TW201311236A - 塞來昔布固體分散體及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及一種塞來昔布固體分散體及其製備方法。本發明的固體分散體，含有塞來昔布和載體材料，該載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種，固體分散體中載體材料和塞來昔布的重量比可以低至0.2：1。其製備方法是將載體材料和塞來昔布共同溶解於有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，採用減壓乾燥或噴霧乾燥的方式除去有機溶劑即得固體分散體。該固體分散體粉碎後可以製備成各種固體製劑。本發明解決了塞來昔布原料藥難粉碎的問題，採用較少的材料即可製得性質穩定的高生物利用度固體製劑。

Description

塞來昔布固體分散體及其製備方法

本發明涉及一種塞來昔布固體分散體，製備該固體分散體的方法以及包含該固體分散體的固體製劑。

塞來昔布(celecoxib)是輝瑞公司開發銷售的選擇性COX-2抑制劑，用於緩解骨關節炎(OA)和類風濕關節炎(RA)的症狀和體征。美國FDA 1998年批准了塞來昔布膠囊劑(50mg、100mg、200mg和400mg)，並隨後批准了適應症家族性腺瘤息肉症(FAP)、急性疼痛和原發性痛經、僵直性脊柱炎(AS)、幼年型類風濕性關節炎，該藥品現已在美國、日本等多個國家上市。

塞來昔布原料藥在水中幾乎不溶，口服吸收差。專利ZL99802185.7公開了塞來昔布顆粒D₉₀小於200um時按常規方法製成製劑，原料藥粒徑的減小能達到提高生物利用度的目的。但是塞來昔布原料藥具有堆密度低，原料粉碎過程易黏結成塊的性質，因此微粉化較難。專利申請CN102000018A公開了一種塞來昔布固體分散體及其製備方法，將塞來昔布原料藥與分子量大於4000的聚乙二醇採用熔融法製備成固體分散體後再按常規方法製備成製劑，克服了塞來昔布原料藥難粉碎的不足。但是該方法製備溫度高，熔融的聚乙二醇黏度較大，塞來昔布原料溶解緩慢，不易均勻溶解，操作難度大，且選擇聚乙二醇作為固體分散體材料，製備成製劑時需加入抗氧化劑，以保證其穩定 性。另外，用聚乙二醇製備固體分散體，1g聚乙二醇最多可溶解1.25g塞來昔布，對於低劑量藥丸可行，但對於高劑量藥丸，輔料用量過多，最終導致服用困難，而塞來昔布在治療某些疾病時，高劑量藥丸有時是必須的。

因此，仍需要研製出一種塞來昔布組合物及其製備方法，不僅要克服原料藥性質上的不足，還要減少輔料的種類和用量，同時期望能用簡單的處方來達到更高的生物利用度。

經研究，我們出人意料地發現了一種新的塞來昔布固體分散體，與現有技術相比，具有生物利用度高、處方簡單、輔料用量少、易操作、品質穩定、可控性強、重現性好等優點。具體地講，我們經研究發現，採用少量的載體材料與塞來昔布即可製備成無定形的固體分散體，製備成相應製劑後，可顯著地提高溶出度和生物利用度，且製劑穩定、操作簡便、再現性好。

本發明提供了一種含塞來昔布與載體材料的固體分散體，該載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種，發明人出乎意料地發現，只要載體材料與活性成分塞來昔布的重量比達到0.2：1以上即可以使塞來昔布的結晶狀態發生改變，變成無定型物，因此提高了藥物的吸收，使製劑口服後藥物起效快，生物利用度高，由此減少了輔料的用量，有利於製備高劑量規格的製劑。且該固體分散體本身是穩定的，在將其製備成製劑時 不需加入抗氧化劑。該發明的製備方法不僅避免了原料藥的粉碎過程，而且由於所得製劑無需加入抗氧化劑，簡化了處方，同時載體材料的載藥量很高，並且該發明生產工藝簡單、易操作、再現性好。

本發明的塞來昔布固體分散體，所含載體材料與塞來昔布的重量比範圍較大，最低可低至0.2：1。在本發明中，載體材料的含量越高，越容易使塞昔布由結晶變成無定形物，相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡，本發明中載體材料與塞來昔布的重量比可以為0.2：1至10：1，較佳0.3：1至5：1，更佳0.5：1至3：1，特別較佳0.5：1至2：1，最佳0.5：1至1：1。

在一個具體實施方案中，本發明的塞來昔布固體分散體由塞來昔布與載體材料組成，該載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種。進一步，該載體材料選自PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一種或幾種。

本發明所使用的載體材料中，聚乙烯吡咯烷酮的型號沒有特別限制，例如可以選自型號為K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一種或幾種；共聚維酮可使用市售的Plasdone^®S-630；交聯聚維酮可使用市售的kollidon^®VA64。

本發明的塞來昔布固體分散物能夠容易地製得，製備 方法包括將載體材料和塞來昔布共同溶解於有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，採用減壓乾燥或噴霧乾燥的方式除去有機溶劑得到固體分散體的步驟。

其中，該塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比可以為1：1至1：20，較佳1：1至1：10，更佳1：5至1：10。

在一個具體實施方案中，將塞來昔布與聚乙烯吡咯烷酮或共聚維酮完全溶解於一定量溶劑中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中乾燥，或直接採用噴霧乾燥法除去有機溶劑後即得。其中溶劑較佳為甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。

本發明的塞來昔布固體分散體還可以另一種方式製得，其方法是：將交聯聚維酮混懸於塞來昔布的有機溶劑中，攪拌1小時後，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中乾燥，或直接採用噴霧乾燥法除去有機溶劑後即得。其中溶劑較佳為甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。

本發明的塞來昔布固體分散體還可進一步製備成固體製劑，該固體製劑為片劑、丸劑、顆粒劑和膠囊劑等。其中塞來昔布在單位固體製劑中的含量為10 mg至1000mg。其中該固體製劑中還包含藥學上可接受的賦形劑，賦形劑可以選自稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑中的一種或幾種。

其中稀釋劑可以選自乳糖(無水或一水乳糖)、微晶纖 維素、粉狀纖維素、澱粉、可直壓澱粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、硫酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、葡萄糖等中的一種或幾種，稀釋劑用量為固體製劑全部重量的5%至99%，較佳10%至80%。

其中崩解劑可以選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、甲基纖維素、預膠化澱粉、藻酸鈉、樹膠等中的一種或幾種，崩解劑用量為固體製劑全部重量的0.1%至30%，較佳0.2%至10%。

其中黏合劑可以選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、阿拉伯膠等中的一種或幾種，黏合劑用量為固體製劑全部重量的0.2%至30%，較佳0.5%至10%。

其中潤滑劑可以選自硬脂酸鹽、氫化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸鈉等中的一種或幾種，潤滑劑用量為固體製劑全部重量的0.1%至10%，較佳0.1%至5%。

本發明的包含塞來昔布固體分散體的固體製劑的製備方法如下：先將固體分散體粉碎後過60至100目篩，再與固體製劑成型所需的稀釋劑和/或崩解劑等混合均勻，加入黏合劑濕法製粒，或乾法製粒，製備的顆粒乾燥過篩整粒後與潤滑劑混合均勻，製備成丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊；也可採用固體分散體加入適當輔料直接裝膠囊或直接壓片的方式；根據需要，所得顆粒劑或裸片或膠囊還可進一步包衣等。結合以下附圖，本發明的以上和其他的目的和特徵將會變得顯而易見。

下面結合實施例對本發明作進一步的說明，實施例僅為解釋性的內容，絕不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。

1、塞來昔布固體分散體的製備 實施例1

配方：

塞來昔布原料依中國專利申請CN1141630A製備。

製備方法：

按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的甲醇中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

實施例2

配方：

製備方法：

按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於二十倍量的乙醇中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

實施例3

配方：

製備方法：

按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於五倍量的丙酮中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

實施例4

配方：

製備方法：

按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於十倍量的二氯甲烷中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

實施例5

配方：

製備方法：

按配方量稱取原輔料，並將其完全溶解於五倍量的乙醇中，旋轉蒸發除去溶劑後置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

實施例6

配方：

製備方法：

按配方量稱取塞來昔布，並將其完全溶解於一定量乙醇中(對於所使用的乙醇，配方22為原輔料總量的十倍，配方23為原輔料總量的一倍)，再加入配方量的交聯聚維酮，混懸於溶液中，室溫攪拌1小時後旋轉蒸發除去溶劑，置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

2、含塞來昔布固體分散體的口服製劑的製備 實施例7 含塞來昔布200 mg的膠囊

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與乳糖、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後裝膠囊即得。

實施例8 含塞來昔布100 mg的膠囊

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與乳糖、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後裝膠囊即得。

實施例9 含塞來昔布50 mg的膠囊

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與乳糖、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後裝膠囊即得。

實施例10 含塞來昔布100mg的普通片

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素和交聯聚維酮混合均勻，用15%乙醇做潤濕劑濕法製製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後壓片即得。

實施例11 含塞來昔布50mg的薄膜包衣片

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素和交聯聚維酮混合均勻，用15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後，加另半量的交聯聚維酮混合，壓製成200mg的素片，用歐巴代白色包衣料包衣，得含塞來昔布50mg的包衣片。

實施例12 含塞來昔布100mg的薄膜包衣片

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素和交聯聚維酮混合均勻，用15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後，加另半量的交聯聚維酮混合，壓製成300mg的素片，用歐巴代白色包衣料包衣，得含塞來昔布100mg的包衣片。

實施例13 含塞來昔布500 mg的顆粒劑

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素、乳糖和交聯聚維酮混合均勻，用15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後分裝入袋即得。

實施例14 含塞來昔布1000 mg的顆粒劑

配方：

製備方法：

將固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素、乳糖和交聯聚維酮混合均勻，用15%乙醇做潤濕劑濕法製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後分裝入袋即得。

比較實施例1 以未粉碎的塞來昔布原料藥製備含塞來昔布200 mg的膠囊

配方：

製備方法：

將塞來昔布原料藥與乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用十二烷基硫酸鈉的水溶液作潤濕劑濕法製製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後裝膠囊即得。

比較實施例2

以PEG6000為載體製備塞來昔布固體分散體，再製備成含塞來昔布200 mg/粒的膠囊(專利CN102000018A)

固體分散體製備方法：將PEG6000 120g，PEG4000 120g，加熱熔化，加入塞來昔布200g混合，溶解得澄清溶液，後快速冷卻固化得含固體聚乙二醇的固體分散體(配方44)。

膠囊配方：

製備方法：

將含固體聚乙二醇的固體分散體粉碎後過80目篩，與微晶纖維素、沒食子酸丙酯及交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇液作黏合劑濕法製製粒，濕顆粒乾燥整粒後與硬脂酸鎂混合均勻後裝膠囊即得。

試驗例1 粉末X-衍射

儀器：日本理學D/max-3B型X射線衍射儀

測定方法：

分別取固體分散體配方5(見第3圖)、配方17(見第4圖)、配方22(見第5圖)、塞來昔布原料(見第1圖)和塞來昔布與聚乙烯吡咯烷酮的物理混合物適量(見第2圖)，在Cu靶，電壓45kv，電流45mA的條件下記錄粉末X衍射圖譜。固體分散體圖譜未見塞來昔布吸收峰，說明所得固體分散體中沒有塞來昔布晶體，說明塞來昔布在固體分散體中是以無定型狀態存在的，固體分散體成功製備。由此我們驚喜的發現，在製備塞來昔布固體分散體時，採用較少量的PVP作載體時，也能形成無定形態的固體分散體，因此聚乙烯吡咯烷酮等具有較高的載藥量。

試驗例2 不同載體固體分散體在水中24h溶解度的測定

稱取一定量塞來昔布原料藥及塞來昔布與各親水性載體製備的固體分散體於錐形瓶中，分別加入100ml純水後置25±2℃搖床中振搖24h，所得溶液離心後取上清液，以HPLC測定其濃度。

塞來昔布與PVP固體分散體的製備：將塞來昔布與PVP溶解於無水乙醇中得澄清溶液後，旋轉蒸發除去溶劑並置真空乾燥箱中減壓乾燥即得。

塞來昔布與PEG固體分散體的製備：將塞來昔布溶於熔融的PEG後，快速冷卻固化即得。

塞來昔布與泊洛沙姆188固體分散體的製備：將塞來昔布溶於熔融的泊洛沙姆188後，快速冷卻固化即得。

塞來昔布與甘露醇固體分散體的製備：將塞來昔布與甘露醇溶解於無水乙醇中得澄清溶液後，旋轉蒸發除去溶劑並置真空乾燥箱中減壓乾燥即得

其中塞來昔布原料藥24h溶解度為：0.897 μg/ml，固體分散體溶解度如表1。

由此可以看出，採用PVP與塞來昔布製備的固體分散體其溶解度明顯大於採用其他親水載體與塞來昔布製備的固體分散體。

試驗例3 體外溶出試驗

將含塞來昔布固體分散體的膠囊配方24至28與對比實施例的所有配方樣品(配方43、45)以及上市品(美國輝瑞公司的西樂葆，含塞來昔布200 mg的膠囊)進行體外溶出試驗，具體操作過程如下：

溶出度考察方法：《中國藥典》2010年版二部附錄XD第二法槳法

溶出介質：1.0%十二烷基硫酸鈉/0.04M磷酸三鈉1000ml(pH=12±0.1)

轉速：50轉/分

溫度：37℃

取樣時間：5、10、15、30、45、60分鐘

含量測定方法：紫外分光光度法(對照品比較法)

測定波長：243 nm

體外溶出實驗結果見表2。

由此可見，本發明實施例7配方24至28醫藥組成物的溶出明顯優於比較實施例1原料藥未粉碎的醫藥組成物，同時優於上市品製劑，也優於以聚乙二醇為載體材料的比較實施例2醫藥組成物的溶出。另外，我們還驚喜的發現，以聚乙烯吡咯烷酮為載體材料製備的固體分散體，所使用的載體材料明顯比採用聚乙二醇低很多時，也能達到更好的溶出度效果，因此說明聚乙烯吡咯烷酮的載藥量較大。

試驗例4 加速穩定性試驗

將實施例7-配方25、實施例7-配方28及對比實施例2-配方45產品，用鋁塑泡罩內包，外包鋁箔袋，放入恆溫恆濕箱(恆溫40℃±1℃，恆濕RH75%±2.5%)，連續放置6個月，於第1、2、3、6個月月末取樣觀察測定，結果見表3。

結果說明，本發明的醫藥組成物，經加速試驗6個月，各項指標基本未變，醫藥組成物性質穩定，即使不加抗氧劑也較比較實施例2穩定。

試驗例5 生物利用度及生物等效性試驗

將參比製劑(市售塞來昔布膠囊，美國輝瑞公司的西樂葆，200mg/粒)，受試製劑1(實施例7中配方25所製備的膠囊，200mg/粒)，受試製劑2(實施例7中配方28所製備 的膠囊，200mg/粒)進行Beagle犬體內生物利用度及生物等效性試驗，具體操作過程如下：

試驗物件：Beagle犬12隻，雌雄各半，Beagle犬體重為9.54±0.45 kg。

試驗方案：12隻Beagle犬隨機分為三組，每組4隻，交叉給藥，試驗前12小時禁食，可自由飲水。三組Beagle犬分別給予10mg/kg比較製劑、10mg/kg受試製劑1及10mg/kg受試製劑2，給藥前後採集0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、12、24h靜脈血。血漿樣品分離後供高效液相色譜法分析，所得血中藥物濃度資料供DAS軟體分析。

測定結果見表4。

由上可見，本發明的醫藥組成物(實施例7配方25和實施例7配方28)達到最大血中藥物濃度時間(Tmax)，明顯快於比較製劑(上市製劑)，塞來昔布最大血中藥物濃度 (Cmax)和生物利用度(AUC)也明顯高於比較製劑，略高於比較實施例2的資料。

結論：

本發明中以聚乙烯吡咯烷酮為載體材料製備的塞來昔布固體分散體，與以聚乙二醇為載體材料製備的固體分散體相比，其載藥量更高，穩定性更好。本發明中醫藥組成物的溶出度和生物利用度均高於上市品。

第1圖是塞來昔布原料的粉末X-衍射圖。

第2圖是塞來昔布和聚乙烯吡咯烷酮(1：0.2)物理混合物的粉末X-衍射圖。

第3圖是塞來昔布和聚乙烯吡咯烷酮(1：0.2)的固體分散體的粉末X-衍射圖。

第4圖是塞來昔布和共聚維酮(1：0.2)的固體分散體的粉末X-衍射圖。

第5圖是塞來昔布和交聯聚維酮(1：0.5)的固體分散體的粉末X-衍射圖。

由於本案的圖為試驗數，並非本案的代表圖。

故本案無指定代表圖。

Claims (17)

1. 一種塞來昔布固體分散體，其中該固體分散體含有塞來昔布和載體材料，該載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、交聯聚維酮中的一種或幾種。
2. 如申請專利範圍第1項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比不小於0.2：1。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比為0.2：1至10：1。
4. 如申請專利範圍第3項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比為0.3：1至5：1。
5. 如申請專利範圍第4項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比為0.5：1至3：1。
6. 如申請專利範圍第5項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比為0.5：1至2：1。
7. 如申請專利範圍第6項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料和塞來昔布的重量比為0.5：1至1：1。
8. 如申請專利範圍第1至7項中任意一項所述的塞來昔布固體分散體，其中該塞來昔布固體分散體由塞來昔布和載體材料組成。
9. 如申請專利範圍第1至8項中任意一項所述的塞來昔布固體分散體，其中該載體材料選自PVP-K12、PVP-K15、PVP-K17、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVPP、PVP/VA中的一種或幾種。
10. 一種製備權利要求1至9項中任意一項所述的塞來昔布固體分散體的方法，其包括將載體材料和塞來昔布共同溶解於有機溶劑中，或將載體材料混懸分散在塞來昔布的有機溶劑中，採用減壓乾燥或噴霧乾燥的方式除去有機溶劑得到固體分散體的步驟。
11. 如申請專利範圍第10項所述的製備塞來昔布固體分散體的方法，其中該塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比為1：1至1：20。
12. 如申請專利範圍第11項所述的製備塞來昔布固體分散體的方法，其中該塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比為1：1至1：10。
13. 如申請專利範圍第11項所述的製備塞來昔布固體分散體的方法，其中該塞來昔布和載體材料的總重與有機溶劑的重量比為1：5至1：10。
14. 如申請專利範圍第10或11項所述的製備塞來昔布固體分散體的方法，其中該有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一種或幾種。
15. 一種塞來昔布固體製劑，其包含申請專利範圍第1至9項中任意一項所述的塞來昔布固體分散體，其中該固體製劑為片劑、丸劑、顆粒劑或膠囊劑。
16. 如申請專利範圍第15項所述的塞來昔布固體製劑，其還包含藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
17. 如申請專利範圍第16項所述的塞來昔布固體製劑，其 中塞來昔布在單位固體製劑中的含量為10mg至1000mg；稀釋劑用量為固體製劑全部重量的5%至99%；崩解劑用量為固體製劑全部重量的0.1%至30%；黏合劑用量為固體製劑全部重量的0.2%至30%；和潤滑劑用量為固體製劑全部重量的0.1%至10%。