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TW201309351A - 皮膚治療用微細針組合型製劑 - Google Patents

皮膚治療用微細針組合型製劑 Download PDF

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TW201309351A
TW201309351A TW101123768A TW101123768A TW201309351A TW 201309351 A TW201309351 A TW 201309351A TW 101123768 A TW101123768 A TW 101123768A TW 101123768 A TW101123768 A TW 101123768A TW 201309351 A TW201309351 A TW 201309351A
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skin
fine needle
combination preparation
microneedle
skin treatment
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Application number
TW101123768A
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English (en)
Inventor
Kanji Takada
Ichiro Ono
Original Assignee
Bioserentach Co Ltd
Labo Juversa Co Ltd
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Abstract

本發明之課題係提供一種高效率且均勻地將有效成分送達皮膚之作用部位，同時確保有效成分之長期安定性，投予操作容易且對患者的負擔少之製劑及有效成分之投予方法。課題之解決手段係一種皮膚治療用微細針組合型製劑，其具有：支撐體，與在該支撐體上形成之複數個包含具有體內溶解性及可紡性之高分子物質之基劑，且該基劑具有保持目的物質之圓錐狀或角錐狀微細針，該目的物質係用以預防或治療皮膚老化或者治療皮膚瘢痕有效之物質。

Description

皮膚治療用微細針組合型製劑
本發明係關於使用在預防或治療皮膚老化或者治療皮膚瘢痕之微細針組合型製劑。
皮膚之皺紋、鬆弛/弛緩、色素沉著、脫色、薄化、皮膚黏彈力性降低等皮膚老化症狀，對於人類，尤其女性之QOL(Quality of life：生活品質)造成很大的影響，程度明顯時，亦有成為社會生活障礙之情形。以往認為皮膚的老化大多係因年齡增加而進行之所謂的生理老化，但在近年來，皮膚老化大部分係由於紫外線之曝曬所致之老化(所謂的光老化)。若使皮膚曝曬於紫外線，則有炎症或其後續之真皮組織的破壞、纖維母細胞(fibroblast)功能之降低等機制作用，發生整容般地面貌等之變化而顯現皮膚老化之症狀。
另一方面，與皮膚老化相同地，瘢痕瘤(keloid)等皮膚之瘢痕對患者的QOL造成很大的影響，依程度、部位(臉部等)而有成為社會生活的障礙之情形。瘢痕係外傷等如以下之治癒過程而生成。亦即，若由於外科手術等所產生之外傷而使皮膚受到損傷，則有出血/凝固期、炎症期、增殖期等創傷治癒機制的作用，經過一定期間後，表皮化結束，其後經過瘢痕成熟之成熟期而留下瘢痕並且治癒。
此時，依治癒延遲、患者年齡、身體部位等條件而有成為肥厚性瘢痕、瘢痕攣縮(cicatrical contracture)、 瘢痕瘤、萎縮瘢痕皮膚等瘢痕之情形。有成為瘢痕攣縮、瘢痕瘤、萎縮瘢痕皮膚等狀態之情形。多數的情況，肥厚性變化係隨著時間的經過而逐漸沉靜化，但是依病例而亦有發紅、搔癢、疼痛等症狀強烈，且長期間而使患者的QOL明顯降低之情況。此外，縱使沉靜化但仍有多數留下幅度寬的瘢痕或萎縮瘢痕皮膚之情況，任何情況皆大多有患者的QOL長期間降低之情形。
如以上所述，皮膚的老化或皮膚的瘢痕不僅是患者之整容上、功能上的問題，亦為患者的QOL等社會上的問題。
專利文獻1中記載，藉由局部塗佈或局部噴霧鹼性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factor；bFGF)或血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor；PDGF)等，而顯示促進動植物之生體組織的再生/再構築、治療皮膚潰瘍或褥瘡之效果/效能。此外，專利文獻2及3中記載，藉由將bFGF以注射投予至皮膚之真皮或皮下而促進皮膚之再生、皮膚創傷之治癒。
然而，欲將有效成分投予至患部時，以塗佈或噴霧液體劑之方法而言，成分之殘留性、滲透性差，無法得到充分的治療效果。皮內或皮下注射對患者的負擔大，欲將其注射液均勻地注入皮膚的真皮及表皮/真皮接合部，需要醫師熟練的技術，同時注入時藥劑於組織內的不均勻存在，而顯現效果時呈現效果之差異亦為很大的臨床上之問題。再者，塗佈或皮下注射所使用之液體劑其保存安定性差，成分容易經時劣化，故難以保存/處理。
另一方面，就將目的物質經皮投予用之製劑技術而言，研究微細針型製劑。微細針係微細化到即使刺入皮膚仍不會感受到疼痛之程度的針。若將含有目的物質之自我溶解型微細針從皮膚插入體內，則微細針藉由自我溶解而將目的物質投予至體內。
例如，專利文獻4中記載，使用體內溶解性且可紡性之高分子物質作為基劑而形成微細針。專利文獻5中記載，為了提昇上述微細針所含之目的物質的生物學利用率(生物可用度(bioavailability))，將微細針區分為體內插入部分與按壓部分，並僅於體內插入部分保有目的物質。
此外，專利文獻4及5中記載，於貼附劑片等支撐體上，形成有複數個上述微細針之微細針組合型製劑。專利文獻6中記載，使用多孔性基盤之微細針組合型製劑及其製造方法。
然而，將微細針組合型製劑使用於預防或治療皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕時的最適宜之處方、投予條件或有效性仍不明。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特開2002-249498號公報
專利文獻2：日本特開2003-342194號公報
專利文獻3：國際公開2009/119073號公報
專利文獻4：國際公開2006/080508號公報
專利文獻5：國際公開2009/066763號公報
專利文獻6：日本特開2011-12050號公報
本發明係解決上述以往之問題者，其目的係提供將有效成分高效率且均勻地送達至皮膚的作用部位，同時確保有效成分之長期安定性，投予操作容易，且對患者之負擔少之製劑、及有效成分之投予方法。
本發明提供一種皮膚治療用微細針組合型製劑，其具有：支撐體，與在該支撐體上形成之複數個包含具有體內溶解性及可紡性之高分子物質之基劑且於該基劑具有保持目的物質之圓錐狀或角錐狀微細針，該目的物質係有效於用以預防或治療皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕之物質。
其中一形態中，前述微細針，係具有：具有尖端部且含有目的物質之第1部分、具有底部且不含目的物質之第2部分。
其中一形態中，前述第1部分係具有該皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入至體內之微細針長度以下之插入方向長度。
其中一形態中，前述第1部分係具有該皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入至真皮層內之微細針長度以下之插入方向長度。
其中一形態中，構成前述基劑之物質係含有選自軟骨 素硫酸(chondroitin sulfate)及其鹽類、聚葡萄糖(dextran)及玻尿酸及其鹽類所成群組之至少一種。
其中一形態中，前述目的物質係選自作用於皮膚細胞之各種生長因子及促進該生長因子使皮膚細胞產生之物質所成群組之至少一種。
其中一形態中，前述目的物質係鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、酸性纖維母細胞生長因子(aFGF)、編碼該等基因的核酸及質體(plasmid)。
其中一形態中，前述皮膚治療用微細針組合型製劑之預防或治療的對象之症狀，係皮膚老化、紫外線損害皮膚、肥厚性瘢痕、萎縮瘢痕、瘢痕瘤、痤瘡瘢痕、脫毛、縫合創傷、燒傷創傷、潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍或需要血管生成(angiogenesis)之疾病。
其中一形態中，目的物質之含量係每1貼片(patch)為0.01μg至1.0mg。
其中一形態中，施加衝擊力使微細針刺入皮膚。
其中一形態中，前述衝擊力係以每1.77cm2為5至40N之衝突壓施加者。
其中一形態中，施加以衝擊力，微細針刺入皮膚，其後，施行第2次加壓，微細針刺入皮膚。
其中一形態中，前述第2次壓力係每1.77 cm2為0.5至2.5N。
此外，本發明係提供一種用以預防或治療皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕有效之物質的投予方法，其包含在皮膚 老化之預防或治療、或者皮膚瘢痕之治療對象之患部，貼上上述任一皮膚治療用微細針組合型製劑的微細針側之面，施加預定壓力，將微細針從皮膚刺入體內之步驟。
藉由本發明，得到長期間之有效成分之安定性，並且醫師或患者自身可容易、高效率且均勻地將有效成分投予至皮膚作用部位，自治療後早期即可享受皮膚瘢痕之緩和、皮膚變年輕等益處。
第1圖係表示本發明之一實施形態之皮膚治療用微細針組合型製劑的構造之部分斜視圖。該皮膚治療用微細針組合型製劑係具有支撐體1、於該支撐體上形成之複數個圓錐狀之微細針2。
支撐體1係以可鞏固地固定微細針2之材料所構成。支撐體1係非水溶性。支撐體1係硬質，在室溫環境下實質上不變形。此外，支撐體1係多孔性，在使微細針成形之過程中，不妨礙微細針的乾燥。
較佳之支撐體係由聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯及氯化聚乙烯-苯乙烯樹脂等塑膠多孔性板、及非水溶性錠劑用賦形劑所成之成形體。
其中較佳之支撐體係由非水溶性錠劑用賦形劑所成之成形體。其係因生產性優異、適宜滅菌等醫藥品製造流程。錠劑用賦形劑可為含有複數種成分之組成物。就較佳之錠劑用賦形劑而言，可例舉乙酸纖維素、結晶纖維素、纖維 素衍生物、幾丁質及幾丁質衍生物等。
由錠劑用賦形劑所成之成形體係以與錠劑相同方式製造即可。例如，將錠劑用賦形劑置入打錠機的研缽中，使用杵以適當的打錠壓打錠。支撐體的尺寸係藉由研缽的直徑、錠劑用賦形劑的填充量及增減打錠壓而適宜地調節。
支撐體的形狀，例如直徑係5至50mm，較佳係10至35mm，厚度係1至10mm，較佳係2至5mm之圓盤狀。以錠劑用賦形劑作成之支撐體的硬度只要係將皮膚治療用微細針組合型製劑的微細針突刺皮膚時實質上不會變形，又，施加衝擊力並將皮膚治療用微細針組合型製劑的微細針突刺皮膚時不會崩壞的程度即可，並無特別限定。
於外徑2.0cm、內徑1.2cm、高度2.0cm之金屬製圓筒上，放置圓盤狀錠劑的支撐體，於數位測力計(digital force gauge)(FGP-50，日本電產SHIMPO工業)的尖端安裝圓錐狀附件(attachment)並測定崩壞強度時，在一形態中，支撐體的崩壞強度係30至50N。此時，測定所使用的試料的厚度係2mm。
第2圖係表示本發明之皮膚治療用微細針組合型製劑所使用之微細針之一例之正面圖。微細針係具有尖銳且可貫穿皮膚之尖端部3。此外，微細針係具有寬廣且黏結於支撐體之底部4。微細針的形狀可為略圓錐狀，亦可為略角錐狀。
微細針具有30至1000μm之底部直徑，較佳為150至500μm，更佳為200至350μm，以及具有50至1500μm 之插入方向長度，較佳為200至750μm，更佳為300至550μm。若微細針的尺寸在此範圍之外，則強度會不足或刺入性降低。更具體而言，微細針係插入方向長度為500μm、底部直徑為300μm之圓錐狀。
又，微細針係以30至300根/cm2，較佳係60至200根/cm2，更佳係80至140根/cm2之密度存在於支撐體上。微細針的密度未達30根時，目的物質的投予量容易變得不充分。惟，微細針的密度超過200根時，將微細針刺入時之阻力增加，刺入深度會變淺。
微細針係具有第1部分21與第2部分22。第1部分係具有尖端部3，第2部分係具有底部4。此外，第1部分與第2部分形成分隔面5。第1部分與第2部分之分隔面係與微細針的底面略呈平行或實質上平行。
微細針的第1部分係含有欲投予之目的物質。微細針的第2部分係不含目的物質。本發明中，投予之目的物質係用以預防或治療皮膚老化或者治療皮膚瘢痕有效之物質。
然後，第1部分較佳係該皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入體內的微細針的長度具有以下之插入方向長度。第1部分的插入方向長度若超過插入體內的微細針的長度，則存在於超過部分之目的物質不會投予至體內，結果，目的物質之生物學利用率降低。
較佳為第1部分的插入方向長度係233μm以下。典型實施形態中，皮膚治療用微細針組合型製劑在投予時難以 將微細針刺入直到深度超過233μm。例如，第1部分的插入方向長度為190μm以下，亦可為160μm以下。無須考慮第一部分的長度之下限值。例如，若為投予量極端少的藥物，則第一部分的長度即使是10μm亦無妨。
微細針典型上如第2圖所示，由含有目的物質之第1部分及不含目的物質之第2部分這2個分離相所形成。然而，目的物質存在之部分係可在考慮過所使用之目的物質的作用部位後，適宜地變更。例如，目的物質之作用部位存在於表皮時，較佳係使第2部分含有目的物質。
此外，微細針可於第1部分與第2部分之間具有追加的分離層。第1部分與第2部分之間的層可存在複數個。當第1部分與第2部分之間形成層時，該層中，可含有目的物質，亦可含有顯示其他作用之物質。該等物質之濃度可因應目的而適宜地調節。
微細針可由單一層形成。此時，目的物質可於針全體中含有，或者可因應針的部位而增減目的物質的濃度。例如，以使針的尖端部之目的物質濃度高、底部之目的物質濃度低之方式而使目的物質的濃度呈傾斜。
本發明之皮膚治療用微細針組合型製劑係藉由，例如，使用鑄模形成微細針，然後將所形成之微細針固定於支撐體而製造。就鑄模而言，使用設置有對應微細針的形狀及配置之孔穴的板狀材料。板狀材料的材質可使用氟樹脂、矽樹脂、ABS樹脂等。
首先，將微細針第1部分的原料基劑、目的物質及水 混合，以調製第1原料混合物。基劑係使用具體內溶解性及可紡性之高分子物質。藉由使用體內溶解性高分子而使目的物質在體內的放出效率提昇。此外，藉由使用可紡性高分子而微細針的強度變高，對皮膚之刺入性提昇。
就具體內溶解性及可紡性之高分子物質而言，可使用選自具有可紡性之多糖類、蛋白質、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、及聚丙烯酸鈉所成群組之至少1種之物質。再者，就該等高分子物質而言，可僅使用1種，亦可組合複數種使用。
較佳係，前述可紡性多糖類係選自軟骨素硫酸及其鹽類(軟骨素硫酸鈉等)、聚葡萄糖、聚葡萄糖硫酸、玻尿酸及其鹽類(玻尿酸鈉等)、環糊精(cyclodextrin)、羥基丙基纖維素、海藻酸(alginic acid)、瓊脂糖(agarose)、聚三葡萄糖(pullulan)、及肝糖(glycogen)及該等之衍生物之至少1種之物質。
較佳係，前述可紡性蛋白質係選自血清蛋白(serum albumin)、血清α酸性糖蛋白質、膠原蛋白、低分子膠原蛋白及明膠(gelatine)及該等之衍生物之至少1種物質。
特佳係，就具體內溶解性及可紡性之高分子物質而言，可例舉軟骨素硫酸鈉、聚葡萄糖及玻尿酸鈉等。由於該等物質有作為醫藥品之使用實績，安全性有保障。
就目的物質而言，係用以預防或治療皮膚老化或者治療皮膚瘢痕有效之物質，只要是可溶解或分散於上述高分子物質並保持者即無特別限定。目的物質只要是作用於皮 膚細胞之各種生長因子、或者促進該生長因子使皮膚細胞產生之物質即可。
該生長因子的具體例，可例舉鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF、FGF2)及酸性纖維母細胞生長因子(aFGF、FGF1)等FGF次族(subfamily)所含之所有蛋白質、編碼該等之基因的核酸、質體等。此外，期待與FGF併用的化合物之decapentaplegic(DPP)、轉形生長因子(transforming growth factor；TGF)β、音蝟因子(sonic hedgehog；shh)、Wingless int(Wnt)、骨成形蛋白質(bone morphogenetic protein；BMP)、表皮生長因子(epidermal growth factor；EGF)、似胰島素生長因子(insulin like growth factor；ILGF)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor；PDGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor；HGF)等皆包含在該生長因子中。
目的物質的一種之bFGF(FGF2)係一般廣為所知的物質，可取得市售品(例如，bFGF市售品「Trafermin(基因重組)：科研製藥股份有限公司製」等)。bFGF的形態只要具有本發明之皮膚老化預防/治療效果或皮膚瘢痕治療效果即可，可為天然型或基因重組型bFGF、或該等之前驅物蛋白質、天然型或基因重組型bFGF之構成胺基酸中1或2個以上經置換/缺失/插入之蛋白質、相對於天然型人類bFGF之cDNA在嚴苛條件下(65℃、1×SSC、0.1%SDS、或0.1×SSC、0.1%SDS)可進行雜交作用(hybridize)之cDNA 編碼的蛋白質、相對於天然型人類bFGF之cDNA具有75%以上，宜為80%以上，較宜為85%以上，更宜為90%以上，再更宜為95%以上相同性之蛋白質中任一種，此外，亦可為編碼個別蛋白質基因的核酸(cDNA或cDNA質體等。本發明中，以下將該等總稱為「基因」)。基因可單獨使用質體、或使用作為表現載體之複合質體的形態。
本發明中，就為了提高基因的導入效率而使用之表現載體而言，可例舉病毒載體等任意的表現載體，較佳係哺乳動物細胞用的表現載體。此外，本發明所使用之表現載體所含之啟動子係以可作用的方式與bFGF基因連結，係哺乳動物(較佳係人類)細胞中具有功能的啟動子。該啟動子係誘導性或構成性，並且因應需要可為組織專一性。此外，已知啟動子係因其種類而基因表現之速度不同，例如，初期即時型(early immidiate)啟動子、初期啟動子及後期啟動子在其控制下的基因表現速度不同。因此，將bFGF作為基因投予至哺乳動物時，適宜藉由選擇該等啟動子的種類，亦可調節該bFGF蛋白質的表現速度及持續性。
已知不僅bFGF還有aFGF(FGF1)等FGF次族的所有蛋白質、編碼該等基因之核酸、質體等全部具有相同效果。目的物質係除了bFGF、aFGF以外，亦可同時復含有同樣對皮膚老化具有或可期待具有治療效果或皮膚瘢痕治療效果之物質。就具有前述效果或可期待之物質，可例舉DPP(decapentaplegic)、轉形生長因子β(TGF β)、Hh(Hedgehog)、shh(sonic Hedgehog)、Wnt(Wingless int)、 骨成形蛋白質(BMP)、表皮成長因子(EGF)、及似胰島素生長因子(ILGF)等形態原(morphogen)，血小板衍生細胞生長因子(PDGF；platelet derived Growth Factor)、血管內皮生長因子(VGEF；Vascular Endothelial Growth Factor)、肝細胞生長因子(HGF；Hepatocyte Growth Factor)等。
就促進該生長因子使皮膚細胞產生之物質的一例而言，可例舉前列腺素(prostaglandin)等類花生酸(eicosanoid)、環狀腺核苷單磷酸(cyclicAMP)的萃取物或所有等價合成體。
其他還可採用高分子物質、低分子物質、化學物質、生理活性物質、蛋白質(基因重組型或天然型)、胜肽、多糖類等顯示生體適合性之物質作為目的物質。較佳係胜肽、蛋白質、核酸、或多糖類。目的物質亦可為細胞、藥物、疫苗、營養素、或化妝品用成分。
然後，將第1原料混合物載放於鑄模，也就是使用刮漿板(squeegee)等塗佈用具或塗佈裝置施加塗佈壓，將其填充於鑄模中形成的孔穴中。為了確實地進行填充，可使用離心分離機等施加離心力於鑄模。
除去過量的第1原料混合物後，將填充於孔穴內的第1原料混合物乾燥。就為了防止目的物質的變質等而言，乾燥係於50℃以下，較佳於室溫以下之溫度進行。乾燥後，第1原料混合物的體積減少。
利用此現象，可調節微細針的第1部分的插入方向長度。亦即，調製第1原料混合物時，第1原料混合物的固 形分濃度係於第1原料混合物在鑄模中乾燥後，適當調節濃度至第1原料混合物的固形分殘留與微細針的第1部分的插入方向長度成為對應的高度的濃度。
例如，目的物質為bFGF之情況，由於該作用部位存在於真皮層，故第1部分之插入方向長度較佳係調節為皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入真皮層內的微細針的長度以下。藉此，目的物質之生物學利用率更為提昇。
人類的皮膚中真皮層上存在有表皮層，表皮層的厚度為100至200μm，因此微細針的第2部分的插入方向長度較佳係100μm以上，更佳係200μm以上，再更佳係220μm以上。另一方面，從確保目的物質的投予量之觀點來看，微細針的第2部分的插入方向長度較佳係400μm以下，更佳係300μm以下，再更佳係250μm以下。微細針的第1部分的成形過程中，微細針的第1部分的插入方向長度係以第2部分的插入方向長度成為最適值之方式調節即可。
此外，目的物質為bFGF之情況，皮膚治療用微細針組合型製劑每1貼片的含量並無特別限制，但在微細針由單一層所形成時，通常係0.01μg至1.0mg，較佳係0.05至100μg，更佳係0.2至5.0μg。微細針具有複數層時，上述目的物質每1貼片的含量，係與微細針中含有目的物質之部分所占之體積比率成比例地變少。混合於第1原料混合物之目的物質的量，就考慮微細針的體積、微細針中含有目的物質之部分的體積及每1貼片形成的微細針數量等 而言，目的物質的投予量係以於上述範圍內最適化之方式決定。
接著，將微細針的第2部分的原料之基劑及水混合，調製第2原料混合物。然後，在經乾燥之填充有第1原料混合物的鑄模中載放第2原料混合物，若有需要，使用塗佈用具或塗佈裝置，將其填充於鑄模中形成之孔穴中。第2原料混合物乾燥前，以接觸第2原料混合物之方式將支撐體重疊於鑄模上。支撐體係多孔性，與第2混合物接觸而第2混合物的成分藉由定錨效應(anchor effect)侵入支撐體內部的細孔而鞏固地接合，同時可吸收第2混合物所含之水並放出。為了確實地進行填充，可使用離心分離機等對鑄模施加離心力。然後，將填充於孔穴中的第2原料混合物乾燥。為了防止目的物質的變質等，乾燥係於50℃以下，較佳係於室溫以下之溫度進行。其後，將支撐體從鑄模剝離，藉此得到本發明之皮膚治療用微細針組合型製劑。
所得之皮膚治療用微細針組合型製劑係使用於用以預防或治療人類或動物之皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕。成為預防或治療的對象之症狀，具體而言，可例舉皮膚的皺紋、斑、鬆弛、粗糙、薄化、皮膚黏彈力性的降低等皮膚的老化，紫外線損害皮膚、(肥厚性、萎縮)瘢痕、瘢痕瘤、痤瘡瘢痕、脫毛、縫合創、熱傷創、潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、需要血管生成之疾病等。
本發明用以預防或治療皮膚老化或者治療皮膚瘢痕有 效之物質的投予方法，首先，使皮膚治療用微細針組合型製劑的微細針側之面(以下稱為「前面」)與患部之皮膚接觸，對皮膚施加預定的壓力，將微細針從皮膚刺入體內。然後，從皮膚治療用微細針組合型製劑的背面再加壓。進一步，藉由持續加壓，將皮膚治療用微細針組合型製劑固定於患部。固定期間係考慮目的物質的投予量及症狀之治癒期間等而適宜地調節。
投予次數並無特別限制，即使1次即發揮充分效果，但從使更優異的效果持續之觀點來看，較佳係例如每1個月等每一定期間，持續投予複數次。
較佳投予方法係於將皮膚治療用微細針組合型製劑貼上患部時，對皮膚施加預定的衝擊力，將微細針從皮膚刺入體內。衝擊力之施加可藉由將微細針組合型製劑的前面以高速對皮膚衝突之方式進行。使微細針組合型製劑對皮膚衝突之壓力(衝突壓)係5至40N，較佳係10至35N，更佳係15至30N。若微細針組合型製劑的衝突壓未達15N，則微細針的刺入深度變淺。又，即使微細針組合型製劑的衝突壓超過35N並增大，微細針的刺入深度並未增加太多。
衝突壓係使用對皮膚衝突之部分的面積為1.77cm2的微細針組合型製劑貼片製劑測定，因此為表面積每1.77cm2之壓力。
衝突壓可藉由，例如增減微細針組合型製劑對皮膚衝突之速度(衝突速度)而調節。其中一形態中，衝突速度係0.5至4m/秒，較佳係1至3.5m/秒，更佳係2至3m/秒。
使微細針組合型製劑與皮膚衝突之方法並無特別限制。例如，將微細針組合型製劑的未形成微細針之側的面(以下稱為「背面」)固定於棒的尖端，放入具有棒可前後滑動之尺寸的適當導管中，將微細針組合型製劑的前面朝向皮膚，並將棒高速驅動即可。棒之驅動可使用例如彈簧及橡膠等彈性體進行。
惟，皮膚富含彈力性及柔軟性，因具有復元力，故有衝擊後立即使微細針離開脫落之情形。在此，藉由施加衝擊力而將微細針刺入皮膚後，進一步從微細針組合型製劑的背面加壓(第2次加壓)。藉此，刺入的微細針的深度變更深。此外，插入的微細針不會被推出脫落而維持在體內。亦即，微細針的第1部分全體維持在插入體內的狀態。結果，目的物質之生物學利用率提昇。
第2次加壓的壓力係0.5至2.5N，較佳係1至2.5N，更佳係1.5至2.5N。若此壓力未達0.1N，則插入的微細針被推出且微細針的第1部分有跑出體外的可能性。此外，若該壓力超過2.5N並增大，則會產生對皮膚的疼痛等負擔，故不佳。
再者，第2次加壓的壓力係使用與皮膚接觸之部分的面積為1.77cm2的微細針組合型製劑貼片製劑而測定，故為面積每1.77cm2之壓力。
此外，第2次加壓的時間係15秒至5分鐘，較佳係30秒至3分鐘。若加壓時間未達15秒，則微細針的刺入深度並沒有增大很多。又，若超過5分鐘，即使加壓，微 細針的刺入深度從與時間之比例來看仍不深，幾乎達到極限。
以下列舉實施例，以具體說明實施形態。當然，本案不受限於以下實施例。
(實施例) (實施例1)
於170mg凍結乾燥bFGF製劑「Fiblast Spray 500」(商品名，科研製藥)及150mg軟骨素硫酸鈉(Maruha Nichiro食品股份有限公司)中，添加450μL精製水，作成黏調液。於每1cm2具有225個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔的陰模(female die)上，塗佈該黏調液，在加壓條件下填充於陰模中。乾燥後，從陰模取出，得到225根微細針。
(實施例2)
於170mg凍結乾燥bFGF製劑「Fiblast Spray 500」(商品名，科研製藥)及150mg「聚葡萄糖70」(商品名，名糖產業股份有限公司)中，添加450μL精製水，作成黏調液。於每1cm2具有225個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔的陰模上，塗佈該黏調液，在加壓條件下填充於陰模中。乾燥後，從陰模取出，得到225根微細針。
(實施例3)
將實施例1及2所作成之含有bFGF的溶解性微細針於3個月間於-80℃、4℃、23℃及40℃保溫(incubate)，在 實驗開始1週後、1個月後及3個月後測定bFGF的含量。 以於-80℃保存的溶解性微細針中之bFGF的含有率作為100%，於4℃、23℃、40℃各條件下之結果以相對含有率表示。再者，以下數值係平均值±SD(標準偏差)。
各保存溫度條件下經1週後，實施例1的溶解性微細針中的bFGF的含有率係101.6±4.7%(4℃)、100.9±8.8%(23℃)、103.3±4.7%(40℃)。
各保存溫度條件下經1週後，實施例2的溶解性微細針中的bFGF的含有率係100.6±2.7%(4℃)、99.5±1.1%(23℃)、99.5±1.5%(40℃)。
各保存溫度條件下經1個月後，實施例1的溶解性微細針中的bFGF的含有率係100.7±2.0%(4℃)、98.7±4.9%(23℃)、102.8±2.7%(40℃)。
各保存溫度條件下經1個月後，實施例2的溶解性微細針中的bFGF的含有率係99.4±2.9%(4℃)、97.7±4.5%(23℃)、97.6±4.9%(40℃)。
各保存溫度條件下經3個月後，實施例1的溶解性微細針中的bFGF的含有率係98.7±7.1%(4℃)、99.0±7.0%(23℃)、100.7±7.6%(40℃)。
各保存溫度條件下經3個月後，實施例2的溶解性微細針中的bFGF的含有率係107.6±1.7%(4℃)、101.2±4.3%(23℃)、105.7±6.4%(40℃)。
實施例1及2之含有bFGF的溶解性微細針在廣範圍的保存條件下顯示極為安定。
(實施例4)
於凍結乾燥bFGF製劑「Fiblast Spray 500」(商品名，科研製藥)的置入量從50mg改為1.0mg，5.0mg軟骨素硫酸鈉、10mg聚葡萄糖40(商品名、名糖產業股份有限公司)中，添加45至30μL精製水，作成4種黏調液。於每1cm2具有225個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔的陰模上，塗佈該黏調液，在加壓條件下填充於陰模中，並乾燥。
於單發打錠器(市橋精機，HANDTAB100)的研缽中，放入乙酸纖維素與羥基丙基纖維素之10：1的混合物約0.5g，以約10kN的打錠壓作成直徑1.5cm且厚度約2.0mm的基盤用支撐體。於50mg軟骨素硫酸鈉、100mg聚葡萄糖40中，添加150μL精製水，將所作成之黏調液塗至基盤用支撐體，蓋在陰模上，在加壓下進行乾燥。
6小時後，將基盤用支撐體從陰模取出，藉此得到將225根微細針構築成啞鈴狀之貼片製劑。將所得之貼片製劑覆蓋在，預先插入至內腔底部之直徑為1.6cm且高度為1.0cm之聚丙烯製PTP包裝容器中的外徑1.5cm內徑1.3cm 高度0.5cm之聚丙烯製的輪上。覆蓋鋁片後，藉由加壓/加熱進行密封保存到使用時為止。所得之溶解性微細針組合型貼片製劑中，bFGF含量分別係約2.0、1.0、0.5及0.2μg。
(實施例5)
將體重約330g的Wistar系雄性大鼠在戊巴比妥(pentobarbital)麻醉下，固定在手術台上，使用外科用解剖刀於除毛腹部皮膚切開約3cm。使用醫療用絹製縫合線No.3(村瀨縫合糸股份有限公司)縫合3針。於術後第2天拆線。將大鼠分成2群，其中第1群的大鼠，在術後1週後將實施例4所作成之含有bFGF的溶解性微細針組合型貼片製劑投予至縫合部位的皮膚。
對於第2群的大鼠，不進行經由投予製劑之治療，作為對照群提供作為皮膚縫合創傷治癒狀況的觀察。拍攝治癒經過狀況之結果顯示於第3圖。對照群的大鼠中，縫合部位的創傷治癒不佳，但在投予含有bFGF的溶解性微細針組合型貼片製劑於大鼠者，投予24小時後縫合創傷部位開始呈現出顯著的治癒效果，投予96小時後，回復到無法確認與周圍皮膚之差異。此外，藉由同實驗所得之手術瘢痕部的組織病理學的解析來看，與用量相關殘留瘢痕的程度變輕微，其效果係比注射劑更為提昇。
此外，投予4週後切除大鼠的皮膚，分別進行HE染色及彈性纖維染色(Elastica-van Gieson染色)，所得之組織病理圖像表示於第4(a)圖及第4(b)圖。該組織病理圖像 中，若每1貼片之bFGF的含量為0.2μg，則瘢痕寬度變成對照群的1/2以下，若為1.0μg以上，則改善至瘢痕幾乎不存在的程度。
將同標本的圖像輸入電腦中，測定真皮層中之瘢痕部的寬度。結果，對照群為1117.7±181.6μm，0.2μg為527.3±146.0μm，0.5μg為251.5±46.3μm，1.0μg為139.0±40.5μm，2.0μg為119.0±13.4μm之結果(第5圖)。
統計學的檢討中，與對照群相比，0.2μg以上就統計學而言明顯地瘢痕的寬度變窄，又，該效果係與用量相關，但在0.5μg以上時其差異只有些許。
(實施例6)
於35mg凍結乾燥bFGF製劑「Fiblast Spray 500」(商品名，科研製藥)、22.5mg軟骨素硫酸鈉、45mg聚葡萄糖40中，添加225μL精製水，作成黏調液。於每1cm2具有300個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔的陰模上，塗佈該黏調液。
在加壓條件下填充於陰模中。乾燥後，將於100mg軟骨素硫酸鈉、50mg聚葡萄糖中添加150μL精製水所作成之黏調液塗佈於陰模，在加壓條件下填充於陰模中。於單發打錠器之研缽中先放入乙酸纖維素與羥基丙基纖維素及鐵粉之100：10：5之混合物約0.30g。然後，於其上放入乙酸纖維素與羥基丙基纖維素之100：10之混合物約0.25g，以約10kN之打錠壓作成直徑1.5cm、厚度約2.0mm之基盤用支撐體而作成2層錠。
將於100mg軟骨素硫酸鈉、50mg聚葡萄糖40中添加150μL精製水所作成之黏調液塗佈於基盤用支撐體，覆蓋在陰模上，在加壓下進行乾燥。6小時後從陰模將基盤用支撐體剝下，藉此得到將300根微細針構築成啞鈴狀之貼片製劑。將所得之貼片製劑覆蓋在，預先插入至內腔的底部直徑為1.6cm、高度為1.0cm之聚丙烯製PTP包裝容器中之外徑1.5cm內徑1.3cm高度0.5cm之聚丙烯製的輪上。覆蓋鋁片後，藉由加壓/加熱進行密封保存到使用時為止。測定該2層微細針組合型貼片製劑中所含有之bFGF量，其為約0.3μg。
(實施例7)
將實施例6所作成之含有bFGF的溶解性微細針組合型貼片製劑使用在下述病例1至5之治療中。並說明症狀、投予條件及結果。
病例1
57歲，女性。將16片含有bFGF的微細針左右壓挺貼佈於額頭部，在同一部位維持約1分鐘後除去，以親水膠體(hydrocolloid)被覆材被覆。治療後從第3天起僅施予外用遮光乳膏，觀察經過。治療後立即確認到縱皺紋變淺同時有皮膚肌理之改善效果，治療後第3個月額頭皮膚肌理之改善與側額的橫皺紋、眉間的縱皺紋變淺(第6A圖、第6B圖、第6C圖)。
病例2
50歲，女性。將3片含有bFGF的微細針壓挺貼佈於 左外眼角部的皺紋(所謂烏鴉的腳印)，於同一部位維持3分鐘後除去，以親水膠體被覆材被覆。治療後從第3天起僅施予外用遮光乳膏，觀察經過。治療後立即確認到皺紋變淺同時有皮膚肌理之改善效果，治療後第3天左外眼角部的皺紋(所謂烏鴉的腳印)幾乎消失，含有bFGF的微細針的效果極高(第7A圖、第7B圖、第7C圖)。
病例3
61歲，女性。將8片含有bFGF的微細針壓挺貼佈於左手背，於同一部位維持3分鐘後除去，以親水膠體被覆材被覆。含有bFGF的微細針貼佈後立即確認到的紅斑經4至5天消失，治療後從第3天起僅施予外用遮光乳膏，觀察經過。治療後第1個月復將7片含有bFGF的微細針貼佈於同一部位的周圍。其後，確認到皮膚肌理之改善效果，治療後第3個月突出的靜脈平坦化、萎縮的皮膚的厚度回復，含有bFGF的微細針的效果極高(第8A圖、第8B圖、第8C圖)。並未觀察到色素沉著等有害現象。
病例4
63歲，男性。將10片含有bFGF的微細針壓挺貼佈於右手背，於同一部位維持3分鐘後除去，以親水膠體被覆材被覆。含有bFGF的微細針貼佈後立即確認到之紅斑於本病例中經5天幾乎消失，治療後從第3天起僅施予外用遮光乳膏，觀察經過。治療後立即確認到皮膚肌理之改善效果，治療後第3個月突出的靜脈平坦化、萎縮的皮膚的厚度回復，含有bFGF的微細針的效果極高(第9A圖、第9B 圖、第9C圖)。本病例中亦未觀察到色素沉著等有害現象。
病例5
24歲女性。右上梓的多發瘢痕瘤。將10片含有bFGF的微細針壓挺貼佈於右肘部的瘢痕瘤，於同一部位維持3分鐘後除去，以親水膠體被覆材被覆。治療後同部位之搔癢疼痛等自覺症狀在治療後立即改善，治療後第3個月瘢痕瘤平坦化，效果明確(第10A圖、第10B圖、第10C圖)。
(參考例1) (施加衝突力之突刺試驗)
準備於直徑1.5cm的圓形內具有225個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔之矽樹脂製陰模。此外，於100mg軟骨素硫酸鈉中添加300μL精製水，調製黏調性濃厚液。將該黏調性濃厚液塗佈於陰模的孔穴上，在約3.0MPa的加壓下以刮漿板插入後，使用桌上離心分離器將陰模整個回轉，利用離心力加重下進行填充。乾燥後，將於軟骨素硫酸鈉100mg中添加300μL精製水所調製之黏調性濃厚液塗佈於陰模上。於單發打錠器之研缽中放入錠劑用乙酸纖維素，將以約10kN的打錠壓所作成之直徑1.5cm、厚度約2mm的圓形錠劑基盤覆蓋於陰模上，進行乾燥、硬化。其後，將基盤從陰模剝離，得到不含目的物質之刺入試驗用微細針組合型製劑。該刺入試驗用微細針組合型製劑之接觸皮膚之側的面(前面)的面積為1.77cm2。
施加衝突力，在體外(in vitro)對大鼠皮膚進行將所得之微細針組合型製劑的微細針刺入之試驗。準備市售的 拋棄式注射器「TERUMO SYRINGE ss-20ESz」，使該注射筒的尖端開放。然後，將微細針組合型製劑的背面固定於注射棒的尖端，置入尖端開放之注射筒。將微細針組合型製劑的前面朝向經剝離的大鼠皮膚，使用橡膠以驅動注射棒，使微細針與大鼠皮膚衝突。此時，使衝突壓產生變化，測定微細針的刺入深度如何變化。其結果表示於第11圖。
將衝突壓從8.4N提昇至21.3N時，刺入深度從20.8μm增大至63.2μm。然而，雖然將衝突壓復提昇至40.2N，但幾乎未確認到刺入深度之增大效果。
此外，雖然使用人類皮膚進行相同試驗，但大鼠與人類的皮膚之間未確認到顯著差異。再者，在戊巴比妥麻醉下，使微細針組合型製劑與大鼠的腹部除毛皮膚衝突，於活體(in vivo)實驗中測定刺入深度，得到與體外刺入試驗相同之結果。
(參考例2) (體外第2次加壓試驗)
與參考例1相同方式，製造刺入試驗用微細針組合型製劑，以衝突壓21.3N，在體外將微細針刺入大鼠及人類的皮膚。其後，持續對微細針組合型製劑的背面加壓(第2次加壓)。此時，使壓力及加壓時間變化，測定微細針的刺入深度如何變化。其結果表示於第12圖。
若使第2次加壓之壓力增強，則刺入深度成比例變深。此外，若第2次加壓時間從1分鐘延長為5分鐘，則刺入深度變深。再者，大鼠與人類的皮膚之間未確認到顯著差 異。
(參考例3) (活體第2次加壓試驗)
與參考例1相同方式，製造刺入試驗用微細針組合型製劑，以衝突壓21.3N，在戊巴比妥麻醉下，使微細針組合型製劑與大鼠的腹部除毛皮膚衝突，在活體將微細針刺入大鼠皮膚。其後，持續對微細針組合型製劑的背面加壓(第2次加壓)。此時，使壓力及加壓時間變化，測定微細針的刺入深度如何變化。其結果表示於第13圖。
與參考例2相同，確認到隨著第2次之加壓力及加壓時間增加為1、2、3分鐘，皮膚內之刺入深度變深。然而，即使施以3分鐘以上的加壓，仍未確認到刺入深度隨加壓時間成比例地增大。
由參考例1至3之結果可知將微細針組合型製劑施以21.3N至40.2N的衝突壓刺入皮膚，其後，作為第2次加壓以2.5N的壓力加重3分鐘，藉此將微細針尖端起212μm之長度從皮膚插入體內，又，可藉由10分鐘的加重將微細針尖端起233μm之長度從皮膚插入體內。
因此，若使藥物局部存在於微細針尖端起233μm的部分，即作為目的物質之生物學利用率可達成100%之值。
(參考例4)
準備直徑1.5cm的圓形內具有225個深度約500μm且開口部直徑約300μm的逆圓錐狀細孔之矽樹脂製陰模。又，秤量10mg胰島素、0.2mg伊凡氏藍(Evans blue) 及10mg軟骨素硫酸鈉之後，分別添加70及75μL之脫氣精製水，分別調製黏調性濃厚液。將該黏調性濃厚液塗佈於陰模之孔穴上，在約3.0MPa之加壓下，以刮漿板插入後，使用桌上離心分離器將整個陰模回轉，利用離心力於加重下進行填充。乾燥後，將於軟骨素硫酸鈉440mg中添加精製水400μL所作成之黏調性濃厚液塗佈於陰模上。於單發打錠器之研缽中放入錠劑用乙酸纖維素，將以約10kN之打錠壓所作成之直徑約1.5cm、厚度約2mm之錠劑基盤覆蓋於陰模上，進行乾燥/硬化。其後，將基盤從陰模剝離，得到2種具有含有胰島素作為目的物質之微細針的微細針組合型製劑。
使用視頻顯微鏡(Video microscope)(VH-5500，KEYENCE公司)觀察所作成之2種的2層微細針組合型貼片製劑的微細針，測定從著色成藍色之第1部分的尖端起之長度。其為181.2±4.2μm及209.5±3.9μm。
兩製劑中的胰島素含量係1.58±0.03及1.72±0.13IU。藉由投予至大鼠的除毛腹部皮膚，進行有效性之驗證結果表示於第4圖。將胰島素溶液作為對照製劑藉由皮下注射投予1.0單位至大鼠。大鼠的循環血漿中葡萄糖濃度之經時推移之測定結果表示於第14圖。●係注射劑、○及△係約180μm及約210μm填充長之2層微細針組合型貼片製劑之數據。比較將胰島素之微細針組合型貼片製劑及注射劑投予至大鼠後之血糖降低面積的值時，相對生理學有用性(relative physiological availability；RPA)分別為 98.07±0.8%及98.08±3.1%。
1‧‧‧支撐體
2‧‧‧微細針
21‧‧‧第1部分
22‧‧‧第2部分
3‧‧‧尖端部
4‧‧‧底部
5‧‧‧分隔面
第1圖係表示本發明之一實施形態之皮膚治療用微細針組合型製劑的構造之部分斜視圖。
第2圖係表示本發明之皮膚治療用微細針組合型製劑所使用之微細針之一例之正面圖。
第3圖係表示藉由本發明之投予方法之大鼠的縫合創傷的治癒經過之照片。
第4圖(a)係表示投予4週後切除大鼠皮膚，施行HE染色所得之組織病理圖像之照片。(b)係表示投予4週後切除大鼠皮膚，施行彈性纖維染色(Elastica-van Gieson染色)所得之組織病理圖像之照片。
第5圖係表示第4圖之照片中，將真皮層中之瘢痕部寬度因生長因子的添加用量所致之變化，使用電腦圖像計測之結果之圖。
第6A圖係表示藉由本發明之投予方法之額部橫皺紋部治癒經過之照片(57歲女性，治療前)。
第6B圖係表示藉由本發明之投予方法之額部橫皺紋部治癒經過之照片(57歲女性，剛治療後)。
第6C圖係表示藉由本發明之投予方法之額部橫皺紋之治癒經過之照片(57歲女性，治療後第3個月)。
第7A圖係表示藉由本發明之投予方法之左外眼角部的皺紋之治癒經過之照片(50歲女性，治療前)。
第7B圖係表示藉由本發明之投予方法之左外眼角部 的皺紋之治癒經過之照片(50歲女性，剛治療後)。
第7C圖係表示藉由本發明之投予方法之左外眼角部的皺紋之治癒經過之照片(50歲女性，治療後第3個月)。
第8A圖係表示藉由本發明之投予方法之左手背的皺紋之治癒經過之照片(61歲女性，治療前)。
第8B圖係表示藉由本發明之投予方法之左手背的皺紋之治癒經過之照片(61歲女性，剛治療後)。
第8C圖係表示藉由本發明之投予方法之左手背的皺紋之治癒經過之照片(61歲女性，治療後第3個月)。
第9A圖係表示藉由本發明之投予方法之右手背的皺紋之治癒經過之照片(63歲男性，治療前)。
第9B圖係表示藉由本發明之投予方法之右手背的皺紋之治癒經過之照片(63歲男性，剛治療後)。
第9C圖係表示藉由本發明之投予方法之右手背的皺紋之治癒經過之照片(63歲男性，治療後第3個月)。
第10A圖係表示藉由本發明之投予方法之右上肢的多發瘢痕瘤、右肘部的瘢痕瘤之治癒經過之照片(24歲女性、治療前)。
第10B圖係表示藉由本發明之投予方法之右上肢的多發瘢痕瘤、右肘部的瘢痕瘤之治癒經過之照片(24歲女性、剛治療後)。
第10C圖係表示藉由本發明之投予方法之右上肢的多發瘢痕瘤、右肘部的瘢痕瘤之治癒經過之照片(24歲女性、治療後第2個月)。
第11圖係表示施加衝擊力將微細針刺入皮膚時，施加速度、衝擊力與刺入深度之關係之曲線圖。
第12圖係表示在體外(in vitro)，施加衝擊力將微細針刺入皮膚後，複施行第2次加壓將微細針刺入時，施加的衝擊力及第2次加壓之壓力與刺入深度之關係之曲線圖。
第13圖係表示在活體(in vivo)，施加衝擊力將微細針刺入皮膚後，複施行第2次加壓將微細針刺入時，施加的衝擊力及第2次加壓之壓力與刺入深度之關係之曲線圖。
第14圖係表示將尖端部局部存在之成長因子一種之胰島素的微細針組合型製劑以及胰島素溶液投予至大鼠後的血糖降低率之時間推移之曲線圖。
本案無代表圖，本案圖式為示意圖、實驗結果之照片、或實驗數據

Claims (14)

  1. 一種皮膚治療用微細針組合型製劑，其具有：支撐體、與在該支撐體上形成之複數個包含具有體內溶解性及可紡性之高分子物質之基劑，且該基劑具有保持目的物質之圓錐狀或角錐狀微細針，該目的物質係用以預防或治療皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕有效之物質。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述微細針係具有：具有尖端部且含有目的物質之第1部分、具有底部且不含目的物質之第2部分。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述第1部分係具有該皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入至體內之微細針的長度以下之插入方向長度。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述第1部分係具有該皮膚治療用微細針組合型製劑之投予時插入至真皮層內之微細針的長度以下之插入方向長度。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，構成前述基劑之物質係含有選自軟骨素硫酸及其鹽類、聚葡萄糖、玻尿酸及其鹽類所成群組之至少一種。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述目的物質係選自作 用於皮膚細胞之各種生長因子及促進該生長因子使皮膚細胞產生之物質所成群組之至少一種。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述目的物質係選自鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)、酸性纖維母細胞生長因子(aFGF)、編碼該等基因的核酸及質體所成群組之至少一種。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，成為預防或治療的對象之症狀，係皮膚老化、紫外線損害皮膚、肥厚性瘢痕、萎縮瘢痕、瘢痕瘤、痤瘡瘢痕、脫毛、縫合創傷、燒傷創傷、潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍或需要血管生成之疾病。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，目的物質之含量係每1貼片為0.01μg至1.0mg。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其係施加衝擊力將微細針刺入皮膚。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述衝擊力係以每1.77cm2為5至40N之衝突壓施加者。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，施加以衝擊力，使微 細針刺入皮膚，其後，施行第2次加壓，使微細針刺入皮膚。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑，其中，前述第2次壓力係每1.77cm2為0.5至2.5N。
  14. 一種用以預防或治療皮膚老化、或者治療皮膚瘢痕有效之物質的投予方法，其包含：在皮膚老化之預防或治療、或者皮膚瘢痕之治療對象之患部，貼上申請專利範圍第1項至第13項中任一項所述之皮膚治療用微細針組合型製劑的微細針側之面，施加預定壓力，將微細針從皮膚刺入體內之步驟。
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