、CO(O)R10、OC(O)R10、OC(O)OR10、NH2、NHR10、N(R10)2、NHC(O)R10、NR10C(O)R10、NHS(O)2R10、NR10S(O)2R10、NHC(O)OR10、NR10C(O)OR10、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR10、NHC(O)N(R10)2、NR10C(O)NHR10、NR10C(O)N(R10)2、C(O)NH2、C(O)NHR10、C(O)N(R10)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR10、C(O)NHSO2R10、C(O)NR10SO2R10、SO2NH2、SO2NHR10、SO2N(R10)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R7在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R7 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R13、OR13、NH2、NHR13、N(R13)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R7芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、C(O)R11、CO(O)R11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHS(O)2R11、NR11S(O)2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)NHR11、NR11C(O)N(R11)2、 C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR11、C(O)NHSO2R11、C(O)NR11SO2R11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R8在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及雜環烷基組成之群；其中各R8 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：芳基、雜芳基、SO2R8A、C(O)OR8A、C(O)NH2、C(O)NHR8A、C(O)N(R8A)2、C(O)NHSO2R8A、C(O)NR8ASO2R8A、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；其中各R8雜環烷基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R8A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R9在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、環烷基及環烯基組成之群；其中各R9芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R12、OR12、SR12、S(O)R12、SO2R12、C(O)R12、CO(O)R12、OC(O)R12、OC(O)OR12、NH2、NHR12、N(R12)2、NHC(O)R12、NR12C(O)R12、NHS(O)2R12、NR12S(O)2R12、NHC(O)OR12、NR12C(O)OR12、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR12、NHC(O)N(R12)2、NR12C(O)NHR12、NR12C(O)N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR12、C(O)NHSO2R12、 C(O)NR12SO2R12、SO2NH2、SO2NHR12、SO2N(R12)2、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I；R10在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R10 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基及雜芳基組成之群；其中各R11 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由OR11A、NH2、NHR11A、N(R11A)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R11芳基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R11A在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R12在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R12 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由NH2、NHR14、N(R14)2、C(O)H、C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R13在每次出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基及雜環烷基、雜環烯基組成之群；其中各R13 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R15、OR15、C(O)H、 C(O)OH、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；其中各R13芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環烷基及雜環烯基視情況經一或多個獨立地選自由R16、OR16、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I組成之群的取代基取代；R14在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；R15在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群；其中各R15 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個OCH3取代；且R16在每次出現時係獨立地選自由C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基組成之群。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫，R4為R4A，且R4A為氫。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：R5、OR5、SR5、S(O)R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、OC(O)R5、OC(O)OR5、NH2、NHR5、N(R5)2、NHC(O)R5、NR5C(O)R5、SO2NHC(O)R5、SO2NR5C(O)R5、NHS(O)2R5、NR5S(O)2R5、NHC(O)OR5、NR5C(O)OR5、SO2NHC(O)OR5、SO2NR5C(O)OR5、NHSO2NHC(O)OR5、NHSO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NR5C(O)OR5、NR5SO2NHC(O)OR5、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR5、NHC(O)N(R5)2、NR5C(O)NHR5、 NR5C(O)N(R5)2、OC(O)NH2、OC(O)NHR5、OC(O)N(R5)2、OC(O)NHSO2R5、OC(O)NR5SO2R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)N(R5)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR5、C(O)NHSO2R5、C(O)NR5SO2R5、SO2NH2、SO2NHR5、SO2N(R5)2、OSO2NH2、OSO2NHR5、OSO2N(R5)2、C(O)NHCN、C(O)NR5CN、S(O)(N)R5、S(O)(N)R5SO2R5、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO2、F、Cl、Br及I。
  4. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基視情況經一或多個獨立地選自由R5、SO2R5、C(O)R5、CO(O)R5、NH2、SO2NHC(O)OR5、C(O)NH2、C(O)NHR5及C(O)OH組成之群的取代基取代。
  5. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1係選自由吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基組成之群；其中該等R1吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、環己基及環己烯基未經取代。
  6. 如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為N；且X2、X3、X4及X5為C-R3A。
  7. 如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2為N；X4為N；且X2、X3及X5為C-R3A。
  8. 如請求項6或7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3A在每次出現時係獨立地選自由H、R6、OR6、NH2、NHR6、N(R6)2、NHC(O)R6、C(O)NHR6、F及Cl組成之群。
  9. 如請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6在每次 出現時係獨立地選自由C1-C6烷基、苯基及雜芳基組成之群；其中各R6 C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基視情況經一或多個獨立地選自由R9、SR9及OH組成之群的取代基取代；其中各R6苯基及雜芳基視情況經一或多個獨立地選自由NH2及Cl組成之群的取代基取代。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-甲氧基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-{2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)-3-氯吡啶-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-甲氧基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(6-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1-氧離子基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-4-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(哌啶-3-基甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(3-氯-6-苯基吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶；N-{5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}苯甲醯胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-乙基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(1S)-1-苯基乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[6-(苯甲氧基)-3-氯吡啶-2-基]-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(吡咯啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫- 2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-6-[2-(嗎啉-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-[5-氯-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-{4-[6-(苯甲基胺基)吡啶-2-基]-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-苯甲基-6-{5-氯-2-[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-苯甲基吡啶-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-苯基丙基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺； 6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(苯基硫基)乙基]吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(3-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-2-胺；N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-[2-(苯基硫基)乙基]-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；3-氯-N2-{5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}吡啶-2,6-二胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2-苯基乙基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基] 吡啶-2-胺；N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；1-[2-(甲基{6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(2-苯基乙基)吡啶-2-胺；1-[2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙基]吡咯啶-2-酮；5-氯-N-(環丙基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-[(2,2-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(1H-吡 唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；N-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲基]吡啶-2-胺；N-(1H-吲哚-6-基甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯磺醯胺；4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；2-({6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)乙醇；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(哌啶-4-基甲基)吡啶-2-胺；3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；5-氯-N-[(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基]-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；{3-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基] 吡啶-2-基}胺基)甲基]苯氧基}乙酸；1-{4-[({5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]哌啶-1-基}乙酮；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(4H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-[3-(甲基磺醯基)苯甲基]吡啶-2-胺；(3S,5R)-5-[({5-氯-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]吡咯啶-3-醇；N-苯甲基-5-氯-6-(2-環己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺；5-氯-N-{[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-[({5-氯-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-基}胺基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-甲腈；5-氯-N-{[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]甲基}-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-N-甲基-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(4-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氯-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡 啶-2-胺；5-氯-N-(2-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺；4-[3-氯-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-氯-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-5-氟-4-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-氟-6-[2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；N-苯甲基-4-[5-氯-2-(哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；5-氯-N-(3-氟苯甲基)-4-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；6-[2-(3-胺基環己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(3-氟苯甲基)吡啶-2-胺；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(6-氟吡啶-2-基)-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(2,6-二氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(2-氯苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-(環丙基甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；N-苯甲基-6-{2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,5-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)吡嗪-2-胺；N-(3,4-二氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3,5-二氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)-2-羥基乙酮；N-苯甲基-N-甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-4-基]吡嗪-2-胺；N-苯甲基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)乙酮；3-(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)丙-1,2-二醇；[(4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}哌啶-1-基)磺醯基]胺基甲酸乙酯；4-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；N-苯甲基-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；{[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺醯基}胺基甲酸乙酯； 4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]丙-1,2-二醇；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡嗪-2-胺；3-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]丙-1,2-二醇；2-羥基-1-[4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]乙酮； N-甲基-4-(4-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-[2-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺；1-[4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基]-2-羥基乙酮；3,5-二氟-N-(3-氟苯甲基)-6-{2-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}吡啶-2-胺；4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲醯胺；1-[4-(4-{3,5-二氟-6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-基]-2-羥基乙酮；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲酸；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲酸； 4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲基環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)氧基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-(4-{6-[(3-氟苯甲基)胺基]吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)環己-3-烯-1-甲醯胺；4-{4-[6-(苯甲基胺基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}環己-3-烯-1-甲醯胺；N-甲基-5-[2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-2-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 一種治療患者之癌症的方法，其包含投與罹患癌症之患者治療有效量之如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、發育不良、化生、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、胃癌、生殖細胞睾丸癌、妊娠性滋養層細胞病、膠質母細胞瘤、頭頸癌、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、 脂肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增生病症、T細胞或B細胞源性淋巴惡性疾病、白血病、髓質癌、神經管母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、周邊T細胞淋巴瘤、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及維爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
  14. 如請求項13之方法，其另外包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
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