TW201117838A - (Z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability - Google Patents

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201117838 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 夕⑺本,發-月係關於含有通常被稱為特立氟胺(Teriflunomide) 、匕基"'丁烯酸-(4’-三氟甲基苯基醯胺的 罹:串㈣二及製備其之方法’利用此類組成物於治療 ^疾病之個體的方法，特別指罹患全身性紅 2、k 11和植物抗宿主病或多發性硬化症或類風濕性 關卽炎。 【先前技術】 (^-2·氰基_3·縣小2-烯酸_(4'·三氟甲基苯基)-醯胺 (考寸立氟胺）具有§兒明於式I的構造：

CN

用於治療慢性移植物抗宿主病的（z) _ 2 _氰基_ 3 _羥基-丁 -2-烯酸-(4·-三氟甲基苯基)_醯胺（特立氟胺，式1；)為199〇年 10月23日批准的美國專利4,965,276、1997年10月21曰 批准的美國專利5,459，163和1997年10月21日批准的美 國專利5,679,709中所揭示有效用於治療特別指紅斑狼瘡 之自體免疫性疾病的組成物。特立氟胺已顯示對各種免疫 細胞和細胞株具有抗增生效應（Cherwinski H.M.等人，j P/zarmaco/. Exp. TTzer. 1995，272 : 460〜8 ; PrkashA.等人， 201117838 1999，58(6): 1137〜66; Bartlett R.R·等人，m·⑽ 1991，32(1〜2) : 10〜21)。此外，其可抑制二氫乳清酸脫氫 酶(DHOD) ’其為一種基本上用於合成嘧啶的酵素(Bruneau J-M 等人’所oc/zem. J. 1998,36:299〜303)。歐洲專利 1381356 B1中揭示利用特立氟胺於製造用於治療多發性硬化症的 藥物，其中該藥物係被口服投藥。國際專利申請案w〇 2007/ 118684中揭示一種含有機或無機酸以改善安定性的 來氟論胺(Leflunomide)固體醫藥組成物。該組成物與市隹

Arava®錠劑比較顯示來氟諾胺可被些微分解成特立氟胺。 每顆含10mg來氟諾胺的錠劑可產生從〇.〇2至〇 511mg的 特立氟胺。就150mg的錠劑總質量而言，特立氟胺將低於 0.35%。 _ ' 已發展出一種用於臨床研究的特立氟胺固體醫藥調配 物。安定性試驗期間的一項觀察發現大量增加具有式π構 造之2_氰基三氟曱基苯基）乙醯胺的降解物：

式II 0

CF "亥固體醫藥調配物[特立氟胺7mg錠劑，A1/PVC泡殼 包裝’储存於25±2°c* 60%相對濕度{尺11}]於室溫下儲存 一月之後’其2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺的濃度 可冋達0.2%。其他降解物為4_三氟曱基苯胺。 201117838 本發明的目的為尋找一種不會增加2-氰基-N-(4-三氟 甲基苯基）乙醯胺或4-三氟甲基苯胺(4-TFMA)濃度之缺點 的特立氟胺固體醫藥調配物。 已發現一些不含二氧化矽膠體的特立氟胺固體醫藥調 配物不具有增加形成2-氰基-N-(4-三氟曱基苯基）乙醯胺和 4-TFMA的上述缺點。 已進一步發現該不含二氧化矽膠體的特立氟胺固體醫 藥調配物加入酸性反應化合物的優點。 亦已另外發現含二氧化矽膠體的特立氟胺固體調配物 加入酸性反應化合物的優點。 【發明内容】 發明摘述 本發明係一種固體醫藥組成物，其含有約1至30%重 量/重量(w/w)的特立氟胺，或其醫藥上可接受鹼加成鹽；約 5至20%重量/重量的分解劑；約0至40%重量/重量的黏合 劑；約0.1至2%重量/重量的潤滑劑；以及其餘百分比為稀 釋劑，但該固體醫藥組成物不含二氧化矽膠體。 本發明的第二態樣係一種固體醫藥組成物，其含有約 1至20%重量/重量的特立氟胺，或其醫藥上可接受鹼加成 鹽；約5至20%重量/重量的分解劑；約0至30%重量/重量 的黏合劑；約0.1至2%重量/重量的潤滑劑；約1至20% 重量/重量的酸性反應化合物；以及其餘百分比為稀釋劑。 本發明的第三態樣係一種固體醫藥組成物，其含有約 1至20%重量/重量的特立氟胺，或其醫藥上可接受鹼加成 201117838 鹽；約5至20°/°重量/重量的分解劑；約〇至30%重量/重量 的黏合劑，約0.1至2%重量/重量的潤滑劑；約j至2〇% 重罝/重罝的酸性反應化合物；約0.1至0.5%重量/重量的二 氧化石夕膠體；以及其餘百分比為稀釋劑。 發明之詳細說明 根據本發明所製備的固體醫藥組成物含有： a) 約1至30%重量/重量的特立氟胺，或其醫藥上可 接受驗加成鹽； b) 約5至20%重量/重量的分解劑； c) 約〇至40%重量/重量的黏合劑； d) 約0.1至2%重量/重量的潤滑劑；以及 e) 其餘百分比為稀釋劑； 該固體醫藥組成物不含有二氧化矽膠體。 此處所使用的名詞具有本專利說明書中所定義的意 義。 「二氧化矽膠體」係次微米燻矽，亦稱為熱解矽石， 其係一種非結晶、細顆粒、低密度及高表面積的二氧化矽。 主要粒徑係從5至50nm。該顆粒為不滲透並且具有從50 至600 m2/g的表面積。其可獲得自例如Evonik工業公司的 商品 Aeorsil 200 Pharma[Evonik Degussa GmbH，無機材 料，WeissfrauenstraBe 9,60287 Frankfurt 市，德國]或 Cabot 公司美國麻州Boston市總部的商品CAB-O-SIL M-5P/5DP。 201117838 「降解物」指製備單位劑型之後所產生的藥 利用如技術中所習知的反相HPLC技術分* t 土村料。 雜質和降解物。 卒取樣本的 「醫藥上可接受鹼加成鹽」係特立氟胺化人 無毒性有機或無機鹼加成鹽。形成適當鹽的典^勿的任何 括氫氧化鉀、氫氧化鈉、L-離胺酸或氫氧化舞、垔無機鹼包 「病患」意指溫血動物，舉例如大氣、 貓、天竺鼠和靈長類動物，如人類。 大、 「治療」或「處理」意指任何的治療包括， 於缓和症狀、暫時或永久地消除導致該症狀的但不侷限 防或減慢症狀和所述疾病或病症惡化的出現。’、因’或預 「治療有效量」意指該化合物可有效> 或病症的用量。 療该所稱疾病 「立體異構物」係個別分子其原子僅在处 同方向之全部異構物的一般名詞。其包括^上具有不 (enantio-mers)、幾何（順/反）異構物，以及具有見像異構物 掌中心的化合物之異構物，其相互間並非為上對 構物；diastereoisomers)。 兄像（非鏡像異 「特立氟胺」係化合物（Z)-2-氰基羥基- ^ -(4，-三氟ψ基苯基)_醯胺的通用名稱。可使用學:·2-婦酸 的特立氟胺，或其可經過改變顆粒物理性質的加 =成形式 該材料可藉由技術中已知的任何方法研磨。0工。例如， λ., ( % m加工的非 徘他性實例包括機械研磨和噴磨。該產生顆輪可直 化學製備特立氟胺的加工或研磨作業之後，較佳為平均Λ才自 201117838 徑在1至ΙΟΟμιη範圍的顆粒。較佳為使用該從丨至ι〇〇μΐΏ 的特立氟胺顆粒製備固體醫藥組成物’其特別指在約丨至 10%重量/重量的特立氟胺。 已揭示特立氟胺的合成方法，以及可藉由熟習本領域 之技術者所習知的方法完成。例如，1999年11月23曰批 准之美國專利案5,990，141中所揭示的合成方法。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約2至 15%重量/重量特立氟胺以及如上述b)至e)項中所定義相同 數量分解劑、黏合劑、潤滑劑和稀釋劑之其他成分的固體 醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約7至 15%重量/重量分解劑以及如上述幻和幻至e)項中所定義相 同數量特立氟胺、黏合劑、潤滑劑和稀釋劑之其他成分的 固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約15 至35%重量/重量黏合劑以及如上述a)、b)、d)和e)項中所 定義相同數量特立氟胺、分解劑、潤滑劑和稀釋劑之其他 成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約〇」 至1.0%重量/重量潤滑劑以及如上述a)至c)和e)項中所定 義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑和稀釋劑之其他成 分的固體醫藥組成物。 分解劑的實例為缓甲基纖維素、低取代經丙基纖維 素、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉、曱 201117838 基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、褐藻酸納、 ;殿粉乙醇酸鋼，或一或多種該分解劑的混合物。 黏合劑的實例為阿拉伯膠、羧曱基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥丙基曱基 纖維素、麥芽糖糊精、曱基纖維素、褐藻酸鈉、預糊化澱 粉、例如馬鈐薯、玉米或穀物的殿粉以及玉米蛋白，或一 或多種5亥黏合劑的混合物。 潤滑劑的實例為硬脂酸鈣、棕橺硬脂酸甘油酯、苯曱 酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、 硬月曰k辞和硬脂酸鎂，或一或多種該潤滑劑的混合物。 稀釋劑的實例為纖維素、醋酸纖維素、葡萄糖結合劑 (dextrates)、糊精、右旋糖、果糖、吡喃葡糖基_d· 甘露糖醇、棕橺硬脂酸甘油g旨、氫化植物油、白陶土 糖醇、乳糖單水合物、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糖 麥芽糖、預糊化澱粉、氯化納、山梨糖醇、殿粉、嚴糖.、 滑石粉和木糖醇，或—❹觀稀_的混合物。 桊钐3的進一穸具媸霄施例係關於一種固體 物^含有從2至15%重量/重量特立氟胺、7至i5%M 重I延自-或多種微晶纖維素或澱粉乙醇賴的分 15至35%重量/重量選自—或多種經丙基纖維素或玉^ 粉的黏合劑、（U至哪重量/重量選自硬脂酸鎖的^ 劍以及其餘百分比為選自乳糖單水合物之稀釋劑。 本發明的進一步具體實施例係關於一種固體醫藥組 物，其含有： 市、、 201117838 A) 約1至20%重量/重量的特立氟胺，或其醫藥上 可接受驗加成鹽； B) 約5至20%重量/重量的分解劑； C) 約0至30%重量/重量的黏合劑； D) 約0.1至2%重量/重量的潤滑劑； E) 約1至20%重量/重量的酸性反應化合物；以及 F) 其餘百分比為稀釋劑。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約2至 15%重量/重量特立氟胺以及如上述B)至F)項中所定義相 同數量分解劑、黏合劑、潤滑劑、酸性反應化合物和稀釋 劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約7至 15%重量/重量分解劑以及如上述A)和C)至F)項中所定義 相同數量特立氟胺、黏合劑、潤滑劑、酸性反應化合物和 稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約15 至30%重量/重量黏合劑以及如上述A)、B)和D)至F)項中 所定義相同數量特立氟胺、分解劑、潤滑劑、酸性反應化 合物和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約0.1 至1.0%重量/重量潤滑劑以及如上述A)至C)、E)和F)項中 所定義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、酸性反應化 合物和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約3至 201117838 20%重量/重量酸性反應化合物以及如上述A)至D)和F)項 中所定義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、潤滑劑和 稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 酸性反應化合物的實例為檸檬酸、醋酸、乙醇酸、乳 酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、 酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、經基馬來酸、苯曱酸、經基 苯曱酸、苯乙酸、桂皮酸、水揚酸、2-苯氧基苯甲酸、對 甲苯續酸以及石黃酸，例如曱續酸和2-經基乙石黃酸，或一或 多種該酸性反應化合物的混合物。 將特立氟胺混合該分解劑、黏合劑、潤滑劑和稀釋劑 成分，以獲得本發明終混合物内之特立氟胺和該其他成分 的濃度，以及最後混合酸性反應化合物。於本發明進一步 具體實施例中’當水被吸收入該醫藥組成物内或當少量水 被加入該醫藥，組成物時’含有如上述定義A)至F)成分的固 藥組成物顯示pH4 5至pH2 〇。本發明的進一步具體 只把例中，合有如上述定I A)_i_ F)成分的固體醫藥組成物 顯示約pH 3至約ρΗ 2。 1由將顆鍵劑洛解於約1 mi的純水内以進行pH之 測疋’以pH敏感探針測定其上清液的阳。 物，的進—步具體實施例係關於-種固體醫藥組成 A) '、、勺1至20%重量/重量的特iL氟胺，或其醫藥上 可接受鹼加成鹽； B) 約5至重量/重量的分解劑； 201117838 C) 約0至30%重量/重量的黏合劑； D) 約0.1至2%重量/重量的潤滑劑； E) 約1至20%重量/重量的酸性反應化合物； F) 約0.1至0.5%重量/重量的二氧化矽膠體；以及 G) 其餘百分比為稀釋劑。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約2至 15%重量/重量特立氟胺以及如上述B)至G)項中所定義相 同數量分解劑、黏合劑、潤滑劑、酸性反應化合物、二氧 化矽膠體和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約7至 15%重量/重量分解劑以及如上述A)和C)至G)項中所定義 相同數量特立氟胺、黏合劑、潤滑劑、酸性反應化合物、 二氧化矽膠體和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約15 至30%重量/重量黏合劑以及如上述A)、B)和D)至G)項中 所定義相同數量特立氟胺、分解劑、潤滑劑、酸性反應化 合物、二氧化矽膠體和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成 物。 本發明的進>步具體實施例係關於一種含有從約0.1 至1.0%重量/重量潤滑劑以及如上述A)至C)、E)和G)項中 所定義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、酸性反應化 合物、二氧化矽膠體和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成 物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約3至

S 12 201117838 2〇%重量/重量酸性反應化合物以及如上述A)至D)和F)、 G)項中所定義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、潤滑 劑、二氧化石夕谬體和稀釋劑之其他成分的固體醫藥组成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約0.2 至0.4%重量/重量二氧化矽膠體以及如上述A)至e)和G) 項中所定義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、潤滑劑、 酸性反應化合物和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 本發明的進一步具體實施例係關於一種含有從約0.3% 重量/重量二氧化矽膠體以及如上述A)至E)和G)項中所定 義相同數量特立氟胺、分解劑、黏合劑、潤滑劑、酸性反 應化合物和稀釋劑之其他成分的固體醫藥組成物。 將特立氟胺混合該分解劑、黏合劑、潤滑劑、二氧化 石夕膠體和稀釋劑成分’以獲得於本發明終混合物内之特立 氟胺和該其他成分的濃度’以及最後混合酸性反應化合 物。於本發明的進一步具體實施例中，當水被吸收入該醫 藥組成物内或當少量水被加入該醫藥組成物時，含有如上 述定義A)至G)成分的固體醫藥組成物顯示4.5至2.0之pH 值。本發明的進一步具體實施例中，含有如上述定義A)至 G)成分的固體醫藥組成物顯示之pH值約pH 3至約pH 2。 為提供可形成適當單位劑型的特立氟胺調配物，根據 本發明固體醫藥組成物的特立氟胺和其他成分可被混合成 粉末。可利用技藝中已知的任何混合技術進行混合。該混 合的進行較佳為利用高剪力混合機、V型混合機（或其他雙 筒混合機）、料斗混合機或或Turbula混合振盪機。一般先 13 201117838 :。二、加潤'月劑的充足時間進行混合以確<呆能完全混 i: -旦完段ΐ暫(約1〜1〇分鐘)混合期加入潤滑 ^ μ此^，藉由技藝中已知的程序製備該單位 ㈣錠機或膠囊充填機製備該單位劑 二吞服、專有-於 士私或者’湘下㈣備特立氟㈣顆粒以及©體醫筚组 成物之其他^分的巍方法，其步驟包括：条、、且 (a)此合特立氟胺與稀釋劑和任選的一些或全部終 組成物所需的其餘賦形劑。這些其他劑 黏合劑、分解劑、潤滑劑、酸性反應.化合物和二 氧化矽膠體； ()步驟⑷材料在攪拌之下加人粒化溶劑。較佳的粒 化溶劑包括水、乙醇、異丙醇及其組合。粒化溶 可加入技藝中已知的其他成分。此類添加物的 實例為黏合劑、酸性反應化合物、濕潤劑、安定 劑和緩_。可利用技㈣已知技術粒化該溶 劑。於攪拌下粒化該溶劑的較佳方法包括高剪力 造粒、低剪力造粒、流化床造粒和押出造粒； (c)或者，來自步驟(b)的材料可被軋碎 '研磨或篩 分。然後乾燥此濕顆粒，較佳為利用空氣乾燥、 流化床乾燥、烘箱乾燥或微波乾燥。較佳為在不 超過約60°C的乾燥溫度之下進行乾燥； (句此顆粒可視需要被研磨或篩分； 201117838 $ 將該顆粒混合其他賦形劑；以及 勝且成物形成任選的單位劑型，較佳為键劑或 該製成的劑型可選擇性地被塗佈外膜以且π & I 有或易於辨別的外觀及/或保外如易於呑服、專 而言然中！知的程序包裝該終劑型。就本發明 鉦ί焊：：二:佳為箔-箔冷軋型泡殼、塑膠泡殼或具有或 的f封瓶。龍為使用水蒸汽渗透率低於0.25 g/m /天的泡殼包裳材料。 - 制剂7用Λ產生治療有效量之生物可彻化合物的任何 1或模式投與根據本發明的固體#藥組成物，包括口 服上舌下、頻内、經皮、鼻内、肛門内、局部等。熟習製 備調配物技藝的技術者可視被m病的特殊性質、疾病 的病+程、病患的狀況和其他相關情況決定適當的投藥劑型 和模式。例如，請看雷明登(Remington)製藥科學，第以 版’ Mack出版公司（1990)。 本發明的固體醫藥組成物可經由口服投與，例如以錠 劑、喉錠、膠囊、藥片、口香糖等的劑型。 其他單位劑型可能含有可改變該劑型物理性質的其他 各種材料，例如包膜鍵劑。因此，鍵劑或藥丸可以例料 丙基甲基纖維素基包衣、糖、蟲膠、或其他腸溶包衣劑^ 姊。 土 可產生治療效果的特立氟胺劑量範圍視嚴重程度、病 患本身、患者的潛在性疾病和共同投與的其他藥物而定。 15 201117838 .通常，可魏特立氟㈣療活性_量騎 0.001 至約 100mg/天。 本發明的固體醫藥組成物適合用於治療例如急性免疫 性疾病如敗血症、過敏症、移植物對宿主反應、宿主對移 植物反應；自體免疫性疾病如類風濕性關節炎、全身性紅 斑狼瘡，Μ發性硬化症、牛皮癬、氣喘、#祕、鼻炎 和虹膜炎；癌症疾病如肺癌、白血病、㈣癌、惡性肉;、 卡氏(Kaposi’s)肉瘤、腦膜瘤、腸道癌、淋巴結癌、腦瘤、 乳癌、胰臟癌、前列腺癌或皮膚癌。 田 下列#限制性實例說明發明者用於製備和使用本發明 之醫藥組成物的較佳方法。 【實施方式】 實例1製造方法 粒化用液體： 將7.5mPa*s羥丙基纖維素(HPC)和檸檬酸單水合物溶 解於219.3g的純水内並且至少攪拌3〇分鐘。不論擰檬酸 的添加量，相對水的重量，終溶液内的HPC濃度為6.4%(表 1)。 表1粒化現養體的組成 檸檬酸重量/錠 #檬酸 重量(g) 羥丙基纖 維素重量(g) 水重量 (g) 總重量 Omg檸檬酸 0 14 219.3 2.5mg檸檬酸 10 14 219.3 1433^ 5mg檸檬酸 20 14 219.3 ------1 2533 201117838 20mg檸檬酸 80 14 219.3 313ΤΓ~Ί 25mg檸檬酸 100 14 219.3 333了〜 錠劑： 1.於流化床造粒機(UNI-Glatt ’ flaP25%’進氣溫度〜23°C， 振盪間隔30秒，振蓋5秒）内將特立氟胺、乳糖或甘露 糖醇(0C和〇D)、玉米澱粉及需要時加入檸檬酸單水合 物（1D和1J)混合5分鐘； 2·於流化床造粒機(UNI-Glatt，flap 25〜30%，進氣溫度6〇 °C ’振盪間隔60秒’振盪5秒，喷灑速率〜12.5g/分鐘， 霧氣壓力lbar，喷嘴直徑〇.8mm)内，以HPC溶液且需 要時加入檸檬酸而粒化形成的混合物。過程約25分鐘； 3.於流化床造粒機（UNI-Glatt，flap 25〜30%，進氣溫度60 °C，振盪間隔60秒，振盪5秒）内，將顆粒乾燥約2〇 分鐘； 4. 通過1mm篩網調整顆粒大小，以及在Turbula攪拌機(2l 玻璃容器）内’以微晶纖維素、殿粉乙醇_或需要時以 二氧化矽膠體(實例1F〜1J)潤滑5分鐘； 5. 加^硬月曰酸鎮之後，在Τιι_&攪摔機讲玻璃容器）内 將該混合物再攪拌i分鐘。 201117838 特立氟胺(mg) 7.000 7.000 7.000 7.000 乳糖單水合物(mg) 81.000 81.000 XX XX 甘露糖醇(mg) XX XX 101.0 101.0 玉米殿粉(mg) 40.000 40.000 20.00 20.00 經丙基纖維素(mg) 3.500 3.500 3.500 3.500 質量顆粒(mg) 131.500 131.500 131.500 131.500 微晶纖維素(mg) 10.500 10.000 10.000 10.500 澱粉乙醇酸鈉（mg) 7.500 7.500 7.500 7.500 二氧化矽膠體(mg) XX 0.500 0.500 XX 硬脂酸鎂（mg) 0.500 0.500 0.500 0.500 總重量(mg) 150.000 150.000 150.000 150.000 錠劑直徑 7mm圓形雙凸面 上表中「XX」意指未添加任何成分 成 表2經檸檬酸酸化和不含二氧化矽膠體之特立氟胺的組 實例 1A 1B 1C ID 特立氟胺(mg) 7.000 7.000 7.000 7.000 乳糖單水合物(mg) 78.500 78.000 65.000 65.000 玉米澱粉(mg) 40.000 38.000 31.000 31.000 檸檬酸（固體)(mg) XX XX XX 5.000 擰檬酸(溶解)(mg) 2.500 5.000 25.000 20.000 經丙基纖維素(mg) 3.500 3.500 3.500 3.500 質量顆粒(mg) 131.500 131.500 131.500 131.500 微晶纖維素(mg) 10.500 10.500 10.500 10.500 澱粉乙醇酸鈉（mg) 7.500 7.500 7.500 7.500 二氧化砍膠體(mg) XX XX XX XX 硬脂酸鎂（mg) 0.500 0.500 0.500 0.500 18 201117838 總重量(mg) 150.000」 150.000 150.000 150.000 錠劑pH 3.3 2.9 2.2 2.2 錠劑直徑 7mm圓形雙凸面 上表中「XX」意指未添加任何成分 表3經檸檬酸，化和含二氧化矽膠_之特立氟紐杰 實例 1Α 1B 1C ID 特立說胺(mg) 7.000 7.000 7.000 7.000~ 乳糖單水合物(mg) 78.500 78.000 65.000 65.000 玉米澱粉(mg) 40.000 38.000 31.000 31.000 擰檬酸（固體)(mg) XX XX XX 5.000 檸檬酸(溶解)(mg) 2.500 5.000 25.000 20.000— 經丙基纖維素(mg) 3.500 3.50Q 3.500 3.500 質量顆粒(mg) 131.500 131.500 131.500 Γ131.500~ 微晶纖維素(mg) 10.000 10.000 10.000 10.000 澱粉乙醇酸納（mg) 7.500 7.500 7.500 7^500~ 二氧化ί夕膠體(mg) 0.500 0.500 0.500 「0.500 硬脂酸鎂（mg) 0.500 0.500 0.500 0.500~ 總重量(mg) 150.0¾ 150.000 150.000 150.000 -- 錠劑pH 3.5 2.9 2.1 ~Ύλ 錠劑直徑 7mm 圓 该雙凸面 上表中「XX」意指未添加任-- ——— 1 實例2形成2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺 錠劑的製造 19 201117838 根據實例1的製造方法製備該錠劑。該錠劑的組成列 於表1、2和3。 錠劑的儲存

s玄樣本於 25 C/60%RH、30°C/65%RH、40°C/75%RH 的感應密封HDPE瓶（以感應密封及配備兒童安全螺旋蓋的 45mL白色寬頸瓶）内以及於4(TC/75%RH的開口玻璃瓶内 儲存高達6個月。儲存時瓶子為直立。 樣本的分析 藉由HPLC分析疑劑的含量 表4為具有或不含二氧化矽膠體之經檸檬酸酸化之錠 劑内的2-氰基-N_(4-三氟曱基苯基）乙醯胺含量。 表4錠劑内具有或不含二氧化梦膠體(0A和0B)及酸化錠 劍内不含二氧化矽膠體（1A至1D)之2_氰基-N- (4-三氟甲 儲存 條件 實 例 1Α 1Β 1C 1D 0Α 基(4-三氟甲基苯基）乙酿胺(％) 0Β (對照）

基圣差及雙

S 20 201117838 開啟 平均 0.1360 0.1490 0.0664 0.0683 0.0863 0.1283 RSD 0.9016 1.4720 1.7785 2.5879 2.3490 2.0459 3 25〇C/ 60%RH 平均 0.0274 0.0196 0.0267 0.0194 0.0242 0.0431 RSD 14.7830 5.3867 4.8454 5.4754 2.4537 2.4995 3 30°C/ 65%RH 平均 0.0378 0.0323 0.0438 0.0374 0.0351 0.0656 RSD 8.8841 7.1005 3.4361 4.9873 7.4946 2.8880 3 40。。/ 75%RH 平均 0.1390 0.1535 0.1091 0.1029 0.0807 0.1821 RSD 1.7326 2.5300 1.6702 0.6768 5.4502 1.0879 3 40°C/ 75%RH 開啟 平均 0.3006 0.3306 0.1509 0.1534 0.2107 0.2461 RSD 0.5967 0.6505 1.2309 0.6459 1.9609 2.3632 6 25。。/ 60%RH 平均 0.0645 0.0341 0.0500 0.0369 0.0411 0.0824 RSD 4.3042 11.6345 4.5263 3.1312 3.6245 2.8094 6 30°C/ 65%RH 平均 0.0414 0.0689 0.0645 0.0694 0.0562 0.1396 RSD 7.4586 4.2140 2.5329 4.2497 8.4947 1.2221 6 40°C/ 75%RH 平均 0.2920 0.3592 0.1846 0.1829 0.1542 0.4149 RSD 2.2691 1.7286 1.5597 1.9427 2.0578 1.3660 K' 21 201117838 6 40°C/ 75%RH 開啟 平均 0-6769 0.7200 0.2635 0.2799 0.4447 0.6194 RSD L〇i3S38 0.5624 J).8745 0.9602 1.2102 0.8003 RSD」意指相對標準偏差((陣列χ標準偏差）ι〇〇/(陣 列X平均)=相對標準偏差）。 、、「RH」意指相對濕度；空氣_水混合物之相對濕度被定 義為混合物内水蒸汽分壓對水在規定溫度之飽和蒸汽壓的 比例。 於開始（第0個月）、第卜3和6個月之後測定各批中 的4件樣本。 表5為§ 一氧化石夕膠體、經檸檬酸酸化之鍵劑内的之-氰基_N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺含量。 表5含二氧化矽膠體之酸化錠劑内的2-氰基-N-(4-三氟 甲基苯基）乙醯胺合I — 儲存 條件 例 月

1G

1H

II

1J ---?-氰基-1^- (4-三氟甲基苯基）乙|酿胺(％、

22 201117838 開啟 平均 0.1561 0.1683 0.0616 0.0692 RSD 1.1244 1.3425 0.9626 4.3785 3 25〇C/60%RH 平均 0.0356 0.0303 0.0140 0.0171 RSD 5.9774 9.5942 5.4163 7.1324 3 30〇C/65%RH 平均 0.0496 0.0461 0.0232 0.0261 RSD 5.4842 12.4861 6.2709 6.3572 3 40〇C/75%RH 平均 0.1558 0.1664 0.0715 0.0867 RSD 2.8099 2.1597 1.6357 3.4267 3 40〇C/75%RH 開啟 平均 0.3061 0.3181 0.1198 0.1346 RSD 0.9992 1.2165 3.0218 2.1899 6 25〇C/60%RH 平均 0.0703 0.0650 0.0274 0.0362 RSD 2.1623 1.1513 3.6860 6.7916 6 30〇C/65%RH 平均 0.1099 0.1144 0.0511 0.0513 RSD 2.0462 2.1572 3.0849 5.2812 6 40〇C/75%RH 平均 0.3751 0.4286 0.1627 0.1768 RSD 1.0971 1.0910 1.1734 0.4281 6 40〇C/75%RH 開啟 平均 0.7496 0.7840 0.2765 0.2941 RSD 0.1725 0.6620 1.0646 0.4167 23 201117838 於開始（第〇個月）、第卜3和6個月之後須 的4件樣本。僅顯示受測樣本的平均值和rsd。 杬中 與含二氧化矽膠體的特立氟胺錠劑（實例〇$比 上述儲存條件之下，於HDPE瓶内儲存3或6個月交，在 含25mg檸檬酸之含有或不含二氧切膠體的 ^後， 劑（實例1C、1D、U、1T)，以及不含檸檬酸並且無氣賤焚 矽膠體潤滑的特立氟胺錠劑（實例〇A)顯示其2_氰、久〜氣化 三氟曱基苯基）乙Si㈣形成鶴降低。在感應密 瓶内，擰檬酸的安定效應於存在二氧化矽膠體之下 顯。 更為9月 藉由下列的梯度高效液相層析儀(HpLC)測定 胺、2·氰基-N-(4-三氟曱基苯基）乙醯胺和4_TFMa :、立氟 固定相： Purospher STAR RP18e(3um) 管柱材料：不銹鋼 管柱長度：125mm 管柱内徑：4.〇mm 管柱的平衡：管柱必需在i.OmL/分鐘的流速之下以流動 相B潤洗至少15分鐘。 流動相 藉由玻璃瓶内置入50mmol(4.2g)醋酸鈉、50mmol(2.9g) 氯化鈉作為流動相以及添加1000m]L水的方法製備缓衝 液。利用pH測量計’以冰醋酸將pH調節至6.5。

流動相A 流動相B

緩衝液 pH6.5 900mL 緩衝液 pH6.5 100mL s 24 201117838

乙腈 100mL 乙腈 900mL 梯度 時間 (分鐘） 流動相A (%) 流動相B (%) 0 100 0 0至20 52 48 20 至 25 0 100 25 至 26 100 0 26 至 30 100 0 程序 流速· l.OmL/分鐘 預期壓降： 220bar 注液量： 10 pL 自動取樣器溫度： 自動取樣溫度設定於+15°C 管柱溫度： 烘箱溫度設定於+20°C 偵測： 249mn(UV) 典型通報時間： 25分鐘 典型總運轉時間： 滯留時間： 30分鐘 特立氟胺 約15.0分鐘 2-氰基-N-(4-三氟曱基苯基）乙醯胺 約19.3分鐘 4-TFMA 約 19.8 分鐘 實例3錠劑pH的測定 藉由將一顆錠劑懸浮於約1 ml的純水内以測定其pH。 % 25 201117838 於錠劑被分解及固形物沈澱之後’以PH敏感探針測定上清 液的pH。以雨次個別錠劑的平均值作為錠劑的pH(請看表 2 和 3) 〇 實例4具有或不含二氧化矽膠體的特立氟胺錠劑内2-氰基 -N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺和4-TFMA的形成 錠劑的製造 根據實例1的製造方法製備該旋劑。錠劑的組成列於 表1。 錠劑的儲存 在附加安定性試驗中’將該樣本於40°C/75%RH的感 應密封HDPE瓶（以感應密封及配備兒童安全螺旋蓋的 60mL白色圓形寬頸瓶）内儲存6個月。儲存時瓶子為直立。 樣本的分析 藉由HPLC(利用上述的方法)分析錠劑的相關雜質。 具有或不含二氧化矽膠體之錠劑於40°C/75%RH儲存 6個月之後，2-氰基-N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺和4-TFMA 含量列於表6。 表6具有或不含二氧化矽膠體(0A和0B)之錠劑中2·氰基 -N-(4-三氟甲基苯基）乙醯胺和4-TFMA的形成_ 實 例 儲存 條件 OA 0B 0C 0D 月 2-氰基-N- (4-三氟甲基苯基）乙酿胺（％) 0 最初 平均 0.004 0.013 0.008 0.002 RSD 0.191 0.026 0.010 0.320

S 26 201117838 6 40〇C/75%RH 平均 0.213 0.543 0.600 0.241 RSD 0.006 0.001 0.001 0.001 月 4_TFMA(ppm) 0 最初 平均 0.00 0.00 0.00 0.00 RSD - - - - 6 40〇C/75%RH 平均 28 57 48 22 RSD 0.049 0.035 0.244 0.050 與含二氧化秒膠體的特立鼠胺鍵劑（貫例〇B和0C)比 較，在上述儲存條件之下於HDPE瓶内儲存6個月之後， 不含二氧化石夕膠體潤滑的特立氣胺鍵·劑（貫例〇A和0D)顯 示其2-氰基-N-(4-三氟曱基苯基）乙醯胺的形成明顯降低。 與經二氧化矽膠體潤滑的錠劑（實例0B和0C)比較，不含 二氧化矽膠體的錠劑（實例0A和0D)明顯降低更多4-TFMA 的形成。 藉由述於實例2的梯度高效液相層析儀(HPLC)測定特 立氟胺、2-氰基-N-(4-三氟曱基苯基）乙醯胺和4-TFMA。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 27

Claims (1)

1. 201117838 七 申請專利範圍： 1'種固體醫藥組成物，含有 重里/重量的特立氟胺（Teriflunomide)，或 其醫藥上可接受鹼加成鹽； b) 5至20%重量/重量的分解劑； c) 〇至40%重量/重量的黏合劑； d) 0.1至2%重量/重量的潤滑劑；以及 e) 其餘百分比為稀釋劑； 但該固體醫藥組成物不含有二氧化矽膠體。 2 j •如申請專利範圍第1項之固體醫藥組成物，其中該分 =背1丨係選自由羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、 微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin polassium)、褐藻酸 鈉、澱粉乙醇酸鈉所構成的群組，或一或多種該分解 劑之混合物。 3 •如申請專利範圍第2項之固體醫藥組成物，其中該分 解劑係選自由低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、粉 末纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉、殿粉乙醇酸鈉所構 成的群組，或一或多種該分解劑之混合物。 4·如申請專利範圍第1項之固體醫藥組成物，其中該黏 合劑係選自由阿拉伯膠、羧曱基纖維素、羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠㈣沉糾㈨、 I丙基曱基纖維素、麥芽糖糊精、曱基纖維素、褐藻 S 28 201117838 酸納、預糊化殺粉、 — 粉以及玉米蛋白所椹署殿粉、玉米殿粉或榖物殿 之混合物。構成的群組，或—或多種該黏合劑 5. 6. 7. 8. 如申請專利範圍第 合劑係選自由羥㈣纖維：體醫藥組成物，其中該黏 糊化澱粉、例如馬二^素、羥丙基甲基纖維素、預 澱粉所構成的群二玉米澱粉或縠物澱粉之 砰、'且或—或多種該黏合劑之混合物。 之二體醫藥'•其_ -、月桂基硫心:脂甘::笨：石酸 =醆辞和硬脂酸鎮所構成的群組二;: 該潤滑劑之混合物。 ，^或夕種 士申明專利範圍第6項之、^ 滑劑係選自由 诸樂、，且成物’其中該潤 组，咬423 納和硬脂酸鎂所構成的群 及或多種該潤滑劑之混合物。 51=^利範圍第1項之固體醫藥組成物，1中_ 釋劑係選自由纖維素、酷酸纖 :以稀 (一es)、糊精、右旋糖、果糖素=糖結合劑 基-D-甘露_、獅硬脂駿甘邮、葡糖 陶土、乳糖醇、乳糖單水合^^^物油 '白 :芽糖_ '麥芽糖'_化㈣;檐二：、 糖、滑石粉和木糖醇所構成的群、组，或 在夕種該稀釋劍之混合物。 外 ^ 29 %- 201117838 9. 如申請專利範圍第8項之固體醫藥組成物，其中該稀 釋劑係選自由乳糖、乳糖單水合物、甘露糖醇和澱粉 所構成的群組，或一或多種該稀釋劑之混合物。 10. —種固體醫藥組成物，含有 a) 1至20%重量/重量的特立氟胺，或其醫藥上可接受 驗加成鹽； b) 5至20%重量/重量的分解劑； c) 0至30%重量/重量的黏合劑； d) 0.1至2%重量/重量的潤滑劑； e) 1至20%重量/重量的酸性反應化合物，其中該酸性 反應化合物係選自由擰檬酸、醋酸、乙醇酸、乳酸、 丙酮酸、丙二酸、破拍酸、戊二酸、富馬酸、蘋果 酸、酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯 曱酸、羥基苯曱酸、苯醋酸、桂皮酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對曱苯續酸、續酸、甲續酸和2-羥基乙磺酸、或一或多種該酸性反應化合物之混合 物所構成的群組； f) 其餘百分比為稀釋劑。 11. 如申請專利範圍第10項之固體醫藥組成物，其中該分 解劑係選自由羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、 微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、曱 基纖維素、波拉克林鉀、褐藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉所 構成的群組，或一或多種該分解劑之混合物。 S 30 201117838 12. 如申請專利範圍第10項之固體醫藥組成物，其中該黏 合劑係選自由阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、糊精、明膠、瓜爾膠、羥丙基曱 基纖維素、麥芽糖糊精、曱基纖維素、預糊化澱粉、 褐藻酸鈉、如馬鈐薯澱粉、玉米澱粉或穀物澱粉之澱 粉、以及玉米蛋白所構成的群組，或一或多種該黏合 劑之混合物。 13. 如申請專利範圍第10項之固體醫藥組成物，其中該潤 滑劑係選自由硬脂酸鈣、棕櫊硬脂酸甘油酯、苯曱酸 鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、硬脂酸、滑石 粉、硬脂酸鋅和硬脂酸鎂所構成的群組，或一或多種 該潤滑劑之混合物。 14. 如申請專利範圍第10項之固體醫藥組成物，其中該稀 釋劑係選自由纖維素、醋酸纖維素、葡萄糖結合劑、 糊精、右旋糖、果糖、1 _〇_ct-D-atb喃匍糖基-D-甘露糖 醇、棕櫚硬脂酸甘油酷、氫化植物油、白陶土、乳糖 醇、乳糖、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精、麥芽 糖、預糊化澱粉、氯化鈉、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、 滑石粉和木糖醇所構成的群組，或一或多種該稀釋劑 之混合物。 15. 如申請專利範圍第10項之固體醫藥組成物，其含有約 0.1至0.5%重量/重量的二氧化矽膠體。 16·如申請專利範圍第10至15項之固體醫藥組成物，其 31 201117838 當水被吸收入該醫藥組成物内或當少量水被加入該醫 藥組成物時，具有從4.5至2.0的pH。 17.如申請專利範圍第1至16項之固體醫藥組成物，其被 用於治療敗血症、過敏症、移植物對宿主反應、宿主 對移植物反應、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、 多發性硬化症、牛皮癣、氣喘、蓴麻疹、鼻炎、虹膜 炎、肺癌、白血病、卵巢癌、惡性肉瘤、卡氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)、腦膜瘤、腸道癌、淋巴結癌、腦 瘤、乳癌、肤臟癌、前列腺癌或皮膚癌。 32 S 201117838 versus-host disease, multiple sclerosis or rheumatoid arthritis. 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無