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TW201319045A - 經取代之喹啉及其作為藥劑之用途 - Google Patents

經取代之喹啉及其作為藥劑之用途 Download PDF

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TW201319045A
TW201319045A TW101126870A TW101126870A TW201319045A TW 201319045 A TW201319045 A TW 201319045A TW 101126870 A TW101126870 A TW 101126870A TW 101126870 A TW101126870 A TW 101126870A TW 201319045 A TW201319045 A TW 201319045A
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TW
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alkyl
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alkylene
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Application number
TW101126870A
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English (en)
Inventor
Matthias Hoffmann
Daniel Bischoff
Georg Dahmann
Jasna Klicic
Gerhard Schaenzle
Stefan Ludwig Michael Wollin
Serge Gaston Convers-Reignier
Stephen Peter East
Frederic Jacques Marlin
Clive Mccarthy
John Scott
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

本發明係關於新穎的式1之經取代喹啉，□其中R1為直鏈或分支鏈C1-6烷基，其中R1可視情況經R3取代，R3選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R3可視情況如技術方案1中所定義之取代法進一步經取代，且其中R2選自由以下組成之群：鹵素；苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9、10或11員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和之雜環；其中R2可視情況如技術方案1中所定義進一步經取代，及其在製備供治療諸如哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及類風濕性關節炎之疾病用之藥劑中的用途。

Description

經取代之喹啉及其作為藥劑之用途
本發明係關於新穎的式 1 之經取代喹啉， 其中R 1 為直鏈或分支鏈C1-6烷基，其中R 1 可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，且其中R 2 選自由以下組成之群：鹵素；苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9、10或11員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不 完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-5烷基、-OH、側氧基、鹵素、-C1-5鹵烷基、-SO2CH3、-C1-3伸烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、C3-6環烷基、直鏈或分支鏈-C1-5烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S、-SO2及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-NH-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-C1-4烷基、側氧基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、C1-3烷基及-C1-3鹵烷基組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
1.1 SYK抑制劑
本發明描述新穎的經取代之喹啉，其抑制蛋白激酶Syk(脾臟酪胺酸激酶)；其製備及調配及其用於製備藥劑之用途。
Syk為細胞內酪胺酸激酶，其在B細胞、肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球、T細胞、樹突狀細胞及上皮細胞中不同受體之信號轉導中具有重要介體功能。Syk在其中執行信號轉導之重要功能的受體包括例如在肥大細胞及B細胞上之IgE受體(FcRI)及IgG受體(FcγR1)；在B細胞及T細胞上之B細胞受體(BCR)及T細胞受體(TCR)；在呼吸道上皮細胞上之ICAM1受體(ICAM1R)；在自然殺手細胞、樹突狀細胞及蝕骨細胞上之DAP12受體；在T輔助細胞亞群(Th-17細胞)上之凝集素1-受體以及在嗜中性白血球、單核細胞及巨噬細胞上的β1-、β2-及β2-整合素之整合素受體(Wong等人；Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人；Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Wang等人；J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Leib及Gut-Landmann等人；Nature Immunology(2007)8,630-638；Slack等人，European J.Immunol.(2007)37,1600-1612)。最佳描述為FcRI之信號轉導之分子過程。在肥大細胞中，IgE與FcRI之結合引起IgE受體之交聯以及Lyn(來自Src家族之酪胺酸激酶)之募集及活化。活性Lyn磷酸化物，所謂的ITAM主結構，其存在於以上列舉之許多受體中且藉此產生Syk之SH2結構域之結合 位點。由於結合於ITAM主結構，所以Syk經活化且接著將釋放過敏性及發炎性介體(例如組織胺及ß-己醣胺酶(ßHA))以及合成脂質介體(例如前列腺素及白三烯)所需的各種受質磷酸化。
鑒於其在不同信號轉導路徑中之重要功能，Syk已論述為不同疾病之治療目標，例如過敏性鼻炎、哮喘、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、COPD及各種白血病及淋巴瘤(Wong等人；Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人；Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Sigh及Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)第42卷；379-391；Bajpai等人；Expert Opin.Investig.Drugs(2008)第15卷(5)；641-659；Masuda及Schmitz；PPT(2008)第21卷；461-467；Riccaboni等人，Drug Discovery Today(2010)第00卷(0)；517-530；Efremov及Luarenti,Expert Opin Investig Drugs.(2011)20(5)：623-36)。
過敏性鼻炎及哮喘為與過敏性反應及發炎過程相關且涉及不同細胞類型(例如肥大細胞、嗜伊紅血球、T細胞及樹突狀細胞)之疾病。在暴露於過敏原發生之後，IgE(FcRI)及IgG(FcγR1)之高親和力免疫球蛋白受體經活化且誘導促炎性介體及支氣管收縮劑之釋放。因此Syk激酶活性抑制劑應能夠抑制此等步驟。
類風濕性關節炎(RA)為其中關節周圍的骨骼及韌帶結構逐漸被破壞之自體免疫疾病。RA之病理生理學中，B細胞 起重要作用，例如由利妥昔單抗(一種B細胞消耗抗體)之治療性用途所證明。Syk除在BCR(其在受刺激後亦誘導促炎性介體之釋放)之信號轉導中之功能外，Syk亦在B細胞之成熟及增殖中起重要作用(Cheng等人，Nature(1995)378,303-306,Cornall等人，PNAS(2000)97(4),1713-1718)。因此Syk激酶活性抑制劑可提供用於治療自體免疫疾病(諸如RA)及B細胞增殖增加之疾病(諸如B細胞淋巴瘤)的治療方案。
慢性阻塞性肺病(COPD)之特徵為肺功能持續退化及氣管慢性發炎，其由所有種類之有毒物質引起及產生且致使疾病病程維持。在細胞層面，COPD中尤其存在T淋巴細胞、嗜中性白血球、粒細胞及巨噬細胞之增殖。詳言之，存在CD8陽性淋巴細胞之數目增加，此與肺功能損傷直接相關。COPD之另一特徵為肺功能急性退化(惡化)，肺功能急性退化之特徵為病毒性(例如鼻病毒)或細菌性(例如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)及卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))感染。
鑒於上述巨噬細胞、T細胞及嗜中性白血球中Syk之促炎性功能(參見；Wong等人；Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；及其中引用之參考文獻)，Syk激酶活性抑制劑可為治療引起COPD之發炎過程之新穎治療方法。亦顯示呼吸道之上皮細胞中Syk牽涉於ICAM1R介導之鼻病毒吸收及隨後複製且針對Syk之si-RNA阻斷此等步驟 (Wang等人；J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Lau等人；J.Immunol.(2008)180,870-880)。因此，Syk激酶活性抑制劑亦可治療性用於由鼻病毒引起之惡化。
各種研究表明Syk牽涉於淋巴細胞之惡性轉型(概述於Sigh及Masuda,Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)第42卷；379-391中)。用具有組成性Syk活性之TEL-Syk融合蛋白轉型罹患脊髓發育不良症候群之患者之B細胞，自罹患外周T細胞淋巴瘤(PTCL)之患者分離組成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，組成性活性Syk見於患者之B細胞淋巴瘤細胞中，特別是B系急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤及B細胞非霍奇金淋巴瘤(B cell Non-Hodgkin Lymphomas，NHL)以及急性骨髓白血病(AML)中。基於此等資料，Syk似乎為造血細胞中之原癌基因且代表治療某些白血病及淋巴瘤之潛在目標。
特發性血小板減少性紫癜(ITP)為一種自體免疫疾病，其中針對血小板上存在之抗原的IgG自體抗體結合至並破壞血小板。患有ITP之患者中的經IgG塗佈之循環血小板在脾臟及肝臟中經由巨噬細胞快速清除。鑒於FcγR介導的Syk在巨噬細胞中的促炎性功能，Syk抑制劑被視為對FcγR介導之血球減少症(像ITP)具有治療益處。實際上，Syk抑制劑R788(R406)在患有ITP之患者的單中心開放標記研究中改善血小板計數(Podolanczuk等人；Blood(2009)113,3154-3169)。
大皰性類天疱瘡(Ujiie等人，Journal of Dermatology 2010；37：194-204)為慢性自體免疫性表皮下水皰性皮膚病，其極少涉及黏膜。大皰性類天疱瘡之特徵在於存在對半橋粒型大皰性類天疱瘡抗原BP230(BPAg1)及BP180(BPAg2)有特異性的免疫球蛋白G(IgG)自體抗體。尋常天疱瘡(Venugopal等人，Dermatol.Clin.2011；29：373-80)為慢性水皰性皮膚病，其具有極少瘙癢但常常疼痛的皮膚損傷。尋常天疱瘡為由針對橋粒芯蛋白1及橋粒芯蛋白3之IgG自體抗體引起的自體免疫疾病，其導致在表皮中的角質細胞之間的內聚喪失。其特徵在於廣泛的鬆弛性水皰及黏膜與皮膚性侵蝕。在兩種疾病中，IgG自體抗體結合至Fc受體γ(FcRg)並活化FcRg且經由Syk激酶活化下游信號轉導。因此，阻斷FcRg之下游信號轉導的Syk激酶活性抑制劑可治療性地用於治療患有大皰性類天疱瘡及尋常天疱瘡之患者。
全身性紅斑狼瘡(SLE)為一種慢性自體免疫疾病，其基本上會累及身體之任何器官。其特徵為微血管之多系統發炎及存在自體抗體。FcγR缺乏小鼠在疾病相關之臨床前模型中受到保護以免受SLE之若干態樣的侵害，表明鑒於FcγR介導之Syk在各種細胞中之促炎性功能，Syk抑制劑在SLE中可具有治療益處。
1.2先前技術
美國專利第US 3,928,367號、第US 4,017,500號、第US 4,115,395號及第US 4,260,759號描述具有抗真菌及抗細菌 活性之5-胺基-1,6-啶。WO 9918077描述用作血清素拮抗劑之5-哌嗪基-1,6-啶。美國專利US 7,321,041描述用作SYK抑制劑之經取代1,6-啶，然而，此等1,6-啶與本發明化合物具有完全不同取代形式。PCT/EP1011050871揭示在5位及7位經取代之1,6-啶。與此相反，本發明係關於5-,7-雙取代之喹啉，而非啶。
WO 2006038041揭示在5位及7位經取代之喹啉化合物，然而，取代形式(特別是在7位)完全不同於本發明之式 1 喹啉之一。
現意外發現式 1 喹啉尤其適用於治療呼吸病症、過敏性疾病、骨質疏鬆症、胃腸道疾病、自體免疫疾病、發炎疾病以及外周或中樞神經系統疾病，尤其用於治療哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、過敏性皮炎及COPD。
本發明因此係關於式 1 之化合物， 其中R 1 為直鏈或分支鏈C1-6烷基，其中R 1 可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6 員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，且其中R 2 選自由以下組成之群：鹵素；苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9、10或11員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-5烷基、-OH、側氧基、鹵素、-C1-5鹵烷基、-SO2CH3、-C1-3伸烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、-C3-6環烷基、直鏈或分支鏈-C1-5烷基、4、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S、-SO2及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-NH-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-C1-4烷基、側氧基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於上述式 1 之化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-(CH3)組成之群，其可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中 R 1 經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環，其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
此外，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 1 經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基，其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於上述式 1 之化合物，其中R 1 選自由-CH3或-CH2(CH3)組成之群，其中R 1 可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5或6員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜 芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-CO-NH2、-CH2-CO-NH2、甲基及-CH2-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在一個較佳實施例中，本發明係關於式 1 之化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-CH3組成之群，其中R 1 經R 3 取代，R 3 為包含1個氮原子之5員飽和雜環，其中R 3 經1個側氧基取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 1 為基團 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-CH3組成之群，其中R 1 經R 3 取代，R 3 為包含1個氮原子之6員雜芳基，其中R 3 經-CO-NH2取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於式 1 之化合物，其中 R 1 為基團 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 選自由以下組成之群：R 2 選自由以下組成之群：苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷基、側氧基、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S、SO2及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代， 其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、側氧基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基、乙基、-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為苯基，其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷基、側氧基、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、間異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、側氧基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基組成之基團取代，
及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於上述式 1 之化合物，其中R 2 為苯基，且其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-OCH3、側氧基、-OH、-F、Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-CH3、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各 R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 ，其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、鹵素、-伸乙基-CF3、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之 雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的5員單環雜芳基；其中此5員單環雜芳基經由碳原子連接至喹啉核心結構，且其中此5員單環雜芳基可視情況如技術方案14中之明確說明進一步經取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明亦關於式 1 之化合物，其中R 2 為包含至少一個氮原子及視情況1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之其他雜原子的5員單環雜芳基；其中此5員單環雜芳基經由氮原子連接至喹啉核心結構，且其中此5員單環雜芳基可視情況如技術方案14中之明確說明進一步經取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷基、側 氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於以上式1之化合物，其中R 2 為9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、-O-乙基、-O-丙 基、-O-異丙基、側氧基、-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在一個較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為吡啶，其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 ，其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-CF3、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 2 為吡啶，其中R 2 經1或2個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基及-O-R 5 ，其中R 5 選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2-CF3、-CF2-CF3，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其中R 1 選自由以下組成之群： 且其中R 2 選自由以下組成之群： 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
在另一尤其較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 之化合物，其選自由以下組成之群： 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於作為藥劑之上述式 1 化合物。
在另一實施例中，本發明係關於以上式 1 化合物之用途，其係用於治療可藉由抑制SYK酶來治療的疾病。
在一個較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 化合物之用途，其係用於治療選自由以下組成之群之疾病：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂症候群、伯格氏疾病 (Berger's disease)、埃文斯症候群(Evans's syndrome)、潰瘍性結腸炎、基於過敏性抗體之絲球體腎炎、粒細胞減少症、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肝炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、過敏性脈管炎、免疫溶血性貧血、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、被囊細胞淋巴瘤、嗜中性球減少症、非家族性側索硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化、重症肌無力、骨質疏鬆症、溶骨疾病、骨質減少、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、硬皮病、T細胞淋巴瘤、蕁麻疹/血管性水腫、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)及腹腔病。
在另一較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 化合物之用途，其中該疾病選自由以下組成之群：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎及過敏性鼻結膜炎。
在一個尤其較佳實施例中，本發明係關於以上式 1 化合物之用途，其中該疾病選自由以下組成之群：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及類風濕性關節炎。
此外，本發明係關於醫藥調配物，其特徵為含有一或多種式 1 化合物。
在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥調配物，其特徵在於，其含有一或多種式 1 化合物與選自由以下組成之 群的活性物質組合：抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑、LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、iNOS抑制劑及HMG-CoA還原酶抑制劑。
在另一實施例中，本發明係關於選自以下之化合物：式 6 其中R 1 及R 2 之定義如上提及。
3.所用術語及定義
除非另有規定，否則所有取代基係彼此獨立的。舉例而言，若許多C1-6烷基為一個基團之可能取代基，則例如在三個取代基情況下，C1-6烷基可彼此獨立地表示甲基、正丙基及第三丁基。
在本申請案之範疇內，在可能取代基之定義中，此等取代基亦可以結構式形式來表示。取代基之結構式中之星號(*)理解為連接至分子其餘部分之連接點。此外，連接點後取代基之原子應理解為1號位置中之原子。因此舉例而言，基團N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下：
若取代基之結構式中不存在星號(*)，則可移除取代基處之各氫原子且因此自由價可充當與分子其餘部分之結合位點。因此，舉例而言，VI 可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苯甲基。
替代*，在本申請案範疇內，亦應理解，X1為基團R1與式 1 之結構之連接點且X2為基團R2與式 1 之結構之連接點。
術語「C1-6烷基」(包括作為其他基團之一部分的C1-6烷基)意謂具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基且術語「C1-3烷基」意謂具有1至3個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。因此「C1-4烷基」表示具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。具有1至4個碳原子之烷基較佳。其實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。縮寫Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等亦可視情況用於上述基團。除非另外說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包括所述基團之所有可能之異構形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。
術語「C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的C1-6伸烷基)意謂具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基且術語「C1-4伸烷基」意謂具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基。具有1至4個碳原子之伸烷基較佳。其實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2- 二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基或伸己基。除非另有說明，否則定義伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基包括具有相同碳數目之所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙基亦包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
若碳鏈取代基與伸烷基鏈之一個或兩個碳原子共同形成具有3、5或6個碳原子之碳環，則此環尤其包括以下環之實例：
術語「C2-6-烯基」(包括作為其他基團之一部分的C2-6烯基)意謂具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈烯基且術語「C2-4烯基」意謂具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烯基，限制條件為其具有至少一個雙鍵。具有2至4個碳原子之烯基較佳。實例包括：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語「C2-6伸烯基」(包括作為其他基團之部分的C2-6伸烯基)意謂具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烯基且術語「C2-4伸烯基」意謂具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基。具有2至4個碳原子之伸烯基較佳。其實 例包括：伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基或伸己烯基。除非另外說明，否則定義伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基包括具有相同碳數目之所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙烯基亦包括1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基。
術語「C2-6炔基」(包括作為其他基團之一部分的C2-6炔基)意謂具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈炔基且術語「C2-4炔基」意謂具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈炔基，限制條件為其具有至少一個參鍵。具有2至4個碳原子之炔基較佳。實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術語「C2-6伸炔基」(包括作為其他基團之部分的C2-6伸炔基)意謂具有2至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸炔基且術語「C2-4伸炔基」意謂具有2至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基。較佳為具有2至4個碳原子之伸炔基。實例包括：伸乙塊基、伸丙炔基、1-甲基伸乙炔基、伸丁炔 基、1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基、伸戊炔基、1,1-二甲基伸丙炔基、2,2-二甲基伸丙炔基、1,2-二甲基伸丙炔基、1,3-二甲基伸丙炔基或伸己炔基。除非另外說明，否則定義伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基包括具有相同碳數目之所述基團之所有可能的異構形式。因此，舉例而言，丙炔基亦包括1-甲基伸乙炔基且伸丁炔基包括1-甲基伸丙炔基、1,1-二甲基伸乙炔基、1,2-二甲基伸乙炔基。
術語「芳基」(包括作為其他基團之一部分的芳基)意謂具有6個或10個碳原子之芳環系統。實例包括：苯基或萘基，較佳芳基為苯基。除非另外說明，否則芳族基團可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團取代。
術語「芳基-C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的芳基-C1-6伸烷基)意謂具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基，其經具有6或10個碳原子之芳環系統取代。實例包括：苯甲基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另外說明，否則芳族基團可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團取代。
術語「雜芳基-C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的雜芳基-C1-6伸烷基)意謂(儘管其已包括於「芳基-C1-6伸烷基」內)經雜芳基取代之具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈伸烷基。
此類雜芳基包括5或6員雜環芳族基或5-10員雙環雜芳基環，其可含有1、2、3或4個選自氧、硫及氮之雜原子，且含有足以形成芳族系統的共軛雙鍵。以下為5或6員雜環芳族基或雙環雜芳基環之實例：
除非另有說明，否則此等雜芳基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團取代。
以下為雜芳基-C1-6伸烷基之實例：
術語「C1-6鹵烷基」(包括作為其他基團之一部分的C1-6鹵烷基)意謂經一或多個鹵素原子取代的具有1至6個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。術語「C1-4烷基」意謂經一或多個鹵素原子取代的具有1至4個碳原子之分支鏈及非分支鏈烷基。具有1至4個碳原子之烷基較佳。實例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
術語「C3-7環烷基」(包括作為其他基團之一部分的C3-7 環烷基)意謂具有3至7個碳原子之環狀烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另外說明，否則環狀烷基可經一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘之基團取代。
術語「C3-10環烷基」亦意謂具有3至7個碳原子之單環烷基以及具有7至10個碳原子之雙環烷基，或藉由至少一個C1-3碳橋而橋聯之單環烷基。
除非另有說明，否則術語「雜環」意謂5、6或7員飽和、部分飽和或不飽和雜環，其可含有1、2或3個選自氧、硫及氮之雜原子，而環可經由碳原子或經由氮原子(若存在1個)連接至分子。儘管屬於術語「雜環」範疇內，但術語「飽和雜環」係指5、6或7員飽和環。實例包括：
儘管屬於術語「雜環」或「雜環基團」範疇內，但術語「部分飽和雜環基團」係指5、6或7員部分飽和環，其含有一個或兩個雙鍵且所產生的雙鍵不足以形成芳族系統。實例包括：
儘管屬於術語「雜環」範疇內，但術語「雜環芳環」、「不飽和雜環基團」或「雜芳基」係指5或6員雜環芳族基或5-10員雙環雜芳基環，其可含有1、2、3或4個選自氧、硫及氮之雜原子，且含有足以形成芳族系統的共軛雙鍵。5或6員雜環芳族基之實例包括：
除非另有說明，否則雜環可具有酮基團。實例包括：
儘管由術語「環烷基」涵蓋，但術語「雙環環烷基」通常表示8、9或10員雙環碳環。實例包括
儘管屬於術語「雜環」範疇內，但術語「雙環雜環」通常表示8、9或10員雙環，其可含有一或多個，較佳1-4個，更佳1-3個，甚至更佳1-2個，尤其1個選自硫及氮之雜 原子。環可經由環之碳原子或經由環之氮原子(若存在1個)連接至分子。實例包括：
儘管屬於術語「芳基」範疇內，但術語「雙環芳基」表示含有足以形成芳族系統之共軛雙鍵的5-10員雙環芳基環。雙環芳基之一實例為萘基。
儘管屬於「雜芳基」範疇內，但術語「雙環雜芳基」表示5-10員雙環雜芳基環，其可含有1、2、3或4個選自氧、硫及氮之雜原子且含有足夠共軛雙鍵以形成芳族系統。
儘管屬於術語「雙環環烷基」或「雙環芳基」範疇內，但術語「稠合環烷基」或「稠合芳基」表示其中分離環之橋表示直接單鍵之雙環。以下為稠合雙環環烷基之實例：
儘管屬於術語「雙環雜環」或「雙環雜芳基」範疇內，但術語「稠合雙環雜環」或「稠合雙環雜芳基」表示含有1、2、3或4個選自氧、硫及氮之雜原子且其中分離環之橋表示直接單鍵之雙環5-10員雜環。此外，「稠合雙環雜芳基」含有足以形成芳族系統的共軛雙鍵。實例包括吡、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
術語「螺基」(螺)意謂5-10員螺環，其可視情況含有1、2或3個選自氧、硫及氮之雜原子，而環可經碳原子或經氮原子(若有)連接至分子。除非另外提及，否則螺環可具有側氧基、甲基或乙基。此實例包括：
在本發明之範疇內的「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。除非相反規定，否則氟、氯及溴被視為較佳鹵素。
通式1化合物可具有酸性基團(主要為羧基)及/或鹼性基團(例如胺基官能基)。因此，通式1化合物可呈現為內鹽，如與醫藥學上可用無機酸(諸如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有機酸(諸如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)形成之鹽，或與醫藥學上可用鹼(諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或氫氧化銨或有機胺(尤其例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成之鹽。
如前所述，式1化合物可轉化為其鹽，尤其轉化為其生理學及藥理學上可接受之鹽以用於醫藥用途。一方面，此等鹽可呈式1化合物與無機酸或有機酸之生理學及藥理學上可接受之酸加成鹽形式存在。另一方面，當R為氫時，式1化合物可藉由與無機鹼之反應轉化為生理學及藥理學 上可接受之鹽，其中以鹼金屬或鹼土金屬陽離子作為相對離子。例如，可使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製備酸加成鹽。亦有可能使用上述酸之混合物。為製備其中R表示氫之式1化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽，較佳使用鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物及氫化物，其中較佳為鹼金屬(尤其鈉及鉀)之氫氧化物及氫化物，而尤其較佳為氫氧化鈉及氫氧化鉀。
通式1化合物可視情況轉化為其鹽，尤其轉化為與無機酸或有機酸形成之藥理學上可接受之酸加成鹽以用於醫藥用途。用於此目的之適當酸之實例包括丁二酸、氫溴酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦有可能使用上述酸之混合物。
本發明係關於所述化合物，其視情況呈個別光學異構體、個別對映異構體之混合物或外消旋體形式；呈互變異構體形式以及呈游離鹼或與藥理學上可接受之酸所形成之對應酸加成鹽形式，例如與氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)或有機酸(例如草酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)所形成的酸加成鹽。
本發明化合物可視情況呈外消旋體形式，但亦可呈純對映異構體形式獲得，亦即(R)或(S)形式。
本發明係關於所述化合物，其視情況呈個別光學異構體、非對映異構體、非對映異構體之混合物、個別對映異 構體之混合物或外消旋體形式；呈互變異構體形式以及游離鹼或與藥理學上可接受之酸所形成之對應酸加成鹽形式，例如與氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)或有機酸(例如草酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)所形成的酸加成鹽。
本發明係關於呈藥理學上可接受之鹽形式的各別式 1 化合物。式 1 化合物之此等藥理學上可接受之鹽亦可以其各別水合物形式(例如單水合物、二水合物等)以及其各別溶劑合物形式存在。
為達成本發明之目的，式 1 化合物之水合物意謂含有結晶水的式 1 化合物之結晶鹽。
為達成本發明之目的，式 1 化合物之溶劑合物意謂晶格中含有溶劑分子(例如乙醇、甲醇等)的式 1 化合物之結晶鹽。
熟習此項技術者精通獲得水合物及溶劑合物之標準方法(例如自相應溶劑或水再結晶)。
4.製備方法
本發明之實例如流程1、2或3中所示來製備。
Y為-OH、Cl、Br、I、-O三氟甲磺酸根、-O甲苯磺酸根、-O甲磺酸根
PG為保護基(例如苯甲基、1-苯乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)
且R 1 及R 2 如上文所定義。
其中X為-B(OH)2、-酸四甲基乙二醇酯、-三氟硼酸酯、-SnBu3；Y為-OH、Cl、Br、I、-O三氟甲磺酸根、-O甲苯磺酸根、-O甲磺酸根，其中Hal為Cl、Br、I，PG為保護基(例如苯甲基、1-苯乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)
其中Hal為Cl、Br、I
4.1.式2、3及4之起始物質及中間物 4.1.1.合成流程1中之芳基炔烴2 合成5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯(2.1)，用於實例2、3、4、5、9、18、23、38
5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯之合成根據Rasolofonjatovo,Evelia；Provot,Olivier；Hamze,Abdallah；Brion,Jean-Daniel；Alami,Mouad；Bignon,Jerome；Thoret,Sylviane European Journal of Medicinal Chemistry,2010，第45卷，3617-3626之方法進行。
步驟1：在氬氣下將1 g 5-溴-1,2,3-三甲氧基苯、1.14 mL三甲基矽烷基乙炔、1.4 mL二異丙基乙胺(DIPEA)及290 mg三苯基膦氯化鈀(II)及39 mg碘化銅(I)置於乾燥燒瓶中。在80℃下攪拌混合物1小時，冷卻之後，用二氯甲烷(DCM)稀釋且經由二氧化矽塞過濾。用氨水、飽和鹽水萃取濾液且濃縮。殘餘物經由急驟層析(SiO2：環己烷→環己烷/乙酸乙酯9：1)純化，得到三甲基((3,4,5-三甲氧基苯基)乙炔基)矽烷。
產量：970 mg(油狀物)
分析：HPLC-MS(方法E)Rt=1.55 min；M+H=265。
步驟2：將230 mg三甲基((3,4,5-三甲氧基苯基)乙炔基)矽烷、0.9 mL四丁基氟化銨(1 mol/l，於THF中)溶解於3 mL THF中且在25℃下攪拌1小時。用DCM稀釋溶液且用水萃取。餾出有機相之溶劑且殘餘物經由急驟層析(10 g SiO2；環己烷→環己烷/乙酸乙酯7：3)純化。
產量：135 mg(理論值之90%)
分析：HPLC-MS(方法E)：Rt：1.15 min。M+H=193
合成5-乙炔基-1,3-二氟-2-甲氧基-苯(2.2)，用於實例14、15、17
將2 g 5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基-苯、1.76 g乙炔基-三甲基-矽烷、629 mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、3.1 ml二異丙基 乙胺及85 mg碘化銅於20 ml乙腈中之混合物脫氣，接著在80℃下加熱2小時。用二氯甲烷稀釋混合物且經由二氧化矽塞過濾，用稀氨水及鹽水洗滌，隨後經由硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由二氧化矽純化，得到1.71 g(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷。
1H NMR(250 MHz,CDCl 3 )δ.ppm 0.24(9 H,s),4.02(3 H,t,J=1.29 Hz),6.91-7.09(2 H,m)。
將THF中之1 N四丁基氟化銨(TBAF)添加至1.71 g(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基乙炔基)-三甲基-矽烷中且在25℃下攪拌混合物隔夜。在真空中移除溶劑且藉由二氧化矽急驟層析用20：1己烷：乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，以72%產率得到866 mg 5-乙炔基-1,3-二氟-2-甲氧基-苯。
1H NMR(250 MHz,CDCl 3 )δ.ppm 3.08(1 H,s),4.02(3 H,d,J=1.22 Hz),6.89-7.15(2 H,m)。
4-乙炔基-1-異丙氧基-2-甲氧基-苯(2.3)(用於實例10、11、13、16、19)
類似於2.2自4-溴-1-異丙氧基-2-甲氧基-苯以兩步合成4-乙炔基-1-異丙氧基-2-甲氧基-苯2.3。
1H NMR(250 MHz,CDCl 3 )δ.ppm 1.38(6 H,d,J=6.09Hz),3.01(1 H,s),3.85(3 H,s),4.56(1 H,m),6.82(1 H,d,J=8.22Hz),7.00(1 H,d,J=1.83Hz),7.07(1 H,dd, J=8.30,1.90Hz)。
2-乙炔基-喹啉(2.4)，用於實例34
類似於2.2自2-溴-喹啉以2步合成實例34之2-乙炔基-喹啉 2.4 。
分析：HPLC-MS：Rt=1.25(方法M),M+H=154。
5-乙炔基-2-甲氧基吡啶(2.5)，用於實例20、21
類似於2.2自5-溴-2-甲氧基-吡啶以2步合成實例20、21之5-乙炔基-2-甲氧基吡啶。
1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.11(1 H,s),3.92-3.98(3 H,m),6.70(1 H,dd,J=8.62,0.53 Hz),7.64(1 H,dd,J=8.54,2.29 Hz),8.32(1 H,d,J=2.14 Hz)
以下芳基炔烴可購得：實例7、8、12之4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯2.6
實例1之1-乙炔基-苯2.7
實例6之2-乙炔基吡啶 2.8
4.1.2.合成流程2中之5-羥基-7-溴-喹啉
標題化合物可由Shanghai Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.CHINA購得或經由已知3-溴-5-甲氧基苯胺(Liedholm,Brita.Acta Chemica Scandinavica,Series B：Organic Chemistry and Biochemistry(1984),B38(10),877-84或Hodgson,H.H.；Wignall,J.SJournal of the Chemical Society(1926))以兩步合成。
步驟1：4.0 g(0.02 mol)3-溴-5-甲氧基-苯胺、4.6 g(0.05 mol)甘油、2.46 g(0.02 mol)硝基苯及12 ml 75%硫酸在150℃下攪拌3 h。將此深色溶液傾入100 g碎冰中之後，添加100 ml乙酸乙酯(EtOAc)及30 ml 30% NaOH溶液。1小時之後，濾出棕色固體且分離有機層。經由SiO2過濾且蒸發溶劑之後，分離出呈約60：40(總共3.5 g，74%)之混合物形式的7-溴-5-甲氧基-喹啉與5-溴-7-甲氧基-喹啉。用矽膠管柱層析(其中苯-EtOAc(3：1)作為溶離劑)將此混合物分離成個別7-溴-5-甲氧基-喹啉與5-溴-7-甲氧基-喹啉。純的7-溴-5-甲氧基-喹啉之產量為950 mg(27%，來自混合物)。
步驟2：1.5 g(0.0064 mol)7-溴-5-甲氧基-喹啉與48% HBr(30 ml)一起回流20 h。冷卻至室溫之後，反應混合物傾入100 ml水中且用飽和氨溶液鹼化。濾出產物，用水洗滌且在真空中在50℃下乾燥。7-溴-5-羥基-喹啉之產量為600 mg(41%)。
1H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)：δ=11.1(1H,s(broad)),8.88(1H,s),8.49(1H,d),7.68(1H,s),7.48(1H,m),7.18(1H,s)ppm。
4.1.3.合成流程1及2中之醇3 合成(R)-4-((R)-1-羥基乙基)-1-(R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(3.1)及(R)-4-((S)-1-羥基乙基)-1-(R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(3.2)(用於實例1、2、6、8、14)
在0℃下將20 g(1'R,3R)-1-(1'-苯基乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽溶解於100 mL二甲基甲醯胺中。添加13.9 g羥基苯并三唑、19.8 g 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及20 mL N-甲基嗎啉且在0℃下攪拌混合物2 h並在周圍溫度下隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用10%檸檬酸溶液、5%碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。乾燥且濃縮有機相。
產量：23.8 g(理論值之95%)
分析(方法E)：Rt：1.12 min,(M+H)+：277
在氮氣氛圍下進行反應。
在-10℃下將11.95 g(R)-N-甲氧基-5-側氧基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯啶-3-甲醯胺置於100 mL四氫呋喃中。15分鐘內添加30 mL存於乙醚溶液中之溴化甲基鎂(白色懸浮液，溫度為+10℃)且在-10℃下攪拌混合物2 h，隨後溫至周圍溫度。用乙酸乙酯稀釋混合物且用1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌。乾燥且濃縮有機相。
產量：9.45 g(理論值之95%)
在氬氣氛圍下進行反應。
在-50℃下將8.5 g(26.8 mmol)(R)-4-乙醯基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮置於40 mL二氯甲烷中且逐滴添加40.5 mL(40.5 mmol)存於四氫呋喃中之氫化鋰9-BBN。在添加期間，溫度升高至-30℃。隨後在-45℃下攪拌混合物1小時。此後，添加磷酸鹽緩衝液且使混合物溫熱至周圍溫度，用二氯甲烷稀釋且用水萃取。經由硫酸鎂乾燥有機相，濃縮且經由製備型HPLC(X-bridge C18)純化。
產量：2.60 g 3.1 (理論值之30%)
分析(方法E)：Rt：1.08 min,(M+H)+：234
產量：2.60 g 3.2 (理論值之30%)
分析(方法E)：Rt：1.12 min,(M+H)+：234
5-(羥基甲基)哌啶-2-酮(3.3)(用於實例5)
可根據以下文獻合成5-(羥基甲基)哌啶-2-酮( 3.3 )：
Lerchner,Andreas；Carreira,Erick M.Chemistry A European Journal(2006),12(32),8208-8219。
合成(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮3.4，用於實例21、27、29-31、33、34、37、41-43、47-49、51、53、55、56、61、63、65、66-69、72、73、76、78、81、83、85-91、93-95、99-102、104、105、107、109、111、112、114-116、118-120
步驟1：合成(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸(非對映異構體之混合物)
將100 g(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺及95 g衣康酸於0.5 L 1-甲基-2-吡咯啶酮中之懸浮液加熱至80℃並持續1小時。再在120℃下攪拌溶液4小時。冷卻反應混合物至25℃且傾入1.5 L去礦質水中。過濾沈澱物，用去礦質水洗滌且 在50℃下乾燥。
產量：195 g(定量產量)，呈非對映異構體混合物形式之固體
分析(方法G)：Rt：2.6 min及2.7 min,(M+H)+：264
以類似方式製備
呈非對映異構體之混合物形式之(1'S,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸
分析(方法G)：Rt：2.6 min及2.7 min,(M+H)+：264
步驟2：合成呈非對映異構體混合物形式之(R/S)-N-甲氧基-5-側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺
在20℃下將260 g 1,1'-羰基二咪唑(CDI)添加至285 g(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸(非對映異構體之混合物)於1.4 L 2-甲基四氫呋喃中之溶液中。在20℃下攪拌懸浮液80分鐘。添加235 mL乙基二異丙胺(DIPEA)及130 g N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽。在20℃下攪拌懸浮液3小時。在冷卻下，添加850 mL 4 N鹽酸。分離有機相且用500 mL 1 N鹽酸洗滌兩次。用500 mL乙酸乙酯再萃取水相兩次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相。過濾後，在減壓下蒸發溶劑。
產量：271 g(理論值之82%)呈油狀之(R/S)-N-甲氧基-5- 側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺(非對映異構體之混合物)
分析(方法H)：Rt：11.1 min(41面積%)及13.8 min(59面積%),(M+H)+：307
步驟3：合成呈非對映異構體混合物形式之(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮
將530 mL溴化甲基鎂於乙醚中之3 M溶液緩慢添加至271 g(R/S)-N-甲氧基-5-側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺(非對映異構體之混合物)於1.4 L 2-甲基四氫呋喃中之冷卻溶液中以使得溫度保持在0℃下。添加完成後，使溫度在0℃保持75分鐘，接著溫熱至20℃。在20℃下攪拌懸浮液16小時。在冷卻下，添加650 mL 4 M鹽酸。分離有機相且用500 mL飽和碳酸鈉溶液及500 mL飽和鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相。過濾後，在減壓下蒸發溶劑。
產量：188 g(理論值之81%)呈油狀之(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮(非對映異構體之混合物)
分析(方法H)：Rt：7.4 min及9.6 min,(M+H)+：262
步驟4：(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯 啶-2-酮在鹼誘導之差向異構化條件下結晶
在25℃下將103 g非對映異構體混合物(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮溶解於155 mL 1-丁醇中。添加18 mL苯甲基三甲基氫氧化銨(40%甲醇溶液)。在25℃下攪拌溶液30分鐘。冷卻溶液至0℃。開始沈澱。在0℃下攪拌懸浮液15分鐘。緩慢添加100 mL正庚烷且在0℃下攪拌懸浮液30分鐘。重複4次逐份添加100 mL正庚烷且接著在0℃下攪拌懸浮液30分鐘。分離沈澱物，用正庚烷洗滌且在50℃下乾燥。
產量：77.1 g米色固體(理論值之75%)，其中非對映異構純度為~95：5(方法H)。
為進一步純化，在40℃下使粗產物溶解於310 mL 2-甲基-2-丁醇中(溫度<50℃)。緩慢冷卻溶液至0℃。開始沈澱。在0℃下添加385 mL正庚烷且攪拌懸浮液1小時。過濾沈澱物，用正庚烷洗滌且在50℃下乾燥。
產量：68.7 g(理論值之67%)無色固體，其中非對映異構純度>99：1。
分析(方法H)：Rt：6.8 min,(M+H)+：262
步驟5：合成(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮
在25℃下向50 g(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮於乙腈中之溶液中添加2.4 g二氯-(五甲基環戊二烯基)-銠(III)-二聚物及2.8 g(R,R)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN]。冷卻溶液至-15℃。在此溫度下，添加22 mL甲酸與135 mL三乙胺之混合物。在-15℃下攪拌反應混合物22小時且接著溫熱至20℃。在冷卻下添加230 mL 4莫耳鹽酸。用乙酸乙酯萃取水相3次。用稀釋及濃縮鹵水洗滌有機相且用活性碳處理。經硫酸鈉乾燥有機相。在減壓下蒸發溶劑，獲得57.1 g米色固體，其中非對映異構體純度為~97：3。
為進一步純化，使粗產物自乙酸異丙酯結晶。
產量：37.8 g(理論值之75%)米色固體，其中非對映異構體純度>99：1。
分析(方法I)：Rt：12.9 min,(M+H)+：264
亦可在20℃下在2-丙醇中執行轉移氫化反應。
合成(R)-4-(羥基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮(用於實例7、9、17、19)
將5 g(1'R,3R)-1-(1'苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸溶解於50 mL四氫呋喃中，接著冷卻溶液至0℃。經30分鐘逐滴添加16.5 mL硼烷甲硫醚(2 M，於四氫呋喃中)且將反應溶液緩慢溫熱至25℃並在25℃下再攪拌2小時。濃縮反應混合物，在二氯甲烷中稀釋且用碳酸氫鈉溶液洗滌。用二氯甲烷(×2)萃取水相且經由硫酸鎂乾燥經合併有機相且濃縮。
產量：5.5 g(含量80%，理論值之94%)
分析：HPLC-MS(方法D)：Rt=1.20 min(M+H)+=220
(R)-5-(羥基甲基)-3-[(R)-α-甲基苯甲基-2-噁唑啶酮(3.5)(用於實例12、13、15、16、18、20)
購自Sigma-Aldrich
2-(羥基甲基)菸鹼醯胺，用於實例22、24-26、32、35、36、39、40、44-46、50、52、54、57-60、62、64、70、71、74-75、77、79、80、82、84、92、96-98、103、106、108、110、113、117
可根據以下文獻合成2-(羥基甲基)菸鹼醯胺：
Goto,Takehiko；Saito,Minoru；Sato,Ryu Bulletin of the Chemical Society of Japan,1987,60,4178-4180。
合成1-氯甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮，用於實例23
在0℃下將0.69 ml亞硫醯氯添加至500 mg 1-羥基甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮於5 ml DCM中之溶液中歷時30分鐘，隨後在25℃下攪拌16小時。蒸發混合物至乾燥且在合成實例23中以粗產物形式使用。
4.1.4.合成流程2中之 酸、 酸酯及錫烷4 4.1.4.1.合成R 2 -Hal 4-溴-2-甲基-1-(甲基磺醯基)苯，用於實例35
將235 mg亞硫酸鈉及470 mg NaHCO3溶解於1.75 mL水中且加熱至75℃。10分鐘內逐份添加500 mg 4-溴-2-甲基-苯磺醯氯(氣體形成)且在75℃下攪拌混合物1小時。以數小份添加387 mg溴乙酸及150 μL水且在105℃下攪拌混合物 隔夜。冷卻至25℃後，使用4 N HCl酸化混合物至pH 1。收集所得沈澱物且用水洗滌，得到205 mg固體。
分析：HPLC-MS：Rt=0.73(方法X001_002)M+H=249/251
1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)苯，用於實例36
1-溴-4-(三氟甲基磺醯基)苯描述於：Mongin,Olivier；Porres,Laurent；Charlot,Marina；Katan,Claudine；Blanchard-Desce,Mireille Chemistry-A European Journal,2007,13,第1481-1498頁。
N-(4-溴苯甲基)-N-乙基乙醯胺，用於實例50、68
將0.568 mL N-乙基乙醯胺溶解於20 mL THF中。添加0.67 g第三丁醇鉀且在50℃下攪拌混合物20分鐘。隨後添加溶解於5 mL THF中之1 g 4-溴苯甲基溴化物且在50℃下攪拌懸浮液2小時。冷卻之後，添加乙酸乙酯及水且用水(1×)萃取有機相，乾燥且餾出溶劑。經由FCC(環己烷/乙酸乙酯：90/10→50/50)純化產物，得到830 mg油狀N-(4-溴苯甲基)-N-乙基乙醯胺。
分析：HPLC-MS：Rt=2.67 min(方法C),M+H=256
N-(4-溴苯甲基)-N-甲基乙醯胺，用於實例51、58
將1.316 g N-甲基乙醯胺溶解於60 mL THF中。添加2.02 g第三丁醇鉀且在50℃下攪拌混合物20分鐘。隨後添加溶解於10 mL THF中之3 g 4-溴苯甲基溴化物且在50℃下攪拌混合物2小時。冷卻之後，添加乙酸乙酯及水且用水(1×)萃取有機相，乾燥且餾出溶劑，得到2.8 g油狀N-(4-溴苯甲基)-N-甲基乙醯胺。分析：MS：M+H=242。
4-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑，用於實例87
如WO2008/95944中所描述獲得。
7-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，用於實例91、92
7-溴喹唑啉-4(3H)-酮可如WO2010/146173中所描述獲得。
將400 mg 7-溴喹唑啉-4(3H)-酮溶解於DMF中且添加720 mg CsCO3及130 μL甲基碘化物且在25℃下攪拌混合物3小時。再添加50 μL甲基碘化物且在25℃下攪拌隔夜。濾掉混合物且用DCM稀釋母液並用水萃取。移除溶劑，得到 490 mg固體狀之7-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。
分析：HPLC-MS：Rt=0.66 min(方法X001_004)M+H=239/241
7-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯，用於實例103
7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯可如下所述獲得：Shah,Unmesh；Lankin,Claire M.；Boyle,CraigD.；Chackalamannil,Samuel；Greenlee,William J.；Neustadt,Bernard R.；Cohen-Williams,Mary E.；Higgins,Guy A.；Ng,Kwokei；Varty,Geoffrey B.；Zhang,Hongtao；Lachowicz,Jean E.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18,4204-4209。
將2.43 g 7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯溶解於4.055 g甲酸中且添加3.2 mL甲醛溶液。在70℃下攪拌混合物3.5小時且在25℃下持續攪拌隔夜。濃縮混合物，用水及10 N NaOH稀釋以調整為鹼性pH值。隨後用第三丁基甲醚(3×)萃取混合物且乾燥(Na2SO4)有機相，過濾且濃縮，得到2.48 g油狀7-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯。
分析：MS：M+H=240/242
6-溴-2,4-二甲基喹唑啉，用於實例107
N-(2-乙醯基-4-溴苯基)乙醯胺可如下所述獲得：Woods,Keith W.；Fischer,John P.；Claiborne,Akiyo；Li,Tongmei；Thomas,Sheela A.；Zhu,Gui-Dong；Diebold,Robert B.；Liu,Xuesong；Shi,Yan；Klinghofer,Vered；Han,Edward K.；等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry,2006,14，第6832-6846頁。
將415 mg N-(2-乙醯基-4-溴苯基)乙醯胺及0.624 g乙酸銨溶解於5 mL冰乙酸中且在100℃下加熱2天。移除溶劑且將殘餘物懸浮於水中並用DCM萃取。濃縮有機相且經由FCC(25 g SiO2，DCM：MeOH 100：0→70：30)純化，得到90 mg油狀6-溴-2,4-二甲基喹唑啉。分析：HPLC-MS：Rt=1.26 min(方法V003_003),M+H=237/239。
5-溴-2-(二氟甲基)吡啶，用於實例120
將1 g 5-溴-吡啶-2-甲醛溶解於50 mL DCM中。冷卻溶液至-70℃，隨後經20分鐘逐滴添加1.55 mL二乙基胺基三氟化硫。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，隨後在0℃下添加10 mL水，接著緩慢添加20 mL飽和NaHCO3(氣體形成)。分離各相且添加2 mL於二噁烷中之4 N HCl至有機相中，在真空中濃縮，得到1.06 g黃色固體狀產物。HPLC-MS：Rt=0.72 min(方法X001_004),M+H=208/210。
4.1.4.2.合成式4化合物(R 2 -X)(流程2) 合成2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)喹啉，用於實例33、75
將100 mg 6-溴喹那啶、133 mg雙-(頻哪醇根基)-二硼、16 mg Pd(II)Cl2(PPh3)2及86 mg乙酸鉀懸浮於1 mL二噁烷中且在100℃下於微波中加熱混合物1小時。冷卻之後用DCM稀釋混合物且用水萃取(2×)。濃縮有機相，得到200 mg(94%，含量55%)油狀2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉。
分析：HPLC-MS(方法X001_002)Rt=0.48 min,M+H=188以下酸酯以類似方式合成且不經進一步純化即使用：
‧4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼，用於實例35。反應條件：1 h，100℃。產率：74%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.42 min(方法X001_003),M+H=215(酸)
‧4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼，用於實例36。
反應條件：1 h，100℃。產率：93%(含量45%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.72 min(方法X001_003)
‧N-乙基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)乙醯胺，用於實例50、68。反應條件：2 h，100℃。產率：93%(含量55%)。分析：HPLC-MS： Rt=0.87 min(方法X001_002),M+H=304
‧N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)乙醯胺，用於實例51，58。反應條件：2 h，100℃。產率：94%(含量45%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.83 min(方法X001_002),M+H=290
‧6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮，用於實例52、53。反應條件：1 h，100℃。產率：87%(含量35%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.81 min(方法X001_002),M+H=274
‧1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲基)哌啶-2-酮，用於實例54、55。反應條件：1 h，100℃。產率：92%(含量45%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.87 min(方法X001_003),M+H=316
‧2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，用於實例60、61。反應條件：6 h，100℃。產率：98%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.40 min(方法X001_004),M+H=177(酸)
‧1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)環丙胺，用於實例62、86。反應條件：1 h，100℃。產率：85%(含量40%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.67 min(方法X001_004),M+H=294及0.24 min M+H=212(酸)。
‧6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮，用於實例63、64。反應條 件：1 h，100℃。產率：87%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.67 min(方法X001_004),M+H=276
以下實例類似於所述實例但不使用微波來合成：
‧6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，用於實例83。反應條件：1 h，100℃。產率：94%(含量45%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.49 min(方法X001_004),M+H=231(酸)
‧4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑，用於實例87。反應條件：3.5 h，100℃。產率：98%(含量55%)。分析：HPLC-MS：Rt=1.66 min(方法V003_002),M+H=263
‧2-環丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例90。反應條件：1 h，100℃。產率：90%(含量40%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.50 min(方法X001_004),M+H=194(酸)
‧3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，用於實例91、92。反應條件：(1 h，100℃)。產率：98%(含量50%)。HPLC-MS：Rt=0.34 min(方法X001_004)。
‧5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，用於實例93。反應條件：11 h，100℃。產率：97%(含量60%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.70 min(方法X001_004),M+H=313
‧1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-苯 并[d]咪唑，用於實例94、98。反應條件：1 h，100℃。產率：96%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.58 min(方法X001_004),M+H=259
‧2-(甲基磺醯基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例95、96。反應條件：1 h，100℃。產率：98%(含量45%)。分析：MS：M+H=298
‧2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼，用於實例102。反應條件：7 h，100℃。產率：88%(含量55%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.90 min(方法X001_004),M+H=303
‧3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯，用於實例103。反應條件(1 h，100℃)。產率：88%(含量50%)HPLC-MS：Rt=0.61 min(方法X001_004),M+H=288
‧2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例104
‧1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-苯并[d]咪唑，用於實例105、106。反應條件(2 h，100℃)。產率：91%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.57 min(方法X001_004),M+H=273。
‧2,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹唑啉，用於實例107。反應條件(7 h，100℃)。產率：95%(含量40%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.29 min(方法X001_004)
‧2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例120。
反應條件(1 h，100℃)。產率：97%(含量38%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.27 min(方法X001_004)。
以下酸、三氟硼酸酯或酸酯可購得：
‧4-(甲磺醯基)苯酸，用於實例24
‧3,4-二甲氧基苯基酸，用於實例25
‧N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-吡啶-2-基]-乙醯胺，用於實例26、30
‧喹啉-6-酸，用於實例29
‧2-(三氟甲基)吡啶-5-基酸，用於實例31
‧3-氟-4-(甲基磺醯基)苯基酸，用於實例32
‧1H-苯并咪唑-5-酸四甲基乙二醇酯，用於實例39、41
‧4-(4-嗎啉基甲基)苯基酸，用於實例40、43
‧1-甲基吲唑-6-酸，用於實例42、44
‧4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)吡啶-2-基]嗎啉，用於實例45、48
‧1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基-1H吡唑，用於實例46、47
‧6-(N-甲基醯胺基羰基)吡啶-3-酸四甲基乙二醇酯，用於實例56、59
‧2-甲氧基-5-吡啶酸，用於實例57
‧5-甲氧基-3-吡啶基酸，用於實例65
‧2-異丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例66
‧3-氟-2-，乙氧基吡啶-5-酸，用於實例67
‧2-乙氧基-5-吡啶酸，用於實例69
‧2-(四氫哌喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例70、72
‧2-甲氧基吡啶-4-酸，用於實例71、73
‧苯基酸，用於實例74
‧(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-甲酮，用於實例76、80
‧1-乙基-1H-吡唑-4-酸四甲基乙二醇酯，用於實例77、78
‧3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3H-咪唑[4,5-B]吡啶，用於實例79
‧1-甲基-1H-苯并咪唑-6-酸，用於實例81、82
‧2-甲基苯丙[D]噻唑-6-基酸四甲基乙二醇酯，用於實例84、85
‧5-甲氧基吡啶-2-三氟硼酸鉀，用於實例88、97
‧2-第三丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶，用於實例89
‧2-甲基-1-H-苯并咪唑-5-酸四甲基乙二醇酯，用於實例108、109
‧6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-硼酸四甲基乙二醇酯，用於實例110、111
‧1,5-二甲基-1H-吡唑-4-酸四甲基乙二醇酯，用於實例112
‧1-異丙基-1H-吡唑-4-酸四甲基乙二醇酯，用於實例113、115
‧1-丙基-1H-吡唑-4-酸四甲基乙二醇酯，用於實例114、117
‧1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-酸，用於實例116
‧2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶，用於實例99
‧6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶，用於實例100
‧(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯，用於實例101
‧乙酸2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡唑-1-基]-乙酯，用於實例118、119
4.2.合成式6化合物：流程1之反應1、2、4及5
第一步係根據以下文獻進行：M.Tiano,P.Belmont J.Organic Chem.2008,73,4101-4109。第二步係根據N.Nishiwaki,S.Minakata,M.Komatsu,Y.Ohshiro,Synlett 1990,5,273-275進行。
合成7-苯基喹啉-5-醇(6.1)，用於實例1
步驟1(=反應1)：將66 mg 3-乙醯基-2-溴吡啶、56 μL苯基乙炔、170 μL DIPEA、22.5 mg三苯基膦氯化鈀(II)、3 mg Cu(I)I在氬氣氛圍下懸浮於1 mL DMF中且在25℃下攪拌16小時。用DCM稀釋混合物且用稀釋的NH3水溶液及鹽水萃取。濃縮有機相且經由急驟層析(10 g SiO2，環己烷→環己烷/乙酸乙酯70：30)分離混合物，得到40 mg固體狀1-(2-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮。分析：HPLC-MS：Rt=1.21 min(方法E),M+H=222。
步驟2(=反應2)：將30 mg 1-(2-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮懸浮於350 μL 1 N硫酸及2.147 mg氯化汞中且在60℃下攪拌30分鐘。隨後添加1 mL NaOH且在25℃下再攪拌混合物1小時。添加水且用NaHCO3溶液調節中性pH值。濾出沈澱物且用水洗滌並乾燥，得到30 mg固體狀7-苯基喹啉-5-醇 6.1 。分析：HPLC-MS：Rt=1.18 min(方法D),M+H=240。
合成7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇(6.2)，用於實例2、3、4、5、9、18、23
步驟1(=反應1)：將100 mg 3-乙醯基-2-溴吡啶、140 mg 5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯 2.1 、101 μL三乙胺、17 mg三苯基膦氯化鈀(II)、1 mg Cu(I)I在氬氣氛圍下懸浮於4 mL THF中且在25℃下攪拌1小時。用DCM稀釋混合物且用稀釋的NH3水溶液及飽和NH4Cl溶液萃取。濃縮有機相且經由FCC(10 g SiO2，環己烷→環己烷/乙酸乙酯70：30)分離混合物，得到90 mg固體狀1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮。分析：HPLC-MS：Rt=1.21 min(方法E)M+H=312。
步驟2(=反應2)：將90 mg 1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮懸浮於750 μL 1 N硫酸及4 mg氯化汞中且在60℃下攪拌1小時45分鐘。隨後添加2 mL NaOH且在25℃下再攪拌混合物1小時。添加水且用KHSO4溶液調節中性pH值。濾出沈澱物且用水洗滌並乾燥，得到80 mg固體狀7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇 6.2 。分析：HPLC-MS：Rt=1.18 min(方法D),M+H=330。
7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇(6.3)，用於實例6
實例6之7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇(6.3)類似於6.2來合成。
產率：4%(經兩步)，固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=0.78 min(方法E),M+H=223。
或者， 6.3 可如下所述合成：Godet,Thomas；Belmont,Philippe Synlett,2008,16,2513-2517
步驟1(=反應1)：將750 mg 3-乙醯基-溴吡啶、550 μL 2-乙炔基-吡啶、765 μL三乙胺、255 mg三苯基膦氯化鈀(II)、17 mg Cu(I)I在氬氣氛圍下懸浮於10 mL DMF中且在25℃下攪拌2小時。用DCM稀釋混合物且用稀釋的NH3水溶液及飽和NH4Cl溶液萃取。濃縮有機相且經由FCC(100 g SiO2，環己烷→環己烷/乙酸乙酯35：65)分離混合物，得到455 mg固體狀1-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮。分析：HPLC-MS：Rt=0.88 min(方法E)M+H=223。
步驟2(=反應4)：將455 mg 1-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮溶解於10 mL DCM中，添加1.069 mL DIPEA，冷卻溶液至0℃且緩慢添加1.42 mL第三丁基二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯。在0℃下攪拌混合物30分鐘，溫至25℃且經由二氧化矽塞(環己烷/乙酸乙酯1：1+少量TEA)過濾，得到1.025 g油狀3-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙烯基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶。分析：HPLC-MS：Rt=1.59 min(方法E)M+H=337。
步驟3(=反應5)：將1.025 g 3-(1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙烯基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶溶解於100 mL二甲氧基乙烷中且添加126 mg三氟甲烷磺酸銀鹽並在70℃下攪拌7小時。用DCM稀釋混合物且用飽和NaHCO3溶液(3×)萃取。將有機相乾燥(MgSO4)且真空濃縮。將殘餘混合物 溶解於10 mL THF中，添加1.2 mL於THF中之第三丁基氟化銨(1 N)並在25℃下攪拌混合物2小時。用DCM稀釋混合物且用水(1×)萃取並在真空中濃縮有機相且經由FCC(100 g SiO2，DCM→DCM 93：7)純化，得到165 mg固體狀7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇 6.3 。HPLC-MS：Rt=0.78 min(方法E),M+H=223。
合成7-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-5-醇(6.4)，用於實例7、8、12
實例7、8、12之7-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-5-醇 6.4 類似於 6.2 來合成。產率：76%(經兩步)，固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=0.96 min(方法E),M+H=300。
合成7-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇(6.5)，用於實例14、15、17及38
實例14、15、17及38之7-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇 6.5 類似於 6.3 來合成。產率：19%(經兩步)，呈棕色固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=1.13(方法M),M+H=288。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ.ppm 4.03(3 H,s),7.13 (1 H,d,J=1.68 Hz),7.36-7.43(2 H,m),7.48(1 H,dd,J=8.39,4.43 Hz),7.68(1 H,s),8.64-8.67(1 H,m),8.83(1 H,dd,J=4.42,1.68 Hz)
7-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇(6.6)，用於實例10、11、13及16
實例10、11、13及16之7-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇 6.6 類似於 6.3 來合成。產率：27%(經兩步)，呈棕色固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=1.54 min(方法B),M+H=310。
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-5-醇(6.7)，用於實例20、21
實例20、21之7-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-5-醇類似於6.2合成。產率：73%(經兩步)，呈固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=0.98 min(方法M),M+H=253。
[2,7']聯喹啉基-5'-醇(6.8)，用於實例34
實例34之[2,7']聯喹啉基-5'-醇( 6.8 )類似於6.3，使用Godet,Thomas；Belmont,Philippe Synlett,2008,16,2513- 2517之方法合成。
產率：43%(經三步)，呈棕色固體狀。分析：HPLC-MS：Rt=1.02 min(方法M),M+H=272。
4.3.合成式7及式1之專利實例 合成(R)-4-((R)-1-(7-苯基喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例1)
將30 mg 7-苯基喹啉-5-醇、32.5 mg(R)-4-((S)-1-羥基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮及150 mg三苯膦溶解於3 mL DCM中。添加125.5 mg偶氮二甲酸二第三丁酯(DBAD)且在室溫下攪拌混合物21小時。用DCM稀釋混合物且用1 N NaOH及水萃取。在真空中濃縮有機相且經由急驟管柱層析(FCC)(20 SiO2；環己烷→環己烷：乙酸乙酯：MeOH 58：40：2)純化。濃縮含有產物之溶離份，溶解於2 mL三氟乙酸(TFA)中且在150℃下在微波中加熱45分鐘。用rpHPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化混合物，冷凍乾燥之後得到8 mg固體狀之實例1。
分析：HPLC-MS：Rt=1.21 min(方法D),M+H=333。
合成(R)-4-((R)-1-(7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例2)
將80 mg 7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇、62 mg(R)-4-((S)-1-羥基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯啶-2-酮及142 mg三苯膦溶解於5 mL DCM中。添加125.5 mg DBAD且在室溫下攪拌混合物6小時。用DCM稀釋混合物且用1 N NaOH及水萃取。在真空中濃縮有機相且經由急驟層析(10 SiO2，環己烷→環己烷：乙酸乙酯：MeOH 58：40：2)純化。濃縮含有產物之溶離份，溶解於1.5 mL TFA中且在150℃下在微波中加熱75分鐘。用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化混合物，冷凍乾燥之後得到21 mg固體狀之實例2。
分析：HPLC-MS：Rt=1.20 min(方法D),M+H=423。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=9.05(1H,d),8.75(1H,d),7.88(1H,s),7.68(1H,dd),7.60(1H,s),7.45(1H,s),7.10(2H,s),5.05(1H,m),3.95(6H,s),3.77(3H,s),3.40(1H,t),3.25-3.05(1H,m),2.85(1H,m),2.45-2.22(2H,m),1.35(3H,d)ppm。
以下實例以類似於實例1及2之方式來合成。
合成5-甲氧基-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉(實例3)
將100 mg 7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇、42 μL MeOH及480 mg三苯膦溶解於5 mL DCM中。添加435 mg DBAD且在室溫下攪拌混合物3天。用DCM稀釋混合物且用1 N NaOH及水萃取。在真空中濃縮有機相且用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化，冷凍乾燥之後得到12 mg固體狀之實例3。
分析：HPLC-MS：Rt=1.11 min(方法E),M+H=326。
以下實例以類似於實例3之方式來合成。
合成(R)-4-((R)-1-(7-(吡啶-2-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例6)
將20 mg 7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇、30 mg((R)-4-((S)-1-羥基乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮及50 mg三苯膦溶解於2 mL DCM中。添加45 mg DBAD且在室溫下攪拌混合物14小時。用DCM稀釋混合物且用1 N NaOH及水萃取。在真空中濃縮有機相且溶解於0.5 mL TFA中並在90℃下於微波中加熱30分鐘。用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化混合物，冷凍乾燥之後得到21 mg固體狀之實例6。
分析：HPLC-MS：Rt=0.9 min(方法E),M+H=334。
以下實例以類似於實例6之方式來合成。
合成(R)-5-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-噁唑啶-2-酮(實例13)
添加0.085 ml偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)於THF(2 ml)中之溶液至150 mg 7-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇、128 mg(R)-5-羥基甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-噁唑啶-2-酮及161 mg PS-三苯膦於THF(15 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌14小時。另外添加161 mg PS-三苯膦及0.085 ml DIAD且再繼續攪拌4小時。過濾混合物，隨後用EtOAc稀釋且用水萃取。在真空中濃縮有機相且溶解於1 mL TFA中並在150℃下於微波中加熱30分鐘。經由SiO2用1-10% 7N NH3/MeOH：DCM溶離純化混合物，得到17 mg固體狀之實例13。
分析：HPLC-MS：Rt=2.61(方法A),M+H=367
以下實例以類似於實例13之方式來合成。
合成(R)-5-((7-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)甲基)噁唑啶-2-酮(實例16)
59 mg(R)-5-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-噁唑啶-2-酮(實例13)、19.3 μl 2-碘丙烷及44 mg碳酸鉀於DMF(10 ml)中之混合物在50℃下攪拌16小時。將混合物傾入EtOAc中且用水、隨後鹽水洗滌，且經由Na2SO4 乾燥。藉由SiO2 FCC，用EtOAc-MeOH 100：0至95：5溶離來純化，得到56 mg(85%)呈油性殘餘物之(R)-5-[7-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-噁唑啶-2-酮(實例16)。
分析HPLC-MS：Rt=1.09 min(方法M),M+H=409。
合成(R)-4-{(R)-1-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮(實例21)
將1020 mg 7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-醇 6.7 、1171 mg(R)-4-((S)-1-羥基-乙基)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮 3.4 及1590 mg三苯膦溶解於20 mL THF中。添加1.19 ml DIAD且在室溫下攪拌混合物24小時。在真空中濃縮混合物且經由SiO2(1-5% MeOH：DCM)純化，得到1300 mg(1S,4R)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-{(R)-1-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮。在0℃下將727 mg此產物溶解於乙腈(7 ml)中且添加2339 mg硝酸鈰銨(CAN)於水(7 ml)中之溶液。攪拌混合物6小時，隨後傾入飽和NaHCO3(150 ml)中，用水稀釋，隨後用DCM萃取。經由二氧化矽塞，使用1-3% 2 N MeOH/NH3：DCM純化，以26%產率得到137 mg呈淡褐色泡沫狀之所要產物。
分析：HPLC-MS：Rt=2.94 min(方法A),M+H=364
合成2-((7-溴喹啉-5-基氧基)甲基)菸鹼醯胺(實例22)
在氬氣下，在室溫下將100 mg 7-溴-喹啉-5-醇、77.5 mg 2-(羥基甲基)菸鹼醯胺 3.7 、233.5 mg三苯膦及205 mg偶氮二甲酸二第三丁酯(DBAD)溶解於2.5 mL DCM及7.5 mL THF中。14小時之後，收集沈澱物且乾燥。濃縮母液且再次收集所形成沈澱物，得到72 mg實例22。
分析：HPLC-MS：Rt=0.48 min(方法X001_002),M+H=358/360。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.91(1H,d),8.65(1H,d),8.48(1H,d),8.05(1H,s),7.95(1H,d),7.80(1H,s),6.65-7.50(3H,m),7.31(1H,s),5.58(2H,s)ppm。
合成5,5-二甲基-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-咪唑啶-2,4-二酮(實例23)
將150 mg 7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-4-醇(6.2)、65 mg 1-氯甲基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(3.7)及51 mg碳酸鉀溶解於1.5 ml DMF中且在70℃下加熱2小時。添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經由硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。
藉由HPLC純化，以21%產率得到33 mg 5,5-二甲基-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-咪唑啶-2,4-二酮。
HPLC-MS：Rt=3.46 min(方法A),M+H=452。
根據流程2合成2-((7-(4-(甲基磺醯基)苯基)喹啉-5-基氧基)甲基)菸鹼醯胺(實例24)
將50 mg實例22、33.5 mg 4-甲烷磺醯基)苯酸、17.5 mg肆-(三苯膦)-鈀(0)、140 μL 2 N碳酸鈉水溶液及0.5 mL二噁烷在140℃下於微波(MW)中加熱15分鐘。用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化混合物且凍乾所要溶離份，得到60 mg(75%)黃色固體狀之實例24。
HPLC-MS：Rt=0.49 min(方法X001_002),M+H=434。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=9.05(1H,d),8.70-8.64(2H,m),8.15(2H,d),8.10-8.02(3H,m),8.0-7.9(2H,m),7.65-7.55(3H,m),7.52(1H,dd),5.7(2H,s),3.30(3H,s)ppm。
以下實例以類似於實例24之方式來合成。
合成(R)-4-((R)-1-(7-溴喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例27)
將100 mg 7-溴-喹啉-5-醇、234 mg三苯膦及133 mg(R)-4-((S)-1-羥基乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮溶解於2.5 mL DCM及7.5 mL THF中。添加205 mg DBAD(稍微放熱)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後添加另外的234 mg三苯膦及205 mg DBAD且攪拌混合物一個週末。用DCM稀釋混合物且用1 N NaOH及水萃取並在真空中濃縮有機相。
用2 mL三氟乙酸(TFA)處理剩餘物質且在微波中於90℃下加熱2小時15分鐘。濃縮混合物且用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化，得到165 mg黃色固體，藉由二氧化矽FCC(20 g SiO2；DCM→DCM：MeOH 90：10)純化，得到90 mg固體狀之實例27。分析：HPLC-MS：Rt=0.56 min(方法X001_002),M+H=335/337。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=8.95(1H,d),8.50(1H,d),7.80(1H,s),7.57(2H,m),7.30(1H,s),4.85(1H,m),3.40(1H,t),3.15-3.10(1H,m),2.82(1H,m),2.40-2.22(2H,m),1.32(3H,d)ppm。
合成2-(1-((7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)甲基)環丙基)乙醯胺(實例28)
在空氣中，在0℃下添加NaOH(1 M，0.37 mL)至125 mg{1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-環丙基}-乙腈(實例38)於EtOH(2 ml)中之溶液中，接著添加過氧化氫(30%水溶液，約50 mg)。在0℃下攪拌混合物1小時，隨後溫熱至室溫且在此溫度下攪拌48小時。藉由添加飽和Na2S2O3溶液及水淬滅反應且接著用CH2Cl2(3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。
藉由HPLC純化，得到8.2 mg無色固體狀2-{1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-環丙基}-乙醯胺。
HPLC-MS：Rt=3.05 min(方法A),M+H=423。
合成(R)-4-((R)-1-(6,7'-聯喹啉-5'-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例29)
將40 mg實例27、31 mg喹啉-6-酸、14 mg肆-(三苯基膦)-鈀(0)、120 μL 2 N碳酸鈉水溶液及0.5 mL二噁烷於微波(MW)中在140℃下加熱15分鐘。用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)純化混合物且凍乾所要溶離份，得到30 mg(75%)黃色固體狀之實例29。
HPLC-MS：Rt=0.54 min(方法X001_002),M+H=384。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ=9.05(2H,d),8.72 (2H,dd),7.60(1H,s),8.40(1H,d),8.25(1H,d),8.05(1H,s),7.75(1H,dd),7.7-7.62(2H,m),7.6(1H,s),5.08(1H,m),3.48(1H,t),3.20(1H,dd),2.90(1H,m),2.45-2.3(2H,m),1.4(3H,d)ppm。
以下實例以類似於實例29之方式來合成。
合成(R)-4-((R)-1-(7-碘喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例37)
在氬氣下將50 mg實例27及9 mg碘化銅(I)懸浮於300 μL二噁烷中。添加9.6 μL N,N'二甲基乙二胺及45 mg碘化鈉且加熱混合物至110℃歷經一個週末。用DCM稀釋混合物且用氨水及水萃取，隨後在真空中濃縮有機相且用HPLC(XbridgeC18；MeOH/水，TFA)純化殘餘物，得到15 mg黃色固體狀之實例37。
分析：HPLC-MS：Rt=1.25 min(方法V003_003),M+H=383。
合成(R)-4-{(R)-1-[7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-5-基氧 基]-乙基}-吡咯啶-2-酮(實例49)
步驟1(=反應9)：將1 g(R)-4-[(R)-1-(7-溴-喹啉-5-基-氧基)-乙基]-吡咯啶-2-酮(實例27)、833 mg雙(頻哪醇根基)二硼、105 mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)及878 mg乙酸鉀懸浮於10 ml二噁烷中且在80℃下加熱2小時。使混合物冷卻，隨後在DCM與水之間分配。分離有機層，經由Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由層析法，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度純化殘餘物，用20% MeOH/EtOAc溶離產物，得到976 mg呈棕褐色油狀之(R)-4-{(R)-1-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮。
分析HPLC-MS：Rt=1.05 min(方法B),M+H=301。
步驟2：將500 mg(R)-4-{(R)-1-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮、325 mg 2-溴-5-三氟甲基-吡啶、46 mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1.96 mL 2 N碳酸鈉水溶液及10 mL DMF在80℃下加熱18小時。將反應物在DCM與NaHCO3(飽和溶液)之間分配，隨後分離有機層，經由Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由MPLC，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度純化殘餘物，得到326 mg呈黃色固體狀之(R)-4-{(R)-1-[7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮。
HPLC-MS：Rt=3.55 min(方法A),M+H=402。
1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ ppm 1.55(3 H,d,J=6.15 Hz),2.57(1 H,dd,J=17.18,6.62 Hz),2.69(1 H,dd,J=17.18,9.46 Hz),3.01-3.13(1 H,m),3.40(1 H,dd,J=10.17,5.75 Hz),3.63-3.74(1 H,m),5.17(1 H,quin,J=5.95 Hz),8.07(1 H,t,J=6.94 Hz),8.14-8.21(1 H,m),8.33-8.40(1 H,m),8.40-8.47(1 H,m),8.50(1 H,s),9.08-9.19(1 H,m),9.21-9.28(1 H,m),9.33-9.40(1 H,m)。
合成(R)-4-((R)-1-(7-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例101)
將150 mg實例27、241 mg 7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯、15 mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)、671 μL 2 N碳酸鈉水溶液及2 mL DMF在90℃下加熱2小時。將混合物在DCM與NaHCO3(飽和溶液)之間分配且分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於10 ml 25% TFA之DCM溶液中且在25℃下攪拌隔夜，隨後在真空中濃縮。藉由急驟層析，使用0-25% MeOH/DCM純化，得到75 mg(43%)黃色固 體狀之實例101(R)-4-{(R)-1-[7-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯啶-2-酮。
HPLC-MS：Rt=2.28 min(方法A),M+H=388。
合成(R)-4-((R)-1-(7-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯啶-2-酮(實例118)
將21 mg純乙酸2-(4-{5-[(R)-1-((R)-5-側氧基-吡咯啶-3-基)-乙氧基]-喹啉-7-基}-吡唑-1-基)-乙酯(實例119)及26 mg實例119與實例118之1：1混合物溶解於3 ml MeCN及1 ml 1 N NaOH(水溶液)中。在25℃下攪拌混合物隔夜，隨後在DCM與NaHCO3(飽和水溶液)之間分配且分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相LC純化，得到26 mg(71%)晶形固體。
HPLC-MS：Rt=2.37 min(方法A),M+H=367。
4.5層析法(HPLC-MS方法)
根據前述合成流程製備之實例化合物由以下層析法表徵，其若執行，則個別地指定於表6中。
方法A：
Waters ZQ或Waters QTof micro,Agilent G1312A HPLC 泵，Waters 2996 PDA偵測器，Waters 2420輔助偵測器
溶離劑A：水(0.1%甲酸)
溶離劑B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相為Waters Atlantis dC18 2.1 mm×100 mm,3 μm，注入體積3 μL(管柱溫度：恆定在40℃)。
偵測器在215 nm波長範圍內(標稱)。
方法B：
Shimadzu LCMS2010EV,Shimadzu LC-20AB泵，SPD-M20A PDA偵測器，PL2100輔助偵測器
溶離劑A：水(0.1%甲酸)
溶離劑B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相為Waters Atlantis dC18 2.1 mm×50 mm,3 μm，注入體積3 μL(管柱溫度：恆定在40℃)。
偵測器在215 nm波長範圍內(標稱)。
方法C：
Waters ZQ2000；Waters 1515泵，Waters PDA 996偵測器，Waters 2747注入器
移動相：A Wasser+0.1%甲酸
B 乙腈+0.1%甲酸
梯度：
固定相：相：X-terraTM MS C18 2,5 μm 4,6 mm×30 mm
管柱溫度：約25℃
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法D
Waters ZMD,Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 996/2996二極體陣列偵測器
所用移動相為：
A：含有0.10% TFA之水
B：含有0.10% TFA之乙腈
所用固定相為Merck ChromolithTM Flash RP-18e管柱，3 mm×100 mm(管柱溫度：恆定在25℃)。
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法E
Waters ZMD,Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 996/2996二極體陣列偵測器
所用移動相為：
A：含有0.10% TFA之水
D：含有0.10% TFA之甲醇
所用固定相為Waters XBridgeTM C18 3.5 μM,4.6×20 mm ISTM(管柱溫度：恆定在40℃)。
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法G：
溶離劑A：水/0.2% KH2PO4 pH=3
溶離劑B：乙腈
所用固定相為Inertsil C8-3(GL Sciences),5 μm；尺寸：100×4.0 mm,(管柱溫度：恆定在30℃)。
偵測：UV 220 nm
方法H：
溶離劑A：己烷
溶離劑B：2-丙醇
所用固定相為Chiralpak AD-H(Daicel),5 μm；尺寸：150×4.6 mm,(管柱溫度：恆定在10℃)。
偵測：DAD 225 nm
方法I：
溶離劑A：己烷
溶離劑B：2-丙醇
所用固定相為Chiralpak AD-H(Daicel),5 μm；尺寸：150×4.6 mm,(管柱溫度：恆定在10℃)。
偵測：DAD 225 nm
方法M：
Shimadzu LCMS2010EV,Shimadzu LC-20AB泵，SPD-M20A PDA偵測器，PL2100輔助偵測器
溶離劑A：水(0.1%甲酸)
溶離劑B：乙腈(0.1%甲酸)
所用固定相為Waters Atlantis dC18 2.1 mm×50 mm,3 μm，注入體積3 μL(管柱溫度：恆定在40℃)。
偵測器在215 nm波長範圍內(標稱)。
方法XBM：
Waters ZMD,Alliance 2690/2695 HPLC,Waters 996/2996二極體陣列偵測器
所用移動相為：
C：含有0.10% NH3之水
D：甲醇
所用固定相為Waters XBridgeTM C18 3.5 μm,4.6×20 mm ISTM(管柱溫度：恆定在40℃)。
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法X001_002：
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法X001_003：
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法X001_004：
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法V003_002：
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
方法V003_003：
在210-400 nm波長範圍內進行二極體陣列偵測。
4.6 NMR方法 Bruker DRX 500 MHz NMR之組態：
高效數位NMR光譜儀，2通道微型機架控制台及運行Topspin版本1.3之Windows XP主機工作站。
配備有：
‧Oxford Instruments磁體11.74泰斯拉(Tesla)(500 MHz質子共振頻率)
‧B-VT 3000溫度控制器
‧用於快速獲取2D脈衝序列之GRASP II梯度光譜附件
‧用於梯度勻場之氘鎖開關
‧具有自動調諧及匹配之5 mm寬頻反向幾何雙共振探針(BBI ATMA)。允許用2H鎖及屏蔽之z軸梯度線圈在15N及31P頻率範圍內藉由原子核之脈衝/解耦進行1H觀測。
Bruker DPX 250MHz NMR之組態
高效單機架Bruker 250 MHz數位兩通道NMR光譜儀控制台及運行XwinNMR版本3.5之Windows XP主機工作站。
配備有：
‧Oxford Instruments磁體5.87泰斯拉(250 MHz質子共振頻率)
‧B-VT 3300可變溫度控制器單元
‧藉由2H鎖進行1H、13C、19F及31P觀測之四核(QNP)可開關探針
Bruker DPX 400 MHz NMR之組態
由運行Topspin 1.3p18之Windows XP工作站控制的高效數位NMR光譜儀
配備有：
‧Bruker UltraShield Plus磁體9.40泰斯拉(400 MHz質子共振頻率)
‧B-VT 3300溫度控制器
‧用於快速獲取2D脈衝序列之GRASP II梯度光譜附件
‧用於梯度勻場之氘鎖開關
‧5 mm選擇性反向探針(SEI)。允許用2H鎖及屏蔽之z軸梯度線圈藉由13C之脈衝/解耦進行1H觀測。
5.實例
以下實例類似於上述合成方法來製備。此等化合物適用作SYK抑制劑且IC50值小於或等於1 μmol。個別實例物質之IC50值展示於下表1中且用實驗方法如下測定：
Syk激酶測試
重組型人類Syk(胺基酸342-635)係以具有N端GST標籤之融合蛋白表現，經親和力純化且在-80℃下在測試緩衝液 (25 mM HEPES pH 7.5；25 mM MgCl2；5 mM MnCl2；50 mM KCl；0.2% BSA或0.2% HSA；0.01% CHAPS；100 μM Na3VO4；0.5 mM DTT)及10%甘油中以約50-100 μM之濃度深度冷凍直至使用。
使用激酶Glo®螢光激酶測試(Promega；V6712)測定GST-Syk激酶融合蛋白之催化活性。在此同質性測試中，使用螢光藉由螢光素-螢光素酶反應對激酶反應後剩餘ATP之量進行定量。所得螢光信號與仍然存在之ATP量相關且因此與蛋白激酶之活性反相關。
方法
測試化合物以10 mM之濃度溶解於100% DMSO中且在DMSO中稀釋成1 mM之濃度。在含有7.5% DMSO的測試緩衝液中執行物質之所有其他稀釋直至達到比最終測試濃度(化合物之最終濃度：30 μM至1 nM)高7.5倍之濃度。將此等稀釋物之2 μl等分試樣轉移入384孔Optiplate(Perkin Elmer，#6007290)中。在測試緩衝液中使GST-Syk稀釋成6.0 nM且10 μl此稀釋物用於激酶測試(Syk最終濃度=4 nM，總體積15 μl)。在室溫下培育15分鐘後，向各孔添加750 nM ATP及100 μg/ml聚(L-麩胺酸L-酪胺酸4：1)(Fluka # 81357)於測試緩衝液中之3 μl混合物且再繼續在室溫下培育60分鐘。
陽性對照物為不包含測試物質之反應混合物；陰性對照物(空白)為不包含激酶之反應混合物。
60分鐘後，向各孔添加10 μl激酶-Glo®溶液(Promega， 產品編號# V6712)(加熱至室溫)且再繼續培育15分鐘。使用微板閃爍及螢光計數器(Canberra Packard GmbH)對板進行讀取。
資料評估及計算：
「計數器」之輸出檔案為在兩欄中含有孔編號及所量測計數的正文檔案。對於資料評估及計算，陰性對照物之量測設定為100%抑制且陽性對照物之量測設定為0%抑制。基於此等值，使用「MS-Excel-VB宏」計算固有值百分比用於量測各物質濃度。通常，所計算之抑制值百分比在100%與0%抑制值之間，但在個案下亦可能在此等極限值外。使用「GraphPadPrism」軟體(版本5)(GraphPad Software Inc.)由抑制值百分比計算IC50值。
具有以下性質之式 1 之以下實例
根據上述合成方法製備，其中*表示基團R1及R2每一者連接至式 1 分子之其餘部分的位置：
6.適應症
如已發現，式 1 化合物之特徵為其在治療領域中之一系列應用。特別應提及之彼等應用為本發明式 1 化合物基於其醫藥活性較佳作為SYK抑制劑之用途。實例包括呼吸病 症、過敏性疾病、骨質疏鬆症、胃腸道疾病或病症、免疫或自體免疫疾病、過敏性疾病、發炎疾病(例如關節、皮膚及眼睛之發炎疾病)及外周或中樞神經系統疾病。
特別應提及預防及治療伴有氣管之黏液產生增加、炎症及/或阻塞性疾病之呼吸道及肺部疾病。此等疾病之實例包括哮喘；兒童哮喘；ARDS(成人呼吸窘迫症候群)；急性、過敏性或慢性支氣管炎；自體免疫溶血性貧血；慢性阻塞性支氣管炎(COPD)(包括治療鼻病毒誘導之惡化)；咳嗽；過敏性鼻炎或竇炎；過敏性鼻結膜炎；慢性鼻炎或竇炎；肺泡炎；農民肺(farmers' lung)；呼吸道敏感；傳染性支氣管炎或肺炎；支氣管擴張；肺纖維化；支氣管水腫；肺水腫；由各種原因(諸如吸氣、吸入毒性氣體或支氣管炎)引起之肺炎或間質性肺炎；由心機能不全、輻射、化學療法、囊腫性纖維化或黏液黏稠病引起之肺炎或間質性肺炎；α1-抗胰蛋白酶缺乏、動脈粥樣硬化及肺高血壓。
本發明化合物亦較佳適用於治療過敏性疾病，諸如過敏性鼻炎、過敏性鼻結膜炎、過敏性結膜炎、及接觸性皮炎、蕁麻疹/血管性水腫及過敏性皮炎。
較佳亦應提及治療胃腸道發炎疾病。此等疾病之實例為克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
本發明化合物較佳亦適用於治療關節發炎疾病或皮膚及眼睛發炎疾病。此等疾病之實例為類風濕性關節炎、以抗體為基礎之絲球體腎炎、牛皮癬、川崎症候群、腹腔病(口炎性腹瀉)、動脈粥樣硬化(參見Hilgendorf等人， Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011，第31卷；第1991-1999頁)及韋格納肉芽腫。
本發明化合物較佳亦適用於治療自體免疫疾病。此等疾病之實例為肝炎(以自體免疫為基礎)、紅斑狼瘡、抗磷脂症候群、伯格氏疾病、埃文斯症候群、免疫溶血性貧血症、ITP(特發性血小板減少性紫癜；成年人、新生兒及兒童)、重症肌無力、休格連氏症候群、硬皮病、大皰性類天疱瘡及尋常天疱瘡。
本發明化合物較佳亦適用於治療B細胞淋巴瘤，例如慢性淋巴細胞白血病及非霍奇金氏淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
較佳亦可提及預防及治療外周或中樞神經系統疾病。此等疾病之實例為急性及慢性多發性硬化或非家族性側索硬化。
較佳亦可提及預防及治療骨質疏鬆疾病，諸如與骨質減少相關之疾病、骨質疏鬆症及溶骨疾病。
本發明尤其較佳係關於式 1 化合物之用途，其係用於製備用於治療選自以下之疾病的醫藥組合物：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、ITP、類風濕性關節炎及過敏性鼻結膜炎。
式 1 化合物最佳可用於治療選自哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、過敏性皮炎、肺高血壓及COPD之疾病。
7.組合
式 1 化合物可單獨使用或與本發明式 1 之其他活性物質組 合使用。式 1 化合物亦可視情況與其他藥理活性物質組合使用。此處所用活性物質較佳可選自例如β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、NSAIDS、COX2-抑制劑(Coxibe)、葉酸拮抗劑(或二氫葉酸還原酶抑制劑)、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、MRP4抑制劑、多巴胺促效劑、H1抗組織胺、PAF-拮抗劑、iNos抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑(士他汀(statins))、PI3激酶抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR2拮抗劑、CCR1拮抗劑、IKK2抑制劑、A2a促效劑、α-4整合素抑制劑、CRTH2拮抗劑、組織胺1、組合的H1/H3-拮抗劑、p38激酶抑制劑、甲基黃嘌呤、ENaC抑制劑、CXCR1拮抗劑、CXCR2拮抗劑、布魯頓酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitors)(BTK抑制劑)、兩面神(Janus)激酶抑制劑(JAK抑制劑)、IA磷酸肌醇-3-激酶δ抑制劑(PI3K-δ抑制劑)、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、ICE抑制劑、LTB4拮抗劑、5-LO拮抗劑、FLAP拮抗劑。LTB4拮抗劑、克莫欣(cromoglycine)、解離糖皮質激素模擬劑、抗TNF抗體、TNF受體Fc、聚乙二醇化抗TNF-Fab、抗IL6受體抗體、抗CD20抗體、抗GM-CSF抗體、抗CD46抗體、抗IL-1抗體、抗IL-2抗體、抗IL-4抗體、抗IL-5抗體、抗IL-13抗體、抗IL-4/IL-13抗體或其雙重或三重組合，諸如一種、兩種或三種選自以下之化合物之組合：
‧或1之SYK抑制劑、皮質類固醇、CCR1拮抗劑、COX2抑制劑(Coxibe)及葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤
‧式 1 之SYK抑制劑、皮質類固醇、β模擬劑、CCR3拮抗劑及CRTH2拮抗劑
‧式 1 之SYK抑制劑、β模擬劑、皮質類固醇、EGFR抑制劑及PDE4拮抗劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、EGFR抑制劑及PDE4拮抗劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、PDE4抑制劑、皮質類固醇及EGFR抑制劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、EGFR抑制劑及PDE4抑制劑，
‧式 1 之SYK抑制劑及EGFR抑制劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、β模擬劑及抗膽鹼激導性劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇及PDE4抑制劑，
‧式 1 之SYK抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、iNOS抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑。
各選自以上化合物類別中之一者的三種活性物質之組合亦為本發明之一目標。
所用合適β模擬劑較佳為選自以下之化合物：阿福莫特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、沙美特羅(salmeterol)、阿布特羅(albuterole)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、己烷雙異丙腎上腺素(hexoprenalin)、異丁特羅(ibuterol)、異他林 (isoetharin)、異丙基腎上腺素(isoprenalin)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrin)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、米外特羅(milveterol)、奧希奈林(orciprenalin)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrin)、沙甲胺醇(salmefamol)、甲磺喘寧(soterenol)、塞芬特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutalin)、噻拉米特(tiaramide)、妥布特洛(tolubuterol)、淨特羅(zinterol)、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲磺醯胺、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲磺醯胺、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲磺醯胺、N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H- 苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲磺醯胺、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、N-[2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-甲醯胺、8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基-苯酚、3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺、3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺醯胺、4-((1R)-2-{6-[4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥 基甲基-苯酚、4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基-苯酚、瓦蘭特羅(Vilanterol)、N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)丙基]苯基}乙醯胺、2-(3-{2-[2-羥基-3-甲烷磺醯基胺基-苯基)-乙基胺基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羥基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙醯胺、(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基胺基]-1-羥基-乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚、4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-2-(羥基甲基)-4-(1-羥基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)-己基]胺基}乙基)苯酚、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基苯基]甲醯胺、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲 基)-苯基]-乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲、3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}-胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚、5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮、4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基乙基)-2-(羥基甲基)苯酚、3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙醯胺、N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺、7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮，視情況呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。在上述酸加成鹽中，根據本發明，鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯甲酸鹽及乙酸鹽尤其較佳。
所用抗膽鹼激導性劑較佳為選自以下之化合物：噻托銨(tiotropium)鹽，尤其是溴化物鹽；氧托銨(oxitropium)鹽，尤其是溴化物鹽；氟托銨(flutropium)鹽，尤其是溴化物鹽；異丙托銨(ipratropium)鹽，尤其是溴化物鹽；阿地銨(Aclidinium)鹽，尤其是溴化物鹽；格隆銨(glycopyrronium)鹽，尤其是溴化物鹽；曲司銨(trospium)鹽，尤其是氯化物鹽；托特羅定(tolterodin)；(3R)-1-苯乙基-3-(9H-二苯并哌喃-9-羰氧基)-1-氮陽離子雙環[2.2.2]辛烷鹽；2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物；2,2-二苯基丙酸茛菪品鹼酯甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品鹼酯甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-氟-茀-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；9-氟-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲 酸托品醇酯甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；二苯基乙醇酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；2,2-二苯基丙酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸環丙基托品鹼酯甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲酯環丙基托品鹼酯甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；9-乙基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-二氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-羥基甲基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯甲溴化物；3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙醯胺；N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺；7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮及達托品(Darotropium)；視情況呈其溶劑合物或水合物形式。
在上述鹽中，陽離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、格隆銨、阿地銨及曲司銨為藥理活性成份。作為陰離子，上述鹽可較佳含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或對甲苯磺酸根較佳作為相對離子。在所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽尤其較佳。
噻托溴銨尤其重要。在噻托溴銨之狀況下，本發明之藥物組合較佳含有自WO 02/30928已知之呈結晶噻托溴銨單水合物之形式的噻托溴銨。若在本發明之醫藥組合中以無水形式使用噻托溴銨，則較佳使用自WO 03/000265已知之無水結晶噻托溴銨。
此處所用皮質類固醇較佳為選自以下之化合物：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地縮松(budesonide)、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、艾潑諾(etiprednole)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednole)、莫米松(mometasone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、替潑尼旦(tipredane)；孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；6-氟-11-羥基-16,17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧基)甲基] 苯甲醯基]氧基]-,(6-α,11-β,16-α)-(9CI)；16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲基硫基)雄固-4-烯-3-酮、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯、6-α,9-α-二氟-11-β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，各自視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
類固醇尤其較佳選自以下：布地縮松、氟替卡松、莫米松、環索奈德及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯，其視情況呈其外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
對類固醇之任何提及包括提及可存在之任何鹽或其衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能的鹽及衍生物之實例可為：鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用之PDE4抑制劑較佳為選自以下之化合物：英洛菲林(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特(roflumilast)、艾利福(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、 布馬芬林(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿普司特(apremilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、依替唑侖(atizoram)、奧利司特(oglemilast)、替托司特(tetomilast)；5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)、5-[N-(3,5-二氯-1-氧離子基-4-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛酸醯胺(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-甲基-4-側氧基-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯并二氮呯-3-基]-4-吡啶甲醯胺(PD-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮(T-2585)、(3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲基)-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-丙醯胺(CDC-801)、9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮(D-22888)、5-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)、4-[1-[3,4-雙(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧離子基-4-吡啶基)乙基]-α,α-雙(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)、N-(3,5-二氯-1-側氧基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯 甲醯胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺、(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮、3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苯甲基)-2-吡咯啶酮、順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸乙酯、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶，
其視情況呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
上述PDE4抑制劑可與藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。
可使用之CRTH2拮抗劑較佳為選自以下之化合物：柔瑪特本(Ramatroban)、思提普蘭特(Setipiprant)、拉柔普蘭特(Laropiprant)及ODC-9101(2-(1-乙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)-喹啉；參見www.chemietek.com/products.aspx？pid=132)，其視情況呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
可使用之CCR3拮抗劑較佳為選自以下之化合物：1-(4-乙醯基-苯甲基)-3-[4-(3,4-二氯-苯甲基)-嗎啉-2-基甲基]-脲(GW766994) (BMS 639623)、AZD 1744、AZD 3778及YM-344031，如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008),18(2),576-585中所揭示。
可使用之NSAID較佳為選自以下之化合物：醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙醯水楊酸(Acetylsalicylsäure)、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛芬 (Alminoprofen)、氨芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、阿美汀胍爾(Antolmetinguacil)、阿尼羅酸(Anirolac)、阿坦非林(Antrafenin)、阿紮丙宗(Azapropazon)、貝諾酯(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、賓達利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布環辛酸(Bucloxinsäure)、布可隆(Bucolom)、丁苯羥酸(Bufexamac)、布馬地宗(Bumadizon)、布替布芬(Butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林鈣(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(Carprofen)、膽鹼三水楊酸鎂(Cholin Magnesium Trisalicylat)、塞內考昔(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛諾昔康(Cinnoxicam)、環氯茚酸(Clidanac)、氯丁紮利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、雙氯芬酸(Diclofenac)、二氟苯水楊酸(Diflunisal)、屈噁昔康(Droxicam)、依爾替酸(Eltenac)、恩芬那酸(Enfenaminsäure)、依特柳酯(Etersalat)、依託度酸(Etodolac)、依託芬那酯(Etofenamat)、依託考昔(Etoricoxib)、苯氯布宗(Feclobuzon)、聯苯乙酸(Felbinac)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、非諾洛芬(Fenoprofen)、芬替酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非寧(Floctafenin)、氟芬那酸(Flufenaminsäure)、氟苯柳(Flufenisal)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟吡洛芬(Flurbiprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofenaxetil)、呋羅芬酸(Furofenac)、卡洛芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、異丁苯乙酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬 (Indobufen)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚美辛法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯紮利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯諾昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、羅美考昔(Lumiracoxib)、甲氯芬那酸(Meclofenaminsäure)、甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸(Mefenaminsäure)、美洛昔康(Meloxicam)、美沙拉秦(Mesalazin)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、萘普生(Naproxen)、Nifluminsäure、奧沙拉秦(Olsalazin)、噁丙嗪(Oxaprozin)、奧昔平酸(Oxipinac)、羥基保泰松(Oxyphenbutazon)、帕瑞考昔(Parecoxib)、保泰松(Phenylbutazon)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美諾芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、吡羅昔康(Priroxicam)、吡丙芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力諾莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗(Proquazon)、丙替嗪酸(Protizininsäure)、洛菲考昔(Rofecoxib)、氯馬紮利(Romazarit)、醛柳氨(Salicylamid)、水楊酸(Salicylsäure)、沙米司坦(Salmistein)、沙那西定(Salnacedin)、雙水楊酯(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、他尼氟酯(Talniflumat)、替尼達普(Tenidap)、替諾柳(Tenosal)、替諾昔康(Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸(Tiaprofensäure)、塔羅米德(Taramid)、替洛芬阿酯 (Tilnoprofenarbamel)、替美加定(Timegadin)、替諾立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸(Tolfenaminsäure)、托麥汀(Tolmetin)、烏芬那酯(Ufenamat)、瓦德考昔(Valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、紮托洛芬(Zaltoprofen)及唑利洛芬(Zoliprofen)。
可使用之COX2抑制劑(Coxibe)較佳為選自以下之化合物：塞來昔布(Celecoxib)、美洛昔康(Meloxicam)、依託考昔(Etoricoxib)、羅美考昔(Lumiracoxib)、帕瑞考昔(Parecoxib)、洛菲考昔(Rofecoxib)及瓦德考昔(Valdecoxib)。
可使用之葉酸拮抗劑(或二氫葉酸還原酶抑制劑)較佳為選自以下之化合物：甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧苄啶(trimethoprim)、溴莫普林(brodimoprim)、培美曲塞(pemetrexed)及艾拉普林(iclaprim)。
可與式 1 之SYK抑制劑組合使用的CCR1拮抗劑較佳選自CCX354(GSK)及BMS-817399(BMS)。
可與式I之SYK抑制劑組合的布魯頓酪胺酸激酶抑制劑(BTK抑制劑)較佳選自PCI-32765(Pharmacyclic，參見Honigberg等人，PNAS,(2010)，第107卷，第29期，第13075-13080頁)、AVL-292(Avila)及6-環丙基-8-氟-2-(2-羥基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮(=RN486)(Roche)，參見Hu Daigen等人JPET 341：90-103,2012)。
可與式I之SYK抑制劑組合的兩面神激酶抑制劑(JAK抑 制劑)較佳選自GLPG-0634(Abbott/Galapagos)、巴西替尼(Baricitinib)(Lilly)、VX-509(Vertex)及托法替尼(Tofacitinib)(Pfizer)。
可與式I之SYK抑制劑組合的IA磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制劑(PI3K-δ抑制劑)較佳選自Cal-101(Calistoga)及GS-1101。
可與式I之SYK抑制劑組合的二氫乳清酸去氫酶抑制劑較佳為來氟米特(Leflunomid)(Aventis)。
此外，式 I 之SYK抑制劑可與羥基氯喹、柳氮磺胺吡啶或阿巴西普(Abatacept)(CTLA-4 Ig)組合。
可與式 I 之SYK抑制劑組合的抗TNF抗體較佳選自阿達木單抗(Adalimumab)及戈利木單抗(golimumab)。
可與式 I 之SYK抑制劑組合的TNF受體Fc較佳為依那西普(Etanercept)。
可與式 I 之SYK抑制劑組合的聚乙二醇化抗TNF-Fab較佳為賽妥珠單抗(certolizumab pegol)。
可與式 I 之SYK抑制劑組合的抗IL6受體較佳選自安挺樂(Actemra)及羅挺樂(Roactemra)。
可與式 I 之SYK抑制劑組合的抗CD20抗體較佳為利妥昔單抗(Rituximab)。
可使用之LTD4拮抗劑較佳為選自以下之化合物：孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、紮魯司特(zafirlukast)、(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并哌喃-4-酮(MEN-91507)、4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯基硫基)丙氧 基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸、[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
視情況呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，視情況呈藥理學上可接受之酸加成鹽形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
LTD4拮抗劑能夠與藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。LTD4拮抗劑能夠形成之鹽或衍生物意謂例如：鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
所用EGFR抑制劑較佳為選自以下之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環 丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯- 1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6.7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2- 基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-嗎啉-2-酮、4- {4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔 基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7- 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰 基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、盤尼圖單抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、培利替尼(pelitinib)、卡紐替尼(canertinib)及埃羅替尼(erlotinib)，視情況呈外消旋體、對映異構體或非對映異構體形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
EGFR抑制劑能夠與藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。
可使用之多巴胺促效劑之實例較佳包括選自以下之化合 物：溴麥角環肽(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、洛剋星多(roxindol)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維爾松(viozan)。在本發明之範疇內任何對上述多巴胺促效劑的提及包括對其可存在之任何藥理學上可接受之酸加成鹽及視情況存在之水合物的提及。可由上述多巴胺促效劑形成之生理學上可接受之酸加成鹽意謂例如選自以下之醫藥學上可接受之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽及順丁烯二酸鹽。
H1-抗組織胺之實例較佳包括選自以下之化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、撲爾敏(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、普敏太定(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、奧洛他定(olopatadine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本發明之範疇內對上述H1-抗 組織胺之任何提及包括對可存在之任何藥理學上可接受之酸加成鹽的提及。
PAF拮抗劑之實例較佳包括選自以下之化合物：來昔帕泛(lexipafant)、4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環戊-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯。在本發明範疇內，任何對上述PAF拮抗劑之提及均包括對可存在之其任何藥理學上可接受之酸加成鹽之提及。
所用MRP4抑制劑較佳為選自以下之化合物：N-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸、3-葡糖苷酸脫氫表雄固酮、3-硫酸脫氫表雄固酮、地拉齊普(dilazep)、二硝苯基-s-麩胱甘肽、17-β-葡糖苷酸雌二醇、3,17-硫酸氫雌二醇、3-葡糖苷酸雌二醇、3-硫酸雌二醇、3-硫酸雌酮、氟吡洛芬、葉酸、N5-甲醯基-四氫葉酸、甘膽酸鹽、葡糖石膽酸硫酸鹽、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石膽酸硫酸鹽、甲胺喋呤、((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[(3-二甲基胺基)-3-側氧基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苯甲基巰基嘌呤核糖苷、丙磺舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鵝去氧膽酸酯、牛膽酸酯(taurocholate)、牛磺去氧膽酸酯、牛磺石膽酸酯、牛磺石膽酸硫酸鹽、拓撲替康(topotecan)、曲喹辛 (trequinsin)及紮普司特(zaprinast)、待匹力達(dipyridamole)，視情況呈外消旋體、對映異構體、非對映異構體及其藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物形式。
本發明更佳係關於MRP4抑制劑之用途，其係用於製備含有本發明之式 1 之SYK抑制劑及MRP4抑制劑之用於治療呼吸病症之醫藥組合物，MRP4抑制劑較佳選自3-硫酸脫氫表雄固酮、3,17-硫酸氫雌二醇、氟吡洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛膽酸酯，視情況呈其外消旋體、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物形式。可使用此項技術中已知之方法(例如對掌性相層析等)自外消旋物中分離對映異構體。
與藥理學上可接受之酸形成之酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。
此外，本發明係關於醫藥製劑，其含有本發明之式 1 之SYK抑制劑、MRP4抑制劑及另一種活性物質(例如抗膽鹼激導性劑、PDE4抑制劑、類固醇、LTD4拮抗劑或β模擬劑)之三重組合，以及其製備方法及其用於治療呼吸病症之用途。
可用作iNOS抑制劑之化合物為選自以下之化合物：S- (2-胺基乙基)異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(=AMT)、L-刀豆胺酸、2-亞胺基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲硫基瓜胺酸、S-乙硫基瓜胺酸、L-NA(Nω-硝基-L-精胺酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精胺酸甲酯)、L-NMMA(NG-單甲基-L-精胺酸)、L-NIO(Nω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸)、L-NIL(Nω-亞胺基乙基-離胺酸)、(S)-6-乙醯亞胺醯基胺基-2-胺基-己酸(1H-四唑-5-基)-醯胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、N-[[3-(胺基甲基)苯基]甲基]-乙脒(=1400W)、(S)-4-(2-乙醯亞胺醯基胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO 01/62704)、2-((1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-菸鹼腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、(2S.4R)-2-胺基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-菸鹼腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-菸鹼腈(WO 02/090332)；經取代之3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺，諸如 (1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)；(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-砷唑啶-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-胺基四氫生物喋呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯醯胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸酯(BBS-1)(Drugs Future 2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-甲酸(2-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-醯胺(BBS-2)(Drugs Future 2004,29,45-52)及其醫藥鹽、前藥或溶劑合物。
本發明範疇內之iNOS抑制劑之實例亦可包括反義寡核苷酸，尤其是結合iNOS編碼核酸之彼等反義寡核苷酸。舉例而言，WO 01/52902描述反義寡核苷酸，尤其是用於調節iNOS表現、結合iNOS編碼核酸之反義寡核苷酸。因此，尤其如WO 01/52902中描述之iNOS反義寡核苷酸由於其與iNOS抑制劑類似之效應而亦可與本發明之PDE4抑制劑組合。
較佳與式 1 化合物以雙重或三重組合使用之合適HMG-CoA還原酶抑制劑(亦稱為士他汀)係選自阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐他汀(Flurvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、羅素他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)，視情況呈其醫藥學上可用酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形式。
8.調配物
適用於投藥之形式為例如錠劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入散劑或氣溶膠。醫藥有效化合物之含量在各狀況下應處於總組合物之0.1重量%至90重量%，較佳0.5重量%至50重量%之範圍內，亦即足以達成下文所指定之劑量範圍之量。
製劑可以錠劑、散劑、膠囊(例如硬明膠膠囊)中之散劑、溶液或懸浮液形式經口投與。當藉由吸入投與時，活性物質組合可以散劑、水溶液或乙醇水液形式或使用推進劑氣體調配物來給予。
因此，較佳地，醫藥調配物之特徵在於上文較佳實施例之一或多種式 1 化合物之含量。
經口投與式 1 化合物尤其較佳，且一天投與一或兩次亦尤其較佳。合適錠劑可例如藉由將活性物質與已知賦形劑混合來獲得，該等已知賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑 石；及/或延遲釋放劑，諸如羧甲基纖維素、酞酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。錠劑亦可包含若干層。
包衣錠劑因此可藉由用錠劑包衣常用物質對類似於錠劑所製得的核心進行包衣來製備，該等錠劑包衣常用物質為例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋放或防止不相容，核心亦可由多層組成。類似地，錠劑包衣層可由多層組成以達成延遲釋放，可能使用上文所提及之用於錠劑之賦形劑。
含有本發明之活性物質或其組合之糖漿可另外含有甜味劑，諸如糖精、賽克拉美(cyclamate)、甘油或糖；及香味增強劑，例如芳香劑，諸如香蘭素或橙萃取物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑(諸如羧甲基纖維素鈉)、濕潤劑(諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物)或防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉由使活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑混合且將其包裝於明膠膠囊中來製備。合適栓劑可例如藉由與出於此目的所提供之載劑(諸如中性脂或聚乙二醇或其衍生物)混合來製成。
可用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散之矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖 及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
為經口投與，除上文所提及之載劑以外，錠劑當然可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物之各種添加劑。此外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於製錠製程。在水性懸浮液之狀況下，活性物質可與除上文所提及之賦形劑以外之各種香味增強劑或著色劑組合。
藉由吸入投與式 1 化合物亦較佳，尤其較佳為一天投與一或兩次。出於此目的，式 1 化合物必須製成可以適於吸入之形式使用。可吸入製劑包括可吸入散劑、含推進劑之定劑量氣溶膠或不含推進劑之可吸入溶液，其視情況與生理學上可接受之習知賦形劑混合存在。
在本發明之範疇內，術語不含推進劑之可吸入溶液亦包括濃縮物或無菌即用型可吸入溶液。在本說明書之下一部分中更詳細描述可根據本發明使用之製劑。
可吸入散劑
若式 1 之活性物質與生理學上可接受之賦形劑混合存在，則可使用生理學上可接受之以下賦形劑來製備根據本發明之可吸入散劑：單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡醣及多醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化 鈉、碳酸鈣)或該等賦形劑彼此之混合物。較佳使用單醣或二醣，而使用乳糖或葡萄糖較佳，尤其係(但非僅為)其水合物形式。出於本發明之目的，乳糖為尤其較佳之賦形劑，而乳糖單水合物尤其最佳。自先前技術已知藉由研磨及微粉化且最終將各組份混合在一起來製備可吸入散劑之方法。
含有推進劑之可吸入氣溶膠
本發明可使用之含有推進劑之可吸入氣溶膠可含有溶解於推進劑氣體中或呈分散形式之式 1 化合物。自先前技術已知可用於製備本發明之吸入氣溶膠之推進劑氣體。合適推進劑氣體係選自烴(諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷)及鹵代烴(諸如較佳為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物)。以上提及之推進劑氣體可獨立或以其混合物使用。尤其較佳之推進劑氣體為選自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-六氟丙烷)及其混合物之氟化烷烴衍生物。在根據本發明之用途範疇內所使用的推進劑驅動吸入氣溶膠亦可含有其他成份，諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調節劑。所有該等成份在此項技術中均為已知的。
不含推進劑之可吸入溶液
本發明之式 1 化合物較佳用於製備不含推進劑之可吸入溶液及可吸入懸浮液。用於該目的之溶劑包括水溶液或醇溶液，較佳為乙醇溶液。溶劑可僅為水或水與乙醇之混合 物。可使用合適酸將溶液或懸浮液調節至pH值為2至7，較佳為2至5。pH值可使用選自無機酸或有機酸之酸來調節。尤其適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其適合之有機酸之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦有可能使用已與活性物質之一者形成酸加成鹽之酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸較佳。必要時，亦可使用以上酸之混合物，尤其在酸(諸如檸檬酸或抗壞血酸)具有除其酸化性質之外的其他性質(例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑)的情況下。根據本發明，使用鹽酸調節pH值尤其較佳。
可將共溶劑及/或其他賦形劑添加於用於本發明目的之不含推進劑之可吸入溶液中。較佳共溶劑為含有羥基或其他極性基團之共溶劑，例如醇，尤其是異丙醇；二醇，尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧伸乙基醇及聚氧伸乙基脂肪酸酯。在此上下文中之術語賦形劑及添加劑表示並非活性物質之任何藥理學上可接受之物質，但其可在藥理學上適合之溶劑中與該或該等活性物質調配以改良活性物質調配物之定性性質。較佳地，該等物質不具有藥理學效應，或者，就所需療法而言，無可察覺之藥理學效應或至少無不合需要之藥理學效應。賦形劑及添加劑包括例如界面活性劑(諸如大豆磷脂)、油酸、脫水山梨糖醇酯(諸如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯啶酮、其 他穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑(其確保或延長成品醫藥調配物之存放期)、調味劑、維生素及/或此項技術中已知的其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，諸如作為等張劑之氯化鈉。舉例而言，較佳賦形劑包括諸如抗壞血酸之抗氧化劑(限制條件為其未尚未用以調節pH值)、維生素A、維生素E、生育酚及類似維生素或於人體內產生之原維生素。防腐劑可用於保護調配物免受病原體污染。適合防腐劑為此項技術中已知之防腐劑，尤其是氯化十六烷基吡錠、氯苄烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽(諸如自先前技術已知之濃度的苯甲酸鈉)。
對於上述治療形式，提供用於治療呼吸病症之即用型藥包，含有包括例如呼吸道疾病、COPD或哮喘等字之封閉說明書，以及式1之啶及選自上述化合物之一或多種組合搭配物。

Claims (30)

  1. 一種式 1 化合物， 其中R 1 為直鏈或分支鏈C1-6烷基，其中R 1 可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，且其中R 2 選自由以下組成之群：鹵素；苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9、10或11員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環； 其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-5烷基、-OH、側氧基、鹵素、-C1-5鹵烷基、-SO2CH3、-C1-3伸烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、-C3-6環烷基、直鏈或分支鏈-C1-5烷基；4、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S、-SO2及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-NH-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-C1-4烷基、側氧基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基所組成群中之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式 1 化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-(CH3)組成之群，其可視情況經 R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5、6或7員環烷基；5、6或7員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2任一項之式 1 化合物，其中R 1 經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環，其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1或2任一項之式 1 化合物，其中R 1 經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基，其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代 基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3伸烷基-CO-NH2、-C1-3伸烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3伸烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3伸烷基-CN及-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 1 選自由-CH3或-CH2(CH3)組成之群，其中R 1 可視情況經R 3 取代，R 3 選自由以下組成之群：3、4、5或6員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；及5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 3 可視情況經1、2、3或4個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-CO-NH2、-CH2-CO-NH2、甲基及-CH2-CN，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-CH3組成之群，其中R 1 經R 3 取代，R 3 為包含1個氮原子之5員飽和雜環，其中R 3 經1個側氧基取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 1 為如下基團 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 1 選自由-CH3及-CH2-CH3組成之群，其中R 1 經R 3 取代，R 3 為包含1個氮原子之6員雜芳基，其中R 3 經-CO-NH2取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 1 為如下基團 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 2 選自由以下組成之群：R 2 選自由以下組成之群：苯基；5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷基、側氧基、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、 -CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S、SO2及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、側氧基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基、乙基、-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 2 為苯基，其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷 基、側氧基、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、側氧基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雜芳基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之式 1 化合物，其中R 2 為苯基，且其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-OCH3、側氧基、 -OH、-F、Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-CH3、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 2 為5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、 異丙基、5或6員包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之式 1 化合物，其中R 2 為5或6員包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的單環雜芳基；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個彼 此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 ，其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、鹵素、-伸乙基-CF3、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之式 1 化合物，其中R 2 為包含1、2或3個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的5員單環雜芳基；其中此5員單環雜芳基經由碳原子連接至該喹啉核心結構，且其中此5員單環雜芳基可視情況如請求項14中之明所說明進一步經取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  16. 如請求項14之式 1 化合物，其中 R 2 為包含至少一個氮原子及視情況包含1或2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之其他雜原子的5員單環雜芳基；其中此5員單環雜芳基經由氮原子連接至該喹啉核心結構，且其中此5員單環雜芳基可視情況如請求項14中之明確說明進一步經取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1或2之式 1 化合物，其中R 2 為9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：直鏈或分支鏈-O-C1-3烷基、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或2個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 、-C1-3伸烷基-O-CO-C1-3烷基及 其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代， 其中各R 5 獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、-C1-3鹵烷基、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-C1-3鹵烷基、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之式 1 化合物，其中R 2 為9或10員包含1、2、3或4個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的雙環芳族或非芳族但不完全飽和雜環；其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、側氧基、-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基及異丙基，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  19. 如請求項14之式 1 化合物，其中R 2 為吡啶，其中R 2 可視情況經1、2、3或4個取代基R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、側氧基、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基、5或6員包含1或 2個各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；-NH-CO-CH3、-C1-3伸烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3伸烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R 5 、-CO-R 5 ，其中R 4 可視情況經1或2個取代基R 5 取代，其中各R 5 彼此獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、鹵素、-C1-2伸烷基-CF3、5或6員包含1、2或3個彼此各自獨立地選自由N、S及O組成之群之雜原子的飽和雜環；3、4、5、6或7員環烷基；其中R 5 可視情況經由側氧基、甲基及-CF3組成之基團取代，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之式 1 化合物，其中R 2 為吡啶，其中R 2 經1或2個R 4 取代，R 4 彼此獨立地選自由以下組成之群：-O-CH3、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2-CH3、丙基、異丙基及-O-R 5 ，其中R 5 選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2-CF3、-CF2-CF3，及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之式 1 化合物，其中R 1 選自由以下組成之群： 且其中R 2 選自由以下組成之群： 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之式 1 化合物，其選自由以下組成之群 及上述化合物之藥理學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1或2之化合物，其係用作藥劑。
  24. 一種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其係用於製造供治療可由抑制SYK酶來治療之疾病用的藥劑。
  25. 一種如請求項1至22中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療選自由以下組成之群的疾病用之藥劑：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、肺高血壓、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂症候群、伯格氏疾病(Berger's disease)、埃文斯症候群(Evans's syndrome)、潰瘍性結腸炎、基於過敏性抗體之絲球體腎炎、粒細胞減少症、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肝炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schönlein purpura)、過敏性脈管炎、免疫溶血性貧血、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、被囊細胞淋巴瘤、嗜中性球減少症、非家族性側索硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化、重症肌無力、骨質疏鬆症、溶骨疾病、骨質減少、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、硬皮病、T細胞淋巴瘤、蕁麻疹/血管性水腫、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、動脈粥樣硬化及腹腔病。
  26. 如請求項25之化合物用途，其中該疾病選自由以下組成之群：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候 群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化及過敏性鼻結膜炎。
  27. 如請求項25及26中任一項之化合物用途，其中該疾病選自由以下組成之群：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及類風濕性關節炎。
  28. 一種醫藥調配物，其特徵在於含有一或多種如請求項1至22中任一項之式 1 化合物。
  29. 一種醫藥調配物，其特徵在於含有一或多種如請求項1至22中任一項之式 1 化合物與選自由以下組成之群的活性物質組合：抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑、LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、CRTH2拮抗劑、CCR1拮抗劑、NSAIDS、COX 2抑制劑(Coxibe)、iNOS抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤。
  30. 一種化合物，其選自式 6 其中R 1 及R 2 如請求項1至20中任一項所定義。
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