TW201336491A

TW201336491A - 含菲索特羅定之安定化醫藥組成物

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Publication number: TW201336491A
Application number: TW102118368A
Authority: TW
Inventors: Christoph Arth; Hans-Juergen Mika; Michael Komenda; Hans Lindner; Fatima Bicane; Kerstin Paulus; Meike Irngartinger
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2013-09-16
Also published as: EA200802444A1; HRP20110776T1; BRPI0712865A2; ZA200806411B; WO2007141298A1; CA2652712A1; AP2416A; UY30394A1; BRPI0712865B1; AU2007255408A1; SI2029134T1; JP4781489B2; CA2652712C; AU2007255408B2; CR10494A; HK1128626A1; EA015909B9; TNSN08505A1; NL2000690A1; DK2029134T3

Abstract

本發明關於一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物及安定劑之醫藥組成物，其由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇及右旋葡萄糖等構成之組群中選出。

Description

含菲索特羅定之安定化醫藥組成物

本發明大致關於一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之醫藥組成物及其製備方法。

菲索特羅定係化學式(I)化合物之國際非專利名稱，化學上可被稱為2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯基異丁酸鹽。

菲索特羅定係治療膀胱過動症、尿失禁及其他尿道功能障礙症之新藥。該藥揭露於歐洲專利案EP 1077912 B1中，其與3,3-二苯丙胺之新衍生物有關。歐洲專利案EP 1230209 B1揭露3,3-二苯丙胺之新衍生物之安定鹽類，包括菲索特羅定富馬酸氫鹽。

膀胱過動症(OAB)係極常見之疾病，影響主要歐洲國家17%之成年人口。膀胱過動症可發生於任何年齡及性別，雖然其盛行率於老年及婦女人口較高。

膀胱過動症係膀胱功能之病症，其造成有或無尿失禁問題之排尿急迫症狀，通常包括小便次數增加及夜間頻尿症。該病症起因於膀胱排尿肌之痙攣收縮，造成膀胱壓力持續高張並有迫切排尿需求。該病症可能由數種原因造成，例如因外傷或中毒造成之神經受損(如腹腔外傷、骨盆外傷或手術、膀胱結石、藥物副作用)、神經性之病症(如脊髓損害、多發性硬化症、巴金森氏症、神經傳導物質釋放過多至膀胱)或肌肉不穩定性(如因排尿口阻塞或尿道感染所引起之膀胱肥大症)。

於某些情況，膀胱過動症可不以藥物治療，而利用運動、栓劑、植入物、生物性回饋或行為治療即可處理。但於大多數情況中，藥物治療係較佳之選擇。抗毒蕈鹼藥物已被發現於膀胱過動症治療上特別有效。正常排尿時，由神經節後副交感神經之神經元細胞所釋放之乙醯膽鹼會作用於膀胱排尿平滑肌之毒蕈鹼型受體上以刺激收縮。抗毒蕈鹼藥物會干擾該作用之進行，因而造成排尿平滑肌收縮減少。雖然可取得不同之抗毒蕈鹼藥物，然而因其副作用及/或效果不足，使醫師及病患仍對目前之治療感到不滿意。

因此需要提高安全性及效力之新藥，作為膀胱過動症更有效之治療。

目前已知菲索特羅定之藥效係治療尿失禁方面。然而菲索特羅定於嚴酷條件下，例如潮濕環境中及溫度升高時，會呈現大量分解。一般認為水解及氧化作用係造成其分解之主要機制。因此，發展出新醫藥組成物，其含能於嚴酷條件下超過一段更長時間更安定不分解之菲索特羅定，將可被期待。令人驚訝的，已發現有些製藥用之賦形劑能顯著地減緩菲索特羅定於嚴酷條件下所產生之分解作用。

本發明提供一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，及醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物。合適之安定劑可由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖等及該等組合物之群組組成。特別受偏好為木糖醇。另一受偏好之安定劑為山梨糖醇。再另一受偏好之安定劑為聚葡萄糖。

本發明之醫藥組成物適用於口服給藥。根據本發明醫藥組成物適用及受偏好之口服劑型有藥片、顆粒及膜衣錠。膠囊、錠劑及其他固體口服劑型亦涵蓋於本發明範圍中。

亦揭露一種如上所定義之醫藥組成物，其含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，及如上所定義醫藥上可接受之安定劑，及至少另一種賦形劑，較偏好為至少一類型之氫氧丙基甲基纖維素。

另一方面，本發明關於一種作為口服菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其可透過將菲索特羅定與一適當之賦形劑製成顆粒而製得，較偏好之賦形劑為一醫藥上可接受之安定劑，其選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋葡萄糖，其中最偏好木糖醇。該顆粒接著可與至少另一賦形劑，較偏好為至少一種類型之氫氧丙基甲基纖維素，及隨意之其他賦形劑一起混合。

此外揭露一種含菲索特羅定或其醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其中該醫藥組成物可為固體且適合使用於口服給藥方式。菲索特羅定或其鹽類可被埋入膠體狀之基質中，其係由至少一類型遇水可膨脹之緩釋劑，如纖維素酯或醚所形成，較偏好由至少一類型之氫氧丙基甲基纖維素，及隨意之其他賦形劑所形成。更偏好者為，可將菲索特羅定及一安定劑埋入一膠體狀之基質中，其係由至少一類型之氫氧丙基甲基纖維素，以及隨意之其他賦形劑所形成。

某些實施例中，菲索特羅定鹽類可為一種多鹼酸之鹽類，於水中之酸鹼值範圍較偏好介於大約3至5之間(於水溫25℃及濃度為1%(重量)下所測得)。可由多鹼礦物酸組選出之範例，如硫酸及磷酸，或由多鹼有機酸組選出。較偏好之範例有二或三羧基酸之鹽類，例如菲索特羅定馬來酸鹽、菲索特羅定草酸鹽、菲索特羅定檸檬酸鹽、菲索特羅定鄰苯二甲酸鹽、菲索特羅定富馬酸鹽、菲索特羅定琥珀酸鹽、菲索特羅定酒石酸鹽、菲索特羅定丙二酸鹽、菲索特羅定蘋果酸鹽等。一些特殊實施例中，菲索特羅定鹽類可為部份被氫化之二或三羧基酸之鹽類，尤其酸鹼值範圍介於3至5之間，特別是介於3至4之間，更偏好介於3.25及3.75之間之鹽類，例如富馬酸氫鹽或馬來酸氫鹽。特別受偏好之鹽類為菲索特羅定富馬酸氫鹽。

另一方面揭露一種如上所述之醫藥組成物，其含菲索特羅定富馬酸鹽作為醫藥上可接受之鹽類，更偏好含菲索特羅定富馬酸氫鹽。

此外揭露一種如上所述之醫藥組成物，其含菲索特羅定富馬酸氫鹽作為醫藥上可接受之鹽類，含量約為0.5至28毫克或0.5至20毫克，較偏好約1至16毫克，更偏好約1至12毫克，甚至更偏好約1至8毫克，且每劑量單位特別偏好約2、4或8毫克(以菲索特羅定或其鹽類，如菲索特羅定富馬酸氫鹽為依據)。

另外揭露一種以含本文中任一組成物之有效藥物治療罹患膀胱過動症，並有如尿失禁症狀，尤其尿緊急性尿失禁、急迫性尿失禁、及/或排尿頻率增加病患之方法。尤其揭露一種以一單位劑量形式之本文之菲索特羅定醫藥組成物，治療罹患可能具如尿失禁、急迫性尿失禁、尿急及/或頻尿等症狀之膀胱過動症病患之方法。一單位劑量可含介於約0.5至28毫克或0.5至20毫克，較偏好約1至16毫克，更偏好約1至12毫克，甚至更偏好約1至8毫克，且每劑量單位特別偏好約2、4或8毫克(以菲索特羅定或其鹽類，如菲索特羅定富馬酸氫鹽為依據)。該單位劑量可每天給病患服用一次，或在一些情況下，每天給病患服用超過一次以上亦為適當作法。

此外，本案揭露一種製造如上文所述之醫藥組成物之方法，包含製造一由菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類，及前文所定義醫藥上可接受安定劑之組成物。該等成分可與至少一型之氫氧丙基甲基纖維素，及隨意之其他賦形劑相互混合。所形成之組成物可被壓製成錠劑及製成膜衣錠。

一種製造含菲索特羅定之醫藥組成物較受偏好之方法，包括將含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類組成物，與一前文所定義於醫藥上可接受之安定劑製作成顆粒，並將所形成之顆粒與至少一類型之氫氧丙基甲基纖維素，及隨意之其他賦形劑相混合。所形成之組成物可被壓製成錠劑及製成膜衣錠。

造粒過程可為乾式造粒法，不需添加液體，或較偏好於有例如水之液體存在下(「濕式造粒法」)進行。濕式造粒法中，例如可將菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類及前文所定義之安定劑於有水情況下混合。接著將顆粒乾燥。乾燥後之顆粒接著與另外一賦形劑，較偏好至少一類型之氫氧丙基甲基纖維素，及隨意之其他賦形劑相混合。

意外的發現濕式造粒法可被完成，卻不會使菲索特羅定因酯鍵被水解而造成分解增加。相同之理由，令人更驚訝的，菲索特羅定於有水之情況下，即濕式造粒法下，所製成之組成物比由乾式造粒法(參閱例如表9)或乾式混合及壓製賦形劑方式(參閱表8)所製成之組成物更安定。

其他及更普遍之方面，本發明關於一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物及醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物，其中該安定劑可由包含下列步驟之方法鑑別：製備由一等分重量菲索特羅定及九等分重量安定劑所構成之雙成分顆粒；將所述之顆粒儲存於下列條件下：

a)於25℃及相對濕度60%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期。

b)於40℃及相對濕度75%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期。

c)於40℃及相對濕度75%下儲存於開放式小玻璃瓶中6星期。

藉由HPLC面積百分比方法測定化學式(II)化合物主成分代謝物之含量。

於至少兩種上述條件下儲存時，由限制化學式(II)化合物主成分代謝物形成之安定劑中選出安定劑如下：

i)於儲存條件a)下約為1%(重量)或更低

ii)於儲存條件b)下約為2%(重量)或是更低

iii)於儲存條件c)下約為2%(重量)或是更低

該安定劑較偏好選自多元醇、糖類或糖醇類。該安定劑最偏好為木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖或該等之組合物，甚至更受偏好為木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。含該種安定劑之醫藥組成物較偏好含菲索特羅定之鹽類，其於水中之自動酸鹼值為3至5之間。自動酸鹼值係溶解1%(重量)菲索特羅定之鹽類於25℃水中後所可測得之酸鹼值。

詳細說明

本案最重要方面係提供一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類及醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物。

菲索特羅定

除非本文有其他指示，否則使用於本文之「菲索特羅定」含2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯基異丁酸鹽(化學式(I)化合物)於醫藥上可接受之溶劑合物，尤其菲索特羅定之水合物。「菲索特羅定」亦包含2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯基異丁酸鹽(化學式(I)化合物)於醫藥上可接受之鹽類，尤其富馬酸氫鹽及其自由鹼。

本案全文所指示之含量係與菲索特羅定所使用之形式有關，亦即自由鹼或鹽類之形式。

菲索特羅定係一種酯類，其於給藥至體內後及於嚴酷條件下儲存時易遭水解生成一主要產物，(2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯基)(通式(II)化合物)，其於本文被視為「主成分代謝物」且與下列之結構相對應：

本案全文中，「水解產物」係指化學式(II)化合物之主成分代謝物。其他之分解產物也可能由菲索特羅定之新陳代謝及/或分解作用產生。如本文中所使用，「總分解產物」將至少部份包含水解產物。

未分解之菲索特羅定含量、水解產物之相對量及總分解產物，可利用HPLC面積百分比方法測定。該面積百分比方法中，未分解菲索特羅定之比例係比較個別HPLC之波峰面積與HPLC分析圖譜中所有可與菲索特羅定及其水解及/或分解產物相關之訊號而測得。

安定劑

「醫藥上可接受之」安定劑係於生物學上或其他方面無不良作用之安定劑，即該安定劑可給予個人而不會產生明顯不良生物性作用，或與該組成物所含之任意成分以不良之方式產生交互作用。

本文中所使用之「安定劑」係指一物質，尤其一醫藥上可接受之賦形劑，其抑制、阻止、減緩或減低菲索特羅定之分解作用，相較某些條件下無該物質之菲索特羅定。如本文所使用，「安定劑」亦包含由二或多種根據本發明之安定劑所構成之組合物。例如由木糖醇及山梨糖醇所組成之組合物，或由木糖醇、山梨糖醇及聚葡萄糖組成之組合物，或由木糖醇及聚葡萄糖組成之組合物。

賦形劑是否適合作為根據本發明之安定劑使用，可例如藉由下列方法確定：首先製備顆粒：- 分別秤取1當量菲索特羅定或其鹽類，較偏好為菲索特羅定富馬酸氫鹽，及9當量賦形劑。若賦形劑聚結成塊時，則將該賦形劑過篩(1.5毫米)。

- 將菲索特羅定及賦形劑過篩(0.8毫米)。

- 將菲索特羅定及賦形劑於溫度低於約35℃下倒入適用之造粒機中(例如高剪切混合造粒機，如由Lödige公司所生產之造粒機，型號Diosna P1/6)並攪拌1分鐘。

- 於攪拌進行時，將約5.5%(重量)之純水加至該乾燥之混合物中。

- 以絞碎機將該混合物攪拌約90至120秒。

- 將混合機清空，並將內容物倒入篩網機以形成潮濕顆粒，接著再通過篩網或過濾篩(4.0毫米)。

- 過篩後之顆粒置於盤子上並於乾燥箱/烘箱中約45℃下乾燥至少8小時，直到水含量不超過約0.5%為止。

- 將乾燥後之顆粒過篩(0.5至1.0毫米)。

- 接著將乾燥後之顆粒混合(速度約為8 rpm)5分鐘。

- 將一部份之顆粒做檢驗以測定水解作用及分解作用產物之初始量，另一部份之顆粒則儲存於上述開放式小玻璃瓶中，並檢驗測定水解作用及分解作用產物之最終量。

數批該種顆類接著分別被儲存於如下三種條件：

a)於25℃及相對濕度60%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期。

b)於40℃及相對濕度75%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期。

c)於40℃及相對濕度75%下儲存於開放式小玻璃瓶中6星期。

化學式(II)化合物主成分代謝物之含量係利用HPLC面積百分比方法測定。該面積百分比方法中，主成分代謝物含量係比較個別HPLC之波峰面積與HPLC分析圖譜中所有可與菲索特羅定及其水解及/或分解產物相關之訊號之總面積而測得。

根據本發明，一物質，即安定劑，如於上述條件a)、b)及c)中至少二條件下儲存時，限制化學式(II)化合物主成分代謝物之形成如下：

a)約為1%(重量)或更低，較偏好為0.5%(重量)或更低，及特別偏好0.36%(重量)或更低。

b)約為2%(重量)或更低，較偏好為1%(重量)或更低，及特別偏好0.5%(重量)或更低。

c)約為2%(重量)或更低，較偏好為1.5%(重量)或更低，及特別偏好0.58%(重量)或更低。

根據本發明之安定劑可例如選自符合前述標準之某些糖類、糖醇類、多元醇類或該等之衍生物。特別受偏好之安定劑係選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖等。木糖醇係一受偏好之安定劑。該等物質能抑制、阻止、減緩或減低菲索特羅定水解成為化學式(II)化合物主成分代謝物，因此被當作安定劑使用。因此，本發明係關於一種醫藥組成物，其含菲索特羅定及一選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖等，最偏好木糖醇之安定劑，其中菲索特羅定受保護於各種嚴酷條件下(參閱例如表6及表7)免於被水解。

同樣受偏好作為安定劑使用者還有該等物質，其能降低某些其他賦形劑，如乳糖對菲索特羅定之去安定化作用。

本發明之安定劑也能抑制、阻止、減緩或減低其他易水解之酯類化合物之分解。尤其本發明之安定劑利於安定化學式(II)化合物菲索特羅定主成分代謝物之酯類結構。

因此，本發明另一方面關於利用由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋葡萄糖等組成之組群所選出之物質安定一種醫藥組成物，其含易水解之酯類化合物為主成分，尤其一種化學式(II)菲索特羅定主成分代謝物之酯類，並偏好如下所示之酯類，或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。

化學式(II)菲索特羅定主成分代謝物之酯類可由此方法包含下列化合物被安定：a)化學式III之酚單酯類

其中R¹為C₁-C₆之烷基或苯基b)化學式IV相同之二酯類

其中R¹如上所定義；c)化學式V混合型之二酯類

其中R¹如上所定義，R²為氫原子、C₁-C₆之烷基或苯基，其條件係R¹與R²彼此不同，d)化學式VI之苯甲基單酯類

其中R¹如上所定義；e)化學式VII及化學式VIII之分子內環二酯類

其中o及p係相同或相異，且表示亞甲基單元-(CH₂)-之數目，其範圍從0至6；及f)無機酯類如(±)-苯甲酸2-(3-二異丙基氨基-1-苯基丙基)-4-硫氧甲基-苯基酯類；及該等生理上可被接受之酸類所形成之鹽類、該等之自由鹼，及當該等化合物可為旋光性異構物、消旋混合物及個別之鏡像異構物之形式時。

另一方面，本發明亦包含一種含上文定義之酯類或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物及醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物，其中安定劑係選自由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖及該等組合物等所組成之組群。

偏好之醫藥組成物包含a)如上文所定義之化學式(III)之酚單酯類，尤其偏好酚單酯類，其中R1為直線型或分叉型之C3-C6烷基，或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，及b)醫藥上可接受之安定劑，其中安定劑係選自由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖及該等組合物等所組成之組群。

本發明之一面向中，含如上文所定義之酯類，較偏好為化學式(III)之酚單酯類及安定劑之醫藥組成物，含有以鹽類形式存在之酯類，較偏好以二或三羧基酸之鹽類存在，或以部份氫化之二或三羧基酸之鹽類存在，所述酯類之鹽類其水中之自動酸鹼值係接近個別酯類酸鹼值之最適安定性，例如酸鹼值在3至5之間。

範例性之醫藥組成物

各種安定化後之醫藥組成物詳細之範例敘述如下。

一種含菲索特羅定及如上所述安定劑之醫藥組成物，其中菲索特羅定於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下約12星期後，該醫藥組成物尚含至少約85%、86%、87%、88%、89%或約90%之菲索特羅定。更偏好者為該醫藥組成物於該條件下之儲存後含有至少89%之菲索特羅定。

一種含菲索特羅定及如上文所述安定劑之醫藥組成物，其中菲索特羅定於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下約6星期後，該醫藥組成物僅含約7%、6%、5%、4.9%、4.8%、4.7%、4.6%、4.5%或4.4%之化學式(II)主成分代謝物。

一種含菲索特羅定及如上文所述安定劑之醫藥組成物，其中菲索特羅定於封閉式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於封閉式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下約6星期後，該醫藥組成物僅含2.5%、2.2%、2.1%、2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%或1%之化學式(II)主成分代謝物。更偏好者為該醫藥組成物於該條件下儲存後僅含1.09%之化學式(II)主成分代謝物。

一種含菲索特羅定及如上文所述安定劑之醫藥組成物，其中菲索特羅定於封閉式小玻璃瓶中約25℃及60%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於封閉式小玻璃瓶中約25℃及60%相對濕度下約6星期後，該醫藥組成物僅含1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%之主成分代謝物。更偏好者為該醫藥組成物於該條件下之儲存後僅含0.18%之化學式(II)主成分代謝物。

各項受偏好之實施例中，使用於含菲索特羅定之醫藥組成物之安定劑可為聚葡萄糖、山梨糖醇、或特別偏好為木糖醇。

顆粒

如上文所述，本發明之醫藥組成物可以顆粒形式存在。該顆粒可隨意含有至少另一種之賦形劑。菲索特羅定被發現於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下儲存約12星期後，其分解程度僅約50%之原始菲索特羅定維持未分解形式，而菲索特羅定與木糖醇所構成之顆粒則被發現於相同條件下儲存約12星期後，約93%之原始菲索特羅定維持未分解之形式。

因此，提供非詳細範例敘述之菲索特羅定之顆粒。

一種由菲索特羅定及如上文所述之安定劑所構成之顆粒，其中顆粒之菲索特羅定於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於開放式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下約6星期後，該顆粒僅含約2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%或0.5%(重量)之化學式(II)主成分代謝物。更偏好者為該顆粒於該條件下儲存後僅含約0.58%之化學式(II)主成分代謝物。

一種由菲索特羅定及如上文所述之安定劑所構成之顆粒，其中顆粒中之菲索特羅定於密閉式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於密閉式小玻璃瓶中約40℃及75%相對濕度下約6星期後，該顆粒僅含大約2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%或0.2%之化學式(II)主成分代謝物。更偏好者為該顆粒於該條件下儲存後僅含約0.23%之化學式(II)主成分代謝物。

一種由菲索特羅定及如上文所述之安定劑所構成之顆粒，其中顆粒之菲索特羅定於密閉式小玻璃瓶中約25℃及60%之相對濕度下呈現抗分解之安定現象，於密閉式小玻璃瓶中約25℃及60%相對濕度下約6星期後，該顆粒僅含約1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%之化學式(II)主成分代謝物。更偏好為該顆粒於該條件下儲存後僅含約0.36%，甚至更偏好僅含約0.12%之化學式(II)主成分代謝物。

在各項受偏好之實施例中，該顆粒包含聚葡萄糖、山梨糖醇、或特別偏好木糖醇為安定劑。

接著提出由一造粒方法，較偏好由濕式造粒法所製成之菲索特羅定顆粒，其加上一適當賦形劑，如上文所定義之安定劑。

該種造粒步驟所製成之顆粒較偏好含菲索特羅定/安定劑之比例約為1%至30%[重量/重量]，且較偏好約1%至20%[重量/重量]，更偏好約3%至15%[重量/重量]，甚至更偏好約5%至10%[重量/重量]。於一項特別受偏好之實施例中，一顆粒所含之菲索特羅定/木糖醇或菲索特羅定/山梨糖醇之比例約為1%至30%[重量/重量]，較偏好約1%至20%[重量/重量]，更偏好約3%至15%[重量/重量]，甚至更偏好約5%至10%[重量/重量]。

顆粒平均大小可藉由常見之技術如過篩或研磨加以控制，典型約為4毫米以下，較偏好約2毫米以下，更偏好約1毫米以下，甚至更偏好約0.75毫米以下，例如大約0.5毫米。

本文中所述之菲索特羅定顆粒，尤其以濕式造粒法所製成時，其安定程度於潮濕嚴酷條件下令人驚訝。該等顆粒可進一步被加工並混入醫藥組成物中，其安定程度亦令人驚訝。

此外令人驚訝之發現係菲索特羅定與木糖醇或山梨糖醇所製成之顆粒，相較於以菲索特羅定與甘露糖醇或麥芽糖醇所製成之顆粒於造粒過程中呈現更高之安定性。當菲索特羅定分別與該等四種糖醇被製成顆粒，並被測試於造粒時之水解量或總分解量時，發現以木糖醇或山梨糖醇所製成之顆粒，比用甘露糖醇或麥芽糖醇所製成之顆粒產生較少之分解。以木糖醇或山梨糖醇製成之顆粒產生約0.06%至大約0.07%之水解產物及總分解產物，而以甘露糖醇或麥芽糖醇所製成之顆粒則產生約0.42%至大約0.73%之水解產物及總分解產物。 (參閱表7)

當含有木糖醇或山梨糖醇之菲索特羅定顆粒被用來製備醫藥組成物時，以木糖醇或山梨糖醇造粒同樣觀察到意外優越之結果。以含木糖醇及山梨糖醇之菲索特羅定顆粒製造錠劑型之醫藥組成物，比使用含甘露糖醇或麥芽糖醇之菲索特羅定顆粒所製成之錠劑(約1.1%至1.7%)具更低之水解產物及總分解產物(約0.06%至0.11%)。(參閱表8)

山梨糖醇及甘露糖醇間之差異性係令人驚訝的，因該等糖醇係異構物。

另外一項實施例中，本發明提出使用含菲索特羅定及本文所述安定劑之顆粒治療尿失禁，尤其急迫性尿失禁、尿急及/或頻尿，及製造一種用以治療該等症狀之藥品。較偏好者為，用來製造該藥品(例如錠劑)之顆粒含有糖、糖醇、多元醇、或該等之衍生物(如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋葡萄糖)。該藥品可為例如顆粒、膠囊、錠劑或膜衣錠形式存在。

緩釋型處方

另一項實施例中提出一口服固體醫藥組成物，其含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，較偏好為菲索特羅定之富馬酸氫鹽，其可藉由將本文所述之顆粒與至少一種其他之賦形劑，較偏好為至少一類型之緩釋劑，如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)及隨意其他之賦形劑相互混合而製得。

另一方面，主成分(菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類)被埋入一膠體基質中，其由下文中所述之緩釋劑製成，更偏好被埋入一膠體基質中，其由至少一類型遇水可膨脹之緩釋劑，如纖維素酯或醚類所製成，並偏好由至少一類型之羥基丙基甲基纖維素所製成。

更偏好一含主成分(菲索特羅定或一種其於醫藥上可接受之鹽類)及如上文所定義安定劑之顆粒被埋入一膠體基質中，其由至少一類型之羥基丙基甲基纖維素所製成。該種含菲索特羅定、安定劑及由至少一類型之羥基丙基甲基纖維素所製成之膠體基質之處方，較偏好設計作為於一段被延長之時間內釋放出菲索特羅定，較偏好作為每日一次之口服給藥方式。

適當之作法係該種每日一次之處方含該處方總重量至少約20%(重量)之羥基丙基甲基纖維素，更偏好至少約25%(重量/重量)，例如介於25%至65%之間，且甚至更偏好至少約30%(重量/重量)，例如介於30%至65%之間，且特別偏好至少約35%(重量/重量)，例如介於35%至55%間之羥基丙基甲基纖維素。

本揭露特別受偏好之處方，例如本案實驗部份表1及表2中所示之處方「A」、「B」、「C」、「D」、「E」、「F」、「G」及「H」於臨床研究及/或生物相等性之研究中皆顯示，針對男性每日口服一次係有效。其體外之溶離試驗中皆顯現特殊之菲索特羅定釋放曲線圖。該等處方及其他顯示個別溶離曲線圖之處方，構成本申請案之另一項實施例。

特別受偏好之含菲索特羅定之醫藥組成物於根據美國藥典711之體外溶離試驗(於pH 6.8之磷酸緩衝溶液中，37℃，75 rpm下進行)中顯示菲索特羅定累積性之釋放(重量百分比係根據菲索特羅定在處方中之理論含量)如下：‧於1小時後，菲索特羅定之釋放約為5%至大約30%，較偏好大約6%至大約26%，‧於2小時後，菲索特羅定之釋放約為15%至大約40%，較偏好大約18%至大約38%，‧於4小時後，菲索特羅定之釋放約為35%至大約65%，較偏好大約36%至大約56%，及‧於16小時後，菲索特羅定之釋放至少大約為75%，較偏好至少大約80%。

作為釋放菲索特羅定使用之膠體基質較偏好由一緩釋劑製成，尤其遇水即能膨脹者，其用量占總組成物約20%至80%[重量/重量]，較偏好約25%至65%，更偏好30%至65%，且甚至更偏好約35%至55%[重量/重量]。

而基質可任意含其他成分。尤其例如乳糖及/或微結晶纖維素之充填劑也可被埋入該基質中。

另一項實施例中，一固體菲索特羅定之組成物含至少兩種類型之羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。該兩種類型之羥基丙基甲基纖維素於化學上可以相同，但當該等於標準條件下溶解於水中時黏稠度卻不相同。另一作法可使用此兩種化學上相異類型之羥基丙基甲基纖維素。

如果大約2%(重量)之濃度溶解於大約22℃水中時，一類型之羥基丙基甲基纖維素之名義黏稠度約為100,000毫帕斯卡．秒(即100,000±20,000毫帕斯卡．秒)，而另一類型之羥基丙基甲基纖維素之名義黏稠度約為4,000毫帕斯卡．秒(即4,000±1,000毫帕斯卡．秒)，則可獲得特別有利之組成物。

在一項較受偏好之實施例中，菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物與羥基丙基甲基纖維素間之比例係介於約1：80及約1：5[重量/重量]之間。更偏好介於約1：70及約1：10[重量/重量]間之重量比，甚至更偏好介於約1：40及約1：15[重量/重量]之間。

另一項受偏好之實施例係一種固體之醫藥組成物，其含約0.25%至約10%[重量/重量]之菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物。最受偏好之醫藥組成物包含含量介於約0.5%及約4%[重量/重量]之菲索特羅定。受偏好之組成物還可含有另外一或多種之賦形劑，如一或多種之充填劑、黏合劑及/或潤滑劑，且其中乳糖、微結晶纖維素、滑石粉及雙二十二酸甘油酯特別受到偏好。

醫藥組成物之成分

組成物較偏好被製成單位劑型之處方。每一單位劑型可含約0.5至20毫克，較偏好約1至8毫克，更偏好約2、4或8毫克之菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類，如富馬酸氫鹽類。「單位劑型」係指全然不連續之單位，適於作為人類或其他動物之單位劑量，每一單位含被預先決定菲索特羅定或其鹽類之含量，經計算以產生所希望達到之治療效果，及醫藥上之賦形劑。最受偏好者係固體劑型(如錠劑、膜衣錠、顆粒及膠囊等)，其僅需給予病患每日一次之藥物即可達到所希望之療效。

可出現於本文所述組成物中之醫藥用賦形劑包含緩釋劑(「SR」)、崩散劑、充填劑及潤滑劑等。但也可以加入其他之賦形劑。

緩釋劑(「SR」)

如果本發明之醫藥組成物為一緩釋處方，通常含有一或多種之緩釋劑。適用之緩釋劑較偏好者為遇水即能膨脹者，例如聚乙烯吡咯烷酮、預糊化澱粉、聚甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、葡聚醣、澱粉、纖維素及纖維素醚及酯，如甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素或羧甲基纖維素，或該等之混合物。

較受偏好之緩釋劑範例有羥基丙基甲基纖維素(HPMC)或不同羥基丙基甲基纖維素之混合物。羥基丙基甲基纖維素既可作為黏合劑又可作為緩釋劑使用。羥基丙基甲基纖維素較偏好之含量為可形成膠體基質，其可讓主成分逐步被釋出。

在一項較受偏好之實施例中，使用兩種類型不同黏稠度之羥基丙基甲基纖維素。該等混合物中，一羥基丙基甲基纖維素具較高之黏稠度，而另一羥基丙基甲基纖維素則具較低之黏稠度。

「高黏稠度之羥基丙基甲基纖維素」係指(22℃下)溶解(約2%(重量))具名義黏稠度(以Ubbelohde黏度計所測得)介於約70,000及大約150,000毫帕斯卡．秒之間，且較偏好為約100,000(亦即100,000±20,000)毫帕斯卡．秒。「低黏稠度之羥基丙基甲基纖維素」係指羥基丙基甲基纖維素於室溫下溶解(大約2%(重量))於水中時，名義黏稠度介於約3,000及約20,000毫帕斯卡．秒之間，且較偏好為約4,000毫帕斯卡．秒(即4,000±1,000毫帕斯卡．秒)。較偏好者為，以甲烷氧基取代羥基丙基甲基纖維素之比例介於約15%及約35%之間，且特別偏好介於約18%及約30%之間，而以羥基丙基取代之比例則較偏好介於約5%及大約14%之間，且更偏好介於約7%及約12%之間。適用之用量可發現於例如METHOCEL^® E4M、METHOCEL^® K4M、METHOCEL^® K15M及METHOCEL^® K100M，該等可向Dow化學公司購得。

特別受偏好之品牌有METHOCEL^® K100M，其具名義黏稠度約100,000毫帕斯卡．秒，及METHOCEL^® K4M，其具名義黏稠度約4,000毫帕斯卡．秒。使用於本文所述之組成物與處方中之METHOCEL^® K100M及K4M之重量比可為約20：1至約1：2之範圍內，且較偏好約10：1至約1：1.5之範圍內，且更偏好約7：1至約1：1.3範圍內。

在一項實施例中，可使用不同類型之羥基丙基甲基纖維素，例如名義黏稠度介於約50,000及約120,000毫帕斯卡．秒間之羥基丙基甲基纖維素，其中較偏好黏稠度介於約50,000及大約100,000毫帕斯卡．秒間之羥基丙基甲基纖維素。

崩散劑

再者，本文所述之組成物及處方也可含有崩散劑，例如預糊化之澱粉、羧甲基澱粉鈉、微結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交叉聯結之羧甲基纖維素鈉、波拉克林鉀、低度被取代之羥基丙基纖維素，或該等之混合物。本文所述之組成物或處方中加入崩散劑並非必要，但可能是合宜的。

充填劑/黏合劑

本文所述之醫藥組成物還可含有充填劑及/或黏合劑，如微結晶纖維素、粉狀纖維素、可被壓縮之糖、澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、預糊化之澱粉、果糖、蔗糖、右旋葡萄糖、葡聚醣、其他糖類如蔗糖、矽化之微結晶纖維素、磷酸二氫鈣、二水磷酸二氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸鈣、乳酸鈣之糖類或該等之混合物。

較偏好者為，該等賦形劑含有至少一充填劑，其由微結晶纖維素及一水乳糖所選出。更偏好者係以乳糖及微結晶纖維素以大約1：1至大約3：1[重量/重量]之比例所組成之混合物作為賦形劑使用。MICROCELAC^® 100即特別受偏好之賦形劑，其為共同被加工之混合物，由一水乳糖及微結晶纖維素依3：1之比例組成，兩者皆為藥典品質，由噴霧乾燥組合方式所製造。將乳糖之充填特性與微結晶纖維素之黏合能力加成一起共同加工成為賦形劑，其提供該組成物改良之流動性及更佳之打錠效能。

本文所述之組成物也可包含黏合劑，如纖維素之衍生物(例如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、明膠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羥基丙基纖維素、糖醇、預糊化澱粉及海藻酸鈉。該等黏合劑有助於顆粒之形成。有些受偏好之安定劑如木糖醇及山梨糖醇也同樣具黏合劑之特性。

黏合劑被作為造粒使用時，其較偏好使用之平均粒子大小約為1至300微米，更偏好約1至200微米，甚至更偏好約5至100微米。最偏好者為，該黏合劑粒子應小大約1毫米。

例如，如果木糖醇被用來作為造粒時，XYLITAB^® 300或XYLITOL^® CM50(二者係由芬蘭Xyrofin Oy，Kotka公司所生產，並由Danisco銷售)及XYLITOL 90(由德國Roquette股份有限公司所生產)可提供適合之用量。

潤滑劑

本文所揭露之組成物及處方也可包含潤滑劑、抗附著劑及/或滑動劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、氫化蔬菜油、氫化蓖麻油、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、雙二十二酸甘油酯、滑石粉、玉米澱粉、二氧化矽或該等之混合物。

受偏好之潤滑劑有滑石粉及雙二十二酸甘油酯。

使用於本文中之「雙二十二酸甘油酯(glycerol dibehenate)」應視為與「glyceryl behenate」同義。

塗層

本文所述之組成物及處方，包含核/裸錠，可使用傳統作為膜衣塗層之材料加以塗層，例如於1995年由Graham Cole所編輯之Pharmaceutical Coating Technology論述。膜衣塗層組成物通常含有下列成分：聚合物、塑化劑、著色劑/遮光劑、載體等。膜衣塗層溶液或懸浮液中也可使用少量之調味劑、表面活性劑及蠟。大多數被使用於膜衣覆被中之聚合物係為纖維素之衍生物，如纖維素醚，或為丙烯基之聚合物及共聚物。偶而會碰到高分子量之聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及蠟質材料。

羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素等係為典型之纖維素醚。丙烯基聚合物包含具有各種官能基之人工聚合物之族群。其中有一些可藉由加入如水溶性之纖維素醚及澱粉等物質進一步修改，以增強其膨脹性及通透性，其目的在於確保該膜衣完全被崩散/溶離。

常用之塑化劑可被歸類成三個族群：多元醇類(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有機酯類(鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油類/甘油(蓖麻油、甘油一乙酸酯、經分餾過之椰子油)。

著色劑/遮光劑被分類成數個組群：有機染劑及該等之色澱、無機顏料、天然顏料等。源自每個組群之不同材料也可依照明確之比例加以組合。

塗層懸浮液適當之組成(依乾燥之材料計算)含有：

‧約1%至99%(重量)之聚合物，較偏好約1%至95%(重量)之聚合物。

‧約1%至50%(重量)之塑化劑，較偏好約1%至40%(重量)之塑化劑。

‧約0.1%至20%(重量)之著色劑/遮光劑，較偏好約0.1%至10%(重量)之著色劑/遮光劑。

膜衣可由市場上購得之現成配製品製備。OPADRY^®，尤其OPADRY^® blue即為一種受偏好之膜衣材料，其含六種成分之混合物，即聚乙烯醇(膜衣生成劑)、聚乙二醇(塑化劑)、卵磷脂(軟化劑)、滑石粉(潤滑劑)、二氧化鈦(白色色素)、靛藍胭脂紅鋁色澱(染料)。視所需遮光程度而定，受偏好之塗層量約為該錠劑之4%至6%(重量/重量)，較偏好約4.5%。

膜衣覆被之均散液或懸浮液可利用不同溶劑(水、酒精、酮類、酯類、氯化之碳氫化合物)製備，但以水較受偏好。

膜衣塗層通常可被用來改變主成分從處方中之釋出，然而本發明醫藥處方之膜衣塗層卻較不會或不明顯改變菲索特羅定之溶離曲線圖。較偏好者，該膜衣塗層被應用於菲索特羅定之處方，僅為了方便病患，亦即改善最終錠劑之處理及外觀。

偏好之組成成份用量

現在要論述固體醫藥組成物受偏好之示範性且非詳盡之範例。所有之百分比皆為與組成物總重量相關之重量，係依據[重量/重量]，除非有其他之說明。

一項關於一種醫藥組成物之實施例，其包含：- 約0.3%至5.0%[重量/重量]之菲索特羅定或其鹽類，較偏好為菲索特羅定富馬酸氫鹽。

- 約5%至25%[重量/重量]之安定劑，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋葡萄糖。該安定劑較偏好之平均粒子大小大約0.001至0.30毫米。

- 約20%至40%[重量/重量]之充填劑及/或黏合劑，如一水乳糖及微結晶纖維素。

- 約20%至65%[重量/重量]之羥基丙基甲基纖維素，且較偏好約25%至65%，更偏好約30%至65%，甚至更偏好約35%至55%[重量/重量]之羥基丙基甲基纖維素。

- 約1%至10%[重量/重量]之潤滑劑，例如雙二十二酸甘油酯及/或滑石粉。

更偏好者係一種醫藥組成物，其包含：- 約0.3%至5.0%[重量/重量]之菲索特羅定或其鹽類，較偏好為菲索特羅定富馬酸氫鹽；- 約5%至25%[重量/重量]之安定劑，如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋葡萄糖(較偏好之平均粒子大小大約0.001至0.30毫米)； - 約20%至40%[重量/重量]之混合物，含約45%至80%，較偏好約75%[重量/重量]之一水乳糖及約55%至20%，較偏好約25%[重量/重量]之微結晶纖維素；- 約20%至65%，且較偏好約25%至65%，更偏好約30%至65%，甚至更偏好約35%至55%[重量/重量]之羥基丙基甲基纖維素；- 約1%至10%[重量/重量]之潤滑劑，例如雙二十二酸甘油酯及/或滑石粉。

在另外一項特殊實施例中，一種醫藥組成物包含：- 約0.5%至4.0%[重量/重量]之菲索特羅定富馬酸氫鹽；- 約5%至25%[重量/重量]之安定劑，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋葡萄糖(較偏好之平均粒子大小約0.001至0.30毫米)；- 約20%至40%[重量/重量]之混合物，其含約45%至80%，較偏好約75%[重量/重量]之一水乳糖及約55%至20%，較偏好約25%[重量/重量]之微結晶纖維素；- 約15%至55%，且較偏好約15%至40%[重量/重量]之高黏稠度羥基丙基甲基纖維素；- 約5%至30%，且較偏好約5%至25%[重量/重量]之低黏稠度羥基丙基甲基纖維素；- 約1%至5%[重量/重量]之雙二十二酸甘油酯；及- 約1%至5%[重量/重量]之滑石粉。

膜衣塗層可依選擇被應用於該組成物上。OPADRY^®係受偏好之膜衣塗層材料，但其他之塗層劑亦為已知。

還有另一項關於一種醫藥組成物之實施例，其包含：‧約0.1%至10%，較偏好約0.2%至7%，更偏好介於0.3%及5%間，且更偏好約0.5%至4.0%之菲索特羅定或其鹽類，較偏好為其富馬酸氫鹽， ‧約20%至65%，較偏好約25%至65%，更偏好約30%及65%，且甚至更偏好約35%至55%之羥基丙基甲基纖維素，其中該羥基丙基甲基纖維素具兩種或更多不同類型，例如高黏稠度之羥基丙基甲基纖維素(如METHOCEL^® K100M)及低黏稠度之羥基丙基甲基纖維素(如METHOCEL^® K4M)。而高黏稠度之羥基丙基甲基纖維素與低黏稠度之羥基丙基甲基纖維素之比例可從約20：1至約1：2(重量/重量)，且較偏好從約10：1至約1：1.5(重量/重量)，甚至更偏好從約7：1至約1：1.3(重量/重量)，‧約1%至45%，較偏好約2%至35%，且更偏好約5%及25%之安定劑，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，或右旋葡萄糖等，‧約10%至70%，較偏好約15%至50%，且更偏好約20%及40%之充填劑，及‧約0.5%至10%，較偏好約1%至8%，且更偏好約2%及7%之潤滑劑。

一種特別受偏好之固體醫藥組成物，其包含[重量/重量]：及依選擇含一種醫藥上可接受之塗層劑。於本受偏好之實施例中，木糖醇受偏好之平均粒子大小約為1至300微米，更偏好約1至200微米，且甚至更偏好約5至100微米。最受偏好之實施例中，所有粒子應較偏好低於1毫米。相同普遍受偏好之粒子大小同樣可應用於根據本發明之其他安定劑。

另一項受偏好之實施例係含一顆核之膜衣錠劑，其包含：及一種塗層劑，較偏好為OPADRY^®，較偏好之用量介於約10及20毫克之間，且更偏好之用量約15毫克之OPADRY^®。

另一項受偏好之實施例係含一顆核之膜衣錠劑，其包含：及一種塗層劑，較偏好為OPADRY^®，較偏好之用量介於約10及20毫克之間，且更偏好之用量約為15毫克之OPADRY^®。

此外醫藥組成物還可含較少量(少於約3%，且較偏好少於約1%(重量))之不純物。此外，醫藥組成物較偏好含僅約5%(重量)之水分，其可於製程中被使用到。

另一項實施例中，含一顆核之膜衣錠劑，其包含：及一種塗層劑，較偏好為OPADRY^®，較偏好之用量介於約10及20毫克之間，且更偏好之用量約15毫克之OPADRY^®。

另一項實施例中，含一顆核之膜衣錠劑，其包含：及一種塗層劑，較偏好為OPADRY^®，且較偏好之用量介於約10及20毫克之間，且更偏好之用量約為15毫克之OPADRY^®。

製備方法

本醫藥組成物可用熟悉之方法，例如打錠法或造粒法製造。製造本醫藥組成物時，菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物通常可與一賦形劑或數種賦形劑之混合物相互混合，或被一賦形劑或數種賦形劑之混合物所稀釋，或被包覆於一賦形劑或數種賦形劑之混合物之內。

含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物之顆粒可利用例如乾式造粒法，或較偏好濕式造粒法等造粒方法製備。濕式造粒法通常係將一液體，例如水，加入由主成分(即菲索特羅定或其鹽類或溶劑合物)及其他用以造粒之賦形劑(例如由山梨糖醇及木糖醇所選出之糖醇)所組成之混合物中，然後將該濕潤之混合物製造成為顆粒。

在一項實施例中，可於傳統之造粒機中，例如高剪切之混合機(例如Lödige MGT 250)或流動床噴霧乾燥機中(例如Glatt GPCG 60/90)應用傳統製藥技術將液體，例如酒精、異丙醇、酒精或異丙醇之水溶液，或較偏好水或以水為溶劑之造粒液體，噴灑到由菲索特羅定及木糖醇或山梨糖醇所組成之混合物表面上，以濕潤由菲索特羅定及山梨糖醇或木糖醇所組成之混合物。該濕潤步驟也可於適當混合設備，如高剪切混合造粒中進行混合時，直接將液體，例如水或以水為溶劑之造粒液體加入上述混合物中。「以水為溶劑之造粒液體」係指以水為溶劑之均散液，其含經純化或去除礦物質之水(歐洲藥典)作為液體，及一固體物質，其被均散、懸浮或溶解於該液體中。

將賦形劑單獨混合或與菲索特羅定一起混合之步驟可於傳統用以混合粉末之機器設備中，如靜態(被動)混合機、流動床型、擴散型、雙錐擴散型、雙錐型、湍流型、立方型、行星運動型、Y型、V型或高剪切型之混合機中進行。

乾燥濕潤顆粒時，可使用如流動床乾燥機或乾燥箱等傳統乾燥系統。

上述製程中，打錠，尤其對錠劑而言，可使用不同設備製造商所生產製藥業使用之自動旋轉打錠機完成。

膜衣塗層可利用如Driacoater 1200塗層系統之傳統設備或其他製藥業上使用之傳統塗層鍋完成。

製造醫藥組成物之方法可以濕式或乾式造粒法，或直接打錠法進行。

令人意外的，已確定菲索特羅定於一種醫藥組成物中特別安定，其係於一液體，較偏好為水之存在下所製成，尤其如果該含有菲索特羅定之醫藥組成物係以濕式造粒法製成，且尤其較偏好於濕式造粒法中以水作為液體使用時。

因菲索特羅定含酯官能基，因此可預期菲索特羅定暴露於水將比不使菲索特羅定暴露於水造成更多酯官能基之水解。因此，本案申請人之實驗工作進行之前，濕式造粒法比乾式造粒法被預期更多之水解作用發生。然而令人意外的，實驗結果卻相反，例如由菲索特羅定及木糖醇所組成之錠劑形式醫藥組成物，其由濕式造粒法所製成，置於密閉式小玻璃瓶中進行6星期於40℃及75%相對濕度下之安定性測試，結果被發現僅含約0.5%之水解產物(即主成分之代謝物)，及僅含大約0.7%之總分解產物(參見表8)。相反地，含菲索特羅定及木糖醇之錠劑，其利用直接打錠法(即不包含濕式造粒之方法)所製成，並於相同條件下儲存，結果發現含有約1.3%之水解產物(即主成分之代謝物)，及約2.1%之總分解產物(參見表8)。

因此本文提供之另一項實施例為一種含菲索特羅定及木糖醇之醫藥組成物，該醫藥組成物於密閉式小玻璃瓶中40℃及75%相對濕度下儲存6星期後含不超過約0.5%(尤其不超過約0.48%)之水解產物(即主成分之代謝物)，及含不超過約0.7%(尤其不超過約0.68%)之總分解產物。

由菲索特羅定及木糖醇組成之錠劑形式醫藥組成物，其由濕式造粒法製成，置於密閉式小玻璃瓶中進行6個月室溫下之安定性測試，結果發現僅含約0.2%之水解產物(即主成分之代謝物)(重量與菲索特羅定相比較)，及僅含約1.3%之總分解產物(參見表9)。相反地，含菲索特羅定及木糖醇之錠劑，其由乾式造粒法製成，並於相同條件下儲存，結果發現含約0.8%之水解產物(即主成分之代謝物)，及約1.7%之總分解產物(重量與菲索特羅定相比較)(參見表9)。

因此本文也提供一種含菲索特羅定及木糖醇之醫藥組成物，該醫藥組成物於密閉式小玻璃瓶中於室溫下儲存6個月後含不超過約0.2%(尤其不超過約0.27%)之水解產物(即主成分之代謝物)，及含不超過約1.3%(尤其不超過約1.33%)之總分解產物。

本文還提供一種經改良之方法，用以製造一種由菲索特羅定及一種上文所述安定劑所組成之顆粒，其包含將菲索特羅定及該安定劑依照濕式造粒法製成顆粒之步驟。同樣地，本文也提供一種由菲索特羅定及一種上文所述安定劑所組成之顆粒，其可由一方法製得，包含將菲索特羅定及上文所述安定劑依照濕式造粒法製成顆粒之步驟。在一項受偏好之實施例中，水被使用於濕式造粒中。

濕式造粒法可包含：(a)預備一種由菲索特羅定及上文所述安定劑所組成之混合物；(b)將水加至該混合物中做成濕潤之混合物；及(c)將該濕潤之混合物製成顆粒。

步驟(a)之混合物中，菲索特羅定及安定劑之比例可從約1：1至約1：20，更偏好從約1：1至約1：10。

在一項受偏好之實施例中，濕式造粒法包含：‧預備被微米化之菲索特羅定其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，‧利用水，或作為造粒液體使用以水為溶劑之均散液，將所述之菲索特羅定或其鹽類或溶劑合物與適當之賦形劑，如上文所述安定劑，一起製成顆粒，‧將上述之顆粒，於必要時與羥基丙基甲基纖維素及/或其他賦形劑混合以產生打錠用混合物，‧將該打錠用混合物壓製成希望得到之形式，並‧於必要時塗上一層膜衣。

在另一項實施例中，含菲索特羅定或其醫藥上可接受鹽類之醫藥組成物之製造係經由： (a)預備由菲索特羅定及糖、糖醇、多元醇、或該等之衍生物，較偏好由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋葡萄糖等選出，所組成之乾燥混合物；(b)於(a)所得到之混合物中加入一液體，較偏好為水，以做成濕潤之混合物；(c)將該濕潤之混合物製成顆粒；(d)將顆粒乾燥；(e)將該顆粒與至少另一賦形劑，較偏好與至少一類型之羥基丙基甲基纖維素相互混合，以產生由該顆粒及至少另種賦形劑，較偏好為羥基丙基甲基纖維素所組成之混合物，並於必要時加入其他賦形劑；(f)將該顆粒及至少另一賦形劑，較偏好為羥基丙基甲基纖維素所組成之混合物壓製成錠劑；並且(g)將該錠劑塗上膜衣。

本文所述以錠劑形式，必要時以膜衣錠為形式之醫藥組成物於嚴酷條件下(40℃及75%相對濕度)意外地相當安定。受偏好之組成物於室溫下之架儲期可長達兩年。

圖1係含菲索特羅定成分之醫藥組成物4毫克錠劑於體外之溶離曲線圖。

圖2係含菲索特羅定成分之醫藥組成物8毫克錠劑於體外之溶離曲線圖。

範例

1.以濕式造粒法製備顆粒

‧分別秤取6.4公斤菲索特羅定富馬酸氫鹽及57.6公斤木糖醇。若木糖醇已聚集成塊，則先過篩(1.5毫米)。

‧將菲索特羅定富馬酸氫鹽及木糖醇通過篩網(0.8毫米)。

‧將該等材料倒入一適當之高剪切混合造粒機中(例如Lödige Diosna V25或Lödige Diosna P1/6)，並混合1分鐘。

‧攪拌進行同時，於該乾燥之混合物中加入3.6公升經純化之水。

‧將該混合物以絞碎機攪拌90至120秒。

‧將該混合機淨空，並將內容物倒入篩分機中。將濕潤之顆粒通過篩網(4.0毫米)。

‧過篩後之顆粒置於盤子上，並於乾燥箱/烘箱中45℃下乾燥至少8小時，直到水分含量不超過0.5%為止。

‧將乾燥後之顆粒通過篩網(0.5至1.0毫米)。

‧攪拌混合5分鐘(速度：8 rpm)。

2.打錠用混合物之製備

2.1 4毫克緩釋型錠劑

‧將16.0公斤顆粒與48.6公斤MICROCELAC^® 100通過篩網(0.5至1.0毫米)(例如FREWITT)，並倒入混合機中混合10分鐘(速度：8 rpm)。

‧於該預先被混合之混合物中加入28.0公斤羥丙甲纖維素(例如METHOCEL^® K100M)、28.0公斤羥丙甲纖維素(例如METHOCEL^® K4M)、4.0公斤雙二十二酸甘油酯及3.4公斤滑石粉並混合1分鐘(速度：8 rpm)。

‧將該混合物通過篩網(0.5至1.0毫米)(例如FREWITT)，並且倒入混合機中。

‧混合10至30分鐘(速度：8 rpm)。

2.2 8毫克緩釋型錠劑

‧將32.0公斤顆粒與31.0公斤MICROCELAC^® 100通過篩網(0.5至1.0毫米)(例如FREWITT)，並倒入混合機中混合10分鐘(速度：8 rpm)。

‧於該預先被混合之混合物中加入48.0公斤羥丙甲纖維素(例如METHOCEL^® K100M)、9.6公斤羥丙甲纖維素(例如METHOCEL^® K4M)、4.0公斤雙二十二酸甘油酯及3.4公斤滑石粉並混合1分鐘(速度：8 rpm)。

‧將該混合物通過篩網(0.5至1.0毫米)(例如FREWITT)，並倒入混合機中。

‧混合10至30分鐘(速度：8 rpm)。

3.打錠

預備好之打錠混合物倒入旋轉打錠機，並將其壓製成橢圓形且兩面凸出之錠劑。

4.塗膜衣

將OPADRY^®及純水於攪拌下加至一容器中。攪拌該混合物至少1小時。然後將該懸浮液通過一適當大小(例如300微米)之篩網，並倒入塗層鍋(例如Driacoater 1200)之溶液槽中。裸錠於連續攪拌該懸浮液下，被塗上一層膜衣，直到每一顆膜衣錠之重量達335毫克為止。

5.緩釋型組成物之示範性組成

q.s.=quatum satis=所需要之量

* 於乾燥濕顆粒或塗膜衣時被去除至總殘餘濕度約為2.5%至3.5%。所有數字係以毫克為單位。

q.s.=quatum satis=所需要之量

* 於乾燥濕潤顆粒或塗膜衣時被去除至總殘餘濕度約為2.5%至3.0%。

所有數字係以毫克為單位。

6.安定性試驗

a)錠劑於密閉式容器內之儲存

範例A、F及G之錠劑組成物，其分別含4、8及8毫克菲索特羅定富馬酸氫鹽，測試其安定性。試驗結果陳述於下表3。

錠劑中未分解之菲索特羅定係依照下列HPLC之條件檢測，並被作為安定性之指示：‧管柱：Prontosil Spheribond CN，5 μm，250毫米×4毫米或同等級者

‧成分A：水/三氟乙酸1000/1(體積/體積)

‧成分B：乙腈/三氟乙酸1000/1(體積/體積)

‧梯度量變曲線：

‧流速：1.2毫升/分鐘

‧管柱溫度：35℃

‧注射體積：75微升

‧偵測波長：220 nm

主成分代謝物滯留時間約4.7分鐘；反應係數：1.5。

以面積百分比方法計算HPLC分析結果之數值。

代表性之組成物於密封式容器內(25毫升棕色玻璃瓶，瓶口封上塑膠蓋，加上石蠟密封且不加任何乾燥劑)於25℃及60%相對濕度下儲存後觀察到之水解或分解產物平均含量(%(重量))陳述於下表3。

%水解產物=菲索特羅定之水解產物(主成份代謝物)[%(重量)]

%分解產物=菲索特羅定之總分解[%(重量)]

b)於開放式容器內之儲存

菲索特羅定富馬酸氫鹽、含重量比10：90之菲索特羅定富馬酸氫鹽及木糖醇之顆粒，及含菲索特羅定富馬酸氫鹽及木糖醇之醫藥組成物，置於開放式小玻璃瓶(25毫升棕色玻璃瓶)中40℃及75%相對濕度下儲存12星期。試驗結果陳述於下表4。

菲索特羅定之分解係由HPLC所測量。以下條件被使用於測量菲索特羅定富馬酸氫鹽安定性試驗中之分解產物：‧管柱：Polaris C18-Ether，3 μm，250毫米×4.6毫米

‧成分A：水/甲基磺酸1000/0.5(體積/體積)

‧成分B：乙腈/甲基磺酸1000/0.5(體積/體積)

‧典型梯度量變曲線：

‧管柱溫度：35℃

‧流速：1.2毫升/分鐘

‧偵測波長：220 nm

‧注射體積：20微升

主成分代謝物之滯留時間約4.1分鐘(rrt=0.50)；反應係數：1.4。

以面積百分比方法計算HPLC分析結果之數值。

於嚴酷條件下開放性儲存後，比較含菲索特羅定之顆粒及對應組成物未分解菲索特羅定之觀察平均值，並與純菲索特羅定相比較，結果陳述於下表4，其中所有數值係菲索特羅定富馬酸氫鹽於各時間點所剩餘之百分比。

c)菲索特羅定與糖醇混合物之安定性

菲索特羅定富馬酸氫鹽與木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及麥芽糖醇混合物分別儲存6星期及3個月於密閉式小玻璃瓶中25℃及60%相對濕度下，或於密閉式小玻璃瓶中40℃及75%相對濕度下，或於開放式小玻璃瓶中40℃及75%相對濕度下，然後檢測該等之安定性，其方法係測量未分解菲索特羅定之含量。混合物中未分解菲索特羅定最初含量為99.7%。

表5a指出菲索特羅定與木糖醇或山梨糖醇相混合時，於開放式小玻璃瓶中具抗分解之安定性；反之，如果與甘露糖醇及麥芽糖醇相混合，會比較快被分解。

表5b指出乳糖會使菲索特羅定不安定，而木糖醇可降低乳糖導致之不安定作用。

d)菲索特羅定於造粒時發生之分解

菲索特羅定與各種糖、糖醇、多元醇或該等衍生物所組成之顆粒，其製造如範例1所述。顆粒製造完成後分別儲存6星期及3個月於各種條件下。然後測定顆粒中菲索特羅定之分解。結果陳述於下表6。

%水解=菲索特羅定之水解產物(主成份代產物)[%(重量)]

%分解=菲索特羅定之總分解產物[%(重量)]；nd係指未測

*=於30℃及65%相對濕度下所測得

e)菲索特羅定於打錠時發生之分解

菲索特羅定與各種糖及糖醇所組成之顆粒被製造如範例1所述。該等顆粒然後根據範例2.1以表1中範例C所示之組成物製成4毫克之錠劑，其中木糖醇被甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇或乳糖取代。錠劑製造完成後，該等錠劑分別儲存6星期及3個月於各種條件下，菲索特羅定之分解量被測定，其方法係測量未分解菲索特羅定之含量。結果陳述於下表7：

%水解=菲索特羅定之水解產物(主成份代謝物)[%(重量)]

%分解=菲索特羅定之總分解產物[%(重量)]

f)濕式造粒法對照直接打錠法所製成之錠劑中菲索特羅定之安定性

用表1「範例C」之組成製成之錠劑係由兩種方法製得，(a)以根據範例1及範例2.1之方法，將菲索特羅定及木糖醇以濕式造粒法製成顆粒，或(b)將所有賦形劑以直接打錠法製成錠劑。該等錠劑然後分別進行於6星期及3個月密閉式小玻璃瓶中40℃及75%相對濕度下之安定性試驗。結果陳述於下表8。

水解%(重量)係指主成分代謝產物之重量百分比。

總分解%(重量)係指菲索特羅定總分解產物之重量百分比。

g)乾式造粒法所製成之錠劑中菲索特羅定之安定性

表1「範例C」之組成製成之錠劑係依下列方法製備：將3.5公斤菲索特羅定富馬酸氫鹽與31.5公斤木糖醇混合，並使通過篩網(0.032")進行篩分。接者利用滾筒碾壓機於1250 psi壓力下將混合物進行乾式碾壓。經碾壓形成之帶狀物於震盪造粒機中通過20目網篩製成顆粒。該材料進一步通過0.040"之磨碎篩網篩分。將33.91公斤MICROCELAC^® 100及15.09公斤羥丙甲纖維素K100M加入其中並加以混合。經過0.040"之篩分後，混合物於700 psi下被乾式碾壓。碾壓後，該材料通過16目震盪篩網製成顆粒，最後通過0.062"之磨碎篩網。將37.41公斤羥丙甲纖維素K100M、0.5公斤羥丙甲纖維素K4M及3.72公斤滑石粉加入並加以混合，並將混合物通過一0.062"磨碎篩網做篩分。後續之混合後，將4.38公斤雙二十二酸甘油酯加入混合物中，並將該混合物混合成打錠用混合物。將預備完成之打錠混合物倒入旋轉式打錠機中，並壓製成橢圓形雙凸面之錠劑。

將OPADRY^®及純水於攪拌下加至一容器中。攪拌該混合物至少1小時。然後將該懸浮液通過一適當大小(例如300微米)之篩網，並倒入塗層鍋(例如driacoater 1200)溶液槽中。裸錠於連續攪拌該懸浮液下被塗上一層膜衣，直到每一顆膜衣錠重量達335毫克為止。

該錠劑之安定性試驗係於密閉式小玻璃瓶中於室溫下進行6個月。

表9指出由乾式造粒法製成之組成物相較於由根據範例1之濕式造粒法所製成之組成物之安定性試驗結果。

水解%(重量)係指主成分代謝產物之重量百分比。總分解%(重量)係指菲索特羅定總分解產物之重量百分比。

7.具各種羥基丙基甲基纖維素含量之醫藥組成物之體外溶離曲線圖

以下係測定具不同羥基丙基甲基纖維素含量之菲索特羅定錠劑體外溶離曲線圖。下表10指出該等錠劑之組成。

體外溶離曲線圖係由下列之分析方法所測定：菲索特羅定4毫克及8毫克之緩釋錠之藥物溶離試驗

溶離參數

溶離機：例如Erweka DT800

溶離方法：根據美國藥典<711>藥物溶離釋放，附錄2

溫度：37℃±0.5℃

轉速：75

取樣體積：5毫升(每次取樣後置換媒介溶液)

沈降用之不銹鋼網籃：有使用

溶離媒介溶液：磷酸緩衝溶液，酸鹼值6.8

色層分析條件

管柱：Spherisorb CN，5 μm,，250毫米×4毫米

移動相：乙腈/水/三氟乙酸550：450：1(體積/體積/體積)

流速：0.8毫升/分鐘

加熱箱溫度：35℃

自動取樣器溫度：20℃

注射體積：50微升

偵測：220 nm

滯留時間：

菲索特羅定富馬酸氫鹽約4.4分鐘

主成分代謝物約4.0分鐘

進行時間：6.5分鐘

下表11a及表11b，及圖1及圖2中陳述溶離之結果。

所有數字皆指菲索特羅定富馬酸氫鹽之溶離百分比。錠劑中菲索特羅定富馬酸氫鹽之含量為4毫克。

根據溶離曲線圖，羥基丙基甲基纖維素含量超過30%以上之處方(處方「I」及處方「L」)係特別受到偏好。另一與最受偏好溶離曲線圖相匹配之處方係下表11c之處方「O」：

8.含菲索特羅定富馬酸氫鹽與托特羅定處方之療效、耐受性及安全性之比較

針對人類男性及女性成年人進行一項隨機、雙盲、雙模擬、安慰劑及現行療法對照試驗。罹患膀胱過動症之患者每日口服一次4毫克及8毫克之菲索特羅定富馬酸氫鹽，並與口服安慰劑及現行標準療法(4毫克/日/托特羅定緩釋錠)相比較。

菲索特羅定之處方如下：4毫克：根據本文表1之範例A

8毫克：根據本文表2之範例F及範例G

本試驗於19個國家進行。研究對象總人數1135人係隨機抽樣選出，且1103名研究對象係被包含於整個分析樣本人數中：安慰劑治療組有279名，4毫克菲索特羅定治療組有265名，8毫克菲索特羅定治療組有276名，在4毫克托特羅定緩釋錠治療組有283名。研究對象平均年齡為57歲。共有81%之研究對象為女性，97%之研究對象為白人。結果發現：各治療組之間關於性別、種族、年齡、或體重/身體質量指數方面沒有顯著差異性。

療效試驗結果顯示療程結束時相較於安慰劑，菲索特羅定於美國食品藥物管理局所要求之主變數(即每24小時頻尿平均數目之改變，及每24小時發生急迫性尿失禁平均數目之改變)及歐洲藥品監管局要求之主變數(即每24小時頻尿平均數目改變，及根據四個範圍之治療效益量化表所得到之治療反應(是/否變數))上之改善具統計上顯著意義(所有p值皆≦0.001)。每日服用8毫克菲索特羅定及每日服用4毫克菲索特羅定之治療組中，每24小時發生急迫性尿失禁及頻尿數目上之減少程度明顯高於服用安慰劑組。且療程結束時，兩組服用菲索特羅定之治療組中，其治療之反應率亦高於服用安慰劑組。托特羅定緩釋錠相較於安慰劑，於療程結束時顯現上述之主變數上之改善具統計上顯著意義(所有p值皆≦0.008)。所有主變數方面，每日服用4毫克菲索特羅定之治療組相較於安慰劑組，顯示比服用托特羅定緩釋錠組具稍微更高之數字改變。而每日服用8毫克菲索特羅定治療組中，數字之差異更加明顯。

總數1132名研究對象係包含於整個分析樣本人數中：安慰劑治療組有283名，每日服用4毫克菲索特羅定治療組有272名，每日服用8毫克菲索特羅定治療組有287名，每日服用4毫克托特羅定緩釋錠治療組有290名。最常見之不良反應係典型於服用市售抗毒蕈鹼藥物之研究對象身上所觀察到之反應。相較以安慰劑做治療之對象，口乾現象係以菲索特羅定做治療及以托特羅定作治療之對象中較常出現之症狀(每日服用4毫克菲索特羅定組有22%，每日服用8毫克菲索特羅定組有34%，每日服用4毫克托特羅定組有17%，安慰劑組有7%)。相較以安慰劑做治療之對象，便秘係以菲索特羅定做治療及以托特羅定作治療之對象中最常出現之症狀(每日服用4毫克菲索特羅定組有3%，每日服用8毫克菲索特羅定組有5%，每日服用4毫克托特羅定組有3%，安慰劑組有1%)。相較以安慰劑做治療之對象，乾眼症係以菲索特羅定做治療及以托特羅定作治療之對象中最常出現之症狀(每日服用4毫克菲索特羅定組有2%，每日服用8毫克菲索特羅定組有4%，每日服用4毫克托特羅定組有1%，安慰劑組0%)。喉嚨乾燥於所有治療組中發生率皆很低(每日服用4毫克菲索特羅定組有1%，每日服用8毫克菲索特羅定組有3%，每日服用4毫克托特羅定組有1%，安慰劑組有0%)，發生率很低的還有尿瀦留(每日服用4毫克菲索特羅定組有1%，每日服用8毫克菲索特羅定組有1%，每日服用4毫克托特羅定組有0%，安慰劑組有0%)及視力模糊(每日服用4毫克菲索特羅定組有1%，每日服用8毫克菲索特羅定組有1%，每日服用4毫克托特羅定組有1%，安慰劑組有2%)。

表12顯示閉鎖試驗法結果之總結。

FAS=全分析集，LOCF=最接近一次觀察之結轉

a係指使用以治療為條件之ANCOVA模型分析發生頻尿及急迫性尿失禁之數目，且部位及基礎值被作為協變量。兩組數據之治療反應係利用正常趨近法分析。

b係指根據閉鎖試驗法之顯著意義性。每步驟係以兩邊0.05(每邊0.025)做測試。如果任何一個步驟上之結果不具顯著意義，則其後所有之步驟皆被認為不具統計上顯著之意義。

c係指根據閉鎖試驗法之顯著意義性。如果步驟1之兩個p值皆小於兩邊0.05(每邊0.025)，則8毫克之結果即具統計上顯著之意義。如果步驟1具統計上顯著意義，且步驟2之兩個p值皆小於兩邊0.05(每邊0.025)，則4毫克之結果即具統計上顯著之意義。

注意：療程結束時，所有結果漏缺之數值係使用LOCF進行分析。

美國食品藥物管理局之分析方面，閉鎖試驗法中所有4個p值皆小於0.05。因此，兩種菲索特羅定之劑量(每日4毫克及每日8毫克)於療程結束時對頻尿及急迫性尿失禁等變數之改善相較於安慰劑顯示具統計上顯著意義。

同樣於歐洲藥品監管局分析方面，閉鎖試驗法中所有4個p值皆小於0.05。因此兩種菲索特羅定之劑量(每日4毫克及每日8毫克)於療程結束時對頻尿及治療反應等變數之改善相較於安慰劑顯示具統計上顯著意義。

Claims

一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物，及醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物，其中，該安定劑係選自於包含木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖及以該等組合之組群。
根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該安定劑係木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。
根據申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該安定劑係木糖醇。
根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物，其中，菲索特羅定/安定劑之比例為1%至20%[重量/重量]。
根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物，其含菲索特羅定之鹽類，於水中之自動酸鹼值為3至5。
根據申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中，菲索特羅定之鹽類係二或三羧基酸之鹽類，或部份被氫化之二或三羧基酸之鹽類。
根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物，其包含菲索特羅定之富馬酸氫鹽。
根據申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其為單位劑型形式，其特徵為，菲索特羅定之富馬酸氫鹽每劑量單位含量介於0.5及12毫克間。
根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物，其可由含至少一造粒步驟之方法製得。
根據申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中，該造粒方法係濕式造粒法。
根據申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中，該造粒方法係於有水情形下進行。
根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物含有一緩釋劑。
根據申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中，該緩釋劑係纖維素之醚類或酯類，或該等之混合物。
根據申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，其中，該緩釋劑係羥基丙基甲基纖維素。
根據申請專利範圍第12項至第14項中任一項所述之醫藥組成物，其中，該緩釋劑之含量係占總組成物約20%至80%間[重量/重量]，較偏約25%至65%間，更偏好約30%至65%間，甚至更偏好約35%至55%間[重量/重量]。
根據申請專利範圍第12項至第15項中任一項所述之醫藥組成物，其根據美國藥典711(進行於37℃、酸鹼值6.8之磷酸緩衝溶液中及75 rpm下)之體外溶離試驗中呈現累進釋放菲索特羅定(占處方中菲索特羅定理論含量值之重量百分比)如下所示：‧於1小時後釋出約5%至30%，較偏好約6%至26%之菲索特羅定，‧於2小時後釋出約15%至40%，較偏約18%至38%之菲索特羅定，‧於4小時後釋出約35%至65%，較偏好約36%至56%之菲索特羅定，‧於16小時後釋出約75%，較偏好約80%之菲索特羅定。
一種醫藥組成物，其含有：(a)0.3%至5.0%[重量/重量]之菲索特羅定富馬酸氫鹽；(b)5%至25%[重量/重量]之山梨糖醇或木糖醇； (c)20%至40%[重量/重量]含45%至80%[重量/重量]之一水乳糖及55%至20%[重量/重量]之微結晶纖維素之混合物；(d)20%至65%[重量/重量]之羥基丙基甲基纖維素；(e)1%至5%[重量/重量]之雙二十二酸甘油酯；及(f)1%至5%[重量/重量]之滑石粉。
根據申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其含有：(a)約4.0毫克之菲索特羅定富馬酸氫鹽(b)約32至40毫克之木糖醇(平均粒子大小大約0.001至0.30毫米)(c)約115至130毫克之MICROCELAC^® 100(d)約65至75毫克之羥基丙基甲基纖維素(約2%(重量)溶解於水中時名義黏稠度約100,000毫帕斯卡．秒)(e)約65至75毫克之羥基丙基甲基纖維素(約2%(重量)溶解於水中時名義黏稠度約4,000毫帕斯卡．秒)(f)約8至12毫克之雙二十二酸甘油酯(g)約7至10毫克之滑石粉，及依需要(h)一膜衣劑。
根據申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其含有：(a)約8.0毫克之菲索特羅定富馬酸氫鹽(b)約65至80毫克之木糖醇(平均粒子大小大約0.001至0.30毫米)(c)約70至85毫克之MICROCELAC^® 100(d)約110至130毫克之羥基丙基甲基纖維素(當約2%(重量)溶解於水中時名義黏稠度約100,000毫帕斯卡．秒)(e)約20至30毫克之羥基丙基甲基纖維素(當約2%(重量)溶解於水中時名義黏稠度約4,000毫帕斯卡．秒)(f)約8至12毫克之雙二十二酸甘油酯 (g)約7至10毫克之滑石粉，及依需要(h)一膜衣劑。
一種經由給予根據前述申請專利範圍中任一項所述之醫藥組成物治療上有效之用量以治療罹患膀胱過動症病患之方法。
根據申請專利範圍第20項所述之方法，其中，病患之症狀係源自尿失禁、急尿失禁、急迫性尿失禁、及/或排尿頻率增加之組群。
一種選自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇，及右旋葡萄糖組成之組群，用於使含菲索特羅定或其於醫藥上可接之鹽類或溶劑合物之醫藥組成物產生安定性之物質。
一種製備根據申請專利範圍第1項至第19項中任一項所述之醫藥組成物，其含由菲索特羅定或其於醫藥上可接之鹽類或溶劑合物與由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖及該等組合等所構成之組群選出之安定劑所組成之混合物之方法。
根據申請專利範圍第23項所述之方法，其含一造粒步驟。
根據申請專利範圍第24項所述之方法，其中，該造粒方法係濕式造粒法。
根據申請專利範圍第23項至第25項中任一項所述之方法，其包含：‧將菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物與由木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、異麥芽糖醇、右旋葡萄糖及該等組合構成之組群中選出之安定劑於有水情形下製成顆粒，‧將顆粒乾燥，‧將乾燥後之顆粒與至少另一賦形劑混合以產生打錠混合物，‧將打錠混合物壓製成所要之形式，並且‧依需要塗上膜衣。
一種含菲索特羅定或其於醫藥上可接受之鹽類或溶劑合物與醫藥上可接受安定劑之醫藥組成物，其中，所述之安定劑可從藥理上可接受之由多元醇、糖類及糖醇等構成之賦形劑組群，以包括下列步驟之方法鑑別：製備一重量等分菲索特羅定及九重量等分多元醇、糖類或糖醇等之雙成分顆粒；將該顆粒儲存於下列三種條件下：a)於25℃及相對濕度60%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期b)於40℃及相對濕度75%下儲存於密閉式小玻璃瓶中6星期c)於40℃及相對濕度75%下儲存於開放式小玻璃瓶中6星期化學式(II)化合物主成分代謝物之含量係利用HPLC面積百分比方法測定並由所述之多元醇、糖類或糖醇中選出安定劑，其於上述條件中至少二條件下儲存時限制化學式(II)化合物主成分代謝物之形成如下：i)於儲存條件a)時，約為1%(重量)或更低ii)於儲存條件b)時，約為2%(重量)或更低iii)於儲存條件c)時，約為2%(重量)或更低。
根據申請專利範圍第27項所述之醫藥組成物，其含菲索特羅定之鹽類，於水中之自動酸鹼值為3至5。
根據申請專利範圍第27項所述之醫藥組成物，其中，菲索特羅定之鹽類係二或三羧基酸之鹽類或部份被氫化之二或三羧基酸之鹽類。
根據申請專利範圍第27項所述之醫藥組成物，其含菲索特羅定之富馬酸氫鹽。