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TW201305181A - 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW201305181A
TW201305181A TW100141565A TW100141565A TW201305181A TW 201305181 A TW201305181 A TW 201305181A TW 100141565 A TW100141565 A TW 100141565A TW 100141565 A TW100141565 A TW 100141565A TW 201305181 A TW201305181 A TW 201305181A
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aryl
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heteroaryl
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TW100141565A
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English (en)
Inventor
Peng-Cho Tang
Xin Li
Bin Wang
xiang-qin Li
Yang Chen
xue-jiang Chen
Lei Zhang
Min Song
Original Assignee
Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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Priority claimed from PCT/CN2011/001222 external-priority patent/WO2012019426A1/zh
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本發明涉及酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，具體的，本發明涉及一種通式(I)所示的新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑特別是作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。□

Description

酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所示新的酞嗪酮類衍生物、其製備方法以及含有該衍生物的醫藥組成物、以及其作為治療劑作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的用途。
化療藥物和電離輻射治療是治療癌症的兩種常用方法。這兩種治療方法均會誘發DNA單鏈和/或雙鏈斷裂進而產生細胞毒性作用，目標腫瘤細胞由於染色體損傷從而死亡。作為回應DNA損傷信號的一個重要結果是細胞週期調控位點信號被啟動，其目的在於保護細胞在DNA損傷的情況下不進行有絲分裂從而避免細胞損傷。在大多數情況下，腫瘤細胞在表現出細胞週期調控位點信號缺損的同時具有很高的增殖率。因此可以推斷，腫瘤細胞中存在特定的DNA修復機制，可以快速回應並修復與增殖調節相關的染色體損傷，從而使其自身倖免於一些治療藥物的細胞毒性作用並保持繼續存活。
在臨床應用中，化療藥物的有效濃度或治療輻射強度可以對抗這些DNA修復機制，保證對目標腫瘤細胞的殺傷效果。然而，腫瘤細胞藉由增強其DNA損傷修復機制能夠對治療產生耐受作用，使之從致命的DNA損傷中存活下來。為了克服產生的耐受性，通常需要增加治療藥物的劑量或提高輻射強度，這一做法將對病灶附近的正常組織產生的不利影響，從而使治療過程中伴有嚴重的不良反應，進而加大了治療風險。同時，不斷增加的耐受性將會降低治療效果，因此可以推斷，藉由對DNA損傷信號修復機制的調節，能夠以腫瘤細胞特異性的方式實現對DNA損傷藥劑的細胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性為特徵的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，構成了18種細胞核酶和細胞質酶的超家族。這種聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以調節目的蛋白的催化活性和蛋白質間相互作用，並且對許多基本生物過程進行調控，包括DNA修復，細胞死亡，基因組穩定性也與之相關(參見D’ Amours et al. Biochem. J,1999,342,249)。
PARP-1活性約占總的細胞PARP活性的80%，它和與其最相近的PARP-2共同成為PARP家族中具備修復DNA損傷能力的成員。作為DNA損傷的感應器和信號蛋白，PARP-1可以快速檢測並直接結合至DNA損傷位點，之後誘導聚集DNA修復所需的多種蛋白，進而使DNA損傷得以修復。當細胞中的PARP-1缺乏時，PARP-2可以替代PARP-1實現DNA損傷的修復。
研究表明，與正常細胞相比，PARPs蛋白在實體瘤中的表達普遍增強。此外，對於DNA修復相關基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的腫瘤(如乳腺腫瘤和卵巢癌)，表現出對PARP-1抑制劑的極端敏感，這表明PARP抑制劑作為單劑在治療這種被稱為三陰性乳腺癌方面的潛在用途(參見Plummer,E. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006,6,364;Ratnam,et al;Clin. Cancer Res. 2007,13,1383)。同時，由於DNA損傷修復機制是腫瘤細胞應對化療藥物和電離輻射治療產生耐受作用的主要機制，因此PARP-1被認為是探索新的癌症治療方法的一個有效靶點。
早期開發設計的PARP抑制劑都是以作為PARP催化基質的NAD+的菸醯胺作為範本，開發其類似物。這些抑制劑作為NAD+的競爭性抑制劑，與NAD+競爭PARP的催化位點，進而阻止聚(ADP-核糖)鏈的合成。沒有聚(ADP-核糖基化)修飾下的PARP無法從DNA損傷位點解離下來，將導致其他參與修復的蛋白質進入損傷位點，進而不能執行修復過程。因此，在細胞毒性藥物或輻射的作用下，PARP抑制劑的存在使DNA受損的腫瘤細胞最終死亡。
此外，作為PARP催化基質而被消耗的NAD+，是細胞合成ATP合成過程中必不可少的因數。在高PARP活性水準下，細胞內的NAD+水準會顯著下降，進而影響胞內的ATP水準。由於胞內的ATP含量不足，細胞無法實現ATP依賴的程式化死亡過程，只能轉向壞死這一特殊凋亡過程。在壞死的過程中，大量的炎症因子會被釋放出來，從而對其他器官和組織產生毒性作用(Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171-181)。因此，PARP抑制劑也可用於治療與這一機制有關的多種疾病，包括神經退行性疾病(如老年癡呆症，亨廷頓舞蹈病，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注過程中的併發疾病，如心肌梗死和急性腎衰竭，循環系統疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性風濕病等(參見Tentori L,et al. Pharmacol Res.,2002,45,73-85;Horvath EM et al. Drug News Perspect,2007,20,171.;Faro R,et al. Ann Thorac Surg,2002,73,575.;Kumaran D,et al. Brain Res,2008,192,178.)。
目前已公開了一系列酞嗪酮類PARP抑制劑的專利申請，包括WO2002036576、WO2004080976和WO2006021801。
儘管目前已公開了一系列的治療腫瘤的PARP抑制劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效、藥代結果的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示酞嗪酮類衍生物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R6和R7各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，或R6和R7一起形成氧代；環原子D或E各自獨立地選自C或N原子；當n為1時，D和E彼此相連接成6至10員環X，成環時符合價鍵理論，該6至10員環X選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；當n為2時，D和E彼此相連接成5至10員環X，成環時符合價鍵理論，該5至10員環X選自環烷基、雜環基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0，1或2；n為1或2；且p為0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(II)所述的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；環原子D或E各自獨立地選自C或N原子；D和E彼此相連接成6至10員環X，成環時符合價鍵理論，該6至10員環X選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0，1或2；且p為0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自N原子或C原子；條件是，Y、Z、G或J不同時為N原子，同時，任意相連的三個環原子不能同時為N原子；當Y、Z、G和J選自N原子時，則無取代；當Y、Z、G和J選自C原子時，則Y、Z、G和J各自獨立地任選進一步被選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(II)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；條件是，Y、Z、G或J不同時為N(R11)，同時，任意相連的三個環原子不能同時為N(R11)；同時，Y、Z、J或G選自N(R11)或C(R11)(R12)時，任意相鄰的兩個環原子可以形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11和R12各自獨立選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(IV)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；其中：J是O原子或N(R11)，G是C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；J是C(R11)(R12)，G是N(R11)或C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；J是C(R11)(R12)，G是C(R11)(R12)，Z是N(R11)或C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；同時，Y、Z、J或G選自N(R11)或C(R11)(R12)時，任意相鄰的兩個環原子可以形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11和R12各自獨立選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中包括一種通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：
其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；D和E各自獨立地選自N或C原子；D和E彼此相連接成5至10員環X，成環時符合價鍵理論，該5至10員環X選自環烷基、雜環基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m選自0，1或2；且p為0，1或2。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基，較佳為苯基。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子或鹵素，較佳為氫原子或氟原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為鹵素，較佳為氟原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、R2、R3或R4各自獨立地為氫原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R2、R3或R4各自獨立地為氫原子，R1為鹵素，較佳為氟原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
本發明的較佳方案，一種通式(I)所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨立地為氫原子，或R6和R7一起形成一個氧代。
通式(I)化合物可以含有不對稱碳原子，因此可以以旋光純的非對映體、非對映體混合物、非對映體外消旋體、非對映外消旋體的混合物的形式存在或作為內消旋體化合物存在。本發明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映外消旋體或非對映外消旋體的混合物可以藉由常規方法，例如藉由管柱色譜法、薄層色譜法和高效液相色譜等來分離。
所考慮的等價物--本領域普通技術人員將理解為，化合物(I)還可存在互變異構體的形式。化合物(I)的互變形式可包括但不限於由下式(VI)表示的結構：
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或其可藥用的鹽。
本發明涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，環X，n，R1至R7的定義如通式(I)中所述。
本發明涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IIB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(II)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，環X，R1和R5的定義如通式(II)中所述。
本發明涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IIIB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(III)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，Y，Z，J，G，R1的定義如通式(III)中所述。
本發明涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(IV)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，Y，Z，J，G，R1和R5的定義如通式(IV)中所述。
本發明涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(VB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(V)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，R1和R5的定義如通式(V)中所述。
本發明的另一方面涉及通式(I)化合物或其可藥用的鹽，在製備抑制PARP的藥物中的用途。
本發明的另一方面涉及一種抑制PARP的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物的用途。
本發明的另一方面涉及在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物的本發明通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及作為抑制PARP的藥物的本發明通式(I)化合物或其可藥用的鹽。
本發明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，在製備治療癌症的藥物的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)、阿黴素、紫杉醇(Taxol，Paclitaxel)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、拓撲替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、吉西他濱(Gemcitabine)或貝伐單抗(Bevacizumab)。
本發明的另一方面涉及一種治療癌症的方法，該方法給予需要治療的患者有效治療量的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
本發明的另一方面涉及作為治療癌症的藥物的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌或結腸癌，其中該藥物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
進一步，本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的本發明通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，及其可藥用的載體或賦形劑。該醫藥組成物可作為抑制PARP的藥物，或作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物，或作為治療癌症的藥物。該醫藥組成物在製備抑制PARP的藥物中的用途。該醫藥組成物在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物中的用途。該醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或結腸癌，其中該組成物進一步其與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至12個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更較佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更較佳環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR8、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-O(CH2)pC(O)OR5、-C(O)R5、-S(O)mR8、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7或-C(O)NR6R7。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更較佳環烷基環包含3至10個環原子。單環環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更較佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實施例包含：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實施例包含：
等。雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。較佳為5至10員。雜芳基較佳為是5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“氧代”指=O。
“羧酸”指-C(O)OH。
“羧酸酯”指-C(O)O(烷基)或(環烷基)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更較佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m，n和R8至R10的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：本發明涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(I)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，環X，n，R1至R7的定義如通式(I)中所述。
一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IIB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(II)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，環X，R1和R5的定義如通式(II)中所述。
一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IIIB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(III)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，Y，Z，J，G和R1的定義如通式(III)中所述。
一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(IV)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，Y，Z，J，G，R1和R5的定義如通式(IV)中所述。
一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
將通式(IIA)化合物任選水解成羧酸與通式(VB)化合物或其鹽在縮合試劑如苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下，鹼性條件下反應，得到通式(V)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，R1和R5的定義如通式(V)中所述。
上述的縮合反應任選在羧酸(包括通式(IA)和通式(IIA)化合物)和胺(通式(IB)、通式(IIB)、通式(IIIB)、通式(IVB)和通式(VB)化合物)之間進行，在縮合試劑和鹼性條件下進行，所用縮合試劑選自N，N-二環己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞胺、O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等，較佳為O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)；鹼性條件由有機鹼或無機鹼提供，有機鹼選自如二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氫吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲胺基吡啶等，較佳為二異丙基乙胺；所用溶劑選自甲苯、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿N,N-二甲基甲醯胺或上述溶劑組成的混合物等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺；反應溫度控制在-80℃到100℃，較佳為0℃到60℃；反應時間一般控制在1分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定使用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定使用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo,型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相(HPLC)的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和WaterS 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海200至300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可以於ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技和達瑞化學品等公司出購買。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氛圍或氬氛圍下進行。
氬氛圍或氮氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
4-[[4-氟-3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮
冰浴下，將5-氧代-1,3,3a,4,6,6a-六氫環戊並[c]吡咯-2-甲酸第三丁酯1a(1 g，4.40 mmol)溶解於10 mL濃鹽酸中，加入疊氮化鈉(0.69 g，10.60 mmol)，室溫反應12小時。減壓濃縮，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮1b(0.20 g，棕褐色固體)，產率：35.0%。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第二步
4-[[4-氟-3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol，採用公知的方法“專利WO2004080976”製備而得)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮1b(85 mg，0.60 mmol)和三乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮1(120 mg，淺黃色固體)，產率：55.0%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.60(br. s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.96-7.99(m,1H),7.82-7.89(m,2H),7.50-7.70(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.18-7.21(m,1H),4.31(m,2H),3.72-3.76(m,1H),2.88-3.36(m,4H),1.95-2.34(m,3H),1.10-1.14(m,2H)
實施例2
4-[[3-[(8aR)-4-氧代-1,3,6,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡秦-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將[(2R)-吡咯烷-2-基]-甲醇2a(4 g，39.50 mmol)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(11 mL，80 mmol)，冰浴下，加入二碳酸二第三丁酯(12.90 g，59 mmol)，反應3小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2b(7.01 g，淺黃色油狀物)，產率：88.0%。
MS m/z(ESI+23): 224.2[M+23]
第二步
(2R)-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將草醯氯(0.8 mL，8 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，反應液冷卻至-78℃，滴加二甲基亞碸(14 mL，14 mmol)，攪拌15分鐘後，在-78℃滴加3 mL(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2b(400 mg，2 mmol)的二氯甲烷溶液，攪拌15分鐘後加入三乙胺(2 mL，14 mmol)，繼續攪拌15分鐘後，升溫至0℃反應15分鐘。加入80 mL石油醚，用水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到(2R)-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2c(349 mg，淺黃色油狀物)，產率：87.7%。
MS m/z(ESI): 199.8[M+1]
第三步
(2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將(2R)-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2c(500 mg，2.50 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽(526 mg，3.80 mmol)，攪拌30分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.59 g，7.50 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到(2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2d(611 mg，淺黃色油狀物)，產率：85.2%。
MS m/z(ESI): 287.2[M+1]
第四步
(8aR)-2,3,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[1,2-a]吡嗪-4-酮
將(2R)-2-[[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯2d(611 mg，2.10 mmol)和3 mL三氟乙酸溶解於10 mL二氯甲烷中，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL二氯甲烷，滴加1 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為12至13，分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(8aR)-2,3,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[1,2-a]吡嗪-4-酮2e(105 mg，褐色油狀物)，產率：35.0%。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第五步
4-[[3-[(8aR)-4-氧代-1,3,6,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(340 mg，0.90 mmol)，(8aR)-2,3,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯並[1,2-a]吡嗪-4-酮2e(105 mg，0.75 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(260 μL，1.50 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(8aR)-4-氧代-1,3,6,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮2(20 mg，淺黃色固體)，產率：9.0%。
MS m/z(ESI): 421.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.45(br. s,1H),8.47(d,1H),7.79(m,2H),7.76(m,1H),7.35(m,2H),7.29(t,1H),4.28(s,2H),4.05(m,1H),3.85(m,1H),3.69(m,2H),3.52(m,2H),2.64(m,1H),2.04(m,2H),1.87(m,2H)
實施例3
4-[[3-[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯
將(5R)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮3a(4 g，43.40 mmol)溶解於150 mL氯仿中，加入三乙胺(35 mL，260.40 mmol)，冰浴下攪拌10分鐘，加入甲磺醯氯(20 mL，217 mmol)，室溫反應3小時。加入100 mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯3b(3.50 g，淺黃色固體)，產率：42.0%。
MS m/z(ESI): 194.0[M+1]
第二步
(5R)-5-[(苄基(2-羥基乙基)胺基)甲基]吡咯烷-2-酮
將[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲磺酸甲酯3b(1 g，5.17 mmol)和2-苄基胺基-乙醇(3 g，20.68 mmol)加入微波反應管中，在130℃微波條件下反應40分鐘。加入20 mL二氯甲烷和20 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(5R)-5-[(苄基(2-羥基乙基)胺基)甲基]吡咯烷-2-酮3c(640 mg，淺黃色油狀物)，產率：50.0%。
MS m/z(ESI): 249.1[M+1]
第三步
2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]胺基]甲磺酸乙酯
將(5R)-5-[(苄基(2-羥基乙基)胺基)甲基]吡咯烷-2-酮3c(640 mg，2.58 mmol)溶解於10 mL氯仿中，加入三乙胺(0.8 mL，5.15 mmol)，冰浴下，加入甲磺醯氯(0.4 mL，5.15 mmol)，室溫反應6小時。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]胺基]甲磺酸乙酯3d(180 mg，無色油狀物)，產率：21.4%。
第四步
(8aR)-2-苄基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮
將2-[苄基-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]胺基]甲磺酸乙酯3d(180 mg，0.55 mmol)溶解於10 mL乙腈中，加入氫化鈉與礦物油混合物(30 mg，60%，0.72 mmol)，反應4小時。倒入30 mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(8aR)-2-苄基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮3e(90 mg，淺黃色油狀物)，產率：71.0%。
MS m/z(ESI): 231.1[M+1]
第五步
(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮
將(8aR)-2-苄基-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮3e(90 mg，0.39 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入20 mg 10%鈀/碳和甲酸銨(172 mg，2.74 mmol)，回流反應3小時。過濾，濾餅用10 mL甲醇洗滌，濾液減壓濃縮，得到(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮3f(55 mg，無色油狀物)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第六步
4-[[3-[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(106 mg，0.36 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(205 mg，0.54 mmol)，(8aR)-2,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-6-酮3f(55 mg，0.39 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130μL，0.72 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(8aR)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮3(30 mg，淺黃色固體)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI): 421.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.59(br. s,1H),8.27(d,1H),7.98(m,3H),7.45(m,3H),4.62(m,1H),4.33(s,2H),4.08(m,1H),3.75(m,1H),3.52(m,1H),3.17(m,1H),2.89(m,4H),2.27(m,2H)
實施例4
4-[[3-[1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-氧代-哌啶-1-甲酸第三丁酯4a(20 g，100.50 mmol)溶解於180 mL四氫呋喃中，在-78℃加入2 M二異丙基胺基鋰的四氫呋喃/正庚烷/乙基苯溶液(75 mL，150 mmol)，攪拌30分鐘，滴加氯乙酸甲酯(13 mL，150 mmol)，-78℃反應3小時，室溫反應12小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸第三丁酯4b(26.56 g，紅褐色油狀物)，產率：97.2%。
MS m/z(ESI): 172.1[M-100+1]
第二步
4-羥基-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸第三丁酯4b(3 g，11 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(730 mg，33 mmol)，40℃反應3小時，室溫反應48小時。加入10 mL飽和氯化銨溶液，過濾，濾液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-羥基-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4c(2.31 g，褐色油狀物)，產率：85.8%。
第三步
4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-羥基-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4c(500 mg，2.04 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(850μL，6.12 mmol)，冰浴下攪拌10分鐘，加入甲磺醯氯(380μL，4.89 mmol)，反應1小時。用飽和氯化銨溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4d(614 mg，淺褐色油狀物)，產率：75.0%。
第四步
1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4d(305 mg，0.76 mmol)溶解於苄胺(407 mg，3.80 mmol)中，70℃反應2.5小時。加入15 mL乙酸乙酯和2.5 mL 5 M氫氧化鈉溶液，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯4e(181 mg，淺黃色油狀物)，產率：75.0%。
MS m/z(ESI): 317.2[M+1]
第五步
1-苄基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯4e(181 mg，0.57 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入3 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品1-苄基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽4f(181 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
4-[[3-[1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(115 mg，0.38 mmol)溶解於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(260 mg，0.68 mmol)，粗品1-苄基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽4f(144 mg，0.57 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(350μL，1.90 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[1-苄基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮4(38 mg，淺黃色固體)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI): 497.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.50(br. s,1H),8.47(d,1H),7.77(m,3H),7.33(m,7H),7.01(m,1H),4.26(s,2H),4.17(m,1H),3.86(m,2H),3.73(s,2H),3.31(m,2H),2.75(m,2H),2.28(s,3H),2.18(s,1H),4.97(s,1H)
實施例5
4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4d(719 mg，1.79 mmol)溶解於C-吡啶-3-基-甲基胺(968 mg，8.95 mmol)中，70℃反應2.5小時。加入30 mL乙酸乙酯，用5M氫氧化鈉溶液洗滌(20 mL×3)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯5a(200 mg，淺黃色油狀物)，產率：35.7%。
MS m/z(ESI): 318.2[M+1]
第二步
1-(3-吡啶甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯5a(200 mg，0.63 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入6 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品1-(3-吡啶甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽5b(181 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(342 mg，0.90 mmol)，粗品1-(3-吡啶甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽5b(160 mg，0.63 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(430μL，2.50 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮5(20 mg，淺黃色固體)，產率：8.0%。
MS m/z(ESI): 498.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.90(br. s,1H),8.59(m,2H),8.47(d,1H),7.75(m,3H),7.31(m,4H),7.06(m,1H),4.27(s,2H),4.14(m,1H),3.93(m,2H),3.74(m,1H),3.30(m,1H),2.77(m,1H),2.54(m,1H),2.30(m,2H),2.25(m,1H),1.92(s,1H),1.29(m,3H)
實施例6
8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮
第一步
4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸
將哌嗪-2-甲酸6a(4 g，30.70 mmol)溶解於30 mL水中，加入60 mL五水硫酸銅(3.84 g，15.35 mmol)水溶液，冰浴下滴加30 mL氯甲酸苄酯(5.3 mL，36.90 mmol)的1,4-二噁烷溶液。調控反應液pH值大於7(需要時加碳酸氫鈉)，室溫反應12小時。過濾，濾餅依次用冰水(10 mL)、乙醇(10 mL)、乙酸乙酯洗滌(10 mL)，固體真空乾燥，得到粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸6b(8 g，藍色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
哌嗪-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯
在100 mL茄形瓶中加入30 mL甲醇，冰浴下，滴加二氯亞碸(2.7 mL，37.50 mmol)，攪拌30分鐘，加入粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸6b(1.98 g，7.50 mmol)，回流反應3小時，減壓濃縮，得到粗品哌嗪-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯6c(4.20 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 279.1[M+1]
第三步
3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
將粗品哌嗪-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯6c(4.20 g，15 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，冰浴下，加入硼氫化鋰(0.65 g，30 mmol)，室溫反應12小時。加入10 mL丙酮，減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(1.80 g，無色油狀物)，產率：50.0%。
MS m/z(ESI): 251.1[M+1]
第四步
4-(2-氯乙醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
將3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(1.80 g，7mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，冰浴下，依次滴加三乙胺(3 mL，21 mmol)和10 mL氯乙醯氯(0.6 mL，8.40 mmol)的二氯甲烷溶液，室溫反應2小時。加入30 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到4-(2-氯乙醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6e(650 mg，無色油狀物)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI): 327[M+1]
第五步
4-氧代-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸苄酯
將4-(2-氯乙醯基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6e(650 mg，2 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下，加入氫化鈉與礦物油混合物(192 mg，60%，4 mmol)，室溫反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到4-氧代-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸苄酯6f(180 mg，白色固體)，產率：31.0%。
MS m/z(ESI): 291.1[M+1]
第六步
1,6,7,8,9,9a-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮
將4-氧代-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸苄酯6f(180 mg，0.62 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入50 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應4小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品1,6,7,8,9,9a-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮6g(100 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步
8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1 c (150 mg，0.50 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，粗品1,6,7,8,9,9a-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮6g(100 mg，0.64 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到8-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-6,7,9,9a-四氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮6(200 mg，白色固體)，產率：92.0%。
MS m/z(ESI): 437.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.45(br. s,1H),8.49-8.46(m,1H),7.81-7.70(m,3H),7.39-7.34(m,2H),7.10-7.03(m,1H),4.68-4.58(m,2H),4.29(s,2H),4.20-4.05(m,3H),3.74-3.38(m,4H),3.21-3.18(m,1H),2.78-2.68(m,1H)
實施例7
4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中,加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(284 mg，0.75 mmol)，八氫-異吲哚(75 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮7(76 mg，白色固體)，產率：37.6%。
MS m/z(ESI): 406.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.02(br. s,1H),8.51(d,1H),7.82(m,3H),7.60(m,1H),7.39(m,1H),7.07(m,1H),4.31(s,2H),4.25(m,1H),3.74(m,1H),3.53(m,3H),3.32(m,1H),3.20(m,2H),3.16(m,2H),2.35(m,2H),1.57(m,2H)
實施例8
4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]-苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶鹽酸鹽(116 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(350μL，2 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮8(200 mg，白色固體)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 401.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.45(br. s,1H),8.56-8.43(m,2H),7.82-7.62(m,4H),7.53-7.35(m,2H),7.31-7.18(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.01(S,2H),4.67(s,2H),4.30(s,2H)
實施例9
4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
4-羥基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-羥基-3-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4c(550 mg，2.24 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL，4.48 mmol)，冰浴下攪拌10分鐘，加入甲磺醯氯(260μL，2.47 mmol)，室溫反應2小時。用飽和氯化銨溶液洗滌(1 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-羥基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯9a(50 mg，黃色油狀物)，產率：6.9%。
MS m/z(ESI): 224[M-100+1]
第二步
3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4-羥基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯9a(800 mg，2.50 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，冰浴下，加入氫化鈉與礦物油混合物(119 mg，60%，3 mmol)，反應3小時。加入0.5 mL飽和氯化銨溶液，減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯9b(200 mg，無色油狀物)，產率：35.0%。
MS m/z(ESI): 128.2[M-100+1]
第三步
2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫呋喃並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯9b(200 mg，0.10 mmol)溶解於2 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫呋喃並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽9c(181 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 128.1[M+1]
第四步
4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，粗品2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫呋喃並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽9c(76 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(360μL，2 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮9(40 mg，白色固體)，產率：20.0%。
MS m/z(ESI): 408.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.06(br. s,1H),8.45-8.47(m,1H),7.73-7.79(m,3H),7.27-7.32(m,2H),7.00-7.05(m,1H),5.57(m,1H),4.27(s,2H),4.21(m,1H),3.71-3.74(m,2H),2.28-2.33(m,4H),1.26-1.30(m,4H)
實施例10
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮
第一步
3-氧代-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
將3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯6d(500 mg，2 mmol)溶解於30 mL 1,2-二氯乙烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，3 mmol)。加入三光氣(296 mg，1 mmol)，50℃反應12小時。加入30 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品3-氧代-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯10a(551 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 277.1[M+1]
第二步
1,5,6,7,8,8a-六氫噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮
將粗品3-氧代-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-7-甲酸苄酯10a(551 mg，2 mmol)溶解於50 mL甲醇中，加入100 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品1,5,6,7,8,8a-六氫噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮10b(284 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，粗品1,5,6,7,8,8a-六氫噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮10b(150 mg，1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到7-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-5,6,8,8a-四氫-1H-噁唑並[3,4-a]吡嗪-3-酮10(65 mg，白色固體)，產率：31.0%。
MS m/z(ESI)：423.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.52(br. s,,1H),8.51-8.49(m,1H),7.84-7.78(m,3H),7.45-7.39(m,2H),7.18-7.10(m,1H),4.95-4.82(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.35(s,2H),4.12-3.54(m,5H),3.21-3.15(m,2H)
實施例11
4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(284 mg，0.75 mmol)，八氫-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(136 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯11a(58 mg，棕色油狀物)，產率：23.0%。
MS m/z(ESI): 407.2[M-100+1]
第二步
4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯11a(58 mg，0.11 mmol)溶解於2 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(5 mg，白色固體)，產率：10.9%。
MS m/z(ESI): 407.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.03(br. s,1H),8.50(d,1H),7.82(m,3H),7.30(m,1H),7.29(m,1H),7.01(m,1H),4.31(s,2H),4.16(m,1H),3.76(m,4H),3.25(m,3H),3.07(m,2H),2.70(m,1H),2.09(m,2H)
實施例12
4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4,5,6,7-四氫噻吩並[3,2-c]吡啶12a(1 g，5.70 mmol)溶解於30 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(3 mL，17.10 mmol)和二碳酸二第三丁酯(3.10 g，14.20 mmol)，反應2小時。加入30 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯12b(1.40 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將粗品6,7-二氫-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯12b(500 mg，2.10 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入20%氫氧化鈀/碳(1.62 g，2.30 mmol)，氫氣置換三次，50℃反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯12c(50 mg，無色油狀物)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI): 188.1[M-56+1]
第三步
2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫噻吩並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯12c(200 mg，0.82 mmol)溶解於3 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫噻吩並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽12d(118 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 144.1[M+1]
第四步
4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，粗品2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫噻吩並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽12d(65 mg，0.45 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(260μL，1.50 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(60 mg，白色固體)，產率：28.0%。
MS m/z(ESI): 424.1[M+1]
1H NMR(400 MHz，CDCl3):δ10.61(br. s,1H),8.46-8.49(m,1H),7.71-7.78(m,3H),7.29-7.31(m,2H),7.01-7.05(m,1H),4.29(s,2H),3.46-3.75(m,4H),2.81-3.25(m,4H),1.74-2.47(m,4H)
實施例13
4-[[3-(1,1-二氧代-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮12(20 mg，0.05 mmol)溶解於10 mL乙腈中，加入5 mL水。將過一硫酸氫鉀複合鹽(87 mg，0.14 mmol)和碳酸鈉(45 mg，0.42 mmol)混合後分批加入到上述溶液中，反應4小時。加入50 mL二氯甲烷，攪拌10分鐘，分液，水相用二氯甲烷萃取(15 mL)，合併有機相，減壓濃縮，得到4-[[3-(1,1-二氧代-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮13(22 mg，白色固體)，產率：96.5%。
MS m/z(ESI): 456.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 12.57(br. s,1H),8.24-8.26(m,1H),7.82-7.97(m,3H),7.39-7.43(m,2H),7.20-7.25(m,1H),4.31-4.33(m,2H),2.68-3.37(m,6H),1.22-1.98(m,6H)
實施例14
4-[[3-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯14a(9.50 g，56.14 mmol，採用公知的方法“Organic Process Research & Development,2009,13(3),638-640”製備而得)溶解於50 mL乙二醇中，分十批加入N-溴代琥珀醯亞胺(10.99 g，61.75 mmol)，反應12小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯14b(12 g，紅棕色油狀物)，產率：72.3%。
MS m/z(ESI): 254[M-56+1]
第二步
3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將3-溴-4-(2-羥基乙氧基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯14b(12 g，38.69 mmol)溶解於100 mL甲苯中，加入三乙胺(8.1 mL，58.03 mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.50 g，4 mmol)，冰浴下，加入對甲苯磺醯氯(10.06 g，58.03 mmol)，反應12小時。加入100 mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(25 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯14c(14.30 g，無色油狀物)，產率：79.6%。
第三步
4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將3-溴-4-[2-(甲苯-4-磺醯氧基)乙氧基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯14c(14.30 g，30.78 mmol)溶解於80 mL對二甲苯中，加入苄胺(3.30 g，30.78 mmol)，140℃反應5小時。減壓濃縮，加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(75 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯14d(7.50 g，淺棕色油狀物)，產率：76.0%。
MS m/z(ESI): 319.2[M+1]
第四步
4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪
將4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯14d(500 mg，1.57 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入10 mL三氟乙酸，反應2小時。減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪14e(340 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第五步
4-[[3-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.50 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285 mg，0.75 mmol)，粗品4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪14e(220 mg，1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14f(200 mg，白色固體)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI): 499.2[M+1]
第六步
4-[[3-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14f(200 mg，0.40 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入20 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，35℃反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(45 mg，白色固體)，產率：27.0%。
MS m/z(ESI): 409.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.51(br. s,1H),8.45-8.49(m,1H),7.70-7.81(m,3H),7.37-7.41(m,1H),7.26-7.31(m,1H),6.99-7.06(m,1H),4.28(d,2H),3.95-4.10(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.67-3.78(m,2H),3.47-3.64(m,3H),3.22-3.36(m,1H),3.01-3.21(m,1H),2.64-2.75(m,1H)
實施例15
4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮
將1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮1b(300 mg，2.14 mmol)溶解於10 mL乙腈中，加入1-(溴甲基)-4-甲氧基-苯(644 mg，3.21 mmol)和碳酸鉀(886 mg，6.42 mmol)，80℃反應4小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮15a(700 mg，淺褐色固體)，產率：100.0%。
MS m/z(ESI): 261.1[M+1]
第二步
2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮15a(200 mg，0.52 mmol)溶解於12 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(50 mg，1.16 mmol)，70℃反應2小時，50℃繼續反應12小時。加入0.1 mL水和0.1 mL 10%氫氧化鈉溶液，離心，上層清液減壓濃縮，得到2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶15b(127 mg，淺褐色油狀物)，產率：67.1%。
MS m/z(ESI): 247.2[M+1]
第三步
4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(130 mg，0.43 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(290 mg，0.78 mmol)，2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶15b(127 mg，0.52 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.29 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮15(21 mg，淺黃色固體)，產率：9.5%。
MS m/z(ESI): 527.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.6(br. s,1H),8.48(d,1H),7.72(m,3H),7.27(m,3H),7.01(dd,1H),6.92(d,1H),6.86(m,2H),4.28(s,2H),3.78(m,5H),3.64(m,2H),3.31(m,2H),2.91(m,2H),2.58(m,2H),2.42(m,2H),2.23(m,1H),1.90(m,1H)
實施例16
4-[[4-氟-3-(2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
將1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮1b(300 mg，2.14 mmol)溶解於12 mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.7 mL，4.18 mmol)和二碳酸二第三丁酯(560 mg，2.57 mmol)，反應12小時。加入5 mL水，用二氯甲烷萃取(10 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(406 mg，黃色固體)，產率：78.9%。
第二步
2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(300 mg，1.24 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(194 mg，5.24 mmol)，70℃反應2小時，50℃繼續反應12小時。加入0.5 mL水和0.5 mL10%氫氧化鈉溶液，離心，上層清液減壓濃縮，得到2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶16b(130 mg，無色油狀物)，產率：76.0%。
MS m/z(ESI): 141.2[M+1]
第三步
4-[[4-氟-3-(2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1 c (260 mg，0.89 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(600 mg，1.60 mmol)，2-甲基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶16b(150 mg，1.10 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.25 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮16(83 mg，淺黃色固體)，產率：19.2%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.37(d,1H),7.94(d,1H),7.85(m,2H),7.47(m,1H),7.31(m,1H),7.15(t,1H),4.38(S,2H),3.73(m,1H),3.42(m,1H),3.16(m,1H),2.91(m,2H),2.56(m,2H),2.40(m,2H),2.32(s,3H),2.10(m,1H),1.90(m,1H),1.73(m,1H)
實施例17
4-[[3-[1(環丙基羰基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(100 mg，0.25 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(68μL，0.50 mmol)，0℃加入環丙基醯氯(33μL，0.37 mmol)，反應1小時。加入20 mL水，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[1(環丙基羰基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮17(10 mg，白色固體)，產率：8.6%。
MS m/z(ESI): 475.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.27(br. s,1H),8.51(d,1H),7.82(m,3H),7.41(m,1H),7.30(m,2H),4.32(s,2H),4.15(m,1H),3.86(m,2H),3.68(m,2H),3.53(m,1H),3.10(m,1H),3.01(m,1H),2.32(m,1H),1.92(m,4H),1.04(m,2H),0.85(m,2H)
實施例18
4-[[4-氟-3-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮14(38 mg，0.10 mmol)溶解於10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入40%甲醛溶液(21μL，0.30 mmol)。攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(64 mg，0.30 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮18(21 mg，白色固體)，產率：50.0%。
MS m/z(ESI): 423.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.43-8.49(m,1H),7.68-7.79(m,3H),7.27-7.42(m,2H),6.98-7.08(m,1H),5.67(d,1H),4.25-4.32(m,2H),4.00-4.16(m,1H),3.82-3.92(m,1H),3.74-3.81(m,1H),3.57-3.74(m,3H),3.36-3.52(m,1H),3.23-3.34(m,1H),2.59-2.76(m,1H),2.42(s,3H)
實施例19
4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸第三丁酯
將吡咯烷-2-甲酸19a(6 g，50 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入三乙胺(22 mL，160 mmol)，冰浴下，加入二碳酸二第三丁酯(17 g，78 mmol)，室溫反應5小時。減壓濃縮，得到粗品吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸第三丁酯19b(11 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(110 mg，0.27 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(152 mg，0.40 mmol)，粗品吡咯烷-2-甲酸-1-甲酸第三丁酯19b(117 mg，0.54 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.1 mL，0.54 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(50 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯19c(100 mg，白色固體)，產率：61.0%。
MS m/z(ESI): 604.3[M+1]
第三步
4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酸第三丁酯19c(100 mg，0.16 mmol)溶解於30 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，加入50 mL二氯甲烷，滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9，分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[1-(吡咯烷-2-羰基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮19(32 mg，白色固體)，產率：38.6%。
MS m/z(ESI): 504.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.39-8.48(m,1H),7.70-7.86(m,3H),7.28-7.45(m,2H),7.00-7.10(m,1H),4.28(s,2H),3.72-3.85(m,1H),3.56-3.71(m,3H),3.40-3.55(m,2H),2.95-3.15(m,1H),2.44-2.71(m,1H),2.00-2.34(m,3H),1.69-1.97(m,9H)
實施例20
4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4d(250 mg，0.62 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，加入(4-甲氧基苯基)甲胺(256 mg，1.87 mmol)，120℃微波條件下反應20分鐘。冷卻至室溫，加入50 mL乙酸乙酯，用5 M氫氧化鈉溶液洗滌(15 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯20a(170 mg，無色油狀)，產率：79.0%。
MS m/z(ESI): 347.2[M+1]
第二步
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯20a(130 mg，0.38 mmol)溶解於1.5 mL二氯甲烷中，加入1.5 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽20b(92 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應
MS m/z(ESI): 247.1[M+1]
第三步
4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1 c (100 mg，0.31 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(118 mg，0.56 mmol)，粗品1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽20b(92 mg，0.38 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(270μL，0.94 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基]-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮20(13 mg，淺黃色固體)，產率：7.0%。
MS m/z(ESI): 527.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),7.93(d,1H),7.83(m,2H),7.51(m,1H),7.43(m,2H),7.28(d,1H),7.17(m,1H),7.01(m,2H),4.37(s,2H),4.17(m,3H),3.82(s,2H),3.75(m,1H),3.08(m,2H),2.42(m,2H),2.19(m,1H),1.95(m,1H),1.30(m,5H)
實施例21
4-[[4-氟-3-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
5-甲基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(12.79 g，53.20 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉與礦物油混合物(2.34 g，60%，58.50 mmol)，攪拌30分鐘，加入碘甲烷(10 mL，15.90 mmol)，反應3小時。減壓濃縮，加入20 mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到5-甲基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯21a(6.35 g，淺黃色油狀物)，產率：47.1%。
MS m/z(ESI): 199.1[M-56+1]
第二步
5-甲基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽
將5-甲基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯21a(80 mg，0.32 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入2 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品5-甲基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽21b(50 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
5-甲基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將粗品5-甲基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽21b(49 mg，0.32 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(50 mg，1.26 mmol)，70℃反應3小時,50℃繼續反應12小時。加入50 mL二氯甲烷，0.5 mL水和0.5 mL 10%氫氧化鈉溶液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-甲基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶21c(45 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第四步
4-[[4-氟-3-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(90 mg，0.29 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(195 mg，0.52 mmol)，粗品5-甲基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶21c(70 mg，0.32 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(150μL，0.86 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(5-甲基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮21(28 mg，淺黃色固體)，產率：23.3%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),7.94(d,1H),7.86(m,2H),7.48(s,1H),7.37(m,1H),7.16(m,1H),4.58(s,2H),3.62(m,1H),3.55(m,1H),3.43(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),2.77(m,3H),2.59(s,1H),2.54(s,3H),2.49(m,1H),1.99(m,1H),1.81(m,1H)
實施例22
4-[[4-氟3-(1-嘧啶-2-基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(110 mg，0.25 mmol)溶解於20 mL N-甲基吡咯烷酮中，加入2-氯嘧啶(40 mg，0.38 mmol)，200℃微波條件下反應2小時。減壓濃縮，加入80 mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨溶液(50 mL)，水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟3-(1-嘧啶-2-基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮22(35 mg，白色固體)，產率：29.0%。
MS m/z(ESI): 485.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.21(br. s,1H),8.49-8.44(m,1H),8.35(d,1H),8.29(d,1H),7.79-7.71(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.57-6.50(m,1H),4.28(d,2H),3.71-3.65(m,1H),3.46-3.30(m,2H),2.85(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.62-1.43(m,3H)
實施例23
4-[[4-氟3-(1-甲基-2-基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(150 mg，0.37 mmol)溶解於20 mL 1,2-二氯乙烷中，加入0.1 mL乙酸和40%甲醛溶液(53μL，0.75 mmol)。攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(160 mg，0.75 mmol)，反應48小時。加入50 mL二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，水(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟3-(1-甲基-2-基-3,3a,4,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮23(35 mg，白色固體)，產率：22.6%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.25(br. s,1H),8.49-8.44(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.07-7.00(m,1H),4.28(d,2H),3.66(d,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.33-3.22(m,1H),2.81-265(m,1H),2.36(s,3H),2.17-2.09(m,2H),1.87-1.75(m,1H),1.73-1.53(m,4H)
實施例24
4-[[3-(3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪
將1,6,7,8,9,9a-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-4-酮6g(100 mg，0.64 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(50 mg，1.28 mmol)，40℃反應12小時。加入30 mL二氯甲烷和0.5 mL 10%氫氧化鈉溶液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪24a(60 mg，黃色油狀物)，產率：66.6%。
第二步
4-[[3-(3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(150 mg，0.51 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(319 mg，0.84 mmol)，1,3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪24a(60 mg，0.42 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(162 mg，1.26 mmol)，反應48小時。加入10 mL水，用二氯甲烷萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(3,4,6,7,9,9a-六氫-1H-吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮24(10 mg，白色固體)，產率：5.0%。
MS m/z(ESI): 423.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.10(br. S,1H),8.52-8.42(m,1H),7.71-7.65(m,5H),7.21-7.16(m,1H),4.21(s,2H),3.75-3.57(m,4H),2.78-2.48(m,9H)
實施例25
4-[[3-(5-胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚
冰浴下，將氫化鋁鋰(3.75 g，132 mmol)分批加入至150 mL四氫呋喃中，將3a,4,7,7a-四氫異吲哚-1,3-酮25a(5 g，33 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中，緩慢滴加至上述反應液中。加畢自然升至室溫，40℃反應12小時。冰浴下，加入20 mL水和40 g無水硫酸鈉，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(50 mL×2)，得到粗品2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚25b( 4g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1,3,3a,4,7,7a-六氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯
將粗品2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚25b(5 g，40 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中，加入三乙胺(8.3 mL，60 mmol)，冰浴下，加入二碳酸二第三丁酯(10 g，45 mmol)，室溫反應12小時。加入150 mL水，用乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1,3,3a,4,7,7a-六氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯25c(8 g，橙色油狀物)，產率：89.6%。
第三步
5-羥基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯
將1,3,3a,4,7,7a-六氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯25c(8 g，36 mmol)溶解於80 mL四氫呋喃中，冰浴下，滴加36 mL 1 M的硼烷四氫呋喃溶液，加畢自然升至室溫，反應12小時。冰浴下加入20 mL甲醇，13.3 mL 3M氫氧化鈉溶液和13.3 mL 30%雙氧水，60℃反應1.5小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-羥基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯25d(10 g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯
將粗品5-羥基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-甲酸第三丁酯25d(2 g，8.30 mmol)溶解於70 mL二氯甲烷中，加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(2.86 g，13.30 mmol)和3 g矽藻土，反應72小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯25e(700 mg，淺黃色油狀物)，產率35.0%。
MS m/z(ESI): 184.1[M-56+1]
第五步
1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫異吲哚-5-酮
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-甲酸第三丁酯25e(700 mg，2.93 mmol)溶解於11 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應14小時。減壓濃縮，得到粗品1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫異吲哚-5-酮25f(600 mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步
4-[[4-氟3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將粗品2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(572 mg，2 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.10 g，2.88 mmol)，1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫異吲哚-5-酮25f(400 mg，2.88 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.7 mL，4 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到粗品4-[[4-氟3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25g(1.20 g，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 420.2[M+1]
第七步
4-[[3-(5-胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將粗品4-[[4-氟-3-(6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-異吲哚-2-羰基)-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25g(100 mg，0.24 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入甲酸銨(30 mg，0.48 mmol)。攪拌2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(153 mg，0.72 mmol)，反應48小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5-胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(5 mg，白色固體)，產率：5.0%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.01(br. s,1H),8.51(d,1H),7.83(m,3H),7.40(m,2H),7.08(m,1H),4.31(s,2H),3.99(m,2H),3.74(m,2H),3.53(s,2H),2.46(m,3H),1.66(m,3H)
實施例26
4-[[3-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮
將1,2,3,4,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮1b(220 mg，1.57 mmol)溶解於6 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(650 mg，4.71 mmol)和0.5 mL溴甲基環丙烷(167μL，1.73 mmol)的乙腈溶液，反應56小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮26a(280 mg，淺褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 195.1[M+1]
第二步
2-(環丙基甲基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將粗品2-(環丙基甲基)-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮26a(100 mg，0.64 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(50 mg，1.28 mmol)，回流反應12小時。加入二氯甲烷30 mL和0.5 mL 10%氫氧化鈉溶液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-(環丙基甲基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶26b(140 mg，黃色油狀物)，產率：63.0%。
MS m/z(ESI): 181.2[M+1]
第三步
4-[[3-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(232 mg，0.78 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-羥基苯並三唑(53 mg，0.39 mmol)，2-(環丙基甲基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶26b(140 mg，0.78 mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(223 mg，1.17 mmol)和三乙胺(216μL，1.56 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[2-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮26(30 mg，白色固體)，產率：8.4%。
MS m/z(ESI): 461.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.34(br. s,1H),8.45(s,1H),7.83-7.72(m,4H),7.31(s,1H),7.04(s,1H),4.28(s,2H),3.45-3.38(m,3H),3.10(m,1H),2.94-2.79(m,3H),2.65(d,3H),1.97(s,1H),1.76(s,3H),1.27-1.23(q,1H),0.78-0.70(t,2H),0.43-0.37(m,2H)
實施例27
4-[[4-氟-3-(1-異丙基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(80 mg，0.20 mmol)溶解於7 mL 1,2-二氯乙烷中，加入2-甲基丙醛(43 mg，0.59 mmol)，攪拌5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(208 mg，0.99 mmol)，反應24小時，補加三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg，0.45 mmol)，回流反應3小時。加入15 mL水，用二氯甲烷萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(1-異丙基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮27(8 mg，黃色固體)，產率：10.0%。
MS m/z(ESI): 463.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.00(br. s,1H),8.41-8.37(m,1H),7.72-7.68(m,4H),7.41(m,1H),7.22-7.14(m,1H),4.20(s,2H),2.94-2.19(m,9H),1.81-1.62(m,6H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)
實施例28
4-[[3-(1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
將4-甲磺醯氧基-3-(2-甲磺醯氧基乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯4d(818 mg，2.04 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，加入環丙基胺(350 mg，6.12 mmol)，110℃微波條件下反應30分鐘。冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯28a(90 mg，無色油狀)，產率：16.6%。
MS m/z(ESI): 267.2[M+1]
第二步
1-環丙基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽
將1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯28a(90 mg，0.34 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入2 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品1-環丙基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽28b(92 mg，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
4-[[3-(1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(91 mg，0.31 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(209 mg，0.56 mmol)，粗品1-環丙基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,2-c]吡啶鹽酸鹽28b(92 mg，0.34 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(265μL，1.53 mmol)，反應12小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1-環丙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,2-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮28(9 mg，淺黃色固體)，產率：7.0%。
MS m/z(ESI): 447.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.36(d,1H),7.95(d,1H),7.88(m,2H),7.50(m,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),4.58(s,1H),4.39(d,2H),4.16(m,1H),3.75(m,1H),3.03(m,2H),2.51(m,2H),2.32(m,1H),2.20(m,2H),1.97(m,2H),1.59(m,1H),0.85(m,2H),0.73(m,1H),0.64(m,1H)
實施例29
4-[[3-[5-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
5-(環丙基甲基)-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(300 mg，1.25 mmol)溶解於8 mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入氫化鈉與礦物油混合物(90 mg，60%，2.25 mmol)，攪拌30分鐘，加入溴甲基環丙烷(240μL，2.50 mmol)，繼續攪拌30分鐘，升至室溫反應3小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-(環丙基甲基)-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯29a(400 mg，淺褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 239.1[M-56+1]
第二步
5-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽
將粗品5-(環丙基甲基)-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯29a(400 mg，1.25 mmol)溶解於6 mL二氯甲烷中，加入6 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品5-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽29b(418 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
5-(環丙基甲基)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將粗品5-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸29b(418 mg，1.25 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入氫化鋁鋰(190 mg，5 mmol)，70℃反應3小時，50℃繼續反應12小時。加入50 mL二氯甲烷，0.5 mL水和0.5 mL 10%氫氧化鈉溶液，攪拌30分鐘，過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-(環丙基甲基)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶29c(225 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
4-[[3-[5-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300 mg，1.13 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(760 mg，2.34 mmol)，粗品5-(環丙基甲基)-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶29c(225 mg，1.25 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(580μL，3.39mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[5-(環丙基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮29(90 mg，淺黃色固體)，產率：36.5%。
MS m/z(ESI): 461.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.51(br. s,1H),8.46(d,1H),7.77(m,3H),7.38(m,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),4.64(m,1H),4.29(d,2H),3.74(m,1H),3.68(m,1H),3.42(m,2H),3.01(m,2H),2.55(m,4H),1.89(m,2H),1.66(m,1H),1.11(m,1H),0.69(m,2H),0.36(m,2H)
實施例30
4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(50 mg，0.21 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃中，0℃加入硼烷四氫呋喃溶液(1 mL，1.04 mmol)，室溫反應12小時。滴加0.2 mL水，減壓濃縮，得到粗品1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯30a(20 mg，白色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 227.1[M+1]
第二步
4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(23 mg，0.18 mmol)溶解於1 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(51 mg，0.27 mmol)，1-羥基苯並三唑(12 mg，0.089 mmol)，1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯30a(40 mg，0.18 mmol)和三乙胺(49μL，0.35 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物。在所得殘留物中加入5 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(20 mg，白色固體)，產率：27.4%。
MS m/z(ESI): 407.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.38(d,1H),7.98(d,1H),7.91-7.84(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.18(t,1H),4.40(s,2H),4.27-4.13(m,1H),3.55-3.36(m,3H),3.22-3.10(m,3H),2.63-2.45(m,3H),1.93-1.63(m,2H)
實施例31
4-[[3-(5-二甲基胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(5-胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-六氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮25(100 mg，0.24 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入40%甲醛溶液(24μL，0.26 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(153 mg，0.72 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5-二甲基胺基-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫異吲哚-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮31(50 mg，白色固體)，產率：46.5%。
MS m/z(ESI): 449.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.53(br. s,1H),7.47(m,1H),7.80(m,3H),7.33(m,2H),7.05(m,1H),4.30(m,2H),3.69(m,2H),3.50(m,2H),3.47(m,1H),2.66(m,6H),2.23(m,2H),2.16(m,2H),1.94(m,2H),1.49(m,2H)
實施例32
4-[[3-[1-(環丙基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將粗品4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(200 mg，0.50 mmol)溶解於50 mL乙腈中，加入碳酸鉀(140 mg，1 mmol)和溴甲基環丙烷(100 mg，0.75 mmol)，82℃反應3小時。過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[1-(環丙基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮32(60 mg，白色固體)，產率：28.3%。
MS m/z(ESI): 461.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.48(m,1H),7.71(m,3H),7.69(m,2H),7.02(m,1H),4.28(d,2H),4.16(d,2H),3.70(d,2H),3.49(m,2H),3.15(m,1H),2.69(m,1H),2.33(m,1H),1.76(m,2H),1.70(m,2H),1.44(m,1H),0.49(m,5H)
實施例33
4-[[3-(1-乙基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(100 mg，0.25 mmol)溶解於30 mL乙腈中，加入碳酸鉀(70 mg，0.50 mmol)和碘乙烷(60 mg，0.38 mmol)，75℃反應2小時。過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1-乙基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮33(31 mg，白色固體)，產率：28.7%。
MS m/z(ESI): 435.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.38(m,1H),7.89(m,3H),7.44(m,2H),7.20(m,1H),4.40(s,2H),3.94(m,2H),3.48(m,2H),3.18(m,3H),2.97(m,2H),1.79(m,5H),1.29(m,3H)
實施例34
4-[[3-(5-乙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
5-乙基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯
將6-氧代-3,3a,4,5,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯16a(300 mg，1.24 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，0℃加入氫化鈉(74 mg，1.86 mmol)，0℃反應0.5小時，室溫反應1.2小時，加入碘乙烷(252μL，3.12 mmol)，反應3小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-乙基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯34a(365 mg，黃色液體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 213.1[M-56+1]
第二步
5-乙基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽
將粗品5-乙基-6-氧代-1,3,3a,4,7,7a-六氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯34a(620 mg，2.50 mmol)溶解於8 mL二氯甲烷中，加入5 mL 6.5M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品5-乙基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽34b(420 mg，黃色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 213.1[M-56+1]
第三步
5-乙基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶
將粗品5-乙基-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-6-酮鹽酸鹽34b(420 mg，2.50 mmol)溶解於25 mL四氫呋喃中，0℃加入四氫鋁鋰(285 mg，7.50 mmol)，70℃反應3小時，50℃反應12小時。加入0.3 mL 5M氫氧化鈉溶液，0.7 mL水和50 mL二氯甲烷，用鹼性三氧化二鋁過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品5-乙基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶34c(432 mg，淺褐色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第四步
4-[[3-(5-乙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(620 mg，2.08 mmol)溶解於8 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.41 g，3.74 mmol)，粗品5-乙基-1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶34c(432 mg，2.50 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL，6.24 mmol)，反應12小時。加入25 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5-乙基-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮34(260 mg，淺紅色固體)，產率：28.8%。
MS m/z(ESI): 435.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.13(br. s,1H),8.46(d,1H),7.76(m,3H),7.37(m,1H),7.28(m,1H),7.03(t,1H),4.28(d,2H),3.65(m,1H),3.59(m,1H),3.32(m,1H),3.29(m,1H),2.40(m,6H),1.95(m,2H),1.73(s,2H),1.58(m,1H),1.41(m,2H)
實施例35
4-[[3-(4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯14d(500 mg，1.57 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入20 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯35a(230 mg，無色油狀物)，產率：64.0%。
第二步
4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯35a(300 mg，1.31 mmol)溶解於10 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(543 mg，3.93 mmol)和碘乙烷(0.2 mL，1.97 mmol)，80℃反應3小時。過濾，濾餅用30 mL乙腈洗滌，濾液減壓濃縮，得到粗品4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯35b(400 mg，黃色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
第三步
4-乙基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將粗品4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯35b(400 mg，1.31 mmol)溶解於20 mL 6.5M氯化氫的1,4-二噁烷中，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品4-乙基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽35c(400 mg，棕色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 157.1[M+1]
第四步
4-[[3-(4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250 mg，0.84 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(477 mg，1.26 mmol)，粗品4-乙基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽35c(400 mg，1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.68 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(4-乙基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮35(70 mg，白色固體)，產率：5.5%。
MS m/z(ESI): 437.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.40(br. s,1H),8.48(m,1H),7.78(m,3H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.05(m,1H),4.29(m,2H),3.66(m,10H),2.59(m,2H),1.17(t,3H)
實施例36
4-[[3-[4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯35a(330 mg，1.45 mmol)溶解於30 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(530 mg，4.35 mmol)和溴甲基環丙烷(391 mg，2.90 mmol)，82℃反應3小時。過濾，濾餅用30 mL二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，得到粗品4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯36a(300 mg，白色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
第二步
4-(環丙基甲基)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將粗品4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯36a(300 mg，1 mmol)溶解於20 mL 6.5M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品4-(環丙基甲基)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽36b(260 mg，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第三步
4-[[3-[4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300 mg，1 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(570 mg，1.50 mmol)，粗品4-(環丙基甲基)-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽36b(260 mg，1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，3 mmol)，反應12小時。加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[4-(環丙基甲基)-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮36(185 mg，白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI): 463.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.48(m,1H),7.78(m,3H),7.39(m,2H),7.05(m,1H),4.27(s,2H),3.89(m,1H),3.76(m,4H),3.51(m,2H),3.12(m,1H),2.71(m,2H),2.42(m,2H),0.89(m,1H),0.50(m,2H),0.16(m,2H)
實施例37
4-[[3-[2-(2-胺基乙基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯
將4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(80 mg，0.19 mmol)溶解於10 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(82 mg，0.59 mmol)，碘化鈉(15 mg，0.098 mmol)和N-(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(53 mg，0.29 mmol)，回流反應4小時，50℃反應12小時。過濾，濾餅用20 mL二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯37a(30 mg，白色固體)，產率：27.8%。
MS m/z(ESI): 550.2[M+1]
第二步
4-[[3-[2-(2-胺基乙基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將N-[2-[5-[2-氟代-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯37a(30 mg，0.054 mmol)溶解於3 mL二氯甲烷中，加入3 mL 6.5M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，0.1 mL 5M氫氧化鈉溶液，3 mL甲醇，和碳酸鈉飽和溶液使反應液pH為9，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[2-(2-胺基乙基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮37(15 mg，淺黃色固體)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI): 448.0[M-1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.88(S,1H),8.28(d,1H),8.15(m,1H),7.93(m,1H),7.13(d,1H),7.06(d,1H),6.45(m,1H),3.95(m,1H),3.83(s,2H),2.29(m,2H),2.22(m,2H),1.94(m,8H),1.26(m,4H)
實施例38
4-[[4-氟代-3-[2-(2-羥基乙基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(100 mg，0.21 mmol)溶解於10 mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(101 mg，0.74 mmol)和溴乙醇(46 mg，0.37 mmol)，反應24小時。減壓濃縮,用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟代-3-[2-(2-羥基乙基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮38(20 mg，白色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI): 451.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.37(s,1H),7.98(t,1H),7.88(m,2H),7.48(m,1H),7.36(d,1H),7.16(t,1H),4.59(m,1H),4.39(s,2H),4.10(s,2H),3.84(m,2H),3.66(m,2H),3.43(m,1H),3.39(m,2H),3.20(m,2H),2.68(m,2H),1.94(m,2H),1.76(m,2H),1.66(m,1H)
實施例39
4-[[3-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞秦-1-酮
第一步
6-苄基吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮
將吡啶-2,3-二甲酸39a(10 g，59.80 mmol)溶解於20 mL乙酸酐中，110℃反應4小時，減壓濃縮，得到白色固體呋喃並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
0℃將呋喃並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮溶解於10 mL苄胺中，180℃反應0.5小時，110℃加入20 mL乙酸酐，110℃反應2小時。冰浴冷卻，加入乙醇再結晶，有白色固體析出，過濾，濾餅用乙醇洗滌，得到6-苄基吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮39b(7 g，白色固體)，產率：49.2%。
第二步
6-苄基-1,2,3,4,4a,7a-六氫吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮
將6-苄基吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮39b(11 g，46.20 mmol)溶解於200 mL甲醇中，加入1.10 g 10%鈀/碳，氫化儀氫化反應12小時。過濾，濾餅用100 mL甲醇洗滌，濾液減壓濃縮，用鹼性氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A分離所得殘餘物，得到6-苄基-1,2,3,4,4a,7a-六氫吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮39c(10 g，淺黃色油狀物)，產率：89.2%。
MS m/z(ESI): 245.1[M+1]
第三步
6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶
將6-苄基-1,2,3,4,4a,7a-六氫吡咯並[3,4-b]吡啶-5,7-二酮39c(5 g，20 mmol)溶解於120 mL四氫呋喃中，0℃分批加入四氫鋁鋰(7.60 g，20 mmol)，75℃反應6小時。冰浴冷卻，加入12.9 mL水和100 mL二氯甲烷，滴加20%氫氧化鈉溶液至出現白色沉澱，過濾，濾餅用50 mL二氯甲烷洗滌，濾液減壓濃縮，得到粗品6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39d(4 g，淺黃色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 217.2[M+1]
第四步
(4aS,7aS)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶
將D(-)-酒石酸(1.38 g，9.20 mmol)溶於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，80℃攪拌使其完全溶解，加入1 mL粗品6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39d(1 g，4.60 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，80℃攪拌15分鐘，溶液變為墨綠色，冷至0℃，攪拌1小時，無固體析出，加入5 mL乙二醇單甲醚，有白色固體析出。過濾，濾餅用5 mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌，加入2 mL乙二醇單甲醚，攪拌10分鐘，過濾，濾餅溶於5 mL水中，加入0.8 mL 45%氫氧化鈉溶液，攪拌10分鐘，用甲基第三丁基醚萃取(6 mL×5)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到(4aS,7aS)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39e(0.25 g，無色油狀物)，產率：25.0%。
第五步
(4aS,7aS)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(4aS,7aS)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39e(120 mg，0.56 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入4-二甲胺基吡啶(136 mg，1.11 mmol)和二碳酸二第三丁酯(182 mg，0.83 mmol)，反應4小時。加入20 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到(4aS,7aS)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯39f(150 mg，淺黃色液體)，產率：85.4%。
MS m/z(ESI): 317.2[M+1]
第六步
(4aS,7aS)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(4aS,7aS)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯39f(150 mg，0.47 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入15 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾餅用20 mL甲醇洗滌，濾液減壓濃縮，得到(4aS,7aS)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯39g(100 mg，淺黃色液體)，產率：93.5%。
第七步
(4aS,7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(132 mg，0.44 mmol)溶解於2 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(251 mg，0.66 mmol)，(4aS,7aS)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯39g(100 mg，0.44 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，0.88 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到(4aS,7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯39h(40 mg，白色固體)，產率：17.9%。
第八步
4-[[3-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將(4aS,7aS)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯39h(50 mg，0.099 mmol)溶解於5 mL 6.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應4小時。減壓濃縮，加入1 mL氨水，減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aS,7aS)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮39(5 mg，淺黃色固體)，產率：12.5%。
MS m/z(ESI): 407.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.30(br. s,1H),8.47(m,1H),7.76(m,3H),7.40(m,1H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),4,27(m,2H),3.70(m,2H),3.50(m,2H),3,20(m,2H),2.25(m,1H),2.00(m,2H),1.63(m,2H)
實施例40
4-[[4-氟-3-[2-(2-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(80 mg，0.19 mmol)溶解於10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入吡啶-2-甲醛(32 mg，0.30 mmol)，回流反應1小時。冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(25 mg，0.39 mmol)，反應12小時。加入15 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(15 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[2-(2-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮40(27 mg，白色固體)，產率：27.8%。
MS m/z(ESI): 498.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.65(d,1H),8.44(d,1H),7.74(m,5H),7.30(m,3H),7.01(m,2H),4.31(s,2H),4.27(s,2H),3.40(m,2H),3.12(m,2H),2.75(m,2H),2.56(m,2H),1.90(m,2H),1.71(m,2H)
實施例41
4-[[3-[(4aR,7aR)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
(4aR,7aR)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶
將L(+)-酒石酸(1.38 g，9.20 mmol)溶於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，80℃攪拌使其完全溶解，加入1 mL粗品6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39d(1 g，4.60 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液，80℃攪拌15分鐘，室溫攪拌1小時，加入6 mL乙二醇單甲醚，有白色固體析出。過濾，濾餅用5 mL N,N-二甲基甲醯胺洗滌，濾餅中加入2 mL乙二醇單甲醚，攪拌10分鐘，過濾，濾餅溶於5 mL水中，加入0.8 mL 45%氫氧化鈉溶液，攪拌5分鐘，用甲基第三丁基醚萃取(6 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到(4aR,7aR)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶41 a (120 mg，無色油狀物)，產率：12.0%。
第二步
(4aR,7aR)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(4aR,7aR)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶41a(700 mg，3.20 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.4 mL，9.60 mmol)和二碳酸二第三丁酯(1.05 g，4.80 mmol)，反應12小時。反應液用飽和氯化銨溶液洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(4aR,7aR)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯41b(1 g，黃色固體)，產率：98.9%。
MS m/z(ESI): 317.2[M+1]
第三步
(4aR,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將(4aR,7aR)-6-苄基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯41b(1 g，3.16 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入0.10 g 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯41c(800 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 226.9[M+1]
第四步
(4aR,7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(1.05 g，3.53 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2 g，5.29 mmol)，粗品(4aR,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯41c(800 mg，3.53 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.3 mL，7.06 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL水，用二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(4aR,7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯41d(1.20 g，黃色固體)，產率：70.8%。
MS m/z(ESI): 407.1[M-100+1]
第五步
4-[[3-[(4aR,7aR)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將(4aR,7aR)-6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-c]吡啶-1-甲酸第三丁酯41d(1.20 g，2.36 mmol)溶解於20mL 6.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL二氯甲烷，滴加氨水至固體完全溶解。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aR,7aR)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮41(360 mg，淺黃色固體)，產率：37.5%。
MS m/z(ESI): 407.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.60(br. S,1H),8.24-8.26(m,1H),7.81-7.95(m,3H),7.41-7.46(m,2H),7.21-7.26(m,1H),4.33(S,2H),3.54-3.65(m,3H),3.41-3.44(m,1H),3.13-3.17(m,3H),2.77-3.06(m,1H),1.44-1.69(m,4H)
實施例42
4-[[3-[1-(2-胺基乙基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯
將2-溴乙胺氫溴酸鹽42a(11 g，53.60 mmol)溶解於120 mL甲醇中，加入三乙胺(40 mL，161 mmol)和二碳酸二第三丁酯(23.40 g，107 mmol)，60℃攪拌30分鐘，室溫反應12小時。減壓濃縮，加入150 mL乙酸乙酯，滴加80 mL 1M鹽酸，分液，有機相依次用水(40 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(40 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯42b(10.50 g，無色油狀物)，產率：85.7%。
MS m/z(ESI+23): 170.1[M-56+1]
第二步
N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(210 mg，0.50 mmol)溶解於50 mL乙腈中，加入N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯42b(168 mg，0.75 mmol)和碳酸鉀(350 mg，2.50 mmol)，回流反應7小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯42c(150 mg，白色固體)，產率：54.5%。
第三步
4-[[3-[1-(2-胺基乙基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將N-[2-[6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯42c(150 mg，0.27 mmol)溶解於2 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。減壓濃縮，加入50 mL二氯甲烷和20 mL飽和碳酸鈉溶液，分液，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[1-(2-胺基乙基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮42(35 mg，白色固體)，產率：28.7%。
MS m/z(ESI): 450.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.31(m,1H),7.88(m,3H),7.52(m,2H),7.23(m,1H),4.35(s,2H),3.44(m,4H),3.22(m,3H),3.01(m,2H),2.58(m,1H),2.28(m,1H),1.45(m,5H)
實施例43
4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮11(150 mg，0.37 mmol)溶解於10 mL 1,2-二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(47.40 mg，0.44 mmol)和乙酸(0.1 mL，0.002 mmol)，反應5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(234 mg，1.11 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[1-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮43(80 mg，白色固體)，產率：43.7%。
MS m/z(ESI): 498.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.21(br. s,1H),8.63(m,3H),7.80(m,4H),7.33(m,1H),7.30(m,2H),7.09(m,1H),4.32(m,2H),4.32(m,2H),3.96(m,1H),3.68(m,3H),3.41(m,2H),3.17(m,2H),2.68(m,1H),2.51(m,1H),2.24(m,1H),1.68(m,5H)
實施例44
4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
6-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯
將3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸44a(300 mg，1.07 mmol，採用公知的方法“專利WO2004080976”製備而得)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(528 mg，1.61 mmol)，八氫-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(242 mg，1.07 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3.21 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到6-[3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯44b(400 mg，白色固體)，產率：76.6%。
MS m/z(ESI): 389.2[M-100+1]
第二步
4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將6-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯44b(400 mg，0.82 mmol)溶解於2 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液至反應液pH為9，用二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮44(80 mg，白色固體)，產率：25.1%。
MS m/z(ESI): 389.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.37(br. s,1H),8.50(m,1H),7.78(m,3H),7.54(m,4H),4.36(s,2H),3.77(m,4H),2.67(m,1H),2.21(m,2H),1.65(m,5H)
實施例45
4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將3-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸44a(212 mg，0.76 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(375 mg，1.14 mmol)，6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶(100 mg，0.83 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.4 mL，2.28 mmol)，反應12小時。加入30 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮45(99 mg，白色固體)，產率：34.0%。
MS m/z(ESI): 383.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.11(br. s,1H),8.56(m,2H),7.81(m,4H),7.55(m,3H),7.30(m,2H),5.06(s,2H),4.80(s,2H),4.39(s,2H)
實施例46
4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
O5-苄基O2-第三丁基3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2,5-二甲酸酯
將1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-甲酸第三丁酯30a(200 mg，0.89 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入三乙胺(369μL，2.66 mmol)。0℃，滴加氯代甲酸苄酯(189μL，1.33 mmol)，室溫反應12小時。加入3 mL二氯甲烷和10 mL水，分液，收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(5 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到O5-苄基O2-第三丁基3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2,5-二甲酸酯46a(250 mg，黃色油狀物)，產率：78.0%。
MS m/z(ESI): 261.1[M-100+1]
第二步
1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸鹽
將O5-苄基O2-第三丁基3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2,5-二甲酸酯46a(250 mg，0.69 mmol)溶解於三氟乙酸(386μL，2.78 mmol)中，反應0.5小時。減壓濃縮，得到粗品1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸鹽46b(260 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(207 mg，0.69 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-羥基苯並三唑(54 mg，0.40 mmol)，粗品1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯三氟乙酸鹽46b(260 mg，0.69 mmol)和1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(199 mg，1.04 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯46c(35 mg，黃色固體)，產率：9.3%。
MS m/z(ESI): 541.2[M+1]
第四步
4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-[2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲醯基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯46c(300 mg，0.55 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入50 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應5小時。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(134 mg，白色固體)，產率：60.0%。
MS m/z(ESI): 407.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.38(d,1H),7.94(m,1H),7.87(m,2H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.17(dd,1H),4.58(m,1H),4.39(s,2H),3.74(m,1H),3.60(m,1H),3.45(m,1H),3.24(m,1H),3.20(m,2H),3.17(m,1H),2.73(m,1H),2.64(m,1H),2.05(m,1H),1.88(m,1H),1.67(m,1H)
實施例47
4-[[3-(5,7-二氫吡咯[3,4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2,3-二(溴甲基)吡嗪
將2,3-二甲基吡嗪47a(4 g，0.037 mol)溶解於100 mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二醯亞胺(19 g，0.11 mol)和偶氮二異丁腈(0.60 g，3.69 mmol)，80℃回流反應6小時，50℃反應12小時。過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌(20 mL×2)，濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌(20 mL×2)，濾液減壓濃縮，得到2,3-二(溴甲基)吡嗪47b(6 g，黃色油狀物)，產率：66.0%。
MS m/z(ESI): 266.9[M+1]
第二步
6-三苯甲基-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡嗪
將2,3-二(溴甲基)吡嗪47b(400 mg，1.51 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入5 mL三苯甲基胺(1.18 g，4.52 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液。0℃，加入1 mL N,N-二異丙基乙胺，反應1小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化銨溶液(50 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品6-三苯甲基-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡嗪47c(800 mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 363.1[M+1]
第三步
6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡嗪
將粗品6-三苯甲基-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡嗪47c(250 mg，0.69 mmol)溶解於15 mL 2M氯化氫的甲醇溶液中，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡嗪47d(80 mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(246 mg，0.83 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(391 mg，1.03 mmol)，粗品6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡嗪47d(80 mg，0.69 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(178 mg，1.38 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入50 mL水，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡嗪-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮47(42 mg，白色固體)，產率：15.2%。
MS m/z(ESI): 402.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.04(br. s,1H),8.44-8.49(m,3H),7.73-7.80(m,3H),7.40-7.42(m,2H),7.11-7.15(m,1H),5.06(s,2H),4.73(s,2H),4.31(s,2H)
實施例48
4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將5a,6,8,8a-四氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-甲酸第三丁酯48a(1.20 g，4.50 mmol，採用公知的方法“專利WO2009071657”製備而得)溶解於20 mL 2M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽48b(1.10 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300 mg，1 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(568 mg，1.50 mmol)，粗品4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽48b(303 mg，1.50 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入50 mL水，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮48(320 mg，白色固體)，產率：71.7%。
MS m/z(ESI): 447.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): δ 12.59(br. s,1H),8.25-8.27(m,1H),7.82-7.98(m,3H),7.67(s,1H),7.46-7.48(m,2H),7.28-7.29(m,1H),5.29-5.33(m,1H),5.02-5.08(m,1H),4.36-4.57(m,1H),4.35(s,2H),4.15-4.34(m,1H),3.95-4.05(m,1H),3.59-3.63(m,2H),3.13-3.15(m,1H)
實施例49
4-[[4-氟-3-(2-甲基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(600 mg，2.04 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.39 g，3.67 mmol)，2-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶49a(304 mg，2.25 mmol，採用公知的方法“專利WO2006127530”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(1.8 mL，10.20 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮49(100 mg，白色固體)，產率：11.8%。
MS m/z(ESI): 416.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.16(br. s,1H),8.65(s,1H),8.47(d,1H),7.78(m,3H),7.39(m,2H),7.12(t,1H),4.96(m,2H),4.70(m,1H),4.63(m,1H),4.30(m,2H),2.73(s,3H)
實施例50
4-[[4-氟-3-[5-(3-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(90 mg，0.22 mmol)溶解於15 mL 1,2二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(36 mg，0.33 mmol)，回流反應1.5小時。冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(28 mg，0.44 mmol)，反應12小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[5-(3-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮50(31 mg，白色固體)，產率：28.4%。
MS m/z(ESI): 498.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ8.67(d,1H),8.56(t,1H),8.36(d,1H),8.04(m,1H),7.97(d,1H),7.87(m,2H),7.49(m,3H),7.16(t,1H),4.40(s,2H),4.08(s,2H),3.66(m,2H),3.58(m,1H),3.40(m,2H),2.96(m,4H),2.04(m,1H),1.88(m,1H),1.63(m,1H)
實施例51
4-[[4-氟-3-[2-(3-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮30(100 mg，0.25 mmol)溶解於20 mL 1,2二氯乙烷中，加入吡啶-3-甲醛(50 mg，0.44 mmol)，回流反應3小時。冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(50 mg，0.61 mmol)，反應12小時。加入15 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(20 mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[2-(3-吡啶基甲基)-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-5-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮51(21 mg，淺黃色固體)，產率：17.3%。
MS m/z(ESI): 498.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.47(d,1H),7.75(m,3H),7.27(m,4H),7.01(m,1H),4.29(s,2H),3.77(s,2H),3.64(s,2H),3.52(m,1H),3.30(m,2H),2.82(m,2H),2.55(m,2H),2.42(m,2H),2.23(m,1H)
實施例52
4-[[3-[(4aR,7aR)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
(4aR,7aR)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶
將(4aR,7aR)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶41a(2.30 g，10.60 mmol)溶解於50 mL 1,2-二氯乙烷中，加入37%甲醛溶液(2.6 mL，31.90 mmol)，反應2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(11.20 g，53 mmol)，反應12小時。滴加1 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為8，用二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aR)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶52a(2.30 g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 231.2[M+1]
第二步
(4aR,7aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶
將粗品(4aR,7aR)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶52a(2.30 g，10 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入0.23 g 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶52b(1.10 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第三步
4-[[3-[(4aR,7aR)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(2.30 g，7.80 mmol)溶解於40 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.40 g，11.70 mmol)，粗品(4aR,7aR)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶52b(1.10 mg，7.80 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(4.3 mL，23.40 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL水，用二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，進一步用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aR,7aR)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮52(1.10 g，白色固體)，產率：33.6%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.55(br. s,1H),8.46(d,1H),7.74-7.78(m,4H),7.29-7.31(m,1H),7.00-7.05(m,1H),4.28(s,2H),3.67-3.96(m,2H),3.31-3.49(m,2H),2.79-2.94(m,1H),2.56(s,3H),2.22(m,1H),1.26-1.85(m,6H)
實施例53
4-[[3-[(4aS,7aS)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
(4aS,7aS)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶
將(4aS,7aS)-6-苄基-1,2,3,4,4a,5,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶39e(1.17 g,5.40 mmol)溶解於25 mL 1,2-二氯乙烷中，加入37%甲醛溶液(1.3 mL，16.20 mmol)，反應2小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.70 g，27 mmol)，反應12小時。滴加1M氫氧化鈉溶液至反應液pH為8，用二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aS)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶53a(1 g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
(4aS,7aS)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶
將粗品(4aS,7aS)-6-苄基-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶53a(1 g，4.30 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入0.10 g 10%鈀/碳，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aS)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶53b(0.60 g，淺黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 141.1[M+1]
第三步
4-[[3-[(4aS,7aS)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(1.27 g，4.27 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.40 g，6.40 mmol)，粗品(4aS,7aS)-1-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-b]吡啶53b(0.60 g，4.27 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.4 mL，12.80 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL水，用二氯甲烷萃取(40 mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用氧化鋁管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，進一步用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aS,7aS)-1-甲基-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮53(0.60 g，白色固體)，產率：33.3%。
MS m/z(ESI): 421.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.67(br. s,1H),8.45(d,1H),7.74-7.81(m,4H),7.29-7.30(m,1H),7.00-7.05(m,1H),4.29(s,2H),3.66-3.99(m,2H),3.31-3.46(m,2H),2.81-2.96(m,1H),2.56(s,3H),2.23(m,1H),1.26-1.86(m,6H)
實施例54
4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250 mg，0.87 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(989 g，2.61 mmol)，2-(三氟甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶54a(200 mg，1.04 mmol，採用公知的方法“專利WO2006127530”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(756μL，4.35 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[2-(三氟甲基)-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮54(35 mg，黃色固體)，產率：8.6%。
MS m/z(ESI): 470.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.69(br. s,1H),8.71(d,1H),8.46(m,1H),7.79(m,3H),7.42(m,2H),7.13(t,1H),5.07(m,2H),4.77(m,2H),4.32(s,2H)
實施例55
4-[[4-氟-3-(1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯
將6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶鹽酸鹽8a(313 g，2 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入三乙胺(1 mL，7 mmol)，冰浴下，加入二碳酸二第三丁酯(655 mg，3 mmol)，室溫反應6小時。減壓濃縮，得到粗品5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯55a(450 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步
1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯
將粗品5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯55a(330 mg，1.50 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(345 mg，2 mmol)，反應16小時。加入50 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯55b(250 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步
1-氧化-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶鹽酸鹽
將1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-甲酸第三丁酯55b(931 mg，4 mmol)溶解於20 mL 2 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應16小時。減壓濃縮，得到粗品1-氧化-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶鹽酸鹽55c(690mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第四步
4-[[4-氟-3-(1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(300 mg，1 mmol)溶解於20 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(570 mg，1.50 mmol)，粗品1-氧化-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-b]吡啶鹽酸鹽55c(175 mg，1 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，3 mmol)，反應18小時。減壓濃縮，加入80 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，依次用水(30 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(1-氧化-5,7-二氫吡咯並[3,4-b]吡啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮55(60 mg，白色固體)，產率：14.4%。
MS m/z(ESI): 417.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ10.27(br. s,1H),8.55-8.45(m,2H),7.79-7.76(m,3H),7.74-7.66(m,1H),7.40-7.37(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.11-7.09(m,1H),5.02(s,2H),4.68(s,2H),4.31(s,2H)
實施例56
4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(250 mg，0.87 mmol)溶解於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(593 mg，1.57 mmol)，6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽56a(135 mg，1.04 mmol，採用公知的方法“專利WO2006127530”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(756μL，4.35 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-(5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮56(36.72 mg，白色固體)，產率：10.5%。
MS m/z(ESI): 402.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 9.05(d,1H),8.64(d,1H),8.36(d,1H),7.90(s,1H),7.86(m,2H),7.51(m,2H),7.23(t,1H),5.18(s,1H),5.03(s,1H),4.75(s,1H),4.67(s,1H),4.42(s,2H)
實施例57
4-[[4-氟-3-[5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[[3-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基)-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮46(80 mg，0.20 mmol)溶解於15 mL 1,2二氯乙烷中，加入6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(63 mg，0.35 mmol)，回流反應2小時。冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉(32 mg，0.50 mmol)，反應12小時。加入20 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[5-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3,3a,4,6,7,7a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡啶-2-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮57(17 mg，白色固體)，產率：15.3%。
MS m/z(ESI): 566.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.62(s,1H),8.70(d,1H),8.26(d,1H),7.95-7.75(m,6H),7.47-7.27(m,2H),4.64(s,2H),3.58(s,2H),3.56-3.36(m,2H),3.35-3.17(m,2H),2.98-2.93(m,1H),2.33(br,2H),2.14(br,2H),1.70(s,1H),1.50(br,2H)
實施例58
4-[[4-氟-3-[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-甲基異硫脲碘酸鹽
將硫脲(122 g，1.61 mmol)溶解於814 mL甲醇中,滴加碘甲烷(114 mL，1.83 mmol)，回流反應0.5小時。減壓濃縮，殘餘物依次用200 mL乙醚和100 mL甲醇洗滌，減壓濃縮，得到2-甲基異硫脲碘酸鹽58a(325 g，白色固體)，產率：92.8%。
第二步
2-甲巰基-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯
將3-氧代吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(1 g，5.4 mmol)溶解於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(6.6 mL，49.36 mmol)中，回流2小時，減壓濃縮，殘餘物用正己烷洗滌(20 mL×3)，得到黃色固體。
將上述黃色固體溶解於40 mL乙醇中，依次加入2-甲基硫脲58a(2.35 g，10.80 mmol)和乙醇鈉(0.55 g，8.10 mmol)，回流反應5小時，50℃反應12小時，再回流反應4小時。加入30 mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到2-甲巰基-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯58b(500 mg，白色固體)，產率：34.7%。
MS m/z(ESI): 268.1[M+1]
第三步
2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將2-甲巰基-5H-吡咯[3,4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯58b(100 mg，0.37 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，冷至0℃，滴加3 mL間氯過氧苯甲酸(193 mg，0.78 mmol)的二氯甲烷溶液，0℃反應1小時，室溫反應15小時。加入40 mL飽和亞硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液的混合溶劑(V/V=1/1)，用二氯甲烷萃取(40 mL×2)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58c(90 mg，白色固體)，產率：80.4%。
MS m/z(ESI): 300.1[M+1]
第四步
2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58c(100 mg，0.33 mmol)，2-甲基吡啶-3-醇(36.50 mg，0.33 mmol)和碳酸鉀(46.10 mg，0.33 mmol)溶解於6 mL N,N-二甲基甲醯胺中，80℃反應1小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58d(71.40 mg，白色固體)，產率：65.1%。
MS m/z(ESI): 329.1[M+1]
第五步
2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
將2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58d(80 mg，0.24 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入5 mL 2.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽58e(56 mg，灰白色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 229.1[M+1]
第六步
4-[[4-氟-3-[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(70 mg，0.23 mmol)溶解於8 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(160 mg，0.41 mmol)，粗品2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽58e(56 mg，0.24 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(200μL，1.15 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-[2-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基]苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮58(51 mg，白色固體)，產率：42.9%。
MS m/z(ESI): 509.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ):δ12.61(s,1H),8.47(d,1H),8.38(d,1H),8.26(d,1H),7.98(s,1H),7.93-7.73(m,2H),7.60(t,1H),7.55-7.35(m,2H),7.34-7.23(m,2H),4.83(s,1H),4.76(s,1H),4.55(s,1H),4.51(s,1H),4.34(d,2H),2.27(s,3H)
實施例59
4-[[4-氟-3-(2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
2-甲磺醯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
將2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58c(100 mg，0.33 mmol)溶解於6 mL 2.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應18小時。減壓濃縮，得到粗品2-甲磺醯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽59a(78.80 mg，白色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
第二步
4-[[4-氟-3-(2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(100 mg，0.34 mmol)溶解於4 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(95 mg，0.50 mmol)，2-甲磺醯基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽59a(78.80 mg，0.34 mmol)，1-羥基苯並三唑(54 mg，0.40 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130 mg，1.01 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，加入80 mL乙酸乙酯，依次用水(20 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮59(60 mg，白色固體)，產率：37.5%。
MS m/z(ESI): 480.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.89-8.73(d,1H),8.48-8.45(m,1H),7.81-7.76(m,3H),7.44-7.41(m,2H),7.14(t,1H),5.13-5.11(d,2H),4.85-4.80(d,2H),4.32(s,2H),3.38-3.34(d,3H)
實施例60
4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步
6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]環己烷-3-甲酸第三丁酯
冰浴下，將2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯14a(2 g，11.80 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(3.47 g，14.10 mmol)，室溫反應12小時。過濾，濾餅用石油醚洗滌，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，減壓濃縮，得到粗品6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]環己烷-3-甲酸第三丁酯60a(2 g，淺黃色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第二步
3-疊氮-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
將粗品6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]環己烷-3-甲酸第三丁酯60a(2 g，10.78 mmol)溶解於40 mL甲醇和水(V/V=8:1)混合溶劑中，加入氯化銨(1.26 g，23.60 mmol)和疊氮化鈉(2.10 g，32.34 mmol)，80℃反應7小時。加入30 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品3-疊氮-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯60b(1.60 g，褐色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 129.1[M-100+1]
第三步
3-疊氮-4-丁-2-炔氧-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯
冰浴下，將粗品3-疊氮-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯60b(0.50 g，2.19 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入氫化鈉與礦物油混合物(0.14 g，60%，3.28 mmol)，反應30分鐘，加入1-溴-2-丁炔(0.3 mL，3.28 mmol)，室溫反應12小時。加入10 mL水和30 mL飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品3-疊氮-4-丁-2-炔氧-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯60c(1.60 g，褐色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 181.1[M-100+1]
第四步
5a,6,8,8a-四氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-甲酸第三丁酯
將粗品3-疊氮-4-丁-2-炔氧-吡咯烷-1-甲酸第三丁酯60c(0.60 g，2.10 mmol)溶解於12 mL二甲苯中，140℃反應7小時。減壓濃縮，得到粗品5a,6,8,8a-四氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-甲酸第三丁酯60d(0.60 g，棕色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 281.2[M+1]
第五步
4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將粗品5a,6,8,8a-四氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7(4H)-甲酸第三丁酯60d(600 mg，2.10 mmol)溶解於10 mL 2.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應4小時。減壓濃縮，得到粗品4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽60e(0.46 g，棕色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI): 181.1[M+1]
第六步
4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(275 mg，0.93mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪鹽酸鹽60e(300mg，1.38 mmol)，苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(523 mg，1.38 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.76mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並(4-甲基)-[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮60(170 mg，白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI): 461.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 9.99(s,1H),8.45-8.48(m,1H),7.73-7.82(m,3H),7.38-7.40(m,2H),7.10-7.12(m,1H),5.31-5.22(m,1H),5.00-5.19(m,1H),4.22-4.30(m,4H),4.19-4.20(m,1H),3.60-3.72(m,3H),2.29(s,3H)
實施例61 4-[[4-氟-3-(2-甲巰基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 2-甲巰基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
將2-甲巰基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58b(100 mg，0.37 mmol)溶解於4 mL二氯甲烷中，加入3 mL 2.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品2-甲巰基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽61a(45 mg，黃色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
第二步 4-[[4-氟-3-(2-甲巰基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(100 mg，0.37 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入粗品2-甲巰基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽61a(62 mg，0.37 mmol)，1-羥基苯並三唑(230 mg，0.61 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.70 mmol)，反應12小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲巰基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮61(30 mg，白色固體)，產率：19.7%。
MS m/z(ESI): 448.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.61(s,1H),8.51(d,1H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.96-7.79(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.56-7.36(m,2H),7.36-7.17(m,1H),4.75(s,2H),4.52(d,2H),4.35(s,2H),2.52(s,3H)
實施例62 4-[[3-[(4aS,7aR)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 (4aS,7aR)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪
將L-(+)-酒石酸(5.15 g，34.36 mmol)溶解於30 mL的甲醇中，加熱至60℃，滴加10 mL 4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪14e(7.50 g，34.36 mmol)的甲醇溶液，冷卻至49℃，反應30分鐘。冷卻至0℃，過濾，固體用冷卻的300 mL乙醇和甲醇(V/V=2:1)混合溶劑洗滌，得到的粗產物用50 mL甲醇再結晶，將再結晶母液減壓濃縮，所得殘餘物溶解於50 mL水中，滴加6 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為12，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液壓濃縮，得到(4aS,7aR)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪62a(1.60 g，無色油狀物)，產率：42.6%。
第二步 (4aS,7aR)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將(4aS,7aR)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪62a(1.60 g，7.30 mmo1)溶解於50 mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(2.40 g，11 mmo1)和三乙胺(2 mL，14.60 mmol)，反應12小時。加入50 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aR)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62b(3.07 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第三步 (4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將粗品(4aS,7aR)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62b(3.07 g，9.60 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入300 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，2 bar下反應12小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62c(2 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第四步 (4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將粗品(4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62c(2g，8.76mmol)溶解於100mL二氯乙烷中，加入37%甲醛溶液(1.40g，17.52mmol)，反應1小時，冷卻至0℃，加入三乙醯基硼氫化鈉(4.64g，21.90mmol)，室溫反應12小時。加入80 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62d(1.80 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第五步 (4aS,7aR)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將粗品(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯62d(1.80 g，7.40 mmol)溶解於50 mL 4 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應12小時。反減壓濃縮，得到粗品(4aS,7aR)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽62e(1.76 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 4-[[3-[(4aS,7aR)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(2.45 g，8.20 mmol)溶解於60 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(3.73 g，9.80 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(4.7 mL，28.7 mmol)和粗品(4aS,7aR)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽62e(1.76 g，8.20 mmol)，反應12小時。加入100 mL飽和碳酸鈉溶液和100 mL二氯甲烷，分離有機相，減壓濃縮，所得殘餘物中加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aS，7aR)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮62(2.80 g，白色固體)，產率：80.9%。
MS m/z(ESI): 423.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.46(s,1H),8.52-8.50(m,1H),7.82-7.80(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.09-7.06(m,1H),4.33-4.31(m,2H),4.18-4.07(m,1H),3.95-3.65(m,5H),3.53-3.46(m,2H),3.33-3.18(m,2H),2.49(s,3H)
實施例63 4-[[4-氟-3-(2-甲氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 2-甲氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將2-甲磺醯基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯58c(50 mg，0.17 mmol)溶解於4 mL甲醇中，反應10分鐘，加入氫化鈉與礦物油混合物(10 mg，60%，0.22 mmol)，反應3小時，滴加0.5 mL水，減壓濃縮，加入70 mL乙酸乙酯，用水(10 mL)和飽和氯化鈉溶液(15 mL×2)洗滌。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品2-氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯63a(30 mg，褐色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
MS m/z(ESI): 252.1[M+1]
第二步 2-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽
將2-甲氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯63a(78 mg，0.31 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷中，加入2 mL 2.5 M氯化氫的1,4-二噁烷溶液，反應12小時。減壓濃縮，得到粗品2-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽63b(31 mg，白色固體)，產物不經分離直接用於下步反應。
第三步 4-[[4-氟-3-(2-甲氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(90 mg，0.30 mmol)溶解於8 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入粗品2-甲氧基-6,7-二氫-5H-吡咯並[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽63b(50 mg，0.31 mmol)，1-羥基苯並三唑一水物(210 mg，0.56 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.55 mmol)，反應12小時。加入15 mL水，用乙酸乙酯萃取(25 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[4-氟-3-(2-甲氧基-5,7-二氫吡咯並[3,4-d]嘧啶-6-羰基)苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮63(20 mg，白色固體)，產率：11.5%。
MS m/z(ESI): 432.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 ): δ 12.59(s,1H),8.45(d,1H),8.25(d,1H),7.97(d,1H),7.99-7.79(m,1H),7.78-7.64(m,1H),7.57-7.37(m,2H),7.35-7.17(m,1H),4.73(d,2H),4.49(d,2H),4.35(s,2H),3.89(s,3H)
實施例64 4-[[3-[(4aR,7aS)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
第一步 (4aR,7aS)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪
將D-(-)-酒石酸(5.15 g，34.36 mmol)溶解於30 mL的甲醇中，加熱至60℃，滴加10 mL 4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪14e(7.50 g，34.36 mmol)的甲醇溶液，冷卻至49℃，反應30分鐘。冷卻至0℃，過濾，固體用冷卻的300 mL乙醇和甲醇(V/V=2:1)混合溶劑洗滌，得到的粗產物用50 mL甲醇再結晶，將再結晶母液減壓濃縮，所得殘餘物溶解於50 mL水中，滴加6 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為12，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液壓濃縮，得到(4aR,7aS)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪64a(1.80 g，無色油狀物)，產率：48.0%。
第二步 (4aR,7aS)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將(4aR,7aS)-4-苄基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪64a(1.80 g，8.20 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(2.70 g，12.40 mmol)和三乙胺(2.3 mL，16.40 mmol)，反應12小時。加入50 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aS)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64b(2.60 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第三步 (4aR,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將粗品(4aR,7aS)-4-苄基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64b(2.60 g，8.16 mmol)溶解於60 mL甲醇中，加入260 mg 10%鈀/碳，氫氣置換三次，2 bar下反應4小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64c(1.80 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第四步 (4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯
將粗品(4aR,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64c(1.80 g，7.88 mmol)溶解於60 mL二氯乙烷中，加入37%甲醛溶液(1 mL，11.80 mmol)，反應1小時，冷卻至0℃，加入三乙醯基硼氫化鈉(5 g，23.60 mmol)，室溫反應12小時。加入80 mL飽和碳酸鈉溶液，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64d(2 g，無色油狀物)，產物不經分離直接用於下步反應。
第五步 (4aR,7aS)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽
將粗品(4aR,7aS)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-甲酸第三丁酯64d(2 g，8.25 mmol)溶解於50mL 4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液中，反應24小時。減壓濃縮，得到粗品(4aR,7aS)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽64e(1.76 g，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 4-[[3-[(4aR,7aS)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮
將2-氟-5-[(4-氧代-3H-酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸1c(2.09 g,7 mmol)溶解於60 mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(3.18 g，8.40 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(4 mL，24.50 mmol)和(4aR,7aS)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪鹽酸鹽64e(1.52 g，7 mmol)，反應24小時。加入100 mL飽和碳酸鈉溶液和100 mL二氯甲烷，分離有機相，減壓濃縮，所得殘餘物中加入100 mL水，用乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到4-[[3-[(4aR,7aS)-4-甲基-氟-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯並[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羰基]-4-氟-苯基]甲基]-2H-酞嗪-1-酮64(1.50 g，白色固體)，產率：50.8%。
MS m/z(ESI): 423.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.46(S,1H),8.52-8.50(m,1H),7.82-7.80(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.09-7.06(m,1H),4.33-4.31(m,2H),4.18-4.07(m,1H),3.95-3.65(m,5H),3.53-3.46(m,2H),3.33-3.18(m,2H),2.49(s,3H)
實施例65 4-[4-氟-3-((5aR,8aR)-4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮48(550 mg，1.23 mmol)經HPLC手性分離純化，得到4-[4-氟-3-((5aR,8aR)-4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮65(240 mg，白色固體)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI): 446.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD-d 4 ): δ 8.35-8.38(d,1H),7.82-7.96(m,3H),7.63(s,1H),7.46-7.53(m,1H),7.44-7.45(m,1H),7.20-7.45(m,1H),5.27-5.35(m,1H),5.06-5.15(m,1H),4.57-4.61(m,1H),4.40(s,2H),4.13-4.16(m,2H),3.49-3.74(m,3H)
實施例66 4-[4-氟-3-((5aS,8aS)-4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮
將4-[4-氟-3-(4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮48(550 mg，1.23 mmol)經HPLC手性分離純化，得到4-[4-氟-3-((5aS,8aS)-4,5a,6,7,8,8a-六氫吡咯並[3,4-b][1,2,3]三唑並[1,5-d][1,4]噁嗪-7-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮66(290 mg，白色固體)，產率：99.9%。
MS m/z(ESI): 446.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD-d 4 ):δ8.35-8.37(d,1H),7.83-7.96(m,3H),7.62(s,1H),7.46-7.53(m,1H),7.44-7.45(m,1H),7.20-7.45(m,1H),5.28-5.35(m,1H),5.06-5.16(m,1H),4.61-4.63(m,1H),4.40(s,2H),4.12-4.16(m,2H),3.50-3.74(m,3H)
測試例： 生物學評價 例1 PARP酶活性測定實驗
下面的體外篩選試驗是用來測定本發明化合物對於PARP酶活性的抑制作用。
以下所述的實驗藉由使用TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒(TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit，貨號.No4690-096-K)來測定發明化合物對PARP酶活性的抑制作用。實驗基於PARP參與的DNA修復過程需要消耗NAD+，NAD+同時在另一反應中被用於將無螢光活性的基質催化成高螢光活性的分子，因此藉由測定螢光信號的增強程度，可得知反應體系中NAD+的水準，從而計算測試化合物對PARP酶活性的抑制程度。
實驗的詳細操作以及所用的試劑的配製，如反應混合液(reaction mix)，迴圈反應混合液(cycling mix)及緩衝液(buffer)等，可參照TREVIGEN HT F同源聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶抑制試劑盒說明書。
實驗步驟簡述如下：測試化合物溶解於二甲基亞碸，隨後用1x緩衝液稀釋到實驗所需濃度。首先向圓底96孔板中加入25μL，200 nM，NAD+溶液，隨後加入1μL測試化合物溶液並設置複孔對照。之後向各孔中加入25μL含有DNA，PARP酶和反應緩衝液的反應混合液。在室溫溫育30分鐘後，向各孔中加入50μL迴圈反應混合液，避光條件下，室溫溫育15至40分鐘。隨後加入50μL終止液，在酶標儀上讀取各孔的螢光值(Ex544 nm，Em590 nm)。藉由NAD+標準曲線方程可計算出化合物對PARP酶活性的抑制率。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下的抑制率計算得出。
例2細胞增殖抑制實驗
下面的實驗用於在體外條件下測定本發明所述化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞株MDA-MB-436細胞的增殖抑制活性。
以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對三陰性表型的乳腺癌細胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值來表示。
實驗方案簡述如下：首先以DMEM F12附加10% FBS(均購於Gibco)作為完全培養基，將MDA-MB-231和MDA-MB-436細胞以適宜的細胞密度(e.g. 3000個/mL medium)接種於96孔培養板上，在37℃，5% CO2條件下，在恒溫培養箱內培養過夜。測試化合物首先用DMSO溶解，隨後用不含FBS的培養基稀釋到實驗所需的濃度。待細胞貼壁後，將原有培養基更換為加入了一系列梯度濃度受試化合物(一般為7或9個濃度點)溶液的新鮮培養基。此後，將細胞培養板在37℃，5% CO2條件下繼續培養72個小時。72小時後，採用CCK8(Cell Counting Kit-8,貨號：CK04，購於Dojindo)方法測定化合物對於細胞增殖的抑制活性。
化合物的IC50值可藉由不同濃度下受試化合物對於細胞增殖的抑制數值計算得出。
結論：本發明較佳化合物對MDA-MB-436細胞抑制增殖具有明顯的抑制活性。
藥物代謝動力學評價 測試例1　本發明實施例8、實施例18和實施例62化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠分別灌胃和靜脈注射給予實施例8化合物、實施例18化合物和實施例62化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1　試驗藥品
實施例8化合物、實施例18化合物和實施例62化合物
2.2　試驗動物
健康成年SD大鼠24隻，雌雄各半，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2003-0002。
2.3　藥物配製
灌胃給藥組：稱取一定量藥物，加入二甲基亞碸0.5 mL溶解，後加入生理鹽水至10 mL，配置成1.5 mg/mL；靜脈注射給藥組：稱取適量藥物，後加入0.5%羧甲基纖維素鈉配製成1.5 mg/mL混懸液。
2.4給藥
健康成年SD大鼠24隻，雌雄各半，禁食過夜後分別灌胃給藥，給藥劑量均為15.0 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。
2.5　樣品採集
灌胃給藥組：於給藥前及給藥後0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0,7.0,9.0,12.0,24.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘，離心20分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
靜脈注射給藥組：於給藥前及給藥後2分鐘，15分鐘，0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘，離心20分鐘分離血漿，於一20℃保存。
3.　操作
取給藥後各時刻的大鼠空白血漿各20μL，加入內標溶液50μL，甲醇140μL，混勻後渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉/分鐘)，取上清液20μL進行LC-MS/MS分析。主要藥物代謝動力學參數採用DAS 2.0軟體計算。
4、藥物代謝動力學參數結果 本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明實施例化合物藥物代謝數據較好，藥物代謝動力學性質明顯改善。
抑瘤作用評價 測試例1測試本發明化合物對小鼠的抑瘤作用 1.　實驗目的
測試本發明化合物與替莫唑胺(TMZ)聯合給藥後對人結腸癌SW620移植瘤移植瘤裸小鼠的療效。
2.　受試藥物 實施例化合物 3.　實驗動物
BALB/cA-nude裸小鼠，SPF，16至20g，♀，購自上海西普爾．必凱實驗動物有限責任公司。合格證號：SCXK(滬)2008-0016。
4.　實驗步驟 4.1　裸小鼠實驗室環境適應三天。 4.2　裸小鼠右肋部皮下接種結腸癌SW620細胞(5×106/只)，腫瘤生長10天，長至339±132 mm3後將動物隨機分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見下表。每週測量2至3次瘤體積，稱體重，記錄資料。 腫瘤體積(V)計算公式為：
V=1/2×a×b2
其中a、b分別表示長、寬。
抑瘤率(%)=(C-T)/C(%)
其中：T、C分別為實驗結束時的實驗組(待測化合物)及空白對照組的腫瘤體積。
5.給藥方案、給藥劑量和實驗結果
結論：抑瘤率%資料範圍表示：“+”：50%至60%；“++”：60%至80%；“+++”：80%至100%。本發明待測的化合物與TMZ聯用對結腸癌SW620細胞具有很好的抑瘤率，大部分高於60%。

Claims (27)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R6和R7各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，或R6和R7一起形成氧代；環原子D或E各自獨立地選自C或N原子；當n為1時，D和E彼此相連接成6至10員環X，成環時符合價鍵理論，該6至10員環X選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；當n為2時，D和E彼此相連接成5至10員環X，成環時符合價鍵理論，該5至10員環X選自環烷基、雜環基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0，1或2；n為1或2；且p為0，1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(II)所述的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；環原子D或E各自獨立地選自C或N原子；D和E彼此相連接成6至10員環X，成環時符合價鍵理論，該6至10員環X選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且所述雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m為0，1或2；且p為0，1或2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自N原子或C原子；條件是，Y、Z、G或J不同時為N原子，同時，任意相連的三個環原子不能同時為N原子；當Y、Z、G和J選自N原子時，則無取代；當Y、Z、G和J選自C原子時，則Y、Z、G和J各自獨立地任選進一步被選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；條件是，Y、Z、G或J不同時為N(R11)，同時，任意相連的三個環原子不能同時為N(R11)；同時，Y、Z、J或G選自N(R11)或C(R11)(R12)時，任意相鄰的兩個環原子可以形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且所述雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11和R12各自獨立選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；Y、Z、G和J各自獨立地選自O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；其中：J是O原子或N(R11)，G是C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是O原子、N(R11)或C(R11)(R12)；J是C(R11)(R12)，G是N(R11)或C(R11)(R12)，Z是C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；J是C(R11)(R12)，G是C(R11)(R12)，Z是N(R11)或C(R11)(R12)，Y是C(R11)(R12)；同時，Y、Z、J或G選自N(R11)或C(R11)(R12)時，任意相鄰的兩個環原子可以形成一個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R11和R12各自獨立選自氫原子、烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10，其中烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；m選自0，1或2；且p選自0，1或2。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽： 其中：A和B與相連接的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R1、R2、R3或R4各自獨立選自氫原子、鹵素、羥基、烷基、氰基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基或烷氧基各自獨立任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；R5選自氫原子、羥基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-C(O)R8或-C(O)NR9R10，其中該烷基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基的取代基所取代；D和E各自獨立地選自N或C原子；D和E彼此相連接成5至10員環X，成環時符合價鍵理論，該5至10員環X選自環烷基、雜環基或雜芳基，其中該環烷基、雜環基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、苄基、氧代、-OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或苄基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氧代、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-O(CH2)pC(O)OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NHC(O)R8、-NR9R10、-OC(O)NR9R10或-C(O)NR9R10的取代基所取代；R8選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R9或R10各自獨立選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R9和R10與相連接的氮原子形成雜環基，其中該雜環基內含有一個或多個N、O或S(O)m雜原子，並且該雜環基任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m選自0，1或2；且p為0，1或2。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成芳基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A和B與相連接的碳原子一起形成苯基。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為鹵素，較佳為氟原子。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氟原子。
  12. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、R2、R3或R4各自獨立地為氫原子。
  13. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R2、R3或R4各自獨立地為氫原子，R1為鹵素。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為氟原子。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R6或R7各自獨立地為氫原子，或R6和R7一起形成一個氧代。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物選自：
  17. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括： 將通式(IA)化合物任選水解成羧酸與通式(IB)化合物或其鹽反應反應，得到通式(I)化合物；其中：Ra選自鹵素、羥基或烷氧基；A，B，D，E，環X，n，R1至R7的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  18. 一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑。
  19. 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抑制PARP的藥物。
  20. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物，其作為抑制PARP的藥物。
  21. 一種抑制PARP的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物。
  22. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
  23. 如申請專利範圍第1至16項任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物，其作為在癌症治療過程中作為輔劑或者用於使腫瘤細胞對電離輻射或化療變得敏感的藥物。
  24. 一種申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，其中該癌症為乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
  25. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物，其作為治療癌症的藥物，其中該癌症選自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肝癌或結腸癌。
  26. 一種治療癌症的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的申請專利範圍第1至16項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或如申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物。
  27. 一種申請專利範圍第19、22或24項中任一項所述的用途，其中該藥物進一步與治療有效劑量的選自下列的藥物聯合應用：替莫唑胺、阿黴素、紫杉醇、順鉑、卡鉑、達卡巴嗪、拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或貝伐單抗。
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