[go: up one dir, main page]

TW201309343A - 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物 - Google Patents

經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW201309343A
TW201309343A TW101104139A TW101104139A TW201309343A TW 201309343 A TW201309343 A TW 201309343A TW 101104139 A TW101104139 A TW 101104139A TW 101104139 A TW101104139 A TW 101104139A TW 201309343 A TW201309343 A TW 201309343A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
aqueous composition
drug
acid
present
hydrophilic drug
Prior art date
Application number
TW101104139A
Other languages
English (en)
Inventor
稻垣孝司
堀部吉偉
中田雄一郎
Original Assignee
參天製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 參天製藥股份有限公司 filed Critical 參天製藥股份有限公司
Publication of TW201309343A publication Critical patent/TW201309343A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係提供一種水性組成物，係含有親水性藥物之水性組成物，其中為改善該藥物至藥物作用部位之移行性、使其以低用量表現所欲之藥效、及提升使用藥劑時之安全性，而含有親水性藥物及苄二甲烴銨鹵化物(benzalkonium halide)，且滲透壓比為0.5以下。該水性組成物進一步含有多元醇較佳，又，苄二甲烴銨鹵化物為氯化苄二甲烴銨較佳。

Description

經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物 發明背景 發明之領域
本發明係關於一種水性組成物，其係含有親水性藥物及苄二甲烴銨鹵化物，且其係滲透壓比為0.5以下。該水性組成物係至藥物作用部位之藥物移行性經改善者。
背景技術之說明
為使藥物成為點眼液等之水性組成物，存在有諸如藥物溶解性或調劑後之組成物的安定性等為數眾多應檢討之課題。該等課題之中，作為特別重要之課題可列舉：改善至藥物作用部位之藥物移行性，以儘可能使其以低用量發揮所欲之藥效。
作為藥物之水性組成物的例子，例如：於美國專利申請案公開第2010/0093770號說明書(專利文獻1)中，記述有一種等張點眼液，其係含有腺苷衍生物、並混合有甘油；並記述該腺苷衍生物對於治療青光眼有用。於美國專利第5710182號說明書(專利文獻2)中，記述有一種眼科用組成物，其係含有青光眼治療劑、並混合有甘油及氯化苄二甲烴銨。於歐洲專利申請案公開第909558號說明書(專利文獻3)中，記述有一種低滲透壓點眼劑，其係含有唍衍生物、並混合有滲透壓調整劑；並記述唍衍生物之角膜移行性業經改善。
發明之概要
於含有親水性藥物之水性組成物，由於改善該藥物至藥物作用部位之移行性，與以低用量表現所欲之藥效及提升使用藥劑時之安全性相關，故為令人極感興趣之課題。
因此，本發明人等針對改善親水性藥物至藥物作用部位之移行性戮力研究。其結果發現一種水性組成物，其係含有該藥物作為有效成分、並混合有苄二甲烴銨鹵化物；且藉由使該水性組成物之滲透壓為低滲透壓，亦即，使成為滲透壓比0.5以下之水性組成物，可達成改善親水性藥物至藥物作用部位之移行性的目的而完成本發明。
本發明係關於：(1)一種水性組成物，其係含有親水性藥物及苄二甲烴銨鹵化物，且其係滲透壓比為0.5以下；(2)如前述(1)記述之水性組成物，其中進一步含有多元醇；(3)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中苄二甲烴銨鹵化物為氯化苄二甲烴銨；(4)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中作為親水性藥物之分配係數(partitioncoefficient)CLogP為3以下；(5)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中作為親水性藥物之分配係數CLogP為3以下，且該親水性藥物為腺苷衍生物或核苷衍生物或其鹽； (6)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中親水性藥物為下述式(1)所示之化合物或其鹽， (7)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中苄二甲烴銨鹵化物之濃度為0.05w/v%以下；(8)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中滲透壓比為0.3以下；(9)如前述(2)記述之水性組成物，其中多元醇為選自於由甘油、丙二醇及甘露糖醇而成之群組之至少任一者；(10)如前述(2)記述之水性組成物，其中多元醇為甘油；(11)如前述(2)記述之水性組成物，其中多元醇之濃度為5w/v%以下；(12)如前述(1)或(2)記述之水性組成物，其中水性組成物為注射劑、輸液、點鼻劑或點眼劑；(13)如前述(12)記述之水性組成物，其中注射劑為眼科用注射劑；(14)如前述(12)記述之水性組成物，其中水性組成物為點眼劑；(15)如前述(14)記述之水性組成物，其中點眼劑為青光眼或高眼壓症治療用點眼劑。
又，前述(1)至(15)之各構成可任意選擇1種以上予以組合。
本發明提供一種水性組成物，其係作為醫藥有用之親水性藥物至藥物作用部位之移行性經改善者。藉由改善該藥物至藥物作用部位之移行性，得以低用量(低濃度)發揮所欲之藥效。因此，歸因於該藥物及其分解物之副作用的減低效果受到期待。
本發明之上述及其他目的、特徵、狀況及優點，藉由與所附圖式相關並業經理解之以下關於本發明之詳細說明應得以明白。
較佳實施形態之說明
作為混合於本發明之水性組成物的親水性藥物，只要係親水性藥物並無特別限制。較佳者可列舉：作為分配係數之CLogP限定為3以下之藥物，更佳者為：作為分配係數之CLogP限定為-5~3，尤佳者為CLogP限定為-3~2之藥物。作為較佳具體例可列舉：前列腺素類；阿廷諾(Atenolol)(CLogP：-0.11)、卡特洛(Carteolol)(CLogP：1.29)等之β受體阻斷藥；溴莫尼定(Brimonidine)(CLogP：1.49)等之α2受體作用藥(agonist)；布那唑嗪(bunazosin)(CLogP：2.10)等之α1受體阻斷藥；毛果芸香鹼(Pilocarpine)(CLogP：-0.20)等之副交感神經作用藥；布林佐胺(Brinzolamide)(CLogP：0.33)等之碳酸酐酶抑制劑；Y-39983(CLogP：1.77)等之Rho激酶抑制劑；以下述式(1)所示之化合物(4-{3-[6-胺基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環丙基胺甲醯基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-羧酸甲 酯)(CLogP：-0.61)等之核苷衍生物；等青光眼治療藥或具有降眼壓作用之化合物或其鹽。作為更佳之具體例可列舉：記載於國際公開第2003/029264號小冊、美國專利US7214665號說明書、美國專利申請案公開第2007/232559號說明書、國際公開第2006/015357號小冊、美國專利申請案公開第2006/0040888號說明書、美國專利第7605143號說明書、美國專利申請案公開第2009/0253647號說明書、美國專利第5593975號說明書、美國專利第6387889號說明書、美國專利第6514949號說明書、美國專利申請案公開第2006/0100169號說明書、國際公開第2006/015357號小冊、國際公開第2006/101920號小冊、美國專利申請案公開第2005/0182018號說明書、國際公開第2003/029264號小冊、國際公開第2003/011146號小冊、國際公開第2005/107463號小冊、美國專利申請案公開第2004/053881號說明書、美國專利申請案公開第2005/130930號說明書、美國專利第5278150號說明書、美國專利第6403567號說明書、美國專利第6642210號說明書、美國專利第6232297號說明書、美國專利第6531457號說明書、美國專利第5939543號說明書等之習知的腺苷衍生物(包含鹽、水合物等)或核苷衍生物(包含鹽、水合物等)等，進一步更佳者可列舉：記載於美國專利申請案公開第2010/0093770號說明書之習知的腺苷衍生物或核苷衍生物，特別佳者可列舉：下述式(1)所示之化合物(4-{3-[6-胺基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環丙基胺甲 醯基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-羧酸甲酯)或其鹽。
又，CLogP係藉由計算化學物質1-辛醇/水系之分配係數的對數所求得之值，其詳細記載於特開2009-298878號公報等。本發明中所示為藉由BioByte公司製作之軟體CLogP(Ver4.3)所算出之值。
又，親水性藥物之含量，只要對於產生所欲之藥效為充分量並無特別限制，可因應該親水性藥物之種類、治療對象之疾病或其症状、患者之年齢或體重適當調整其含量，較佳為0.000001~10w/v%，特別佳為0.0001~1w/v%。
進一步，即使親水性藥物為前述式(1)所示之化合物或其鹽時，只要對於產生其藥效為充分量並無特別限制。例如：若為治療青光眼而使用前述式(1)所示之化合物或其鹽，其量較佳為0.000001~10w/v%，更佳為0.00001~1w/v%，尤佳為0.0001~0.3w/v%，進一步更佳為0.001~0.3w/v%，進一步尤佳為0.003~0.1w/v%，最佳為0.01~0.1w/v%。
又，親水性藥物為鹽之形態時，其鹽一般只要係使用作為醫藥之鹽並無特別限制。例如可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵離子之鹽、與鹼 金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與氨之鹽、與有機胺之鹽等。作為與無機酸之鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽；作為與有機酸之鹽，可列舉：與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸(gluconicacid)、葡庚酸、葡萄糖醛酸(glucuronicacid)、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥乙磺酸、乳糖酸(lactobionicacid)、油酸、雙羥萘酸(pamoate)、聚半乳糖醛酸(polygalacturonicacid)、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、水楊酸等之鹽；作為四級銨鹽，可列舉：與溴化甲烷、碘化甲烷等之鹽；作為與鹵離子之鹽，可列舉：與溴離子、氯離子、碘離子等之鹽；作為與鹼金屬之鹽，可列舉：與鋰、鈉、鉀等之鹽；作為與鹼土金屬之鹽，可列舉：與鈣、鎂等之鹽；作為金屬鹽，可列舉：與鐵、鋅等之鹽；作為與有機胺之鹽，可列舉：與三伸乙二胺、2-胺乙醇、2,2-亞胺雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因(procaine)、N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等之鹽。
混合於本發明之水性組成物的多元醇，只要於其分子內具有2個以上之醇性羥基並可使用作為醫藥品添加物之多元醇並無特別限制。作為具體例可列舉：甘油、丙二醇、甘露糖醇、聚乙二醇、海藻糖(trehalose)、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇等，而較佳者可列舉：甘油、丙二醇、甘露糖醇，特別佳者可列舉甘油。又，亦可組合使用2種以上該等多元醇。
又，多元醇之混合濃度(混合量)，考量對於藥物、其他添加物及/或滲透壓比之影響，可適當調整其混合濃度(混合量)，但較佳為5w/v%以下(但不為0w/v%)，更佳為3w/v%以下(但不為0w/v%)，尤佳為0.01~2.5w/v%，特別佳為0.05~2w/v%。
進一步，即使該多元醇為甘油時，考量對於藥物、其他添加物及/或滲透壓比之影響，可適當調整其混合濃度(混合量)，但較佳為5w/v%以下(但不為0w/v%)，更佳為3w/v%以下(但不為0w/v%)，尤佳為0.01~1.5w/v%，特別佳為0.05~1.1w/v%。
混合於本發明之水性組成物的苄二甲烴銨鹵化物，只要係可使用作為醫藥品添加物之苄二甲烴銨鹵化物並無特別限制，可列舉：氯化苄二甲烴銨、氟化苄二甲烴銨、溴化苄二甲烴銨、碘化苄二甲烴銨，其中特別就親水性藥物之移行性或安全性之觀點而言，較佳為氯化苄二甲烴銨。作為氯化苄二甲烴銨之具體例係具有以[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl所示之化學結構，且該R為C8H17~C18H37者或該等之混合物。較佳為R係C12H25之氯化N-苄基-N,N-二甲基月桂基銨、R係C14H29之氯化N-苄基-N,N-二甲基豆蔻基銨或R係C16H33之氯化N-苄基-N-十六基二甲基銨或此等之混合物。
又，苄二甲烴銨鹵化物之混合濃度(混合量)，考慮對於藥物、其他添加物及/或滲透壓比之影響或其防腐效力，可適當調整其混合濃度(混合量)，但較佳為0.05w/v%以下(但不為0w/v%)，更佳為0.001~0.03w/v%，特別佳為0.001~0.02w/v%。
本發明之水性組成物之滲透壓比為0.5以下(但不為0)，較佳為0.4以下(但不為0)，更佳為0.01~0.4，尤佳為0.1~0.3，特別佳為0.2~0.3。
又，本發明中之滲透壓比係意指：水性組成物相對於生理食鹽水之滲透壓比。又，該值可根據一般方法予以測定。例如：可依據記載於第十五改正日本藥局方之滲透壓測定法(滲透濃度測定法)項目中之方法予以測定。
通常，水性組成物之滲透壓比，受到水性組成物中所含之藥物及添加物之混合量的影響不少。於本發明中，藉由適當調整對於滲透壓造成影響之該等各物質的混合量，可將滲透壓比調整為前述範圍內。
本發明之水性組成物，於前述滲透壓比之範圍內，可將得以使用作為醫藥品添加物之等張化劑予以適當混合。作為等張化劑之例子，可列舉：離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。作為離子性等張化劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等；作為非離子性等張化劑可列舉：甘油、丙二醇、甘露糖醇、山梨糖醇等。混合於本發明之水性組成物的多元醇，亦可作為非離子性等張化劑作用，而就親水性藥物之安定性或親水性藥物之移行性的觀點而言使用多元醇較佳。
本發明之水性組成物，於上述滲透壓比之範圍內，可混合得以使用作為醫藥品添加物之非離子性界面活性劑。作為非離子性界面活性劑之例子，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯 蓖麻油衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯等。作為聚氧乙烯脂肪酸酯可列舉：聚氧乙烯(40)硬脂酸酯等；作為聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可列舉：聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酯、聚山梨糖醇酯65等；作為聚氧乙烯蓖麻油衍生物，可列舉：聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等；作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。作為較佳之例子可列舉：聚山梨糖醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯35蓖麻油、及硬脂酸聚氧乙烯40；作為特別佳之例子可列舉聚山梨糖醇酯80。
本發明之水性組成物，於上述滲透壓比之範圍內，可混合得以使用作為醫藥品添加物之緩衝劑。作為緩衝劑之例子，可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸(ε-aminocaproicacid)、參(羥甲)胺基甲烷(Trometamol)等。作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等；作為硼酸鹽，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等； 作為檸檬酸鹽，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等；作為乙酸鹽，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等；作為碳酸鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等；作為酒石酸鹽，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。
緩衝劑之混合濃度(混合量)，考量對於藥物、其他添加物及/或滲透壓比之影響，可適當調整其混合濃度(混合量)，較佳為5w/v%以下，更佳為3w/v%以下，尤佳為0.01~1w/v%，特別佳為0.05~0.5。
本發明之水性組成物，於上述滲透壓比之範圍內，可混合得以使用作為醫藥品添加物之安定劑。作為安定劑之例子，可列舉：乙二胺四乙酸(edeticacid)、乙二胺四乙酸鈉等。
本發明之水性組成物，於上述滲透壓比之範圍內，可混合得以使用作為醫藥品添加物之pH調整劑。作為pH調整劑之例子，可列舉：鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
本發明之水性組成物之pH為4.0~8.0，較佳為5.5~6.5。
本發明之水性組成物的劑形，只要係可使用作為醫藥品者並無特別限制。可列舉例如：注射劑、輸液、點鼻劑、眼科用水性組成物(眼科用注射劑、點眼劑)等。較佳者可列舉：眼科用水性組成物(眼科用注射劑、點眼劑)，特別佳者可列舉：點眼劑。
本發明之水性組成物具有使用作為醫藥品充分之安定性。本發明之水性組成物對於可適用之疾病並無特別限制。可列舉例如：青光眼或高眼壓症等之眼部疾病。
本發明之水性組成物的投予次數，只要對於產生所欲之藥效為充分次數並無特別限制，可因應該親水性藥物之種類、治療對象之疾病或其症狀、患者之年齡或體重予以適當選擇。例如：為青光眼治療用點眼劑時，可將1次量1~數滴(例如：1~3滴，較佳為1滴)1天點眼投予1~數次(例如：1~6次)。
本發明之水性組成物的製備方法，可以廣為使用之方法加以製備。
有關親水性藥物至眼房液(aqueous humor)之藥物移行性試驗、眼壓下降效果試驗、親水性藥物之安定性試驗、及製劑例，係於後述之實施例1~4項中加以說明。
以下呈示親水性藥物至眼房液之藥物移行性試驗、眼壓下降效果試驗、親水性藥物之安定性試驗、及製劑例(實施例1~4)，但此等例子係為較佳理解本發明，而非限定本發明之範圍者。
<實施例1：親水性藥物至眼房液之藥物移行性試驗>
使用本發明之水性組成物(以下亦稱為「本發明製劑」)及比較對象之水性組成物(以下亦稱為「比較製劑」)，針對親水性藥物之眼房液移行性進行檢討。又，作為親水性藥物係使用前述式(1)所示之化合物，亦即(4-{3-[6-胺基-9-((2R,3R,4S,5S)-5-環丙基胺甲醯基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-丙炔基}-哌啶-1-羧酸甲酯)(以下亦稱為「本化合物」)。
(1-1)本發明製劑及比較製劑之製備
．本發明製劑1(氯化苄二甲烴銨(以下亦稱為「BAK」)0.005w/v%低張〔滲透壓比：0.25〕)
於0.47g濃甘油中添加純水90mL並予以溶解。溶解後，添加0.15g磷酸二氫鈉、0.01g本化合物並使之溶解。進一步，添加0.1w/v%BAK溶液5mL並予以攪拌，分別添加適量氫氧化鈉及鹽酸，使製劑之pH為6.0左右後，添加適量純水使總量為100mL，而作為含有0.01w/v%本化合物之本發明製劑。滲透壓比係根據第十五改正日本藥局方之滲透壓測定法(滲透濃度測定法)之項目測定並算出滲透壓。
以與本發明製劑1之製備方法相同方法，製備表1所示之本發明製劑及比較製劑。
(1-2)試驗方法
以LC-MS/MS法測定將上述(1-1)中所調製之各製劑單次點眼於JW品系雄性白色兔子時，點眼後1及2小時之眼房液中之本化合物的濃度(1時間點4眼)。
(投予方法及測定方法)
1)以微量分注器MICROMAN將各製劑50μL點眼於角膜上。點眼後保定約30秒鐘。
2)於指定時間未麻醉下，在兔子置入於固定器之狀態下自耳静脈注入戊巴比妥製劑(商品名：Somnopentil注射液)約4mL使其死亡。
3)使眼球突出並以生理食鹽液清洗後採集眼房液。
4)所採集之眼房液，每1眼使用50μL並進行前處理後，以LC-MS/MS法測定，並將4眼之平均值呈示於結果。
(1-3)試驗結果
將以LC-MS/MS法所測定之結果(Cmax)呈示於表2。
(1-4)討論
如表2所示，於本發明製劑1~8中，本化合物之眼房液移行性相對於比較製劑1~3顯著提升。由以上結果可知：本發明製劑之親水性藥物至藥物作用部位之移行性顯著提升。
<實施例2：眼壓下降效果試驗>
針對本發明中之親水性藥物之眼房液移行性之提升與實際之藥效，亦即與眼壓下降效果之關係進行檢討。
(2-1)本發明製劑9及比較製劑4之製備
．本發明製劑9(BAK0.005w/v%低張〔滲透壓比：0.25〕)
於0.47g甘油中添加純水90mL並予以溶解。溶解後，添加0.15g磷酸二氫鈉、10w/v%BAK溶液0.05mL、0.1g本化合物並使之溶解。進一步，添加適量氫氧化鈉，使製劑之pH為6.0左右後，添加適量純水並使總量為100mL，而作為含有0.1w/v%本化合物之本發明製劑9。
．比較製劑4(BAK0w/v%等張)
於2.4g甘油中添加純水90mL並予以溶解。溶解後，添加0.15g磷酸二氫鈉、0.1g本化合物並使之溶解。進一步，除了分別添加適量氫氧化鈉，使製劑之pH為6.0左右之外，添加適量純水並使總量為100mL，而作為含有0.1w/v%本化合物之比較製劑4。
(2-2)試驗方法
檢討將含有0.1w/v%本化合物之本發明製劑9或含有0.1w/v%本化合物之比較製劑4分別單次點眼20μL時之眼壓下降效果。又，使用食蟹彌猴(Cynomolgus monkey)(性別：雄性、一組6至8隻)作為實驗動物。
(投予方法及測定方法)
1)將一滴0.4%奧布卡因鹽酸鹽(oxybuprocainehydrochloride)點眼液(商品名：Benoxil0.4%液)點眼於實驗動物之眼壓測定眼，以進行局部麻醉。
2)於各試驗製劑點眼前立即測定眼壓並作為初期眼壓。
3)將各試驗製劑點眼於實驗動物之單眼(對側眼未處置)。
4)於各試驗製劑點眼後2小時、4小時及6小時，分別將一滴0.4%奧布卡因鹽酸鹽點眼液點眼於眼壓測定眼以局部麻醉後進行眼壓測定。又，眼壓測定各3次，並將其平均值呈示於結果。
(2-3)試驗結果
將各製劑點眼組之最大眼壓下降幅度呈示於表3。最大眼壓下降幅度係以自初期眼壓所下降之眼壓最大值之平均值表示。
表3中，本發明製劑9係表示6隻之最大眼壓下降幅度之平均值，而比較製劑4係表示8隻之最大眼壓下降幅度之平均值。
(2-4)討論
由表3清楚得知：含有0.1w/v%本化合物之本發明製劑9相對於含有0.1w/v%本化合物之比較製劑4顯示優異之眼壓下降效果。由以上結果可知本發明製劑可得到相對於比較製劑4較強之眼壓下降效果。
<實施例3：親水性藥物之安定性試驗> (3-1)本發明製劑之製備
．本發明製劑10(BAK0.005w/v%低張〔滲透壓比：0.25〕)
於0.47g濃甘油中添加純水90mL並予以溶解。溶解後，添加0.15g磷酸二氫鈉、0.09g本化合物並使之溶解。進一步，添加0.1w/v%BAK溶液5mL並予以攪拌，分別添加適量氫氧化鈉及鹽酸，使製劑之pH於6.0左右後，添加適量純水並使總量為100mL，而作為含有0.09w/v%本化合物之本發明製劑。
(3-2)試驗方法
將上述本發明製劑10於5℃、25℃、40℃下保存6個月後，使用高效液相層析(HPLC)定量本化合物之含量，並算出殘存率。
(3-3)試驗結果
將試驗結果呈示於表4。
(3-4)討論
由表4清楚得知：含有0.09w/v%本化合物之本發明製劑10，於5℃、25℃及40℃下6個月後顯示安定之結果。由以上結果可知本發明製劑得以確保優異之安定性。
<處方例>
根據實施例1之製備方法而得到下述之製劑。又，下述製劑例之各成分的混合量係於100mL中之含量。
(製劑例1)
(製劑例2)
(製劑例3)
(製劑例4)
(製劑例5)
(製劑例6)
又，前述製劑例1~6中之各成分，即：本化合物、多元醇、苄二甲烴銨鹵化物(氯化苄二甲烴銨)、及其他添加物之混合量或混合比，係於本發明之滲透壓比之範圍內可予以適當調整。
雖已詳細說明並呈示本發明，但此僅為示例而不可以此為限定，發明之範圍經所附之申請專利範圍解釋，應已明白理解。

Claims (15)

  1. 一種水性組成物，其係含有親水性藥物及苄二甲烴銨(benzalkonium)鹵化物，且其係滲透壓比為0.5以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之水性組成物，其中進一步含有多元醇。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中苄二甲烴銨鹵化物為氯化苄二甲烴銨。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中作為親水性藥物之分配係數CLogP為3以下。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中作為親水性藥物之分配係數CLogP為3以下，且該親水性藥物為腺苷衍生物或核苷衍生物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中親水性藥物為下述式(1)所示之化合物或其鹽，
  7. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中苄二甲烴銨鹵化物之濃度為0.05w/v%以下。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其中滲透壓比為0.3以下。
  9. 如申請專利範圍第2項之水性組成物，其中多元醇為選自於由甘油、丙二醇及甘露糖醇而成之群組之至少任一者。
  10. 如申請專利範圍第2項之水性組成物，其中多元醇為甘油。
  11. 如申請專利範圍第2項之水性組成物，其中多元醇之濃度為5w/v%以下。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之水性組成物，其係注射劑、輸液、點鼻劑或點眼劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之水性組成物，其中注射劑為眼科用注射劑。
  14. 如申請專利範圍第12項之水性組成物，其係點眼劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之水性組成物，其中點眼劑為青光眼或高眼壓症治療用點眼劑。
TW101104139A 2011-02-10 2012-02-09 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物 TW201309343A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011027431 2011-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201309343A true TW201309343A (zh) 2013-03-01

Family

ID=46638701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101104139A TW201309343A (zh) 2011-02-10 2012-02-09 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2012180346A (zh)
TW (1) TW201309343A (zh)
WO (1) WO2012108489A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2664053T3 (es) * 2012-11-19 2018-04-18 Bausch & Lomb Incorporated Composición líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenil-láctico
AU2015205179B2 (en) * 2014-01-10 2019-09-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing pyridylamino acetic acid compound
JP2022063252A (ja) * 2020-10-09 2022-04-21 千寿製薬株式会社 ブリモニジンの液体製剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63392B1 (en) * 1988-02-08 1995-04-19 Insite Vision Inc Ophthalmic suspensions
SE9401108D0 (sv) * 1994-03-31 1994-03-31 Leiras Oy Ophthalmic composition I
JPH11130675A (ja) * 1997-08-29 1999-05-18 Santen Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体含有点眼液
AU2003215820A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
JP5382972B2 (ja) * 2003-12-26 2014-01-08 ロート製薬株式会社 粘度低下が防止された組成物
JP5301069B2 (ja) * 2004-04-15 2013-09-25 ロート製薬株式会社 アズレン含有水性液剤
JP2008266143A (ja) * 2007-04-16 2008-11-06 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシン誘導体を有効成分として含有する緑内障治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012180346A (ja) 2012-09-20
WO2012108489A1 (ja) 2012-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190013877A (ko) 아트로핀-함유 수성 조성물
TWI650127B (zh) 含吡啶基胺基乙酸化合物之醫藥組成物
US11439652B2 (en) Ophthalmic aqueous composition
TWI822690B (zh) 用於治療近視之組合物及方法
JP6466504B2 (ja) 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−２アドレナリンアゴニスト
JPWO2008096804A1 (ja) ラタノプロスト含有点眼剤
KR20140056280A (ko) 비마토프로스트 및 브리모니딘의 고정된 용량 조합
CN118873533A (zh) 眼用组合物
JP5856264B2 (ja) ポリエチレングリコール含有組成物
JP2014504645A (ja) 緑内障の治療のための組成物および方法
TW201309343A (zh) 經改善親水性藥物之藥物移行性之水性組成物
TW201902472A (zh) 含有艾瑞布林或其藥劑學上允許的鹽之注射劑
WO2004024164A1 (ja) ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液
CN115397430B (zh) 含有依匹斯汀或其盐的水性组合物
WO2023152642A1 (en) Ophthalmic compositions and methods thereof
US20140275197A1 (en) Alpha-2 adrenergic agonist for treating intraocular pressure and ocular diseases through intravitreal and intracameral routes
JP7118579B1 (ja) エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物
TW201836611A (zh) 含有他氟前列素及檸檬酸酯之緩釋劑
JP5460996B2 (ja) 眼科用剤
TW201726127A (zh) 含有多佐胺、高分子及硼酸之醫藥組成物
US20130210876A1 (en) Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect