TW201412745A

TW201412745A - Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶

Info

Publication number: TW201412745A
Application number: TW102130501A
Authority: TW
Inventors: Masao Sakairi; Hideaki Inagaki; Mitsuru Oka; Takayo Murase
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co
Priority date: 2012-08-28
Filing date: 2013-08-26
Publication date: 2014-04-01
Also published as: EP2896623A1; US20150239890A1; WO2014034626A1; KR20150047134A; EP2896623A4; JPWO2014034626A1; JP6275644B2; CN104520301A; HK1204611A1

Abstract

本發明提供一種具有高純度且穩定性優異、吸濕性較低、極易溶於水之特性之阿拉格列汀之結晶及其製造方法。本發明係一種阿拉格列汀之結晶，其係作為2θ所表示之繞射角度於9.8°、17.4°、18.6°、25.3°、及25.8°附近具有波峰，且顯示與圖1實質上相同之粉末X射線繞射圖樣者。該結晶可藉由如下方式而獲得：使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶於有機溶劑中進行反應後，使藉由管柱層析法精製而獲得之阿拉格列汀之非晶質自2-丙醇結晶化。

Description

N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺之結晶

本發明係關於一種抑制二肽基肽酶-4(以下簡稱為DPP-4)之活性的N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(非專有名：阿拉格列汀(Anagliptin))之結晶及其結晶之製造方法。

升糖素樣肽(以下簡稱為GLP-1)藉由對胰及胰外組織表現多樣化作用而降低血糖，但因絲胺酸蛋白酶之一種即DPP-4而不活化。因此，藉由抑制DPP-4之活性而抑制GLP-1之不活化的藥劑作為具有降低血糖作用之2型糖尿病治療藥而得以開發。GLP-1於糖濃度較低之狀態下不會促進胰島素分泌，故而本治療藥被賦予特徵為發生低血糖之風險較小之治療藥。關於該DPP-4抑制劑，國內首先有西他列汀(Sitagliptin)上市，其後亦有若干藥劑上市。

阿拉格列汀亦作為DPP-4抑制劑而得以開發，於專利文獻1中記載有阿拉格列汀及其鹽，但並無關於結晶形之記載。再者，有關於具有與阿拉格列汀類似結構之維格列汀(Vildagliptin)之結晶的報告(非專利文獻1)，但文中僅記載有用以進行結晶化之一般方法，並未記載實際上如何進行結晶化，因此能否再現性良好地進行結晶化並不明瞭。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2004/067509號說明書

[非專利文獻]

[非專利文獻1]J. Med. Chem., 46, 2774 - 2789 (2003)

本發明者等人利用專利文獻1中記載之方法製備阿拉格列汀及其鹽酸鹽，並利用粉末X射線繞射法進行分析，結果發現兩化合物均為非晶質之形態。該等為非晶質之形態意味著無法進行用以使其成為高純度之再結晶精製，就穩定性及吸濕性方面而言均欠佳。因此，本發明之課題在於提供一種具有高純度且穩定性優異、吸濕性較低之特性之阿拉格列汀之結晶及該結晶之製造方法。

本發明者等人反覆努力地進行研究，結果發現具有高純度且穩定性優異、吸濕性較低、極易溶於水之特性的阿拉格列汀之結晶，並且發現適合於阿拉格列汀之結晶化之製造方法及適合於工業製造之阿拉格列汀之結晶之製造方法。即本發明如下所述。

(1)一種結晶，其係N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(阿拉格列汀)之結晶。

(2)如(1)之結晶，其特徵在於：於粉末X射線繞射圖樣中，作為2θ所表示之繞射角度於9.8°、17.4°、18.6°、25.3°、及25.8°附近具有波峰。

(3)如(1)之結晶，其特徵在於：2θ所表示之繞射角度與圖1所示之粉末X射線繞射圖樣實質上相同。

(4)如(1)之結晶，其特徵在於：於紅外線吸收光譜中，於波數3340cm^-1、1664cm^-1、及1654cm^-1附近可見吸收。

(5)如(1)之結晶，其特徵在於：以cm^-1所表示之波數與圖2所示之紅外線吸收光譜實質上相同。

(6)如(1)之結晶，其特徵在於：於示差掃描熱量測定(DSC)中，於120℃附近具有吸熱波峰。

(7)如(1)之結晶，其特徵在於：吸熱波峰與圖3所示之示差掃描熱量測定曲線實質上相同。

(8)一種阿拉格列汀之結晶之製造方法，其特徵在於：使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶於有機溶劑中進行反應後，使利用管柱層析法精製而獲得之阿拉格列汀之非晶質自2-丙醇結晶化，藉此而獲得阿拉格列汀之結晶。

(9)一種阿拉格列汀之結晶之製造方法，其特徵在於：使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶於有機溶劑中進行反應，並將所獲得之阿拉格列汀之非晶質溶解於晶析溶劑中，此後添加阿拉格列汀之晶種進行晶析，藉此獲得阿拉格列汀之結晶。

(10)如(8)或(9)之製造方法，其中於鹼金屬碳酸鹽及碘化鹽之存在下，進行上述N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶之反應。

(11)如(10)之製造方法，其中上述鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀，且碘化鹽為碘化鉀。

(12)如(8)或(9)之製造方法，其中上述有機溶劑係選自由丙酮、二氯甲烷、及乙酸乙酯所組成之群。

(13)如(8)或(9)之製造方法，其中上述(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶相對於N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺為1至1.2當量。

(14)如(9)之製造方法，其中上述晶析溶劑為2-丙醇或乙酸乙酯。

(15)如(9)之製造方法，其中於上述藉由添加阿拉格列汀之晶種進行晶析而獲得阿拉格列汀之結晶之操作後，進而，將藉由在濃縮濾液後添加阿拉格列汀之晶種進行晶析而獲得阿拉格列汀之結晶的步驟進行複數次。

本發明之阿拉格列汀之結晶因純度較高、穩定性優異、吸濕性較低、且極易溶於水，而極適合用作醫藥品。

圖1係化合物1(結晶)之粉末X射線繞射圖樣(實施例1)。

圖2係化合物1(結晶)之紅外線吸收光譜(實施例2)。

圖3係化合物1(結晶)之示差掃描熱量測定曲線(實施例2)。

圖4係化合物2(非晶質)之粉末X射線繞射圖樣(試驗例1)。

圖5係化合物1(非晶質)之粉末X射線繞射圖樣(試驗例1)。

將N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(阿拉格列汀：以下簡稱為化合物1)及其鹽酸鹽(以下簡稱為化合物2)示於下述式(1)及下述式(2)。

[化合物1]

[化合物2]

專利文獻1(WO2004/067509)之實施例2之化合物即化合物2及其游離鹼即化合物1可藉由專利文獻1之基於實施例1之化合物之製造方法的實施例2之化合物之製造方法而製造。即，可藉由如下方式獲得：於2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸之四氫呋喃溶液中，添加N,N'-羰基二咪唑(以下簡稱為CDI)使其反應，將反應後之溶液滴加至(S)-1-[(2-胺基-1,1-二甲基乙基)胺基乙醯基]吡咯啶-2-腈2鹽酸鹽與三乙基胺之四氫呋喃溶液中，進行攪拌，此後利用管柱層析法對濃縮反應液而得之殘渣進行精製(以下記為先前法)。

利用粉末X射線繞射法對利用先前法製備之化合物1及其鹽酸鹽即化合物2進行分析，結果發現兩化合物均為非晶質之形態。因此，嘗試對一般認為容易成為粉末之鹽之形態即化合物2使用單一溶劑(二氯甲烷、乙腈、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮)利用冷卻法進行結晶化，但無法獲得結晶。繼而，嘗試使用混合溶劑(二氯甲烷/醚、2-PrOH/醚、2-PrOH/己烷、2-PrOH/乙酸乙酯、i-BuOH/己烷、水/丙酮)利用不良溶劑法(沈澱法)進行結晶化，但所獲得之粉末並非結晶。再者，參考例1係由被認為更容易結晶化之由下述改良法獲得之化合物1之結晶製備鹽酸鹽即化合物2並進行實驗者。

進而，使上述化合物1成為鹽酸鹽以外之鹽之形態，即使其成為對甲苯磺酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、1/2硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、水楊酸鹽、苯二甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、及丙二酸鹽，利用單一溶劑系及混合溶劑系研究結晶化，但無法獲得結晶。再者，參考例2係由被認為更容易結晶化之由下述改良法獲得之化合物1之結晶製備對甲苯磺酸鹽並進行實驗者。

另一方面，對於利用先前法製備之游離鹼即化合物1，如參考例3所示，亦嘗試使用單一溶劑或混合溶劑利用冷卻法進行結晶化，但仍無法獲得結晶。如此，難以使化合物1或其鹽成為結晶之形態，但本發明者等人發現：進行下述(化3)之反應步驟式所示之反應(以下記為改良法)，並利用管柱層析法自其反應混合物進行精製，藉此獲得非晶質之化合物1，將該非晶質之化合物1溶解於2-丙醇中，於室溫下放置或於冰浴中進行冷卻，結果析出結晶；藉由將該結晶過濾並乾燥而成功獲得目標結晶。進而發現藉由使用所獲得之該結晶作為晶種而以下述(化3)之反應步驟式為基礎之適合於工業製造的方法。該方法具有不需要管柱層析法便可穩定地供給結晶、且容易擴大規模之有利效果。以下，對該製造方法進行說明。

[反應步驟式]化合物3+化合物4→化合物1

於(化3)之反應步驟式中，使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(以下記作化合物3)與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶(以下記作化合物4)於有機溶劑中進行反應後，利用管柱層析法進行精製，藉此獲得非晶質之化合物1，藉由使用2-丙醇使其結晶化可獲得化合物1之結晶。又，作為適合於工業製造之方法，可使化合物3與化合物4於有機溶劑中進行反應，將所獲得之化合物1之非晶質溶解於晶析溶劑中後，添加化合物1之結晶作為晶種進行晶析並進行過濾，藉此獲得化合物1之結晶。進而，可將過濾結晶後之濾液濃縮，此後添加化合物1之晶種進行晶析，藉此獲得化合物1之結晶。

上述化合物3可如專利文獻1之中間體實施例111中所記載之方法般，藉由使於2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸中使草醯氯反應而合成的醯鹵與2-胺基-2甲基丙基胺縮合而合成，或者藉由使用CDI等縮合劑使2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸與2-胺基-2甲基丙基胺縮合而合成。又，上述化合物4可如相同之專利文獻1之中間體實施例1中所記載之方法般，藉由使L-脯胺酸醯胺與氯乙醯氯反應後進行脫水反應而合成。再者，晶種可藉由如下方式獲得：藉由利用管柱層析法自使上述化合物3與上述化合物4反應所得之反應混合物進行精製而獲得非晶質化合物1，使該非晶質化合物1溶解於2-丙醇中，藉由在室溫下放置或於冰浴中冷卻而使其晶析，將該結晶過濾並乾燥。

於上述化合物3與化合物4之反應中，較佳為相對於化合物3使用0.8至1.5當量之化合物4，進而較佳為1至1.2當量，最佳為1至1.1當量。又，於上述化合物3與化合物4之反應中，較佳為添加鹼金屬碳酸鹽及碘化鹽。作為鹼金屬碳酸鹽，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、及碳酸氫鈉等，作為碘化鹽，可列舉碘化鈉及碘化鉀等，於該等中，最佳為添加碳酸鉀及碘化鉀。再者，較佳為鹼金屬碳酸鹽係相對於化合物3使用1至1.3當量，碘化鹽係相對於化合物3使用0.5至1.2當量。又，較佳為反應溫度為5℃至50℃，反應時間為1小時至40小時之範圍。作為反應溶劑，可列舉丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、2-丙醇、四氫呋喃、甲苯等，該等中，較佳為丙酮、二氯甲烷、或乙酸乙酯。作為晶析溶劑，可列舉2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲苯等，該等中，較佳為2-丙醇或乙酸乙酯。較佳為將藉由在將過濾結晶後之濾液濃縮後添加化合物1之晶種進行晶析而獲得化合物1之結晶的步驟進行複數次，通常進行2次。

如此製造之本發明之化合物1之結晶的物性如下所示，將粉末X射線繞射圖樣示於圖1，將紅外線吸收光譜示於圖2，將示差掃描熱量測定曲線示於圖3。

1.於粉末X射線繞射圖樣中，作為2θ所表示之繞射角度，於9.8°、17.4°、18.6°、25.3°、及25.8°附近具有波峰。

2.於紅外線吸收光譜中，於波數3340cm^-1、1664cm^-1、及1654cm^-1附近見到吸收。

3.於示差掃描熱量測定(DSC)中，於120℃附近具有吸熱波峰。

4.對於水之溶解度為1g/ml以上，日本藥典中之溶解性被分類為「極易溶解」。

本發明之化合物1之結晶具有抑制DPP-4之活性的作用，為高純度且穩定性優異，吸濕性較低，因此可用作醫藥組合物。該醫藥組合物作為糖尿病之預防或治療劑較為有用。作為將本發明化合物用作醫藥之情形時的投予形態，可根據目的而選擇「日本藥典」製劑總則記載之各種投予形態。例如，於成形為錠劑之形態時，通常選擇該領域中所使用之可經口攝取之成分即可。例如，乳糖、結晶纖維素、白糖、及磷酸鉀等賦形劑即相當於此。進而，視需要，亦可調配結合劑、崩解劑、潤滑劑、及凝集抑制劑等製劑領域中常用之各種添加劑。

於本發明之醫藥組合物中作為有效成分而含有之本發明化合物的量並無特別限定，可適當選擇。有效成分化合物之投予量係根據其用法、患者之年齡、性別及其他條件、疾患之程度而適當決定，於經口投予之情形時，本發明化合物之量為每天每1kg體重為0.1mg~100mg，較佳為1mg~10mg之範圍，可每天分為1~3次而適當投予。再者，通常成人每天2次經口投予100mg。但是，投予量及投予次數係鑒於包括應治療之症狀之程度及所選擇之投予路徑的相關狀況而決定，因此上述投予量範圍及投予次數並不限定本發明之範圍。

[實施例]

以下，列舉實施例、參考例、及試驗例更具體地說明本發明，但本發明並不受該等限定。再者，粉末X射線繞射測定、紅外線吸收光譜測定、示差掃描熱量測定係於以下測定條件下進行。

[粉末X射線繞射之測定條件]裝置：Rigaku RAD-R，管球：Cu，管電壓：40kV，管電流：20mL，測定範圍：2~80°(2θ)

[紅外線吸收光譜之測定條件]裝置：PERKIN ELMER 1640，測定範圍：4000~500cm^-1，分解能力：4.0cm^-1，掃描次數：16

[示差掃描熱量之測定條件]裝置：精工電子工業DSC220CU，測定範圍：30~260℃，升溫速度：10℃/min，環境：N₂ 30mL/min

[實施例1]阿拉格列汀(化合物1)之結晶化

使化合物3(1.0g)、碳酸鉀(0.69g)、及碘化鉀(0.83g)懸浮於丙酮(25mL)中，於冰浴冷卻下添加化合物4(0.77g，相對於化合物3為1.1當量)之丙酮(17mL)溶液。去除冷卻浴，於室溫下攪拌一晚並進行減壓濃縮。於殘渣中添加氯仿(22mL)及水(18mL)並進行分液。利用氯仿(18mL)萃取水層後，合併有機層，利用飽和食鹽水(6mL)洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥，並進行減壓濃縮。利用管柱層析法(溶出溶劑：氯仿/甲醇=30/1→20/1)將所獲得之油狀物進行精製，獲得非晶質之化合物1(1.2g)。將其中之100mg溶解於2-丙醇(2.4mL)中並於室溫下放置1天，結果析出結晶，藉由將該結晶過濾並乾燥而獲得化合物1之結晶(36mg)。

XRD：9.8°、17.4°、18.6°、25.3°、25.8°(2θ).

[實施例2]阿拉格列汀(化合物1)之結晶之工業製法

使化合物3(220g)、碳酸鉀(146g)、及碘化鉀(178g)懸浮於丙酮(2.8L)中，並於冰浴中進行冷卻。向其中添加化合物4(161g，相對於化合物3為1.04當量)之丙酮(2.8L)溶液並於5℃下攪拌40小時。其後，添加氯仿(2.8L)及水(4.2L)，利用1N鹽酸將pH值調節為7。利用氯仿將水層洗淨後，利用8N氫氧化鈉水溶液(175ml)調節為鹼性，並利用氯仿萃取3次。合併有機層，利用無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮，於殘渣中添加2-丙醇(630ml)並使其溶解。向其中添加化合物1之晶種，於5℃下攪拌一晚，並將析出之結晶過濾。將濾液濃縮，於殘渣中添加2-丙醇(210ml)並使其溶解。向其中添加化合物1之晶種，於5℃下攪拌一晚，並將析出之結晶過濾。與之前過濾所得之結晶合併並進行乾燥，而獲得化合物1之結晶(250g)。此處，晶種係使用以上述實施例1之方法獲得之結晶。

mp：117-119℃.ESI-pos：m/z 384(M+H)⁺.ESI-neg：m/z 282(M-H)^-.¹H-NMR(Methanol-d₄)δ_ppm：1.17(6H,s),2.1-2.2(2H,m),2.2-2.3(2H,m),2.51(3H,s),3.41(2H,dx2),3.52(2H,dx2),3.6-3.7(2H,m),4.78(1H,dd),6.55(1H,s),8.87(1H,d),9.29(1H,s).IR(KBr)cm^-1：3340(N-H),1664(C=O),1654(C=O).Anal.Calcd for C₁₉H₂₅N₇O₂：C,59.51；H,6.57；N,25.57；found：C,59.55；H,6.58；N,25.90.Solubility(20°C)：>1g/ml(very soluble)

[參考例1]阿拉格列汀鹽酸鹽(化合物2)之結晶化研究

將實施例2中獲得之化合物1之結晶(5.0g)溶解於蒸餾水(15ml)中，並於冰浴下滴加1N鹽酸(13ml)。於滴加結束後進行冷凍乾燥，而獲得作為非晶質之化合物2(7.23g)。向表1所示之溶劑A中分別加熱溶解所獲得之化合物2各100mg後，於室溫下放置或者添加溶劑B並於室溫下放置。然而無法獲得化合物2之結晶。

[參考例2]阿拉格列汀(化合物1)之對甲苯磺酸鹽之結晶化研究

將實施例2中獲得之化合物1之結晶(5.0g)溶解於蒸餾水(10ml)中。向其中緩慢添加對甲苯磺酸一水合物(2.48g)之水溶液(5ml)並攪拌後，進行冷凍乾燥，而獲得作為非晶質之化合物1之對甲苯磺酸鹽(7.23g)。向表2所示之溶劑A中分別加熱溶解所獲得之對甲苯磺酸鹽各100mg後，於室溫下放置或者添加溶劑B並於室溫下放置。然而無法獲得化合物1之對甲苯磺酸鹽之結晶。

[參考例3]利用先前法獲得之非晶質之阿拉格列汀(化合物1)之結晶化研究

向表3所示之溶劑A中分別加熱溶解利用先前法獲得之非晶質即化合物1各100mg後，於添加溶劑B之情形時使其白濁，此後於室溫下放置3天，但未析出結晶。於是，進而於5℃下放置1天，但未析出結晶。因此可知，利用先前法獲得之非晶質之化合物1於通常之方法中難以結晶化。再者，表3之溶劑A*之使用量係根據相對於各溶劑之溶解度而設定為溶解約40mg化合物1之結晶的量。

[試驗例1]粉末X射線繞射之測定

利用先前法製備化合物1及化合物2，並於下述條件下測定粉末X射線繞射，結果未見結晶性之繞射峰，而確認化合物1及化合物2為非晶質。將該非晶質之化合物2之X射線繞射圖樣示於圖4，將化合物1之X射線繞射圖樣示於圖5。另一方面，利用本申請案說明書之實施例1中記載之方法製備之化合物1的X射線繞射圖樣係如圖1所示可觀測到結晶性之繞射峰，而確認為結晶。

[試驗例2]60℃(密閉)條件之穩定性試驗

將利用改良法製備之非晶質之化合物1、利用與專利文獻1之實施例1同樣之方法將其游離鹼製成鹽酸鹽而成之非晶質之化合物2、及利用本申請案說明書之實施例1中記載之方法製備之化合物1之結晶的各試樣各10mg放入褐色玻璃瓶中，將此於60℃下保存，比較4週後之純度。其結果為，非晶質之化合物1於初期未見雜質，但4週後之純度為99.4%。非晶質之化合物2於初期之純度為98.8%，4週後減少至96.1%，此時之雜質波峰之面積值自0.6%增加至3.1%。另一方面，化合物1之結晶於初期未見雜質，且於4週後純度亦無變化。再者，純度測定係於下述條件下實施。

．管柱：Develosil CN-5(Nomura Chemical),250mm×4.6mm

．流動相：20mM NaH₂PO₄緩衝液(pH值6.9)/MeCN=80/20

．流速：1.0ml/min.

．波長：UV 247nm及220nm

．注入量：10μL

．試樣濃度：100μg/ml(H₂O)

以上結果顯示，與非晶質之化合物1及非晶質之化合物2相比，化合物1之結晶就穩定性方面而言極其優異。

[試驗例3]66%RH(20℃)條件之吸濕性試驗

將利用改良法製備之非晶質之化合物1、利用與專利文獻1之實施例1同樣之方法將其游離鹼製成鹽酸鹽之非晶質之化合物2、及利用本申請案說明書之實施例1中記載之方法製備之化合物1之結晶的各試樣各100mg裝入利用亞硝酸鈉飽和水溶液製備之濕度66%RH之乾燥器內，並於20℃下放置。隨時間經過而測定各試樣之重量變化，並算出重量增加率。其結果為，非晶質之化合物1於7天後顯示1.7%之重量增加率，此時之純度略微下降至99.8%。非晶質之化合物2於7天後顯示1.7%之重量增加率，此時之純度自初期值之97.9%下降至90.5%。另一方面，化合物1之結晶於7天後亦為0.01%之重量增加率而未見吸濕性，亦未見純度之變化。以上結果顯示，化合物1之結晶與非晶質之化合物1及非晶質之化合物2相比，就吸濕性方面而言極其優異。

根據該等全部實驗結果可知，與非晶質之化合物1及非晶質之化合物2相比，本發明之化合物1之結晶具有高純度且穩定性優異、吸濕性較低之特性，適合用作醫藥品。

Claims

一種結晶，其係N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]-2-側氧乙基}胺基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(阿拉格列汀)之結晶。
如請求項1之結晶，其中於粉末X射線繞射圖樣中，作為2θ所表示之繞射角度於9.8°、17.4°、18.6°、25.3°、及25.8°附近具有波峰。
如請求項1之結晶，其中2θ所表示之繞射角度與下述圖1所示之粉末X射線繞射圖樣實質上相同，
如請求項1之結晶，其中於紅外線吸收光譜中，於波數3340cm^-1、1664cm^-1、及1654cm^-1附近見到吸收。
如請求項1之結晶，其中以cm^-1所表示之波數與下述圖2所示之紅外線吸收光譜實質上相同，
如請求項1之結晶，其中於示差掃描熱量測定(DSC)中，於120℃附近具有吸熱波峰。
如請求項1之結晶，其中吸熱波峰與下述圖3所示之示差掃描熱量測定曲線實質上相同，
一種阿拉格列汀之結晶之製造方法，其特徵在於：使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶於有機溶劑中進行反應後，使利用管柱層析法精製而獲得之阿拉格列汀之非晶質自2-丙醇結晶化，藉此獲得阿拉格列汀之結晶。
一種阿拉格列汀之結晶之製造方法，其特徵在於：使N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶於有機溶劑中進行反應，並將所獲得之阿拉格列汀之非晶質溶解於晶析溶劑中，此後添加阿拉格列汀之晶種進行晶析，藉此獲得阿拉格列汀之結晶。
如請求項8或9之製造方法，其中於鹼金屬碳酸鹽及碘化鹽之存在下進行上述N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺與(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶之反應。
如請求項10之製造方法，其中上述鹼金屬碳酸鹽為碳酸鉀，且碘化鹽為碘化鉀。
如請求項8或9之製造方法，其中上述有機溶劑係選自由丙酮、二氯甲烷、及乙酸乙酯所組成之群。
如請求項8或9之製造方法，其中上述(2S)-N-氯乙醯基-2-氰基吡咯啶相對於N-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺為1至1.2當量。
如請求項9之製造方法，其中上述晶析溶劑為2-丙醇或乙酸乙酯。
如請求項9之製造方法，其中於上述藉由添加阿拉格列汀之晶種進行晶析而獲得阿拉格列汀之結晶之操作後，進而，將藉由在濃縮濾液後添加阿拉格列汀之晶種進行晶析而獲得阿拉格列汀之結晶的步驟進行複數次。