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TW201400472A - ５－羥基嘧啶－４－甲醯胺衍生物 - Google Patents

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TW201400472A
TW201400472A TW102111317A TW102111317A TW201400472A TW 201400472 A TW201400472 A TW 201400472A TW 102111317 A TW102111317 A TW 102111317A TW 102111317 A TW102111317 A TW 102111317A TW 201400472 A TW201400472 A TW 201400472A
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TW
Taiwan
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methyl
group
amino
carbonyl
piperidin
Prior art date
Application number
TW102111317A
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English (en)
Inventor
Naoki Tanaka
Takashi Ishiyama
Riki Goto
Takeshi Fukuda
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本發明為提供一種增強紅血球生成素之產生的化合物。本發明提供以式(1)所表示之化合物等，□[式(1)中，R1：式(1A)□[式(1A)中，R4、R5：H、鹵素、烷基；R6：H、鹵素、烷基等；R7：可經取代之烷醯基烷基、可經取代之[(烷氧基羰基)胺基]烷基、可經取代之[(烷基胺甲醯基)氧基]烷基等；取代基群組α：側氧基、羥基、胺基等；環Q1：單環之雜環基；環Q2：單環之烴環基、單環之雜環基；環Q3：單環之烴環基、單環之雜環基；X：單鍵、亞甲基、伸乙基]；R2：烷基、甲基硫烷基；R3：H、甲基]。

Description

5-羥基嘧啶-4-甲醯胺衍生物
本發明係關於一種具有增強紅血球生成素產生活性之低分子化合物。
紅血球生成素(以下稱為EPO)係在紅血球造血中不可或缺之糖蛋白荷爾蒙，通常由腎臓所分泌，藉由作用於骨髓之紅血球系幹細胞以促進紅血球之產生。就伴隨內因性EPO生產低下而來的疾病(例如慢性腎功能不全)等而言，由於紅血球產生之低下而呈現貧血症狀，故有施行藉由基因重組人類EPO之補充療法。然而，基因重組人類EPO為人所詬病之缺點為生物製劑的高額醫療、因注射劑而便利性不佳、有抗原性等。
另一方面，作為低分子之EPO衍生劑，已知的有吡啶衍生物、啉衍生物、喹啉衍生物及異喹啉衍生物(參照專利文獻1~6、8)、6-羥基-2,4-二側氧四氫嘧啶衍生物(參照專利文獻7)、4-羥基嘧啶-5-甲醯胺衍生物(參照專利文獻9)、5-羥基嘧啶-4-甲醯胺衍生物(參照專利文獻10~14)等之化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開第2003/049686號小冊子
專利文獻2 國際公開第2003/053997號小冊子
專利文獻3 國際公開第2004/108681號小冊子
專利文獻4 國際公開第2006/133391號小冊子
專利文獻5 國際公開第2007/038571號小冊子
專利文獻6 國際公開第2007/136990號小冊子
專利文獻7 國際公開第2007/150011號小冊子
專利文獻8 國際公開第2008/002576號小冊子
專利文獻9 國際公開第2009/117269號小冊子
專利文獻10 國際公開第2009/131127號小冊子
專利文獻11 國際公開第2009/131129號小冊子
專利文獻12 國際公開第2011/049126號小冊子
專利文獻13 國際公開第2011/049127號小冊子
專利文獻14 國際公開第2011/132633號小冊子
本發明者們進行以提供一種具有優異的增強EPO產生的活性、且可有效治療起因於EPO低下之疾病的低分子之新穎化合物，且進一步提供含有這些化合物的醫藥為目的的研究。
本發明者們為了解決上述之課題，發現具有5-羥基嘧啶-4-甲醯胺結構之新穎化合物具有優異的增強EPO產生的活性，可有效治療起因於EPO低下之疾病，進而完成本發明。
根據本發明，可提供以下述之通式(1)表示之新穎的5-羥基嘧啶-4-甲醯胺化合物或其藥理上容許鹽(以下稱為本發明之化合物)。
即本發明為：[1]一種以通式(1)表示之化合物或其藥理上容許鹽，
[通式(1)中，R1表示以下述之通式(1A)表示之基；R2表示C1~C3烷基或甲基硫烷基(methylsulfanyl)；R3表示氫原子或甲基]；
[通式(1A)中，R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵原子或C1~C6烷基； R6表示氫原子、鹵原子、C1~C6烷基、胺甲醯基、C1~C6烷基胺甲醯基、或(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)胺甲醯基；R7表示可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C2~C6烯基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基；取代基群組α表示包含側氧基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、鹵化C1~C6烷氧基、C2~C7烷醯胺基、羥基亞胺基、及C1~C6烷氧基亞胺基之群組；環Q1表示單環之雜環基(該雜環基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)；環Q2表示單環之烴環基(該烴環基含有5至7員之芳香族烴環及非芳香族烴環)、或單環之雜環基(該雜環基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)； 環Q3表示單環之烴環基(該烴環基含有5至7員之芳香族烴環及非芳香族烴環)、或單環之雜環基(該雜環基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)；X表示單鍵、亞甲基、或伸乙基]。
[2]如[1]之化合物或其藥理上容許鹽，其中環Q1為哌啶基，環Q2為苯基或吡啶基，環Q3為苯基或吡啶基；[3]如[1]或[2]之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為甲基，R3為氫原子；[4]如[1]至[3]之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為以下述之通式(1B)表示之基；
[通式(1B)中，R7表示C2~C7烷醯基C1~C6烷基、C2~C7烷醯基C2~C6烯基、C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基；X表示單鍵或亞甲基； Y及Z各自獨立地表示氮原子或以式=CH-表示之基。]
[5]如[1]至[4]任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為以下述之通式(1B-1)、通式(1B-2)、通式(1B-3)或通式(1B-4)之任一者表示之基；
[通式(1B-1)、通式(1B-2)、通式(1B-3)或通式(1B-4)中，R7表示C2~C7烷醯基C1~C6烷基、C2~C7烷醯基C2~C6烯基、C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基。]
[6]如[1]至[5]任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R7為2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側 氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基或[(甲磺醯基)胺基]甲基；[7]如[1]至[6]任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R7為2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基或[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基；[8]如[1]中之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自如下：{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 ({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(3-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[3-(2-側氧丁基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-2-({1-[5-(4-{[(甲氧基羰基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸；[9]一種醫藥組成物，其係含有如上述[1]至[8]任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分；[10]如上述[9]之醫藥組成物，其係用以預防及/或治療貧血； [11]如上述[10]之醫藥組成物，其中貧血為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；[12]如上述[10]之醫藥組成物，其中貧血為伴隨慢性腎臟病之貧血；[13]如上述[9]之醫藥組成物，其係用以產生紅血球生成素；[14]一種如上述[1]至[8]任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥；[15]如上述[14]之用途，其中醫藥係用以預防及/或治療貧血之醫藥；[16]如上述[15]之用途，其中貧血為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；[17]如上述[15]之用途，其中貧血為伴隨慢性腎臟病之貧血；[18]一種產生紅血球生成素之方法，其係對哺乳動物或鳥類投予如上述[1]至[8]任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理的有效量而成；[19]一種用以預防及/或治療疾病之方法，其係對哺乳動物投予如上述[1]至[8]任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理的有效量而成；[20]如上述[19]之方法，其中疾病為貧血； [21]如上述[19]之方法，其中疾病為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；[22]如上述[19]之方法，其中疾病為伴隨慢性腎臟病之貧血；[23]如[19]至[22]任一項之方法，其中哺乳動物為人類；[24]如上述[1]至[8]任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其係在用以治療或預防疾病之方法中使用；[25]如上述[24]之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為貧血；[26]如上述[24]之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血；或[27]如上述[24]之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為伴隨慢性腎臟病之貧血。
以上述通式(1)表示之本發明之化合物，具有5-羥基嘧啶-4-甲醯胺骨架，該嘧啶環之2位之取代基具有3個之環狀基，該環狀基具有特定之取代基。本發明之化合物或其藥理上容許鹽具有優異的增強EPO產生的活性。
以下，就關於本發明之化合物之取代基加以說明。
在R4、R5、及R6之定義中，所謂的「鹵原子」係為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳為氟原子。
在R2之定義中，所謂的「C1~C3烷基」表示碳數1至3個之直鏈或支鏈之烷基。可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
在R4、R5、及R6之定義中，所謂的「C1~C6烷基」表示碳數1至6個之直鏈或支鏈之烷基。可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。C1~C6烷基較佳為C1~C4烷基，更佳為C1~C3烷基。
在取代基群組α之定義中，所謂的「C1~C6烷氧基」表示上述「C1~C6烷基」為鍵結於氧原子之基。可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基等。C1~C6烷氧基較佳為C1~C4烷氧基，更佳為C1~C2烷氧基。
在取代基群組α之定義中，所謂的「鹵化C1~C6烷氧基」表示上述「C1~C6烷氧基」之1個或2個氫原子被上述「鹵原子」取代之基。可列舉例如氟甲氧基、氯甲氧基、1-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟丙氧基等。鹵化C1~C6烷氧基較佳為鹵化C1~C4烷氧基，更佳為鹵化C1~C3烷氧基。
在取代基群組α之定義中，所謂的「C1~C6烷氧基亞胺基」表示上述「C1~C6烷氧基」鍵結於亞胺基之基。可列舉例如甲氧基亞胺基、乙氧基亞胺基、正丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、正丁氧基亞胺基、異丁氧基亞胺基、第二丁氧基亞胺基、第三丁氧基亞胺基、正戊氧基亞胺基、異戊氧基亞胺基、2-甲基丁氧基亞胺基等。C1~C6烷氧基亞胺基較佳為C1~C4烷氧基亞胺基，更佳為C1~C3烷氧基亞胺基。
在R7之定義中，所謂的「C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基」表示上述「C1~C6烷基」與氮原子鍵結之「胺基C1~C6烷基」(例如胺甲基、胺乙基、胺異丙基等)的氮原子，與上述「C1~C6烷氧基」與羰基之碳原子鍵結之基之C1~C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等)之羰基的碳原子鍵結之基。可列舉例如[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(甲氧基羰基)胺基]乙基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]乙基、[(正丙氧基羰基)胺基]甲基、[(正丙氧基羰基)胺基]乙基、[(異丙氧基羰基)胺基]甲基、[(異丙氧基羰基)胺基]乙基、[(正丁氧基羰基)胺基]甲基、[(正丁氧基羰基)胺基]乙基、[(第二丁氧基羰基)胺基]甲基、[(第二丁氧基羰基)胺基]乙基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基等。C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基較佳為C1~C4烷氧基羰基胺基C1~C4烷基，更佳為C1~C3烷氧基羰基胺基C1~C3烷基。
在R7之定義中，所謂的「C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基」表示上述「胺基C1~C6烷基」之氮原子與上述「C1~C6烷基」與硫基羰基的硫原子鍵結之基的C1~C6烷硫基羰基(例如(甲硫基)羰基、(乙硫基)羰基、(正丙硫基)羰基、(異丙硫基)羰基、(正丁硫基)羰基、(第二丁硫基)羰基、(第三丁硫基)羰基等)之羰基的碳原子鍵結之基。可列舉例如{[(甲硫基)羰基]胺基}甲基、{[(甲硫基)羰基]胺基}乙基、{[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、{[(乙硫基)羰基]胺基}乙基、{[(正丙硫基)羰基]胺基}甲基、{[(正丙硫基)羰基]胺基}乙基、{[(異丙硫基)羰基]胺基}甲基、{[(異丙硫基)羰基]胺基}乙基、{[(正丁硫基)羰基]胺基}甲基、{[(正丁硫基)羰基]胺基}乙基、{[(第二丁硫基)羰基]胺基}甲基、{[(第二丁硫基)羰基]胺基}乙基、{[(第三丁硫基)羰基]胺基}甲基、{[(第三丁硫基)羰基]胺基}乙基等。C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基較佳為C1~C4烷硫基羰基胺基C1~C4烷基，更佳為C1~C3烷硫基羰基胺基C1~C3烷基。
在R7之定義中，所謂的「C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基」表示上述「胺基C1~C6烷基」之氮原子，與上述「C1~C6烷基」與磺醯基之硫原子鍵結之基之C1~C6烷基磺醯基(例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙基磺醯基、正丁磺醯基、第二丁磺醯基、第三丁磺醯基等)的硫黃原子鍵結之基。可列舉例如[(甲磺醯基)胺基]甲基、[(甲磺醯基)胺基]乙基、[(乙磺醯基)胺基]甲基、[(乙磺醯基)胺基]乙基、[(正丙磺醯基)胺基]甲基、 [(正丙磺醯基)胺基]乙基、[(異丙磺醯基)胺基]甲基、[(異丙基磺醯基)胺基]乙基、[(正丁磺醯基)胺基]甲基、[(正丁磺醯基)胺基]乙基、[(第二丁磺醯基)胺基]甲基、[(第二丁磺醯基)胺基]乙基、[(第三丁磺醯基)胺基]甲基、[(第三丁磺醯基)胺基]乙基等。C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基較佳為C1~C4烷磺醯基胺基C1~C4烷基，更佳為C1~C3烷磺醯基胺基C1~C3烷基。
在R6之定義中，所謂的「C1~C6烷基胺甲醯基」表示胺甲醯基之1個氫原子被上述「C1~C6烷基」取代之基。可列舉例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、正丙基胺甲醯基等。C1~C6烷基胺甲醯基，較佳為C1~C4烷基胺甲醯基，更佳為C1~C3烷基胺甲醯基。
在R6之定義中，所謂的「(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)胺甲醯基」表示胺甲醯基之2個氫原子分別被上述「C1~C6烷基」取代之基。可列舉例如二甲基胺甲醯基、甲基乙基胺甲醯基、甲基丙基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基等。(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)胺甲醯基較佳為(C1~C4烷基)(C1~C4烷基)胺甲醯基，更佳為(C1~C2烷基)(C1~C2烷基)胺甲醯基。
在R7之定義中，所謂的「C1~C6烷基胺甲醯氧基C1~C6烷基」表示上述「C1~C6烷基」之1個氫原子被C1~C6烷基胺甲醯氧基(例如(甲基胺甲醯基)氧基、(乙基胺甲醯基)氧基、(正丙基胺甲醯基)氧基等)取代之基，該C1~C6烷基胺甲醯氧基係氧原子鍵結於上述「C1~C6烷基胺甲醯基」之羰基而成之基。可列舉例如[(甲基胺 甲醯基)氧基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基、[(正丙基胺甲醯基)氧基]甲基、[(甲基胺甲醯基)氧基]乙基、[(乙基胺甲醯基)氧基]乙基等。C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基較佳為C1~C4烷基胺甲醯基氧基C1~C4烷基，更佳為C1~C2烷基胺甲醯基氧基C1~C2烷基。
在R7之定義中，所謂的「C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基」表示上述「C1~C6烷基」之1個氫原子被C1~C6烷基胺甲醯基胺基(例如(甲基胺甲醯基)胺基、(乙基胺甲醯基)胺基、(正丙基胺甲醯基)胺基等)取代之基，該C1~C6烷基胺甲醯基胺基係胺基鍵結於上述「C1~C6烷基胺甲醯基」之羰基而成之基。可列舉例如[(甲基胺甲醯基)胺基]甲基、[(甲基胺甲醯基)胺基]乙基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]乙基、[(正丙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(正丙基胺甲醯基)胺基]乙基等。C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基較佳為C1~C4烷基胺甲醯基胺基C1~C4烷基，更佳為C1~C2烷基胺甲醯基胺基C1~C2烷基。
在取代基群組α之定義中，所謂的「C2~C7烷醯基胺基」表示碳數2至7個之直鏈或支鏈烷醯基之C2~C7烷醯基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基、纈草醯基、異纈草醯基、己醯基、庚醯基等)鍵結於胺基之基。可列舉例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、異丁醯基胺基、戊醯基胺基等。C2~C7烷醯基胺基較佳為C2~C5烷醯基胺基，更佳為C2~C4烷醯基胺基。
在R7之定義中，所謂的「C2~C7烷醯基C1~C6烷基」表示上述「C1~C6烷基」之1個氫原子被上述「C2~C7烷醯基」取代之基。可列舉例如2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧戊基、4-側氧戊基等。C2~C7烷醯基C1~C6烷基較佳為C2~C5烷醯基C1~C4烷基，更佳為C2~C3烷醯基C1~C2烷基。
在R7之定義中，所謂的「C2~C7烷醯基C2~C6烯基」表示碳數2至6個之直鏈或支鏈的烯基之C2~C6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、5-己烯基等)之1個氫原子被上述「C2~C7烷醯基」取代之基。可列舉例如3-側氧基-1-丁烯基、3-側氧基-1-戊烯基、4-側氧基-1-戊烯基、4-側氧基-2-戊烯基等。C2~C7烷醯基C2~C6烯基較佳為C2~C4烷醯基C2~C4烯基。
在環Q2及環Q3之定義中，所謂的「單環之烴環基」表示飽和、部分不飽和或不飽和之5至7員之單環之烴基。可列舉例如：如苯基之單環芳香族烴環基；如環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環庚醯基之單環非芳香族烴環基。在本發明中，較佳為6員之芳香族烴環基或非芳香族烴環基，更佳為6員之芳香族烴環基。
在環Q1、環Q2及環Q3之定義中，所謂的「單環之雜環基」表示含有1或2個選自包含氮原子、 硫原子及氧原子之群組中的原子之飽和、部分不飽和或不飽和之5至7員的單環之雜環基。可列舉例如：如四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧戊環基(dioxolanyl)、二烷基(dioxanyl)、二氧庚環基(dioxepanyl)、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌基、啉基、二氫唑基、二氫噻唑基之單環非芳香族雜環基；如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哌喃基、嗒基、吡基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基之單環芳香族雜環基等。作為在本發明中之「單環之雜環基」，較佳為含有1個或2個氮原子之6員芳香族雜環基或非芳香族雜環基，更佳為含有1個氮原子之6員芳香族雜環基或非芳香族雜環基。在環Q1中，單環之雜環基進一步更佳為含有1個氮原子之6員非芳香族雜環基。
就本發明之化合物中之R1於以下加以說明。
在本發明之化合物中，R1表示以以下之通式(1A)表示之基。
在上述通式(1A)中，R4及R5各自獨立地表示氫原子、鹵原子或C1~C6烷基，R6表示氫原子、鹵原子、C1~C6烷基、胺甲醯基、C1~C6烷基胺甲醯基、或(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)胺甲醯基。
在本發明中，較佳為R4表示氫原子。
在本發明中，R5較佳為表示氫原子、鹵原子或甲基，更佳為表示氫原子。
在本發明中，R6較佳為表示氫原子、鹵原子或甲基，更佳為表示氫原子、氯原子或甲基，進一步更佳為表示氫原子。
在本發明中，R7表示可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C2~C6烯基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯氧基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基；取代基群組α表示包含側氧基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、鹵化C1~C6烷氧基、C2~C7烷醯胺基、羥基亞胺基及C1~C6烷氧基亞胺基之群組。
在本發明中取代基群組α較佳為包含羥基、C1~C6烷氧基、鹵化C1~C6烷氧基及C2~C7烷醯胺基之群組，更佳為包含羥基及C1~C2烷氧基之群組。
在本發明中，較佳為R7表示C2~C7烷醯基C1~C6烷基、C2~C7烷醯基C2~C6烯基、C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基，更佳為表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基、或[(甲磺醯基)胺基]甲基，進一步更佳為表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、或[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基。
在本發明中，X較佳為表示單鍵或亞甲基，更佳為表示單鍵。
在本發明中，R1較佳為以以下之通式(1B)表示之基。
在上述通式(1B)中，Y及Z各自獨立地表示碳原子(具有1個之氫原子)或氮原子，X表示單鍵或亞甲基，R7表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基、或[(甲磺醯基)胺基]甲基。上述R7較佳為表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、或[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基。
在本發明之化合物中，R1更佳為以以下之通式(1B-1)至通式(1B-4)表示之基。
在上述通式(1B-1)至通式(1B-4)中，R7表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基或[(甲磺醯基)胺基]甲基。上述R7較佳為表示2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、或[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基。
在本發明之化合物中，R2表示C1~C3烷基或甲基硫烷基，較佳為表示甲基或甲基硫烷基，更佳為甲基。
在本發明之化合物中，R3表示氫原子或甲基，較佳為氫原子。
作為本發明之化合物，較佳為選自下述之化合物或其藥理上容許鹽之一者：{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、 [({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(3-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[3-(2-側氧丁基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-2-({1-[5-(4-{[(甲氧基羰基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 ({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸。
在本發明之化合物中，按取代基之種類可存在幾何異構物或互變異構物。又，本發明之化合物具有不對稱碳原子時，則可存在光學異構物。本發明包含此等異構物之分離物(例如鏡相異構物或非鏡像異構物)或混合物(例如外消旋物或非鏡像異構物混合物)。還有標幟體化合物，即本發明化合物之1個以上之原子以任意比例被對應之放射性同位素或非放射性同位素取代而成之化合物也包含在本發明內。
本發明之化合物具有胺基等之鹼性基時，可依據期望而形成藥理上容許酸加成鹽。作為此酸加成鹽，可列舉例如：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽等之低級烷鏈磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；或鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天門冬胺酸鹽等之胺基酸鹽，較佳為鹵化氫酸鹽及有機酸鹽。
本發明之化合物含有羧基等之酸性基時，通常可能形成藥理上容許鹼加成鹽。作為如此種鹼加成鹽，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苄基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苄基伸乙基二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。
本發明之化合物也有作為無溶劑合物或溶劑合物存在。作為溶劑合物，若為藥理上可容許者則無特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。此外，以通式(1)表示之化合物中有氮原子存在時，也可以成為N-氧化物，此等溶劑合物及N-氧化物亦包含在本發明之範圍內。
在本發明之化合物中，按取代基之種類及組合，可存在順式異構物、反式異構物等之幾何異構物、互變異構物或d體、l體等光學異構物等之各種異構物，本發明之化合物無特別限定時，也包含彼等全部的異構物及任一比例之此等異構物之混合物。
此外，本發明之化合物可含有1個以上構成此種化合物之原子的非天然比例的同位素。作為同位素，可列舉例如氘(2H；D)、氚(3H；T)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。此外，本發明之化合物可以例如氚(3H)、碘-125(125I)、或碳-14(14C)等之放射性同位素放射標幟。 放射性標幟化合物作為治療或預防劑、研究試藥(例如分析試藥)及診斷劑(例如生物體內影像診斷劑)有用的。含有全部比例之放射性或非放射性之同位素的本發明之化合物係包含在本發明之範圍內。
本發明之化合物也可因應其基本骨架或取代基之種類，而適用各種習知之合成法來製造。此時，視官能基之種類，該官能基可在原料至中間體之階段以適當的保護基來保護、或預先取代成容易轉換成該官能基之基。作為此種官能基，有例如胺基、羥基、羧基等，作為彼等之保護基，有例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999中所記載之保護基等，可因應反應條件而適當地選擇使用。根據此種方法，導入該保護基進行反應後，因應需要，藉由去除保護基、或轉變成期望之基，而可以得到期望之化合物。所得到的本發明之化合物，藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等之標準分析技術予以鑑定，可分析其組成或純度。
本發明之化合物製造所用到的原料或試藥，可由供應商購入或根據文獻之方法加以合成。
在本發明中，貧血包含腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血(congestive heart failure)，其中慢性疾病之貧血包含伴隨慢性腎臟病之貧血，慢性腎臓疾病包含慢性腎功能不 全。此外，被投予本發明之化合物的患者，可為接受或未接受透析之患者。
本發明之化合物或其藥理上容許鹽在使用Hep3B細胞之分析系統中顯示優異的增強EPO產生的活性，且安全性優異。即藉由對哺乳動物(人類、牛、馬或豬等)或鳥類(雞等)投予含有本發明之化合物或其藥理上容許鹽的醫藥組成物，可增強EPO產生。因此，含有本發明之化合物或其藥理上容許鹽之醫藥組成物，可適用於起因於EPO低下之疾病、缺血性腦疾病等之EPO低下的疾病或病狀之預防及/或治療、或對預定手術的患者的自身儲血等。就起因於EPO低下之疾病而言，可列舉例如貧血、特別是腎性貧血(透析期、保存期)、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血。
[用以實施發明之態樣]
以下例示本發明之化合物之代表性的製造方法。此外，本發明之製造方法不限於以下所示實例。
具有本發明之通式(1)的化合物可藉由以下所述方法得到。
(第1步驟)
第1步驟是由後述之具有通式(2)的化合物製造具有通式(1)的化合物之步驟。
在上述中，R1至R3表示與前述意義相同，R8表示經取代或未經取代之芳香基或雜芳香基，R1a及R1b表示前述之R1或成為彼等之前驅物之基，R2a表示前述之R2或成為其前驅物之基，R7a及R7b表示前述之R7或成為其前驅物之基，Pro1至Pro4表示選自習知之保護基(例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等)各個官能基之保護基。Pro1至Pro4只要在反應中安定地存在，又不阻礙反應的話，則無別限定，較佳為Pro1表示苄基、Pro2表示第三丁基、Pro3表示甲基、乙基、第三丁基或苄基、Pro4表示第三丁氧基羰基。在1-1c步驟、1-1d步驟、或1-1e步驟中的X1只要與氧結合一起形成脫離基之取代基，則無特別限定，較佳為三氟甲烷磺醯基。
以下就各步驟加以詳述。
(1-1步驟)
1-1步驟為由後述之具有通式(2)的化合物製造具有通式(3)的化合物之步驟。作為所需的之反應，可列舉1-1a步驟：保護基Pro2之脫保護反應；1-1b步驟：與具有通式H2NCH(R3)CO2Pro3之胺基酸或胺基酸鹽之縮合反應；1-1c步驟：於6位羥基導入脫離基(-OX1)之反應；1-1d步驟：將脫離基(-OX1)轉變成取代基R2a之反應。
此外，因應需要可加入1-1e步驟：將R1a轉變成R1b之反應。
也可依照1-1a至1-1e步驟任一順序進行。
(1-1a步驟)
本步驟為進行將保護基Pro2脫保護之步驟。因應使用的Pro2，可從例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等所記載之習知方法中適當地選出，本步驟依其來進行。在此，雖然記載關於選擇第三丁基作為較適當之Pro2，在惰性之溶劑中使用鹼，將Pro2轉變成氫原子之方法(1-1a1步驟)、或在惰性之溶劑中使用酸，將Pro2轉變成氫原子之方法(1-1a2步驟)，但本步驟並非限定於彼等者。
(1-1a1步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中，使用適當的鹼將Pro2轉變成氫原子之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，可列舉例如：如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉、氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至150℃，較佳為10℃至90℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為1分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，目的化合物藉由餾除有機溶劑、加入酸，可得到固體。另一方面，即使加入酸但無法得到固體時，以如乙酸乙酯之有機溶劑萃取有機物，將有機層以一般所使用的程序乾燥後，藉由在減壓下濃縮而可得到目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1a2步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中，使用適當的酸將Pro2轉變成氫原子之步驟。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；可列舉例如：如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的酸，只要在一般反應下可作為酸使用，則無特別限定，可列舉例如：如鹽酸、硫酸等之無 機酸；如三氟化氟化硼、三氯化硼、三溴硼、碘化三甲基矽烷之路易斯酸；或如三氟乙酸之有機酸等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為-78℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，目的化合物藉由餾除有機溶劑、加入鹼，可得到固體。另一方面，即使加入鹼但無法得到固體時，以如乙酸乙酯之有機溶劑萃取有機物，將有機層以一般所使用的程序乾燥後，藉由在減壓下濃縮而可得到目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1b步驟)
本步驟為將以1-1a步驟所得到的羧酸與具有通式H2NCH(R3)CO2Pro3之胺基酸或胺基酸鹽縮合之步驟，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下，使用縮合劑來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；可列舉例如：如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基 乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳為可列舉例如：如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
作為所使用的縮合劑，只要可作為形成醯胺鍵的縮合劑而被使用者(例如第四版實驗科學講座(22.有機合成IV酸‧胺基酸‧胜肽)、楠本正一等、日本化學會、丸善股份有限公司、1990；泉屋信夫等、胜肽合成之基礎與實驗、丸善、1985等)則無特別限定，較佳為可列舉例如O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、4-(2-{[(環己基亞胺基)亞甲基]胺基}乙基-4-甲基啉-4-鎓對甲苯磺酸鹽(CMC)、二環己碳二醯亞胺(DCC)、1,1’-羰基雙(1H-咪唑)(CDI)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)、氯化4-(4,6-二甲氧 基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(DMT-MM)或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三(DMT)等。也可進一步加入1-羥基苯并三唑(HOBT)或N,N-二甲基胺吡啶等作為添加劑。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至24小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1C步驟)
本步驟為將6位羥基轉變成脫離基(-OX1)之步驟，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下，藉由與氯化物或酸酐反應來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類； 如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；或複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑等。
所使用的氯化物或酸酐，只要具有如-OX1基成為習知之脫離基之X1的氯化物或酸酐，則無特別限定，較佳為可列舉例如：如三氟甲烷磺酸酐之經取代或未經取代之烷基磺酸酐或芳香基磺酸酐；如甲烷磺醯基氯化物、p-甲苯磺醯基氯化物之經取代或未經取代之烷基磺醯基氯化物或芳香基磺醯基氯化物；或經取代或未經取代之烷基磷酸氯化物或芳香基磷酸氯化物。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為-80℃至40℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1d步驟)
本步驟為將脫離基(-OX1)轉變成取代基R2a之步驟。R2a為烷基或烯基時，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，藉由與烷基硼化合物或烯基硼化合物反應來進行(1-1d1步驟)。此外，R2a為甲基硫烷基時，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下，藉由與甲烷硫醇或甲烷硫醇之金屬鹽反應來進行(1-1d2步驟)。
(1-1d1步驟)
本步驟為將脫離基(-OX1)轉變成烷基或烯基之步驟，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，藉由與烷基硼化合物或烯基硼化合物反應來進行。此反應條件可從例如Zou,G.,Reddy,Y.K.,Falck,J.R.,Tetrahedron Lett.,2001,42,7213；Molander,G.A.,Yun,C.-S.,Tetrahedron,2002,58,1465；Tsuji,J.,Palladium Reagents and Catalysts,John Wiley & Sons,Inc.,England,2004；Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,de Meijere,A.,Diederich,F.,Wiley-VCH,Weinheim,2004等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。 雖然本步驟之反應條件較佳為如下所述者，但並非限定於彼等者。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類；或如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之金屬烷氧化物類等。
作為所使用的添加劑，只要是在習知之方法中使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如：如氧化銀、氧化鋁之金屬氧化物；如三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己膦、三(o-甲苯甲醯基)膦、二苯基膦基二茂鐵、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(S-PHOS)、2-二環 己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-PHOS)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)之膦類；如三苯基氧化物之膦氧化物類；如氯化鋰、氟化鉀、氟化銫之金屬鹽；或如溴化四丁基銨之銨鹽等。此等亦可使用任意比例組合。
所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如肆(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、2乙酸鈀、2氯化鈀二苯基膦基二茂鐵錯合物、2氯化鈀苯并腈錯合物、2氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳之鈀觸媒。
所使用的烷基硼化合物或烯基硼化合物，只要可使用作為習知之反應試藥者，則無特別限定，R2a為烷基時，可列舉例如甲基硼酸、甲基硼酸酯、三氟(甲基)硼(trifluoro(methyl)boranuide)金屬鹽、乙基硼酸、乙基硼酸酯或乙基三氟硼(ethyltrifluoroboranuide)金屬鹽等，R2a為烯基時，可列舉例如乙烯硼酸、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯-1,3,2-二氧硼戊環、乙烯硼酸酯、乙烯三氟硼(vinyltrifluoroboranuide)金屬鹽、烯丙基硼酸、烯丙基硼酸酯或烯丙基(三氟)硼(allyltrifluoroboranuide)金屬鹽等。
所使用的烷基硼酸酯之酯部分、三氟(烷基)硼金屬鹽之金屬、烯基硼酸酯之酯部分、及三氟(烯基)硼金屬鹽之金屬，只要作為習知之化合物而廣為人知者、或以習知之方法為標準所合成者，則無特別限定。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
此外，R2a為烯基時，可藉由進行依與後述之1-2a1步驟相同之反應條件之加氫反應，將該烯基轉變成對應之烷基。
(1-1d2步驟)
本步驟為將脫離基(-OX1)轉變成甲基硫烷基之步驟，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下，藉由與甲烷硫醇或甲烷硫醇之金屬鹽反應來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類； 如甲醇、乙醇之醇類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
在所使用的甲烷硫醇之金屬鹽中之金屬雖無特別限定，不過較佳可列舉如鈉之鹼金屬或如鎂之鹼土金屬等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用者，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類；或如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之金屬烷氧化物類等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1e步驟)
本步驟為將R1a轉變成R1b之步驟，依環Q1之雜環之種類而有不同的合成法。R1a具有環Q1，而環Q1為含有氮原子之雜環，關於在該氮原子上具有保護基Pro4之情況，於敘述如下。
作為(1-1e步驟)所需之反應可列舉：1-1e1步驟：保護基Pro4之脫保護反應；1-1e2步驟：取代基R8之導入反應。
此外，因應需要可加入：1-1e3步驟：將環Q3上之取代基R7a轉變成R7b之反應。
上述1-1e1步驟及1-1e2步驟之反應式表示R1a為於第1位具有保護基Pro4之哌啶-4-基時，以下1-1e1步驟之說明雖然表示Pro4為第三丁氧基羰基的情形，但1-1e步驟並非限定於彼等者。
(1-1e1步驟)
本步驟為製造具有通式(5)或(8)的化合物之步驟。因應作為保護基使用的Pro4，而可從例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。Pro4為第三丁氧基羰基時，本步驟為藉由將在惰性之溶劑中，適當的試藥加至具有通式(4)或(7)的化合物來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；或複數之有機溶劑之任意比率的混合溶劑等。
所使用的試藥，只要在一般反應下可使用作為將第三丁氧基羰基脫保護之試藥者，則無特別限定，較佳可列舉如鹽酸、硫酸之無機酸；如乙酸、三氟乙酸之有機酸；如碘化三甲基矽烷、三氟化硼之路易斯酸；如氯化乙醯之氯化物；或如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至100℃，較佳為10℃至50℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，餾除溶劑，藉由於所得到的殘留物中加入正己烷等而得到固體物質。將此過濾後，經由乾燥，而得到具有通式(5)或(8)的化合物之鹽。另一方面，即使加入正己烷等也無法得到固體物質時，如以乙酸乙酯之有機溶劑萃取有機物後，可將有機層以一般所使用的程序乾燥後濃縮，或藉由直接在減壓下濃縮而得到目的化合物。
(1-1e2步驟)
本步驟為可依據(i)1-1e2-1步驟；(ii)1-1e2-2及1-1e2-3步驟之組合；或(iii)1-1e2-2、1-1e2-4及1-1e2-5步驟之組合來進行。
(1-1e2-1步驟)
本步驟為製造具有通式(6)或(9)的化合物之步驟，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，藉由使含有環Q2及環Q3之經取代或未經取代之芳香基鹵化物或雜芳基鹵化物或芳香基假鹵化物或雜芳基假鹵化物與具有通式(5)或(8)的化合物反應來進行。此反應條件可從例如Tsuji,J.Palladium Reagents and Catalysts,John Wiley & Sons,Inc.,England,2004；Jiang,L.,Buchwald,S.L.,Palladium-Catalyzed Aromatic Carbon-Nitorogen Bond Formation；Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,de Meijere,A.,Diederich,F.,Wiley-VCH,Weinheim,2004,Chapter 13等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。雖然本步驟之反應條件較佳為如下所述者，但並非限定於彼等者。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙 醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如乙酸鈉、乙酸鉀之鹼金屬乙酸鹽類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類；如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之金屬烷氧化物類；如鋰二異丙基醯胺、鈉六甲基二矽胺之有機金屬醯胺類；或如第三丁基鋰之有機金屬化合物；如氫化鉀之金屬氫化物類等。
所使用的添加劑，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如：如氧化銀、氧化鋁之金屬氧化物；如三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己膦、三(o-甲苯甲醯基)膦、二苯基膦基二茂鐵、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(S-PHOS)、2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-PHOS)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)之膦類；如三苯基膦氧化物之膦氧化物類；如氯化鋰、氟化鉀、氟化銫之金 屬鹽；或如溴四丁基銨之銨鹽等。此等亦可使用任意比例組合。
作為所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如肆(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、2乙酸鈀、2氯化鈀二苯基膦基二茂鐵錯合物、2氯化鈀苯并腈錯合物、2氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳之鈀觸媒等。
所謂的假鹵化物表示具有假鹵素基的化合物，假鹵素基表示：在使用過渡金屬觸媒的耦合反應中，已知可對與鹵原子相同的低原子價過渡金屬觸媒進行氧化加成者之基。假鹵素基只要是已知可產生上述氧化加成反應者之基，則無特別限定，可列舉例如三氟甲烷磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基之磺醯基氧基；如乙醯基氧基之醯氧基；二重氮基；或磷酸基(phosphonyloxy)等。
所使用的經取代或未經取代之芳香基鹵化物或雜芳基鹵化物或芳香基假鹵化物或雜芳基假鹵化物只要為習知之化合物、或以習知之方法為標準所合成者，則無特別限定。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1e2-2步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，含有環Q2且不含環Q3，使經取代或未經取代之芳香基鹵化物或雜芳基鹵化物或芳香基假鹵化物或雜芳基假鹵化物與具有通式(5)或(8)的化合物進行反應之步驟。
本步驟可依據以1-1e2-1步驟為標準的方法進行。
(1-1e2-3步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，將於1-1e2-2步驟所得到之於環Q2具有如鹵原子或-OX1基之脫離基的化合物，藉由與經取代或未經取代之芳香基硼酸或雜芳香基硼酸反應，製造具有通式(6)或(9)的化合物 之步驟。此反應條件可從例如Miyaura,N.，Yamada,K.,Suzuki,A.,Tetrahedron Lett.,1979,36,3437；Miyaura,N.,Suzuki,A.,Chem.Rev.,1995,95,2457等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。本步驟之反應條件較佳為如下所述者，但並非限定於彼等者。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；如複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如乙酸鈉、乙酸鉀之鹼金屬乙酸鹽類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類；如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之金屬烷氧化物類；如鋰二異丙基醯胺、鈉六甲基二矽胺之有機金屬醯胺類；如第三丁基鋰之有機金屬化合物；或如氫化鉀之金屬氫化物類等。
所使用的添加劑，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如：如氧化銀、氧化鋁之金屬氧化物；如三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己膦、三(o-甲苯甲醯基)膦、二苯基膦基二茂鐵、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(S-PHOS)、2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-PHOS)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)之膦類；如三苯基膦氧化物之膦氧化物類；如氯化鋰、氟化鉀、氟化銫之金屬鹽；或如溴四丁基銨之銨鹽等。此等亦可使用任意比例組合。
所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如肆(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、2乙酸鈀、2氯化鈀二苯基膦基二茂鐵錯合物、2氯化鈀苯并腈錯合物、2氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙苯基)咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳之鈀觸媒等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1e2-4步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，將於1-1e2-2步驟所得到之於環Q2具有如鹵原子或-OX1基之脫離基之化合物，藉由與硼試藥反應，轉變成對應的硼化合物之步驟。此反應條件可從例如Ishiyama,T.,Murata,M.,Miyaura,N.,J.Org.Chem.,1995,60,7508；Ishiyama,T.,Takagi,J.,Ishida,K.,Miyaura,N.,Anastasi,N.R.,Hartwig,J.F.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124,390；Ishiyama,T.,Takagi,J.,Hartwig,J.F.,Miyaura,N.,Angew.Chem.Int.Ed.,2002,41,3056等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。本步驟之反應條件較佳為如下所述者，但並非限定於彼等者。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之 亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
作為所使用的硼試藥，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧硼戊環等。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；如乙酸鈉、乙酸鉀之鹼金屬乙酸鹽類；如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類；如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之金屬烷氧化物類等；如鋰二異丙基醯胺、鈉六甲基二矽胺之有機金屬醯胺類；或如第三丁基鋰之有機金屬化合物；如氫化鉀之金屬氫化物類等。
所使用的添加劑，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如：如氧化銀、氧化鋁之金屬氧化物；如三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己膦、三(o-甲苯甲醯基)膦、二苯基膦基二茂鐵、2-二環己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯苯(S-PHOS)、2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(X-PHOS)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(BINAP)之膦類；如三苯基膦 氧化物之膦氧化物類；如氯化鋰、氟化鉀、氟化銫之金屬鹽；或如溴四丁基銨之銨鹽等。此等亦可使用任意比例組合。
所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如肆(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、2乙酸鈀、2氯化鈀二苯基膦基二茂鐵錯合物、2氯化鈀苯并腈錯合物、2氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀、鈀-活性碳之鈀觸媒等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-10℃至200℃，較佳為0℃至150℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至48小時，較佳為10分鐘至12小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1e2-5步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下、添加劑之存在下或不存在下、金屬觸媒之存在下，將於 1-1e2-4步驟所得到的硼化合物，藉由與含有環Q3之經取代或未經取代之芳香基鹵化物雜芳基鹵化物或芳香基假鹵化物或雜芳基假鹵化物進行反應，以製造具有通式(6)或(9)的化合物之步驟。本步驟可依據以1-1e2-3步驟為標準的方法進行。
(1-1e3步驟)
本步驟為將環Q3上之取代基R7a轉變成R7b之步驟，依據R7b之取代基之種類而有不同的合成法。R7b為烷基胺甲醯基氧基烷基、烷基胺甲醯基胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烷硫基羰基胺基烷基或烷磺醯基胺基烷基時藉由1-1e3-1步驟進行，此外，R7b為烷醯基烷基或烷醯基烯基時藉由1-1e3-2步驟來進行。
(1-1e3-1步驟)。
本步驟為由作為R7a之羥基烷基或具有胺基烷基的化合物導入作為R7b的(a)烷基胺甲醯基氧基烷基、或具有(b)烷基胺甲醯基胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烷硫基羰基胺基烷基、或烷磺醯基胺基烷基的化合物之步驟。R7b為(a)時，使用具有羥基烷基的化合物作為R7a，此外，R7b為(b)時，使用具有胺基烷基的化合物作為R7a，在惰性之溶劑中、鹼之存在下或不存在下，藉由與適當的反應化劑反應來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉 如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；或複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑等。
所使用的反應化劑隨R7b之取代基的種類而有不同，只要可以作為對應R7b之反應化劑使用，則無特別限定。較佳為R7b為烷基胺甲醯基氧基烷基及烷基胺甲醯基胺基烷基時可列舉異氰酸烷酯、為烷氧基羰基胺基烷基時可列舉如烷氧基羰基氯化物、為烷硫基羰基胺基烷基時可列舉(烷硫基)羰基氯化物、為烷磺醯基胺基烷基時可列舉烷基磺醯基氯化物。
所使用的鹼，只要在一般反應下可作為鹼使用，則無特別限定，較佳可列舉如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N-甲基啉、二甲吡啶、吡啶之有機鹼類；如碳酸鈉、碳酸鉀之鹼金屬碳酸鹽類；如碳酸鈣之鹼土金屬碳酸鹽類；如碳酸氫鉀之鹼金屬碳酸氫鹽類；如碳酸氫鈣之鹼土金屬碳酸氫鹽類；如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物類；如氫氧化鈣之鹼土金屬氫氧化物類；或如磷酸三鉀之磷酸鹼金屬鹽類。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為0℃至50℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-1e3-2步驟)
本步驟為由作為R7a之具有羥基烷基的化合物，導入具有作為R7b之烷醯基烷基、或烷醯基烯基的化合物之步驟，藉由對二級醇化合物使用適當的氧化劑來進行。所使用的氧化劑雖無特別限定，不過可從例如第四版實驗科學講座(21.有機合成III醛‧酮‧醌)、丸山和博等、日本化學會、丸善股份有限公司、1990等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。作為代表的氧化反應例可列舉例如使用鉻酸酐、氧化鉻(VI)-吡啶錯合物(Collins試藥)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、氧化鉻(VI)-硫酸-丙酮(Jones試藥)等之鉻酸之氧化反應、使用活性化二氧化錳之氧化反應、使用組合二環己碳二醯亞胺(DCC)、醋酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶錯合物、或草醯氯等與二甲亞碸(DMSO)之氧化反應、使用超原子化碘化合物(Dess-Martin試藥)之氧化反應等。
此外，在1-1e3步驟中R7a具有保護基時，進一步含有施行其脫保護之步驟，因應所使用的保護基，而可從例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等所記載之習知方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。在此，雖然記載關於選擇甲氧基甲基或第三丁基(二甲基)矽烷基或三異丙基矽烷基作為較佳的保護基，在惰性之溶劑中使用酸進行甲氧基甲基之脫保護的方法(1-1e3-3步驟)，在惰性之溶劑中使用酸進行第三丁基(二甲基)矽烷基或三異丙基矽烷基之脫保護的方法(1-1e3-4步驟)、或在惰性之溶劑中使用氟化物進行第三丁基(二甲基)矽烷基或三異丙基矽烷基之脫保護的方法(1-1e3-5步驟)，但本步驟並非限定於彼等者。
(1-1e3-3步驟)
本步驟為施行甲氧基甲基之脫保護的步驟，可依據以1-1a2步驟為標準的方法進行。
(1-1e3-4步驟)
本步驟為施行第三丁基(二甲基)矽烷基或三異丙基矽烷基之脫保護的步驟，可依據以1-1a2步驟為標準的方法進行。
(1-1e3-5步驟)
本步驟為施行脫保護第三丁基(二甲基)矽烷基或三異丙基矽烷基之步驟，在惰性之溶劑中使用氟化物來進行。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇、第三丁醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
作為所使用的氟化物，只要可在脫保護矽烷基中使用，則無特別限定，較佳可列舉如氟化四銨、氟化氫-吡啶、二氟三甲基矽酸參(二甲胺基)鋶鹽等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-2步驟)
1-2步驟為從具有通式(3)的化合物中製造具有通式(1)的化合物之步驟。作為所需之反應，可列舉：1-2a步驟：保護基Pro1之脫保護反應；1-2b步驟：保護基Pro3之脫保護反應。
此外，因應需要可加入1-2c步驟：將R1b轉變成R1之反應；1-2d步驟：將R2a轉變成R2之反應。
也可依照1-2a至1-2d步驟任一順序進行。
(1-2a步驟)
本步驟為施行將保護基Pro1脫保護之步驟。因應使用的Pro1，而可從例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等所記載之習之方法中適當地選擇，本步驟依其來進行。在此雖記載，較佳為選擇作為Pro1之苄基，在氫氣環境下、惰性之溶劑中、添加劑之存在下或不存在下，使用觸媒將Pro1轉變成氫原子之方法(1-2a1步驟)，在能成為氫來源的有機化合物存在下、氮氣或氬氣環境下、惰性之溶劑中、添加劑之存在下或不存在下，使用觸媒將Pro1轉變成氫原子之方法(1-2a2步驟)、或在惰性之溶劑中，只要記載使用適當的酸將Pro1轉變成氫原子之方法(1-2a3步驟)，本步驟並非限定於彼等者。
(1-2a1步驟)
本步驟為在氫氣環境下、惰性之溶劑中、添加劑之存在下或不存在下，使用觸媒將Pro1轉變成氫原子之步驟。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
所使用的添加劑，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，可列舉例如鹽酸。
作為所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如鈀-活性碳、參(三苯基膦)氯化銠、氫氧化鈀等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為0℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為1分鐘至24小時，較佳為5分鐘至10小時。
反應結束後，本反應之目的化合物可藉由例如濾除不溶解物，並在減壓下濃縮濾液而得到。所得到的化合 物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
R2a為烯基時，在本步驟中將轉變成對應之烷基。
(1-2a2步驟)
本步驟為在能成為氫來源的有機化合物存在下、氮氣或氬氣環境下、惰性之溶劑中、添加劑之存在下或不存在下，使用觸媒將Pro1轉變成氫原子之步驟。
作為所使用的溶劑，只要不阻礙反應，且某種程度溶解起始物質時，則無特別限定，較佳為可列舉如苯、甲苯、二甲苯之芳香族烴類；如二氯甲烷、氯仿之鹵素系烴類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯之酯類；如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2二甲氧基乙烷之醚類；如甲醇、乙醇之醇類；如乙腈之腈類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺之醯胺類；如二甲基亞磺醯之亞磺醯類；複數有機溶劑之任意比率的混合溶劑；或此等與水之任意比率的混合溶劑等。
作為所使用的有機化合物，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，可列舉例如甲酸。
所使用的添加劑，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，可列舉例如鹽酸。
作為所使用的金屬觸媒，只要是在習知之方法中所使用者，並無特別限定，較佳可列舉例如鈀-活性碳、參(三苯基膦)氯化銠、氫氧化鈀等。
反應溫度隨原料化合物、試藥等而不同，通常為-100℃至150℃，較佳為-78℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、試藥等而不同，通常為5分鐘至24小時，較佳為10分鐘至6小時。
反應結束後，以例如濃縮反應混合物，加入如乙酸乙酯之有機溶劑，以水清洗後，分離含有目的化合物之有機層，以無水硫酸鈉等乾燥後，將溶劑餾除而得到本反應之目的化合物。
所得到的化合物，必要的話可以藉由一般方法，例如再結晶、再沈殿、矽膠管柱層析法等更進一步予以精製。
(1-2a3步驟)
本步驟為在惰性之溶劑中使用適當的酸將Pro1轉變成氫原子之步驟。本步驟可依據以1-1a2步驟為標準之方法進行。
(1-2b步驟)
本步驟為施行將保護基Pro3脫保護之步驟。本步驟可依據以1-1a步驟為標準之方法進行。Pro3為苄基時，本步驟可依據以1-2a1步驟為標準之方法進行。
(1-2c步驟)
本步驟為將R1b轉變成R1之步驟。本步驟可依據以1-1e2步驟為標準之方法進行。此外，因應需要包含將環 Q3上之取代基R7b轉變成R7之步驟，可依據以1-1e3步驟為標準之方法進行。
(1-2d步驟)
本步驟為將R2a轉變成R2之步驟，R2a為烯基時，依據以1-2a1步驟為標準之方法可將該烯基轉變成對應之烷基。
(第2步驟)
第2步驟為製造在第1步驟所使用之化合物(2)之步驟。
在上述中，R1a表示與前述意義相同，Pro5表示選自習知之保護基(例如Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999等)各個官能基之保護基。Pro5只要在反應中安定地存在，又不阻礙反應的話，則無特別限定，較佳為甲基。
具有通式(2)的化合物係可使用習知之方法[例如(i)將以習知之方法為標準合成而成之取代乙烷亞胺醯胺(10)與2-烷基氧基-3-側氧琥珀酸二酯(11)在鹼存在下縮合之方法：Dreher,S.D.,Ikemoto,N.,Gresham,V.,Liu,J.,Dormer,P.G.,Balsells,J.,Mathre,D.,Novak.T.,Armstrong III,J.D.,Tetrahedron Lett.,2004,45,6023；或(ii)將N-羥基取代乙烷亞胺醯胺類(12)與乙炔二甲酸二酯(13)縮合之方法：Culbertson,T.P.,J.Heterocycl.Chem.,1979,16,1423]或以習知之方法為標準來合成。
藉由上述之各步驟所得到的反應生成物係被單離、精製而作為無溶劑合物、其鹽或水合物等之各種溶劑合物。鹽可藉由一般方法製造。單離或精製則適合使用萃取、濃縮、餾除、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等之一般方法來進行。
各種異構物係利用異構物間之物理化學的性質差異，可藉由一般方法單離。例如光學異構物可藉由一般的光學離析(例如分化結晶化或層析法等)予以分離。此外，光學異構物可藉由適當的光學活性原料化合物予以製造。
含有本發明之化合物作為有效成分之製劑，係使用一般製劑所用之載體、賦形劑等之添加劑所調製。本發明之化合物的投予係可以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等形態之經口投予、或注射劑(例如靜脈注射、肌肉注射等)、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等形態之非經口投予。本發明之化合物之投予量及投予 次數係考量到症狀、投予對象之年齡或性別等，而因應個別情況而適宜地決定。經口投予時，投予量通常為成人每次0.001mg/kg至100mg/kg，靜脈投予時，投予量通常為成人每次0.0001mg/kg至10mg/kg。投予次數通常從1天1次至6次或1天1次至7天1次。對接受透析之患者之投予，也可在該患者接受各項透析之前後(較佳為透析之前)投予1次。
根據本發明之用以經口投予之固體製劑，可為錠劑、散劑、顆粒劑等。此種製劑係藉由一個或其以上之活性物質與惰性賦形劑、潤滑劑、崩解劑或溶解輔助劑等混合，而依照一般方法所製造。賦形劑可為例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖。潤滑劑可為例如硬脂酸鎂。崩解劑可為例如羧甲基澱粉鈉。錠劑或丸劑視需要也可以糖衣或胃溶性或腸溶性被覆劑加以被膜。
用以經口投予之液體製劑可為藥劑上容許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等。此種製劑含有一般所使用的惰性溶劑(例如精製水、乙醇)，也可進一步含有可溶化劑、濕潤劑、懸浮化劑、甘味劑、矯味劑、芳香劑、或防腐劑。
用以非經口投予之注射劑可為無菌之水性或非水性液劑、懸浮劑或乳劑。注射劑用之水性溶劑可為例如蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用之非水性溶劑可為例如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油之植物油，如乙醇之醇類或聚山梨醇酯80(藥典名)。此種製劑也可進一步含有等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定劑或 溶解輔助劑。此等之製劑可藉由例如細菌截留過濾器過濾，再藉由配合殺菌劑或放射線照射使其無菌化。此外，也可在使用之前將無菌之固體組成物於無菌之水或注射用溶劑溶解或懸浮所得到的組成物作為此等之製劑使用。
〔實施例〕
以下記載實施例、試驗例，並進一步詳細地說明本發明，但本發明之範圍並非受限於此等者。
(實施例1)
{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸鹽酸鹽
(1)4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將氰基甲基膦酸二乙酯(16mL,100mmol)溶解於四氫呋喃(360mL)中，在氮氣環境下，於-70℃加入鋰六甲基二矽胺之四氫呋喃溶液(1M,100mL,100mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(18g,91mmol)之四氫呋喃溶液(36mL)後，於相同溫度攪拌40分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和氯化銨水溶液洗淨。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(22g)(產率定量的)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：5.19(1H,s),3.56-3.46(4H,m),2.56(2H,t,J=5Hz),2.33(2H,t,J=5Hz),1.48(9H,s).
(2)4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(氰基亞甲基)哌啶-1-二甲酸第三丁酯(20g,91mmol)溶解於乙酸乙酯(400mL)中，加入10%鈀-活性碳(3.0g)，在氫氣環境下，於室溫攪拌3.5小時。以Celite(矽藻土)過濾反應液，在減壓下濃縮濾液。藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(23g)(產率定量的)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：4.24-4.0.7(2H,m),2.78-2.64(2H,m),2.32(2H,d,J=6Hz),1.89-1.75(3H,m),1.46(9H,s),1.32-1.21(2H,m).
(3)4-(2-胺基-2-亞胺乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯乙酸鹽
將4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(23g)溶解於乙醇(200mL)中，加入羥基胺水溶液(50%,17mL,170mmol)後，加熱回流3.5小時。冷卻反應液後，藉由在減壓下濃縮，而得到無色無定形固體的4-[2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
將其溶解於1,4-二烷(100mL)中，於室溫加入乙酸酐(17mL,180mmol)及三乙胺(15mL,180mmol)後，於相同溫度攪拌2小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、稀鹽酸及水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾除溶劑，藉由將所得到的固體以己烷洗淨，而得到白色固體的4-[2-(乙醯氧基亞胺基)-2-胺乙基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
將其溶解於乙醇(200mL)及二氯甲烷(40mL)中，加入10%鈀-活性碳(3.6g)，在氫氣環境下，於室溫 攪拌5小時。以Celite過濾反應液後，藉由在減壓下濃縮濾液，而得到白色固體的標的化合物(24g,79mmol)(產率85%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：3.99-3.86(2H,m),2.81-2.58(2H,m),2.23(2H,d,J=8Hz),1.85(1H,m),1.64(3H,s),1.64-1.56(2H,m),1.40(9H,s),0.99-1.08(2H,m).
(4)5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將二異丙基胺(30mL,210mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)中，在3℃滴入正丁基鋰之己烷溶液(2.77M,77mL,210mmol)後，藉由在-78℃攪拌30分鐘，調製鋰二異丙基醯胺(LDA)之四氫呋喃溶液。
將草酸第三丁甲酯(34g,210mmol)及(苄氧基)乙酸甲酯(35g,190mmol)溶解於四氫呋喃(250mL)中，在氮氣環境下，於-78℃滴入調製的LDA之四氫呋喃溶液後，於相同溫度攪拌3小時。將反應液徐徐地升溫至-40℃後，加入鹽酸(2M,210mL)，以乙酸乙酯萃取。 將萃取液以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥有機層後，藉由在減壓下餾除溶劑，而得到黃色油狀物質的2-(苄氧基)-3-側氧琥珀酸4-第三丁1-甲酯(62g)。
將其一部分(36g,120mmol)及4-(2-胺基-2-亞胺乙基)哌啶-1-二甲酸第三丁基乙酸鹽(24g,79mmol)溶解於甲醇(240mL)中，於3℃加入甲醇鈉之甲醇溶液(28%,48mL,240mmol)後，於室溫攪拌14.5小時。於反應液中加入鹽酸(1M,130mL)後，藉由過濾所析出的固體，而得到白色固體的標的化合物(26g,52mmol)(產率66%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.47-7.44(2H,m),7.40-7.31(3H,m),5.23(2H,s),4.21-3.91(2H,m),2.74-2.58(2H,m),2.62(2H,d,J=7Hz),2.06(1H,m),1.69-1.60(2H,m),1.53(9H,s),1.43(9H,s),1.28-1.16(2H,m).
(5)5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸第三丁酯(5.0g,10mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)中，於-78℃加入三氟甲烷磺酸酐(2.1mL,12mmol)及三乙胺(2.1mL,15mmol)後，於相同溫度攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應液後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到黃色油狀物質的標的化合物(6.0g,9.5mmol)(產率95%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.44-7.36(5H,m),5.14(2H,s),4.21-3.95(2H,m),2.88(2H,d,J=7Hz),2.80-2.62(2H,m),2.07(1H,m),1.67-1.60(2H,m),1.57(9H,s),1.46(9H,s),1.27-1.17(2H,m).
(6)5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}嘧啶-4-甲酸第三丁酯(6.0g,9.5mmol)溶解於四氫呋喃(90mL)中，於室溫加入甲基硼酸(1.8g,30mmol)、氧化銀(6.7g,29mmol)、 碳酸鉀(4.0g,29mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.78g,0.96mmol)後，在氮氣環境下，加熱回流3小時。將反應液冷卻至室溫後，濾除不溶解物。在減壓下濃縮濾液後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到黃色油狀物質的標的化合物(4.4g,8.8mmol)(產率93%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.44-7.34(5H,m),5.00(2H,s),4.17-3.98(2H,m),2.85(2H,d,J=7Hz),2.77-2.64(2H,m),2.44(3H,s),2.09(1H,m),1.66-1.59(2H,m),1.59(9H,s),1.45(9H,s),1.30-1.19(2H,m).
(7)5-(苄氧基)-6-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽
將5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯(4.4g,8.8mmol)溶解於乙酸乙酯(44mL)中，加入氯化氫乙酸乙酯溶液(4M,68mL,270mmol)後，於室溫攪拌3小時。藉由於反應 液加入己烷(100mL)及乙酸乙酯(100mL)而析出固體。過濾取得所得到的固體，藉由在減壓下乾燥，而得到白色固體的標的化合物(3.7g,8.5mmol)(產率95%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.47-7.34(5H,m),4.99(2H,s),3.26-3.18(2H,m),2.90-2.78(2H,m),2.78(2H,d,J=7Hz),2.46(3H,s),2.12(1H,m),1.78-1.70(2H,m),1.51(9H,s),1.51-1.39(2H,m).
(8)5-(苄氧基)-2-({1-[4’-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
於甲苯(50mL)中懸浮5-(苄氧基)-6-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.0g,2.3mmol)、[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷(0.92g,2.4mmol)、第三丁醇鈉(0.67g,7.0mmol)、2-二環己膦基-2,,4’,6’-三異丙基聯苯(X-PHOS)(0.11g,0.23mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.11g,0.12mmol)，在氮氣環境下，加熱回流3小時。將反應液冷卻至室溫，以Celite過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到 黃色油狀物質的標的化合物(0.98g,1.4mmol)(產率61%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.52(2H,d,J=8Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.45-7.32(7H,m),6.99(2H,d,J=8Hz),5.01(2H,s),4.76(2H,s),3.73(2H,d,J=12Hz),2.91(2H,d,J=7Hz),2.75(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.17-2.06(1H,m),1.80(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.54(2H,q,J=12Hz),0.95(9H,s),0.11(6H,s).
(9)5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將5-(苄氧基)-2-({1-[4’-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯(0.98g,1.4mmol)溶解於1,4-二烷(10mL)中，加入氯化氫二烷溶液(4M,1.0mL,4.0mmol)後，於室溫攪拌1.5小時。於反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液使之中和，以乙酸乙酯萃取後，藉由在減壓下濃縮有機層，而得到黃色油狀物質的標的化合物(0.81g,1.4mmol)(產率99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.56(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),7.45-7.34(7H,m),7.00(2H,d,J=8Hz),5.01(2H,s),4.72(2H,s),3.73(2H,d,J=12Hz),2.91(2H,d,J=7Hz),2.76(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.17-2.06(1H,m),1.80(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.54(2H,q,J=12Hz).
(10)({[5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯(0.81g,1.4mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉水溶液(5M,10mL,50mmol)後，於50℃攪拌15分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入鹽酸(5M,10mL,50mmol)後，以乙酸乙酯萃取。藉由在減壓下濃縮有機層，而得到黃色固體的5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸。
將其溶解於四氫呋喃(10mL)及甲醇(10mL)的混合溶劑中，加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽(0.30g,2.1mmol)、 4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基氟硼化氯(0.51g,1.8mmol)及N-甲基啉(0.39mL,3.5mmol)後，於室溫攪拌14小時。在減壓下濃縮反應液，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)，而得到黃色固體的標的化合物(0.32g,0.53mmol)(產率38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.36(1H,t,J=6Hz),7.56(2H,d,J=8Hz),7.52-7.47(4H,m),7.43-7.34(5H,m),7.00(2H,d,J=8Hz),5.12(2H,s),4.73(2H,d,J=6Hz),4.30-4.19(4H,m),3.75(2H,d,J=12Hz),2.90(2H,d,J=7Hz),2.78(2H,t,J=12Hz),2.47(3H,s),2.17-2.07(1H,m),1.79(2H,d,J=12Hz),1.59-1.48(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz).
(11)({[2-({1-[4’-(疊氮甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.91g,1.5mmol)及四溴化碳(0.75g,2.3mmol)溶解於二氯甲烷(22mL)中，加入1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.46g,1.1mmol)後，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入疊氮化鈉 (0.29g,4.5mmol)後，進一步於室溫攪拌一晚。於反應液中加入飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下將溶劑餾除後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到淡黃色固體的標的化合物(0.40g,0.64mmol)(產率42%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.36(1H,t,J=5Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),7.53-7.47(4H,m),7.42-7.33(5H,m),7.00(2H,d,J=8Hz),5.12(2H,s),4.36(2H,s),4.27(2H,q,J=7Hz),4.25(2H,d,J=5Hz),3.76(2H,d,J=12Hz),2.90(2H,d,J=7Hz),2.79(2H,t,J=12Hz),2.47(3H,s),2.19-2.06(1H,m),1.79(2H,d,J=12Hz),1.59-1.51(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz).
(12)({[2-({1-[4’-(胺甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[2-({1-[4’-(疊氮甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.34g,0.53mmol)溶解於乙酸乙酯(15mL)中，加入三苯基膦(0.28g,1.1mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應 液中加入水(0.096mL,5.3mmol)後，進一步於室溫攪拌25小時。在減壓下將反應液濃縮後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到淡黃色固體的標的化合物(0.30g,0.49mmol)(產率92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37(1H,t,J=5Hz),7.56-7.46(6H,m),7.41-7.32(5H,m),7.00(2H,d,J=9Hz),5.12(2H,s),4.27(2H,q,J=7Hz),4.25(2H,d,J=5Hz),3.89(2H,s),3.74(2H,d,J=12Hz),2.90(2H,d,J=7Hz),2.78(2H,t,J=12Hz),2.47(3H,s),2.18-2.03(1H,m),1.78(2H,d,J=12Hz),1.65-1.43(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz).
(13)({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[2-({1-[4’-(胺甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.11g,0.17mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入氯甲酸乙酯(0.025mL,0.26mmol)及三乙胺(0.036mL,0.26 mmol)後，於室溫攪拌1小時。於反應液加入飽和氯化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(0.040g,0.059mmol)(產率33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.36(1H,t,J=5Hz),7.55-7.45(6H,m),7.42-7.29(5H,m),7.00(2H,d,J=9Hz),5.12(2H,s),4.96(1H,brs),4.39(2H,d,J=6Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),4.25(2H,d,J=5Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),3.75(2H,d,J=12Hz),2.90(2H,d,J=7Hz),2.78(2H,t,J=12Hz),2.47(3H,s),2.19-2.05(1H,m),1.79(2H,d,J=12Hz),1.60-1.47(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.26(3H,t,J=7Hz).
(14){[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯
將({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基} 胺基)乙酸乙酯(0.039g,0.057mmol)溶解於乙醇(3mL)及二氯甲烷(2mL)的混合溶劑中，加入10%鈀-活性碳(0.020g)後，在氫氣環境下，於室溫攪拌30分鐘。以Celite過濾反應液，藉由在減壓下濃縮濾液而析出固體。過濾所得到的固體，藉由在減壓下乾燥，而得到淡黃色固體的標的化合物(0.033g,0.056mmol)(產率98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=5Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.98(1H,brs),4.39(2H,d,J=6Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=5Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),3.73(2H,d,J=12Hz),2.83(2H,d,J=7Hz),2.76(2H,t,J=12Hz),2.54(3H,s),2.13-1.99(1H,m),1.78(2H,d,J=12Hz),1.57-1.45(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),1.26(3H,t,J=7Hz).
(15){[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸鹽酸鹽
將{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯(0.033g,0.056mmol)溶解於甲醇(1mL)及四氫呋喃(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鈉水溶液(1M,0.56mL)後，於室溫攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應液，藉由於所得到的殘留物加入鹽酸(1M,0.56mL)而析出固體。過濾所得到的固體，藉由在減壓下乾燥，而得到 淡褐色固體的標的化合物(0.026g,0.043mmol)(產率77%)。
MS m/z：562(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.83(1H,brs),11.96(1H,brs),9.50(1H,t,J=6Hz),7.93(2H,brs),7.82(2H,d,J=8Hz),7.72(1H,t,J=6Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),4.02(2H,d,J=6Hz),4.01(2H,q,J=7Hz),3.57(4H,brs),2.86(2H,d,J=7Hz),2.46(3H,s),2.43-2.31(1H,m),2.11-1.78(4H,m),1.17(3H,t,J=7Hz).
(實施例2)
({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸鹽酸鹽
(1)({[5-(苄氧基)-2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將以實施例1-(12)所得到的({[2-({1-[4’-(胺基甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.29g,0.48mmol)溶解於二氯甲烷(12mL)中，加入(乙硫基)羰基氯(0.075mL,0.72mmol)及三乙胺(0.10mL,0.72mmol)後，於室溫攪拌30分鐘。於反應液加入飽和氯化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取後，將萃取液以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到淡黃色固體的標的化合物(0.20g,0.29mmol)(產率59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.36(1H,t,J=5Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.51-7.45(4H,m),7.42-7.34(3H,m),7.31(2H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=9Hz),5.59(1H,brs),5.12(2H,s),4.50(2H,d,J=5Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),4.25(2H,d,J=5Hz),3.75(2H,d,J=12Hz),2.96(2H,q,J=7Hz),2.90(2H,d,J=7Hz),2.77(2H,t,J=12Hz),2.47(3H,s),2.18-2.05(1H,m),1.79(2H,d,J=12Hz),1.63-1.47(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.31(3H,t,J=7Hz).
(2)({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[5-(苄氧基)-2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.13g,0.19mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，在氮氣環境下，加入三氟乙酸(3mL)後，於室溫攪拌18小時。在減壓下濃縮反應液後，以二氯甲烷稀釋，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下餾除溶劑，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱式層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到淡黃色固體的標的化合物(0.11g,0.19mmol)(產率98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=6Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J=9Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=9Hz),5.60(1H,brs),4.50(2H,d,J=5Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=6Hz),3.74(2H,d,J=13Hz),2.96(2H,q,J=7Hz), 2.83(2H,d,J=7Hz),2.77(2H,t,J=13Hz),2.54(3H,s),2.13-2.01(1H,m),1.78(2H,d,J=13Hz),1.58-1.45(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),1.32(3H,t,J=7Hz).
(3)({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸鹽酸鹽
將({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.023g,0.038mmol)溶解於1,4-二烷(2mL)中，於室溫加入鹽酸(1M,1mL)後，於80℃攪拌1小時。在減壓下濃縮乾燥反應液後，將所得到的殘留物溶解於水(2mL)及1,4-二烷(1mL)的混合溶劑中，藉由將此加以冷凍乾燥，而得到淡褐色固體的標的化合物(0.023g,0.037mmol)(產率98%)。
MS m/z：578(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.87(1H,brs),11.95(1H,brs),9.46(1H,t,J=6Hz),8.69(1H,t,J=6Hz),7.75(4H,brs),7.64(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,d,J=8Hz),4.37(2H,brs),4.33(2H,d,J=6Hz),4.02(2H,d,J=6Hz),3.63(2H,brs),2.85(2H,d,J=6Hz),2.80(2H,q,J=7Hz),2.46(3H,s),2.37-2.21(1H,m),1.91-1.77(4H,m),1.19(3H,t,J=7Hz).
(實施例3)
({[2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1){[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯
將[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(0.66g,2.3mmol)溶解於1,4-二烷(13mL)中，於室溫加入雙二硼烷(0.77g,3.0mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.13g,0.15mmol)及乙酸鉀(0.68g,6.9mmol)後，於85℃攪拌19小時。將反應液冷卻至室溫後，加入二氯甲烷及水予以分液，以二氯甲烷萃取水層。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水 溶液洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由在減壓下餾除溶劑，而得到油狀物質的標的化合物(1.13g)(產率定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(1H,brs),8.02(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.25(1H,d,J=8Hz),5.57(1H,brs),4.73-4.70(2H,m),1.46(9H,s),1.35(12H,s).
(2)5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
以實施例1-(8)為標準，使用1,4-二溴苯代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到橙色油狀物質的標的化合物(產率18%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.46-7.35(5H,m),7.31(2H,d,J=8Hz),6.80(2H,d,J=8Hz),5.01(2H,s),3.62(2H,d,J=12Hz),2.89(2H,d,J=7Hz),2.69(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.15-2.03(1H,m),1.77(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.51(2H,q,J=12Hz).
(3)({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例1-(10)為標準，使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯，而得到油狀物質的標的化合物(產率94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.34(1H,t,J=6Hz),7.53-7.47(2H,m),7.43-7.31(5H,m),6.79(2H,d,J=8Hz),5.11(2H,s),4.26(2H,q,J=7Hz),4.24(2H,d,J=6Hz),3.63(2H,brs),2.88(2H,d,J=7Hz),2.71(2H,dt,J=12Hz,4Hz),2.46(3H,s),2.15-2.03(1H,m),1.75(2H,brs),1.56-1.42(2H,m),1.31(3H,t,J=7Hz).
(4)({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.61g,1.0mmol)及{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯(0.76g,2.3mmol)溶解於甲苯(24mL)、乙醇(3mL)及水(6mL)的混合溶劑中，於室溫加入肆(三苯基膦)鈀(0.12g,0.11mmol)及碳酸鈉(0.33g,3.1mmol)後，加熱回流18小時。將反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液予以分液。將水層以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥合併的有機層。於減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到褐色無定形固體的標的化合物(0.24g,0.33mmol)(產率32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.72(1H,d,J=4Hz),8.35(1H,t,J=6Hz),7.80(1H,dd,J=8Hz,4Hz),7.50-7.25(8H,m),7.01(2H,d,J=8Hz),5.52(1H,brs),5.12(2H,s),4.46(2H,d,J=6Hz),4.26(2H,q,J=7Hz),4.24(2H,d,J=6Hz),3.76(2H,brs),2.89(2H,d,J=7Hz),2.84-2.75(2H,m),2.46(3H,s),2.20-2.08(1H,m),1.79(2H,brs),1.60-1.48(2H,m),1.47(9H,s),1.32(3H,t,J=7Hz).
(5)({[2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(14)、1-(15)為標準，使用({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3- 基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率61%)。
MS m/z：589(M-H)-；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.89(1H,brs),11.92(1H,brs),9.41(1H,t,J=6Hz),8.71(1H,d,J=3Hz),7.96(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.45(1H,t,J=6Hz),7.27(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),4.00(2H,d,J=6Hz),3.76(2H,brs),2.82-2.66(4H,m),2.44(3H,s),2.18-2.05(1H,m),1.78-1.62(2H,m),1.45-1.25(2H,m),1.41(9H,s).
(實施例4)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)[({2-[(1-{4-[6-(胺甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽
將以實施例3-(4)所得到的({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.11g,0.15mmol)溶解於二氯甲烷(2.5mL)中，加入氯化氫二烷溶液(4M,2.5mL,10mmol)後，於室溫攪拌1小時。藉由在減壓下濃縮反應液，而得到標的化合物(0.13g)(產率定量的)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(1H,t,J=6Hz),8.96(1H,brs),8.46(3H,brs),8.23(1H,d,J=6Hz),7.90(2H,brs),7.62(1H,d,J=6Hz),7.53-7.35(4H,m),5.05(2H,s),4.29-4.21(2H,m),4.13(2H,q,J=7Hz),4.06(2H,d,J=6Hz),3.68-3.57(4H,m),2.86(2H,d,J=7Hz),2.42(3H,s),2.36-2.30(1H,m),1.85(4H,brs),1.20(3H,t,J=7Hz).
(2)({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
於二氯甲烷(5mL)懸浮[({2-[(1-{4-[6-(胺甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.13g)，加入甲烷磺醯基氯(0.45mL,5.8mmol)及三乙胺(0.13mL,0.96mmol)後，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水及二氯甲烷予以分液後，以二氯甲烷萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠薄層層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到固體的標的化合物(0.090g,0.13mmol)(產率85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.74(1H,t,J=2Hz),8.35(1H,t,J=5Hz),7.83(1H,dd,J=8,2Hz),7.55-7.46(4H,m),7.43-7.34(3H,m),7.31(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),5.56(1H,brs),5.12(2H,s),4.46(2H,d,J=5Hz),4.30-4.20(4H,m),3.77(2H,brs),2.94-2.87(2H,m),2.93(3H,s),2.86-2.76(2H,m),2.47(3H,s),2.20-2.08(1H,m),1.78(2H,brs),1.59-1.45(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz).
(3)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(14)、1-(15)為標準，使用({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙.酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率73%)。
MS m/z：567(M-H)-；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.88(1H,brs),11.90(1H,s),9.40(1H,t,J=6Hz),8.76(1H,d,J=2Hz),8.01(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.66(1H,t,J=6Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=8Hz),4.27(2H,d,J=6Hz),4.00(2H,d,J=6Hz),3.77(2H,brs),2.94(3H,s),2.81-2.65(4H,m),2.44(3H,s),2.23-2.05(1H,m),1.68(2H,brs),1.43-1.23(2H,m).
(實施例5)
({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
於四氫呋喃(3mL)懸浮以實施例4-(1)所得到的[({2-[(1-{4-[6-(胺甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽(0.079g)，於室溫加入異氰酸乙酯(0.046mL,0.58mmol)及三乙胺(0.064mL,0.46mmol)後，於室溫攪拌5小時。於反應液加入水及二氯甲烷予以分液後，以二氯甲烷萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠薄層層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到固體的標的化合物(0.054g,0.079mmol)(產率82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.70(1H,d,J=2Hz),8.35(1H,t,J=5Hz),7.80(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.54-7.45(3H,m),7.42-7.25(5H,m),7.01(2H,d,J=8Hz),5.39(1H,brs),5.12(2H,s),4.60(1H,brs),4.50(2H,d,J=5Hz),4.29-4.21(4H,m),3.77(2H,brs),3.29-3.17(2H,m),2.89(2H,d,J=7Hz),2.85-2.74(2H,m),2.46(3H,s),2.18-2.07(1H,m),1.78(2H,brs),1.60-1.47(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.15(3H,t,J=7Hz).
(2)({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(14)、1-(15)為標準，使用({[5-(苄氧基)-2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率27%)。
MS m/z：560(M-H)-；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(1H,brs),8.71(1H,d,J=2Hz),7.94(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),6.45(1H,t,J=6Hz),6.09(1H,t,J=6Hz),4.29(2H,d,J=6Hz),3.75(2H,brs),3.60(2H,brs),3.07-3.00(2H,m),2.79-2.65(2H,m),2.76(2H,d,J=8Hz),2.42(3H,s), 2.12-1.98(1H,m),1.69(2H,brs),1.42-1.27(2H,m),1.00(3H,t,J=6Hz).
(實施例6)
({[2-({1-[4-(6-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(13)~1-(15)為標準，使用以實施例4-(1)所得到的[({2-[(1-{4-[6-(胺甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽代替({[2-({1-[4’-(胺甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率45%)。
MS m/z：563(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.91(1H,brs),11.93(1H,brs),9.40(1H,t,J=6Hz),8.72(1H,d,J=2Hz),7.96(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.71(1H,t,J=6Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),4.27(2H,d,J=6Hz),4.07-3.97(4H,m),3.76(2H, brs),2.77(2H,d,J=8Hz),2.77-2.66(2H,m),2.44(3H,s),2.18-2.05(1H,m),1.68(2H,brs),1.42-1.29(2H,m),1.18(3H,t,J=7Hz).
(實施例7)
({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)乙基胺基甲酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯
將(5-溴吡啶-2-基)甲醇(1.0g,5.4mmol)溶解於四氫呋喃(15mL)中，於室溫加入異氰酸乙酯(1.3mL,16mmol)及三乙胺(0.76mL,5.5mmol)後，於45℃攪拌8小時，進一步於室溫攪拌3日。於反應液加入二氯甲烷及水予以分液後，以二氯甲烷萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液 洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到固體的標的化合物(1.2g,4.4mmol)(產率81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.64(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.26(1H,d,J=8Hz),5.16(2H,s),4.82(1H,brs),3.30-3.21(2H,m),1.16(3H,t,J=7Hz).
(2)乙基胺基甲酸[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲酯
以實施例3-(1)為標準，使用乙基胺基甲酸(5-溴吡啶-2-基)甲酯代替[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，而得到油狀物質的標的化合物(產率定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.91(1H,d,J=2Hz),8.06(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),5.22(2H,s),4.85(1H,brs),3.31-3.22(2H,m),1.35(12H,s),1.15(3H,t,J=7Hz).
(3)({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例3-(4)、1-(10)、2-(2)、1-(15)為標準，使用以實施例3-(2)所得到的5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，及使用乙基胺基甲酸[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲酯代替{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯，而得到固體的化合物(產率35%)。
MS m/z：563(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.93(1H,brs),11.95(1H,brs),9.40(1H,t,J=6Hz),8.78(1H,d,J=2Hz),8.01(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.57(2H,d,J=8Hz),7.40-7.34(2H,m),7.03(2H,d,J=8Hz),5.07(2H,s),3.98(2H,d,J=6Hz),3.78(2H,brs),3.09-3.00(2H,m),2.78(2H,d,J=7Hz),2.78-2.67(2H,m),2.44(3H,s),2.18-2.04(1H,m),1.68(2H,brs),1.42-1.30(2H,m),1.03(3H,t,J=7Hz).
(實施例8)
{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸
(1)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}吡啶
以實施例3-(1)為標準，使用5-溴-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}吡啶代替[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，而得到油狀物質的標的化合物(產率定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.83(1H,d,J=2Hz),8.09(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.58(1H,d,J=2Hz),4.95(2H,s),1.35(12H,s),1.25-1.17(3H,m),1.09(18H,d,J=7Hz).
(2)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例3-(4)、1-(10)、1-(14)為標準，使用以實施例3-(2)所得到的5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，及使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}吡啶代替{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯，而得到油狀物質的標的化合物(產率26%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.68(1H,d,J=2Hz),8.49(1H,t,J=5Hz),7.86(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.60(1H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),4.96(2H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=5Hz),3.75(2H,brs),2.83(2H,d,J=7Hz),2.83-2.78(2H,m),2.54(3H,s),2.14-2.05(1H,m),1.78(2H,brs),1.58-1.45(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.25-1.16(3H,m),1.11(18H,d,J=7Hz).
(3)[({5-羥基-2-[(1-{4-[6-(羥甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
將({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.26g,0.39mmol)溶解於吡啶(12mL)中，於0℃加入氫化氟-吡啶(4.0mL)後，於室溫攪拌18小時。以二氯甲烷稀釋反應液後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液予以分液。以二氯甲烷萃取水層，以飽和氯化鈉水溶液洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑，將所得到的殘留物溶解於二氯甲烷中，藉由將加入己烷所析出的固體過濾，而得到固體的標的化合物(0.18g,0.35mmol)(產率92%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.82(1H,s),9.50(1H,t,J=5Hz),8.71(1H,d,J=2Hz),7.98(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.02(2H,d,J=8Hz),5.40(1H,t,J=5Hz),4.56(2H,d,J=5Hz),4.14(2H,q,J=7Hz),4.07(2H,d,J=5Hz),3.76(2H,brs),2.78(2H,d,J=7Hz),2.77-2.68(2H,m),2.44(3H,s),2.17-2.05(1H,m),1.67(2H,brs),1.41-1.30(2H,m),1.21(3H,t,J=7Hz).
(4)({[2-({1-[4-(6-甲醯基吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將[({5-羥基-2-[(1-{4-[6-(羥甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯(0.10g,0.19mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，於室溫加入二氧化錳(0.34g,3.9mmol)後，攪拌1.5小時。於反應液加入二氧化錳(0.34g,3.9mmol)後，進一步攪拌1小時。以Celite過濾反應液，藉由在減壓下濃縮乾燥固化濾液，而得到固體的標的化合物(0.067g,0.13mmol)(產率68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.38(1H,s),10.09(1H,s),8.99(1H,brs),8.49(1H,t,J=5Hz),8.05-7.99(2H,m),7.57(2H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=5Hz),3.82(2H,brs),2.89-2.78(4H,m),2.54(3H,s),2.18-2.04(1H,m),1.78(2H,brs),1.57-1.43(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz).
(5){[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯
將(2-側氧丙基)膦酸二甲基(0.039mL,0.29mmol)溶解於乙腈(1mL)中，加入氯化鋰(0.015g,0.34mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.059mL,0.34mmol)後，於室溫攪拌15分鐘。於反應液加入({[2-({1-[4-(6-甲醯基吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.044g,0.085mmol)之四氫呋喃(1.5mL)溶液後，進一步於室溫攪拌30分鐘。於反應液中加入二氯甲烷及水予以分液後，以二氯甲烷萃取水層。以飽和氯化鈉水溶液洗淨合併的有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠薄層層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到固體的標的化合物(0.041g,0.073mmol)(產率86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.87(1H,d,J=2Hz),8.49(1H,t,J=5Hz),7.86(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.56(1H,d,J=16Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.51(1H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=16Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=5Hz),3.78(2H,brs),2.85-2.76(2H,m),2.83(2H,d,J=7Hz),2.54(3H,s),2.42(3H,s),2.15-2.04(1H,m),1.78(2H,brs),1.58-1.45(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz).
(6){[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸
以實施例1-(15)為標準，使用{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯代替{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率87%)。
MS m/z：528(M-H)-；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.88(1H,brs),11.91(1H,s),9.41(1H,t,J=5Hz),8.94(1H,d,J=2Hz),8.09(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz),7.64(1H,d,J=16Hz),7.07(1H,d,J=16Hz),7.04(2H,d,J=8Hz),4.00(2H,d,J=5Hz),3.82(2H,brs),2.82-2.70(4H,m),2.44(3H,s),2.37(3H,s),2.20-2.07(1H,m),1.68(2H,brs),1.42-1.29(2H,m).
(實施例9)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
(1)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
將以實施例8-(5)所得到的{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯(0.037g,0.067mmol)溶解於乙酸乙酯(1mL)、甲醇(1mL)及四氫呋喃(2mL)的混合溶劑中，加入10%鈀-活性碳(0.029g)後，在氫氣環境下，於室溫攪拌1小時。以Celite過濾反應液，在減壓下濃縮濾液後，藉由將所得到的殘留物以矽膠薄層層析法(二氯甲烷/甲醇)精製，而得到固體的標的化合物(0.028g,0.050mmol)(產率75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.69(1H,d,J=2Hz),8.49(1H,t,J=5Hz),7.72(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.45(2H,d,J=8Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=5Hz),3.74(2H,brs),3.08(2H,t,J=6Hz),2.97(2H,t,J=6Hz),2.83(2H,d,J=7Hz),2.83-2.72(2H,m),2.54(3H,s),2.19(3H,s),2.14-2.00(1H,m),1.78(2H,brs),1.60-1.43(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz).
(2)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
以實施例1-(15)為標準，使用[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯代替{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯，而得到固體的標的化合物(產率51%)。
MS m/z：530(M-H)-；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.89(1H,brs),11.91(1H,s),9.41(1H,t,J=5Hz),8.68(1H,d,J=2Hz),7.88(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.28(1H,d,J=8Hz),7.01(2H,d,J=8Hz),4.00(2H,d,J=5Hz),3.75(2H,brs),2.98-2.86(4H,m),2.77(2H,d,J=7Hz),2.77-2.65(2H,m),2.44(3H,s),2.15-2.05(1H,m),2.13(3H,s),1.67(2H,brs),1.42-1.29(2H,m).
(實施例10)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
(1)1-[4-(4-溴苄基)苯基]丁烷-2-醇
將氯化正丁基鎂之四氫呋喃溶液(2M,1.0mL,2.0mmol)稀釋於四氫呋喃(2mL)，在氮氣環境下，於0℃加入正丁基鋰之己烷溶液(2.6M,1.5mL,4.0mmol)後，藉由於相同溫度攪拌20分鐘，調製成三正丁基鎂鋰之四氫呋喃溶液。
將4,4’-二溴二苯基甲烷(1.6g,4.9mmol)溶解於四氫呋喃(10mL)中，在氮氣環境下，於0℃加入三正丁基鎂鋰之四氫呋喃溶液後，於相同溫度攪拌1小時。於反應液加入2-乙氧基矽烷(0.47mL,5.4mmol)後，於室溫下升溫，進一步攪拌15小時。於反應液加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(0.39g,1.2mmol)(產率25%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.40(2H,d,J=8Hz),7.15(2H,d,J=8Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),7.06(2H,d,J=8Hz),3.90(2H,s),3.76-3.68(1H,m),2.81(1H,dd,J=14Hz,4Hz),2.62(1H,dd,J=14Hz,8Hz),1.61-1.47(2H,m),1.47(1H,d,J=4Hz),0.99(3H,t,J=8Hz).
(2){1-[4-(4-溴苄基)苄基]丙氧基}(第三丁基)二甲基矽烷
將1-[4-(4-溴苄基)苯基]丁烷-2-醇(0.39g,1.2mmol)及咪唑(0.16g,2.4mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，在氮氣環境下，加入第三丁基二甲基氯矽烷(0.36g,2.4mmol)後，於室溫攪拌1小時。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到無色油狀物質的標的化合物(0.49g,1.1mmol)(產率94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.40-7.36(2H,m),7.11-7.02(6H,m),3.89(2H,s),3.77-3.70(1H,m),2.70(1H,dd,J=13Hz,6Hz),2.65(1H,dd,J=13Hz,7Hz),1.51-1.36(2H,m),0.90(3H,t,J=7Hz),0.84(9H,s),-0.06(3H,s),-0.21(3H,s).
(3)[({5-羥基-2-[(1-{4-[4-(2-羥丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
以實施例1-(8)~1-(10)、1-(14)為標準，使用{1-[4-(4-溴苄基)苄基]丙氧基}(第三丁基)二甲基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到黃色油狀物質的標的化合物(產率47%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：11.36(1H,s),8.49(1H,t,J=6Hz),7.14-7.10(4H,m),7.06(2H,d,J=8Hz),6.87(2H,d,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),3.87(2H,s),3.75-3.68(1H,m),3.64-3.58(2H,m),2.82(2H,d,J=7Hz),2.80(1H,dd,J=13Hz,4Hz),2.70-2.63(2H,m),2.60(1H,dd,J=13Hz,9Hz),2.53(3H,s),2.06-1.96(1H,m),1.78-1.71(2H,m),1.57-1.44(4H,m),1.48(1H,d,J=4Hz),1.32(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz).
(4)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
將氧化鉻(0.040g,0.40mmol)及正過碘酸(9.1g,40mmol)溶解於乙腈(91ml)及水(0.70ml)的混合溶劑中，在氮氣環境下，藉由於室溫攪拌2小時，調製成氧化鉻-正過碘酸之乙腈溶液。
將[({5-羥基-2-[(1-{4-[4-(2-羥丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯(0.20g,0.35mmol)溶解於乙腈(5mL)中，在氮氣環境下，於0℃加入氧化鉻-正過碘酸之乙腈溶液(5mL)後，於相同溫度攪拌1.75小時。於反應液加入磷酸氫二鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，依序以亞硫酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到黃色油狀物質的標的化合物(0.10g,0.17mmol)(產率50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：11.35(1H,s),8.49(1H,t,J=6Hz),7.13(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),7.05(2H,d,J=8Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),3.87(2H,s),3.63(2H,s),3.65-3.58(2H,m),2.82(2H,d,J=7Hz),2.70-2.63(2H,m),2.53(3H,s),2.46(2H,q,J=7Hz),2.06-1.96(1H,m),1.78-1.71(2H,m),1.56-1.43(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.01(3H,t,J=7Hz).
(5)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
以實施例1-(15)之方法為標準，使用[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯代替{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯，而得到黃色固體的標的化合物(產率16%)。
MS m/z：545(M+H)+；
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.92(1H,brs),9.38(1H,t,J=6Hz),7.12(2H,d,J=8Hz),7.07(2H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=8Hz),6.83(2H,d,J=8Hz),3.99(2H,d,J=6Hz),3.78(2H,s),3.67(2H,s),3.61-3.55(2H,m),2.76(2H,d,J=7Hz),2.62-2.55(2H,m),2.48(2H,q,J=7Hz),2.43(3H,s),2.09-1.98(1H,m),1.69-1.61(2H,m),1.39-1.28(2H,m),0.89(3H,t,J=7Hz).
(實施例11)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)({[5-羥基-2-({1-[4’-(2-羥基丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例1-(8)~1-(10)、1-(14)之方法為標準，使用[2-(4’-溴聯苯-4-基)-1-甲基乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到白色固體的標的化合物(產率35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=6Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=6Hz),4.10-4.01(1H,m),3.73(2H,d,J=13Hz),2.84(2H,d,J=7Hz),2.83-2.67(4H,m),2.54(3H,s),2.12-2.01(1H,m),1.78(2H,d,J=13Hz),1.58-1.46(2H,m),1.55(1H,d,J=4Hz),1.33(3H,t,J=7Hz),1.28(3H,d,J=6Hz).
(2)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將草醯氯(0.046g,0.37mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，於-78℃滴入二甲基亞磺醯(0.057g,0.73mmol)後，於相同溫度攪拌10分鐘。於反應液滴入({[5-羥基-2-({1-[4’-(2-羥基丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.10g,0.018mmol)之二氯甲烷溶液(3mL)，於相同溫度攪拌40分鐘後，滴入三乙胺(0.20mL,1.5mmol)，放上30分鐘升溫至室溫。於反應液加入水，以二氯甲烷萃取後，以無水硫酸鈉乾燥萃取液。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(0.048g,0.087mmol)(產率48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=6Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=6Hz),3.73(2H,d,J=13Hz),3.72(2H,s),2.83(2H,d,J=7Hz),2.76(2H,t,J=6Hz),2.55(3H,s),2.19(3H,s),2.12-2.01(1H,m),1.78(2H,d,J=13Hz),1.58-1.46(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz).
(3)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
將({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.027g,0.050mmol)溶解於甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)及水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(0.010g,0.25mmol)後，於室溫攪拌15分鐘。在減壓下濃縮反應液後，藉由於殘留物加入鹽酸(1M)析出固體。過濾所得到的固體，藉由在減壓下乾燥，而得到淡黃白色固體的標的化合物(0.023g,0.045mmol)(產率90%)。
MS m/z：517(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.88(1H,brs),11.91(1H,brs),9.39(1H,t,J=6Hz),7.53(2H,d,J=8Hz),7.50(2H,d,J=8Hz),7.21(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.01(2H,d,J=6Hz),3.77(2H,s),3.77-3.71(2H,m),2.78(2H,d,J=7Hz),2.74-2.67(2H,m),2.44(3H,s),2.14(3H,s),2.15-2.05(1H,m),1.72-1.65(2H,m),1.42-1.31(2H,m).
(實施例12)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(8)~1-(10)、1-(14)、11-(2)、11-(3)之方法為標準，使用{(1S)-1-[(4’-溴聯苯-4-基)甲基]丙氧基}(第三丁基)二甲基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到淡褐色固體的標的化合物(產率5.7%)。
MS m/z：531(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.60(1H,brs),7.55-7.49(4H,m),7.34-7.24(4H,m),4.28(2H,d,J=6Hz),3.72(2H,s),3.71-3.68(2H,m),3.00-2.92(2H,m),2.89(2H,d,J=7Hz),2.51(2H,q,J=7Hz),2.53(3H,s),2.17-2.07(1H,brs),2.00-1.66(4H,m),1.05(3H,t,J=7Hz).
(實施例13)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)({[5-羥基-2-({1-[4’-(2-羥戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例1-(8)~1-(10)、1-(14)之方法為標準，使用{1-[(4’-溴聯苯-4-基)甲基]丁氧基}(第三丁基)二甲基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到白色固體的標的化合物(產率30%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=6Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=6Hz),3.96(1H,d,J=6Hz),3.88-3.83(1H,m),3.74-3.71(2H,m),2.84(2H,d,J=7Hz),2.75(2H,t,J=13Hz),2.66(1H,dd,J=13Hz,9Hz),2.54(3H,s),2.12-2.02(1H,m),1.80-1.76(2H,m),1.54-1.51(6H,m),1.49-1.39(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz).
(2)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
將({[5-羥基-2-({1-[4’-(2-羥戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯(0.41g,0.71mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中，於室溫加入Dess-Martin試藥(0.45g,1.1mmol)後，於相同溫度攪拌2小時。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，將萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到黃色固體的標的化合物(0.061g,0.11mmol)(產率15%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：11.37(1H,s),8.50(1H,t,J=5Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.49(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.00(2H,d,J=8Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),4.23(2H,d,J=5Hz),3.73(2H,d,J=12Hz),3.70(2H,s),2.84(2H,d,J=7Hz),2.76(2H,t,J=12Hz),2.55(3H,s),2.46(2H,t,J=7Hz),2.10-2.04(1H,m),1.78(2H,d,J=12Hz),1.64-1.56(2H,m),1.58-1.48(2H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,t,J=7Hz).
(3)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例11-(3)之方法為標準，使用({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯代替({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到黃色固體的標的化合物(產率83%)。
MS m/z：545(M+H)+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：11.47(1H,brs),8.58(1H,t,J=5Hz),7.54(2H,d,J=7Hz),7.50(2H,d,J=7Hz),7.27-7.24(4H,m),4.27(2H,d,J=5Hz),3.73-3.71(2H,m),3.71(2H,s),2.94-2.91(2H,m),2.88(2H,d,J=7Hz),2.54(3H,s),2.47(2H,t,J=7Hz),2.14-2.07(1H,m),1.88-1.80(4H,m),1.61(2H,q,J=7Hz),0.89(3H,t,J=7Hz).
(實施例14)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸鹽酸鹽
(1)1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酮
以實施例3-(1)之方法為標準，使用1-(3-溴苯基)丙酮代替[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，而得到白色固體的標的化合物(產率99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.72(1H,d,J=7Hz),7.64(1H,s),7.41-7.27(2H,m),3.70(2H,s),2.15(3H,s),1.34(12H,s).
(2)5-(苄氧基)-2-{[1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
以實施例1-(8)之方法為標準，使用(4-溴苯氧基)(第三丁基)二苯基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三 丁基)二甲基矽烷，而得到橙色油狀物質的標的化合物(產率74%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.71-7.70(4H,m),7.42-7.33(11H,m),6.70-6.65(4H,m),4.99(2H,s),3.43(2H,d,J=12Hz),2.87(2H,d,J=7Hz),2.55(2H,t,J=12Hz),2.44(3H,s),2.03-1.98(1H,m),1.73(2H,d,J=12Hz),1.58(9H,s),1.48(2H,q,J=12Hz),1.08(9H,s).
(3)5-(苄氧基)-2-{[1-(4-羥苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將5-(苄氧基)-2-{[1-(4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯(2.8g,3.8mmol)溶解於四氫呋喃(60mL)，氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(1.0M、8.0mL，加入8.0mmol)後，於室溫攪拌30分鐘。將反應液以乙酸乙酯稀釋，並以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到白色固體的標的化合物(1.8g,3.7mmol)(產率97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.36(5H,m),6.84(2H,d,J=9Hz),6.73(2H,d,J=9Hz),5.05(1H,brs),5.01(2H,s),3.44(2H,d,J=12Hz),2.89(2H,d,J=7Hz),2.57(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.06-1.90(1H,m),1.75(2H,d,J=12Hz),1.59-1.51(2H,m),1.55(9H,s).
(4)5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸第三丁酯
以實施例1-(5)之方法為標準，使用5-(苄氧基)-2-{[1-(4-羥苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替5-(苄氧基)-2-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸第三丁酯，而得到橙色油狀物質的標的化合物(產率88%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.41-7.38(5H,m),7.12-7.09(2H,m),6.91-6.88(2H,m),5.01(2H,s),3.66(2H,d,J=12Hz),2.89(2H,d,J=7Hz),2.75(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.16-2.05(1H,m),1.79(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.52-1.49(2H,m).
(5)5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將5-(苄氧基)-6-甲基-2-{[1-(4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-甲酸第三丁酯(0.60g,0.97mmol)及1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酮(0.38g,1.5mmol)溶解於甲苯(4mL)、乙醇(2mL)及水(1mL)的混合容液中，於室溫加入肆(三苯基膦)鈀(0.12g,0.097mmol)及碳酸鈉(0.42g,4.0mmol)後，於80℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到橙色油狀物質的標的化合物(0.26g,0.43mmol)(產率45%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.50-7.35(10H,m),7.12(1H,d,J=7Hz),6.99(2H,dd,J=9Hz,2Hz),5.01(2H,s),3.84-3.68(4H,m),2.89(2H,d,J=7Hz),2.76(2H,t,J=12Hz),2.46(3H,s),2.17(3H,s), 2.16-2.05(1H,m),1.80(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.57-1.45(2H,m)
(6)({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸鹽酸鹽
以實施例1-(10)、2-(2)、1-(15)之方法為標準，使用5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯，而得到白色固體的標的化合物(產率12%)。
MS m/z：517(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,pyridine-d5)δ：10.43(1H,t,J=6Hz),7.73-7.63(4H,m),7.44(1H,t,J=8Hz),7.28-7.21(1H,m),7.10(2H,d,J=8Hz),4.67(2H,d,J=6Hz),3.85(2H,s),3.73(2H,d,J=12Hz),2.78(2H,d,J=7Hz),2.65(2H,t,J=12Hz),2.56(3H,s),2.15(3H,s),2.12-2.01(1H,m),1.66(2H,d,J=12Hz),1.44-1.31(2H,m).
(實施例15)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
(1)第三丁基(二甲基){1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙氧基}矽烷
以實施例3-(1)之方法為標準，使用[2-(4-溴苯基)-1-甲基乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷代替[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，而得到白色固體的標的化合物(產率56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.71(2H,d,J=8Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),3.99-3.98(1H,m),2.76(1H,dd,J=13Hz,6Hz),2.67(1H,dd,J=13Hz,6Hz),1.35(12H,s),1.13(3H,d,J=6Hz),0.84(9H,s),-0.05(3H,s),-0.15(3H,s).
(2){2-[4-(4-溴苄基)苯基]-1-甲基乙氧基}(第三丁基)二甲基矽烷
以實施例3-(4)之方法為標準，使用1-溴-4-(溴甲基)苯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，及使用第三丁基(二甲基){1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙氧基}矽烷代替{[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺基甲酸第三丁酯，而得到無色油狀物質的標的化合物(產率56%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39-7.37(2H,m),7.10-7.02(6H,m),3.96-3.89(1H,m),3.89(2H,s),2.72-2.55(2H,m),1.14(3H,d,J=6Hz),0.83(9H,s),-0.08(3H,s),-0.19(3H,s).
(3)[({5-羥基-2-[(1-{4-[4-(2-羥基丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
以實施例1-(8)~1-(10)、1-(14)之方法為標準，使用{2-[4-(4-溴苄基)苯基]-1-甲基乙氧基}(第三丁基)二甲基矽烷代替[(4’-溴聯苯-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷，而得到淡黃色油狀物質的標的化合物(產率27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.35(1H,s),8.49(1H,t,J=6Hz),7.14-7.05(6H,m),6.86(2H,d,J=9Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),4.00-3.96(1H,m),3.87(2H,s),3.61(2H,d,J=12Hz),2.82(2H,d,J=7Hz),2.78-2.61(4H,m),2.53(3H,s),2.05-1.99(1H,m),1.75(2H,d,J=12Hz),1.57-1.47(3H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),1.24(3H,d,J=6Hz).
(4)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
將[({5-羥基-2-[(1-{4-[4-(2-羥基丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯(0.50g,0.89mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)中，在冰冷下加入二甲基亞磺醯(0.63mL,8.9mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.62mL,3.6mmol)及三氧化硫-吡啶錯合物(0.63g,4.0mmol)後，於相同溫度攪拌10分鐘。於反應液加入水，以乙酸乙酯萃取後，萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗淨，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到淡黃色油狀物質的標的化合物(0.38g,0.67mmol)(產率76%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.35(1H,s),8.48(1H,t,J=6Hz),7.12-7.07(4H,m),7.05(2H,d,J=9Hz),6.86(2H,d,J=9Hz),4.28(2H,q,J=7Hz),4.22(2H,d,J=6Hz),3.88(2H,s),3.64(2H,s),3.61(2H,d,J=12Hz),2.82(2H,d,J=7Hz),2.67(2H,t,J=12Hz),2.53(3H,s),2.13(3H,s),2.07-1.95(1H,m),1.75(2H,d,J=12Hz),1.52-1.49(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz).
(5)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
以實施例1-(15)之方法為標準，使用[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯代替{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯，而得到淡褐色固體的標的化合物(產率51%)。
MS m/z：531(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.92(1H,brs),11.92(1H,brs),9.39(1H,t,J=6Hz),7.13(2H,d,J=8Hz),7.07(2H,d,J=8Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),6.83(2H,d,J=9Hz),3.98(2H,d,J=6Hz),3.78(2H,s),3.69(2H,s),3.59(2H,d,J=12Hz),2.76(2H,d,J=7Hz),2.59(2H,t,J=12Hz),2.43(3H,s),2.13-1.96(1H,m),2.10(3H,s),1.65(2H,d,J=12Hz),1.40-1.27(2H,m).
(實施例16)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
(1)({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸第三丁酯
以實施例1-(10)之方法為標準，使用以實施例3-(2)所得到的5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯，及使用甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽代替甘胺酸乙酯鹽酸鹽，而得到橙色油狀物質的標的化合物(產率定量的)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.29(1H,t,J=5Hz),7.50-7.46(2H,m),7.41-7.34(3H,m),7.32(2H,d,J=9Hz),6.80(2H,d,J=9Hz),5.11(2H,s),4.15(2H,d,J=5Hz),3.65-3.60(2H,m),2.88(2H,d,J=7Hz),2.78(2H,dt,J=12Hz,2Hz),2.46(3H,s),2.14-2.04(1H,m),1.79-1.73(2H,m),1.58-1.45(2H,m),1.51(9H,s).
(2)({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸第三丁酯
將({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸第三丁酯(1.6g,2.7mmol)溶解於1,4-二烷(90mL)中，於室溫加入雙二硼烷(0.82g,3.2mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.22g,0.27mmol)及乙酸鉀(0.79g,8.1mmol)後，在氮氣環境下，加熱回流3.5小時。將反應液冷卻至室溫後，以Celite過濾不溶解物，藉由在減壓下濃縮濾液，而得到黑色油狀物質的標的化合物(1.8g)(產率定量的)。
MS m/z：657(M+H)+.
(3)[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸第三丁酯
將({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸第三丁酯(1.8g)及(3E)-4-(4-溴苯基)丁氧基-3-烯-2-酮(0.77g,3.2mmol)溶解於甲苯(40mL)、乙醇(24mL)及水(24mL)的混合溶劑中，於室溫加入肆(三苯基膦)鈀(0.62g,0.54mmol)及碳酸鈉(1.4g,13mmol)後，加熱回流1.5小時。將反應液冷卻至室溫，於室溫放置一晚後，使用乙酸乙酯及水以Celite過濾。以乙酸乙酯萃取濾液，將萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯)精製，而得到黃色固體的標的化合物(0.50g,0.74mmol)(產率27%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.30(1H,t,J=5Hz),7.63-7.46(9H,m),7.42-7.34(3H,m),7.01(2H,d,J=9 Hz),6.74(1H,d,J=16Hz),5.12(2H,s),4.16(2H,d,J=5Hz),3.81-3.74(2H,m),2.90(2H,d,J=7Hz),2.81(2H,dt,J=12Hz,2Hz),2.47(3H,s),2.40(3H,s),2.20-2.07(1H,m),1.83-1.75(2H,m),1.59-1.47(2H,m),1.51(9H,s).
(4)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
將[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸第三丁酯(0.20g,0.30mmol)溶解於二氯甲烷(8mL)中，在氮氣環境下，加入三氟乙酸(4mL)後，於室溫攪拌62小時。在減壓下濃縮反應液，並於殘留物加入水及過剩之氫氧化鈉水溶液(1M)後，再加入鹽酸(1M)以析出固體。過濾所得到的固體，藉由在減壓下乾燥，而得到淡橙色固體的標的化合物(0.020g,0.038mmol)(產率13%)。
MS m/z：529(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.91(1H,brs),11.95(1H,brs),9.37(1H,t,J=6Hz),7.74(2H,d,J=9Hz),7.68(2H,d,J=9Hz),7.64(1H,d,J=16Hz),7.60(2H,d,J=9Hz),7.01(2H,d,J=9Hz),6.81(1H,d,J=16Hz),3.98(2H,d,J=6Hz),3.81-3.75(2H,m),2.78(2H,d,J=7Hz),2.74(2H,dt,J=12Hz,2Hz),2.44(3H,s),2.34(3H,s),2.16-2.06(1H,m),1.72-1.65(2H,m),1.41-1.30(2H,m).
(實施例17)
({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(3-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例9-(1)、16-(4)之方法為標準，使用以實施例16-(3)所得到的[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸第三丁酯代替{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸乙酯，而得到淡黃白色固體的標記化合物標的化合物(產率51%)。
MS m/z：531(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.89(1H,brs),11.91(1H,brs),9.41(1H,t,J=6Hz),7.49(2H,d,J=9Hz),7.48(2H,d,J=9Hz),7.23(2H,d,J=9Hz),6.98(2H,d,J=9Hz),4.01(2H,d,J=6Hz),3.76-3.70(2H,m),2.80-2.76(6H,m),2.70(2H,dt,J=12Hz,2Hz),2.44(3H,s),2.10(3H,s),2.14-2.04(1H,m),1.71-1.64(2H,m),1.42-1.31(2H,m).
(實施例18)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
(1)5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯
將以實施例1-(7)所得到的5-(苄氧基)-6-甲基-2-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽(6.5g,15mmol)、2,5-二溴吡啶(5.3g,7.5mmol)及碳酸鉀(6.2g,45mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)，於100℃攪拌22小時。在減壓下濃縮反應液，加入乙酸乙酯後，以水洗淨有機層。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到無色油狀物質的標的化合物(2.3g,4.1mmol)(產率27%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.16(1H,s),7.49(1H,d,J=9Hz),7.45-7.33(5H,m),6.55(1H,d,J=9Hz),5.01(2H,s),4.21(2H,d,J=12Hz),2.87(2H,t,J=7Hz),2.83(2H,t,J=12Hz),2.45(3H,s),2.24-2.14(1H,m),1.75(2H,d,J=12Hz),1.59(9H,s),1.37(2H,dq,J=12Hz,3Hz).
(2)({[5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例1-(10)為標準，使用5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯代替5-(苄氧基)-2-({1-[4’-(羥甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸第三丁酯，而得到黃色油狀物質的標的化合物(產率95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.29(1H,t,J=5Hz),7.52-7.46(2H,m),7.42-7.30(4H,m),6.82-6.77(2H,m),5.11(2H,s),4.14(2H,d,J=5Hz),4.12(2H,q,J=7Hz),3.66-3.59(2H,m),2.88(2H,d,J=7Hz),2.71(2H,t,J=8Hz),2.46(3H,s),2.15-2.04(1H,m),1.76(2H,d,J=12Hz),1.48(2H,dq,J=12Hz,3Hz),1.32(3H,t,J=7Hz).
(3)({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯
以實施例3-(1)為標準，使用({[5-(苄氧基)-2-{[1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯代替[(5-溴吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯，而得到黑色油狀物質的標的化合物(產率定量的)。
MS m/z：630(M+H)+.
(4)[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯
將({[5-(苄氧基)-6-甲基-2-({1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)嘧 啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯及1-(4-溴苯基)丙酮(0.26g,1.2mmol)溶解於甲苯(12mL)、乙醇(10mL)及水(10mL)的混合溶劑中，於室溫加入肆(三苯基膦)鈀(0.23g,0.20mmol)及碳酸鈉(0.53g,5.0mmol)後，加熱回流1.5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水以乙酸乙酯萃取。在減壓下餾除溶劑後，藉由將所得到的殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)精製，而得到淡黃色油狀物質的標的化合物(0.24g,0.37mmol)(產率37%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42(1H,d,J=2Hz),8.36(1H,t,J=5Hz),7.68(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.53-7.46(6H,m),7.42-7.34(3H,m),6.73(1H,d,J=8Hz),5.13(2H,s),4.33(2H,d,J=12Hz),4.26(2H,d,J=5Hz),4.12(2H,q,J=7Hz),3.73(2H,s),2.90(2H,d,J=7Hz),2.88(2H,t,J=8Hz),2.46(3H,s),2.20(3H,s),2.15-2.04(1H,m),1.77(2H,d,J=12Hz),1.44(2H,dq,J=12Hz,3Hz),1.33(3H,t,J=7Hz).
(5)[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
以實施例1-(14)、11-(3)為標準，使用[({5-(苄氧基)-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯代替({[5-(苄氧基)-2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，而得到標的化合物(產率74%)。
MS m/z：518(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.22(1H,t,J=5Hz),8.42(1H,d,J=2Hz),7.81(1H,dd,J=6Hz,2Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),6.89(1H,d,J=6Hz),4.32(2H,d,J=12Hz),3.80(2H,d,J=5Hz),3.73(2H,s),2.83(2H,t,J=8Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),2.43(3H,s),2.23-2.08(1H,m),2.15(3H,s),1.67(2H,d,J=12Hz),1.24(2H,dq,J=12Hz,3Hz).
(實施例19)
[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[3-(2-側氧丁基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸
以實施例18-(4)、1-(14)、11-(3)為標準，使用1-(3-碘苯基)丁烷-2-酮代替1-(4-溴苯基)丙酮，而得到白色固體的標的化合物(產率2.3%)。
MS m/z：532(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.17(1H,t,J=5Hz),8.41(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,s),7.35(1H,t,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),4.32(2H,d,J =12Hz),3.80(2H,s),3.78(2H,d,J=5Hz),2.83(2H,t,J=8Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),2.54(2H,q,J=7Hz),2.49(3H,s),2.23-2.08(1H,m),1.67(2H,d,J=12Hz),1.24(2H,dq,J=12Hz,3Hz),0.92(3H,t,J=7Hz).
(實施例20)
({[5-羥基-2-({1-[5-(4-{[(甲氧基羰基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
(1)[({2-[(1-{5-[4-(胺甲基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽
以實施例18-(4)、4-(1)為標準，使用(4-溴苄基)亞胺二碳酸-第三丁酯代替1-(4-溴苯基)丙酮，而得到白色固體的標的化合物(產率43%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.15(1H,t,J=5Hz),8.49(2H,brs),8.34(1H,d,J=2Hz),8.23(1H,s),7.78(2H,d,J=8Hz),7.61(2H,d,J=8Hz),7.57-7.44(3H,m),7.42-7.35(3H,m),5.05(2H,s),4.39(2H,d,J=12Hz),4.13(2H,q,J=7Hz),4.06(2H,d,J=5Hz),4.05(2H,brs),3.23(2H,t,J=8Hz),2.81(2H,d,J=7Hz),2.41(3H,s),2.37-2.23(1H,m),1.77(2H,d,J=12Hz),1.36(2H,dq,J=12Hz,3Hz),1.20(3H,t,J=7Hz).
(2)({[5-羥基-2-({1-[5-(4-{[(甲氧基羰基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例1-(13)~1-(15)為標準，使用[({2-[(1-{5-[4-(胺甲基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽代替({[2-({1-[4’-(胺甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸乙酯，及使用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯，而得到淡黃色固體的標的化合物(產率13%)。
MS m/z：549(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.10(1H,t,J=5Hz),8.40(1H,d,J=2Hz),7.79(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.71(1H,t,J=6Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),4.32(2H,d,J=12Hz),4.19(2H,d,J=6Hz),3.70(2H,d,J=5Hz),3.55(3H,s), 2.83(2H,t,J=8Hz),2.73(2H,d,J=7Hz),2.42(3H,s),2.20-2.07(1H,m),1.67(2H,d,J=12Hz),1.24(2H,dq,J=12Hz,3Hz).
(實施例21)
({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例5-(1)、1-(14)、1-(15)為標準，使用以實施例20-(1)所得到的[({2-[(1-{5-[4-(胺甲基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽代替[({2-[(1-{4-[6-(胺甲基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-5-(苄氧基)-6-甲基嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸乙酯鹽酸鹽，而得到淡黃色固體的標的化合物(產率9.8%)。
MS m/z：562(M+H)+；
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.32(1H,t,J=5Hz),8.40(1H,d,J=2Hz),7.79(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,d,J=8Hz),6.89(1H,d,J =8Hz),6.32(1H,t,J=6Hz),5.91(1H,t,J=5Hz),4.32(2H,d,J=12Hz),4.21(2H,d,J=5Hz),3.94(2H,d,J=5Hz),3.03(2H,dq,J=7Hz,5Hz),2.83(2H,t,J=8Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),2.44(3H,s),2.24-2.12(1H,m),1.66(2H,d,J=12Hz),1.24(2H,dq,J=12Hz,3Hz),1.00(3H,t,J=7Hz).
(實施例22)
({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例18-(4)、7-(1)、2-(2)、11-(3)為標準，使用(4-碘苯基)甲醇代替1-(4-溴苯基)丙酮，而得到白色固體的標的化合物(產率12%)。
MS m/z：563(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.25(1H,t,J=5Hz),8.43(1H,d,J=2Hz),7.82(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.60(2H,d,J=8Hz),7.38(2H,d,J=8Hz),7.25(1H,t,J=6Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),5.01(2H,s),4.32(2H,d,J =12Hz),3.83(2H,d,J=5Hz),3.02(2H,dq,J=7Hz,6Hz),2.83(2H,t,J=8Hz),2.75(2H,d,J=7Hz),2.43(3H,s),2.24-2.11(1H,m),1.66(2H,d,J=12Hz),1.24(2H,dq,J=12Hz,3Hz),1.01(3H,t,J=7Hz).
(實施例23)
4’-[4-({4-[(羧甲基)胺甲醯基]-5-羥基-6-甲基嘧啶-2-基}甲基)哌啶-1-基]聯苯-4-甲酸
以實施例16-(3)、16-(4)為標準，使用4-碘安息香酸第三丁酯代替(3E)-4-(4-溴苯基)丁氧基-3-烯-2-酮，而得到黃茶色固體的標的化合物(產率19%)。
MS m/z：505(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.88(1H,brs),11.92(1H,brs),9.42(1H,t,J=6Hz),7.95(2H,d,J=9Hz),7.73(2H,d,J=9Hz),7.61(2H,d,J=9Hz),7.03(2H,d,J=9Hz),4.01(2H,d,J=6Hz),3.83-3.76(2H,m),2.78(2H,d,J=7Hz),2.78-2.69(2H,m),2.44(3H,s),2.19-2.05(1H,m),1.73-1.63(2H,m),1.42-1.29(2H,m).
(實施例24)
({[2-({1-[4’-(羧甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸
以實施例16-(3)、16-(4)為標準，使用(4-碘苯基)乙酸第三丁基代替(3E)-4-(4-溴苯基)丁氧基-3-烯-2-酮，而得到白色固體的標的化合物(產率27%)。
MS m/z：519(M+H)+；
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.55(1H,brs),11.94(1H,brs),9.40(1H,t,J=5Hz),7.53(2H,d,J=9Hz),7.50(2H,d,J=9Hz),7.28(2H,d,J=8Hz),6.99(2H,d,J=8Hz),3.99(2H,d,J=5Hz),3.74(2H,m),3.57(2H,s),2.78(2H,d,J=7Hz),2.70(2H,t,J=12Hz),2.44(3H,s),2.16-2.02(1H,m),1.68(2H,d,J=12Hz),1.38(2H,dq,J=12Hz,3Hz).
(製劑例)
製劑例1(注射劑)
將1.5重量%之實施例化合物於10容量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整至一定容量後，滅菌作為注射劑。
製劑例2(硬膠囊劑)
混合100mg之粉末狀之實施例化合物、128.7mg之乳糖、70mg之纖維素及1.3mg之硬脂酸鎂，通過60網眼之篩網後，將所得到的粉末裝入250mg之3號明膠膠囊，作為膠囊劑。
製劑例3(錠劑)
混合100mg之粉末狀之實施例化合物、124mg之乳糖、25mg之纖維素及1mg之硬脂酸鎂，藉由打錠機打錠，製成1錠250mg之錠劑。此錠劑因應需要可施加糖衣。
(試驗例)
本發明之化合物之藥理活性係藉由以下之試驗確認。
使用源自人類肝癌之Hep3B細胞株(ATCC,Manassas,VA)，評估被驗化合物之體外(in vitro)紅血球生成素(EPO)誘導活性。將Hep3B細胞在10%FBS(胎牛血清)存在下、DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)中，於37℃培養一晚(24-孔培養板、1.0 x 105細胞/孔)。替換成含有溶解於0.5% DMSO(二甲亞碸)之被驗化合物(調製成濃度1.56μM)或溶劑對照(對照組：0.5% DMSO)之新鮮DMEM(+10% FBS)後，於37℃下培養 32~33小時。回收培養上清後，使用人類EPO酵素結合免疫吸附分析法套組(human EPO ELISA kits)(StemCell Technologies)，定量培養上清中之EPO濃度。
使用各實施例化合物作為被驗化合物時之EPO濃度係以對照組中EPO濃度之倍數表示。結果顯示於表1。使用各實施例化合物時之EPO濃度相較於與溶劑對照組(Control)之EPO濃度，顯著地增高。即，本發明之化合物表示優異的增強EPO產生活性，作為醫藥(尤其是用以預防或治療貧血之醫藥)是有用的。
[產業上之利用可能性]
本發明之化合物或其藥理上容許鹽具有優異的增強EPO產生活性，對於起因於EPO低下之疾病等是有用的。具體而言，本發明之化合物或其藥理上容許鹽作為用以預防及/或治療貧血，較佳為腎性貧血、早產兒貧血、伴隨慢性疾病之貧血、伴隨癌化學療法之貧血、癌性貧血、炎症關聯性之貧血或伴隨鬱血性心衰竭之貧血，更佳為伴隨慢性腎臟病之貧血之醫藥是有用的，亦可作為用以預防及/或治療缺血性腦疾病等之醫藥而使用。

Claims (18)

  1. 一種以通式(1)表示之化合物或其藥理上容許鹽， [通式(1)中，R1係以下述之通式(1A)表示之基；R2表示C1~C3烷基或甲基硫烷基(methylsulfanyl)；R3表示氫原子或甲基]； [通式(1A)中，R4及R5係各自獨立地表示氫原子、鹵原子、或C1~C6烷基； R6表示氫原子、鹵原子、C1~C6烷基、胺甲醯基、C1~C6烷基胺甲醯基、或(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)胺甲醯基；R7表示可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C2~C7烷醯基C2~C6烯基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或可具有1個或2個之選自獨立的取代基群組α之取代基的C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基；取代基群組α表示選自包含側氧基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、C1~C6烷氧基、鹵化C1~C6烷氧基、C2~C7烷醯基胺基、羥基亞胺基、及C1~C6烷氧基亞胺基之群組；環Q1表示單環之雜環基(該雜環基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)；環Q2表示單環之烴環基(該烴環基包含5至7員之芳香族烴環及非芳香族烴環)、或單環之雜環基(該雜環 基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)；環Q3表示單環之烴環基(該烴環基包含5至7員之芳香族烴環及非芳香族烴環)、或單環之雜環基(該雜環基包含5至7員之芳香族雜環及非芳香族雜環，且含有1或2個選自包含氮原子、硫原子及氧原子之群組中的原子)；X表示單鍵、亞甲基、或伸乙基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上容許鹽，其中環Q1為哌啶基，環Q2為苯基或吡啶基，環Q3為苯基或吡啶基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理上容許鹽，其中R2為甲基，R3為氫原子。
  4. 如請求項1至3中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為以下述之通式(1B)表示之基， [通式(1B)中，R7表示C2~C7烷醯基C1~C6烷基、C2~C7烷醯基C2~C6烯基、C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基；X表示單鍵、或亞甲基；Y及Z各自獨立地表示氮原子或以式=CH-表示之基]。
  5. 如請求項1至4中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R1為以下述通式(1B-1)、通式(1B-2)、通式(1B-3)、或通式(1B-4)之任一者表示之基， [通式(1B-1)、通式(1B-2)、通式(1B-3)、或通式(1B-4)中， R7表示C2~C7烷醯基C1~C6烷基、C2~C7烷醯基C2~C6烯基、C1~C6烷基胺甲醯基氧基C1~C6烷基、C1~C6烷基胺甲醯基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷氧基羰基胺基C1~C6烷基、C1~C6烷硫基羰基胺基C1~C6烷基、或C1~C6烷磺醯基胺基C1~C6烷基]。
  6. 如請求項1至5中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R7為2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基、[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基、[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基、或[(甲磺醯基)胺基]甲基。
  7. 如請求項1至6中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其中R7為2-側氧丙基、2-側氧丁基、3-側氧丁基、2-側氧戊基、3-側氧基-1-丁烯基、[(甲氧基羰基)胺基]甲基、[(乙氧基羰基)胺基]甲基、[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基、或[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基。
  8. 如請求項1中之化合物或其藥理上容許鹽，其係選自如下：{[(2-{[1-(4’-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}聯苯-4-基)哌啶-4-基]甲基}-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、({[2-({1-[4’-({[(乙硫基)羰基]胺基}甲基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 ({[2-({1-[4-(6-{[(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4-(6-{[(甲磺醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙氧基羰基)胺基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[4-(6-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}吡啶-3-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、{[(5-羥基-6-甲基-2-{[1-(4-{6-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]吡啶-3-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-4-基)羰基]胺基}乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[6-(3-側氧丁基)吡啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丁基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 ({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(2-側氧戊基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[3’-(2-側氧丙基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4-[4-(2-側氧丙基)苄基]苯基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{4’-[(1E)-3-側氧丁-1-烯-1-基]聯苯-4-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-6-甲基-2-({1-[4’-(3-側氧丁基)聯苯-4-基]哌啶-4-基}甲基)嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[4-(2-側氧丙基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、[({5-羥基-6-甲基-2-[(1-{5-[3-(2-側氧丁基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]嘧啶-4-基}羰基)胺基]乙酸、({[5-羥基-2-({1-[5-(4-{[(甲氧基羰基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸、 ({[2-({1-[5-(4-{[(乙基胺甲醯基)氧基]甲基}苯基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)-5-羥基-6-甲基嘧啶-4-基]羰基}胺基)乙酸。
  9. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至8中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽作為有效成分。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其係用以預防及/或治療貧血。
  11. 如請求項9之醫藥組成物，其係用以產生紅血球生成素。
  12. 一種如請求項1至8中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之用途，其係用以製造醫藥。
  13. 如請求項12之用途，其中醫藥係用以預防及/或治療貧血之醫藥。
  14. 一種產生紅血球生成素的方法，其係對人類投予如請求項1至8中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理的有效量而成。
  15. 一種用以預防及/或治療疾病之方法，其係對人類投予如請求項1至8中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽之藥理的有效量而成。
  16. 如請求項15之方法，其中疾病為貧血。
  17. 如請求項1至8中之任一項之化合物或其藥理上容許鹽，其係在用以治療或預防疾病之方法中使用。
  18. 如請求項17之化合物或其藥理上容許鹽，其中疾病為貧血。
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