TW201416076A - 用於眼部疾病或異常之組合物及其治療方法 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種治療眼部疾病或異常的組合物及方法。更具體地說，本發明係提供包含黃體酮之組合物，以及包含局部性施予該組合物以治療眼表疾病和異常之步驟的方法。

Description

用於眼部疾病或異常之組合物及其治療方法

本發明係關於一種治療眼部疾病或異常的組合物及方法。更具體地說，本發明係提供包含黃體酮之組合物，以及包含局部性施予該組合物以治療眼表疾病和異常之步驟的方法。

眼淚保護眼部免受多種外界刺激。據估計超過30%的人罹患某種眼表疾病或有異常現象，多數這類眼表疾病或異常被分類為罹患乾眼症(dry eye syndrome,DES)或乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca,KCS)。DES係指一種眼部疼痛，特徵為眼部有乾燥感並經常伴隨有：砂礫感、流淚、灼熱感、視覺模糊或異物感。若不加以治療，乾眼狀況可導致更嚴重的問題，例如：慢性乾眼症、眼表發炎以及表皮細胞損傷或者甚至會眼盲。一般公認乾眼狀況是由眼睛表面淚液的質跟量的異常(例如：淚液不平衡)所造成的，這可能導致缺少適當的潤滑度和不適。這些異常的原因可能為潛在的醫學適應症，例如：Sjögren’s症，維他命(例如：維他命A)缺乏、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、眼睛型玫瑰斑(ocular rosacea)或其他非專一性自體免疫或發炎性疾病。其他原因包括：眼部的細菌性感染、屈光手術後破壞、過敏反應、隱形眼鏡穿戴、眼瞼或眨眼之解剖結構異常、神經性損傷、以及其他病症引起的副作用。

淚膜由以下三層結構組成：外側脂質層、中間淚水層以及內側黏液層。脂質層由自排列在眼瞼內緣超過20個的麥氏腺(meibomian gland)所滲出的油脂所組成。脂質層與空氣接觸， 並有抑制淚液蒸發的功能。中間層為淚水層，其是由位在眼眶內眼球上面外側部分上的淚腺所生成。淚水層包含離子和如蛋白質的大分子。黏液層介於淚水層和眼部表皮細胞間，其係由位在結膜下空間的杯狀細胞所形成。黏液層的主要功能為幫助淚膜穩定。

淚水是由淚腺和結膜所生成，殘留在眼中的淚水可透過連通到鼻腔的淚小管而蒸發或乾掉。淚液產量的減少或淚液排出量的增加通常將導致乾眼症狀。此外，脂質層和黏液層在淚水層的動力學上扮演重要角色。例如，脂質層的缺陷會增加淚液蒸發速率，而且黏液層的生成不足會使淚膜不穩定並導致淚膜破裂。

乾眼症有多種成因，一般都與淚膜中一種以上的層有缺陷有關。而且，在上述提及的潛在疾病中，類固醇激素含量的變化與造成乾眼症是有關連的。例如，乾眼症狀與停經後婦女的動情素、黃體酮和睪固酮含量的減少有關。而且，針對如激素依賴性前列腺癌等疾病進行抗雄性素療法的男性經常有乾眼症狀(Krenzer et al.,(2000)J Clin Endocrin & Metab,85(12)：4874-82.)。多種針對人類與老鼠眼部腺體組織進行之研究顯示：動情素、黃體酮和雄性素受體mRNA和蛋白質存在於多種眼部組織(包括：淚腺、淚腺腺泡表皮細胞和瞼板腺(meibomian gland))。如同美國專利號第6,659,985號專利案以及美國專利申請案第2008/0132475及2010/0016264所示，包含將睪固酮、動情素及/或黃體酮直接施予眼部或接近眼部位置的局部性療法，在改善乾眼症狀上有部分功效。然而，在眼睛部位或接近眼睛部位局部性施予這些組合物會造成眼部進一步的刺激、灼熱感或刺痛，而且用於這些治療方法的激素濃度夠高，以致於全身暴露於高劑量激素下可能會產生問題。

淚水缺乏(Aqueous tear deficiency，ATD)是最常見的乾眼症狀成因，其係導因於淚腺生成的淚液不足。自淚腺分泌淚水一般是受三叉神經V₁的視覺部分控制。神經纖維的網絡直接 或間接控制由反射(例如：異物進入眼中和情緒反應)所引起之淚腺中淚液的形成。結構上，這些神經纖維位在靠近皮膚的表面，例如：前額、顳部以及眉毛正下方區域。

本案發明人驚奇地發現以低劑量的黃體酮局部性施予眼睛眼瞼部分外側之區域會改善眼表疾病或異常，包括：乾眼症狀。

於一方面，本發明提供一種治療病患眼表疾病或異常之方法，包含：對需要治療之一病患局部性施予之一醫藥組合物，該醫藥組合物包含一有效量之黃體酮以及一種以上之藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係施於一個以上之眼瞼部分外側之臉部區域。

於另一方面，本發明提供一種局部性施予之醫藥組合物，包含：一有效量之黃體酮以及一種以上之藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係適合施於一病患之眼瞼部分外側之臉部區域。

本發明提供治療病患眼表疾病或異常之方法以及局部性醫藥組合物，該醫藥組合物包含一有效量之黃體酮以及一種以上之藥學上可接受之載劑或賦形劑。儘管有許多含黃體酮的局部性醫藥組合物存在，仍然亟需具有例如：強化黃體酮進入皮膚的滲透性、有限量全身性暴露的黃體酮和對病患的良好穩定度及/或增加的接受度等優點的醫藥組合物。因此，本發明之一般目的為提供具有所需特性的組合物，而這些所需特性的目標係由提供本文所述的組合物而達成。

除了天然黃體酮外，已經研發出許多仿黃體酮的合成性激素。如本文所述，名詞「黃體酮類藥物」係指天然或合成 性黃體酮、仿黃體酮的合成性激素，例如：助孕素、乙酸甲羥黃體酮(甲羥松)、炔諾酮或降雄甾炔酮、醋酸乙炔類黃體酮，醋酸美皆斯妥(megestrol acetate)、17-a-羥助孕酮己酯或炔諾孕酮或其衍生物或其前驅藥。於本發明之部分實施樣態中，天然黃體酮係較佳。於本發明之其他實施樣態中，仿黃體酮的合成性激素係較佳。天然黃體酮可自多種來源衍生並以多種形式存在。天然黃體酮的可購買來源包括：豆類、野生山藥(wild yam)以及其他植物系來源。美國藥典確認天然黃體酮有三種形式，稱為：微粒化黃體酮USP(progesterone USP micronized)、可濕性微晶黃體酮USP(progesterone USP wettable microcrystalline)以及研磨黃體酮USP(progesterone USP milled)。於一實施樣態中，黃體酮係衍生自野生山藥。於另一實施樣態中，黃體酮係為可濕性微晶。於一較佳實施樣態中，黃體酮係衍生自野生山藥的可濕性微晶黃體酮USP(progesterone USP wettable microcrystalline)。

本發明的組合物包含一種以上適合用於局部性醫藥配方的藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等賦形劑可有助於黃體酮至施藥位置的過程以及傳輸，而且，適當的配方可取決於所需的施藥過程。非限制性的例示配方提供於下。

用於本發明之局部性配方可製成各種產品樣態或形式。這些樣態或形式包括：液體、洗劑、乳霜、凝膠、棒劑、噴劑、軟膏、糊劑、慕絲(mousse)、化妝品以及薄膜。這些產品形式可包含一種以上的載劑系統，例如：溶液、乳膠、懸浮液、凝膠、固體或甚至微脂體或其他微球。局部性產品樣態的配方技術已為人所熟知。所選定的配方可選擇增強黃體酮傳輸又可提供其他所需特性(例如：軟化或著色)者。用於本發明之其他局部性配方可設計為經皮裝置(皮膚藥貼)。

皮膚藥貼可為任何適合的貼片結構，包括：單層或多層藥膠相溶型(drug-in-adhesive)、基質型、藥池型或蒸汽型貼片。此等貼片結構的建構已為人所熟知，且貼片結構所包括的貼 片，通常具有一治療有效量成分或藥物、一種以上的黏著劑、一種以上的膜、一支材(backing)以及在使用前通常要移除的一保護性襯墊。於本發明的一種方法中，皮膚藥貼可置於皮膚表面上至一種以上眼瞼部分外側之臉部區域。貼片可每天施用，或較長間隔(例如：每兩天一次、每週一次或每個月一次)施用。

洗劑為施於皮膚表面且往往為液態或半液態的製劑。洗劑通常以水溶液基底或油性基底進行配方設計，且通常進一步包含：一種以上乳化劑、安定劑、懸浮劑、助溶劑、增稠劑、防腐劑或著色劑。

含黃體酮的乳霜通常比洗劑更為黏稠，且可為半固態乳膠，例如：水包油型(oil-in-water)或油包水型(water-in-oil)。乳霜基底通常包含一種以上的油、乳化劑和水溶液成分。許多油類適合用於乳霜配方，而且可包括動物油或植物油、蠟及脂肪酸或醇類、醯胺及其酯類。水溶液成分除了水之外還可包括，例如：醇類、多元醇、保溼劑、增黏劑以及防腐劑。乳化劑通常包括：非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性介面活性劑。

凝膠配方亦可適用於本發明。凝膠通常是黏稠的、半固態系統，其包含一種以上樣態的相對均勻地分散在整個載劑液體中的大分子。此等載劑液體可為水溶液，但亦可包含溶劑或共同溶劑，或其他藥學上可接受之賦形劑。

適用於本發明的軟膏為均質、黏稠、半固態的製劑，最常見的為具有高黏度的油腻、厚重油類(油佔80%-水佔20%)。軟膏通常用作軟化劑或應用於皮膚有一定程度癒合處所需要的活性成分。軟膏的基底可為石油脂、石臘、微晶蠟、地蠟(ceresine)、吸收基質(例如：羊毛脂或蜂蠟)、水溶性基底、乳化蠟、溴化十六基三甲銨或植物油(例如：橄欖油、椰子油、麻油、杏仁油或花生油)。

那些固態棒劑或軟固體(soft solid)的配方當周邊室溫為約25℃時可適用於本發明。棒劑形式為固態形式的一個例 子，而軟固體為可能真正是固態，或者並非真正是固態的一種濃稠的形式。棒劑形式可與軟固體區隔之處在於，在棒劑中，配方產物可在更長期間內於包裝外維持其形狀，該產物不會顯著地失去其形狀(允許因蒸發所導致的部分收縮)。為了形成軟固體或棒劑，可用調整凝膠劑與增稠劑量來達成。

軟固體可適當地包裝於具有一棒狀外型的容器中，但透過其包裝頂面的孔徑(例如：狹槽或孔洞)給藥。該軟固體產品亦可稱為軟棒或"smooth-ons"，而以下統稱為軟固體。參考資料可見美國專利案第5,102,656號、第5,069,897號以及第4,937,069號，這些專利案教示軟固體的部份引用作為本案的參考資料。

本發明的各種配方可包括藥學上可接受之賦形劑以改變或增強組合物的特性，例如：黏度、氣味、質地、pH以及色澤，或者可增強活性成分的特性，例如：天然黃體酮的溶解度或吸收度。

用於本發明的藥學賦形劑包括：黏度增強劑，例如：包括羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、透明質酸、卡波姆(carbomers)、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮的纖維素或聚乙烯系聚合物。額外的有效賦形劑包括：質地增強成分及溶劑或共同溶劑，例如：丙三醇、丙二醇，以及其他醇類，例如：異丙醇或乙醇。

本發明之組合物亦可進一步包括：緩衝液或達成或維持一特定pH或pH範圍的簡單緩衝系統。此等緩衝液及緩衝系統一般已為熟習該項技術者所熟知，包括：醋酸、磷酸及/或檸檬酸緩衝液。

該組合物可進一步包含一種以上的藥學上可接受之防腐劑，包括：抗菌劑(如：苯甲酸及抗壞血酸及其鹽類)以及酚化合物(如：甲基、乙基、丙基及對羥苯甲酸丁酯(對羥基苯甲酸酯)、四級銨鹽類、醇類、酚類、汞化物及雙胍)以及抗氧化物，例如：沒食子酸烷酯(alky gallate)、丁基羥基甲氧苯、二 丁基羥基甲苯、正二氫癒創酸及生育酚、抗壞血酸，亞硫酸之鉀及鈉鹽、檸檬酸、乙二胺四乙酸及其鹽類、卵磷脂及酒石酸。

本發明之組合物包含一治療有效量的黃體酮。治療有效量的黃體酮係指依據一種或多種劑量治療方案施藥時，為達到減少或消除一種以上眼表疾病或異常之症狀時所需治療反應的量。然而，可以理解的是，本發明之組合物的整個每日劑量在合理的醫學判斷範圍內係由主治醫師所決定。決定黃體酮的治療有效量或劑量時，許多因素需要被考慮，包括，但不限於：被治療病患的族群、其體重、年齡、性別、通常情況、劑量治療方案、病患使用的伴隨用藥、被治療之疾病的嚴重性以及其他熟習該項技術者所能理解的相關環境。黃體酮的治療有效量在一廣泛的範圍中變化。於一實施樣態中，一治療有效量係指每劑量或每次施藥約0.05mg至約5.0mg。於另一實施樣態中，黃體酮的治療有效量係指每劑量或每次施藥約0.1mg至約3.25mg。

本發明的組合物可設計為一種以上的局部配方，其包含佔整體配方中約0.01%至約10%之黃體酮(w/w)。於一較佳實施樣態中，配方中黃體酮的量係約0.025%至約5.0%。於另一較佳實施樣態中，配方中黃體酮的量係約0.05%至約4.0%。於另一較佳實施樣態中，配方中黃體酮的量係約0.1%至約2.0%。於一特定實施樣態中，配方中黃體酮的量係選自約0.1%、約0.25%、約0.5%、約1.0%、約1.5%以及約2.0%。

本發明的組合物亦可和一種以上治療一眼表疾病或異常或管理這些症狀的額外療法合併使用。例如，本發明的組合物可與如：保溼滴眼液或人工淚液、淚管塞、前列腺素類似物、貝他阻斷劑(Beta blocker)、阿法促進劑(alpha agonist)、碳酸酐酶抑制劑、類固醇、以及抗生素等療法合併使用。此等療法可與本發明的組合物同時施予，或相近的時間內或間隔較久的時間內施予。

如本文所述，名詞「病患」意指一哺乳動物，包括： 人類、伴生動物(如：狗、貓以及兔子)和其他馴化或非馴化動物(包括：牛、羊)以及各種其他家畜。於一實施樣態中，病患係為一人類。於另一實施樣態中，病患係為一伴生動物。

本發明的組合物可局部性施於眼瞼部分外側之區域。眼瞼部分外側之區域係指眼睛的眼輪匝肌群之瞼部區域或其周圍。眼輪匝肌的瞼部源於瞼韌帶，延伸在眼睛的上下方至眼睛的側角，形成眼睛周圍的同心圓。因此本發明目的中的眼瞼部分係指眼睛周圍對應臉部皮膚下方眼輪匝肌瞼部位置的臉部區域。這些區域的非限制性例子包括，例如：眉毛上方的前額、介於眉毛末端和髮線間的顳部區域(包括：顳區、上頜、鼻側或鼻樑)。於一實施樣態中，本發明的組合物係施於前額。於另一實施樣態中，該組合物係施於一側或兩側顳區。於又一實施樣態中，該組合物係施於上頜。於另一實施樣態中，該組合物係施於鼻樑的一側或兩側。於一實施樣態中，該組合物係同時或接續，或在相近的時間內或間隔較久的時間內施於兩部兩種以上的區域。例如，該組合物可同時或在下次規定時間內施於前額，並又施於顳區，無論下次規定時間是在同天還是不同天。於一實施樣態中，該組合物係施於每次施藥的臉部相同區域。於又一實施樣態中，該組合物係以鼻腔施藥方式施於鼻腔內側的粘膜層。

本發明的組合物可至少每天施予一次。於部分實施樣態中，該組合物係至少每天施予一次，或一天兩次、一天三次或一天四次，或達每天皆四次。本發明的組合物可每天施予、每兩天施予、每三天施予，或如有需要可經常施予，以緩解病患所患的眼表疾病或異常的症狀。當可理解，本發明所包含的劑量治療方案係包括例如：每天中一天為一次、兩次、三次或四次的計畫性療法(structured regimen)，也包括每隔兩天中一天一次或依據「如有需要」為主的劑量治療方案。精確的劑量治療方案依據每位病患而量身設計，並由其主治醫師或執業醫師依據病患的需要以及由熟習該項技術者所熟知的各種其他參數而決定。

不受任何特定理論的拘束，據信局部施予黃體酮至皮膚一區域(例如：前額、上頜、鼻、或顳)係指施予一接近三叉神經V₁分支位置的區域。黃體酮係與神經性病變模式中的止痛和神經保護效果有關，因此可能在控制淚腺生成淚液中發揮作用。

黃體酮可能直接或間接地刺激神經纖維，以致於刺激淚腺，並增加其生成及/或分泌進入眼睛中淚液的量。此等淚液生成及/或分泌的增加可對包括乾眼症狀在內的眼表疾病或異常之常見症狀提供緩解效果，而不會造成因對眼睛或接近眼睛處以替代療法直接施藥所導致之眼部刺激。

於本發明的一種方法中，經治療的眼表疾病或異常之成因可為任何一種以上造成眼部乾燥症狀及/或不舒服的事件或情況。此等事件或情況的非限制性例子可選自：對眼部溫和的機械性或熱損傷、Sjögren’s症、類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡、眼睛型玫瑰斑(ocular rosacea)或其他非專一性自體免疫或發炎性疾病、眼部的細菌性感染、屈光手術後破壞、過敏反應、隱形眼鏡穿戴、眼瞼或眨眼之解剖結構異常、神經性損傷、環境條件、眼睛疲勞、部分藥物治療引起的副作用(例如：化療或其他通常會造成口乾症(xerostomia)的藥物治療)及其組合。

本發明的方法進一步提供眼表疾病或異常相關症狀的治療、降低或預防。症狀可包含一種以上的下列情形：淚液生成不足、一般性眼睛不舒服、疼痛、酸痛或刺痛、壓力增加、砂礫感、紅、視覺敏銳度降低、過多黏液排出、光敏感性、癢、由於眼睛不舒服導致睡覺時清醒。這些或其他眼表疾病或異常症狀的治療、降低或預防經常稱為此些症狀的「緩解」。

局部性施予的醫藥配方

用於本發明方法的例示性配方可依如下指示加以製備。提供這些例示性配方係為了描述本發明，不應視為解讀本發明之限制。

局部性配方的批次數量可藉由卡波姆940與水混 合，直到完全攪拌獲得所需黏度約1至2小時來製備。將溶於水的氫氧化鈉加入卡波姆混合物。將丙三醇加熱，將一種以上的對羥基苯甲酸酯(parabens)加到已經加熱的丙三醇中。可將丙三醇混合物和卡波姆混合物結合以完成基底。將達到所需濃度的足量可濕性黃體酮加入基底混合物，並徹底混合。或者，可將可濕性黃體酮加入已加熱的丙三醇和對羥基苯甲酸酯溶液。

配方1

配方2

局部性配方的批次數量可藉由卡波姆940與水混合，直到完全攪拌獲得所需黏度約1至2小時來製備。將氫氧化鈉溶於水約10-15分鐘。將丙三醇加熱至60℃，並將異丙基醇、對羥基苯甲酸酯以及可濕性黃體酮加入已加熱之丙三醇，並混合直到達成相對均勻的一致性。將丙三醇混合物和卡波姆結合並充分混合。將溶於水的氫氧化鈉加入卡波姆-丙三醇混合物，並充分混合。最終的pH決定在約6.0至約6.5的範圍內。

配方3

實施例

例1

以如同上述配方或相似配方的1%(n=17)或4%(n=1)局部性黃體酮組合物治療4位年齡在25-45歲的女性、12位年齡超過45歲的女性以及兩位年齡超過45歲的男性。18位病患中有15位完成McMonnies乾眼量表，且在治療前18位病患皆回報有一種以上的乾眼症狀。所有完成量表的病患之McMonnies分數範圍落在9-28內，且平均分數為16.0。一般而言，McMonnies分數超過20表示有乾眼症，而分數介於10至20間通常代表在乾眼症邊緣。

所有以1%或4%黃體酮組合物治療的病患皆回報治療前經歷的各種症狀或不適有部分緩解。許多有長期使用非處方潤滑滴眼液病史的病患回報他們在治療後有減少或排除此等滴眼液使用的能力。

例2單次治療淚膜破裂時間(Tear Breakup Time,TBUT)

6位病患在單次施予1%黃體酮組合物之後觀察其TBUT的變化。治療之前，病患完成眼表疾病指數(Ocular Surface Disease Index,OSDI)調查以顯示乾眼症狀的嚴重程度。TBUT係藉由於眼中逐步灌輸螢光素而測定，等待約兩分鐘後，接著測量一次眨眼(blink)到角膜上出現第一個乾燥斑的時間差。在無需任何麻醉劑的情況下，以一微量吸管將液態螢光素施於右眼內側盲管。在兩次眨眼後，使用帶藍色濾光片的狹縫燈之寬束檢查淚膜。測量時間直到角膜上出現第一個乾燥斑。在單次灌輸螢光素後，陸續測量TBUT達三次，每次讀取以病患眨眼兩次後注視為起始。在左眼重複整個流程。在各病患眉線上的前額處施予約100-200mg 1%的黃體酮組合物。45-60分鐘後，雙眼都重複TBUT流程。各病患治療前和治療後之TBUT(以秒計)呈現於表1。TBUT少於10秒者視為異常，顯示淚液不穩定。

表1

平均TBUT增加量範圍自基本上無變化(-0.73sec)到增加量幾乎高達46sec，而平均變化量為21.56sec。即使在剛進行一次治療後，TBUT測試呈現顯著的改變(p-value為0.0318)。即使在移除病患6的不完整數據後，仍存在顯著的改進(p-value為0.0749)。

例3

以可吸收淚管塞治療有慢性乾眼症和重度角膜污染病史的病患，約1個月後開始以1%黃體酮進行治療。同一病患以可吸收淚管塞治療約1年後，繼續以1%黃體酮進行治療。該病患回報在療程期間乾眼症狀持續改善。首次淚管塞治療約2年後，該病患回報已無顯著乾眼症狀，且僅存在少量或已無角膜污染現象。

Claims (22)

1. 一種治療病患眼表疾病或異常之方法，包含：對需要治療之一病患局部性施予之一醫藥組合物，該醫藥組合物包含一有效量之黃體酮以及一種以上之藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係施於一個以上之該病患眼瞼部分外側之臉部區域。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該黃體酮係為天然黃體酮。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中該眼表疾病或異常係為乾眼症或乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)。
4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，其中該病患眼瞼部分外側之區域係為前額。
5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，其中該病患眼瞼部分外側之區域係為顳區。
6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之方法，其中該黃體酮係作為一組合物施予，該組合物係包含約0.05%至約4.0% w/w之黃體酮。
7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中該組合物係包含約0.1%至約2.0% w/w之黃體酮。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之方法，其中該有效量之黃體酮係約0.05mg至約5.0mg。
9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該有效量之黃體酮係約0.1mg至約3.25mg。
10. 如申請專利範圍第1項至第9項任一項所述之方法，其中該病患係為一人類。
11. 如申請專利範圍第1項至第9項任一項所述之方法，其中該病患係為一伴生動物。
12. 一種治療病患乾眼症症狀之方法，包含：對需要治療之一病患局部性施予之一醫藥組合物，該醫藥組合物包含一有效量之黃 體酮以及一種以上之藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係施於一個以上之該病患眼瞼部分外側之臉部區域。
13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該黃體酮係為天然黃體酮。
14. 如申請專利範圍第12項至第13項中任一項所述之方法，其中該病患眼瞼部分外側之區域係為前額。
15. 如申請專利範圍第12項至第14項中任一項所述之方法，其中該病患眼瞼部分外側之區域係為顳區。
16. 如申請專利範圍第12項至第15項中任一項所述之方法，其中該黃體酮係作為一組合物施予，該組合物係包含約0.05%至約4.0% w/w之黃體酮。
17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該組合物係包含約0.1%至約2.0% w/w之黃體酮。
18. 如申請專利範圍第12項至第17項中任一項所述之方法，其中該有效量之黃體酮係約0.05mg至約5.0mg。
19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中該有效量之黃體酮係約0.1mg至約3.25mg。
20. 如申請專利範圍第1項至第19項任一項所述之方法，其中該病患係為一人類。
21. 如申請專利範圍第1項至第19項任一項所述之方法，其中該病患係為一伴生動物。
22. 一種局部性施予之醫藥組合物，包含：一有效量之黃體酮以及一種以上之藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物係適合施於一個以上之該病患眼瞼部分外側之臉部區域。