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TW201410241A - 針對胃食道逆流症的藥劑 - Google Patents

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TW201410241A
TW201410241A TW102127228A TW102127228A TW201410241A TW 201410241 A TW201410241 A TW 201410241A TW 102127228 A TW102127228 A TW 102127228A TW 102127228 A TW102127228 A TW 102127228A TW 201410241 A TW201410241 A TW 201410241A
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TW
Taiwan
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reflux disease
gastroesophageal reflux
acid
salt
compound
Prior art date
Application number
TW102127228A
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English (en)
Inventor
Hiroki Okada
Takashi Konemura
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
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Publication date
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Abstract

目前強烈期望開發出針對既存治療無效之胃食道逆流症的藥劑。本發明之課題係提供此種胃食道逆流症之預防或預防再發、治療或改善症狀之藥劑。解決上述課題之手段為4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，其係對於胃食道逆流症之預防或預防再發、治療或改善症狀為有效。

Description

針對胃食道逆流症的藥劑
本發明係關於4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基 磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥(prodrug)(以下，有時簡稱為本發明化合物)作為胃食道逆流症(以下，有時簡稱為GERD(Gastroesophageal Reflux Disease))之治療或症狀改善劑之用途。
胃食道逆流症係指伴隨因胃酸或胃內容物 逆流至食道內所致之阻礙健康生活之不適症狀或身體併發症之疾病。就該不適症狀而言，主要係胸口灼熱(heartburn)、吞酸等，亦有導致如食道炎等併發症(逆流性食道炎)之情形。另一方面，無伴隨食道炎之胃食道逆流症在近年來亦被稱為非糜爛性胃食道逆流症(NERD(Non-Erosive Reflux Disease))。
現在，胃食道逆流症之治療係使用質子泵抑制藥、組織胺H2抑制藥、消化管運動促進藥或中藥等。其中，經美國FDA指稱，常用之質子泵抑制藥係與骨折率之提昇、以及難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)相關下痢 症有關聯，並警告應限於低用量或短期間使用，儘管效果有限卻隨意使用之情形係被視為問題。又，關於含有質子泵抑制藥之既存藥劑，已知在與伴隨以黏膜損傷為主因之逆流性食道炎的主觀症狀相比時，該藥劑對於分類為無黏膜損傷之NERD的患者之主觀症狀的效果為較微弱，故不能由質子泵抑制藥得到效果之患者的選擇係為少，無法充分對應這些患者的QOL。因此，強烈期望開發出無副作用且針對既存治療無效之胃食道逆流症，尤其是針對非糜爛性胃食道逆流症之新穎藥劑。
不過，本發明化合物係專利文獻1之實施例 2(105)所記載之化合物，亦有報告於專利文獻2及專利文獻3。然而，該等文獻並未暗示本發明化合物有用於作為針對胃食道逆流症的藥劑。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2002/072564號冊子
[專利文獻2]國際公開第2002/072145號冊子
[專利文獻3]國際公開第2008/099907號冊子
本發明之目的係提供治療胃食道逆流症或改善其症狀之藥劑。
經本發明之發明者等深入檢討，結果發現本發明化合物解決上述課題，而完成本發明。
亦即，本發明如下所述。
[1]一種胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其係以下述式所示之4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸(以下，有時簡稱為化合物A)、其鹽或其前驅藥作為有效成分：
[2]如前述[1]所記載之劑，其中，胃食道逆流症係非糜爛性。
[3]如前述[1]或[2]所記載之劑，其中，胃食道逆流症之症狀係胸口灼熱及/或吞酸。
[4]如前述[1]至[3]中任一項所記載之劑，其中，胃食道逆流症係質子泵抑制藥抵抗性。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所記載之劑，其係與選自質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥之醫藥併用。
[6]如前述[1]至[3]中任一項所記載之劑，其係與質子泵抑 制藥併用。
[7]如前述[5]或[6]所記載之劑，其中，質子泵抑制藥係選自奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)及蘭索拉唑(lansoprazole)之醫藥。
[8]一種食道之感覺過敏抑制劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
[9]一種暫時性下食道括約肌鬆弛抑制劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
[10]如前述[9]所記載之劑，其係使暫時性下食道括約肌鬆弛次數減少。
[11]如前述[9]或[10]所記載之劑，係用於抑制胃酸及/或胃內容物之逆流。
[12]如前述[9]至[11]中任一項所記載之劑，係用於胃食道逆流症之預防或預防再發、治療及/或改善症狀。
[13]如前述[12]所記載之劑，其中，胃食道逆流症係非糜爛性。
[14]如前述[12]或[13]所記載之劑，其中，胃食道逆流症之症狀係胸口灼熱及/或吞酸。
[15]如前述[12]至[14]中任一項所記載之劑，其中，胃食道 逆流症係質子泵抑制藥抵抗性。
[16]如前述[12]至[14]中任一項所記載之劑，其係與選自質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥之醫藥併用。
[17]如前述[12]至[14]中任一項所記載之劑，其係與質子泵抑制藥併用。
[18]如前述[16]或[17]所記載之劑，其中，質子泵抑制藥係選自奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及蘭索拉唑之醫藥。
[19]一種胃酸及/或胃內容物之逆流抑制劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
[20]如前述[19]所記載之劑，係用於反吐之預防及/或治療。
[21]一種胃食道逆流症之預防或再發預防劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
[22]如前述[21]所記載之劑，其中，胃食道逆流症係非糜爛性。
[23]如前述[21]或[22]所記載之劑，其係與選自質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制 酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥之醫藥併用。
[24]如前述[23]所記載之劑，其中，質子泵抑制藥係選自奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及蘭索拉唑之醫藥。
[25]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，係用於胃食道逆流症之預防或再發預防、治療及/或症狀改善。
[26]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥之用途，係用於製造胃食道逆流症之預防或再發預防、治療及/或症狀改善劑。
[27]一種胃食道逆流症之預防或再發預防、治療及/或該症狀之改善方法，係包含：對胃食道逆流症患者投予藥理學上有效量之4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥。
[28]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，係用於抑制食道之感覺過敏(hyperesthesia)。
[29]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥之用途，係用於製造食道之感覺過敏抑制劑。
[30]一種抑制食道之感覺過敏之方法，係包含：對胃食道 逆流症患者投予藥理學上有效量之4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥。
[31]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，係用於抑制暫時性下食道括約肌鬆弛。
[32]一種4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥之用途，係用於製造暫時性下食道括約肌鬆弛抑制劑。
[33]一種抑制暫時性下食道括約肌鬆弛之方法，係包含：對胃食道逆流症患者投予藥理學上有效量之4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥。
[34]一種醫藥，其係將4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，與選自質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥之藥劑組合而成者。
[35]如前述[34]所記載之醫藥，其中，質子泵抑制藥係選自奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及蘭索拉唑之醫藥。
[36]一種製品，係包括：4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，含有該化合物之容器，以及顯示有 可使用該化合物來預防、再發預防、治療胃食道逆流症及/或改善其症狀之仿單(package insert)或標籤。
本發明化合物係因抑制由酸及酸以外者所誘發之感覺過敏，而對胃食道逆流症之治療或胸口灼熱、吞酸等典型症狀的改善為有效。又，本發明化合物亦對暫時性下食道括約肌鬆弛有抑制作用，因此，可抑制胃酸或胃內容物之逆流並抑制胃食道逆流症之發症或再發。
第1圖係表示酸誘發感覺過敏模型中之本發明化合物的評估結果。圖中，縱軸表示顯示一定傷害感受(nociception)行動之電刺激的電壓(V)，橫軸的時間(分鐘)係以對食道內灌流鹽酸或生理食鹽水之灌流結束時作為0分鐘。圖中，中空圓符號(○)表示健康對照群，黑圓符號(●)表示對照群，黑三角符號(▲)表示化合物A(0.01mg/kg)投予群，中空三角符號(△)表示化合物A(0.1mg/kg)投予群。
第2圖係表示電刺激誘發感覺過敏模型中之本發明化合物的評估結果。圖中，縱軸表示顯示一定傷害感受行動之電刺激的電壓(V)，橫軸的時間(分鐘)係以30分鐘的電刺激結束時作為0分鐘。圖中，黑圓符號(●)表示對照群，黑三角符號(▲)表示化合物A(0.1mg/kg)投予群。
第3圖係表示暫時性下食道括約肌鬆弛模型中之本發明化合物的評估結果。圖中，縱軸表示暫時性下食道括約 肌鬆弛之次數。「＊＊＊」係表示以Steel法進行多重比較檢定，而顯示與對照群(媒質投予群)有顯著差異(P<0.01)。
本說明書中，本發明化合物係意指4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥，尤其化合物A可藉由將國際公開第2002/072564號冊子所記載之方法以及公知方法，例如Synlett 2002,No.1,239-242或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc,1999)所記載之方法等適當地改良、組合使用而製造。
本發明化合物之鹽，可列舉酸加成鹽(例如，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽般之無機酸鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽(isethionate salt)、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽般之有機酸鹽等)、鹼金屬(鉀、鈉等)之鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)之鹽、銨鹽或藥學上所容許之有機胺(例如，四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、苯甲基胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡糖胺等)之鹽等，並可依公知方法轉換為對應之鹽。
本發明化合物之前驅藥，可列舉例如使化 合物A之羧基經烷基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜戊烯環-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化、甲基醯胺化而成之化合物，該等化合物可依公知方法而製造。在此，使化合物A之羧基經烷基酯化而成之化合物，較佳係4-({[6-(N-異丁基噻唑-2-磺醯胺)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]氧基}甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
本說明書中，胃食道逆流症之症狀主要可 列舉胸口灼熱及吞酸，該等一般被稱為典型症狀。另一方面，胃食道逆流症之伴隨性症狀可列舉例如心窩部痛、吞嚥困難、嘔吐、噯氣及腹部膨大等，非典型症狀可列舉例如胸痛、慢性咳嗽及喉咽部症狀等。
本說明書中，胃食道逆流症之改善症狀係 意指，與本發明化合物投藥前之症狀相比，一個以上之被認定為胃食道逆流症之症狀消失或減輕。
本發明化合物係對胃食道逆流症之胸口灼 熱及/或吞酸等典型症狀之改善為有效。又，本發明化合物亦對胃食道逆流症中之非糜爛性胃食道逆流症的治療或改善症狀為有效，並且，對於作為胃食道逆流症治療劑而使用之藥劑，尤其是質子泵抑制藥會呈現無效之胃食道逆流症患者或非糜爛性胃食道逆流症患者亦有效。此外，本發明化合物對於暫時性下食道括約肌鬆弛(TLESR：Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation)亦有抑制作用，因 此，可抑制胃酸、胃內容物之逆流並抑制胃食道逆流症之發症或再發，整體性地減少食道暴露於胃酸之情形，故對胃食道逆流症之治療或改善症狀亦有用。
本發明化合物之投予量通常係對於成人每 1人，以每1次計，以10mg至300mg之範圍(例如10mg、30mg、100mg、300mg)，1天1至3次經口投予。當然，該投予量係因應年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等種種條件而更動，因而有比上述投予量少的量即足夠之情形，亦有必須超過該範圍來投予之情形。
本發明化合物可為了下述目的而與其他藥 劑組合投予：(1)補全及/或增強本發明化合物之胃食道逆流症之預防或再發預防或治療或症狀改善之效果；(2)改善本發明化合物或其他藥劑的動態/吸收、減少投予量；及/或(3)減輕其他藥劑的副作用。
本發明化合物與其他藥劑之併用劑，可為 以1個製劑中調配兩個成分之調配劑之形態投予，亦可採用做成個別製劑並投予之形態。該做成個別製劑並投予之情形，係包含同時投予及有時間差之投予。此外，有時間差之投予，可先投予本發明化合物之後再投予其他藥劑，亦可先投予其他藥劑之後再投予本發明化合物，各自的投予方法可相同亦可相異。在此，其他藥劑可列舉例如質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥等。
質子泵抑制藥可列舉例如奧美拉唑、埃索美拉唑、泮 托拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及蘭索拉唑等。
組織胺H2受體拮抗藥可列舉例如西米替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、羅沙替丁(roxatidine)、尼扎替丁(nizatidine)及拉呋替丁(lafutidine)等。
消化管運動促進藥可列舉例如多潘立酮(domperidone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、莫沙必利(mosapride)、伊托必利(itopride)及替加色羅(tegaserod)等。
經口制酸合劑可列舉例如Maalox(註冊商標)、Aludrox(註冊商標)及Gaviscon(註冊商標)等。
黏膜保護劑可列舉例如聚普瑞鋅(polaprezinc)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)、瑞巴派特(rebamipide)、替普瑞酮(teprenone)、西曲酸酯(cetraxate)、硫糖鋁(sucralfate)及普勞諾托(plaunotol)等。
多巴胺受體拮抗藥可列舉例如甲氧氯普胺、多潘立酮及左舒必利(levosulpiride)等。
本發明化合物與其他藥劑之重量比並無特別限定。
其他藥劑可投予任意之同種或不同種之2種以上之組合。
又，其他藥劑中，依據上述機制，不只包含至今為止所發現者，亦包含今後發現者。
本發明化合物單獨或與其他藥劑併用而投予時，可作為用以經口投予之內服用固形劑或內服用液劑 而使用。
用以經口投予之內服用固形劑係包含錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑係包含硬膠囊及軟膠囊。 如此之內服用固形劑中，一個或一個以上的活性物質可直接或與賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖維素、澱粉等)、黏合劑(例如羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、偏矽酸鋁酸鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙醇酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(例如麩胺酸、天門冬胺酸等)等混合，並依照通常方法予以製劑化而使用。又，可因應需要經塗佈劑(例如白糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯等)被覆，又，亦可經2層以上之層被覆。並且，亦包含如明膠等可被吸收的物質之膠囊。
用以經口投予之內服用液劑，係包含藥劑學上所容許之水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。如此之液劑中，一個或一個以上的活性物質係於一般所用之稀釋劑(例如精製水、乙醇或該等之混合液等)中溶解、懸濁或乳化。再者，該液劑亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
藉由以下實施例而更詳細說明本發明，但本發明之範圍不受該等實施例限定。所屬技術領域中具有通常知識者可依據本發明之記載而進行各種變更、修飾，該等變更、修飾亦包含在本發明中。
(實施例)
實施例1：酸誘發感覺過敏模型之評估 將食蟹獼猴(4至6歲，雌性，日本醫科學動物資材研究所，無投藥履歷)實施2天以上之對於猴椅(monkey chair)之馴化，在12小時以上的絕食後的實驗當天，在測定體重後保定(restraint)於猴椅，並馴化1小時以上。將電刺激用導管從鼻孔插入，在離噴門約10cm的上部位置(上食道)進行電刺激。1秒逐次上昇約2V電壓，將個體內顯示一定傷害感受行動(欲從籠子逃離之逃避反射行動)之電壓(V)在各評估時間點每次間隔2至3分鐘實施3次，並將其平均值作為各時間點之傷害行動閾值。生理食鹽液或鹽酸(1.5N)係從離噴門約3cm的上部位置(下食道)往胃內以160mL/h之注入速度灌流30分鐘。測定在生理食鹽液之食道內灌流前後、鹽酸之食道內灌流前以及鹽酸之食道內灌流後0、30、60、90及120分鐘之時間點的傷害行動閾值。 在鹽酸灌流開始之30分鐘前，皮下投予媒質或化合物A(各0.01及0.1mg/kg)。
各群的例數為健康對照群3例(依序實施生理食鹽液灌流、媒質投予及生理食鹽液灌流之群)、對照群(依序實施生理食鹽液灌流、媒質投予及鹽酸灌流之群)及化合物A之0.01mg/kg群5例(依序實施生理食鹽液灌流、化合物A投予及鹽酸灌流之群)及化合物A之0.1mg/kg群7例(依序實施生理食鹽液灌流、化合物A投予及酸灌流之群)。以對食道內灌流鹽酸(對照群及化合物A投予群)或生理食鹽水(健康對照群)之30分鐘灌流結束時作為基準時間(0分 鐘)，對所有試驗群之食道內灌流生理食鹽液的灌流係於基準時間前90至120分鐘之間實施。
將傷害行動閾值(V)作為評估項目。將鹽酸灌流前後之傷害行動閾值、媒質投予群之各時間點的傷害行動閾值與化合物A投予群之各時間點的傷害行動閾值予以比較而進行評估。
又，實驗結束後，摘取經酸灌流之離噴門約3cm上部的下食道組織的所有周圍部分，浸漬於4%聚甲醛磷酸緩衝液並製作石蠟包埋塊。從石蠟包埋塊製作厚度4μm之石蠟切片，承載於MAS塗覆載玻片(MATSUNAMI)，進行蘇木精-伊紅染色，以顯微鏡檢查觀察。
[結果]
如第1圖所示，健康對照群之傷害行動閾值在任何時間點皆無變化，維持幾乎一定的推移，對照群之傷害行動閾值則是從鹽酸剛灌流後就呈現傷害行動閾值降低，並維持直到鹽酸灌流120分鐘後為止。另一方面，化合物A投予群之傷害行動閾值，係依用量而將對照群在鹽酸灌流後所確認到之傷害行動閾值的降低狀況予以抑制，化合物A之0.1mg/kg投予群係抑制到正常等級。又，其抑制作用在鹽酸灌流120分鐘後仍維持。再者，本實驗條件中，在經灌流酸的食道組織中，確認到食道黏膜組織缺損及炎症圖像。
由以上結果推知，本發明化合物係對於因胃酸之逆流所致之胃食道逆流症的症狀，特別是對於伴隨食道黏膜傷 害之胸口灼熱及吞酸的治療或改善症狀為有效。
實施例2：電刺激誘發感覺過敏模型之評估
將食蟹獼猴(4至6歲，雌性，日本醫科學動物資材研究所，無投藥履歷)實施2天以上之對於猴椅之馴化，在12小時以上的絕食後的實驗當天，在測定體重後保定於猴椅，並馴化1小時以上。將電刺激用導管從鼻孔插入，在離噴門約10cm的上部位置(上食道)進行電刺激。1秒逐次上昇約2V電壓，將個體內顯示一定傷害感受行動(欲從籠子逃離之逃避反射行動)之電壓(V)在各評估時間點每次間隔2至3分鐘實施3次，並將其平均值作為各時間點之傷害行動閾值。感覺過敏係藉由對離噴門約3cm的上部位置(下食道)持續進行電刺激而誘發。亦即，將電刺激用導管從鼻孔插入，於下食道之位置進行30分鐘電刺激。在藉由電刺激之誘發開始之30分鐘前，皮下投予媒質或化合物A(0.1mg/kg)。各群的例數設為3例。
將傷害行動閾值(V)作為評估項目。將誘發前後之傷害行動閾值、媒質投予群之各時間點的傷害行動閾值與化合物A投予群之各時間點的傷害行動閾值予以比較而進行評估。
又，實驗結束後，摘取經電刺激之離噴門約3cm上部的下食道組織的所有周圍部分，浸漬於4%聚甲醛磷酸緩衝液並製作石蠟包埋塊。從石蠟包埋塊製作厚度4μm之石蠟切片，承載於MAS塗覆載玻片(MATSUNAMI)，進行蘇木精-伊紅染色，以顯微鏡檢查觀察。
[結果]
如第2圖所示，對照群(依序實施媒質投予及持續性電刺激之群)的傷害行動閾值，係在剛誘發後就呈現傷害行動閾值降低，並維持直到誘發120分鐘後為止。另一方面，化合物A投予群(依序實施化合物A投予及持續性電刺激之群)的傷害行動閾值，則是將對照群在誘發後所確認到之傷害行動閾值的降低狀況抑制到正常等級為止。又，抑制作用係在誘發120分鐘後仍維持。再者，本實驗條件中，在進行持續性電刺激的部位之食道組織中，未確認到食道黏膜組織缺損及炎症圖像。
由以上結果推知，本發明化合物係對於不是因胃酸或胃酸以外的胃內容物之逆流伴隨之炎症所致之胃食道逆流症，特別是對於非糜爛性胃食道逆流症的治療或改善症狀為有效。
實施例3：關於中樞移行性之評估
將食蟹獼猴(4至6歲，雌性，日本醫科學動物資材研究所，無投藥履歷)保定於猴椅，將化合物A予以皮下投予(0.1mg/kg)後，在投予180分鐘後採取血液。將其10000g以4℃離心3分鐘並採取血漿。然後，在藉由戊巴比妥鈉之靜脈內投予而麻醉下採取腦脊髓液後，採取下食道、上食道、背根神經節、脊髓及腦幹。再者，背根神經節及脊髓係採取支配食道神經之第1胸髓至第6胸髓。所採取的組織，添加各組織濕重量的4倍量之生理食鹽液，使用Physcotron進行均質化，得到各組織之均質物。例數設為3 例。
各組織中之化合物A的濃度係藉由LC/MS/MS法而測定。
冰冷下，對於化合物A的檢量曲線用試料及測定試料50μL添加超純水1mL及內標準物質後，予以攪拌。在預先調節的固相萃取匣(OAS1SMAX 30mg/1cc,Waters Corporation)負荷各試料，並予以清洗後，進行離心將清洗液從匣排出並乾燥。再者，以乙腈/乙酸混合液(49：1)1mL溶出，將溶出液在氮氣流下(40℃以下)濃縮乾固，將殘留物再溶解於甲醇/0.1vol%乙酸溶液(70：30)200μL中，作為LC/MS/MS之測定用試料。
藉由LC/MS/MS而進行之分析，係以下述條件進行。
[LC條件]
測定裝置：Nanospace 3033(Shiseido Co.,Ltd.)
分析管柱：SunFire C18 3.5μm(2.1mm i.d.X 100mm,3.5μm,Waters Corporation)
移動相：乙腈/0.1vol%乙酸溶液(70：30)
清洗通口用清洗液(1液)：2-丙醇
清洗通口用清洗液(2液)：移動相[乙腈/0.1vol%乙酸溶液(70：30)]
流速：0.2mL/分鐘
管柱溫度：35℃
試料溫度：4℃
分析時間：13分鐘
[MS/MS條件]
測定裝置：API4000(AB SCIEX)
離子源：ESI
掃描方式：MRM
極性：Negative
溫度：650℃
監測離子：Q1：499.0(m/z)、Q3：147.3(m/z)
使用由檢量曲線用試料之測定所得之峰面積比(標準物質/內標準物質)，由以最小平方法之線性回歸直線式作成檢量曲線(y=aX+b,Y：峰面積比，X：濃度)、將測定試料之峰面積比套用在檢量曲線而算出測定值。
[結果]
化合物A在投予180分鐘後之血漿、腦脊髓液、下食道、上食道、背根神經節、脊髓及腦幹組織中之平均濃度分別為3.79、0.07、0.25、0.28、0.62、0.19及0.22ng/mL。相對於血漿中濃度之比例分別為1.9、6.7、7.3、16.3、5.1及5.7%。
實施例4：對暫時性下食道括約肌鬆弛(TLESR)之作用的評估(1)
將食蟹獼猴(4至6歲，雌性，日本醫科學動物資材研究所，無投藥履歷)實施2天以上之對於猴椅之馴化，在12小時以上的絕食後的實驗當天，在測定體重後保定於猴椅，並馴化1小時以上。將高脂肪食物/空氣注入用導管與 壓力測定用感測導管從鼻孔插入。注入高脂肪食物至胃中直到最終容量成為80mL為止之後，注入空氣直到胃內壓成為10mmHg為止並維持。食道內壓係使用感測導管在胃內、下食道括約肌及離下食道括約肌約3cm的上部進行測定。測定將化合物A皮下投予(0.1mg/kg)前後之從注入高脂肪食物到通氣結束為止的45分鐘之間之TLESR的次數。
實施例5：對暫時性下食道括約肌鬆弛(TLESR)之作用的評估(2)
將食蟹獼猴(4至6歲，雌性，日本醫科學動物資材研究所，無投藥履歷)實施2天以上之對於猴椅之馴化，在12小時以上的絕食後的實驗當天，在測定體重後保定於猴椅，並馴化1小時以上。將高脂肪食物/空氣注入用導管與壓力測定用感測導管從鼻孔及口腔插入。注入高脂肪食物至胃中直到最終容量成為80mL為止之後，注入空氣直到胃內壓成為20mmHg為止並維持。食道內壓係以感測導管在下食道括約肌及離下食道括約肌約2、3及6cm的上部進行測定。將化合物A皮下投予(0.01及0.1mg/kg)，並在皮下投予30分鐘後，進行高脂肪食物之注入及通氣，測定從注入高脂肪食物直到通氣結束為止的45分鐘之間之TLESR的次數。在此，TLESR係測定下食道括約肌的鬆弛反應比0.5秒長，且不會被食道自發的蠕動運動所誘發，並且壓力降低速度大於0.5秒者。再者，各群(對照群(媒質投予群)、0.01mg/kg化合物A皮下投予群及0.1mg/kg化合物A皮下投予群)之例數分別設為4例。
[結果]
TLESR在注入高脂肪食物及注入空氣前完全未發生，但因注入高脂肪食物及注入空氣而發生。如第3圖所示，與對照群(媒質投予群)之TLESR次數相比，化合物A投予群使TLESR次數係依用量而減少。
如上所述，由於化合物A會抑制注入高脂肪食物及空氣後之TLESR的發生，故推知本發明化合物可抑制胃酸、胃內容物之逆流並抑制胃食道逆流症之發症或再發，並且對胃食道逆流症之治療或改善症狀為有效。
(產業上之可利用性)
本發明化合物係對於胃食道逆流症之預防或再發預防、治療或改善症狀為有用。
本案之圖式係表示本案之有效成分化合物在實驗模型中的評估結果曲線圖，僅為實驗數據及結果之呈現，並不足以代表本案發明之技術特徵。故本案無指定代表圖。

Claims (10)

  1. 一種暫時性下食道括約肌鬆弛抑制劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之暫時性下食道括約肌鬆弛抑制劑，其係使暫時性下食道括約肌鬆弛次數減少。
  3. 一種胃酸及/或胃內容物之逆流抑制劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
  4. 一種胃食道逆流症之預防或再發預防劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
  5. 一種胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其係以4-[({6-[異丁基(1,3-噻唑-2-基磺醯基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}氧基)甲基]-3-甲基苯甲酸、其鹽或其前驅藥作為有效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其中，胃食道逆流症係非糜爛性。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項所述之胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其中，胃食道逆流症之症狀係胸口灼熱及/或吞酸。
  8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項所述之胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其中，胃食道逆流症係質子泵抑制藥抵抗性。
  9. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項所述之胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其係與選自質子泵抑制藥、組織胺H2受體拮抗藥、消化管運動促進藥、經口制酸合劑、黏膜保護劑及多巴胺受體拮抗藥之醫藥併用。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之胃食道逆流症之治療及/或症狀改善劑，其中，質子泵抑制藥係選自奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及蘭索拉唑之醫藥。
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