TW201410273A - 抗白癬菌症貼附劑 - Google Patents

Abstract

本發明係提供具有抗白癬菌活性、且有高指甲透過性的指甲及/或皮膚用貼附劑。該白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑，係在黏著劑層中，含有通式(I)所示之化合物或其鹽。□(式中，R1表示氫原子、C1-6烷基、或三氟甲基；R2表示氫原子、C1-6烷基、鹵素、-COO(C1-6烷基)、或(CH2)1-3COOR(R表示氫原子或C1-6烷基)；R3表示氫原子、C1-6烷基、胺基、三氟甲基、或OR(R表示氫原子或C1-6烷基)；R4表示羥基；R5表示氫原子、C1-6烷基、羥基、或鹵素；R6表示氫原子、C1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NRaRb、硝基、羥基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR、或ORa(R表示氫原子或C1-6烷基，Ra與Rb可相同亦可不同，表示氫原子、C1-6烷基、或C1-6醯基)；R7表示氫原子、C1-6烷基、-OR(R表示氫原子或C1-6烷基)、或鹵素；R8表示氫原子、C1-6烷基、羥基、胺基、或硝基。)

Description

抗白癬菌症貼附劑

本發明係關於白癬菌症的預防或治療用之貼附劑，其有效成分為適於作為抗白癬菌劑的新穎之2-(1H-吡唑-1-基)酚衍生物或其醫藥上容許之鹽。

真菌症係起因於人類及動物受真菌感染的疾病。在人類中代表性的真菌症已知有：念珠菌(Candida)引起之念珠菌症(candidiasis)、隱球菌(Cryptococcus)引起之隱球菌症(cryptococcosis)、麴菌(Aspergillus)引起之麴菌症(aspergillosis)、接合菌(Zygomycetes)引起之接合菌症(zygomycosis)、白癬菌(Trichophyton)引起之皮癬絲狀菌症(dermatophytosis)(白癬(ringworm))等(病原真菌與真菌症(南山堂，修訂2版)，p 42-45；非專利文獻1)。

真菌症病原菌之一的白癬菌係能成為白癬之起因菌的皮膚絲狀菌，具有角質分解能之性質。藉由該能力可侵入皮膚、指甲、毛髮，因而引起白癬(病原真菌與真菌症(南山堂，修訂2版)，p 184-187；非專利文獻2)。

指甲白癬，係由皮膚絲狀菌所誘發之指甲疾病，係伴隨指甲混濁、增厚、破壞、變形等症狀的疾病。目前據稱，日 本人每10人中有1人，即，有約1200萬人之患者。其為高齡者較多之疾病，除擔心今後患者人數會更增加之外，亦有報告指出糖尿病患者易罹患，並有引起嚴重併發症之可能性。

目前在日本之指甲真菌症的治療方法，只認可抗真菌劑(依塔可那唑(itraconazole)及特比萘芬(terbinafine)等)之內服藥。然而，內服之抗真菌劑被指出有藥物之相互作用、損傷肝臟、長期投藥時之副作用。再者，指甲白癬罹患率高的高齡者、糖尿病患者等大多係服用多種藥劑，使治療指甲白癬的抗真菌藥多難以經口投藥(Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年；非專利文獻3。)。

就外用抗白癬菌劑來看，為了發揮外用抗白癬菌劑之藥效，除藥物本身具有強的抗白癬菌活性之外，對感染部位之表皮角質層及指甲，亦必須使藥物達到高濃度程度。但是，一般在皮膚真菌症中所使用的外用抗真菌劑，在指甲角質及內部、指甲根部無法達到充分的濃度，因此無法得到充分的效果。

雖在國外已認可、使用阿莫洛芬(amorolfine)及環吡酮胺(ciclopirox)之外用指甲塗劑。然而其對指甲之滲透性極低，亦無法期待可以透過而到達指甲母細胞。

因此，在指甲白癬等白癬菌症的外用貼附劑方面，不只要有強的抗白癬菌活性，亦必須對指甲具有高透過性，然而此種外用貼附劑仍未出現。

另一方面，具有2-(1H-吡唑-1-基)酚骨架之化合物，已知有在吡唑環之3-位置及5-位置具有甲基的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚(武田研究所年報(1963年)22,p27；非專利文獻4)。 此化合物之目的為抑制人類結核菌增殖。然而，在非專利文獻4中，並未揭示2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚以外之2-(1H-吡唑-1-基)酚化合物。

除了2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚以外，具有2-(1H-吡唑-1-基)酚骨架的化合物，已知有2-(1H-吡唑-1-基)酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二醇、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二醇等。此等化合物係利用在各種化學反應、電場發光元件化合物之原料(日本專利第4284169號；專利文獻1)、光安定劑(西班牙專利公開公報第20158648號；專利文獻2)等方面。再者，WO 2003/005999(專利文獻3)中係揭示2-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚。

然而，在此些先前技術文獻中並未教示或揭示關於具有2-(1H-吡唑-1-基)酚骨架之化合物之抗白癬菌活性。

[先前技術文獻] 專利文獻

[專利文獻1]日本專利第4284169號

[專利文獻2]西班牙專利公開公報第20158648號

[專利文獻3]WO 2003/005999號

非專利文獻

[非專利文獻1]病原真菌與真菌症(南山堂，修訂2版)，p 42-45

[非專利文獻2]病原真菌與真菌症(南山堂，修訂2版)，p 184-187

[非專利文獻3]Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年

[非專利文獻4]武田研究所年報(1963年)22,p 27

如上所述，對指甲白癬等淺層性真菌症的外用貼附劑而言，目前所急切期待開發的為不只具有抗真菌活性，且對指甲具有高透過性的外用貼附劑。因此，本發明之目的係提供具有抗白癬菌活性，更具有高指甲透過性的指甲及/或皮膚用貼附劑。

本發明人等發現在黏著劑層中含具有下述通式(I)所示的2-(1H-吡唑-1-基)酚骨架之化合物或其鹽的貼附劑，具有高指甲透過性及留存存性，藉此完成本發明。

亦即，本發明係關於一種白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑，其在黏著劑層中，含有通式(I)所示之化合物或其鹽：

式中，R¹表示氫原子、C_1-6烷基、或三氟甲基； R²表示氫原子、C_1-6烷基、鹵素、-COO(C_1-6烷基)、或(CH₂)_1-3COOR(R表示氫原子或C_1-6烷基)；R³表示氫原子、C_1-6烷基、胺基、三氟甲基、或OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)；R⁴表示羥基；R⁵表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、或鹵素；R⁶表示氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、或OR^a(R表示氫原子或C_1-6烷基，R^a與R^b可相同亦可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)；R⁷表示氫原子、C_1-6烷基、-OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)、或鹵素；R⁸表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、胺基、或硝基。

本發明之外用貼附劑不只顯示對白癬菌有高抗真菌活性，因對指甲具有高透過性，而有用於作為白癬菌症，特別是指甲白癬的預防或治療用之指甲及/或皮膚用貼附劑。

發明之實施形態

本說明書中所使用之用語「C_1-6烷基」、基之一部分之「C_1-6烷基」表示碳數1至6之烷基。該烷基可為鏈狀、支鏈狀、環狀。其例可列舉如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等C_1-6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、及環己基等C_3-6環烷基等。

本說明書中所使用之用語「C_1-6醯基」、基之一部分之「C_1-6醯基」表示碳數1至6之醯基。該醯基可為鏈狀、支鏈狀、環狀。其例可列舉如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等。較佳者可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等。

本說明書中所使用之「鹵素」，可列舉如：氟、氯、溴、碘等。

本說明書中所使用之基或基之一部分之「-OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)」表示羥基、或C_1-6烷氧基。當中，「C_1-6烷基」，係與前述「C_1-6烷基」同義。

本說明書中所使用之基或基之一部分之「-OR^a」中，R^a表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基，「-OR^a」表示羥基、C_1-6烷氧基、或C_1-6醯氧基。當中，「C_1-6烷基」，係與前述「C_1-6烷基」同義。

通式(I)化合物或其鹽、溶劑和物

如上所述，本發明係關於白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑，其在黏著劑層中，含有具有下述通式(I)所示的化合物或其鹽。

通式(I)中，R¹表示氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基，而以氫原子、或C_1-6烷基較佳，以C_1-6烷基更佳。R¹之例，具體而言，可列舉如：氫原子、甲基、乙基等。

通式(I)中，R²表示氫原子、C_1-6烷基、鹵素、-COO(C_1-6烷基)、或(CH₂)_1-3COOR(R表示氫原子或C_1-6烷基)，而以氫原子、C_1-6烷基、或鹵素較佳。R²之例，具體而言，可列舉如：氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、氯原子、或2-羧基乙基等。

通式(I)中，R³表示氫原子、C_1-6烷基、胺基、三氟甲基、-OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)，而以氫原子、或C_1-6烷基較佳，以C_1-6烷基更佳。R³之例，具體而言，可列舉如：甲基、或乙基。

通式(I)中，R⁴表示羥基。

通式(I)中，R⁵表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、或鹵素，而以氫原子較佳。

通式(I)中，R⁶表示氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、或OR^a(R表示氫原子或C_1-6烷基， R⁸與R^b可相同亦可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)，而以氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COOH、或OR^a(R^a與R^b可相同亦可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)較佳，以氫原子、C_1-6烷基、鹵素、或OR^a(R^a表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)更佳。R⁶之例，具體而言，可列舉如：氫原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子、羥基、乙醯氧基、胺基、硝基、羧基、羥基甲基、三氟甲基、甲基胺基、胺甲醯基、或N,N-二甲基胺甲醯基。

R⁷表示氫原子、C_1-6烷基、-OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)、或鹵素，而以氫原子較佳。

R⁸表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、胺基、或硝基，而以氫原子、C_1-6烷基、胺基、或硝基較佳，以氫原子更佳。R⁸之例，具體而言，可列舉如：氫原子、甲基、硝基、或胺基。

本發明之白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中，以通式(I)之化合物較佳，為：R¹係氫原子或C_1-6烷基，R²係氫原子、C_1-6烷基、鹵素、或-(CH₂)_1-3COOR(R表示氫原子或C_1-6烷基)，R³係氫原子、或C_1-6烷基，R⁴係羥基，R⁵係氫原子，R⁶係氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COOH、或OR^a(R^a與R^b可相同亦 可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)，R⁷係氫原子，R⁸係氫原子、C_1-6烷基、胺基、或硝基之化合物。

本發明之白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中，以通式(I)之化合物更佳，為：R¹係C_1-6烷基，R²係氫原子、C_1-6烷基、或鹵素，R³係C_1-6烷基，R⁴係羥基，R⁵係氫原子，R⁶係氫原子、C_1-6烷基、鹵素、或OR^a(R^a表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)，R⁷係氫原子，R⁸係氫原子之化合物。

本發明之白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中，又以通式(I)之化合物又更佳，為：R¹係C_1-6烷基，R²係氫原子，R³係C_1-6烷基，R⁴係羥基，R⁵係氫原子，R⁶係C_1-6烷基，R⁷係氫原子，R⁸係氫原子之化合物。

本發明的白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中所含的通式(I)化合物，可例舉下述化合物。

製造例1 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例2 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟酚

製造例3 2-(1H-吡唑-1-基)酚

製造例4 2-(5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例5 2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例6 2-(3,5-雙三氟甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例7 2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例8 2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例9 2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例10 2-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例11 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例12 2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例13 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例14 2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例15 3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二醇

製造例16 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇

製造例17 2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例18 5-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例19 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇

製造例20 4-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例21 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟酚

製造例22 1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

製造例23 3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

製造例24 2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)酚

製造例25 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟酚

製造例26 5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例27 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基酚

製造例28 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基酚

製造例29 3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸

製造例30 5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例31 5-胺基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例32 5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例33 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇

製造例34 5-胺基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例35 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸甲酯

製造例36 3-胺基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例37 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸

製造例38 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺

製造例39 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲醯胺

製造例40 3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸

製造例41 3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺

製造例42 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲醯胺

製造例43 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇

製造例44 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚

製造例45 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基酚

製造例46 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基酚

製造例47 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羥基甲基酚

製造例48 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基胺基酚

製造例49 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基酚

製造例50 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基酚

製造例51 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基酚

製造例52 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基酚

製造例53 2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例54 5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例55 5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例56 5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

製造例57 乙酸-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯

製造例58 乙酸-4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯

製造例59 乙酸-3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯

製造例60 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基酚

製造例61 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚

製造例62 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基酚

製造例63 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二醇

當中，可列舉以2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚較佳。

本發明之白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中所含有之通式(I)之化合物亦可使用其鹽。此類鹽，可使用其醫藥上可容許的任意之鹽，具體而言，可例舉如：由無機酸、有機酸或鹼所衍生之醫藥上可容許的鹽。「醫藥上可容許之鹽」，即本業界中之習知者。例如，S.M.Berge等人在Journal of Pharmaceutical Science,66 p.1以後(1977年)中對醫藥上可容許之鹽的詳細之記載。代表之酸加成鹽可例舉如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、三氟 乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、菸鹼酸鹽、鄰苯二甲酸鹽等有機羧酸鹽；甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸鹽等，但並不限定於此。酸加成鹽較佳可列舉如：鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之類無機酸；及草酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及檸檬酸之類有機酸等之鹽。更佳可列舉鹽酸、氫溴酸、硫酸及甲烷磺酸等之鹽。

鹼加成鹽係可在製造時於本發明化合物之最終分離/精製過程中，藉由使羧酸或含有酚性羥基部分與適當之鹼反應而得到者。醫藥上可容許之鹽，可例舉如：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽；鋁鹽、銨鹽、及甲基胺鹽、二甲基胺鹽、乙基胺鹽、二乙基胺鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參羥基甲基胺基甲烷鹽、六氫吡啶鹽、哌鹽、二環己基胺鹽、N,N-二苯甲基乙二胺鹽等有機鹼鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等，但並不限定於此。鹼加成鹽較佳可列舉：鈉、鉀、鈣、乙醇胺及參羥基甲基胺基甲烷之加成鹽。更佳可列舉鈉、鉀及參羥基甲基胺基甲烷之加成鹽。

再者，本發明的白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑中所含有的通式(I)之化合物，亦可使用其溶劑和物之形態者。本發明中所使用之用語「溶劑和物」，意指以溶質(本 發明中之通式(I)之化合物或其鹽)與溶劑所形成之各種化學量理論上的錯合物。用於本發明目的之該類溶劑係不妨礙上述溶質的生物學活性，以醫藥上容許之溶劑較佳。用於溶劑和物的適當之溶劑，可例舉如：水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙酸乙酯及乙酸丁酯，但並不限定於此。用於溶劑和物的溶劑較佳可列舉水、乙醇及乙酸乙酯。

通式(I)所示化合物之製造方法

本發明貼附劑中所含有的通式(I)所示之2-(1H-吡唑-1-基)酚衍生物可以任意之方法合成，例如可依照流程圖1中所示的方法或以其為依據的方法合成。又，流程圖1中，化合物之各記號係如前所述，P及P’係表示氫或適當的保護基，X表示鹵素或適當之硼酸基，Y表示反應中所使用之酸的游離離子。本說明書中，所謂「適當之硼酸」，表示硼酸或硼酸酯。

由2-羥基苯胺衍生物(Ⅲa)或其鹽經由重氮化合物(Ⅳa)而得到肼衍生物(V)或其鹽的方法，可依照Organic Synthesis Collective Volume 1,p.442-445、J.Org.Chem.，第21卷，p.394-399,1956年、WO 2007/083320、US 6852890中記載的方法實施。

重氮化反應，可使用：亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸銀、亞硝酸鈉、亞硝酸鋇等亞硝酸鹽；亞硝醯硫酸或亞硝酸乙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯等亞硝酸酯等進行。較佳可列舉：亞硝酸鈉、或亞硝酸異戊酯、亞硝酸第三丁酯等亞硝酸酯。

在使用保護基時，任何在去保護以外之步驟中為無活性者均可使用，P及P’之例可列舉：甲基、異丙基、烯丙基、第三丁基、甲氧基甲基、甲基硫甲基、苯甲基及9-蒽基甲基等烷基；或三甲基乙醯基及苯甲醯基等醯基；或對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基等磺醯基，但並不限定於此。較佳之保護基方面，可列舉：甲基、對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基。

重氮化反應中所使用的藥劑之量，相對於2-羥基苯胺衍生物(Ⅲa)，以1至10當量為佳，1至3當量更佳。

上述重氮化反應，在使用亞硝酸鹽時，可使用水、以任意之比例與水混合之有機溶劑，例如：甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸、三氟乙酸、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺及二甲基亞碸。而且亦可混合多種此等溶劑使用。較佳可列舉水、水-甲醇混合液、水-甲醇-乙酸混合液。再者，為確保對基質之苯胺衍生物之溶解性，而且，使反應系內產生亞硝酸，係在酸性條件下進行重氮化反應。所使用之酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。而以鹽酸、乙酸及三氟乙酸為佳。再者，此類酸亦可兼作為溶劑使用。

上述重氮化反應，在使用亞硝酸酯時，可使用：甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、 2-丁醇及2-甲基-2-丙醇之類的醇類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二苯基醚及1,4-二烷之類醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯之類的乙酸酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮及二甲基亞碸之類的非質子性溶劑；二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等的鹵素系溶劑。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。而以甲醇、乙醇及乙醇-二乙基醚之混合液較佳。

上述重氮化反應的溫度，在使用亞硝酸鹽、使用亞硝酸酯之任一者時，均以-50℃至50℃為佳，而在-30℃至10℃之間進行更佳。在-10℃至5℃之間又更佳。

上述重氮化反應，雖依照基質、反應條件而不同，但係於5分鐘至12小時之內完成，一般多在3小時之內完成。

上述重氮化之反應液中，基質的濃度並無特別之限定，可在0.1mM至10M範圍下進行。以1mM至1M之範圍較佳。

在由重氮化合物(Ⅳa)還原為肼衍生物(V)方面，可使用：氯化亞錫或其水和物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、二亞硫磺酸鹽、或三苯基膦等(Organic Synthesis Collective Volume 1,p.442-445、J.Org.Chem.，第21卷，p.394-399,1956年、WO 2007/083320、US 6852890、US 2007/0105866、J.Am.Chem.Soc.，第92卷，p.853-859,1970年)。而以使用氯化亞錫、二亞硫磺酸鹽、或亞硫酸鹽的方法較佳。

上述還原反應可接在重氮化反應後進行。亦即無須分離通常不安定之重氮化合物，藉由在反應液中加入還原藥劑，或在還原藥劑之溶液中加入重氮化反應液即可合成肼衍生物(V) 或其鹽。

上述還原劑之量方面，相對於對應之重氮化合物，以1至30當量為佳，1至10當量更佳。

上述還原反應中所使用之溶劑，可與重氮化反應中所使用的溶劑相同，或者，亦可適當地追加，但以與重氮化反應相同者為佳。

上述還原反應的溫度，係視還原劑的種類而異，但以-50℃至120℃為佳，在-10℃至70℃之間進行更佳。在-10℃至30℃之間又更佳。

肼衍生物(V)或其鹽可由化合物(Ⅲb)而不經由重氮化合物(Ⅳa)合成。亦即，在適當的催化劑存在下、或不存在下，亦可藉由使化合物(Ⅲb)與肼或以P’保護之肼反應而得到肼衍生物(V)或其鹽。

苯基吡唑衍生物(Ⅵ)同樣亦可在適當之催化劑存在下、或不存在下，使化合物(Ⅲb)與適當之吡唑反應而合成。

在使用鍵結保護基P’的肼時，任何在去保護以外的步驟中為無活性者均可，P’之例可列舉如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等烷氧基羰基；或三甲基乙醯基及苯甲醯基等醯基；或對甲苯磺醯基及甲烷磺醯基等磺醯基，但並不限定於此。較佳之保護基，可列舉第三丁氧基羰基。

在化合物(Ⅲb)的X為鹵素時，可依照：Organic Letters,Vol.3,p.3803-3805,2001年、J.Org.Chem.，第72卷，p.6190-6199,2007年、J.Org.Chem.，第70卷，p.5164-5173,2005年中記載之方法實施。在化合物(Ⅲb)的X為硼酸時，可依照：Bioorg.Med.Chem. Lett.，第18卷，p.4438-4441,2008年中記載之方法實施。

在上述反應中所使用之肼或以P’保護之肼、或吡唑的量，相對於化合物(Ⅲb)，以1至30當量為佳，以1至5當量更佳。

適合上述反應的溶劑，係視基質、反應條件而異，但可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、環丁碸(sulfolane)、乙腈及丙腈之類的非質子性溶劑；1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷之類的醚系溶劑；氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷之類的鹵素系溶劑，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。在基質為液體時，亦可不使用溶劑反應。較佳為使用N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、丙腈、二甲基亞碸，或在無溶劑下進行反應。

上述反應中，亦可使用催化劑之量或理論上之化學計量以上之銅、鈀之鹽以外的，在銅或鈀上以適當的配位基配位者。此時，以使用：1,4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5,4,0]癸烯、吡啶、N,N-二甲基胺基吡啶之類的有機鹼；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、或碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀之類的無機鹼為佳。以吡啶、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀等更佳。

作為配位基之適當者，可列舉：三丁基膦、三苯基膦、N-甲基甘胺酸、N,N-二甲基甘胺酸、1,2-二胺基環己烷、1,10-啡啉衍生物、8-羥基醌、吡啶甲酸及2,2’-聯吡啶等，但並不限定於此。較佳為N,N-二甲基甘胺酸、1,2-二胺基環己烷、8-羥基醌。

當添加少量的水、聚乙二醇等時，可使上述反應有 良好的結果。

在化合物(Ⅲb)之X為硼酸時，以空氣或氧適當地充入反應系內可使上述反應有良好的結果。

上述反應之溫度係視基質種類、催化劑之有無及種類而異，但以10℃至200℃為佳，20℃至150℃更佳。此時，以微波照射可使反應加速。

上述反應係視基質種類、催化劑之有無及種類而異，但係在15分鐘至96小時以內完成，一般多在48小時以內完成。

上述反應的基質之濃度，並無特別之限定，但一般以1mM至純物質(neat)進行。而以10mM至10M較佳。

由化合物(Ⅳb)至(V)或其鹽的去保護反應，可參考在Green,Protective Groups in Organic Synthesis(5th),1999年，John Wieley & Sons.中所使用的對應P，之適當的方法而使用。具體而言，在P’為第三丁氧基羰基之情形時，以使用鹽酸或三氟乙酸等的酸為佳。此時，與苯甲醚或硫苯甲醚共存可給予良好的結果。

藉由使所得的肼衍生物(V)或其鹽與1,3-二酮或其化學上等價體反應，可合成形成有吡唑環的苯基吡唑衍生物(Ⅵ)。當中之化學等價體意指可將羰基經以縮醛基所保護之，如吡唑環形成反應中存在於反應系內的酸等而可容易地轉變為酮基之化合物。

在上述反應中所使用的1,3-二酮或其化學等價體之量，相對於化合物(V)，以1至20當量為佳，以1至5當量更佳。

適合於上述反應之溶劑，係視基質、反應條件而異，但可列舉：甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2- 丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、丙三醇及1,3-丙二醇之類的醇類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二苯基醚、1,4-二烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷之類的醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯之類的乙酸酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、乙腈及丙腈之類的非質子性溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷之類的鹵素系溶劑，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。而以使用甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲醯胺較佳。

在上述反應中使用游離態肼衍生物(V)時，可添加催化劑之適當之量或1當量以上的適當的酸。

該適當之酸，可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。而以鹽酸及三氟乙酸較佳。

上述反應之溫度，係視基質種類而異，但以10℃至200℃為佳，40℃至120℃更佳。

上述反應，係視基質種類而異，但係在15分鐘至24小時以內完成，一般多在12小時以內完成。

上述反應基質之濃度，並無特別之限定，一般係在0.1mM至1M進行。而以在10mM至1M較佳。

所得之苯基吡唑衍生物(Ⅵ)，必要時可經由保護基之去保護而轉換為本發明化合物(I)。去保護反應，可參考在Green,Protective Groups in Organic Synthesis(5th),1999年，John Wieley & Sons.中，所使用的對應P之適當方法而使用。P為甲基時，以使 用三溴化硼、氯化鋁等較佳；P為苯甲基時，以催化氫化還原(catalytic hydrogenation)等較佳；P為對甲苯磺醯基時，以使用氫氧化鈉或氫氧化鉀等較佳。

本發明化合物(I)亦可再藉由一般常用的有機化學反應施行苯環支鏈或吡唑環支鏈的一方或兩方之化學修飾。例如，亦可施行，具有羧基的化合物之酯化、醯胺化、還原為醇等；具有胺基的化合物之烷化、醯化、胺甲酸酯化等的具有有機化學知識的本業從業者所可容易想到的反應。

再者，本發明化合物(I)亦可如流程圖2所示，使用2-硝基苯胺衍生物(Ⅲc)、或於2-位置具有鹵素或硼酸基之硝基苯衍生物(Ⅲd)而合成。又，流程圖2中，P’表示氫或適當之保護基，X表示鹵素或適當之硼酸基，Y表示反應中所使用之酸的游離離子。

2-硝基苯胺衍生物(Ⅲc)之重氮化、所得之重氮鹽化合物之還原、吡唑環之環化反應可依照前述(Ⅲa)至(V)、及(V)至(Ⅵ)的製造方法合成。

由硝基苯衍生物(Ⅲd)至2-硝基苯基吡唑衍生物(Ⅷ)的反應可依照前述(Ⅲb)至(Ⅵ)的製造方法合成。或是，可依照J.Org.Chem.,vol.76,p.654-660,2011年中所記載之方法合成。

由2-硝基苯基吡唑衍生物(Ⅷ)還原為2-胺基苯基吡唑衍生物(Ⅸ)，可參考實驗化學講座第4版，p.159-266，利用催化氫化還原、在酸存在下，藉由金屬還原、由金屬氫化物還原等。

在催化氫化還原反應時，實施之氫化氣壓為1至80氣壓，以1至5氣壓較佳。

適合於上述反應的溶劑，係視基質、反應條件而異， 但可列舉：甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇之類的醇類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二烷之類的醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯之類的乙酸酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、丙三醇、1,3-丙烷二醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、水及乙酸，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。而以使用甲醇、乙醇、2-丙醇及1,2-二甲氧基乙烷較佳。

催化氫化還原反應中所使用之催化劑，可使用：鈀、鉑、銠、鎳等金屬及其錯合物，吸附於活性碳之此類化合物或其鹽等。而以鈀碳及雷尼鎳(Raney nickel)較佳。

上述催化氫化還原反應之溫度，係視基質、催化劑之種類而異，但以0℃至100℃為佳，以10℃至50℃更佳。

上述催化氫化還原反應，係視基質之種類而異，但係在15分鐘至24小時以內完成，一般多在12小時以內完成。

上述催化氫化還原反應基質之濃度，並無特別之限定，一般係在0.1mM至1M進行。而以1mM至100mM較佳。

在使用金屬作為還原劑使用時，所使用之金屬係鐵、錫、鋅等，且必須添加酸。當中所使用之酸，可使用：鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸，而以鹽酸較佳。再者，此類酸亦可兼作為溶劑使用。

上述反應中所使用之金屬的量，相對於化合物(Ⅷ)，以1至100當量為佳，以3至15當量更佳。

適合於上述反應的溶劑，係視基質、反應條件而異，但可列舉：水、乙酸、甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇之類的醇類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二烷之類的醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯之類的乙酸酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、丙三醇、1,3-丙烷二醇、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑以使用。而以使用鹽酸、乙酸、乙醇、2-丙醇及其混合液為佳。

上述反應之溫度，係視基質之種類、條件而異，但以0℃至100℃為佳，20℃至50℃更佳。

上述反應，係視基質之種類、條件而異，但係在1小時至24小時以內完成，一般多在12小時以內完成。

上述反應基質之濃度，並無特別之限定，一般係在0.1mM至1M進行。而以1mM至100mM較佳。

在為金屬氫化物之還原反應時，其藥劑可使用：氫硼化鋰、氫硼化鈉、氫硼化鉀、氫硼化鋅、三乙氧基硼化鋰及氫化二異丁烷鋁等，而以氫硼化鋰或氫硼化鈉較佳。此時，使氯化亞錫、氯化鎳(Ⅱ)等共存可有良好的結果。

上述反應中所使用之還原劑的量，相對於化合物(Ⅷ)，以1至50當量為佳，以1至5當量更佳。

適合於上述反應之溶劑，係視基質、還原劑的種類而異，可列舉：二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二苯基醚、 1,4-二烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷之類的醚系溶劑；甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇之類的醇類，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。而以使用甲醇及甲醇與二乙二醇二甲基醚之混合液較佳。

上述反應之溫度，係視基質種類、條件而異，但以-80℃至100℃為佳，-20℃至80℃更佳。

上述反應，視基質種類、條件而異，但係在15分鐘至24小時以內完成，一般多在12小時以內完成。

上述反應基質之濃度，並無特別之限定，一般係在0.1mM至1M進行。而以1mM至100mM較佳。

所得之2-胺基苯基吡唑衍生物(Ⅸ)，可依照前述(Ⅲa)至(Ⅳa)的製造方法及日本專利特開平8-53401號重氮化。

由重氮鹽化合物至(I)之反應，可依照日本專利特開平8-188545號及日本專利特開平11-60528號中所記載之方法實施。

上述重氮鹽之水解，可在酸性條件下，以在水或含水溶劑中加熱而實施。

適合於上述反應的溶劑，係視基質、反應條件而異，但可列舉：水、乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、丙三醇、1,3-丙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇之類的醇類；四氫呋喃、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷及1,4-二烷之類的醚系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮及 二甲基亞碸之類的非質子性溶劑，但並不限定於此。再者，亦可混合多種此類溶劑使用。而以使用水、硫酸、鹽酸、三氟乙酸、乙酸、甲醇、乙醇及此類物種中任意之混合液為佳。

上述反應之溫度，係視基質種類、條件而異，但以20℃至200℃為佳，50℃至150℃更佳。

上述反應，視基質種類、條件而異，但係在10分鐘至24小時以內完成，一般多在12小時以內完成。

上述反應基質之濃度，並無特別之限定，一般係在0.1mM至1M進行。而以在1mM至100mM較佳。

黏著劑

本發明的白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑係在黏著劑層中含有上述通式(I)所示之化合物或其鹽。此類黏著劑層係可使用在指甲或皮膚用貼附劑中之一般所使用之任意的黏著劑。此類黏著劑，可舉例如：丙烯酸系黏著劑、聚矽氧烷系黏著劑、膠系黏著劑、胺甲酸乙酯系黏著劑等。

(1)丙烯酸系黏著劑

丙烯酸系黏著劑係可使用在指甲或皮膚用貼附劑中之一般使用之任意的聚丙烯酸系黏著劑。其中，以包含單體成分為碳數為4至12烷基之(甲基)丙烯酸烷基酯的(甲基)丙烯酸酯共聚物為基劑者為佳。此類(甲基)丙烯酸烷基酯之單體成分，可列舉：丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、丙烯酸正癸酯、丙烯酸異癸酯、二丙烯酸-1,6-己烷二醇酯等丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸正癸酯、甲基丙烯酸異癸酯、甲基丙烯酸十二烷 酯、甲基丙烯酸月桂酯等甲基丙烯酸烷基酯。

在該類丙烯酸系黏著劑中，除了以上述(甲基)丙烯酸烷基酯作為單體成分之外，亦可再調配如具有官能基之乙烯基單體。其具體之例可舉：丙烯酸-2-羥基乙酯、丙烯酸-3-羥基丙酯、及丙烯酸-4-羥基丁酯等具有羥基之單體；丙烯酸、甲基丙烯酸等具有羧基之單體；丙烯醯胺、二甲基丙烯醯胺、二乙基丙烯醯胺、甲基丙烯醯胺及N-羥甲基丙烯醯胺等具有胺基之單體；丙烯酸環氧丙酯及甲基丙烯酸環氧丙酯等具有環氧基之單體；無官能基型之單體等。

丙烯酸系黏著劑之單體成分，特別以丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸、二甲基丙烯酸-1,6-己烷二醇酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷酯等為佳。

此類單體成分，可各單獨使用，或以2種以上組合使用。

其他可含有之單體成分

該丙烯酸系黏著劑中，除了上述單體成分之外，亦可調配其他可含有之單體成分。該種成分之例，可列舉：N-乙烯基吡咯啶酮等具有內醯胺環之乙烯基單體；乙酸乙烯酯等乙烯酯：丙烯腈及甲基丙烯腈等不飽和腈：及苯乙烯等乙烯基芳族化合物等。其他可含有之單體成分，可各單獨使用，或以2種以上組合使用。

丙烯酸系黏著劑之較佳配合例

丙烯酸系黏著劑之具體例，以丙烯酸-2-乙基己酯與丙烯酸之共聚物較佳，調配比以99：1至90：10(質量比)較佳。，以丙烯酸-2-乙基己酯與N-乙烯基吡咯啶酮之共聚物更佳，調配比以70： 30至90：10(質量比)更佳。

以丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯與甲基丙烯酸十二烷酯之共聚物又更佳，調配比以5：90：5至20：60：20(莫耳比)又更佳。

丙烯酸系黏著劑之合成

丙烯酸系黏著劑一般可藉由自由基聚合而合成。其聚合法可列舉：溶液聚合法、乳化聚合法或塊狀聚合法等，因可得到良好黏著特性而以溶液聚合法較佳。

聚合反應，係以相對全單體成分質量之0.1至1質量%左右之比例添加聚合起始劑，再於通氮氣，40至90℃左右之溫度下，攪拌數小時至數十小時，使之聚合。又，當中所使用之聚合起始劑，可列舉：過氧化苯甲醯及過氧化月桂醯等有機過氧化物、偶氮雙異丁腈等偶氮系起始劑等。

(2)聚矽氧烷系黏著劑

聚矽氧烷系黏著劑方面，可使用例如，日本專利特開2006-213650號公報記載之聚矽氧烷系黏著劑。該類聚矽氧烷系黏著劑之例，可舉如：聚矽氧烷膠與聚矽氧烷樹脂之混合物或部分縮合物。聚矽氧烷膠，可列舉兩末端具有如矽烷醇基的矽官能基之高分子量的直鏈狀聚有機矽氧烷，聚矽氧烷樹脂，可列舉包含1個官能性之矽氧烷單元及4個官能性之矽氧烷單元，且分子中具有如矽烷醇基或甲氧基之矽官能基之分支狀或網狀結構的聚有機矽氧烷。更具體而言，此類聚矽氧烷膠之例，可列舉聚二甲基矽氧烷之長鏈共聚物，而其聚矽氧烷樹脂，可列舉包含MQ樹脂(M單元((CH₃)₃SiO_1/2)及Q單元(SiO)₂之3維結構的聚矽氧烷樹脂)。

構成聚矽氧烷系黏著劑之聚矽氧烷膠/聚矽氧烷樹脂的構成比並無特別之限定，而以30：70至60：40為佳，35：65至45：55(質量比)更佳。本發明中聚矽氧烷膠/聚矽氧烷樹脂的構成比，可列舉40/60(w/w)(BIO-PSA7-4501，Dow Corning Toray公司)、45/55(w/w)(BIO-PSA7-4601，Dow Corning Toray公司)等。

聚矽氧烷系黏著劑係由於分子中存在矽官能基而具有感壓接著性之黏著劑。鍵結在矽原子之有機基，可列舉甲基、乙基、乙烯基、苯基等各種1價之烴基，可藉由選擇其取代基之種類調節黏著性。聚矽氧烷系黏著劑，由於其主成分之聚有機矽氧烷的分子間之距離大，因此富有透氣性及透濕性。

(3)膠系黏著劑

膠系黏著劑，可例舉如於天然橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯等膠狀彈性體中，添加有可例舉如：氫化松脂酯(rosin ester)樹脂、萜烯樹脂、香豆哢(coumarone)-茚樹脂、石油系樹脂等增黏劑之基劑。以調配膠狀彈性體之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增黏之劑之氫化松脂酯樹脂或萜烯樹脂的膠系黏著劑較佳。具體而言，以在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中以1：1之比率調配氫化松脂酯樹脂或萜烯樹脂的橡膠系黏著劑較佳。

(4)胺甲酸乙酯系黏著劑

胺甲酸乙酯系黏著劑方面，例如，以往用於經皮吸收貼附劑中之任意之胺甲酸乙酯系黏著劑均可使用，並無特別之限定。具體而言，以使聚醚聚醇及聚醚單元醇在胺甲酸乙酯化催化劑之存在下反應所得之胺甲酸乙酯系黏著劑較佳。

相對於通式(I)化合物或其鹽的黏著劑層之調配比率

在黏著劑層中之通式(I)之化合物或其鹽的調配比例，可依化合物之種類適當地決定。在將通式(I)之化合物或其鹽調配在丙烯酸系黏著劑層中時，相對於丙烯酸系黏著劑層全體，以全質量為基準，以調配5至50質量%之通式(I)化合物或其鹽為佳，以5至30質量%更佳，以5至20質量%又更佳，特別以5至15質量%為佳。

在將通式(I)之化合物或其鹽調配在聚矽氧烷系黏著劑層中時，相對於聚矽氧烷系黏著劑層全體，以全質量為基準，以調配5至50質量%之通式(I)化合物或其鹽為佳，以5至30質量%更佳，以5至20質量%又更佳，特別以5至15質量%為佳。

在將通式(I)之化合物或其鹽調配在膠系黏著劑層中時，相對於膠系黏著劑層全體，以全質量為基準，以調配5至50質量%之通式(I)化合物或其鹽為佳，以5至30質量%更佳，以5至20質量%又更佳，特別以5至15質量%為佳。

在將通式(I)之化合物或其鹽調配在胺甲酸乙酯系黏著劑層中時相對於胺甲酸乙酯系黏著劑層全體，以全質量為基準，以調配5至50質量%之通式(I)化合物或其鹽為佳，以5至30質量%更佳，以5至20質量%又更佳，特別以5至15質量%為佳。

其他添加劑

本發明之指甲及/或皮膚用貼附劑的黏著劑層中，除了上述黏著劑成分之外，可含有一般貼附劑等之中所使用之防腐劑、溶解劑、滲透增強劑、填充劑、抗氧化劑、硬化劑等。

防腐劑之例，可調配如：有機系防腐劑類(陽離子活 化劑、酚類、山梨酸鹽、水楊酸鹽、乙酸酐鹽及苯甲酸鹽等)、無機系防腐劑類(使銀、銅、鋅等抗菌性金屬離子在沸石經離子交換的抗菌性沸石等)。溶解劑之例，可例舉如：多價醇類(丙三醇、山梨醣醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,3-四亞甲基二醇、聚乙二醇等)、酚類(瑞香草酚(thymol)、黃樟素(safrole)、異黃樟素、丁香酚(eugenol)、異丁香酚等)、高級醇類(苯甲醇、十八烯醇、十六烷醇、硬脂醇、十六碳硬脂醇混合物、十八烷醇等)、酯系界面活性劑(去水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯等)、脂肪酸酯類(肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸十八烷酯、油酸油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯等)、(甲基)丙烯酸酯類(甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物等)、及有機酸類(乳酸、檸檬酸、酒石酸、順丁烯二酸、蘋果酸等)等溶解劑。

滲透增強劑之例，可例舉如：脂肪酸、脂肪酸酯(肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二乙酯等)、脂肪酸醯胺、脂肪醇、2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、丙三醇之酯、丙三醇單月桂酯、丙二醇、聚乙二醇、不飽和聚二醇化丙三醇酯、飽和聚丙三醇酯、α-羥酸、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸、吡咯啶酮、水楊酸、乳酸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、十二烷基硫酸鈉、磷脂質、油酸、油酸/2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、蛋白質分解酶、N-乙醯基半胱胺酸等滲透增強劑。

再者，填充劑方面，具體而言可調配：碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽、氧化鋅、氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鈣等；抗氧化劑， 具體而言如：二丁基羥基甲苯等。

硬化劑，可調配：聚異氰酸酯(如：Coronate L(苯亞甲基二異氰酸酯之三羥甲基丙烷加成物，日本Polyurethane工業公司製造)等。

再者，為增加本發明之指甲及/或皮膚用貼附劑黏著劑層中所使用之丙烯酸系黏著劑的凝集力之目的，亦可於黏著劑層中再添加各種交聯劑。交聯劑方面，可列舉多官能性異氰酸酯化合物、多官能性環氧化合物及多價金屬鹽等。具體而言，以聚異氰酸酯(如：CoronateHL(六亞甲基二異氰酸酯之三羥甲基丙烷加成物，日本Polyurethane工業公司製造))較佳。

再者，為使本發明之指甲及/或皮膚用貼附劑黏著劑層中所使用之聚矽氧烷系黏著劑的附著性提高之目的，亦可添加各種聚矽氧烷液。可調配之此類聚矽氧烷液係分子鏈兩末端以三甲基矽氧烷基所保護的聚二甲基矽氧烷液、二甲基矽氧烷．甲基苯基矽氧烷共聚物液、二甲基矽氧烷．甲基乙烯基矽氧烷共聚物液、二甲基矽氧烷．二苯基矽氧烷共聚物液、二甲基矽氧烷．甲基(2-苯基丙基)矽氧烷共聚物液、二甲基矽氧烷．甲基(2-苯基丙基)矽氧烷．甲基辛基矽氧烷共聚物液、聚氧烯改質聚二甲基矽氧烷共聚物液。

本發明貼附劑之製法

本發明貼附劑之製造方面，可將有效成分之通式(I)之化合物或其鹽、及黏著劑以及所欲之其他添加劑之混合物，塗布在適當的防黏襯墊(release liner)上，再於其上方貼合適當支持體，視須要再裁切成適當的大小，而成為最終之製品。

可在本發明之貼附劑中使用的支持體，除了對患部之在位性及貼附時容易貼附等之外，再考慮柔軟性、伸縮性以及厚度等，可視目的而適當選擇。該類支持體之例，可列舉：浸漬紙、塗料紙、道林紙、牛皮紙、日本紙及玻璃紙等紙；聚乙烯對苯二甲酸酯、聚酯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、聚碳酸酯膜、聚胺甲酸乙酯膜及賽璐玢膜等塑料膜；發泡體；包含聚酯纖維、聚乙烯纖維及聚丙烯纖維等之不織布、紡織布及編織布等布之基材；此類物種之積層體等。

使用之支持體的厚度，以1μm至200μm為佳，以10μm至100μm更佳，以20至50μm又更佳。

本發明之貼附劑中可使用的防黏襯墊，考慮到自黏著劑層之剝離性、透氣性、透水性以及柔軟性等方面，可依目的適當地選擇。以使用包含聚乙烯、聚丙烯及聚酯等高分子材料之厚度10至200μm左右之膜，而為提高其剝離性，膜表面亦可經過聚矽氧烷處理或碳氟化合物處理而使用。當中，以使用單面經過聚矽氧烷處理而厚度為75μm之聚乙烯對苯二甲酸酯膜較佳。

本發明之貼附劑之製造方面，可適用一般製造貼附劑之方法。具體而言，可列舉以下所述之製造方法。

在使用丙烯酸系黏著劑時，先將丙烯酸系黏著劑以例如前述之溶液聚合法合成，再使用所得的丙烯酸系黏著劑之溶液，以溶液塗布法製造貼附劑。

溶液塗布法中，首先，將所調製之丙烯酸系黏著劑之溶液及通式(I)之化合物或其鹽、及所欲之再添加之滲透增強劑、溶解劑、防腐劑、交聯劑之其他添加劑調製成溶液。於該溶 液中，亦可添加作為稀釋劑之有機溶劑而調製成適當之濃度。

當中所使用的有機溶劑，可列舉正己烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮等。在添加此類有機溶劑作為稀釋劑時，可使用此類有機溶劑，調製成包含丙烯酸系黏著劑及通式(I)之化合物或其鹽的溶液，係相對於溶液之全體質量，以10至50質量%為佳，以20至40質量%更佳。

該溶液中所調配的通式(I)之化合物或其鹽之量，可視通式(I)化合物之種類、最終所得貼附劑中通式(I)化合物所欲之調配量、丙烯酸系黏著劑之量而適當地決定。

滲透增強劑、溶解劑、防腐劑、交聯劑之其他添加劑的量，可視各成分之量，而適當地決定。

其次，攪拌含有各成分的上述溶液(稀釋液)，使各成分均一溶解、分散。如此操作所得的溶液係使用刀式塗布機、缺角輪塗布機(comma coater)、或逆向塗布機等塗布機，均一塗布在例如防黏襯墊(經過聚矽氧烷處理的聚乙烯對苯二甲酸酯等)上。上述溶液之塗布量，可依照目的之黏著劑層的厚度、所使用之黏著劑的種類、通式(I)化合物之種類、及其量而適當地決定。例如，在含有丙烯酸系黏著劑相對於溶液全體之質量為30質量%，而通式(I)化合物相對於溶液全體之質量為3.5質量%之溶液時，以塗布成厚度10至300μm為佳，以20至200μm更佳。

塗布後，保持於約40℃至130℃的溫度之乾熱環境下約30秒至10分鐘，使有機溶劑揮發。可依照所使用的有機溶劑之種類及所塗布的黏著劑之厚度選擇適當的乾燥條件。

藉由將支持體積層於以前述方法所得之黏著劑層的 表面上，可得到貼附劑。視支持體的種類，亦可在支持體上形成黏著劑層之後，於黏著劑層表面積層防黏襯墊。

實施例

以下，係舉實施例，更詳細說明本發明，惟本發明，並不限定於此等實施例。又，實施例中，「%」、「份」，各意指「質量%」、「質量份」。再者，實施例中所表示之「室溫」一般為約1℃至約40℃。

1.通式(I)化合物之製造 製造例12-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

先將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽3.50g溶於乙醇60mL中，再加入乙醯丙酮2.06mL並加熱循環1小時。之後於反應混合物中加入水150mL，並以飽和碳酸鈉水溶液中和，再以乙酸乙酯150mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，即可得標題化合物3.88g。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.08(3H,s),2.29(3H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,s),6.98-7.03(2H,m),7.29-7.32(1H,m),7.34-7.39(1H,m).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

先將1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑3.88g溶於二氯甲烷40mL中，再加入三溴化硼之1M二氯甲烷溶液32mL並於室溫下攪拌1.5小時。之後於反應混合物中加入水150mL，並以1N-氫氧化鈉中和，再以乙酸乙酯150mL萃取。其有機層再經過脫水 硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製，即可得標題化合物2.83g。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.02(1H,s),6.87-6.91(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.16-7.20(1H,m).

MS(ESI)；m/z 189(M+H)⁺

製造例2 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟酚 a)2-胺基-4-氟酚

先將4-氟-2-硝基酚300mg溶於乙醇3mL中，再加入10%鈀/碳120mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌1小時。在過濾出不溶物之後，該濾液再於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物211mg。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )；δ(ppm)4.80(2H,s),6.09-6.14(1H,m),6.34-6.37(1H,m),6.53-6.57(1H,m),8.93(1H,s).

MS(FAB)；m/z 128(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟酚

先在2-胺基-4-氟酚100mg中加入5N-鹽酸0.8mL，再於0℃下滴入以亞硝酸鈉65mg溶於水0.2mL中之溶液，並攪拌30分鐘。其次，再於0℃下滴入以氯化亞錫249mg溶於5N-鹽酸0.46mL中之溶液，再以0℃下30分鐘、其次以室溫下2小時攪拌。於減壓下蒸餾去除溶劑，並加入乙醇2.5mL及乙醯丙酮81μL並加熱循環4小時。再於反應混合物中加入水50mL，並以飽和碳酸氫鈉溶液中和，再以乙酸乙酯50mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，即可得標題化合物20.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.24(3H,s),2.33(3H,s),5.99(1H,s),6.82-6.90(2H,m),6.95-6.98(1H,m).

MS(FAB)；m/z 207(M+H)⁺

製造例3 2-(1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑

先將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽200mg溶於乙醇5mL中，再加入丙二醛雙(二甲基乙醛)189μL並加熱循環2小時。之後於反應混合物中加入水50mL，並以飽和碳酸鈉水溶液中和，再以乙酸乙酯60mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物179.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)3.87(3H,s),6.42(1H,d,J=2.4Hz),7.02-7.07(2H,m),7.27-7.32(1H,m),7.68-7.72(2H,m),8.01(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB)；m/z 175(M+H)⁺

b)2-(1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑178mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物121mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)6.49(1H,d,J=2.4Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.72(1H,s),7.99(1H,d,J=2.4Hz).

MS(ESI)；m/z 161(M+H)⁺

製造例4 2-(5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)5-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽150mg及乙醯基乙酸甲酯93μL以 與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物55.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.11(3H,s),3.76(3H,s),6.88-6.94(3H,m),7.19-7.34(2H,m).

MS(ESI)；m/z 204(M+H)⁺

b)2-(5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將5-羥基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑52mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物32.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.17(3H,s),5.30(1H,s),6.88-6.95(2H,m),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6Hz).

MS(FAB)；m/z 191(M+H)⁺

製造例5 2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑

先將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽300mg溶於2-甲氧基乙醇1.3mL中，再加入乙酸2.5mL及1,1,1-三氟-2,4-戊烷二酮208μL並加熱循環1小時40分鐘。之後於減壓下蒸餾去除溶劑，並加入乙酸乙酯50mL，使經過飽和碳酸氫鈉溶液50mL、及飽和食鹽水50mL洗淨的有機層以脫水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物485.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.14(3H,s),3.78(3H,s),6.40(1H,s),7.00-7.07(2H,m),7.31-7.33(1H,m),7.41-7.45(1H,m).

MS(ESI)；m/z 257(M+H)⁺

b)2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物320.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.41(3H,s),6.52(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.11-7.13(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.28-7.32(1H,m).

MS(FAB)；m/z 243(M+H)⁺

製造例6 2-(3,5-雙三氟甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-雙三氟甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽300mg及六氟乙醯丙酮243μL以與製造例5a)同樣的方法操作可得標題化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)3.77(3H,s),7.01-7.06(3H,m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz).

MS(ESI)；m/z 311(M+H)⁺

b)2-(3,5-雙三氟甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將a)中所得到之1-(2-甲氧基苯基)-3,5-雙三氟甲基-1H-吡唑以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物455.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)6.99-7.04(1H,m),7.07-7.08(1H,m),7.10(1H,s),7.32-7.41(2H,m).

MS(FAB)；m/z 297(M+H)⁺

製造例7 2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽200mg及4,4-二甲氧基丁烷-2-酮151μL以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物115.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.31(3H,s),3.80(3H,s),6.14(1H,d,J=2.4Hz),6.95-6.99(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.61-7.63(1H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB)；m/z 189(M+H)⁺

b)2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑115mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物76mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.36(3H,s),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.85-6.89(1H,m),7.05-7.14(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.86(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB)；m/z 175(M+H)⁺

製造例8 2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽200mg及4,4-二甲氧基丁烷-2-酮151μL以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物70mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.07(3H,s),3.71(3H,s),6.09(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.24-7.26(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.52(1H,s).

MS(FAB)；m/z 189(M+H)⁺

b)2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑69mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物45.5mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.41(3H,s),6.27(1H,d,J=1.6Hz),6.90-6.94(1H,m),7.10-7.12(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.66(1H,d,J=1.6Hz).

MS(FAB)；m/z 175(M+H)⁺

製造例9 2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑

先將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽200mg溶於乙醇4mL中，再加入 3-甲基-2,4-戊烷二酮134μL並加熱循環3小時。之後於反應混合物中加入水50mL，並以飽和碳酸鈉溶液中和，再以乙酸乙酯60mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物209.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.24(3H,s),3.80(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.34-7.39(1H,m).

MS(FAB)；m/z 217(M+H)⁺

b)2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑209mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物104mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),6.90(1H,t,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.06-7.20(2H,m),9.89(1H,s).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

製造例10 2-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)酚 a)3-第三丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽300mg及4,4-二甲基-3-酮基戊腈215mg及乙酸40μL以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物310.3mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.32(9H,s),3.80(2H,s),3.86(3H,s),5.51(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.30-7.35(1H,m),7.45-7.47(1H,m).

MS(FAB)；m/z 246(M+H)⁺

b)2-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)酚

將3-第三丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺100mg以與製 造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物66.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.30(9H,s),3.93(2H,s),5.55(1H,s),6.90(1H,dt,J=1.6,8.0Hz),7.08(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.17(1H,dt,J=1.6,8.0Hz),7.47(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),10.39(1H,brs).

MS(FAB)；m/z 232(M+H)⁺

製造例11 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將5-氯-2-甲氧基苯胺鹽酸鹽388mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物104.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.11(3H,s),2.29(3H,s),3.79(3H,s),5.96(1H,s),6.93(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),7.33-7.35(2H,m).

MS(FAB)；m/z 237(M+H)⁺

b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑104.8mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物67.3mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.30(3H,s),2.43(3H,s),6.05(1H,s),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.14-7.20(2H,m),10.08(1H,s).

MS(FAB)；m/z 223(M+H)⁺

製造例12 2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將3-氯鄰甲氧苯胺(anisidine)158mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物30.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.49(3H,s),5.99(1H,s),7.12(1H,t,J=8.0Hz),7.27-7.31(1H,m),7.43-7.46(1H, m).

MS(ESI)；m/z 236(M+H)⁺

b)2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑63.4mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物27.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.86(1H,t,J=8.0Hz),7.13-7.15(1H,m),7.26-7.31(1H,m),10.66(1H,s).

MS(FAB)；m/z 223(M+H)⁺

製造例13 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)4-氯-1(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽174.6mg、及3-氯戊烷-2,4-二酮114μL，以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物193.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.09(3H,s),2.29(3H,s),3.81(3H,s),7.00-7.06(2H,m),7.30(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.38-7.43(1H,m).

MS(FAB)；m/z 237(M+H)⁺

b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將4-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑193mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物151.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.30(3H,s),2.37(3H,s),6.91-6.95(1H,m),7.09(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.17(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.21-7.25(1H,m),9.23(1H,s).

MS(FAB)；m/z 223(M+H)⁺

製造例14 2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)酚 a)3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽174.6mg、及3,5-庚烷二酮135.5μL，以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物209.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.14-1.18(3H,m),1.25-1.31(3H,m),2.42(2H,q,J=7.2Hz),2.67-2.73(2H,m),3.78(3H,s),6.03(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.31-7.40(2H,m).

MS(FAB)；m/z 231(M+H)⁺

b)2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)酚

將3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑207mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物159.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.24-1.31(6H,m),2.69(2H,q,J=7.6Hz),2.76(2H,q,J=7.6Hz),6.11(1H,s),6.90(1H,q,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.19-7.22(2H,m),9.69(1H,s).

MS(FAB)；m/z 217(M+H)⁺

製造例15 3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二醇 a)1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2,3-二甲氧基苯胺306mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物189mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.53(3H,s),3.91(3H,s),5.96(1H,s),6.96-6.70(2H,m),7.12(1H,t,J=8.0Hz).

MS(FAB)；m/z 233(M+H)⁺

b)3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二醇

將1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑186mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物28.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.26(3H,s),2.38(3H,s),5.99(1H,s),6.75-6.85(3H,m).

MS(FAB)；m/z 205(M+H)⁺

製造例16 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇 a)1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2,5-二甲氧基苯胺306mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物260.3mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.11(3H,s),2.30(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.96(1H,s),6.91-6.93(3H,m).

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇

將1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑260.3mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物162.6mg。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )；δ(ppm)2.07(3H,s),2.14(3H,s),5.93(1H,s),6.56(1H,d,J=2.8Hz),6.66-6.69(1H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),9.02(1H,s),9.17(1H,s).

MS(FAB)；m/z 205(M+H)⁺

製造例17 2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽200mg、及3-乙基-2,4-戊烷二酮155μL以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物236.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.13(3H,t,J=7.6Hz),2.03(3H,s),2.27(3H,s),2.42(2H,q,J=7.6Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.39(2H,m).

MS(FAB)；m/z 231(M+H)⁺

b)2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑232mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物196.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.12(3H,t,J=7.6Hz),2.27(3H,s),2.33(3H,s),2.43(2H,q,J=7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.06-7.19(2H,m),9.90(1H,s).

MS(FAB)；m/z 217(M+H)⁺

製造例18 5-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-胺基-5-氟酚201.2mg及3-甲基-2,4-戊烷二酮184μL以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物114.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.28(3H,s),6.59-6.64(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m).

MS(ESI)；m/z 221(M+H)⁺

製造例19 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇 a)4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2,5-二甲氧基苯胺306mg及3-氯戊烷-2,4-二酮228μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物333.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.10(3H,s),2.29(3H,s),3.74(3H,s),3.78(3H,s),6.94-6.97(2H,m),7.26(1H,s).

MS(FAB)；m/z 267(M+H)⁺

b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二醇

將4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑329mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物184.8mg。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )；δ(ppm)2.05(3H,s),2.15(3H,s),6.58(1H,d, J=2.8Hz),6.72(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.82(1H,d,J=8.8Hz),9.11(1H,s),9.33(1H,s).

MS(FAB)；m/z 239(M+H)⁺

製造例20 4-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-胺基-4-氟酚111mg及3-甲基-2,4-戊烷二酮102μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物84.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),6.87-6.95(2H,m),7.00-7.03(1H,m),9.90(1H,s).

MS(FAB)；m/z 221(M+H)⁺

製造例21 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟酚

將2-胺基-5-氟酚100mg及3-氯戊烷-2,4-二酮90μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物62mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.35(3H,s),6.62-6.67(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m),9.44(1H,s).

MS(FAB)；m/z 241(M+H)⁺

製造例22 1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽175mg、及2-乙醯基-3-酮基丁酸乙酯156μL，以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物82.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.33(3H,s),2.50(3H,s),2.80(3H,s),4.32(2H,q,J=7.6Hz),7.02-7.08(2H,m),7.30-7.32(1H,m),7.41-7.45(1H,m).

MS(ESI)；m/z 275(M+H)⁺

b)1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

將1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯82mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物21mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.50(3H,s),2.61(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.96(1H,t,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.26-7.30(1H,m),8.76(1H,s).

MS(FAB)；m/z 261(M+H)⁺

製造例23 3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯 a)3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽174.6mg、及4-乙醯基-5-酮基己酸甲酯175μL，以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物96mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.04(3H,s),2.27(3H,s),2.49-2.54(2H,m),2.74-2.78(2H,m),3.68(3H,s),3.79(3H,s),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.31(1H,m),7.35-7.39(1H,m).

MS(FAB)；m/z 289(M+H)⁺

b)3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

將3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙烷酸甲酯96mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物36.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.51(2H,t,J=8.0Hz),2.77(2H,t,J=8.0Hz),3.69(3H,s),6.91(1H,t,J=6.8Hz),7.08-7.10(1H,m),7.17-7.26(2H,m),9.73(1H,s).

MS(ESI)；m/z 275(M+H)⁺

製造例24 2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基苯基肼鹽酸鹽175mg、及3-正丁基-2,4-戊烷二酮168μL以與製造例1a)同樣的方法操作可得標題化合物273mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.32-1.39(2H,m),1.45-1.50(2H,m),2.01(3H,m),2.26(3H,s),2.39(2H,q,J=7.2Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.38(2H,m).

MS(FAB)；m/z 259(M+H)⁺

b)2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑273mg以與製造例1b)同樣的方法操作可得標題化合物208.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.33-1.39(2H,m),1.43-1.48(2H,m),2.26(3H,s),2.32(3H,s),2.40(2H,t,J=7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.16-7.20(2H,m),9.93(1H,s).

MS(FAB)；m/z 245(M+H)⁺

製造例25 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟酚 a)2-胺基-5-氟酚

將5-氟-2-硝基酚314mg以與製造例2a)同樣的方法操作可得標題化合物252.5mg。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )；δ(ppm)6.33-6.38(1H,m),6.45-6.48(1H,m),6.51-6.55(1H,m).

MS(FAB)；m/z 128(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟酚

將2-胺基-5-氟酚150mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得 標題化合物89.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.37(3H,s),6.03(1H,s),6.60-6.65(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.13-7.16(1H,m).

MS(ESI)；m/z 207(M+H)⁺

製造例26 5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-胺基-5-氟酚287mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物168.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.87-6.90(1H,m),7.10-7.14(2H,m),10.23(1H,s).

MS(FAB)；m/z 223(M+H)⁺

製造例27 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基酚

將2-胺基-3-硝基酚308mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物75.4mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.19(3H,s),6.04(1H,s),7.27(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.44(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.50(1H,t,J=7.6Hz).

MS(FAB)；m/z 234(M+H)⁺

製造例28 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基酚

將2-胺基-5-硝基酚308mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物101mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.33(3H,s),2.50(3H,s),6.13(1H,s),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.79-7.81(1H,m),7.95(1H,s).

MS(ESI)；m/z 234(M+H)⁺

製造例29 3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙 酸

先將3-(1-(2-羥基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯29.9mg溶於甲醇0.6mL中，再加入1N-氫氧化鈉0.29mL並於室溫下攪拌3.5小時。之後於該反應混合物中加入水20mL，並以1N-鹽酸中和，再以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物7.5mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.56(2H,t,J=7.6Hz),2.78(2H,t,J=7.6Hz),6.89-6.93(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.16-7.22(2H,m).

MS(FAB)；m/z 261(M+H)⁺

製造例30 5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-胺基-5-氯酚287mg及3-甲基-2,4-戊烷二酮233μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物152mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s),6.86-6.89(1H,m),7.09-7.11(2H,m).

MS(FAB)；m/z 227(M+H)⁺

製造例31 5-胺基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

先將2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基酚86mg溶於乙醇1.7mL中，再加入10%鈀/碳43mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌45分鐘。在過濾出不溶物之後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物30.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),3.72(2H,s),5.99(1H,s),6.22(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),9.27(1H,s).

MS(FAB)；m/z 204(M+H)⁺

製造例32 5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-胺基-5-硝基酚308mg及3-甲基-2,4-戊烷二酮233μL，以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物289.5mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.02(3H,s),2.24(3H,s),2.40(3H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB)；m/z 248(M+H)⁺

製造例33 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇 a)2,4-二甲氧基苯基硼酸

先將1-溴-2,4-二甲氧基苯576μL溶於四氫呋喃5.8mL中，於氬氣、-78℃下滴入正丁烷鋰1.6mol/L之己烷溶液3mL。其次，再加入硼酸三異丙酯1.1mL，於-78℃下攪拌40分鐘後，再於室溫下攪拌2小時。之後於反應混合物中加入水40mL及5N-鹽酸1mL，並以乙酸乙酯50mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精製，即可得標題化合物610.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)3.85(3H,s),3.89(3H,s),5.81(2H,s),6.46(1H,s),6.56(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz).

b)1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

先將2,4-二甲氧基苯基硼酸610.2mg溶於二氯甲烷6mL中，並加入3,5-二甲基吡唑387mg、乙酸銅(Ⅱ)730mg及吡啶948μL，並於室溫下攪拌一夜。之後於反應混合物中加入水60mL，並以乙酸乙酯60mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下 蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2)精製，即可得標題化合物81.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.07(3H,s),2.29(3H,s),3.77(3H,s),3.85(3H,s),5.94(1H,s),6.52-6.54(2H,m),7.22-7.24(1H,m).

MS(FAB)；m/z 233(M+H)⁺

c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇

先將1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑118.4mg溶於二氯甲烷2.3mL中，再加入三溴化硼1M二氯甲烷溶液1.7mL並於室溫下攪拌1小時。之後於反應混合物中加入水30mL，並以1N-氫氧化鈉中和，再以乙酸乙酯50mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並以分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)精製即可得標題化合物71.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),6.01(1H,s),6.37(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.53(1H,d,J=2.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz).

MS(ESI)；m/z 205(M+H)⁺

製造例34 5-胺基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚200mg以與製造例31同樣的方法操作，可得標題化合物118.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.97(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),3.70(2H,s),6.22(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),9.34(1H,s).

MS(FAB)；m/z 218(M+H)⁺

製造例35 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸甲酯

將4-胺基-3-羥基苯羧酸甲酯334mg以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物239.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),3.92(3H,s),6.08(1H,s),7.26-7.29(1H,m),7.60(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.76(1H,d,J=1.6Hz).

MS(ESI)；m/z 247(M+H)⁺

製造例36 3-胺基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基酚56.6mg以與製造例31同樣的方法操作，可得標題化合物38.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.25(3H,s),3.57(2H,s),6.02(1H,s),6.32-6.37(2H,m),7.02(1H,t,J=8.0Hz).

MS(FAB)；m/z 204(M+H)⁺

製造例37 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸

先將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸甲酯100mg溶於甲醇1mL中，再加入1N-氫氧化鈉1.6mL並於室溫下攪拌3.5小時。於反應混合物中加入水20mL，並以1N-鹽酸中和，再以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物40.8mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI)；m/z 233(M+H)⁺

製造例38 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺

先將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸36mg溶於二甲基甲醯胺0.4mL中，再加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽36mg、1-羥基苯并三唑25mg、二甲基胺(2.0M THF溶液)93μL並於室溫下攪拌4小時。於反應混合物中加入水10mL，並以乙酸乙酯15mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並以分離用薄層矽膠管柱層析(乙酸乙酯)精製即可得標題化合物11.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.31(3H,s),2.41(3H,s),3.02(3H,s),3.11(3H,s),6.06(1H,s),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,s).

MS(ESI)；m/z 259(M+H)⁺

製造例39 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲醯胺

將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸73.1mg及氨水38μL以與製造例38同樣的方法操作，可得標題化合物34.3mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.50(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI)；m/z 232(M+H)⁺

製造例40 3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸 a)3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸甲酯

將4-胺基-3-羥基苯羧酸甲酯167mg及3-甲基-2,4-戊烷二酮116μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物110.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.00(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),3.92(3H,s),7.23-7.26(1H,m),7.58-7.60(1H,m),7.49(1H,s),10.53 (1H,s).

MS(ESI)；m/z 261(M+H)⁺

b)3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸

將3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸甲酯110mg以與製造例37同樣的方法操作，可得標題化合物68.7mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.20(3H,s),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI)；m/z 247(M+H)⁺

製造例41 3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺

將3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯羧酸65mg及氨水32μL以與製造例38同樣的方法操作，可得標題化合物33.3mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.19(3H,s),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI)；m/z 246(M+H)⁺

製造例42 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲醯胺 a)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲酸甲酯

將4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯167mg及3-氯戊烷-2,4-二酮114μL以與製造例2b)同樣的方法操作可得標題化合物69.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.32(3H,s),2.42(3H,s),3.93(3H,s),7.24-7.26(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.77(1H,s).

b)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲酸

將4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲酸甲酯69.1mg以與製造例37同樣的方法操作，可得標題化合物39.2mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)2.15(3H,s),2.24(3H,s),7.32-7.35(1H,m),7.59-7.66(2H,m).

MS(ESI)；m/z 267(M+H)⁺

c)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲醯胺

將4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯甲酸37.9mg及氨水17μL以與製造例38同樣的方法操作，可得標題化合物12.3mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.24(3H,s),7.29-7.32(1H,m),7.41-7.44(1H,m),7.50(1H,s).

MS(ESI)；m/z 266(M+H)⁺

製造例43 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇 a)2-胺基苯-1,3-二醇

先將2-硝基間苯二酚465mg溶於乙醇9.3mL中，再加入10%鈀/碳230mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌1小時。在過濾出不溶物之後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物338.5mg。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )；δ(ppm)6.20-6.28(3H,m).

MS(ESI)；m/z 126(M+H)⁺

b)2-胺基-1,3-伸苯基雙(4-甲基苯磺酸)酯

先將2-胺基苯-1,3-二醇100mg溶於二氯甲烷2mL中，並加入三乙胺234μL及對甲苯磺醯氯320mg，並於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物中加入水20mL，並以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製即可得標題化合物278.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.46(6H,s),3.83(2H,s),6.48(1H,t, J=8.1Hz),6.79(2H,d,J=8.3Hz),7.32(4H,d,J=8.1Hz),7.72(4H,d,J=8.3Hz).

MS(ESI)；m/z 434(M+H)⁺

c)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯

先在雙(4-甲基苯磺酸)-2-胺基-1,3-伸苯酯278mg中加入5N-鹽酸0.64mL，於0℃下滴入亞硝酸鈉58mg溶於水0.4mL之溶液，並攪拌30分鐘。其次，再於0℃下滴入以氯化亞錫289mg溶於5N-鹽酸0.32mL之溶液，並攪拌1小時。之後在減壓下蒸餾去除溶劑，再加入乙醇1.3mL及乙醯丙酮66μL，並加熱循環2小時。於反應混合物中加入水50mL，並以飽和碳酸氫鈉溶液中和，再以乙酸乙酯50mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1至1：1)精製即可得標題化合物62.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.15(3H,s),2.17(3H,s),2.41(3H,s),5.91(1H,s),6.93-6.96(2H,m),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.18-7.26(1H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 359(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二醇

先在4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯62mg中加入以氫氧化鉀97mg溶於乙醇1.5mL及水1.5mL之溶液中，並加熱循環3.5小時。之後於反應混合物中加入水20mL，並以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製，即可得標題化合物20.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.15(3H,s),2.16(3H,s),5.98(1H,s),6.45(2H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,t,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 205(M+H)⁺

製造例44 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚 a)4-甲基苯磺酸-2-胺基-5-甲基苯酯

先將2-胺基-5-甲基酚400mg溶於二氯甲烷6.5mL中，並加入三乙胺476μL及對甲苯磺醯氯619mg，並於室溫下攪拌1小時。之後於反應混合物中加入水60mL，並以乙酸乙酯60mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1)精製即可得標題化合物730.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.15(3H,s),2.46(3H,s),3.63(2H,brs),6.61-6.63(1H,m),6.67(1H,s),6.82-6.85(1H,m),6.33(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯

先在4-甲基苯磺酸-2-胺基-5-甲基苯酯453mg中加入5N-鹽酸1.6mL，再於0℃下滴入以亞硝酸鈉146mg溶於水1mL之溶液中，並攪拌30分鐘。其次，再於0℃下滴入以氯化亞錫736mg溶於5N-鹽酸0.8mL之溶液，並攪拌1小時。之後在減壓下蒸餾去除溶劑，再加入乙醇3.2mL及乙醯丙酮167μL，並加熱循環2小時。之後於反應混合物中加入水50mL，並以飽和碳酸氫鈉溶液中和，再以乙酸乙酯80mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1)精 製即可得標題化合物199.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),2.43(3H,s),5.82(1H,s),7.15-7.21(4H,m),7.36-7.38(3H,m).

MS(ESI)；m/z 357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚

先在4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯199.6mg中加入以氫氧化鉀314mg溶於乙醇4mL及水4mL之溶液中，並加熱循環1小時。之後於反應混合物中加入水20mL，並以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製，在將所欲之部分溶於1,4-二烷後，再冷凍乾燥即可得標題化合物66.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),6.01(1H,s),6.70(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,s),7.07(1H,d,J=8.0Hz),9.64(1H,brs).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

製造例45 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基酚 a)4-甲基苯磺酸-2-胺基-5-甲氧基苯酯

將2-羥基-4-甲氧基苯胺鹽酸鹽176mg，以與製造例44a)同樣的方法操作可得標題化合物220.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.46(3H,s),3.62(3H,s),6.41(1H,s),6.65-6.66(2H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz).

b)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯

將4-甲基苯磺酸-2-胺基-5-甲氧基苯酯220mg，以與製造例44b)同樣的方法操作可得標題化合物93.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),3.85(3H,s),5.82(1H,s),6.87(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.06(1H,d,J=2.4Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.20-7.24(1H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 373(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基酚

將4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯93mg以與製造例44c)同樣的方法操作可得標題化合物30.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.27(3H,s),2.33(3H,s),3.80(3H,s),6.00(1H,s),6.45(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),6.61(1H,d,J=2.8Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),9.67(1H,brs).

MS(ESI)；m/z 219(M+H)⁺

製造例46 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基酚 a)4-甲基苯磺酸-2-胺基-3-甲基苯酯

將2-胺基-3-甲基酚200mg，以與製造例43b)同樣的方法操作，可得標題化合物374.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.14(3H,s),2.46(3H,s),3.79(2H,s),6.51(1H,t,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯

將4-甲基苯磺酸-2-胺基-3-甲基苯酯374mg以與製造例43c)同樣的方法操作，可得標題化合物269.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.01(3H,s),2.02(3H,s),2.16(3H,s),2.43(3H,s),5.88(1H,s),7.19-7.24(3H,m),7.32(2H,d,J=5.2Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基酚

將4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯269mg以與製造例43d)同樣的方法操作，可得標題化合物79.2mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)1.92(3H,s),2.01(3H,s),2.24(3H,s),6.02(1H,s),6.79(2H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,t,J=7.6Hz).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

製造例47 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羥基甲基酚

將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯羧酸甲酯132mg溶於四氫呋喃2.6mL中，再加入硼氫化鋰58mg並於50℃下攪拌3.5小時。於反應混合物中加入水20mL，並以乙酸乙酯20mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)精製即可得標題化合物12.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.28(3H,s),2.44(3H,s),4.64(2H,s),6.02(1H,s),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 219(M+H)⁺

製造例48 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基胺基酚 a)1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基-4-硝基苯胺700mg，以與製造例43c)同樣的方法操作可得標題化合物498mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.13(3H,s),2.30(3H,s),3.93(3H,s),6.02(1H,s),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,dd,J=2.0,8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 248(M+H)⁺

b)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺

將1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑495mg，以與製造例31同樣的方法操作可得標題化合物417.6mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.06(3H,s),2.28(3H,s),3.72(3H,s),3.81(2H,brs),5.92(1H,s),6.28-6.31(2H,m),7.06(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 218(M+H)⁺

c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺

先將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺200mg溶於二甲基甲醯胺6mL中，再加入碘化甲烷160μL及碳酸鉀636mg並於室溫下攪拌2.5小時。於反應混合物中加入水50mL並以乙酸乙酯50mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：3)精製即可得標題化合物48.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.07(3H,s),2.28(3H,s),2.86(3H,s),3.74(3H,s),3.95(1H,brs),5.92(1H,s),6.17(1H,d,J=2.4Hz),6.21(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 232(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基胺基酚

將4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺58.7mg，以與製造例33c)同樣的方法操作可得標題化合物25mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.83(3H,d,J=1.2Hz),5.98(1H,s),6.13-6.16(1H,m),6.31-6.32(1H,m),6.99(1H,dd,J=1.2,8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 218(M+H)⁺

製造例49 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基酚 a)4-甲基苯磺酸-2-胺基-4-甲基苯酯

將2-胺基-4-甲基酚鹽酸鹽479mg，以與製造例43b)同樣的方法操作，可得標題化合物770.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.21(3H,s),2.46(3H,s),3.74(2H,brs),6.39(1H,d,J=8.0Hz),6.53(1H,s),6.62(1H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.77(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯

將4-甲基苯磺酸-2-胺基-4-甲基苯酯400mg以與製造例43c)同樣的方法操作，可得標題化合物137.3mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.35(3H,s),2.41(3H,s),5.82(1H,s),7.13-7.15(3H,m),7.20-7.22(1H,m),7.33-7.36(2H,m),7.42(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)；m/z 357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基酚

將4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯167mg以與製造例43d)同樣的方法操作，可得標題化合物60.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.02(1H,s),6.97-7.02(3H,m),9.43(1H,s).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

製造例50 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基酚 a)1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

將2-甲氧基-4-三氟甲基苯胺191mg，以與製造例43c)同樣的方法操作可得標題化合物95.5mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.05(3H,s),2.30(3H,s),3.86(3H,s),5.99(1H,s),7.22(1H,s),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 271(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基酚

將1-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑95.5mg以與製造例33c)同樣的方法操作可得標題化合物25.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),6.08(1H,s),7.15-7.18(1H,m),7.30-7.35(2H,m),10.64(1H,s).

MS(ESI)；m/z 257(M+H)⁺

製造例51 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基酚 a)4-甲基苯磺酸-2-胺基-6-甲基苯酯

將6-胺基鄰甲苯酚鹽酸鹽200mg，以與製造例43b)同樣的方法操作，可得標題化合物159.9mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.06(3H,s),2.48(3H,s),3.96(2H,s),6.53-6.55(1H,m),6.59-6.61(1H,m),6.93(1H,t,J=7.6Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.90(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯

將4-甲基苯磺酸-2-胺基-6-甲基苯酯159.5mg以與製造例43c) 同樣的方法操作，可得標題化合物48.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.43(3H,s),2.49(3H,s),5.67(1H,s),7.13-7.32(5H,m),7.48(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基酚

將4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯48.5mg以與製造例43d)同樣的方法操作，可得標題化合物12mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),6.03(1H,s),6.81(1H,t,J=8.0Hz),7.03-7.09(2H,m),9.79(1H,s).

MS(ESI)；m/z 203(M+H)⁺

製造例52 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基酚 a)甲烷磺酸-4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯

先將4-氯-5-乙基-2-硝基酚150mg溶於二氯甲烷1.5mL中，並加入三乙胺156μL及甲烷磺醯氯69μL並於室溫下攪拌30分鐘。於反應混合物中加入水50mL，並以乙酸乙酯60mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物200.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.83(2H,q,J=7.6 Hz),3.37(3H,s),7.42(1H,s),8.09(1H,s).

b)甲烷磺酸-2-胺基-5-乙基苯酯

先將甲烷磺酸-4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯200mg溶於乙醇4mL中，再加入10%鈀/碳200mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌4小時。在過濾出不溶物之後，於減壓下蒸餾去除溶劑，即可得標題化合物74.9mg。

¹H-NMR(CD₃OD)；δ(ppm)1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.73(2H,q,J=7.6Hz),3.47(3H,s),7.28-7.46(3H,m).

MS(ESI)；m/z 216(M+H)⁺

c)甲烷磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯

將甲烷磺酸-2-胺基-5-乙基苯酯74.5mg，以與製造例43c)同樣的方法操作可得標題化合物28.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.26(3H,s),2.65(3H,s),2.73(2H,q,J=7.6Hz),6.00(1H,s),7.24-7.26(1H,m),7.33-7.37(2H,m).

MS(ESI)；m/z 295(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基酚

先將甲烷磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯28mg溶於甲醇0.1mL中，加入5N-鹽酸0.07mL並加熱循環30分鐘。之後於反應混合物中加入水15mL，並以乙酸乙酯15mL萃取。其有機層經過脫水硫酸鎂乾燥後，於減壓下蒸餾去除溶劑，並經過分離用薄層矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製即可得標題化合物7.4mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.29(3H,s),2.38(3H,s),2.63(2H,q,J=7.6Hz),6.02(1H,s),6.73-6.75(1H,m),6.94(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),9.67(1H,s).

MS(ESI)；m/z 217(M+H)⁺

製造例53 2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑

先將2-苯甲氧基苯基肼鹽酸鹽500mg及3-氟戊烷-2,4-二酮 251mg溶於乙醇12mL中，並加熱循環1.5小時。再將反應液直接於減壓下濃縮，並經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=6：1至5：1)精製即可得標題化合物417mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.07(3H,s),2.30(3H,s),5.04(2H,s),7.03-7.07(2H,m),7.24-7.37(7H,m).

MS(ESI)；m/z 297(M+H)⁺

b)2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑416mg溶於甲醇16mL中，再加入10%鈀/碳42.6mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌1日夜。之後過濾出不溶物，並將濾液減壓下蒸餾去除所留之餘渣經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=5：1)精製即可得標題化合物290mg。

¹H-NMR(CDCl₃)；δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),6.90(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.19(1H,t,J=8.0Hz).

MS(ESI)；m/z 207(M+H)⁺

製造例54 5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚 a)4-甲基苯磺酸-5-溴-2-肼基酚酯

將2-胺基-5-溴酚1.0g懸浮於乙醇7mL中，再於-10℃下滴入濃鹽酸1.5mL。之後於同溫度下滴入亞硝酸第三丁酯636mg，並於同溫度下攪拌1小時，得到重氮鹽溶液。再於另外之燒瓶中加入氯化亞錫2水和物2.49g、對甲苯磺酸1水和物1.08g、乙醇15mL，並於-10℃下攪拌15分鐘。之後於該溶液中，於-10℃下滴入預先調配之重氮鹽溶液，並於同溫度下攪拌1小時。再加入第三丁基 甲基醚30mL，經過攪拌15分鐘後，過濾收取所得之沉澱，即得0.9g之標題化合物。

b)5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

先將4-甲基苯磺酸-5-溴-2-肼基酚酯0.9g、乙醯丙酮0.8g加入乙醇25mL中，並加熱循環1小時。冷卻至室溫，並將直接在減壓下濃縮所得之餘渣溶於乙酸乙酯50mL中，再以飽和碳酸氫鈉水20mL洗淨2次。其有機層經過脫水硫酸鈉脫水後，將減壓濃縮所得之餘渣經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1)精製即可得標題化合物650mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.26(1H,s).

MS(ESI)：m/z 267(M+H)⁺

製造例55 5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將如製造例54a)同樣調配之4-甲基苯磺酸-5-溴-2-肼基酚酯0.9g及3-氯戊烷-2,4-二酮1.07g以與製造例54b)同樣的方法操作可得標題化合物558mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.30(3H,s),2.38(3H,s),7.02-7.08(2H,m),7.27(1H,d,J=2.0Hz),9.62(1H,s).

MS(ESI)：m/z 303(M+H)⁺

製造例56 5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)酚

將如製造例54a)同樣調配之4-甲基苯磺酸-5-溴-2-肼基酚酯0.9g及3-甲基戊烷-2,4-二酮0.9g以與製造例54b)同樣的方法操作可得標題化合物320mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)1.98(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s), 7.00-7.06(2H,m),7.25(1H,d,J=1.6Hz)),10.34(1H,s).

MS(ESI)：m/z 281(M+H)⁺

製造例57 乙酸-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯 a)二乙酸-4-硝基-1,3-伸苯酯

在氮氣氣體下，將4-硝基苯-1,3-二醇5.0g溶於二氯甲烷50mL中，再於冰浴下依序加入吡啶5.35g、4-二甲基胺基吡啶0.39g、乙酸酐8.12g。之後升溫至室溫，並攪拌1小時。該反應液再依序以水50mL、1N-鹽酸100mL、飽和碳酸氫鈉水100mL、飽和食鹽水100mL洗淨，再經過脫水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮，可得標題化合物7.4g。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.33(3H,s),2.37(3H,s),7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),8.16(1H,d,J=9.2Hz).

b)乙酸-3-羥基-4-硝基苯酯

在氮氣氣體下，將二乙酸-4-硝基-1,3-伸苯酯1.0g溶於氯仿25mL中，再於冰浴下，加入氯化鋁2.23g。之後升溫至室溫，並攪拌3小時。再加入水100mL，並以二氯甲烷30mL萃取3次。將有機層合併，依序以1N-鹽酸25mL、飽和食鹽水25mL洗淨，再經過脫水硫酸鈉脫水後，減壓濃縮。其所得之餘渣經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=20：1)精製即可得標題化合物610mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.32(3H,s),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,d,J=9.2Hz),10.70(1H,s).

MS(ESI)：m/z 196(M-H)^-

c)乙酸-4-胺基-3-羥基苯酯

先將乙酸-3-羥基-4-硝基苯酯3.0g溶於乙酸乙酯50mL中，再 加入10%鈀/碳300mg，並於氫氣氣體、室溫下攪拌10小時。之後過濾出不溶物，將濾液減壓下蒸餾去除溶劑所得之餘渣經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1)精製即可得標題化合物2.48g。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )：δ(ppm)2.17(3H,s),4.45(2H,brs),6.28(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),9.26(1H,brs).

MS(ESI)：m/z 167(M⁺)

d)乙酸-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯

以乙酸-4-胺基-3-羥基苯酯1.0g，與以如製造例54a)同樣調配之乙酸-4-肼基-3-羥基苯酯-4-甲基苯磺酸酯0.9g及乙醯丙酮0.9g以與製造例54b)同樣的方法操作可得標題化合物330mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),6.04(1H,s),6.68(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.85(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),10.14(1H,s).

MS(ESI)：m/z 247(M+H)⁺

製造例58 乙酸-4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羥基苯酯

使用乙酸-4-胺基-3-羥基苯酯1.0g，與以如製造例54a)同樣調配之4-甲基苯磺酸4-肼基-3-羥基苯基乙酸酯0.9g及3-氯戊烷-2,4-二酮1.2g,以與製造例54b)同樣的方法操作可得標題化合物30mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.70(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.86(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),9.50(1H,s).

MS(ESI)：m/z 281(M+H)⁺

製造例59 乙酸-3-羥基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯

使用乙酸-4-胺基-3-羥基苯酯1.0g，與以如製造例54a)同樣調配之4-甲基苯磺酸-4-肼基-3-羥基苯基乙酸酯0.6g及3-甲基戊烷-2,4-二酮1.0g，以與製造例54b)同樣的方法操作可得標題化合物230mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.32(3H,s),6.66(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),6.83(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),10.22(1H,s).

MS(ESI)：m/z 261(M+H)⁺

製造例60 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基酚 a)1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯

將2,5-二甲氧基甲苯6.0g溶於乙酸20mL中，再於40℃下於5分鐘中滴入發煙硝酸(d=1.50)4.32g之乙酸10mL溶液。於同溫度下攪拌30分鐘，冷卻至室溫後，再攪拌30分鐘。該反應液以冷水300mL稀釋，並過濾收取生成之沉澱，以冷水100mL洗淨。於減壓下乾燥後，可得標題化合物7.5g。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.28(3H,s),3.84(3H,s),3.92(3H,s),6.90(1H,s),7.40(1H,s).

MS(ESI)：m/z 198(M+H)⁺

b)4-甲氧基-5-甲基-2-硝基酚

先將1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯6.0g之二氯甲烷30mL溶液冷卻至-20℃，再於同溫度下滴入三氯化硼1M二氯甲烷溶液 30mL。在先升溫至室溫之後，再攪拌16小時，反應液中並加入飽和碳酸氫鈉水50mL，並以乙酸乙酯100mL萃取3次。合併該有機層，再以水100mL、飽和食鹽水50mL洗淨後，經過脫水硫酸鈉脫水，並減壓濃縮。該所得之餘渣再經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製，即可得標題化合物4.25g。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.26(3H,s),3.84(3H,s),6.94(1H,s),7.39(1H,s),10.46(1H,s).

MS(ESI)：m/z 182(M-H)^-

c)4-甲基苯磺酸-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯

先於氮氣下，在4-甲氧基-5-甲基-2-硝基酚8.0g之二氯甲烷80mL溶液中，於室溫下加入對甲苯磺醯氯9.15g，再冷卻至0℃。之後再於其中加入三乙胺4.86g，並攪拌2小時。然後將反應液倒入水150mL中，並以二氯甲烷150mL萃取。其有機層再以水100mL、飽和食鹽水50mL洗淨，經過脫水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。所得之餘渣經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=9：1)精製即可得標題化合物12.0g。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.26(3H,s),2.46(3H,s),3.87(3H,s),7.19(1H,s),7.33(1H,s),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)：m/z 336(M-H)^-

d)4-甲基苯磺酸-2-胺基-4-甲氧基-5-甲基苯酯

將4-甲基苯磺酸-4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯4.0g以與製造例57c)同樣的方法操作可得標題化合物3.2g。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )：δ(ppm)1.91(3H,s),2.41(3H,s),3.64(3H,s), 4.73(2H,brs),6.25(1H,s),6.64(1H,s),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)：m/z 308(M+H)⁺

e)4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯

使用4-甲基苯磺酸-2-胺基-4-甲氧基-5-甲基苯酯1.0g，以與製造例54a)、54b)同樣的方法操作可得標題化合物400mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.10(6H,s),2.25(3H,s),2.41(3H,s),3.79(3H,s),5.80(1H,s),6.71(1H,s),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,s),7.35(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)：m/z 387(M+H)⁺

f)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基酚

使用4-甲基苯磺酸-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯200mg，以與製造例29同樣的方法操作可得標題化合物70mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.21(3H,s),2.29(3H,s),2.39(3H,s),3.78(3H,s),6.02(1H,s),6.67(1H,s),6.89(1H,s),8.87(1H,s).

MS(ESI)：m/z 233(M+H)⁺

製造例61 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚 a)2-胺基-4-氯-5-甲基酚

先在0℃下在4-氯-5-甲基-2-硝基酚5.0g之甲醇100mL溶液中加入以鹽酸活化之錫粉8.71g及氯化銨7.1g之水20mL溶液。該懸浮液再於室溫下攪拌4小時之後，使用矽藻土過濾不純物，並以乙酸乙酯100mL洗淨。之後將濾液及洗淨液合併並於減壓下濃 縮。所得之餘渣再經過矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：2)精製後即可得標題化合物1.4g。

¹H-NMR(DMSO-d ₆ )：δ(ppm)2.10(3H,s),4.57(2H,brs),6.54(1H,s),6.58(1H,s),9.11(1H,s).

MS(ESI)：m/z 157(M)⁺

b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚

使用2-胺基-4-氯-5-甲基酚1.0g，以與製造例54a)、54b)同樣的方法操作，可得標題化合物120mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.41(3H,s),6.03(1H,s),6.96(1H,s),7.19(1H,s),9.88(1H,s).

MS(ESI)：m/z 237(M+H)⁺

製造例62 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基酚

使用2-胺基-4,5-二甲基酚1.0g，以與製造例54a)、54b)同樣的方法操作，可得標題化合物630mg。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.21(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.00(1H,s),6.88(1H,s),6.94(1H,s),9.28(1H,s).

MS(ESI)：m/z 217(M+H)⁺

製造例63 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二醇

以製造例58中之在矽膠管柱層析精製中所得到的副產物而得到標題化合物200mg。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ(ppm)2.07(3H,s),2.20(3H,s),6.36(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.42(1H,d,J=2.4Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI)：m/z 239(M+H)⁺

2.本發明貼附劑中黏著劑之製造例

本發明貼附劑中所使用的各種黏著劑之製造例如下所示。再者，所謂「%」、「份」，各意指「質量%」、「質量份」。

黏著劑製造例1：丙烯酸系黏著劑A

先在丙烯酸-2-乙基己酯99%、丙烯酸1%中使用聚合起始劑過氧化月桂醯0.5份，在乙酸乙酯中以50%濃度，以常法之溶液聚合法進行聚合，即得丙烯酸系黏著劑A。

黏著劑製造例2：丙烯酸系黏著劑B

先在丙烯酸-2-乙基己酯96%、丙烯酸4%中使用聚合起始劑過氧化月桂醯0.5份，在乙酸乙酯中以50%濃度，並以常法之溶液聚合法進行聚合，即得丙烯酸系黏著劑B。

黏著劑製造例3：丙烯酸系黏著劑C

先在丙烯酸-2-乙基己酯92%、丙烯酸8%中使用聚合起始劑過氧化月桂醯0.5份，在乙酸乙酯中以50%濃度，並以常法之溶液聚合法進行聚合，即得丙烯酸系黏著劑C。

黏著劑製造例4：丙烯酸系黏著劑D

先在丙烯酸-2-乙基己酯．N-乙烯基吡咯啶酮共聚物溶液(醫藥品添加物規格(Japanese Pharmaceutical Excipients)列項品)中加入乙酸乙酯即得其固體成分濃度為35%之丙烯酸系黏著劑D。

黏著劑製造例5：丙烯酸系黏著劑E

先在丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸十二烷酯之1：8：1莫耳比的混合物99.5%，使用聚合起始劑過氧化月桂醯0.5%，以在乙酸乙酯中為35%濃度，並以常法之溶液聚合法進行聚合，即得丙烯酸系黏著劑E。

黏著劑製造例6：丙烯酸系黏著劑F

無官能基型之丙烯酸系黏著劑GMS3253(Cytec)

黏著劑製造例7：丙烯酸系黏著劑G

含有羥基型之丙烯酸系黏著劑GMS7883(Cytec)

黏著劑製造例8：丙烯酸系黏著劑H

含有羧基型之丙烯酸系黏著劑GMS9083(Cytec)

黏著劑製造例9：丙烯酸系黏著劑I

含有羧基型之丙烯酸系黏著劑GMS9073(Cytec)

黏著劑製造例10：聚矽氧烷系黏著劑

聚矽氧烷系黏著劑Bio-PSA 7-4501(Dow Corning Toray公司)

黏著劑製造例11：膠系黏著劑A

使用苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(SIS5002、JSR)50%、氫化松脂酯樹脂(PINECRYSTAL KE-311，荒川化學工業公司製造)50%，並使用甲苯/己烷(構成比為2/1)溶液調整其固體成分濃度為40%後，攪拌至均一為止，即得膠系黏著劑A。

黏著劑製造例12：橡膠系黏著劑B

使用苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物(SIS5002、JSR)50%、萜烯樹脂(YS樹脂PX 1150N，YASUHARA化學公司)50%，並使用甲苯/己烷(構成比為2/1)調整其固體成分濃度為40%後，攪拌至均一為止，即得膠系黏著劑B。

黏著劑製造例13：胺甲酸乙酯系黏著劑

先在聚醚聚醇(1)(以丙三醇為起始劑之乙烯氧化物單元及丙烯氧化物單元之共聚物，數量平均分子量10,000，平均官能基數3)43%、聚醚聚醇(2)(丙烯氧化物單元之共聚物，數量平均分子量10,000，平均官能基數2)21%、聚醚單元醇(以甲醇為起始劑之丙 烯氧化物單元之共聚物，數量平均分子量3,500，平均官能基數1)36%中，加入甲苯及乙酸乙酯調整其固體成分為50%，其次加入相對於前述固體成分而為0.02%的二月桂酸二丁烷酯錫作為胺甲酸乙酯化催化劑、二異氰酸伸己酯預聚物(重量平均分子量600，平均官能基數2)作為有機二異氰酸酯反應，使相對於活性氫化合物中之羥基100之異氰酸酯預聚物中的異氰酸酯基莫耳比變為90，即得胺甲酸乙酯系黏著劑。

3.本發明貼附劑之製造例 使用丙烯酸系黏著劑的貼附劑之製造例1至33

先秤取製造例44中所調製之2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚(以下，稱為製造例44化合物)、黏著劑製造例1至9中所調製之丙烯酸系黏著劑A至I(固體成分)後，再以乙酸乙酯調製成全體固體成分為35%，並攪拌至均一。為使乾燥後黏著劑層之厚度為70μm，在75μm單面之經過聚矽氧烷處理之PET(聚乙烯對苯二甲酸酯)膜(FILMBYNA 75E-0010BD，藤森工業公司製造)上塗布黏著液，並於85℃下乾燥3分鐘。其次，再於黏著劑層之單面貼合12μm之PET膜(Lumirror S10，Toray公司製造)即可得到使用於丙烯酸系黏著劑之貼附劑。

使用聚矽氧烷系黏著劑的貼附劑之製造例34、35

除了將丙烯酸系黏著劑A變更為黏著劑製造例10中所調製之聚矽氧烷系黏著劑、並以乙酸乙酯將全體固體成分調配為65%以外，如上述使用丙烯酸系黏著劑之貼附劑的製造例同樣之方法操作，即可得到使用聚矽氧烷系黏著劑之貼附劑。

使用膠系黏著劑的貼附劑之製造例36、37

除了將丙烯酸系黏著劑A變更為黏著劑製造例11、12中所調製之膠系黏著劑A、B，並添加抗氧化劑之二丁基羥基甲苯(SWANOX BHT，精工化學公司製造)(相對固體成分全體之1%)、並以甲苯/己烷(構成比2/1)溶液調整全體固體成分濃度為40%以外，以如上述使用丙烯酸系黏著劑之貼附劑的製造例同樣之方法操作，即可得到使用膠系黏著劑之貼附劑。

使用聚胺酯系黏著劑的貼附劑之製造例38

除了將聚丙烯酸系黏著劑A變更為黏著劑製造例13中所調製之聚胺酯系黏著劑，並添加硬化劑之聚異氰酸酯(Coronate L，日本Polyurethane工業公司製造)(相對固體成分全體之1.7%)以外，以如上述使用丙烯酸系黏著劑之貼附劑的製造例同樣之方法操作，即可得到使用胺甲酸乙酯系黏著劑之貼附劑。

上述貼附劑製造例中所調製的貼附劑之具體配方如下表所示。

4.抗白癬菌活性試驗

本發明之貼附劑中所含有之通式(I)化合物的抗白癬菌活性之 測量係以如下之方法實施。當中評估化合物係溶解在二甲基亞碸(DMSO)中而使用。試驗用培養基，係使用含有0.165M之3-N-嗎啉基丙烷磺酸(MOPS)的RPMI 1640培養基。試驗菌係使用Trichophyton mentagrophytes ATCC 18748或Trichophyton rubrum ATCC 10218。先將試驗菌以1×10⁴分生孢子數(conidia)/mL濃度分注100μL，再以使DMSO之濃度成為1%，在96孔分析盤上與評估化合物混合，之後於培養溫度28℃下培養3日(Trichophyton mentagrophytes)或4日(Trichophyton rubrum)。其後，再添加5μL之Cell Counting Kit 8(WST 8)，並測量450nm及595nm下之吸光度，作為背景值。然後，再於28℃下培養5小時(Trichophyton mentagrophytes)或一晚(Trichophyton rubrum)使其呈色，並再次測量450nm及595nm下之吸光度，同時計算與背景值之差即為生長抑制率，以80%生長抑制濃度為MIC值(μg/mL)。

5.指甲透過性試驗方法

使用與貼附劑製造例1至33同樣之方法，調配製造例44之化合物，調製下述表中所示配方之本發明之貼附劑，評估該化合物對人類指甲之透過性。

在成形為直徑9mm之圓形的人類指甲之中央處，貼附成形為直徑4mm之圓形的貼附劑，並在貼附劑上覆蓋覆蓋用膠帶(cover tape)^*1，之後再置放於吸收層^*2上，在溫度32℃、相對濕度85%之環境下靜置1週。在靜置第2日及第5日時，再於吸收層上添加20%聚乙二醇水溶液30μL。

在靜置1週之後，由人類指甲去除貼附劑及覆蓋用膠帶。以氫氧化鈉水溶液溶解人類指甲並萃取出製造例44之化合物，以高速液相層析定量，即為指甲留存量。該指甲留存量，再以預先經測量之各指甲重量較正為每1g指甲重量之化合物量，計算3檢體之平均值。

再者，以甲醇萃取出在吸收層之該化合物，並以高速液相層析定量，即為指甲透過量。該指甲透過量校正為每1cm²指甲之化合物量，並計算3檢體之平均值。

*1：係在厚度為12μm之PET膜上將塗布有丙烯酸系黏著劑之膠帶成形為直徑6.5mm之圓形後，在黏著面之中央處，貼上成形為直徑4.5mm之圓形而厚度為12μm的PET膜所作成者。

*2：係成形為與人類指甲同樣大小之圓形，且添加20%聚乙二醇水溶液30μL之脫脂棉。

結果

如下表所示，已確定在所有貼附劑中，化合物係以充分之量移動至指甲。

6.貼附劑之抗菌力試驗

使用與貼附劑製造例1至38相同之方法調配製造例44之化合物，以調製如下表所示配方之本發明的貼附劑，確定貼附劑對人類指甲的抗菌力。

在成形為直徑6mm的圓形之人類指甲之中央處，貼附成形為直徑3mm之圓形的貼附劑，於貼附劑上覆蓋覆蓋用膠帶^*1後再負載於吸收層^*2上，並在溫度32℃，相對濕度85%之環境下靜置1週。在靜置第2日及第5日時，於吸收層上添加20%聚乙二醇水溶液30μL。在靜置1週後且由人類指甲去除貼附劑並更換覆蓋用膠帶後，將人類指甲放置於試驗培養基^*3中央處，並在溫度28℃之環境下培養1週。其評估係觀察人類指甲及其周圍之培養基，測量抑菌帶之長度^*4。

*1：係在厚度為12μm之PET膜上將塗布有黏著劑之膠帶，成形為直徑6.5mm之圓形後，在黏著面之中央處貼上成形為直徑4.5mm之圓形之厚度為12μm的PET膜所作成者。

*2：係成形為與人類指甲同樣大小之圓形，且添加20%聚乙二醇水溶液30μL之脫脂棉。

*3：係在薩浦洛氏平板瓊脂培養基(Sabouraud agar plate)(日本Becton Dickinson股份有限公司)之表面上，均一塗布白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)NBRC 32410)的分生孢子1×10⁷個/mL之懸浮液50μL。

*4：抑菌帶之長度，係測量白癬菌之增殖受抑制，而在人類指甲周圍為透明的部分，再計算3檢體之平均值。

結果

在所有貼附含有製造例44化合物的貼附劑之人類指甲中，顯示可抑制白癬菌增殖而形成抑菌帶，且展現抗菌力之充分量的化合物由貼附劑移行至指甲並留存。另一方面，在貼附不含有製造例44化合物的貼附劑(安慰劑貼附劑)之指甲、及未貼附貼附劑之指甲方面，並未形成抑菌帶。

7.貼附劑之附著性試驗

使用與貼附劑製造例1至13的相同之方法調製含有製造例44化合物之如下表所示配方之貼附劑，且以日本工業規格之JIS Z0237所訂定之方法測量其黏著力及附著性。具體而言，係於表面磨光之BA不銹鋼試驗板上貼附寬度10mm的貼附劑，以Instron型抗拉試驗機，測量在以拉開角度180。拉開時之黏著力。依照該所測量之黏著力，以以下之基準進行評估。

I：黏著力為2.0N/10mm以上

Ⅱ：黏著力為0.1N/10mm以上

Ⅲ：黏著力未達0.1N/10mm

再者，將裁切成10mm×10mm大小之貼附劑試驗片貼附在4名受試者之腳指甲，以附著與否(良好)、或脫落與否，評估貼附7日中之貼附狀態。

結果

如下表所示，在所有的貼附劑中，均顯示作為貼附劑之充分的黏著力。再者，在7日之長期間，均附著而未脫落，係在實際使用上有優越的附著性者。

產業上利用之可能性

根據本發明，可提供具有抗白癬菌活性、並且具有高指甲透過性之指甲及/或皮膚用貼附劑。

Claims (11)

1. 一種白癬菌症之預防或治療用指甲及/或皮膚用貼附劑，其在黏著劑層中含有通式(I)所示之化合物或其鹽： 式中，R¹表示氫原子、C_1-6烷基、或三氟甲基；R²表示氫原子、C_1-6烷基、鹵素、-COO(C_1-6烷基)、或(CH₂)_1-3COOR(R表示氫原子或C_1-6烷基)；R³表示氫原子、C_1-6烷基、胺基、三氟甲基、或OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)；R⁴表示羥基；R⁵表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、或鹵素；R⁶表示氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、或OR^a(R表示氫原子或C_1-6烷基，R^a與R^b可相同亦可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)；R⁷表示氫原子、C_1-6烷基、-OR(R表示氫原子或C_1-6烷基)、或鹵素；R⁸表示氫原子、C_1-6烷基、羥基、胺基、或硝基。
2. 如申請專利範圍第1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其含有通式(I)所示之化合物或其鹽，式中，R¹為氫原子或C_1-6烷基；R²為氫原子、C_1-6烷基、鹵素、或-(CH₂)_1-3COOR(R表示氫原子或C_1-6烷基)；R³為氫原子、或C_1-6烷基；R⁴為羥基；R⁵為氫原子；R⁶為氫原子、C_1-6烷基、三氟甲基、鹵素、胺基、-NR^aR^b、硝基、羥基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COOH、或OR^a(R^a與R^b可相同亦可不同，表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)；R⁷為氫原子；R⁸為氫原子、C_1-6烷基、胺基、或硝基。
3. 如申請專利範圍第1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其含有通式(I)所示之化合物或其鹽，式中，R¹為C_1-6烷基；R²為氫原子、C_1-6烷基、或鹵素；R³為C_1-6烷基；R⁴為羥基；R⁵為氫原子；R⁶為氫原子、C_1-6烷基、鹵素、或OR^a(R^a表示氫原子、C_1-6烷基、或C_1-6醯基)； R⁷為氫原子；R⁸為氫原子。
4. 如申請專利範圍第1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其含有通式(I)所示之化合物或其鹽，式中，R¹為C_1-6烷基；R²為氫原子；R³為C_1-6烷基；R⁴為羥基；R⁵為氫原子；R⁶為C_1-6烷基；R⁷為氫原子；R⁸為氫原子。
5. 如申請專利範圍第1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其含有2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基酚。
6. 如申請專利範圍第1至5項中任1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其中，黏著劑層包含丙烯酸系黏著劑。
7. 如申請專利範圍第6項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其中，丙烯酸系黏著劑包含丙烯酸-2-乙基己酯與N-乙烯基吡咯啶酮之共聚物。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其所含之通式(I)所示的化合物或其鹽之比率，相對於丙烯酸系黏著劑層全體為5至30質量%。
9. 如申請專利範圍第1至7項中任1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其所含之通式(I)所示的化合物或其鹽之比率，相對於丙烯酸系黏著劑層全體為5至20質量%。
10. 如申請專利範圍第1至7項中任1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其所含之通式(I)所示的化合物或其鹽之比率，相對於丙烯酸系黏著劑層全體為5至15質量%。
11. 如申請專利範圍第1至10項中任1項所述之指甲及/或皮膚用貼附劑，其係指甲白癬之預防或治療用者。