TW201033206A - S1P1 agonists and methods of making and using - Google Patents

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201033206 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於第1型鞘胺醇1_磷酸酯受體（S1P1)(—種溶 血磷脂質(lysophospholipid))之激動劑以及使用該激動劑之方 法的領域。 [先前技術] 鞘胺醇1-磷酸酯（S1P)是一種生物活性的溶血磷脂質， 其爲細胞分化以及存活的關鍵調節因子。 成熟淋巴球在血液以及繼發性淋巴組織之間的循環在免 疫系統中扮演了一重要的角色。已顯示S1P1R的促效作用導 致周邊淋巴球進入繼發性淋巴組織的隔離作用。已顯示這種淋 巴球的隔離作用在動物模型中造成了免疫抑制活性。已顯示已 知的S1P1受體激動劑，例如FTY720，經由淋巴球進入繼發 性淋巴組織的隔離作用而顯著地降低周邊血液的淋巴球。一般 認爲S1P1受體的有效激動劑誘導了 S1P1對淋巴球的長期向 下調節，藉此抑制了淋巴球朝向S1P的移動。隨之發生的抗 原特異性T細胞在流通（trafficking)以及浸潤上的降低提供 了一種免疫調節活性的方法，這種方法對於治療各稹资疫相關 疾病是有用的，例如移植物對抗宿主疾病以及自體免疫疾病’ 例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼瘡、牛 皮癖、克隆氏疾病（Grave’sdisease)、重症肌無力、克隆氏症 (Crohn’s disease)以及潰瘍性大腸炎。因此，S1P1R的激動 劑對於治療各種自體免疫疾病爲潛在有用的免疫抑制劑。 144978.doc 201033206 【發明內容】 下述僅槪述了本發明的特定方面，而非意欲在本質上限 制。下述更充分地描述了這些方面以及其他方面與具體實施 例。本說明書中所弓丨用的所有參考文獻其全部內容於此倂入以 做爲參考。在本說明書的陳述揭露內容以及倂入做爲參考之參 考文獻之間不一致的情況中，本說明書的陳述揭露內容應進行 對照。 本發明提供了化合物，該化合物爲S1P1激動劑，且有用 於治療在哺乳動物中的移植物對抗宿主疾病以及自體免疫疾 病(例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼瘡、® 牛皮癣、克隆氏疾病、重症肌無力、克隆氏症以及潰瘍性大腸 炎）。本發明也提供了製備本發明之該化合物的方法、使用這 種ft;合物治療移植物對抗宿主疾病與自體免疫疾病的方法(特 別是人類）以及包含這種化合物的藥學組合物。本發明也包含 使用該化合物以進行S1P1在各種生物程序中之角色的活體內 硏究的方法，包括移植物對抗宿主疾病以及自體免疫疾病。 本發明的第一方面提供了式I的一化合物：

或其單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做 爲一其藥學上可接受的鹽類，其中 R1是氫、鹵素、氰基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二院基 氨基； R2是氫、甲基或甲氧基； 144978.doc 201033206 R3是氫、垸基、院基擴醯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、 隨選取代的苯氧基、氰基、烷基磺醯氨基或硝基； R4是氫或院基； ®是一 5元伸雜芳基； R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；或 R5是以一或兩個R15基團隨選地取代的雜芳基，該R15基 團獨立地選自烷基；羧基；鹵代烷基；羧烷基；烷氧基羰基烷 基;以及以一個-C(0)NR14R14a基團取代的院基，其中R14是氫、 烷基、鹵代烷基或羥烷基，以及R14a是氫、烷基、鹵代烷基、 羥烷基或以-Ο-Si(烷基)3取代的烷基;倘若當該R5雜芳基是吡 啶基或噻吩基時，則該吡啶基以及噻吩基是以一個R15取代， 以及選地以一獨立選擇的第二個R15取代； R6是鹵素；羥基；氰基；-C(0)H ;羧基；烷氧基羰 基；-C(=NOH)NH2 ; -C(0)R17 ; -OR13 ; -NRuRna; -NR12S(0)2 R12a ;選取代的雜芳基；隨選取代的雜環烷基；以卜2、3、4 或5個R9基團隨選取代的烷基；以一或兩個基團隨選取代的 烯基，該一或兩個基團獨立地選自羧基以及烷氧基羰基；或以 一或兩個基團隨選取代的環烷基，該一或兩個基團獨立地選自 羥烷基、烷氧基羰基、羧基以及-C(0)NR1QR1Qa ; R7以及R8獨立地是氫、鹵素、鹵代烷基或烷基； 當R9存在時，每個R9獨立地是氰基；羥基；鹵 素；-C(0)H ; -C(O)NR10R1()a ; -C(0)OR1() ; -NRnRlla ; -NR12S (0)2R12a ； -P(0)(0R16)2 ； -0P(0)(0R16)2 ； -os(o)2oh ; -S(0)nR18 ; -C(=NOH)NH2 ;隨選取代的雜芳基； 或以1、2或3個基團隨選取代的雜環烷基，該1、2或3個基 144978.doc 201033206 團獨立地選自羥基、羧基、烷氧基羰基、烷基、羥烷基以及烷 氧基羰基氨基； R10是氫、烷基、烯基或炔基； R10a是氫、烷基、烯基或炔基； R1%是氫、烷基、羥烷基、羧烷基、鹵代烷基、烯基、 炔基或以一或兩個基團取代的烷基，該一或兩個基團獨立地選 自-P(0)(0R16)2、-0P(0)(0R16)2、-0S(0)20H 以及-OSi(院基)3 ; R11是氫、烷基、烯基或炔基；

Rlla是氫、烷基、烯基、炔基、烷基磺醯基、烷氧基羰基、^ Θ 羧烷基或羥烷基； R12是氫、烷基、烯基或炔基； R12a是烷基、烯基、炔基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二 烷基氨基烷基； R13是烯基；以1、2、3或4個基團隨選取代的烷基，該1、 2、3或4個基團獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、烷基硫烷基、 烷基 磺醯基 、 氰 基、-C(0)0R10、-OC(O)R10b、-C(O)R10b、-NR^RUa、-P(0)(0 r16)2、-op(o)(or16)2、_os(o)2oh、-OSi(烷基)3 以及雜環烷基，❿ 其中該雜環烷基是以一、二或三個基團所隨選取代，該一、二 或三個基團獨立地選自烷基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 氨基以及苯基；或以1或2個基團隨選取代的雜環烷基，該1 或2個基團獨立地選自烷基、羧基、羥烷基、羧烷基以及苯基； 每個R16獨立地是氫或烷基； R17是氛基、鹵素或以一或兩個基團取代的院基，該一或 兩個基團獨立地選自羧基或烷氧基羰基； 144978.doc 201033206 R18是烷基；以及 η是0、1或2 ; 倘若當R5是以R6、R7以及R8取代的苯基，以及 a) ®是呋喃基以及R6是鹵素或氰基 b) ©是噻吩基以及R6是未取代的院基， c) ®是噁二唑基，R6是-OR13以及R13是未取代的烷 基，或 φ d) ©是噁唑基，R6是以3個R9取代的烷基，以及每個R9 是鹵素， 則R7以及R8中的至少一個不是氫。 在第二方面中，本發明是針對一藥學組合物，其包含1)式I 的化合物或其單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地 做爲其藥學上可接受的鹽類，以及2)藥學上可接受的載體、賦 形劑或稀釋劑。在一些具體實施例中，該藥學上可接受的賦形 劑是水’在該案例中該組合物隨選地包含一額外的藥學上可接受 • 的賦形劑。 在第三方面中，本發明提供了一種用以治療一疾病、失調或 症候群的方法，該方法包含對一病人投予一醫療有效量的式I的 化合物或其單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做 爲一其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物，或藥學組合物，該藥學 組合物包含一醫療有效量的式I的化合物或其單一立體異構物或 其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類或溶 劑化物’以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在一些具 體實施例中，該藥學上可接受的賦形劑是水，在該案例中該組合 144978.doc 201033206 物隨選地包含一額外的藥學上可接受的賦形劑。 在第四方面中，本發明針對一種製備式I的化合物，包含 (a)將式(g)的化合物：

(g) 合 其中R1、R2、R3以及R4如同在發明內容中對式I的化 物之定義，與試劑R5C(=NOH)NH2(j)反應，其中R5如同在發 明內容中對式I的化合物之定義；以產出式1(a)的化合物：

1(a) 或 (b)將式（k)的化合物

與試劑R5C(0)OH (m)反應，其中R1、R2、R3以及R4如 同在發明內容中對式I的化合物之定義，其中R5如同在發明 內容中對式I的化合物之定義，接著以EtSH處理，以產出式 1〇)的化合物： 144978.doc 201033206

或 (C)將如上所述之式(g)的化合物與式R5C(0)NHNH2 (p) 的試劑反應，其中R5如同在發明內容中對式I的化合物之定 義，以產出式1(e)的化合物：

或 (d)將式(p)的化合物:

R4 (P)

與試劑R5C(0)0H⑺反應，其中R1、R2、R3以及R4如 同在發明內容中對式I的化合物之定義，其中R5如同在發明 內容中對式I的化合物之定義，以產出式1(c)的化合物：

(e)將式I⑻的化合物: 144978.doc 201033206

r4 I(n) 與式R13X的試劑反應，其中R1、R2、R3、R4、R7以及 R8如同在發明內容中對式I的化合物之定義，其中X是鹵素 以及R13如同在發明內容中對式I的化合物之定義，以產出式 I⑹的化合物：

R4 I(P) 以及 (f) 隨選地修飾任何R1、R2、R3、R4以及R5以及其中所 包含的取代基；以及 隨選地進一步解析個別的異構物。 【實施方式】 縮寫以及定義 下述縮寫以及用語在全文中具有所指出的意義： 縮寫 意義 _ br 寬的 °C 攝氏溫度 CBZ 苄氧甲醯基（CarboBenZoxy )=节氧 甘 振碁 cone. 濃縮的 _ _ 144978.doc •10· 201033206 縮寫 意義 d 二重線 dd 二重線的二重線 dt 二重線的二重線 dba 友:友二亞苄基丙酮 DCM 二氯甲烷 DIBAL 二異丁基氫化铝 DMA 况#-二甲基乙醯胺 DMF 况二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 dppf 1,1’·雙(二苯基勵二茂鐵 EDCI 1 -(3-二甲基氨基丙_-3-乙基碳二亞胺 El 電子撞擊游離 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h或hr 小時 HOBt 尽羥基苯並三唑 HPLC 高效液相層析儀 iPrOH 異丙醇 L 公升 M 莫耳的或莫耳濃度 m 多重線 MeOH 甲醇 mg 毫克 144978.doc 201033206 縮寫 意義 MHz 兆赫（頻率） Min 分鐘 mL 毫升 pL 微升 μΜ 微莫耳或微莫耳的 mM 毫莫耳的 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 MS 質譜分析 MsCl 甲磺醯氯 N 當量的或當量濃度 nM 奈莫耳的（Nanomolar) NMO ΛΓ-甲基氧化嗎啉 NMR 核磁共振光譜儀 PhMe 甲苯 q 四重線 rt、RT 室溫 s 單線 t或tr 三重線 TBAF 四丁基氟化銨 TBDMS 叔丁基二甲矽基 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 144978.doc -12· 201033206 縮寫__意義_________ p-TsOH I對甲苯磺酸 ~ 該符號「-」意指一單鍵，「=」意指一雙鍵，「i意指一 三鍵，「=」意指一單鍵或雙鍵。該符號厂一」意指在一雙 鍵上的一基團，如同佔據了該符號所連接的一雙鍵兩端之任一 位置；也就是說，該雙鍵的幾何學，E-或Z-，是模糊的。當 描述了一基團從其母式中移除時，該符號「―」將用在理論上 切割之該鍵的末端，以從該母結構式分離出該基團。 φ 除非明確地另外聲明，當描述化學結構時，是假定所有的 碳都具有氫取代，以符合4的原子價。例如，在下面圖式左手 邊的結構中暗示了有9個氫。該9個氫描繪在右手邊的結構 中。有時當具有一氫或多個氫做爲取代時（明確定義的氫）， 在一結構中的一特定原子是以文字分子式來描述， -CH2CH2-。本領域具一般技藝的技術人員可了解的是，前述描 述性的技術在該化學領域中是常見的，以簡潔以及簡明地描述 其他複雜的結構。

如果一基團「R」是描述成「浮動」在一環系統上，如例 如在該式中：

則，除非另外定義，只要形成一穩定的結構，一取代基「R」 可存在於該環系統的任何原子上，假定從該環原子中的其中 一ii取代一描述的、暗示的或描述性定義的氫。 144978.doc •13· 201033206 如果一基團「R」描述成浮動在一稠環或橋環上，如例如 在該式中：

則，除非另外定義，只要形成一穩定的結構，一取代基「R」 可能存在於該稠環或橋環的任何原子上，假定從該環原子中的 其中一個取代一描述的氫（例如在上述該式中的-NH-)、暗 示的氫（例如如同在上述式中，其中未示出但理解爲存在的氫） 或描述性定義的氫(例如其中在該上述該式中，「Z」等於=CH- )。 φ 在所描述的範例中，該「R」基團可能存在於該稠環或橋環的5 元或ό元環。在上述所描述的該式中，例如當y是2時，貝—兩 個「R」可能存«5令該環系統的任何兩個原子，同樣假定每個取 代了該環上一描述的、暗示的或描述性定義的氫。 當描述一基團「R」是存在於包含飽和碳的一環系統上 時，如例如在該式中：

其中，在此範例中，「y」可爲大於1，假定每個取代了在該環 上一現有描述的、暗示的或描述性定義的氫；則，除非另外定 義，其中所產生的結構是穩定的，兩個「R」可能存在於在同 一個碳上。一簡單的範例是，當R是甲基時；在所描述的環（一 「環狀」碳）的一碳上可存有一偕二甲基（geminal dimethyl)。 在另一範例中，在同一個碳上的兩個「R」，包括那個碳，可 形成一環，因此產生了一螺環（一「螺環」基）結構，該螺 環結構具有如例如該式所描繪的環： 144978.doc -14- 201033206

在本文所定義的一特定取代基或用語之中，如同本說明書從頭 到尾所使用的，可有兩個或更多相同類型的基團（例如兩個烷基 或兩個芳基）。除非具體地提出相反的說明，每個這些基團彼此 可爲相同的或與相同類型的每個其他基團不同。例如，「二烷基 氨基」被定義成意指-NRR’自由基’其中每個R以及R，是院基。 在此範例中，每個院基可爲相同的院基，或它們可爲不同的。 「醯基」意指-C(0)R自由基，如本文中所定義的，其中R是 φ 可選取代的烷基、隨選取代的烯基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基，例如乙 醯基、三氟甲基羰基或2-甲氧基乙基羰基以及諸如此類。 「醯氨基」意指-NRR’自由基，如本文中所定義的，其中R 是氫、羥基、烷基或烷氧基，以及R’是醯基。 「醯氧基」意指-OR自由基，如本文中所定義的，其中R是 醯基，例如氰甲基羰氧基以及諸如此類。 關於一本發明化合物的「投予（Administration)」以及其變化 ^形（例如，「投予（administering)」本發明的一化合物）意指將 該化合物或該化合物的一前驅藥導入至需要治療的該動物系統 中。當與一或更多其他活性劑（例如，手術、放射線以及化療等 等）結合而提供一本發明的化合物或其前驅藥時，所了解的是， 「投予」以及其變化形各包含一同時進行以及連續導入該合物或 其前驅藥與其他試劑。 「烯基」以及「C2_6-烯基」意指二至六個碳原子的一線性單價 碳氫化合物自由基或三至六個碳原子的一分支單價碳氫化合物自 144978.doc -15- 201033206 由基，該自由基包含至少一雙鍵，例如，乙烯基、丙j*基、丨_丁_3_ 烯基以及1-戊-3-燏基以及諸如此類。 「烷氧基」以及「CW烷氧基」意指-OR基團，如本文中所 定義的，其中R是烷基。範例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基以及諸如此類。 「院氧基院基」以及「Ci_6_院氧基-Ci_6_院基」’如本文中所 定義的，意指以至少一個烷氧基取代的烷基，如本文中所定義的， 特別是以一、二或三個烷氧基取代的烷基。代表性的範例包括甲 氧基甲基以及諸如此類。 「烷氧基羰基」以及「CW烷氧基幾基」意指-C(0)R基團， 如本文中所定義的，其中R是烷氧基。 「院氧基擬基院基」以及「Ci_6_院氧基幾基院基」’如 本文中所定義的，意指以一或兩個烷氧基羰基取代的烷基。 「烷氧基羰基氨基」以及「CW烷氧基幾基氨基」意指-NHR 基團，如本文中所定義的，其中R是烷氧基羰基。 「院基」以及「CW院基」意指一至六個碳原子的一線性飽 和單價碳氫化合物自由基或三至六個碳原子的一分支飽和單價碳 氫化合物自由基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基（包括 所有的異構物形式）或戊基（包括所有的異構物形式）以及諸如 此類。 「烷基氨基」以及「CW烷基氨基」意指-NHR基團，如本文 中所定義的，其中R是院基。 「烷基氨基烷基」以及「CW烷基氨基-Q_6-烷基」’如本文 中所定義的，意指以一或兩個烷基氨基取代的烷基。 「烷基氨基烷基氧基」以及「q.6-烷基氨基-Cw-烷基氧基」 144978.doc -16 - 201033206 意指-OR基團，如本文中所定義的，其中R是烷基氨基烷基。 「烷基羰基」以及「Q-6-烷基羰基」意指-C(0)R基團，如本 文中所定義的，其中R是烷基。 「烷基硫烷基」以及「CW烷基硫烷基」意指-SR基團，如 本文中所定義的，其中R是烷基。 「烷基磺醯基」以及「CW烷基磺醯基」意指-s(o)2r基團， 如本文中所定義的，其中R是烷基，例如甲基磺醯基、異丙基磺 醯基。 「烷基磺醯氨基」以及「Cw烷基磺醯氨基」意指-nrs(o)2r’ 基團，如本文中所定義的，其中R是氫或烷基，以及如本文中所 定義的，R，是烷基。 「炔基」以及「C2_6-炔基」意指二至六個碳原子的一線性單 價碳氫化合物自由基或三至ό個碳原子的一分支單價碳氫化合物 自由基，該自由基包含至少一個三鍵，例如，乙炔基、丙炔基、 丁炔基、戊炔-2-基以及諸如此類。 「氨基」意指-ΝΗ2。 「氨基烷基」以及「氨基_Q_6-烷基」意指以至少一個氨基取 代的烷基，特別是以一、二或三個氨基取代的烷基。 「氨基院基氧基」以及「氨基-Q_6-焼基氧基」意指-OR基團， 如本文中所定義的，其中R是氨基烷基。 「氨基羰基」意指-C(0)NH2基團。 「烷基氨基羰基」意指-C(0)NHR基團，如本文中所定義 的，其中R是院基。 「芳基」意指一單價的ό元至14元、單碳環或雙碳環，其 中該單環爲芳香族的，以及該雙環中的至少一環爲芳香族。除非 144978.doc -17- 201033206 另外說明，該基團的原子價可能位在該自由基內之任何環中的任 何原子上，原子價規則是允許的。代表性的範例包括苯基、萘基 以及茚滿基以及諸如此類。 「芳基院基」以及「芳基-Ck-院基」，如本文中戶斤定義的， 意指以一或兩個芳基基團取代的烷基自由基，如本文中所定義 的，例如，苯甲基以及苯乙基以及諸如此類。 「羧基」意指-C(0)0H基團。 「竣院基」以及「羧基-CW烷基」，如本文中所定義的， 意指以至少一-C(0)0H基團取代的烷基，特別是以一、二或三 個-C(0)OH基團取代的烷基。 「環烷基」意指三至十個碳環原子的一單環或稠環、橋環或 螺環之雙環的單價碳氫化合物自由基，以及其中該環是飽和的或 部分不飽和的（但非芳香族的）。除非另外說明，該基團的原子 價可位於該自由基內之任何環中的任何原子上，原子價規則是允 許的。一或兩個環碳原子是以=0、=S或=NH隨選取代，以分別 形成-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團。更特別的是，該用語環院 基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己基或環 己-3-烯基以及諸如此類。 「環烷基烷基」以及「環烷基-C^-烷基」意指以至少一個 環烷基取代的烷基，如本文中所定義的，特別是以一或兩個環烷 基取代的烷基。 「二烷基氨基」以及「二-(CW烷基)氨基」意指-NRR’自由 基’如本文中所定義的，其中R以及R’獨立地爲烷基，或N-氧 化物衍生物，或一其保護的衍生物，例如，二甲基氨基，二乙基 氨基，甲基丙基氨基或况从甲基乙基氨基以及諸如此類。 144978.doc -18· 201033206 「二烷基氨基烷基」以及「二·(〜烷基)氨基-q_6，烷基」， 如本文中所定義的，意指以一或兩個二院基氨基取代的院基。 「二烷基氨基烷基氧基」以及「二也_6_垸基)氣基_Cl_6-烷基 氧基」意指-OR基團’如本文中所定義的，其中r是二烷基氨基 烷基。代表性的範例包括2_(况#-二乙基氨基)_乙氧基以及諸如此 類。 一院基熱基幾基」以及「一^(Cι_6-院基)氛基簾基」意 指-C(0)NRR’基團，如本文中所定義的，其中r以及R，爲院基。 ❹ 「鹵素」〇r「鹵代」指的是氟、氯、溴以及碘。 「鹵代烷氧基」以及「鹵代-CW烷氧基」意指-OR，基團， 如本文中所定義的’其中R’是鹵代烷基，例如，三氟甲氧基或 2,2,2-三氟乙氧基以及諸如此類。 「鹵代院基」以及「歯代-Ci-6-院基」意指以一'或更多的鹵 素取代的烷基，特別是一至五個鹵素原子取代的烷基，例如，三 氟甲基、2-氯乙基以及2,2-二氟乙基以及諸如此類。 「雜芳基」意指5至14個環原子的一單環、稠雙環或稠三 @環單價自由基，該單環、稠雙環或稠三環包含一或更多的環雜原 子，特別是一、二、三或四個環雜原子’該環雜原子獨立地選 自_0-，-S(0)n-(n是0、1或 2)、-N-、-N(Rx)-，以及剩下的環原 子是碳，其中該單環是芳香族以及其中一雙環或三環自由基的至 少一個稠環是芳香族。包含一雙環或三環自由基的任何非芳香族 環的一或兩個環碳原子可能以=0、=s或=NH取代，以分別形 成-C(0)-、C(S)-或-C(=NH)-基團。Rx是氫、烷基、羥基、烷氧基、 醯基或烷基磺醯基。稠雙環自由基包括橋環系統。除非另外說明， 該原子價可能位在該雜芳基之任何環的任何原子上，原子價規則 144978.doc -19- 201033206 是允許的。當該原子價點位在該氮上時，Rx不存在。更具體來說， 該用語雜芳基包括但不限於1，2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、酞內醯 胺（phthalimidyl)、吡旋基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、 吲哚基、2,3-二氫-1//-吲哚基（包括，例如，2,3-二氫-lii-吲哚-2-基或2,3-二氫-1丑-吲哚-5-基以及諸如此類）、異吲哄基、吲哚啉 基、異吲哄琳基、苯並咪哩基、苯並二氧-4-基、苯並呋喃基、噌 啉基、Π引嗪基、萘陡-3-基、吠嗪-3-基、呔嗪-4-基、喋陡基、嘌呤 基、喹唑啉基、喹噁啉基、四唑基、吡唑基、吡曉基、嘧啶基、 噠嗪基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、苯並噁唑基、喹啉基、 異喹啉基、四氫異喹啉基（包括，例如，四氫異喹啉-4-基或四氫 異喹啉-6-基以及諸如此類）、吡咯[3,2-c]吡啶基（包括，例如， 吡咯[3,2-c]吡啶孕基或吡咯P，2-c]吡啶-7-基以及諸如此類）、苯並 吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩 基以及其衍生物或N-氧化物或一其保護的衍生物。 「伸雜芳基」，如本文另外定義的，意指一個二價的雜芳基 基團。 「雜原子」指的是〇、s、N以及P。 「雜環烷基」意指3至8個環原子的一飽和或部分不飽和的 (但非芳香族的）單價單環基團或5至12個環原子的一飽和或部 分不飽和的（但非芳香族的）單價稠雙環、橋雙環或螺雙環基團， 其中一或更多的，特別是一、二、三或四個環雜原子是獨立地選 自Ο、S(0)n (η是〇、1或2)、N、N(Ry)(其中圮是氫、院基、 羥基、烷氧基、醯基或烷基磺醯基）以及p，剩下的環原子是碳。 一或兩個環碳原子可能以=〇、=S或=仰取代，以分別形成-C(O)-、 -C(S)-或-C(=NH)-基團。一或兩個環磷原子可能以=〇以及烷氧基 144978.doc -20- 201033206 取代，以形成-p(0)(烷氧基)-基團。除非另外說明，該基團的原子 價可位於該自由基內的任何環中的任何原子上，原子價規則是允 許的。當該原子價點位在一氮原子上時，Ry不存在。更具體來 說，該用語雜環烷基包括但不限於，氮雜環丁烷基（azetidinyl)、 吡咯啶基、2-氧代吡咯啶基、2,5-二氫-1/ί·吡咯基、哌啶基、4-哌 啶酮基、嗎啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氫吡喃基、2-氧代哌 陡基、硫代嗎咐基（thiomorpholinyl)、硫嗎琳基(thiamorpholinyl)、 環己亞胺基（perhydroazepinyl)、卩比哩H定基、咪tl坐琳基、咪哩U定 φ 基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、2-氧代-1，3-噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、奎寧環基 (quinuclidinyl)、異噻唑啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十 氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基以及2-叔丁氧基-2-氧代 -1，3,2-二氧磷雜環戊烷基以及其衍生物以及N-氧化物或一其保護 的衍生物。 「雜環烷基烷基」以及「雜環烷基-CW烷基」，如本文中所 定義的，意指以一或兩個雜環烷基基團取代的烷基自由基，如本 文中所定義的，例如，嗎啉基甲基、ΛΓ-吡咯啶基乙基以及3-(ΛΓ-氮 β雜環丁烷基)丙基以及諸如此類。 「羥烷基」以及「羥基-C^-烷基」意指以至少一羥基取代 的烷基，在另一範例中，是以一、二或三個羥基取代的烷基。 「隨選的」或「隨選地」意指接下來所描述的事件或情況可 能或不可能發生，且該描述包括其中所述事件或情況發生以及不 發生的例子。本領域具一般技藝的技術人員會了解到，關於所描 述包含一或更多隨選之取代基的任何分子，意指只有包含空間上 可實施以及/或合成上可實行的化合物。「隨選地取代的」指的是 144978.doc -21 - 201033206 在一用語中所有接下來的修飾。所以，例如，在該用語「隨選取 代的芳基Q_8烷基」中，隨選的取代可發生在該分子的該「烷 基」部分以及該「芳基」部分上，可能被取代或可能不被取代。 「隨選取代的烷基」，如本文中所定義的，意指以一或更多 的基團隨選取代的院基自由基，特別是以一、二、三、四或五個 基團隨選取代的烷基自由基，該基團獨立地選自烷基羰基、烯碁 羰基、環烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷_ 氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、 氰基'氰基烷基氨基幾基'烷氧S'烯基氧基'羥基'羥基烷氧 基、鹵素、羧基、烷基幾基氨基、烷基羰基氧基、烷基-s(〇)c^、 m 烯基-s(〇V2-、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷基氨基磺醯基、 烷基擴醯基-NRe-(其中Re是氫、烷基、隨選取代的烯基、羥基、 院氧基、稀基氧基或氨基院基）、院基氨基幾基氧基、—'院基氣 基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基 羰基'烯基氧基羰基'烷氧基羰基氨基'烷基氨基羰基氨基'= 烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基以及-C(0)NRaRb (其中V 以及Rb獨立地是氫、烷基、隨選取代的烯基、羥基、烷氧基、燦 基氧基或氰基烷基）。 % 「隨選取代的烯基」，如本文中所定義的，意指以一或更多 的基團隨選取代的垸基自由基，特別是以一、二、三、四或五個 基團隨選取代的烷基自由基，該基團獨立地選自烷基羰基、烯基 羰基、環烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷赛 氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、 氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、羥基、羥基烷氣 基、鹵素、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(0)t、 144978.doc •22· 201033206 嫌基-S(O)0_2-、氨基礦釀基、院基氨基礦釀基、—院基氨基礦釀基、 烷基磺醯基-NRC-(其中Re是氫、烷基、烯基、羥基、烷氧基、 烯基氧基或氰基烷基）、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧 基、院基氣基院基氧基、—·院基氨基院基氧基、院氧基鑛基、嫌 基氧基鑛基'院氧基簾基氨基'院基氨基簾基氨基' —院基氨基 羰基氨基、烷氧基烷基氧基以及-C(0)NRaRb (其中Ra以及Rb獨 立地是氫、院基、烯基、羥基、烷氧基、烯基氧基或氰基院基）。 「隨選取代的雜芳基」意指以一、二或三個取代基隨選取代 φ 的雜芳基基團，該取代基獨立地選自醯基、醯氨基、醯氧基、隨 選取代的烷基、隨選取代的烯基、烷氧基、烯基氧基、鹵素、羥 基、院氧基羯基、嫌基氧基幾基、氛基、院基氨基、—*院基氨基、 硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、 烷硫基'烷基亞磺醯基'烷基磺醯基'氨基磺醯基'烷基氨基磺 醯基、二烷基氨基磺醯基、烷基磺醯氨基、氨基烷氧基、烷基氨 基院氧基以及—院基氨基院氧基。在「雜芳基」上隨選的取代基 之中，該烷基以及烯基單獨或做爲另一基團的一部分（包括，例 ©如，在垸氧基锻基中的該院基），是獨立地以一、二、三、四或 五個鹵素隨選取代。 「隨選取代的雜環院基」，如本文中所定義的，意指以一、 二或三個取代基隨選取代的雜環烷基，該取代基獨立地選自苯 基、醯基、醯氨基、醯氧基、隨選取代的烷基、隨選取代的烯基、 院氧基、稀基氧基、鹵素、經基、院氧基擬基、嫌基氧基鑛基、 烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰 基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基、氨基磺醯基、烷基氨基磺醯基、二烷 144978.doc -23- 201033206 基氨基磺醯基、垸基擴醯氛基，以及氨基院氧基。在「雜環院基」 上隨選的取代基之中，該烷基以及烯基單獨或做爲另—基團的一 部分（包括’例如’在烷氧基羰基中的該烷基），是獨立地以一、 二、三、四或五個鹵素隨選取代。 「隨選取代的苯氧基」意指-OR基團’如本文中所定義的， 其中R是隨選取代的苯基。 「隨選取代的苯基」意指以一、二或三個取代基隨選取代的 苯基，該取代基獨立地選自醯基、醯氨基、醯氧基、隨選取代的 烷基、隨選取代的烯基、烷氧基、烯基氧基、鹵素、羥基、烷氧 基羰基'烯基氧基羰基、氨基、烷基氣基、二烷基氨基，基、 氨基羰基'烷基氨基羰基'二烷基氨基羰基、羧基，氰基、烷硫 S '院基亞磺醯基 '院基磺醯基 '氨基磺醯基、院基氨基磺醯基、 二烷基氨基磺基、烷基磺醯氨基、氨基垸氧基或芳基是五氟苯 基。在該「苯基」上隨選的取代基之中，該烷基以及稀基單獨或 做爲另一基團的一部分(包括，例如，在烷氧基羰基中的該院基）， 是獨立地以一、二、三、四或五個鹵素隨選取代。 本文中所描述的每個反應的「產率」是描述成理論產量的百 分比。 「代謝物」指的是本發明化合物或其鹽類的分解物或終產 物，該分解物或終產物是藉由動物或人體中的新陳代謝或生物轉 化而產生；例如，生物轉化成更多的極性分子，例如藉由氧化 作用、還原作用或水解作用，或生物轉化成一共轭物（見 Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.supJh Ed” Pergamon Press, Gilman et al. (eds)，1990 中對生物轉化 的討論）。如本文中所使用的，本發明化合物或其鹽類的代謝物 144978.doc •24· 201033206 在體中可爲該化合物的生物活性形式。在—^範例中，可使用—前 驅藥，使得該生物活性形式，一代謝物，在活體中被釋放。在另 —範例中，一生物活性代謝物是意外發現的，也就是說，前驅藥 設計的本身是不被保證的。對本發明〜化合物的一代謝物活性的 分析法是本領域的技術人員按照本揭露內容所知的。 就本發明目的而言’「病患」包括人類以及其他動物，特別 是哺乳動物以及其他生物。因此該方法可實行在人類療法以及獸 醫應用。在一特定的具體實施例中，該病患是一哺乳動物，以及 Φ在一更特定的具體實施例中，該病患是人類。 本發明化合物的一「藥學上可接受的鹽類」意指藥學上可接 受並且具有所欲之該母化合物藥學活性的一鹽類。要了解的是， 藥學上可接受的鹽類是無毒的。關於適合的藥學上可接受鹽類的 Remington ^ Pharmaceutical Sciences^ 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA，1985中找到，其於此倂入以做爲 參考’或 S. M. Berge, et al.，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.， 1977;66:1-19，兩者都於此倂入以做爲參考。 藥學上可接受之酸加成鹽的範例包括那些以無機酸形成的酸 ®加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及諸如此類； 以及有機酸例如醋酸、三氟醋酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙 醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-經苯甲醯基)苯甲酸、 杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-經乙磺酸、苯擴酸、 4-氯苯擴酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4’· 亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、叔丁 基乙酸、月桂硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、 l44978.doc -25- 201033206 硬脂酸、黏康酸、對甲苯磺酸以及水楊酸以及諸如此類。 藥學上可接受之鹼加成鹽的範例包括那些當存在於該母化合 物的一酸性質子被金屬離子取代時所形成的鹼加成鹽，例如鈉 鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、惩鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鐘鹽、 鋁鹽類以及諸如此類。特定的鹽類爲銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、®鹽以 及鎂鹽。從藥學上可接受的有機無毒鹼所衍生的鹽類包括但不限 於一級胺、二，級胺以及三級胺的鹽類，取代胺包括自然發生取代 的胺、環胺以及鹼性離子交換樹脂。有機鹼的範例包括異丙胺、 三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二 乙氨基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、 普魯卡因、哈胺（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄 糖胺 '甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌 啶、氨基丁三醇、从甲基還原葡糖胺、聚胺樹脂以及諸如此類。 示範性的有機鹼爲異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基 胺、膽鹼以及咖啡因。「鉑」以及「含鉑試劑」包括，例如，順 鉑、卡鉑以及草酸鈾。 「前驅藥」指的是在活體中轉變（典型快速地）以產出上式 之母化合物的化合物，例如，藉由在血液中水解。常見的範例包 括，但不限於，一化合物的酯類以及醯胺形式，該化合物具有一 活化形式，該活化形式具有一羧酸基元。本發明該化合物之藥學 上可接受酯類的範例包括，但不限於，烷基酯類（例如具有約一 至六個之間的碳），該烷基是一直鏈或分支鏈。可接受的酯類也 @括環烷類以及芳基垸基酯類，例如，但不限於苯甲基。本 發明該化合物之藥學上可接受的醯胺類範例包括，但不限於，一 級醯胺以及二級與三級烷基醯胺（例如具有約一至六個之間的 144978.doc •26· 201033206 碳）。本發明該化合物的醯胺以及酯類可根據傳統方法而製備。 前驅藥的一完整討論在 T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series 以及在 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供，兩者 都於此倂入以做爲所有目的的參考。 「醫療有效量」是一本發明化合物的量，當投予該量至一病 患時，其改善了該疾病的一症狀。構成一「醫療有效量」之一本 ❹發明化合物的量將依據該化合物、該疾病狀態與其嚴重程度、受 治療的該病患年紀以及諸如此類而不同。該醫療有效量可常規地 由本領域具一般技藝的技術人員根據他們的知識以及根據此揭露 內容而決定。 如本文中使用的，一疾病、失調或症候群的「治療（Treating )」 或「治療（treatment)」包括(i)預防該疾病、失調或症候群發生 在一人類中，即，使該疾病、失調或症候群的臨床症狀不在一動 物中發展，該動物可能曝露在或易患得該疾病、失調或症候群， 但尙未經歷或展現該疾病、失調或症候群的症狀；（ii)抑制該疾 病、失調或症候群，即，停滯其發展；以及（iii)緩解該疾病、失 調或症候群，即，使該疾病、失調或症候群復原。如本領域所知， 針對系統相對於局部運送、年齡、體重、一般健康狀況、性別、 飲食、投予時間、藥物交互作用以及該情況嚴重程度的調整可能 是必要的，而且這些調整可由本領域具一般技藝的技術人員以常 規實驗而可確定。 本發明的具體實施例 下述段落展示了許多本發明化合物的具體實施例。在每個例 144978.doc • 27· 201033206 子中，該具體實施例包括所歹，的化合物以及其單一立體異構物 或其立體異構物的混合物，以及一其藥學上可接受的鹽類。 在下述具體實施例中，無論下述但書的情況是在何時可全部 實行或部分實行，該具體實施例的範圍是根據該但書而限制： 「倘若當R5是以R6、R7以及R8取代的苯基，以及 a) ®是呋喃基以及R6是鹵素或氰基， b) ®是噻吩基以及R6是未取代的烷基， c) ®是噁二唑基，R6是-OR13以及R13是未取代的烷基， 或 d) ®是噁唑基，R6是以3個R9取代的烷基，且每個R9 是鹵素， 則R7以及R8中的至少一個不是氣。」 本發明⑴的一具體實施例是針對式I的化合物，其中©是 噁二唑基或噻二唑基，且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義。 本發明的一具體實施例（A)是針對式I的化合物，，其中© 是噁二唑基，且所有其他的基團是如同發明內容中所定義。 本發明的另一具體實施例（B)是針對式I的化合物，其中® 是噻二唑基，且所有其他的基團是如同發明內容中所定義。 本發明的另一具體實施例（C)是針對式I的化合物，其中R1 是氫、鹵素、氰基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且 所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A以及B中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R1是氫、鹵素或氰基；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例〗、A以及 144978.doc • 28 · 201033206 B中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明 是針對式I的化合物，其中R1是鹵素；且所有其他的基團是如同 發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A以及B中的任何一個 實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（D)是針對式I的化合物，其中r2 是氫、甲基或甲氧基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例：l、A、B以及C中的任何一個實施例所定 義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R2 0是氫；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體 實施例卜A、B以及C中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（E)是針對式I的化合物，其中R3 是氫、烷基、烷基擴醯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、隨選取代 的苯氧基、氰基、烷基磺醯氨基或硝基；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C以及D中 的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對 式I的化合物，其中R3是氫、烷基、鹵素或鹵代烷基；且所有其 ©他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、 C以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R3是氫；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C以及D中 的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對 式I的化合物，其中R3是烷基；且所有其他的基團是如同發明內 容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C以及D中的任何一 個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合 物，其中R3是烷基磺醯基；且所有其他的基團是如同發明內容中 144978.doc -29- 201033206 所定義，或如同具體實施例1、A、B、C以及D中的任何一個實 施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物， 其中R3是鹵素；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 如同具體實施例1、A、B、C以及D中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例中’本發明是針對式I的化合物，其中R3是鹵 代垸基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜A、B、C以及D中的任何一個實施例所定義。在另 一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R3是三氟甲 基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例1、A、B、C以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具 體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R3是烷氧基；且 所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例 中，本發明是針對式I的化合物，其中R3是隨選取代的苯氧基； 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A、B、C以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具體實 施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R3是氰基；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、® C以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R3是烷基磺醯氨基；且所有其他 的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C 以及D中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發 明是針對式I的化合物，其中R3是硝基；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C以及D中 的任何一個實施例所定義。 144978.doc -30· 201033206 本發明的另一具體實施例（F)是針對式I的化合物，其中R4 是氫或烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜A、B、C、D以及E中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R4是氫 或甲基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜A、B、C、D以及E中的任何一個實施例所定義。在 另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R4是氫； 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A、B、C、D以及E中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（G)是針對式I的化合物，其中R1、 R2、R3以及R4中的至少一個不是氫，且R1、R2、R3與R4以及所 有其他基團，是另外如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E以及F中的任何一個實施例所定義。在另一 具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R4是氫，R1、 R2以及R3中的至少一個不是氫，且R1、R2與R3以及所有其他基 團，是另外如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、a、B、 C、D、E以及F中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例 中，本發明是針對式I的化合物，其中R2以及R4是氫，R1以 及R3中的至少一個不是氫，且R1與R3以及所有其他基團，是另 外如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、 E以及F中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（G1)是針對式I的化合物，其中R2 以及R4是氫；R1是鹵素、氰基、烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷 基氨基；R3是烷基、烷基磺醯基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、隨 選取代的苯氧基、氰基、烷基磺醯氨基或硝基；且所有其他的基 144978.doc •31 - 201033206 團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A以及B中的 任何一個實施例所定義。在另一該式I的化合物中，其中R2以及 R4是氫；R1是鹵素或氰基；R3是烷基、鹵素、鹵代烷基或氰基； 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A以及B中的任何一個實施例所定義。在另一該式I的化合物 中，其中R2以及R4是氫；R1是鹵素；以及R3是鹵代烷基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A 以及B中的任何一個實施例所定義。在另一該式I的化合物中， 其中R2以及R4是氫；R1是鹵素；以及R3是三氟甲基；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A以及 B中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（H)是針對式I的化合物，其中R5 是以一或兩個R15基團隨選取代的雜芳基，該R15基團獨立地選自 烷基；羧基；鹵代烷基，·羧烷基；烷氧基羰基烷基；以及以一 個-C(0)NR14R14a基團取代的烷基，其中R14是氫、烷基、鹵代烷 基或羥烷基，且R14a是氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基或以-O-Si(烷 基)3取代的烷基；倘若當該R5雜芳基是吡啶基或噻吩基時，則該 吡啶基以及噻吩基是以一個R15取代以及以一獨立選擇的第二個 . R15隨選取代；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中R5 是以一或兩個R15基團隨選取代的雜芳基，該R15基團獨立地選自 烷基；羧基；鹵代烷基；羧烷基；以及以一個-C(0)NR14R14a基團 取代的烷基，其中R14以及R14a獨立地是氫、烷基、處代烷基或 羥烷基；倘若當該R5雜芳基是吡啶基或噻吩基時，則該吡啶基或 144978.doc -32- 201033206 噻吩基是以一個R15取代以及以一獨立選擇的第二個R15隨選取 代；且所有其他的基圑是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例卜A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所 定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R5 是以一個R15取代的吡啶基，且該R15是鹵代烷基；且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、 ϋ、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義。在另一具體實 施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R5是未取代的苯並咪 φ 唑基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體 實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例 所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中 R5是以一個R15隨選取代的苯並呋喃基，且該R15是是羧基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義° 在另一具體實施例（H1冲，本發明是針對式I的化合物，其 中R5是以一個R15基團隨選取代的吲哚基，該R15基團選自竣基、 ©羧烷基以及以一個-C(0)NR14R14a取代的烷基；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例 中，本發明是針對式I的化合物，其中R5是以一個R15基團隨選 取代的吲哚基，該R15基團選自羧烷基以及以一個-C(0)NR14R14a 取代的院基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合 物，其中R5是以一個R15基團隨選取代的D引哄-4-基，且該R15 144978.doc •33- 201033206 是-C(0)NR14R14a ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例卜A、B'C、D、E、F、G以及G1中的任何 一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（J)是針對式I的化合物，其中R5 是以R6、R7以及R8取代的苯基，且R6、R7以及R8是如同發明內 容中所定義；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個 實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（J1)是針對式I的化合物，其中R5 是根據式⑻

，且R6、R7與R8以及所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例1、A、B'C、D、E、F、G以及G1中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中 R5是根據式⑻的化合物，且R7以及R8中的至少一個不是氫，且 R7與R8以及所有其他的基團是另外如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個Ο 實施例所定義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中R5 是根據式⑷的化合物，且R7以及R8兩個都不是氫，且R7與R8 以及所有其他的基團是另外如同發明內容中所定義，或如同具體 實施例1、A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例 所定義。 本發明另一具體實施例（J2)是針對式I的化合物，其中R5是根 據式（b) 144978.doc • 34- 201033206

(b) 以及R6、R7與R8，其中R7以及R8不是氫，且R7與R8以及所有 其他的基團是另外如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（J3)是針對式I的化合物，其中R5 是根據式（c)

以及R6、R7與R8，其中R7以及R8不是氫，且R7與R8以及所有 其他的基團是另外如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（J4)是針對式I的化合物，其中R5 是根據式（d)

參以及R6、R7與R8，其中R8不是氫，且R7與R8以及所有其他的基 團是另外如同發明內容中所定義’ __具體實施例卜A、B'c、 D、E、F、G以及G1中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K)是針對式I的化合物，其中R6 是鹵素；羥基；氰基；-C(0)H ;羧基；烷氧基羰 基；-C(=NOH)NH2;，C(0)R17; -OR13; -NRnR1Ia; -NR12S(0)2R12a ; 隨選取代的雜芳基；隨選取代的雜環烷基；以1、2、3、4或5個 R9基團隨選取代的烷基；以一或兩個基團隨選取代的烯基，該一 或兩個基團選自羧基以及烷氧基羰基；或以1或2個基團隨選取 144978.doc •35· 201033206 代的環烷基，該1或2個基團獨立地選自羥烷基、烷氧基羰基、 竣基以及-C(O)NR10R1()a ;且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、GhJ、

Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施 例中，該式I的化合物其中R6是-OR13 ; -NRuRlla;以1、2、3、4 或5個R9基團取代的烷基；以一或兩個基團隨選取代的烯基，該 一或兩個基團獨立地選自羧基以及垸氧基羰基；或以1或2個基 團隨選取代的環烷基，該1或2個基團獨立地選自羥烷基、烷氧 基羰基、羧基以及-C(0)NR1<}R1()a ;且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K1)是針對式I的化合物，其中R6 是以卜2、3、4或5個R9基團取代的烷基；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G、G卜J ' 、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。本發明的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是以 I、 2或3個R9基團取代的院基；且所有其他的基團是如同發明內 容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、 J、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K1 a)是針對式I的化合物，其中 R6是以一個R9取代的烷基，其中R9是-C(O)OR10以及額外地以一 或兩個R9基團隨選取代，該一或兩個R9基團獨立地選自氰基、 羥基、-NRnRlla以及-C(0)NR1GR1()a ;且所有其他的基團是如同發 明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。本發明 144978.doc -36- 201033206 的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是以一個R9取代 的烷基，其中R9是-C(0)0R1Q以及額外地以一或兩個R9基團隨選 取代，該一或兩個R9基團獨立地選自氰基、羥基、NRnRllaW 及-C(0)NR1()R1()a，其中R11是氫，Rlla是氫或烷基，每個R10是 氫，且R1()a是氫；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G W、J卜J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例 是針對式I的化合物，其中R6是以一個R9取代的烷基，其中R9 φ是-C(〇)〇R1G以及R1Q是氫或烷基；且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。本發明 的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是以一個R9取代 的烷基，其中尺9是_〇：(0)0111{)，其中R1G是氫；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G、Gl、J、Π、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。本發明的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是2-.羧基-乙基、1-羧基-丙基或2-羧基-丙基；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、 G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明另一具體實施例（Klb)是針對式I的化合物，其中R6 是以一個R9取代的烷基，其中R9是以1或2個基團隨選取代的雜 環烷基，該1或2個基團獨立地選自羥基、烷氧基羰基、竣基、 烷基、烷氧基羰基氨基以及羥烷基；且所有其他的基團是如同發 明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。本發明 144978.doc -37- 201033206 的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是以一個R9取代 的烷基，其中R9是以1或2個基團隨選取代的雜環院基，該1或 2個基團獨立地選自羥基、羧基以及羥烷基；且所有其他的基團是 如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、 F、G、G卜J、《Π、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R6是以一個 R9取代的烷基，其中R9是以一個羧基隨選取代的氮雜環丁烷基； 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中白勺任 何一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式I的化合 ® 物，其中R6是以一個R9取代的院基，其中R9是5-(叔丁氧基羰基 氨基)-2,2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基；且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義，或如同具體實施例卜a、b、c、d、e、f、g、

Gl、J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Klc)是針對式I的化合物，其中 R6是以一個R9取代的烷基，其中R9是_C(0)NR1GR1Qa ;且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、 C、D、E、F、G、Gl、J、Jb J2、J3以及J4中的任何一個實施 ® 例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式I的化合物，其中 R6是以一個R9取代的烷基，其中R9是-C(0)NR1()R1<)a，且R1Q以及 R1()a是氫；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同 具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、η、J2、J3以 及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Kid)是針對式I的化合物，其中 R6是以1、2或3個R9取代的烷基，其中每個R9獨立地是羥基、 144978.doc • 38 · 201033206 羧基、-NRURUa、-P(〇X〇R16)2^ _〇p(〇)(〇Ri6)2 ;且所有其他的 基團是如臟日納容巾臟義，礙_麵鍾例丨、A、B、c、 D、E、F、G ' G1、J、J1、J2、j3以及J4中的任何一個實施例所 定義。本發明的另一具體實施例是針對式〗的化合物，其中]^6是 以卜2或3個R9取代的烷基，其中每個R9獨立地是經基、 -P(0)(0H)2、-0P(0)(0H)2、以及 Rii 是氫以及以1&是竣 烷基或羥烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 如同具體實施例 1、A、B、C、D、E ' F、G、Gl、J、Jl、J2、 參J3以及舛中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例 是針對式I的化合物，其中R6是1-氨基-2-羧基-乙基、2-氨基-2-羧基-乙基、2-羧基小乙基氨基·乙基、ΛΚ2-殘乙基)_氨基-甲基、3_氨 基-4-經基-3-羥甲基-丁基；且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例i、a、b、c、d、e、f、g、gi、j、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Kle)是針對式I的化合物，其中 R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中R9是羥基；且所有其他的 參基團是如同發明內容中所定義’或如同具體實施例卜A、B、C、 D、E、F、G、G卜J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所 定義。 本發明的另一具體實施例（Klf)是針對式I的化合物，其中 R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中R9是-NR12!^0)^1^ ;且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式I的化合 物，其中R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中r9 144978.doc -39- 201033206 是-NR12S(0)2R12a，以及R12是氫或烷基，以及尺123是烷基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Klg)是針對式I的化合物，其中 R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中每個R9是-〇P(〇)(〇R16)2 ; 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4 中的任 何一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式的化合 物，其中R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中每個R9是 -0P(0)(0R16)2,以及每個R16是氫；且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義，或如同具體實施例i、a、b、c、d、e、f、g、 Gl、J、、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Klh)是針對式I的化合物，其中 R6是以一或兩個R9取代的烷基，其中每個R9是-〇S(0)2OH;且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、J1、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Klj)是針對式I的化合物其中R6 是以一或兩個R9取代的烷基，其中每個R9是-p(〇)(〇R16)2 ;且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式的化合 物，其中R6是以一或兩個R9取代的院基，其中每個R9 是-P(0)(0R16)2，以及每個R16是氫；且所有其他的基團是如同發 144978.doc -40· 201033206 明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、J1、、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Kik)是針對式I的化合物，其中 R6是以一個R9取代的烷基，其中該R9是-S(〇)nR18;且所有其他 的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、 D、E、F、G、G卜J、Π、J2、J3以及:Γ4中的任何一個實施例所 定義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中R6是以一個R9 取代的烷基的化合物，其中該R9是-S(0)nR18以及n是2 ;且所有 其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、 B'C'D'E'FO'Gl'J'Jl' J2、J3 以及 J4 中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中R6 是-CH2S(0)2CH3的化合物；且所有其他的基團是如同發明內容中 所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Kim)是針對式I的化合物，其中 R6是以1、2或3個R9取代的烷基，其中每個R9獨立地是羥基、 羧基、氨基或-〇p(〇)(〇R16)2 ;且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義，或如同具體實施例i、a、b、c、d、e、f、g、gi、 J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K2)是針對式I的化合物，其中R6 是以一或兩個基團隨選取代的烯基，該一或兩個基團獨立地選自 烷氧基羰基以及羧基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、GW、J1、 J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具體實 施例是針對式I的化合物，其中R6是以一或兩個羧基隨選取代的 144978.doc • 41 · 201033206 烯基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體 實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G卜：Γ、Π、J2、J3 以及 J4 中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式I 的化合物其中R6是以一個羧基隨選取代的烯基；且所有其他的基 團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、Β、C、D、 E、F、G、G卜J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。 本發明的另一具體實施例（K3)是針對式I的化合物，其中R6 是以1或2個基團隨選取代的環烷基，該1或2個基團獨立地選自 羥烷基、烷氧基羰基、羧基以及-C(O)NR10R1()a ;且所有其他的基 團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、 E、F、G、Gl、J、、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。在另一具體實施例中，該式I的化合物是其中R6是以1或2 個基團隨選取代的環烷基的化合物，該1或2個基團獨立地選自 羥烷基、羧基以及-C(0)NR1()R1()a ;且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義’或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、 Gl、J、、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一 具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是以1或2 個基團隨選取代的環丙基，該1或2個基團獨立地選自羥烷基、 竣基以及-C(O)NR10R1()a ;且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、GbJ、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施 例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是以羧基、C(0)NH2 或羥甲基隨選取代的環丙基；且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、Gh 144978.doc -42- 201033206 J、J1、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K4)是針對式I的化合物，其中R6 是-NRnRlla ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發 明是針對式I的化合物，其中R6是-NRnRlla，以及R11是氫，以 及Rlla是氫、羥烷基或羧烷基；且所有其他的基團是如同發明內 容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、Gh ❹ J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體 實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是-NRuRlla，以 及RU是氫，以及Rlla是羥烷基或羧烷基；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、 G、Gl、J、Π、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在 另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6 是-NRuRlla，以及R11是氫，以及1^是2-羥乙基、2,3-二羥基丙 -1-基或2_羧乙基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， ©或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R6是-NRuRlla，以及R11與Rlla是 氫；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中 的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K5)是針對式I的化合物，其中R6 是-NR12S(0)2R12a ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、 144978.doc •43- 201033206 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R6是-NHS(0)2R12a;且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、 D、E、F、G、Gl、J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所 定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中 R6是-NHS(0)2R12a，以及R12a是烷基、烯基、烷基氨基垸基或二烷 基氨基烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Η、J2、J3 以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發 明是針對式I的化合物其中R6是-NHS(0)2R12a以及1112&是甲基、® 乙烯基或2-(况从二乙基氨基)-乙基；且所有其他的基團是如同發 明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、

Gl、J、η、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一 具體實施例中，本發明是針對式I的化合物其中R6是-NHS(0)2R12a 以及尺12&是烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R6是-NHS(0)2R12a以及R12a是甲❹ 基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4 中 的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（K6)是針對式I的化合物，其中R6 是隨選取代的雜芳基或R6是隨選取代的雜環烷基；且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、 D、E、F、G、Gl、J、：U、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所 144978.doc • 44 - 201033206 定義。 本發明的另一具體實施例（K7)是針對式I的化合物，其中R6 是鹵素；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、η、J2、J3以及 J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是 針對式I的化合物，其中R6是氯、氟或溴；且所有其他的基團是 如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、 F、G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 ❹ 本發明的另一具體實施例（K8)是針對式I的化合物，其中R6 是羥基或-OR13 ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、J卜J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R6是羥基；且所有其他的基團是 如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、 F、G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6 是-OR13;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 ’體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（Κ9)中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-OR13以及R13是烯基；且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義’或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G1、 J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10)中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-OR13以及R13是以1、2、3或4個基團取代的烷基，該1、 144978.doc -45- 201033206 2、3或4個基團獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、垸基硫院基、 烷基磺醯基、氰 基、-C(0)0R1()、-0C(0)R1()b、，C(0)R1%、、_P(0)(0Ri6)2、 -op(o)(or16)2、-os(o)2oh、-OSi(烷基)3,以及雜環垸基，其中該 雜環烷基是以一、二或三個基團隨選取代，該一、二或三個基團 獨立地選自烷基、羧基、烷氧基叛基、烷氧基羰基氨基以及苯基； 且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl ' J2、J3 以及 J4 中的任 何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I 的化合物，其中R6是-OR13以及R13是以卜2、3或4個基團取代 的院基，該卜2、3或4個基團獨立地選自鹵素、經基、烷氧 基、-C(0)0R1()、-0C(0)R1()b、-C(0)R1()b、-NR11!^、_p(〇)(〇R16)2、 _op(o)(or16)2、_0S(0)20H以及雜環烷基，其中該雜環烷基是以 一或兩個烷基隨選取代；且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、GhJ、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施 例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是-OR13以及R13是以 1、2、3或4個基團取代的院基，該卜2、3或4個基團獨立地選 自鹵素、羥基、-C(0)R1Gb、_NRnRlla、-P(0)(0R16)2 以及 -op(o)(or16)2 ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Jl、J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10a)中，本發明是針對式I的化合物， 其中 R6是-OR13 以及 R13是以一個-NRnRlla&及一個-CX〇)OR1() 取代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 144978.doc •46· 201033206 同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、J2、J3 以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發 明是針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一 個-NR11!^#及一個-C(0)0R1G取代的烷基，其中R11是氫，Rlla 是氫，以及R1()是氫；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、 J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（Kl〇b)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13以及R13是一個-NRHR11%及一或兩個羥基取代 的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、、J2、J3 以及 J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是 針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個-NRuRlla 以及一或兩個羥基取代的烷基，其中R11是氫以及Rlla是氫；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A'B'C'D'E'F'G'Gl'J'Jl' J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化 合物，其中R6是2-氨基-3-羥基丙氧基、氨基-3-羥基丙氧基或 251-氨基-3-羥基丙氧基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、 J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（KlOc)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13以及R13是以一或兩個羥基取代的烷基；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、 C、D、E、F、G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施 144978.doc •47· 201033206 例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式1的化合物’ 其中R6是3-羥基-2,2-二甲基-丙氧基、2-經基-2,2-二甲基-乙氧基、 2_羥基-乙氧基、（U-二羥基丙烷_2_基)氧基、2-羥基-1-甲基-乙氧 基、2-經基甲基-乙氧基、2-經基-1&甲基-乙氧基、(2,3-二經丙 基)氧基、(2外2,3-二羥基丙氧基、(25)-2,3-二羥基丙氧基、(2-羥丙 基)氧基、(2义羥丙基)氧基或（2孓羥丙»氧基；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G、G卜J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。 在另一具體實施例（K10d)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13以及R13是以一個-皿^尺⑴取代的烷基；且所有 其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、 B、C、D、E、F、G、G卜 J、、J2、J3 以及 J4 中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合 物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個-NRuRlla取代的烷基， 以及R11與Rlla獨立地是氫或羥烷基；且所有其他的基團是如同 發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、 G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義》 在另一具體實施例（KlOe)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13以及R13是以一個-C(0)0R1Q取代的烷基；且所有 其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、 B、C、D、E、F、G、G卜J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物 其中R6是-OR13，以及R13是以一個-C(0)0R1Q取代的烷基，以及 R1()是氫或烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 144978.doc -48- 201033206 如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Π、J2、 J3以及K中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10f)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一、二、三或四個基團取代的烷基， 該一、二、三或四個基團選自羥基以及鹵素；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G、G卜J、J卜J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定 義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6 φ是-OR13，以及R13是以一個羥基以及一、二或三個鹵素取代的烷 基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例卜 A、B、C、D、E ' F、G、G卜 J、J卜 J2、J3 以及 J4 中 的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對 式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個羥基以及一、 二或三個氟取代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G'G^J、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施 例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是2,2-二氟-3-經基·丙 氧基、3_氟-2-經基-丙氧基、2A3·氟-2-經基·丙氧基或2M-氟-2-羥基-丙氧基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、J卜J2、J3 以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10g)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一或兩個烷氧基取代的烷基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4 中的任何 144978.doc -49- 201033206 一個實施例所定義。在另一具體實施例（KlOg)中，本發明是針對 式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一或兩個甲氧基取 代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同 具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Π、J2、J3以 及Μ中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例(K10j冲，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一個-〇C(0)R1Qb取代的烷基·，且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化® 合物，其中R6是-OR13,以及R13是以一個-0C(0)R1()b取代的烷基， 以及R1()b是烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義， 或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、J卜J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10k)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一個羥基以及一個-C(0)0R1()取代 的院基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 ® J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是 針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個羥基以及 一個-C(0)OR1()取代的烷基，以及R1()是氫或烷基；且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、 D、E、F、G、G卜J、Π、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所 定義。 在另一具體實施例（K10m)中，本發明是針對式I的化合物其 144978.doc -50· 201033206 中R6是-OR13，以及R13是以一個-C(0)R1Gb®代的烷基；且所有 其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、 B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何一個 實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合 物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個<(0)111()15取代的烷基， 以及R1Qb是烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧烷基或以一或兩個基團 取代的烷基，該一或兩個基團獨立地選 自-P(0)(0R16)2、-0P(0)(0R16)2、-0S(0)20H 以及-OSi(院基)3 ;且 Φ所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、n、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化 合物’其中R6是-OR13，以及R13是以一個-C(0)R1Gb取代的院基， 以及R1Qb是烷基、鹵代烷基、羥烷基或以一 個-P(0)(0R16)2、-0P(0)(0R16)2 或 _〇S(〇)2〇H 取代的烷基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、η、J2、J3 以及 J4 中的任何 ❹一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化 合物，其中R6是2-氧代丙氧基、3_羥基_2_氧代-丙氧基或[2-氧代 -3-(膦醯基氧基)丙基]氧基；且所有其他的基團是如同發明內容中 所定義’或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 «另一具體實施例（K10n)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13 ’以及R13是以雜環院基取代的院基，其中該雜環 取代；且所有其他的基團是如同發明 內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、 144978.doc .51- 201033206 G卜J、η、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K1 Op)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一個經基以及一個院氧基取代的院 基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及 J4 中 的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10q)中’本發明是針對式I的化合物其 中R6是-OR13，以及R13是以1、2或3個基團取代的院基，該1、 2或3個基團犟自氨基、羥基、鹵素以及-〇P(〇)(〇R16)2 ;且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、 ¥ C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施 例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-OR13，以及R13是以一或兩個-〇P(〇)(〇H)2：K代以及另外 隨選地以一個氟取代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、 J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體 實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及 R13是以一或兩個-0P(0)(0H)2取代以及另外隨選地以一個氨基取® 代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同 具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Π、J2、J3以 及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明 是針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以一個 -op(o)(oh)2取代以及另外隨選地以一個羥基取代的烷基；且所有 其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、 B、C、D、E、F、G、Gl、J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何一個 144978.doc -52- 201033206 實施例所定義。在另—具體實施例中，本發明是針對式i的化合 物，其中R6是P-氨基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、[(2外2-氨基-3-(膦 醯基氧基)丙基]氧基、[(25)-2-氨基_3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、 [H膦醯基氧基)丙烷-2-基]氧基、[⑽，H膦醯基氧基)丙烷_2_基] 氧基、[(2幻小(膦醯基氧基)丙烷-2_基]氧基、P-羥基各儀醯基氧 基)丙基]氧基、_-2-羥基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、[(25>2·羥 基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、[2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、 [(2i〇-2-(膦醯基氧基)丙β氧基、[(25)-2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、 ❹[3-氣-2-(鱗釀基氣基)丙基]氧基、[(27?)-3-氣-2-(鱗酿基氧基)丙基] 氧基或[(25)-3-氟-2-(膦醯基氧基)丙氧基；且所有其他的基團是 如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、 F、G、G卜J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（KlOr)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6g_OR13 ,以及R13是以一個』(0)(0尺16)2取代以及另外隨 選地以一個羥基取代的烷基；且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、 J、Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體 ®實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及 R13是以一個-P(〇)(〇H)2取代以及另外隨選地以一個羥基取代的 烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體 實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4 中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10s)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-OR13，以及R13是以一個-0S(0)20H取代的院基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 144978.doc -53- 201033206 A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K10t)中，本發明是針對式I的化合物， 其中R6是-QR13，以及R13是以一個烷基磺醯基取代的烷基；且所 有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及 J4 中的任何 一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K11)中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-OR13，以及R13是以1或2個基團隨選取代的雜環院基， 該1或2個基團獨立地選自烷基、竣基、羥烷基、羧烷基以及苯 基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實 施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3 以及 J4 中 的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對 式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以1或2個基團隨選 取代的雜環烷基，該1或2個基團獨立地選自烷基、羧基、羥烷 基以及羧烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或 如同具體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、J2、 J3以及J4中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本 發明是針對式I的化合物，其中R6是-OR13，以及R13是以1或2 個基團隨選取代的吡咯啶基，該1或2個基團獨立地選自烷基、 羧基、羥烷基以及羧烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中 所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、j、 Jl、J2、J3以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K12)中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-C(0)H、氰基、羧基、烷氧基羰基、-C(=NOH)NH2 144978.doc -54· 201033206 或-C(0)R17 ;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3 以及J4中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例（K13)中，本發明是針對式I的化合物，其 中R6是-OR13或R6是以卜2或3個R9取代的烷基；且所有其他 的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1' A'B'C ' D、E、F、G、G1、J、n、J2、J3以及J4中所定義。在另一具體 實施例中，該式I的化合物是其中R6是2_羧基-乙基、3_氨基_4_ ❿羥基-3-羥甲基-丁基、2-氨基-3-羥基丙氧基、狀-氨基-3-羥基丙氧 基或2孓氨基-3-羥基丙氧基、P-氨基膦醯基氧基)丙基]氧基、 隣)-2-氨基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、㈣冬氨基-3-(膦醯基氧 基)丙基]氧基、3-羥基-2,2·二甲基-丙氧基、2-羥基_2,2_二甲基-乙氧 基、2-羥基-乙氧基、（1,3-二羥基丙烷-2-基)氧基、2-羥基小甲基-乙氧基、2-經基-1/?-甲基-乙氧基、2-經基-1&甲基-乙氧基、（2,3-二 羥丙基)氧基调-2,3-二羥基丙氧基调-2,3-二羥基丙氧基、(2_羥 丙基)氧基、(2Λ-羥丙基)氧基或(2孓羥丙基)氧基、[Η膦醯基氧基) 丙烷-2-基]氧基、[(2办1-(膦醯基氧基)丙烷-2-基]氧基、[(放)·1^膦 ❹醯基氧基)丙烷-2-基]氧基、[2-羥基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、 [(2i?)-2_羥基-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基、[⑽-2-羥基-3-(膦醯基氧 基)丙基]氧基、[2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、[(聊2·(膦醯基氧基） 丙基]氧基、[(25>2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、2,2-二氟羥基-丙氧 基、3-氟-2-羥基-丙氧基、2及-3·氟-2-羥基-丙氧基或25>_3-氟_2_羥基 -丙氧基、[3-氟-2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、 基)丙基]氧基、[叫3-氟-2-(膦醯基氧基)丙基]氧基、2-氧代-丙氧 基或3-羥基-2-氧代-丙氧基或[2-氧代-3-(膦醯基氧基)丙基]氧基的 144978.doc •55- 201033206 化合物；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G卜J、Π、J2、J3以及 J4中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L)是針對式I的化合物，其中R7 以及R8獨立地是氫、鹵素、鹵代烷基或烷基；且所有其他的基團 是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、 E、F、G、Gl、J、Π、J2、J3、J4、K、Kb Kla-Klm、K2-K10、 K10a-K10t以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。本發明的 另一具體實施例是針對式I的化合物，其中R7是氫、烷基或鹵素， 以及R8是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；且所有其他的基團是如同 發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、 G、G卜 J、Π、J2、J3、J4、K、Kb Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例 中，本發明是針對式I的化合物，其中R7是氫、甲基、溴、氯或 氟，以及R8是氫、溴、氯、氟、甲基或三氟甲基；且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、Β、C、 D、E、F、G、Gl、J、·Π、J2、J3、J4、K、Kb Kla-Klm、K2-K10、

KlOa-KlOt以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L1)是針對式I的化合物，其中R7 是氫以及R8是齒素；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、GbJ、Jl、 J4、K、ία、Kla-Klm、K2-K10、KlOa-KlOt以及 K11-K13 中的 任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I 的化合物，其中R7是氫以及R8是氯；且所有其他的基團是如同 發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、 144978.doc -56- 201033206 G、G卜 J、J1、J4、Κ、ία、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t以 及K11-K13中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中， 本發明是針對式I的化合物，其中R7是氫以及R8是氟；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、 C、D、E、F、G、G卜 J、J卜 J4、K、IQ、Kla-Klm、K2-K10、 K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。在另一具 體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R7是氫以及R8 是溴；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體 ® 實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、打、J4、K、幻、 Kla-Klm、Κ2-Κ10、K10a-K10t 以及 Κ11-Κ13 中的任何一個實施 例所定義。 本發明的另一具體實施例（L2)是針對式I的化合物，其中R7 是鹵素以及R8是鹵素；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義’或如同具體實施例i、a、b、c、d、e、f、g、gi、j、ji、 J2、J3、J4、K、K卜 Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及 K11-K13 中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針 對式I的化合物，其中R7是氯或氟，以及R8是氯或氟；且所有其 ®他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、 C、D、E、F、G、G卜 J、Π、J2、J3、J4、K、Kb Kla-Klm、 K2-K10、K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例中’本發明是針對式I的化合物，其中R7以及 R8是氯；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例 1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、J2、J3、J4、 K、Kb Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t以及 K11-K13 中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化 144978.doc -57- 201033206 合物，其中R7以及R8是氟；且所有其他的基團是如同發明內容 中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、 J、Π、J2、J3、J4、K、K卜 Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以 及K11-K13中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中， 本發明是針對式I的化合物，其中R7是氯以及R8是氟；且所有其 他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、 C、 D、E、F、G、G卜 J、J卜 J2、J3、J4、K、ία、Kla-Klm、 K2-K10、K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R7是氟 以及R8是氯;且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如 同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G W、J卜J2、J3、 J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t以及 K11-K13 中的 任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L3)是針對式I的化合物，其中R7 是氫以及R8是鹵代烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所 定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、G1、J、 •Π、J4、K、K卜 Kla_Klm、K2-K10、K10a_K10t以及 K11-K13 中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針 對式I的化合物，其中R7是氫以及R8是三氟甲基；且所有其他的 基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、 D、 E、F、G、G1、J、J1、J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L4)是針對式I的化合物，其中R7 是氫以及R8是烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義’或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、F、G、G1、J、J1、 144978.doc • 58 · 201033206 J4、Κ、ία、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t以及 K11-K13 中的 任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I 的化合物，其中R7是氫以及R8是甲基；且所有其他的基團是如 同發明內容中所定義，或如同具體實施例卜a、b、c、d、e、f、 G、G卜 J、、J4、Κ、ία、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以 及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L5)是針對式I的化合物，其中R7 是鹵素以及R8是烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 ❹義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、GhJ、Jh J2、J3、J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及 K11-K13 中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針 對式I的化合物，其中R7是氟或氯，以及R8是甲基；且所有其他 的基團是如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、 D、E、F、G、Gl、J、Π、J2、J3、J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、 K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。在另一具1 體實施例中，本發明是針對式I的化合物，其中R7是氟以及R8 Φ是甲基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定義，或如同具 體實施例卜 A、B、C、D、E、F、G、G卜 J、Jl、J2、J3、J4、 K、幻、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及 K11-K13 中的任何 一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針對式I的化 合物，其中R7是氯以及R8是甲基；且所有其他的基團是如同發 明內容中所定義，或如同具體實施例卜A、B、C、D、E、F、G、 G卜 J、J卜 J2、J3、J4、K、tU、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（L6)是針對式I的化合物，其中R7 144978.doc •59- 201033206 以及R8獨立地是烷基；且所有其他的基團是如同發明內容中所定 義，或如同具體實施例l、A、B、C、D、E、F、G、GhJ、Jl、 J2、J3、J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及 ΚΙ 1-K13 中的任何一個實施例所定義。在另一具體實施例中，本發明是針 對式I的化合物，其中R7以及R8是甲基；且所有其他的基團是 如同發明內容中所定義，或如同具體實施例1、A、B、C、D、E、 F > G > Gl ' J ' Jl ' J2、J3、J4、K、tQ、Kla-Klm、K2-K10、 K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Ml)是針對一本發明的化合物，其 中R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素，R7是氫或鹵素；參 以及R1、R2、R3、R4以及R6如同在發明內容中對式I的化合物 之定義。本發明的另一具體實施例是針對一本發明的化合物，其 中R1是鹵素；R2以及R4是氫；R3是鹵代院基；R5是以R6、R7 以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫或鹵素；以及R6是如同 在發明內容中對式I的化合物之定義。 本發明的另一具體實施例（M2)是針對一本發明的化合物，其 中R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫、鹵素 或烷基；以及R6是OR13, R6是以一或兩個R9取代的烷基，R6 ® 是-NRHr112或R6是-NR12S(0)2R12a ;以及所有其他的基團是如同 在發明內容中對式I的化合物之定義。本發明的另一具體實施例是 針對一本發明的化合物，其中R1是幽素；R2以及R4是氫；R3是 鹵代烷基；R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是 氫、鹵素或垸基；以及R6是OR13，R6是以一或兩個R9取代的烷 基’ R6是-欺义^或R6是视力⑼疋123 ;以及所有其他的基團 是如同在發明內容中對式I的化合物之定義。本發明的另一具體實 144978.doc •60- 201033206 施例是針對一本發明的化合物，其中R1是鹵素；R2以及R4是氫； R3是鹵代烷基；R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素； R7是氫、鹵素或烷基；以及R6是OR13或R6是以一或兩個R9取代 的烷基;以及所有其他的基團是如同在發明內容中對式I的化合物 之定義。 本發明的另一具體實施例（M3)是針對一本發明的化合物， 其中R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫、鹵 素或院基；以及R6是OR13，其中R13是以卜2、3或4個基團取 參代的烷基’該1、2、3或4個基團獨立地選自鹵素、羥 基、-C(O)R10b、-C(0)OR10、-ΝίΙ11!^、-P(〇)(〇R16)2 以 及-0P(0)(0R16)2 ;或R6是以一或兩個R9取代的院基，其中每個 R9獨立地是羥基、_p(o)(or16)2、-op(o)(or16)2 或-C(0)0R1Q ;或 R6 是-NHR11%^^ Rlla是羥烷基；或 R6 是-NHS(0)2R12%Xg： R12a 是烷基；以及所有其他的基團是如同在發明內容中對式I的化合 物之定義。本發明的另一具體實施例是針對一本發明的化合物， 其中R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫、鹵 素或烷基；以及R6是OR13，其中R13是以一或兩個基團取代的烷 基，該一或兩個基團獨立地選自羥基、-C(0)R1Qb、-NRHr114、 -p(o)(or16)2以及-OP⑼(〇R16)2，以及該R13院基另外以一個羥基 或1、2或3個鹵素隨選取代；或R6是以一或兩個R9取代的烷 基，其中每個R9獨立地是羥基、-p(o)(or16)2、-〇P(〇)(〇R16)2 或-C(0)0R1q ;或R6是-NHRlla，以及Rlla是羥烷基；或R6 是-NHS(0)2R12a，以及R12a是院基；以及所有其他的基團是如同 在發明內容中對式I的化合物之定義。 本發明的另一具體實施例（M4)是針對一本發明的化合物， 144978.doc -61 · 201033206 其中R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫、鹵 素或烷基；以及R6是-OR13，其中R13是以一或兩個基團取代的烷 基’該一或兩個基團獨立地選自羥基、-C(0)R1()b、_NHRlla、 -P⑼(OR16)2以及_OP⑼(〇R16)2，以及該Ri3垸基另外以一個經基 或1、2或3個鹵素隨選取代；或R6是以一或兩個R9取代的院 基，其中每個R9獨立地是羥基、_P(〇)(〇r16)2、_〇P(〇)(〇r16)2 或-C(0)0R1();或 R6 是-NHRlla ;或 R6 是-NHS(0)2R12a，以及 R12a 是烷基；R10是氫；R10b是烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧烷基或以 一個-OP(〇X〇R16)2取代的烷基；Rlla是氫、院基或經院基；R12a 是烷基；R16是氫；以及所有其他的基團是如同在發明內容中對® 式I的化合物之定義。本發明的另一具體實施例是針對一本發明 的化合物，其中R1是鹵素；R2以及R4是氫；R3是鹵代烷基；R5 是以R6、R7以及R8取代的苯基；R8是鹵素；R7是氫、鹵素或烷 基；以及R6是-OR13，其中R13是以一或兩個基團取代的烷基，該 一或兩個基團獨立地選自羥基、-C(0)R1Gb、-NHRlla、 -P(0)(0R16)2以及-0P(0)(0R16)2，以及該R13烷基另外以一個羥基 或1、2或3個鹵素隨選取代；或R6是以一或兩個R9取代的烷 基，其中每個R9獨立地是羥基、-P(〇)(〇R16)2、-〇P(〇)(OR16)2 ® 或-C(0)0R1Q ;或 R6是-NHRlla ;或 R6是-NHS(0)2R12a，以及R12a 是烷基；R10是氫；R1〇b是烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧烷基或以 一個-0P(0)(0R16)2取代的烷基；Rlla是氫、烷基或羥烷基；R12a 是烷基；R16是氫；以及所有其他的基團是如同在發明內容中對 式I的化合物之定義。 本發明的另一具體實施例（R1)是針對根據式1(a)之式I的化 合物： 144978.doc • 62- 201033206

1(a) R5 R4 或一其單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其 藥學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是 如同在發明內容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C ' D、E、F、G、G卜 J、H-J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R2)是針對根據式1(b)之式I的化合 物： 合物： R1

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是如同 在發明內容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D ' Ε、F、G、G卜 J、：ri-J4、Κ、ία、Kla-Klm、Κ2-Κ10、K10a-K10t、 KII-KI3、L1-L6以及M1-M4中的任何一個實施例所定義。本發 明的另一具體實施例是針對式I (b)的化合物，其中R1、R2、R3、 R4、R6、R7以及R8是如同具體實施例Ml、M2、M3以及M4中 的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R3)是針對根據式1(c)之式I的化

1(c) 144978.doc •63· 201033206 或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、E、F、G、 G卜 Η、m 小 J1-J4、K、ta、Kla-Klm、K2-K10、K10a_K10t 以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R4)是針對根據式1(d)之式I的化合 物： R1

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例c、D、Ε、F、G、

Gl、J、J1-J4、K、K1、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t、Kll-K13、 L1-L6以及M1-M4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具 體實施例是針對式1(d)的化合物’其中R1、R2、R3 ' R4、R6、R7 以及R8是如同具體實施例Ml、M2、M3以及M4中的任何一個實❹ 施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R5)是針對根據式1(e)之式I的化合

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 144978.doc -64 - 201033206 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、E、F、G、 G卜 H、m、J、J1-J4、K、ία、Kla-Klm、K2-K10、KlOa-KlOt 以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R6)是針對根據式1(f)之式I的化合 物：

.或一單一立體異構物或其異構物的混合》，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明 內容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、E、F、 G、Gl、J、Jl-J4、K、ia、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t、Kll-K13、 L1-L6以及M1-M4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具 體實施例是針對式1(f)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7 以及R8是如同具體實施例Μ卜M2、M3以及M4中的任何一個實 施例所定義。 ❹ 本發明的另一具體實施例（R7)是針對根據式1(g)之式I的化合 物：

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、Ε、F、G、 G1 Ή Ή1 > J ' J1-J4 > Κ ' Kl ' Kla-Klm ' K2-K10 > K10a-K10t 144978.doc -65- 201033206 以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R8)是針對根據式1(h)之式I的化合 物：

1(h) 或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、Ε、F、G、 Gl、J、JM4、K、K1、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t、Kll-K13、 L1-L6以及M1-M4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具 體實施例是針對式1(h)的化额，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7 以及R8是如同具體實施例Ml、M2、M3以及M4中的任何一個實 施例所定義。 本發明另一具體實施例（R9)是針對根據式I①之式I的化合物:

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7以及R8是如同 在發明內容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、 E、F、G、Gl、Η、HI、J、J1-J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、 K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（R10)是針對根據式I(k)之式I的化 合物： 144978.doc -66 - 201033206

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同在發明內 容中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例C、D、E、F、G、 Gl、J、J1-J4、K、ΙΠ、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t、ΚΙ 1-K13、 L1-L6以及M1-M4中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具 參體實施例是針對式I(k)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7 以及R8是如同具體實施例Ml、M2、M3以及M4中的任何一個實 施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Rl 1)是針對式I (m)的化合物：

或一單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地做爲其藥 @學上可接受的鹽類，其中R1、R3、©以及R5是如同在發明內容 中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例卜A、B、C、E、 G、G卜 Η、m、J、J1-J4、K、K卜 Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t 以及ΚΙ 1-K13中的任何一個實施例所定義。本發明的另一具體實 施例是針對式I(m)的化合物，其中R1是鹵素以及R3是鹵代院基； 以及@與115是如同在發明內容中對式I的化合物之定義，或如 同具體實施例 1、A、B、G卜 Η、HI、J、J1-J4、K、Kl、Kla-Klm、 K2-K10、K10a-K10t以及K11-K13中的任何一個實施例所定義。 144978.doc -67- 201033206 本發明的另一具體實施例是針對式I(m)的化合物，其中R1是鹵素 以及R3是烷氧基；以及®以及R5是如同在發明內容中對式I的 化合物之定義，或如同具體實施例1、A、B、Gl、Η、HI、J、J1-J4、 Κ、ία、Kla-Klm、Κ2-Κ10、K10a-K10t以及 Κ11-Κ13 中的任何 一個實施例所定義。本發明的另一具體實施例是針對式I m的化合 物，其中R1以及R3是鹵素；以及®以及R5是如同在發明內容 中對式I的化合物之定義，或如同具體實施例1、A、B、Gl、Η ' m、J、Jl-J4、K、Kl、Kla-Klm、K2-K10、K10a-K10t以及 Κ11-Κ13 中的任何一個實施例所定義。 本發明的另一具體實施例（Q1)是針對式I的化合物，其中 R1是氫、鹵素或氰基； R2是氫、甲基或甲氧基； R3是氫、烷基、烷基磺醯基、鹵素、鹵代院基、烷氧基、隨選取 代的苯氧基、氰基、院基擴醯氨基或硝基； R4是氫或烷基； ㊄是噁二唑基或噻二唑基； R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；或 R5是以一或兩個R15基團隨選取代的雜芳基，該一或兩個R15基團 獨立地選自羧基;鹵代烷基;羧烷基;以及以一個_C(〇)NR14R14a 基團取代的烷基’其中R14是氫以及R14a是氫；倘若當該尺5雜 芳基是吡啶基或噻吩基，貝[J該吡啶基以及噻吩基以一個R15取 代以及以第二個R15隨選取代； R6 是經基；-OR13 ; ;视128(〇)21^ ;以卜 2、3、4 或 5 144978.doc •68· 201033206 個R9基團取代的烷基；以一或兩個羧基隨選取代的烯基；或以 1或2個基團隨選取代的環烷基，該1或2個基團獨立地選自羥 烷基、羧基以及-C(O)NR10R10a ; R7以及R8獨立地是氫、鹵素、鹵代烷基或烷基； 每個R9獨立地是氰基；羥基；鹵 素；-C(0)NR1GR1()a ; -C(0)0R1() ; -NRuRlla ; -NR12S(0)2R12a ; _P(0)(0R16)2 ; -OP(0)(〇R16)2 ; -0S(0)20H ; -S(0)nR18 ;或以卜 2或3個基團隨選取代的雜環焼基，該1、2或3個基團獨立地 選自羥基、铵基、烷基以及羥烷基； R10是氫或烷基； R1〇a是氫或烷基； R10b是氫、烷基、羥烷基、羧烷基、鹵代烷基、_p(〇)(〇Rl6)2、 "〇P(〇X〇Rl6)2^ -OS(0)2OH ； R是氫或烷基； R是氫、烷基或烷麵醯基； R12是氫或烷基； 尺123是烷基； R13是烯基；以！ + , 2、3或4個基團隨選取代的院基，該1、2、3 ^、團獨女地選自鹵素、羥基、烷基磺醯 nRlla' -P(0)(0R16)2 〇p((〇 :R1:、〇C(〇)Rl°b、_c(0)RlDb、-】 、_〇s(〇)2〇H以及雜環院基，其中該雜環院基 ΘΘ：Μ：了 基團隨選取代，該一、二或三個基團獨立地選 Θ屍基以及_赛. 每:，16獨立地趨氣或院基； R是垸基，以及 144978.doc -69· 201033206 η是2。 在Q1的另一具體實施例中，Α是噁二唑基，且所有其他的 基團是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例中，A是噻二 唑基，且所有其他的基團是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體 實施例中，R5是以R6、R7以及R8取代的苯基，且R6、R7、R8以 及所有其他的基團是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例 中，R5是根據式⑻、⑼、（c)或（d)，且所有其他的基團是如同 Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例中，R5是根據式（a)或(d)， 以及R8是鹵素、鹵代烷基或烷基，且所有其他的基團是如同Q1 中所定義。在Q1的另一具體實施例中，R5是根據式（b)，且所有 其他的基團是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例中，R5 是根據式（b)，且R7以及R8獨立地是鹵素、鹵代烷基或烷基，且 所有其他的基團是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例 中，R1是鹵素或氰基；R3是焼基、鹵素、鹵代烷基、院基擴醯氨 基或烷氧基；以及所有其他的基團是如同Q1中所定義。在Q1的 另一具體實施例中，R5是以R6、R7以及R8取代的苯基，R6 是-OR13 ;以及R7、R8、R13以及所有其他的基團是如同Q1中所 定義。在Q1的另一具體實施例中，R1是鹵素或氰基；R3是烷基、 鹵素、鹵代烷基、烷基擴醯氨基或烷氧基；以及所有其他的基團 是如同Q1中所定義。在Q1的另一具體實施例中，R5是以R6、 R7以及R8取代的苯基，R6是以2、2或3個R9取代的烷基；以 及R7、R8、R9以及所有其他的基團是如同Q1中所定義。 本發明的另一具體實施例（Q3)是針對式I的化合物，其中 R1是氫、鹵素或氰基； R2是氫； 144978.doc • 70- 201033206 R3是烷基、鹵素、鹵代烷基、烷基磺醯氨基或烷氧基； R4是氫； · ®是一 5元伸雜芳基； R5是以R6、R7以及R8取代的苯基； R6是鹵素；氰基；-C(0)H ;竣基；烷氧基羰 基；-C(=NOH)NH2 ; -C(0)R17 ; -OR13 ;以 1 或 2 個 R9 基團取代 的烷基；以一或兩個烷氧基羰基隨選取代的烯基； R7以及R8獨立地是氫、鹵素或烷基； e當r9存在時，每個r9獨立地是氰基；羥基；鹵 素；-C(0)H ; -C(0)OR10 ; -NRnRlla ; -S(0)nR18; -C(=NOH)NH2 ; 以卜2或3個基團隨選取代的雜環烷基，該1、2或3個基團 獨立地選自烷基以及烷氧基羰基氨基； R10是烷基； R10b是氫或烷基； R11是氫；

Rlla是氫或烷氧基羰基； Φ R13是烯基；以1或2個基團隨選取代的烷基，該1或2個基團獨 立地選自鹵素、羥基、烷基硫烷基、氰 基、_C(0)OR10、-C(0)R1()b、-NRnRlla、-P(0)(0R16)2、-OP(O) (OR16)2、-OSi(烷基)3、雜環烷基，其中該雜環烷基以一個烷基、 烷氧基羰基氨基或苯基隨選取代； 每個R16是院基； R17是氨基或鹵素； R18是烷基；以及 η是0。 144978.doc 201033206 本發明的另一具體實施例（N)提供了藥學組合物，該藥學組 合物包含一化合物或其單一立體異構物或其異構物的混合物，該 化合物是式 I、1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、Ie、1(f)、1(g)、1(h)、I⑴、I(k) 以及I(m)或任何上述具體實施例的任何一化合物，或選自表1以 及2的一化合物，全部隨選地做爲一其藥學上可接受的鹽類或其 溶劑化物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。 本發明的另一具體實施例（P)是針對一種治療一疾病、失調 或症候群的方法，該方法包含投予至一病患一醫療有效量的一化 合物或其單一立體異構物或其異構物的混合物，該化合物是式I、 爲 1(a)、1(b)、I⑹、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、I①、I(k)或 I(m)或 任何上述具體實施例的任何一化合物’或選自表1以及2的一化 合物’全部隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類，以及另外全部隨 胃地做爲其藥學組合物。在具體實施例P的另一具體實施例中， 該疾病是自體免疫疾病。在具體實施例P的另一具體實施例中， 該自體免疫疾病是多發性硬化症。在另一具體實施例中，該自體 疾病g移植物對抗宿主疾病。在另一具體實施例中，該疾病 是由自體免疫疾病造成的發炎。具體實施例P的另一具體實施例 中，該疾病是移植物對抗宿主疾病、多發性硬化症、類風濕性關❿ 節炎、系統性紅斑性狼瘡、牛皮癖、克隆氏疾病、重症肌無力、 克隆氏症或潰瘍彳生大]^；^ 〇 代表性的化合物 式I的代表性化合物如下所描述。該範例僅爲示例性的，且不 以任何方式限制本發明的範圍。本發明的化合物是根據由國際純 化學與應用化學聯盟（IUPAC)、國際生物化學暨分子生物聯合 會（IUBMB)以及化學摘要服務社（CAS)所同意的命名繊[係 144978.doc •72· 201033206 統性應用而命名。名稱是使用ACD/Labs命名軟體產生。 表1. 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 1 CI F 〇-N OH 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2力]吡11定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丙酸 2 F 〇-N 0 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1,2-«]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二哩-3-基}-3-甲基苯基)丙酸 3 Cl. p~N Cl F 〇 (2E)-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]咖定_2-基]-1，2,4-噁 二哩-3-基}苯基)丙-2-烯酸 4 F 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1,3,4-噁 二唑-2-基}苯基)氧基]丙-2-醇 5 F 4-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-4吡卩定-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-3-氧代丁酸 6 Cl P^N F 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇 [1,2-4吡[1定-2-基]-1,2,4-噁二哩_3-基}-2-氟苯基)丙酸 144978.doc •73- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 7 Cl P—N F 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丙酸 8 Cl 〇~N F 3-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-4吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯基]丙酸 9 Cl O'N Cl\ 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哇[1，2-α]吡 tl定-2-基]-l,2,4-tI惡 二唑-3-基}苯基)氧基]-1 -(羥基甲 基)乙基二氫磷酸鹽 10 F 3-(4- { 5- [8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3 -基}-3,5-二氟苯基)丙酸 · 11 F 3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]啦[I疋-2·基] 1，2,4-Π惡 _^ 哩-3 _ 基}苯丙胺酸 12 Cl Q-'N 91 ρΛ C1 〇〇 8-氯-2-[3-(2,5-二氯_4-{[(甲基磺醯 基)甲氧基}苯基)-U,4-噁二唑 -5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-闰吡 D定

144978.doc -74- 201033206

項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 13 F l-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,3，4-噻 二哩-2-基}苯基)氧基]丙-2-醇 14 F F Cl (15)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哗[1，2〜]吡陡-2-ifL ·1，2,4-Β惡_>哩-3-基}本基)氧 基]-1-甲基乙基二氫磷酸鹽 15 Cl O'N C\ 0、'DPH 〇H F 2-氣基-3-[(2,5-—氣-4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲基)咪哗[l，2_a]毗D定_2_ 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙基二氫磷酸鹽 16 Cl. N~N Cl\ F 2-氨基-3-({5-氯-4-[5-(8-氯咪唑 [l，2-a]吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氣苯基}氧基)丙-1 -醇 17 fAC^今。乂。H F 2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三 氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3，4-噻二哩-2-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 144978.doc -75· 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 18 faf Cl 0 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-fl]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二哗-3-基}苯基)氧基]-1，U -三氟 丙-2-酮 19 Cl P~N F 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡卩定-2-基]-l,2,4-噁二哩-3-基}-3-氟苯基)丙酸 20 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丙醯胺 21 Cl P'N VW〇H V C丨0 3-(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1,2叫吡陡-2-_-1，2,4-螺 二哩-3-基}苯勘丙酸 22 Cl P^N F 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]毗陡-2-基]-1,2,44惡二哩-3- 基}苯基)丙酸 23 Cl P'N F 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 Π定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)丙酸

144978.doc •76- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 24 η" V F ο 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}-2-氟苯基)丙酸 25 Br P'N Cl F 0 3 - {4-[5-(8-溴-6-甲基咪哩[1，2-α]吡 ΰ定-2-基)_1，2,4-Β惡_^哇-3-基]-5-氯 -2-氟苯基}丙酸 26 Cl 0、N C\ F 2-[(2,5-—氯-4-{5-[8-氣-6-(二氣甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯勘氧基]-2-甲基丙 -1-醇 27 〇~N Cl F 0 3-[5-氯-2-氟-4-(5-咪唑[1,2响吡啶 -2-基 1，2,4-噁二唑-3 -基)苯基]丙 酸 28 Cl p-N Ql F 0 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-甲基咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯基}丙酸 29 ct, tl p'N \ F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哗[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氨基]丙烷-1,2-二 醇 144978.doc •77- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 30 F 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基Η ,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氨基]乙醇 31 p-N Cl 1 F 0 3-{5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3- 基]苯基}丙酸 32 F 0 3-{5-氯-4-[5-(8-氯咪唑[1,2-α]吡啶 -2-某)-1，2,4-卩惡一^哩-3-基]-2-氣本 基}丙酸 33 Br. p-N Cl F F Cl OH (25)-3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 哇-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷 -1，2-二醇 34 F^^N^〇^f〇H F 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪,2-α]_定-2-基]-1,2,4-P惡 二唑-3-基}苯基)氧基]-3-羥基丙 -2-酮 35 U F 0 3 - { 5-氯-4-[5-(6,8-二氯-7-甲基咪 唑[1,2-4吡卩定_2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]_2·氣苯基}丙酸

144978.doc -78 · 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 36 °2n F 0 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-硝基咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯基}丙酸 37 F 3-(4-(燦丙基氧基)-3,5-二甲基苯 基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡卩定-2-基)-1,2,4-噁二唑 38 Cl 1 (2办1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1,2-α]吡卩定_2_ 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧_ 丙-2-醇 39 7 Vk〇"-V^〇H Cl OH (25>3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哗[1,2·α]吡旋_2_ 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙烷-1，2-二醇 40 r O'N Cl F F 0 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二氟咪唑[1,2-α] 吡 1淀-2-基)-l,2,4-噁二哩-3-¾-2- 氟苯基}丙酸 41 Cl P^N ^ FF^"tV- F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二哩-3- 基}-3-氟苯基)環丙烷羧酸 144978.doc -79- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 42 Cl p-N Cl F 2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 哩[1,2力]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)環丙烷羧酸 43 F (2Λ)-2-氨基-3-[(5-氯-2-氟 -4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基） 氧基]丙-1-醇 44 F F 2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三 氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧 基]_2_甲基丙小醇 45 、〇 F 2-氣基-3-[(5-氯-2-氣-4-{5-[6-(甲 氧基)咪唑[1,2-a]毗啶_2_基]-I,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 46 Cl. N-N C'\ ^^今。气。H F 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}冬氟苯基） 氧基]-2-甲基丙-1-醇 47 NU F 0 3-{4-[5-(8-溴-6-氰基咪唑[1，2-α]吡 D定-2-基)-1,2,4-噁二哩-3雀]-5-氯

144978.doc -80- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 -2-氟苯基}丙酸 48 d P~N Cl NIC l g 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-氰基咪唑 [1,2-〇]吡11定-2-基)_1，2,4-噁二嗖-3- 基]-2-氟苯基}丙酸 49 V F 0 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-ω]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二嗖-3-基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸 50 Cl N-〇 C'\ F^Y Cl F 3-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2力]吡D定-2-基]-1，2,4-噁 二唑-5-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二 醇 51 Cl O-N Cl\ 〇、V〇H F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-a]吡D定-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-氧代丙基 二氫磷酸鹽 52 Cl P~N CV F {[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-a]吡陡-2-基Η ,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}膦酸 144978.doc -81 - 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 53 F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-司毗11定-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥丙基二 氫磷酸鹽 54 〆警。Η F 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1，2-α]吡卩定-2雀]-1,2,4-嚼 二哇-3 -基}苯基)丙院-1,2-二醇 55 O-N Cl 少Ίη U F 0 3-(5-氯-4-{5-[6-氯-7-(甲氧基)咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3 -基}-2-氟苯基)丙酸 56 Cl O^N I V c, 0 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三親甲基)咪 唑[1,2力]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}-5-甲基苯基)丙酸 57 F 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1，2-α]吡 Π定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙酸 58 Cl. O'N Cl\ 9, F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2叫吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙酸

144978.doc -82- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 59 3-[5-氯-4-(5-{8-氯-6-[(甲基磺醯 基)氨基]咪哩[1,2-α]吡啶-2-基}-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基] 丙酸 60 Cl P~N F V F 0 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氟苯基)丙酸 61 U F 0 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(甲氧基)咪唑 [1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}-2-氟苯基)丙酸 62 Br \ F 0 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二溴-5-甲基咪 唑[1，2-α]吡卩定-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]-2-氟苯基}丙酸 63 Cl P〜N Cl V F 0 (2勾-3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2^]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}-2-氟苯基)丙-2-烯酸 64 Cl p'N Cl Dr F 0 3-{4-[5-(6-溴-8-氯咪哇[1，2-α]吡啶 -2-基)-1，2,4-D惡 ___>哩-3-基]-5_ 氣-2-氟苯基}丙酸 144978.doc • 83- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 65 F 2-({2-[(2,5-—氯-4_{5-[8-氯-6-(二 氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 乙基}氨基)丙烷-1,3-二醇 66 F 8-氯-2-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噁 二唑-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶 67 3-[5-氯-4-(5-(8-氯-6-[(4-甲基苯 基)氧基]咪唑[1，2-α]吡H定-2-基} -1，2,4-噁二唑-3 -基)-2-氟苯基] 丙酸 68 Y Cl ο 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)丙酸 69 F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-〇]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)環丙烷羧酸 70 F 2-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [l，2-cz]吡卩定-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}-3-(三氟甲基)苯基]環丙院竣酸 144978.doc -84- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 71 br F 0 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二溴咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2- 氟苯基}丙酸 72 Cl P~N Cl F 2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)環丙醯胺 73 C\ N~N Cl F 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-1，3,4-噁二唑 _2_基]-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 陡 74 f^M〇\^W〇h F 3-[3-氯-4-({5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1，3,4-噁二 唑-2-基}氨基)苯基]丙酸 75 Cl P~N F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-〇]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二哩-3- 基}苯基)環丙烷羧酸 76 Cl. 0~N Cl\ F 8-氯-2-P -(2,5-二氯-4- { P-(甲氧 基)乙基]氧基}苯基)-1,2,4-噁二唑 _5·基]-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡 陡 144978.doc -85- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 77 1 c, F F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-〇!]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]-1，1,1 -三氟 丙-2-醇 78 Cl 0~~N F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡卩定-2-基]-l,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)環丙烷羧酸 79 F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-“]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二哩-3 - 基} -2-氟-5-甲基苯基)環丙烷羧酸 80 F 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 81 Cl N-0 CV 今。-c F 2-氨基-3-[(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1,2-a]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-5 -基} -2-氟苯基） 氧基]丙-1-醇 82 Cl N~N C\ °v'PH #今彳。Μ F 2-氨基-3，[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-

144978.doc -86- 201033206 項目 編號 結構 acd所產生的名稱 基]-1,3,4-噻二唑-2-基} -2-氟苯基） 氧基]丙基二氫磷酸鹽 83 F 〇 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡 0定-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸 84 F {(2足 4S)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[1，2-«]吡啶-2-基]-I，2,4-嘆二.3-基}苯基)氧基] 吡咯陡-2-基}甲醇 85 ρι Ο—N F 2-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡B定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-2-氟苯基)環丙烷羧酸 86 Cl P'N fF^-〇^〇h F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-4吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)環丙烷羧酸 87 F {(2&45)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 吡咯陡-2-基}甲醇 144978.doc • 87- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 88 Cl P'N F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 D定-2-基]-1，2,4-卩惡二哇-3-基}-2,5-二氟苯基)環丙烷羧酸 89 F 2-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哇 [1，2叫吡陡-2-_-1，2,4-螺二哇-3-基}-5-氯-2-氟苯基)環丙烷羧酸 90 ci P'N Cl F 3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二哩-3- 基}苯胺 91 (2i?)-2-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡 13定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙 -1-醇 92 F {3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-fl]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}-2-氟苯基)氧基]吡咯啶 -l-基}醋酸 93 F p OH (2i?)-2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-d惡哩-3-基}-2-氣苯基)氧基]丙

144978.doc -88- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 -1-醇 94 F 尽(3 -氯-4- { 5-[8-氯-6-(二氣甲基） 咪唑[1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基磺醯胺 95 Cl 0~N c! F ΑΚ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)-beta-丙胺酸 96 F (25)-2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑_3-基}-2_氟苯基)氧基]丙-1-醇 97 押1λ。上 (45)-4-[(3-氯-4，{5·[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑各基}苯基)氧基]-D-脯胺酸 98 F iV_(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二哩-3 -基}-3-甲基苯基)甲基磺醯胺 99 C! N-N c! F 0 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1，3,4-噁二唑 1 144978.doc -89- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 -2-基}苯基)丙酸 100 F\h=/ NH2 F 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1-醇 101 2-氨基-3-({5-氯-4-[5-(6-氯咪唑 [1，2-a]吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氣苯基}氧基)丙-1 -醇 102 1 F 2-氨基-3-({5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘咪 唑[1,2-a]吡卩定-2-基)-1,3,4-噻二唑 _2·基]苯基}氧基)丙小醇 103 Cl 0~N Cl Fp^^a0H F #-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪_ 1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二 唑-3-基}苯基)甘胺酸 104 Cl 1 1·[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]丙-2-醇 105 Cl. O-N Cl\ 一 F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]丙-1 -醇

144978.doc -90- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 106 F iV:(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基]-l,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-5-甲基苯基)甲基磺醯胺 107 入。Η (2S)-2-[(4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲基） 咪唑[1，2^]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙 -1-醇 108 F Λφ-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2力]吡卩定-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)-2-(二乙基氨基)乙 基磺醯胺 109 Cl 〇〜N F 邪-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2w]吡陡-2-基]-l，2,4-噁二哩-3-基}-2-氟苯基)甲基磺醯胺 110 F 乂 Cl F 1-[(4-{5_[8-溴_6_(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡Π定-2-基]-1，2,4-噁二哇-3 -基}-2,5-二氯苯基)氧基]-3-氟丙-2-醇 111 Cl. P~N Cl\ F 界(5_氯-4-{5_[8·氯_6_(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二 144978.doc •91 - 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 嗤-3-基}-2-氟苯基)甲基磺醯胺 112 F {3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-«]吡 U定-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}苯基)氧基]吡咯啶-1-基} 醋酸 113 F 〇 乙基 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1，2”]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸 鹽 114 ^ΙΗ τ〇 邱-[5-(8-溴-6-氰基咪唑[1,2-β] 啦 β定-2-基)-1，2,4-Π惡—哇-3 -基]-3 _ 氯苯基}甲基磺醯胺 115 Cl、 Ρ、Ν Cl\ F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2力]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氨基]乙醇 116 FV0r>ii^v F 〇 H(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基]-l,2,4-噁二哇-3 基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸

144978.doc -92- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 117 F iV-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3 - 基}苯基)甲基磺醯胺 118 1 c丨F 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]_1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-3-氟丙-2- 醇 119 F 尽(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [U-α]吡啶-2-基]-l,2,4-噁二唑-3- 基}-2-甲基苯基)甲基磺醯胺 120 丫 F 尽[(3_氯_4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]甘胺酸 121 〇 F 1-[(3-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-ω]吡卩定-2-基]-l,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸 122 F ΛΚ2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1，2〜]吡陡_2_基]-I，2,4-螺二 唑-3-基}苯基)甲基磺醯胺 144978.doc -93- 項y 編號 123 X F ACD所產生的名稱 ΛΓ-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-闰吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3· 基}苯基)甲基]-beta-丙胺酸 124 〜。Η 0 H(3_氯-4-{5-[8_氯_6_(三氟甲基） 咪哇[1，2α]吡H定-2-基]-1，2,4-卩惡二 唑-3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸 125 Br ~ uy Η 尽{4-[5-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-3- 氯苯基}甲基磺醯胺 126 F 2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡陡」2-基]-1，2,4-噁二唑 _3_基}苯基)丙-2-醇 127 Ρ^ό^οΧ^^^ΟΗ F 〇 H(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸 128 F ΑΚ3-氯-4- { 5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-α]_定-2·基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)乙烯磺胺

❹ 144978.doc • 94- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 129 F A' AK4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-ω]吡卩定-2-基]-l,2,4-噁二唑-3-基}-3-氟苯基)甲基磺醯胺 130 cWnj^nK^^s^y0H Ap 。 F Λ4(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2叫吡U定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]-beta-丙胺酸 131 Ap ° F ΛΓ-[(4- {5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二哩-3-基}-3-氯苯基)甲基]-beta-丙胺酸 132 F^-F F 1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-4吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-氯苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸 133 F (3 -氣-4- { 5 - [8-氣-6-(二氣甲基)味 唑[1,2力]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)醋酸 134 Ap ，。 F 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡 D定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)-l,2,4-噁二唑-5(2Λ)-酮 144978.doc -95- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 135 O-N CV O^OH F F 4-氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪哇[1,2-α]吡D定_2_基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)-4-氧代丁酸 136 F / Λ4(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2力]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]甲基磺醯胺 137 H 〇 F 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)-3-(乙基氨基)丙酸 138 Ap c， F 2-{[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1,2_α]吡啶_2-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}苯基)甲割氨基}乙 醇 139 F HO S 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 嗤[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-卩惡二唑 -3-基}苯基)-3-羥基丙酸 140 Cl, O-N Cl 1 ? 8-氯-2-(3-{2-氯-4-[2-(甲基磺醯基) 乙基]苯基}-1,2,4-噁二哇_5_ 基)-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶

144978.doc -96- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 141 F F 8-氣 _2-[3-(2,6-一氣本基)-l，2,4-U惡 二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶 142 Cl Fj-J0〇^tNrJ^ ί Ο-Ν F 8-氯-2-[3-(2-氟苯基)-1，2,4-噁二唑 -5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 H定 143 F 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[3-(三氟 甲基)苯基]-1，2,4-嚼二Π坐-5 -基}咪 唑[1,2力]吡啶 144 Cl p-N Cl\ ^厂 OH F 2-{3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基] 1，2,4-噁 二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]吡咯啶 -1雀}乙醇 145 F Cl F 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-^吡啶-2-_-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]丙小醇 146 Cl F O-N N~f 8·氯-2-[3-(2,4-_氣苯基)-l，2,4-D惡 二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶 144978.doc -97- 201033206

項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 147 F 8-溴·2-[3-(2-氯-6-氟苯基)-l，2,4-卩惡二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶 148 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(甲基磺醯基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 149 ’ 0 3 -(5 -氯-4- { 5 - [8-氯-6-(2-甲基丙基） 咪唑[1，2<吡陡-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 150 F^0r^〇x^ F 8-氯-2-[3-(2-甲基苯基)-1,2,4-噁二 唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1,2π] 口比U定 151 Cl p~N f^nK〇> F 8-氯-2-[3-(1/ί-吲 Π朵-5-基)-1,2,4-噁 二口坐-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]卩比11 定 152 F 8-氯-2- [3 -(4-氣-2-甲基本 基)-1,2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶 153 F 0 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-〇]吡丨淀-2-基]-1,2,4-噁二唑-3- 144978.doc -98- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 基}-3-甲基苯基)丁酸 154 OH 2-氣基-2-[2-(5-氯-4-·[5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪_l,2-a]吡D定-2-基]-1,2,4-卩惡二哩-3-基}-2-氟苯基） 乙基]丙院-1，3-二醇 155 Cl、 O-N c! F Cl (2R)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[l，2-a]吡D定-2-基]-1,2,4-卩惡二唑-3 -基}苯基)氧基] 丙-1-醇 156 c! o-N c! 入。h F Cl (2S)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1,2-a]吡陡-2- 1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 157 F 8-氯-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2,闳吡啶 158 f^^ohh F 5-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-1_苯並呋喃-2-羧酸 144978.doc -99- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 159 F 8-溴-2-[3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]-6-(三氟甲基)咪嘴1,2-«]吡 U定 160 0 ?N 〇-N 3-{5-氯-4-[5-(8-氰基-6-甲基咪唑 [1，2-<3][1比11疋-2-基)-1，2,4-嚼_哇-3_ 基]-2-氟苯基}丙酸 161 0~N \ 3-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3 - 基} -2,6-二甲基苯基)氧基]丙烷 -1,2-二醇 162 f^>^S5nh F 8-氯-2-[3-(1丑-吲哚-4-基)-1,2,4-噁 二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]咖定 163 F 8-氯-2-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1,2,4-噁二哩-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶 164 F H 5-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡·2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-!//·苯並咪唑

144978.doc -100- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 165 Cl F F 0-N 8-氯_6_(三氟甲基)-2-{H2-(三氟 甲基)苯基]-1，2,4-螺二哩-5-基}咪 唑[1，2-α]吡啶 166 Cl P'N c\ f亡”今。 Cl F 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲 基)咪唑[1,2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙 -2-醇 167 F 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1,2-β]吡卩定-2-基]-1,2,4-喔 二嗤-3-基}苯基)丙-1-醇 168 F 2-[3-(2-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]-8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶 169 F 5-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 D定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-1丑-_朵-2-殘酸 170 Cl p-N Cl F 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丁醯胺 144978.doc -101 - 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 171 F 〇 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2力]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)-2-甲基丙酸 172 F 0 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2心]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丁酸 173 F 0 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 B定-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸 174 Cl, p-N p=\ F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基引哄-1-基)乙醯胺 175 F 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-^吡11定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基} · 1 //卩引卩朵-1 -某)-#-(2_舞乙基） 乙醯胺 176 Cl N'N C，\ F 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2刈吡丨1定-2-基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}-2-氟苯基)丙酸 144978.doc -102- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 177 Br N~N C\ F 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-«]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸 178 c\ NO Cl\ F 1-[(2,5-二氯 _4-{3-[8_ 氯-6-(三氟甲 基)咪唑[U-a]吡啶-2-基]-I,2,4-噁 二唑-5-基}苯基)氧丙-2-醇 179 ci n〜n F 1 -[(5-氣-4- { 5- [8-氯-6-(二氣甲基） 咪唑[1,2_a]吡D定_2_基]-1，3，4-卩惡二 哩-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙-2-醇 180 Cl O-N | F O 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2叫吡陡-2-基]-1，2,4-卩惡二哩-3-基}-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸 181 CIV M O'N 1 F 0 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-β]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丁酸 182 Cl O'N Cl\ F 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2力]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]丙-2-酮 183 fV6h^fF F 8-氯-2-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯 基]-1,2,4-噁二哩-5-基} -6-(三氟甲 144978.doc -103- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 基)咪唑[1，2-α]吡啶 184 Cl N-0 C\ 今 F H(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 哩-5-基卜2-氟苯基)氧基]丙-2-醇 185 Cl. P'N Cl\ F 4-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[l,2-a]吡陡_2_基]-I，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)丁-2-醇 186 F 〇 3-(4-{5-[8-氯-6,(三氟甲基)咪唑 [1,2叫吡[1定-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}-3-氟苯基)丁酸 187 F A^ny^〇h F 3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}酚 188 Cl O'N C，\ F 〇-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2叫吡陡-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)絲胺酸 189 F 0 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-(3]啦11 疋-2-基]-1，2,4-H惡 _^坐-3-基} -3 -氯苯基)-2-甲基丙酸

144978.doc -104- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 190 Cl F 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪Π坐[1，2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-U惡 二唑-3-基}苯基)-2-甲基丙酸 191 F 2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}酚 192 F 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪口坐 [1，2叫吡陡·2_基] 1，2,4-噁二哩-3-基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸 193 \ nh2 0 3-氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[U-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸 194 Cl O'N Cl\ F 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1，2-二醇 195 Cl\ N〜q C\ F 2-[(3-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}苯基)氧基]乙胺 144978.doc -105· 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 196 F-^γ Cl F 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氯-5-甲基苯基)丙酸 197 F-γ Cl F 4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯酚 198 F 3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哗[1，2-ω]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1,2- 二醇 199 Cl O'N Cl F 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]丙-1-醇 200 Cl O'N Cl 1-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}苯基)氧基]丙-2-胺 201 Cl. N-N CV 》>^今。-CH F (25)-2-氣基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶 -2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧 基]丙-1·醇

144978.doc -106- 201033206

項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 202 Cl. N-N C，\ fA&”今-c F 2-氨基-3-[(2,5·二氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪_ 1,2-a]吡D定-2-基]-1,3,4-嚼二哩-2-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 203 Cl p-N C\ . F 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2力]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3 -基} -2-氣苯基)-2-甲基丙酸 204 Cl P~N Cl\ 1 Cl 3-({2,5-二氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑 [1，2-β]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3- 基]苯基}氧基)丙烷-1,2-二醇 205 F 2-[(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2〜]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸 206 Cl、 N〜N Cl F 3-(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-〇(]吡啶-2-基]-1,3,4-噻 二唑-2-基}苯基)丙酸 207 Cl N~N Cl\ 1 F 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑 [1,2-α]吡0定-2-基)-1，3,4-噻二哩-2- 基]-2-氟苯基}丙酸 144978.doc -107- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 208 F~Y Cl F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二 醇 209 Cl OH 3-[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]丙烷-1，2-二 醇 210 F 2-{3-[(3-氯-4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲 基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二嗤-3-基}苯基)氧_吡咯卩定-1 -基}乙醇 211 ΓΙ N F 2-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2叫吡陡-2-基]-1,2,4-嚼 二唑-3-基}苯基)環丙烷羧酸 212 Cl F 3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哇 [1,2-β]毗啶-2-基 Η ,2,4-噁二唑-3 -基} -2,5-二氯苯基) 氧基] 丙烷-1,2- 二醇

144978.doc -108- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 213 Cl O'N C'\ F 2-氨基-3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[1，2-α]毗啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 214 Cl P'N cl F [2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡卩定-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)環丙基]甲醇 215 pi 〇〜N F 2-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2岣吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑 3-基}苯基)環丙烷羧酸 216 Cl O^N Cl\ F 1-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-卩惡二哩-3-基}-2-氟苯基） 氧基]丙-2-醇 217 Cl. N'O Cl\ F 2-[(5-氣-4-{3-[8-氣-6-(二氣甲基） 咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}_2-氟苯基)氧基]丙-1-醇 218 F ΛΚ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,3，4-噁二 唑-2-基}苯基)甲基磺醯胺 144978.doc -109- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 219 C! N-N c! F 〇 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 哩[1，2-α]吡 H定-2-基]-1,3,4-噁二唑 -2-基}苯基)丁酸 220 F 2-氣基-3-[(2,5-_•氣-4-{5-[8-氣 -6-(三氟甲基)咪唑[U-a]吡啶_2_ 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 221 α °>ζΗ HO U 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)-1-甲基丙基二氫 磷酸鹽 222 Cl. N~N Cl\ F 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪嗖[1,2-a]吡B定-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基}-2-氟苯基） 氧基]丙-1-醇 223 F 1 _氣基- [(3 -氣-4- { 5 - [8 -氣-6-(二 氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-2-醇

144978.doc -110- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 224 F 2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-ω]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}酚 225 Cl F 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}-2,5-二氯苯基)-2-甲基丙酸 226 Cl O^N C，\ F 1-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-2-醇 227 F~Y Cl F 2-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哗[1，2-β]吡陡-2-基]-1，2,4-嚷 二唑-5-基}苯基)氧基]丙-1-醇 228 F 8-氣-2-[5-(2,6-—氣本某)-1，2,4-螺 二.3-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]卩比D定 229 F^0r^xP F 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑 -3-®·6-(三氟甲基)咪嚷1,2-α]吡 陡 144978.doc -111 - 201033206

項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 230 F 8-氯-2-[5-(2-氟苯基)-1，2,4-噁二唑 -3-基]-6-(三氟甲基)咪Π坐[U-α]吡 啶 231 F 〇 1-[(4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2力]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5- 基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸 232 F 8-氯-2-[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶 233 F V 〇Η 3-(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡卩定-2-基Η ,2,4-噁二唑 -5-基}-2-氣苯基)丙酸 234 Cl. Ν-0 α\ F Ν-(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2叫吡陡-2-基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}-2-氟苯基)甲基磺醯胺 235 F 3-(2-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2岣吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -5-基}苯基)丙酸 236 ci, ν~ο a F Ν-(2-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-β]吡卩定-2-基]-1,2,4-嚼二 144978.doc -112- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 唑-5-基}-6-氟苯基)甲基磺醯胺 237 F 2-(4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-«]吡陡-2-基]-1,2,4-螺二哇_5-基}-2-氟-5-甲基苯基)環丙烷羧酸 238 Br NO Cl\ F 3-(4-{3-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 H定 _2_ 基]-1,2,4-噁二唑-5 -基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸 239 ci n、n c\ F N-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯基)甲基磺醯胺 240 Cl, N-0 Cl\ 1 F 3-{5-氯-4-[3-(8-氯-6-碘咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二哩-5-基]-2-氟苯基}丙酸 241 Cl. N~Q C\ F 3-(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二唑-5-基}苯基)-2-甲基丙酸 242 Cl. m O'N Cl\ F 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)丙酸 144978.doc -113- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 243 Cl. N-N Cl\ F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}苯基讎]乙醇 244 Cl. N'N Cl\ F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2〜]吡啶-2-基]-1，3，4-噻二 哇-2-基}苯基)氧基]乙胺 245 F 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2力]吡卩定-2-基]-1,3,4-噻二 哩-2-基}苯基)氧_丙院-1,2-二醇 246 Cl. N~N / F 3-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡卩定-2-基]-1,3,4-噻二嗖-2-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙烷 -1，2-二醇 247 civ N~N C\ 今。 F 3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-σ]吡卩定-2-基]-1，3,4-噻二 哩-2-基} -2-氟苯基)氧基]丙院-1，2· 二醇 248 Cl. N~N Cl\ 、 今。PH F 2-[(5-氯-4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,3，4-噻二 口坐-2-基} -2-氟苯基)氧基]丙-1 -醇

144978.doc •114- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 249 F 1-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪嗖[1，2-α]吡陡-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基） 氧基]丙-2-醇 250 CL N〜N 今。γ F 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2叫吡陡-2-基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}-2-氟苯基)氧_丙酸 251 F 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻 二唑-2-基}苯基)氧基]丙-1 -醇 252 F ci 〇H (25>3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哇[1,2-α]吡陡-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基] 丙院-1,2-二醇 253 F [(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2力]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)氧基]醋酸 254 F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙酸 144978.doc •115- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 255 F OH 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]丙酸 256 C\ M p'N Cl F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡 D定-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}苯基)氧割丙-1-醇 257 Cl、 p'N Cl F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-〇]吡11定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)氧基]乙胺 258 Cl, P'N Cl F 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-刎吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}苯基)氧基]丙-1-胺 259 F 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪_ 1,2-α]吡Π定-2-基]-1,2,4-嚼二 唑-3-基} -2-氟苯基)氧基]丙-1 -醇 260 F F 5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯酚 261 F F 2-[(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2〜]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二

144978.doc -116- 201033206 項目 編號 結構 acd所產生的名稱 唑-3-基}-6-氟苯編氧丙-1-醇 262 F F 2-[(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-6-氟苯基)氧基]-2-甲基 丙-1-醇 263 F F 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]乙醇 264 F 'f 8-氯-2-{3-[2-氯-5-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪_1，2-α]吡啶 265 Cl 0 〜N c F Ν-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二氟苯基)甲基磺醯胺 266 F O 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-〇]吡11 定-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}-3-氯苯基)丁酸 267 Cl O'N Cl F NC 〇 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 144978.doc -117- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 -3-基}苯基)-3-氰基丙酸 268 Cl. O'N ,CI F ΛΚ2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-6-氟苯基)甲基磺醯胺 269 Cl O'N Cl 〆 —s=o N s #-{3-氯-4-[5-(8-氯-6-氰基咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3 - 基讎}甲基磺醯胺 270 ux H 尽{3-氯-4-[5-(8-氯-6-甲基咪唑 [1，2-α]吡 U定-2-基)-1,2,4-嚼二唑-3- 基]苯基}甲基磺醯胺 271 F 3-[(3_ 氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-β]吡 D定-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑 -5(4//)-酮 272 F HO 1-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}苯基)丙院-1,3-二醇 273 i 〇-N Cl 8-氯-2-1>(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶

144978.doc -118- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 274 Fj-0^NrJ?F 1 O-N Cl 8-氯-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-β]吡啶 275 F 8-氯-2-(3 - {2-氯-4-[(甲基擴釀基） 甲基]苯基}-1，2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 276 (4«S>4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2”]吡H定-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-L-脯胺酸 277 ◦〜。H F Cl 2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡 D定-2-基]-l,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]乙醇 278 F ci 、〇H 2-{[(2,5-二氯-4-{5·[8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}丙 烷-1，3-二醇 279 F C， 2-[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]醋酸乙酯 144978.doc -119- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 280 V 01 2-[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]乙醇 281 F 8-溴-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶 282 Cl. N~N C\ F 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噁二唑 -2-基} -2-氣苯基)丙酸 283 F 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯基)丙酸 284 (5)-1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-β]吡卩定-2-基)-1,2,4- D惡二哗-3-基)苯氧基)-3-經基丙-：2-基二氫磷酸鹽 285 F 3-(2,5·二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2刈吡卩定-2-基]-1，3,4_噻 二哩-2-基}苯基)-2-甲基丙酸

144978.doc -120- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 286 F 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1吡[丨定-2-基]-1，3，4-噻二哩-2-基}-2,5-二氯苯基)丙酸 287 F 1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-β]吡D定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3 -基}-2,5-二氯苯基)氧基]-2-甲基丙 -2-醇 288 押A〜。H Cl 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁 二哩-3-基}苯基)氧基]乙醇 289 7 V^Ar^H Cl OH (2i〇-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[U-α]吡η定-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙院-1,2-二醇 290 F O-N 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[4-(三氟 甲基)吡卩定-3-基]-1，2,4-噁二哇-5-基}咪唑[1，2-β]吡啶 291 F 2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]-6-(三氟甲基)咪_1，2-4吡 陡-8-腈 144978.doc -121 - 201033206 項目 編號 結構 acd所產生的名稱 292 Cl OH 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1,2;吡陡-2-基]-I，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]丙-2-醇 293 f^x>^：S5n> F (4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-111-吲除-1-基)醋酸 294 Br 0-N Cl\ F 3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1，1,1-三 氟丙-2-醇 295 广 f iyi-〇^v〇H Cl = (2及)-1 -[(2,5-_氯-4- { 5-[8-氯-6-(二 氟甲基)咪_1，2叫吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-2-醇 296 Cl 0 〜N π F 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[l，2-a]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑 -3-基}-6-氟苯基)丙酸 297 ci. N-0 \ 1 Cl 3-{2-氯-4-[3-(8-氯-6-碘咪唑 [1,2-a]吡卩定-2-基)-1,2,4-噁二哩-5- 基]-5-甲基苯基}丙酸

144978.doc -122- 201033206

項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 298 Cl N~N Cl\ F H(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[l，2-a]吡0定-2-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙-2-胺 299 Cl N〜〇 Ci\ F 2-(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-5-基}苯基)環丙烷羧酸 300 御〆。H 3-{5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘-5-甲基咪 哇[1,2岣吡陡-2-基)-1，2,4-B惡二唑 -3-基]苯基}丙酸 301 Cl 0~N 91 F 0 3-[5-氯-4-(5-{8-氯-6-[(l-甲基乙 基)氧基]咪哩[U-α]吡陡-2-基} -1,2,4-噁二唑-3-基>2-氟苯基] 丙酸 302 Cl\ M p〜N 91 F 0 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑 [1，2-司吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯基}丙酸 303 Cl O'N Cl\ F^Y Cl F 2-氨基 _3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基] 丙-1-醇 144978.doc -123· 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 304 8-氯-2-{3-[2,5-二氯-4-({[(4i〇-2,2-二甲基-l,3-di氧代lan-4-基]甲基} 氧基)苯基]-1,2,4二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 305 CI 0 1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)味哩 [1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}-2,5-一氯苯基)氧基]丙-2-酬 306 F-γ Cl F 2-(4- {5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-〇〇 吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)環丙烷羧酸 307 Cl V κι Ρ、Ν Cl F c. 2_[(2,5__氯-4-{5-[8-氯-6-(二氣甲 基)咪唑[1,2-刎吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]丙院-1,3-二 醇 308 Η F 7 Η 2-[(5-氯-4·{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡 H定-2-基]-1,2,4-噁二 嗖-3-基}-2-氟苯基)氨基]乙醇 309 F (25)-2-氨基-3-[(5-氯-2-氟 -4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基） 144978.doc -124- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 氧基]丙-1-醇 310 、〇 F (25>2-氨基-3-[(5-氯-2-氟 -4-{5-[6-(甲氧基)咪 〇i[l,2-a]吡啶 -2-_-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧 基]丙-1-醇 311 Cl. ki p~N Cl\ F^p^N^〇0<r〇H F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2响吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2,2-二氟丙 -1-醇 312 F Cl (2幻-1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2叫吡U定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙-2- 醇 313 Br O-N Cl 丫 F F Cl * (25)-1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡 U定-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙-2- 醇 314 Cl、 N~〇 Cl F 3-(2,6-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1，2_α]吡陡_2_基]-1，2,4-噁 144978.doc -125- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 二唑-5-基}苯基)丙酸 315 F 3-(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-5-基}苯基)丙酸 316 Br 0-N Cl F》N/、N>^。丫 F F Cl 1 1-[(4-{5-[8_溴-6_(三氟甲基)咪哩 [1,2叫吡陡-2-_-1,2,4-噁二哇-3-基}-2,5-__氯苯基)氧基]丙-2-醇 317 Cl HO (2Λ)-3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2叫吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 哩-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷 -1,2-二醇 318 Cl OH 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪哩[1，2-«]吡卩定-2-基Η，2,4-嚼 二唑-3-基}苯基)氧基]-Η甲氧基） 丙-2,醇 319 F Cl 入 / 甲基 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪唑[1,2-闳吡啶-2-基]-1,2,4-嚼二哩-3 -基}苯基)氧 基]-2-羥基-2-甲基丙酸鹽 144978.doc -126- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 320 F 2-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪Π坐[1,2”]吡啶-2-基]-1,3,4-噻 二唑-2-基}苯基)環丙烷羧酸 321 Cl. N'N Cl\ 今。ΤΗ F 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪_1,2-«]吡11 定-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基） 氧基]丙-1-醇 322 C\ N P^N Cl wH ^ F i, 6h /^〇h (2幻-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪嗖[1,2-α]吡B定-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧 基]-2-羥丙基二氫磷酸鹽 323 F Η(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪_ 1，2-β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氨基]丙-2-醇 324 F F Cl (1及)_2_[(4_{5_[8_ 溴 _6_(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡 D定-2-基]-1,2,4-噁二 哩_3_基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1-甲 基乙基二氫憐酸鹽 325 F F Cl (15>2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 144978.doc •127- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 嗤-3-基} -2,5-二氯苯基)氧基]-1 -甲 基乙基二氫磷酸鹽 326 F p Cl 1 〇 (15)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-嚷二哇-3-基}苯基)氧 基]-1-甲基乙基硫酸氫鹽 327 Cl, 0-N 91 F F Cl 0人OH 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基-2- 甲基丙酸 328 fXf ^ : 0H (li?)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[1,2-刎吡啶-2-基]-1,2,4-嚷二唑-3-基}苯基)氧 基]-1-甲基乙基二氫磷酸鹽 329 Cl N—〇 \ F 3-(2-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡陡 基]-1,2,4-噁二唑 -5-基}-5-甲基苯基)丙酸 330 Cl. O-N Cl\ F 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷

144978.doc -128- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 -1，2-二醇 331 fJ-n V^，、'oxoh h Λ Cl 1 0 〇 F F (li?)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪_1,2，司吡啶-2_ 基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧 基]-1-甲基乙基硫酸氫鹽 332 F 尽[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯基)甲基]甲基磺醯胺 333 F-γ Cl F 8-氯-2-[3-(2,5-二氯斗{[2-(甲基磺 釀基)乙基]氧基}本基)-1，2,4-卩惡— 唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 口比陡 334 FX F NH2 F F (2i〇-2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡卩定-2-基]-1，3,4-¾ _^哗-2-基} -2·氣本基） 氧基]丙-1-醇 335 Cl N-N 91 wn yS)八^〇H Fy( f nh2 (25)-2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪嗖[1,2-α]吡陡-2-基]-1，3,4-嚷_^ 口坐-2·基}-2-氣苯基） 144978.doc •129- 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 氧基]丙-1-醇 336 F 1-氣某-3-[(2,5-_•氣-4-{5-[8-氣 -6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基]_ 1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基] 丙-2-醇 337 Cl. p-N C'\ F 2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[l，2-a]吡卩定-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯胺 338 Cl. N-N Cl\ ^今H F 5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2-a]吡卩定-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯酚 339 Br f 2-氣基-3-({4-[5-(6-溴咪唑[l，2-a] 吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5- 氣-2-氯苯基}氧基)丙-1 -醇 340 N-N 91 F 4 - NH2 1 -[(2,5-二氯-4- {5-[6-(三氟甲基)咪 唑[l，2-a]吡 H定-2-基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}苯基)氧基]丙-2-胺 341 Cl. p~N C1 1 Cl 5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑1(1，2-β) 口比口定-2-基-3·(2,5-—氯-4-甲氧基本

144978.doc -130· 201033206 項目 編號 結構 ACD所產生的名稱 基)-1,2,4-噁二唑 342 (2幻-2,氨基-3-[(5-氯-2-氟 -4-{5·[6·(甲氧基)咪哩[l，2-a]吡啶 -2-基]-1,3,4-噻二唑_2-基}苯基)氧 基]丙·1_醇 420 1 CI (2/^)-2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-a]吡 啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基) 氧基]丙-1·醇 421 F 2-氨基-3-[(5-氯 -2-fluoro-4-{5-[7-(三氟甲基）咪唑 [1,2-a]吡陡-2-基]-1,3,4-噻二唑 -2-yl}苯基)氧基]丙-1-醇 本發明的下述化合物被製備，且爲本發明其他化合物合成中 的有用中間產物。 表2.於本發明其他化合物合成中有用的本發明化合物 項目 編號 結構 名稱 343 F 乙基4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]耻陡 -2-基)-1,2,4-囉二唑-3-基)-3-氣苯甲酸鹽 144978.doc •131· 201033206 項目 編號 結構 名稱 344 F 乙基4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-3-氯苯甲酸鹽 345 Cl. 0-N CV F 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基）苯甲酸 346 F (4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-^]吡卩定-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基>3-氯苯基)甲醇 347 Br. O'N C'\ F 4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基)-1，2,4-嚼二唑-3-基)-3-氯苯甲醛 348 Γ^Ν\_/0、N Cl F ^Vy0^ 0 0 乙基3-(3-氯冬(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氧代丙酸鹽 349 F 3-(2-氯冬(碘甲基)苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[l，2-a]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑 350 F 3-(2-氯-4-(甲硫基甲基)苯基)-5-(8-氯-6-(三氟 甲基）咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -132- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 351 F [2-(4-(5-(8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1//·吲哚-1-基)]醋酸乙 酯 352 F 尽(2-(叔丁基二甲矽基氧基)乙基)-2-(4-(5-(8-氯-6-三氟甲基）咪哩[l，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基吲哚-1-基)乙醯胺 353 [3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶 -2_基)-1，2,4-噁二唑·3·基)-3-甲基苯基)]丁酸 叔丁酯 354 F^F 3-(3-甲基-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2-a] 吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸叔丁 酯 355 Br, Kl p~N I \f Cl 〇 1 3-(4_(5-(8_溴-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氯-5-甲基苯基）丙 酸叔丁酯 356 F/ry/PCr°- N〇^n F 3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-a]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑 357 F CTN OH 2-(3-氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-a]吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙醇 358 a Cl\^x '〇 - n F 2-(3-氯-4-(5-(8-氣-6-(三氟甲基)咪哇[l，2-a]吡 啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙醛 359 F 2-氨基-3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-fl]吡啶-2-基)-1,2,4-嚼二唑-3-基)苯氧基） 丙腈 144978.doc -133- 201033206 項目 編號 結構 名稱 360 Cl P'N 〇1\ F^Y Cl F 2-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1,2-α]吡陡-2-基)-1,2,4-嚼二嗤-3-基)苯氧基） 乙醛 361 F 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡陡-2-基)-1，2,4-嚼二唑-3-基)苯氧 基)-2-羥基丙腈 362 Cl. 0-N Cl\ F 3-(4-(稀丙氧基)-2,5_二氯苯基)-5_(8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-嚼二唑 363 Cl 〇-"N c! F 3-(4-(烯丙氧基)-2-氯苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 364 F 2-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-fl]吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯氧基)乙醇 365 Cl N、〇 F 3-(2,5-二氯-4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2- yl) -1，2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙 酸甲酯 366 ci. N-N CIV ^今 F 2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟 甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基)-1,3，4-噻二唑 367 Cl. N-N Cl\ #今〆 F 2-(4-(嫌丙氧基>2-氯-5-氟苯基)-5-(S-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑 •134- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 368 Cl N-N C\ F 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪嗖(l，2-a]吡 啶-2-基)-1，3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)丙酸 369 F F 〇 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶_2·基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基)丙酸叔 丁酯 370 F Cl 3-(4-烯丙基-2,5-二氯苯基)-5-(8-氣-6-(三氟甲 基)咪哩[l，2-a]吡淀-2-基)-1,2,4-嚼二唑 371 3-(5-氯-2-氟冬(5-(6-碘-5-甲基咪哩[1,2-a]吡 啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）丙酸叔丁 酯 372 ?N 〇-N 3-(5-氯4-(5-(8-氰基-6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶 -2-基)-1，2,4-嚼二唑-3-基)-2-氣苯基）丙酸叔 丁酯 373 ’ F 0 1 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丙氧基咪唑[l，2-a]吡啶 -2-基>1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基）丙酸叔 丁酯 374 r-r°f 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-碘咪唑[1,2-a]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基）丙酸叔丁 酯 375 F 〇 1 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-iso 丁基咪唑[l，2-a]吡啶 -2-基)-1，2,4-噁二唑-3,基)-2-氟苯基）丙酸叔 丁酯， -135- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 376 Cl\ P~N C1 FV ^ °·〇% 8-氯-2-(3-{4-[({(45)-2-[(l，l-二甲基乙基)氧 基]-2-氧化-1，3,2-二氧磷雜環戊烷-4_基}甲基） 氧基]-2,5-二甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 377 Cl. Ν-Ν Clv 今。"if F 4-((5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 淀-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)甲 基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸叔丁酯 378 F^r^^C_ F 1-(放 jm 二甲矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙-2-醇 379 F 1-(放 7¾ 二甲矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙-2-酮 380 F 3-(4-(3-(放7¾二甲砂基氧基)-2,2-二氟丙氧 基)-2,5-二氯苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-喔二唑 381 F 1-(^77¾ 二甲矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇 382 Ci 5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]毗啶-2-基)-3 -(2,5 __氯-4-(2-本基-1，3 -—螺院-5 -基氧 基)苯基)-1,2,4-噁二唑 383 f3c 4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-^]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氯苯甲醛 -136- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 384 f3c 1 ⑹-乙基3-(3-氯-4-(5-(8-氛-6-(三氟甲基)咪哇 [1,2-4吡啶-2-基)-1,2,4-嚷二唑-3-基)苯基)丙 烯酸鹽 385 F 2-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡 啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙腈 386 Cl P'N Cl F 2-(3-氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 陡-2-基)-1，2,4-噁二唑-3 -基)苯基)，羥基乙 胱 387 ci p-N Cl F 0 3-氯-4-(5-(S-氯_6_(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基)-1,2,4-嚼二唑-3-基)苯甲醯氯 388 Cl. O-N Ql F 〇 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 -2-基)-1,2,4-嚼二唑-3-基)苯醯胺 389 Cl O-N Cl F 3-氯·4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-fl]耻陡 -2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯甲腈 390 Cl P'N Cl F NH2 3-氯-4-(5-(8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)羥基苄脒 391 f3C1n^Vn 2-(3-氛4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2岣吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二哇-3-基)苯基)醋酸甲酯 392 F3C&n^Vn 2-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇 -137- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 393 F3CA^n^Vn 2-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醛 394 八八/NH2 f3c^n'^〇^ 2-氨基-3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-嚷二哩-3-基)苯基)丙 腈 395 0 9' ciY?V^<f 4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-^]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氯苯甲酸甲酯 396 加Mu- C02Et 2-(3-氯-4-(5-(8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 啶-2-基)-1，2,4-嚼二唑-3-基)苯亞甲基)丙一酸 二乙酯 397 ，3〇^Ηχ^0_ NC 3-(3-氯·4-(5·(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶-2-基)-1，2,4-螺二哩-3-基)苯基)-3-氰基丙酸 乙酯 398 J°^c〇2Et (/?)-乙基 2-(2,5-二氯-4-(5-(8-氣-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二哩-3-基)苯氧 基)丙酸鹽 399 Cl 0 4-((2,5-二氯4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)苯氧基） 甲基)噁唑啶-2-酮 400 F3C0ry{x^ Cl 2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡卩定-2-基)-5-(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)-1，3,4-噻二唑 -138· 144978.doc 201033206 ❹ 參 項目 編號 結構 名稱 401 Cl 5-(8·氧-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2-α]_定-2-基)-3-(2,5-二氣-4-甲氧基苯基)-1，2,4-嚼二唑 402 Cl 2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基)-5-(2,5-二氯-4-甲氧基苯基)-1,3,4-喔二唑 403 Cl Cl N^v f3c c 丨 2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基)-1，3,4-噁二哇-2-基)酚 404 Cl\ Μ N~N Cl\ p3^ Cl o 4-((2,5-二氣-4·(5_(8-氯-6-(三氟甲基)咪嗖 [1,2-«]吡啶-2-基)-1，3,4-噪二哩-2-基)苯氧基） 甲基)噁哩陡-2-酮 405 N-N F3c (Λ>4-((2,5-二氯-4-(5-(8-氣-6-(三氟甲勘咪唑 [1,2-^]吡啶-2-基)-1，3,4-噻二哩-2-基)苯氧基） 甲基)噁唑啶-2-酮 406 M^N C，V y今％ f3c 4-((2,5-二氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1,2-α]毗啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基） 甲基)噁唑啶-2-酮 407 c.v n-n c, HV/nhboc F3c f 1-(5-氯·4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基>2-氟苯氧 基)-3-(二-叔丁氧基憐酸基氧基)丙-2-基氨基 甲酸叔丁酯 144978.doc 139- 201033206 項目 編號 結構 名稱 408 加。才 F HN 丫。 \ r 1-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2·基)-2-氟苯氧 基)-3-(二-欢7¾基磷酸基氧基)丙-2-基氨基 甲酸叔丁酯 409 f3c f 0 1-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡 啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)丙-2-酮 410 n-n ci\ 少今。H f3c f 5-氯-2-氛-4-(5-(6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)酚 411 F3Cj〇ry{jy^F C|AA〇^><^ ηνΛ) 4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)甲基Η-甲基噁唑啶-2-酮 412 C\ N O-N Cl f3c々^ 八 s’ Cl 5-(8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2刈吡啶_2· 基)-3-(2,5-二氯-4-(甲硫基甲氧基)苯基)-1,2,4- 噁二唑 413 Cl ki N'N C1\ f3c 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-σ]吡啶 -2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯甲基氨基甲酸叔 丁酯 414 Cl N-N C'\ F3c (3-氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)甲胺 140- 144978.doc 201033206 項目 編號 結構 名稱 415 5-(5-氣4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 陡-2_基)-1，2,4-喔二嗖-3-基)-2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基氨基甲酸叔丁酯 416 o、p〉o 义v 1-(叔丁基二甲矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙-2-基磷酸二叔丁酯 417 Cl p-N Cl\ fK Cl f° Η叔丁基二甲矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4· 噁二唑-3-基)苯氧基)丙-2-基磷酸二叔丁酯 鹽 418 F 8-氯-2-(3-{2,5-二氯斗[(苯基甲基)氧基]苯 基}-1，2,4-噁二哩-5-基)-6-(三氟甲勘咪唑 [l,2-a]Dj±D^ 419 8-氯-2-{3-[2,5-二氯-4-({[4-(甲氧基)苯基]甲 基}氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基} -6-(三氟甲 基)咪唑[l，2-fl]吡啶 一般投藥 在一方面，本發明提供了藥學合成物，該藥學合成物包含根 據本發明的S1P1激動劑以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀 釋劑。在特定的其他特定具體實施例中，藉由口服途徑投藥。可 -141 - 144978.doc 201033206 經由任何接受的投藥模式或用於類似效用的試劑，而以純的形式 或以適當的藥學合成物來進行本發明化合物或其藥學上可接受的 鹽類的投藥。因此，投藥可以是以固體、半固體、凍乾粉末或液 體劑量的形式，例如，錠劑、栓劑、九劑、軟彈性與硬明膠膠囊、 粉末、溶液、懸浮液或氣霧劑或諸如此類，特別是以適合精準劑 量之單純投藥的單位形式，而以例如，口服地、經鼻地、非口服 地（靜脈的、肌肉內的或皮下的）、局部地、經皮地、陰道內地、 膀腕內地或直腸內地投藥。 該合成物將包含傳統的藥學載體或賦形劑，以及做爲活性劑 的本發明化合物，以及另外可包含載體以及佐劑等。 ® 佐劑包括防腐劑、潤濕劑、防沉澱劑、甜味劑、調味劑、香 料、乳化劑以及配藥劑。可藉由各種抗菌劑以及抗真菌劑而預防 微生物的作用，例如，對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸以及 諸如此類。也可能想要包括等張劑，例如糖、氯化鈉以及諸如此 類。可藉由使用延遲吸收的試劑而造成可注射藥學形式的延長吸 收，例如，單硬脂酸鋁以及明膠。 如果想要的話，本發明的藥學合成物也可包含少量的輔助物 質，例如潤濕劑或乳化劑，pH緩衝劑、抗氧化劑以及諸如此類，❹ 例如，檸檬酸、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基 化羥基甲苯等。 配方的選擇取決於各種因素，例如藥物投藥的模式（例如， 對於口服投藥，是以錠劑、九劑或膠囊形式的配方）以及藥物物 質的生物可利用性。最近，基於藉由增加表面積(即減小顆粒大小） 可增加生物可利用性的原理，已特別對於顯示出差生物可利用性 的藥物發展出了藥學配方。例如，美國專利號4，107,288描述了具 144978.doc •142· 201033206 有顆粒大小範圍爲10至1,000 nm的藥學配方’其中活性材料是支 撐在巨分子的交聯基質上。美國專利號5，145,684描述了藥學配方 的製備，其中藥物物質在表面修飾劑的存在下被硏磨成奈米顆粒 的粉末（平均顆粒大小爲400 nm) ’然後分散於液態媒介中’以 提供展現非常高生物可利用性的藥學配方。 適合用於非口服注射的合成物可包含生理學上可接受的無菌 水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳化液，以及用以濃縮成 無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適合的水或非水載體、稀 ^釋劑、溶劑或運送工具之範例包括水、乙醇、多元醇（丙烯乙二 醇、聚乙二醇、甘油以及諸如此類）、其適合的混合物、植物油 (例如橄欖油）以及可注射的有機酯類，例如油酸乙酯。例如可 使用膜衣（例如卵磷脂）、在分散液中維持所需的顆粒大小以及 使用界面活性劑來維持適合的流動性。 一個特定的投藥途徑是使用方便的每日劑量療法進行口服， 該每日劑量療法可根據所治療之疾病狀態的嚴重程度而調整。 用以口服投藥的固態劑量形式包括膠囊、錠劑、九劑、粉末 以及顆粒。在這種固態劑量形式中，活性化合物與至少一種鈍性 Φ慣用的賦形劑（或載體）（例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣）或下述混 合：⑻塡充物或補充劑，例如，激粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露糖醇以及矽酸，（b)結合劑，例如，纖維素衍生物、澱粉、 海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖以及阿拉柏膠，（c)保 濕劑，例如，甘油，（d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯 或樹薯澱粉、藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、複合矽酸鹽以及碳酸 鈉，⑻溶液緩速劑，例如石蠟，①吸收加速劑，例如，四級銨 化合物，（g)潤濕劑，例如，十六醇以及單硬脂酸甘油酯、硬脂酸 144978.doc •143· 201033206 鎂以及諸如此類，（h)吸附劑，例如，高嶺土以及皂土，以及(i)潤 滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇月桂基 硫酸鈉或其混合物。在膠囊、錠劑以及九劑的情況中，劑量形式 也可能包含緩衝劑。 如上所描述的固態劑量形式可以膜衣以及外殼而製備，例如 腸溶膜衣以及其他本領域所熟知的膜衣。它們可包含安慰劑，以 及也可以是以延遲方式而在特定部分的腸道中釋放該活性化合物 的合成物。可使用之嵌入的合成物範例爲聚合物質以及蠟。如果 適當的話，該活性化合物也可與一或更多的上述賦形劑而爲微膠 囊形式。 用以口服投藥的液態劑量形式包括藥學上可接受的乳化液、 溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。這種劑量形式是由下列方式製備， 例如，溶解、分散等本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類以及 隨選的藥學佐劑於下列物質或這些物質的混合物以及諸如此類 中，以形成溶液或懸浮液：載體，例如，水、食鹽水、右旋葡萄 糖水溶液、甘油、乙醇以及諸如此類；增溶劑以及乳化劑，例如， 乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯，、苯甲醇、苯甲酸节酯、丙 烯乙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲醯胺；油，特別是，棉花籽油、 花生油、玉米胚芽油、橄攬油、蓖麻油以及芝麻油，甘油、四氫 呋喃甲醇、聚乙二醇以及去水山梨醇的脂肪酸酯類。 除了活性化合物之外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基 化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯以及去水山梨醇酯類、微晶 型纖維素、偏氫氧化鋁、瓊脂以及黃蓍膠或這些物質的混合物以 及諸如此類。 直腸投藥的合成物爲，例如，混合本發明化合物與例如適合 144978.doc -144- 201033206 的不刺激的賦形劑或載體(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)而製備 的栓劑，該賦形劑或載體在一般的溫度下爲固態，但在體溫下爲 液態，因此，當在適合的體腔中時會融化並釋放其中的活性成分。 本發明化合物的局部投藥劑量形式包括軟膏、粉末、噴霧以 及吸入劑。該活性成分在無菌的條件下與生理上可接受的載體以 及任何可能需要的防腐劑、緩衝液或推噴劑混合。眼藥配方、眼 用軟膏、粉末以及溶液也可視爲在本發明的範圍內。 可使用壓縮氣體以分散本發明的化合物爲噴霧劑形式。適合 Φ用於此目的的鈍氣爲氮、二氧化碳、氟碳化物以及氫氟烷烴等。 一般而言，取決於意欲的投藥模式，藥學上可接受的合成物 將包含約1°/。至約99%重量的本發明的化合物或其藥學上可接受 的鹽類，以及99°/。至1%重量的適合的藥學賦形劑。在一個範例 中，該合成物將介於約5%以及約75%之間重量的本發明的化合 物或其藥學上可接受的鹽類，剩下的則爲適合的藥學賦形劑。 製備這種劑量形式的實際方法對於本領域的技術人員來說爲 已知或將是顯而易見的；例如，見Remington^ Pharmaceutical ❹ Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company，Easton，Pa., 1990)。 在任何的情況中，用以投藥的合成物將包含醫療有效量的本發明 的化合物或其藥學上可接受的鹽類，用以依照本發明的教導而治 療疾病狀態。 本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物以醫 療有效量投藥，該醫療有效量將取決於各種因素，包括所使用之 特定化合物的活性、該化合物的代謝穩定性以與作用長度、年齡、 體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥模式與時間、分泌速率、 藥物組合、特定疾病狀態的嚴重程度以及宿主正在進行的療法而 144978.doc -145- 201033206 不同。可以範圍爲每天約0.1至約1，000 mg的劑量等級而將本發 明化合物投藥給病患。對於具有約70公斤體重的正常成人來說， 範圍爲每天每公斤體重約0.01至100 mg的劑量是一個範例。然 而，所使用的特定的劑量可能不同。例如，劑量可取決於許多因 素，包括病患的需求、所治療之狀態的嚴重程度以及所使用之化 合物的藥物學活性。對於特定病患最佳劑量的決定是本領域具有 通常技藝的技術人員所熟知的。 如果配製成固定劑量，這種組合產品在上述的劑量範圍內使 用本發明化合物以及在其認可的劑量範圍內使用其他的藥學活性 試劑。當一組合配方是不適當時，可交換地連續使用本發明化合 物與所知的藥學上可接受試劑。 效用 已使用在生物範例1、2、3以及4中的分析法測試了本發明 化合物，並決定了本發明化合物是S1P1激動劑。依照本文所揭露 的範例以及本領域中所揭露的內容，本領域具有通常技藝的技術 人員可決定本發明化合物的S1P1激動劑活性。因此，式I的化合 物有用於治療疾病，特別是其中S1P1活性促成該疾病病理學以 及/或症候學的癌症。例如，各種其中S1P1活性促成其病理學以及® /或症候學的免疫相關狀態，包括移植物對抗宿主疾病以及自體免 疫疾病，例如多發性硬化症、類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼 瘡、牛皮癖、克隆氏疾病、重症肌無力、克隆氏症以及潰瘍性大 腸炎。 ~般合成 本發明化合物可由以下描述的合成程序來製備。用於製備這 些化合物的起始材料以及試劑可得自商業供應商，例如Aldrich 144978.doc -146· 201033206

Chemical Co. (Milwaukee，Wis.)或 Bachem (Torrance，Calif.)，或藉 由本領域的技術人員所知的方法而按照參考文獻中所提及的程序 來製備’例如 Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis， Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991) ； Rodd^ Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) ； Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry，（John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock5s Comprehensive Organic ❿ Transformations (VCH Publishers Inc.，1989)。這些方案僅爲一些方 法的說明，利用這些方法可合成本發明的化合物，以及可對這些 方案進行各種修飾，且已參見此揭露內容的本領域技術人員將聯 想到這些修飾。如果想要的話，可使用傳統的技術，包括但不限 於過濾、蒸餾、結晶作用、層析以及諸如此類來分離以及純化該 反應的起始材料以及中間產物。這種材料的特徵可使用傳統手 段，包括物理常數以及光譜資料來定出。 除非另外具體說明，本文所描述的反應在大氣壓力下以及在 ©約_78 °C至約150 QC的溫度範圍下進行，更具體來說是在約〇 °C 至約125 °C ’以及更具體來說是在約室溫（或周遭溫度）下進行， 例如約20°C。除非另外說明（如同在氫化作用的案例中），所有 的反應是在氮氣中進行。 前驅藥可藉由本領域技術人員所知的技術來製備。這些技術 通常修飾在給定化合物中的適當官能基。這些修飾後的官能基藉 由常規的操作或在活體內重建原本的官能基。本發明化合物的醯 胺以及酯類可根據傳統方法而製備。前驅藥的完整討論在T. Higuchi and V. Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，’’ Vol 14 144978.doc -147- 201033206 of the A.C.S. Symposium Series 以及 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供，於此倂入兩者以對所有的目的 做爲參考。 本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類在它們的結構中可具 有不對稱的碳原子或四級化的（quatemized)氮原子。可經由本 文中所描述的合成作用而製備出的本發明化合物可能以單一立體 異構物以及立體異構物的混合物存在。立體異構物包括本領域具 有通常技藝之技術人員所給定的意義，且包括鏡像異構物、非鏡 像異構物、幾何異構物以及構象異構物。所有的這種單一立體異❽ 構物以及其混合物都在本發明的範圍內。有些本發明的化合物可 能以互變異構物存在。例如，其中酮或醛存在時，該分子可能以 烯醇形式存在；其中醯胺存在時，該分子可能以醯亞胺酸存在； 以及其中烯胺存在時，該分子可能以亞胺存在。所有的這種互變 異構物都在本發明的範圍內。 本發明也包括N-氧化物衍生物以及本發明化合物的受保護衍 生物。例如，當本發明化合物包含可氧化的氮原子時，藉由本領 域所熟知的方法，該氮原子可轉變成N-氧化物。當本發明化合物® 包含例如羥基、羧基、硫醇的基團或任何包含氮原子的基團時， 這些基團可以用適合的「保護基（protectinggroup)」或「保護性 基團（protectivegroup)」保護。適合的保護性基團的綜合列表可 4 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，Inc. 1991中找到，於此倂入其全部的揭露內容以做爲參 考。本發明化合物之受保護的衍生物可藉由本領域熟知的方法而 製備。 144978.doc -148- 201033206 從立體異構物的消旋混合物或非消旋混合物中製備及/或分開 與分離出單一立體異構物的方法爲本領域所熟知。例如，光學活 性的⑻-以及(s)-異構物可使用對掌性的合成組元或對掌性試劑 製備出’或可使用傳統技術分辨。鏡像異構物（R-以及S-異構物) 可藉由本領域具有一般技藝之技術人員所知的方法來分辨，例如 藉由下述方法：形成可經由例如結晶而分離的非對映異構物鹽類 或複合物；經由非對映異構物衍生物的形成’其可藉由下述方法 來分離，例如，結晶作用、鏡像異構物與鏡像異構物專一性試劑 ❿的選擇性反應，例如酵素性氧化作用或還原作用，接著分離被修 飾以及未修飾的鏡像異構物；或在對掌性環境中進行氣液層析或 液相層析，例如在對掌性的支撐上，例如具有結合對掌配位體的 二氧化矽或在對掌溶劑的存在中。將領略到的是，其中想要的鏡 像異構物藉由其中一個上述分離程序而轉變成另一化學實體時， 可能需要進一步的步驟以釋放所想要的鏡像異構物形式。或者， 特定的鏡像異構物可使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑而 藉由不對稱的合成作用來合成，或以不對稱的轉化作用而藉由將 一鏡像異構物轉變成其他來合成。對於鏡像異構物的混合物，其 特定的鏡像異構物較多時，該主要成分的鏡像異構物可藉由再結 晶作用而進一步增力口（伴隨著產率的損失）。 另外，本發明化合物可與藥學上可接受的溶劑，例如水、乙 醇以及諸如此類，而以非溶劑化物以及溶劑化物的形式存在。— 般而言，該化合物以結構或名稱的描述被視爲包括該化合物的任 何形式（例如，其本身做爲溶劑化物或另外在混合物中）。 本發明化合物製備的化學是本領域的技術人員所知的。事實 上，有多於一種製程以製備本發明化合物。下述範例描繪但不限 144978.doc -149- 201033206 制本發明。於此倂入本文中所有引用的參考文獻全部內容以做爲 參考。 用於式I的化合物的式（C)的中間產物可根據方案1而製備’ 其中R1、R2、R3以及R4是如同發明內容中所定義。 方案1

步驟A中的反應是在溶劑（例如乙醇）的存在下以約80 °C加熱 而進行。步驟B的反應是在溶劑（例如甲醇及/或水）中，在鹼（例 如NaOH)的存在下，於約50 °C的溫度中進行。 用於式I的化合物的式（i)的中間產物可根據方案2而製備， 其中R6、R7以及R8是如同發明內容中所定義。 方案2

該反應是在溶劑（例如乙醇）的存在下，在鹼（例如三乙胺）的 存在下，約85。(：的溫度中進行。 用於式I的化合物的本發明式I⑻的化合物可根據方案3而製 備，其中其中R1、R2、R3、R4以及R5是如同發明內容中所定義。 144978.doc -150· 201033206 方案3

該反應是在HOBt的存在下以耦合劑（例如EDCI)進行，並且是 在室溫下於溶劑（例如DMF)中進行。耦合反應完成之後，通常 在一小時之內，將該反應加熱至約100 的溫度長達約隔夜，以 •產出本發明式1(a)的化合物。 可根據方案4製備式I①的本發明化合物，其中R1、R2、R3、 R以及R是如同發明內容中爲式I的化合物所定義者。 方案4

該反應是在HOBt的存在下以耦合劑（例如mDCI)進行，並且是 在室溫下於溶劑（例如DMF)中進行。耦合反應完成之後，通常 在一小時之內，將該反應加熱至約1〇〇。(：的溫度長達約隔夜。步 驟B中的反應是在溶劑（例如甲苯）中，在Lawesson’s試劑、驗 (働瞻啶）以及P2S5的存在下，在大約回流中進行，以產出式 1(0的本發明化合物。 144978.doc • 151 - 201033206 可根據方案5製備式1(e)的本發明化合物，其中r1、r2、R3、 R4以及R5是如同發明內容中爲式I的化合物的所定義者。 方案5

該反應是在溶劑（例如OCM)中，在氯化咪哩琳的存在下進行，® 以及鹼（例如三乙胺）在約0 °C的溢度下被緩慢地加入。讓該反 應物回溫至室溫並繼續進行至反應完成。 可根據方案6製備式1(c)的本發明化合物，其中R1、R2、R3、 R4以及R5是如同發明內容中爲式I的化合物所定義者。 方案6

該反應在HOBt的存在下以耦合劑（例如EDCI)處理，並室溫下 於溶劑（例如DMF)中進行。在耦合反應完成之後，通常在一小 時之內’將該反應加熱至約1〇〇。〇：的溫度長達約隔夜，以產出式 1(c)的化合物。 144978.doc •152- 201033206 可根據方案7製備式I(p)的本發明化合物，其中是以一或 兩個基團取代的烷基，該一或兩個基團獨立地選自鹵素、羥基、 烷氧基、-c(o)or1q、-oc(o)R1Gb、-c(o)R1Gb 以及—nrUr113，或 R13 是以1或2個基團隨選取代的雜環烷基，該i或2個基圑獨立地選 自烷基、羧基、羥烷基以及羧烷基，以及其中R1、R2、R3、R4、 該A環、R7以及R8與所有其他的基團是如同發明內容中爲式j的 化合物所定義者。

方案7

當Ra是甲基時，其可在A1C13以及EtSH的存在下在溶劑（例如 DCM)中被移除。或者，當Ra是甲基時，其可在耶&的存在下 在溶劑（例如甲苯）中被移除。然後在鹼（例如K2C03)的存在 下在溶劑（例如DMF)中，或在鹼（例如NaOH)的存在下在溶 劑（例如乙醇）中，以式R13X的試劑處理式I⑻的化合物，其中 X是鹵素以及R13是如同上述所定義，以產出式I(p)的化合物。 可從其他式I的化合物製備出式I(r)的本發明化合物，其中R5 是以R6、R7以及R8取代的苯基，以及R6是如同表3中所定義， 144978.doc -153· 201033206 且R7、R8以及所有其他的基團是如同發明內容中所定義。例如， 見表3的代表性條件。 表3 f R8 R4 R6 I(r) R6，起始材料 條件 R6，最終化合物 以至少一個R9取代 R10 是 t-Bu : 以至少一個R9取代 的院基，該R9中的 TFA，溶劑(例如 的烷基，該R9中的 其中一個 DCM) 其中一個 是-C(0)0R1Q，且 R10 R10 是 Me，Et : 是-C(0)0R1G，且 R1G 是院基 LiOH，溶劑(例如 是氫 H20 ' H20/THF) 以至少一個R9取代 R12as(o)2a，鹼(例 以至少一個R9取代 的院基，該R9中的 如Et3N)，溶劑(例 的院基，該R9中的 其中一個是 如 DCM) 其中一個 NRURlla，且 R11 與 是-NR12S(0)2R12a RIla是氫 144978.doc -154- 201033206 ❹ 參 表3 〇2 I1 7 f8 R6，起始 R4 I(r) 條件 R6，最終化合物 以至少- NHRURUf^CNH 以至少一個R9取代 的垸基，該R9中的 (其中R’是經基、 的院基，該R9中的其 其中一個是-C(0)H 羧基、烷氧基羰 中一個是NRHr113， 基、院基、經院基 或R9是以基團隨選 或烷氧基羰基氨 取代的雜環烷基，該 基），NaCNBH4， 基團獨立地選自羥 溶劑(例如醋酸 基、殘基、院氧基擬 /MeOH) 基、院基、經院基以 及烷氧基羰基氨基 以VC取代的烷 基，其中PG是N-保 護基 當PG是BOC時：在 溶劑（例如DCM) 中的TFA 以取代的烷 基 以一或兩個烷氧基 R10 是 t-Bu: TFA， 以一或兩個羧基取 羰基取代的環烷基 溶劑(例如DCM) 代的環烷基 144978.doc -155· 201033206 表3 R4 R6,起始材料 條件 R6,最終化合物 以一或兩個羧基取 代的環烷基 NHR10R10a，醯胺形 成條件 以1或2 個 _C(0)NR1()R1(^5^ 代的環烷基，且R1<} 以及R1()a是如同發明 內容中對式I的化合 物的定義 烯基 0s04，NMO，溶劑 (例如丙酮_) 以2個R9取代的院 基，且該R9是羥基 -NRUR11"，且 R11 以 及Rlla是氫 R12aS(0)2Cl，吡啶 -NR12S(0)2R12a，以 及R12是氫，以及 尺12&是如同發明內容 中對式I的化合物的 定義 -NRnRlla，且 R11 以 及Rlla是氫 RIlaCl，K2C03，溶 劑(例如DMF) -NRuRlla，且 R11 以 及Rlla是烷基、烯 基、炔基、羧烷基或 羥烷基

144978.doc -156- 201033206

表3 R4 R6，起始材料 條件 R6，最終化合物 -C(0)H NHRuRlla， NaCNBH4，溶齊IJ(例 如醋酸/MeOH) -CH2R9，其中 R9 是-NRuRlla，且 R11 是氫，以及Rlla是如 同發明內容中對式I 的化合物的定義 -C(0)H r-〇h (其中R’是 羥基'羧基或羥烷 基），NaCNBH4， 溶劑(例如醋酸 /MeOH) -CH2R9，其中R9是 以1或2個基團隨選 取代的雜環烷基，該 1或2個基團獨立地 選自羥基、羧基以及 羥烷基 -C(0)H H2NS(0)2R12a， NaCNBH4，溶劑(例 如醋酸/MeOH) -CH2R9，其中 R9 是-NR12S(0)2Rna， 其中R12是氫，以及 R12aS如同發明內容 中對式I的化合物的 定義 144978.doc •157- 201033206 表3 R1 8 r2'^J^K ^ R7sv=|=Vr6 、 ιω R4 R6，起始材料 條件 R6，最終化合物 -OR13，其中R13是稀 基 "― — IM Os04，NMO，溶齊|J (例如丙酮/h2o) -OR13，其中R13是 以2個羥基取代的烷 基 -OR13，其中R13是以 2個羥基取代的焼基 DIEA，MsCl，溶劑 (例如THF )，貝[J nh3，溶劑(例如 MeOH) -OR13，其中R13是 以1個羥基以及1個 NH2取代的烷基 -OR13，其中R13是 以-C(0)0R1Q取代的 烷基，其中R1()是院 基 R1Q 是 t-Bu: TFA 溶 劑(例如DCM) R10 是 Et: LiOH 溶 劑(例如H20、 H20/THF) -OR13其中R13是 以-C(0)0R1()取代的 烷基，其中R1(>是氫 -OR13，其中R13是 以-C(0)H 或-(：(〇识1013取代的 烷基，其中R1Qb是院 基 NHRnRlla， NaCNBH4 ’溶劑(例 如醋酸/Me〇H) -OR13，其中R13是 以-NRuRlla®代的 烷基 144978.doc ❹

-158- 201033206 ❹ ❹ 表3

R6 IW R6，起始材料 -OR13，其中R13是

OR 其中1)R是 OPG，其中PG1是 CH呆護基以及R’是 OH ;或2)R是Η， 以及R’是NHPG2， 其中PG2是Ν-保護 基 條件 1) 當 PG1 是 TBDMS 時：亞磷醯胺、四 哗、H2〇2、Na2S203 在溶劑(例如DCM) 中，以產出 °>t〇〇Rle 。心其中每個 R16是烷基，接著在 溶劑（例如乙醇）中 以酸（例如HC1)處 理； 2) 當PG2是BOC時： 亞磷醯胺、四唑在溶 劑例如DCM中，以 產屮:益 産出 NHPG2 每 個R16是烷基，接著 在溶劑（例如乙醇） 中以酸（例如HC1) 處理 R6，最終化合物 l)_〇R13，其中 Rl

ΌΗ OH 13 2)-OR13，其中 R13是

L〇H 、OH NH2 144978.doc -159- 201033206 表3 R4 R6,起始材料 條件 R6，最終化合物 -OR13其中R13是 'Ύ〇 'Ύ〇 °个、°个或 酸(例如1H HC1)， 溶劑(例如THF) -OR13，其中R13是 OH ' 0H 或 OH -OR13，其中R13是 HN>/° 飞其中R，是Η 或-ch3 鹼(例如 Ba(OH)2；^ 溶劑（例如 EtOH/H20)中，接著 在溶劑（例如乙醇） 中以酸（例如HC1) 處理 •OR13其中R13是 R' NH2 144978.doc -160- 201033206

表3 R4 .R6 I(r) R6，起始材料 條件 R6，最終化合物 羥基 ⑽6是烷基·· Rl6〇、9R16 〜X是鹵素 0 X is halo 鹼(例如K2C03) ’溶 劑(例如DMF) 2) R16是Η :在溶劑 (例如DCM)中以 TMSBr處理來自1) 的產物 -OR13，其中R13是 以-P(0)(0R16)2 取代 的烷基 羥基 0 n-k° ^/° R 是 R -OR13，其中R13是以 -0S(0)20H或其鹽類 鹼(例如K2C03、 Bu4NHS(0)4)，溶劑 (例如THF) 取代的烷基 144978.doc • 161 - 201033206

表3 R4 R6 I(r) R6，起始材料 條件 R6，最終化合物 羥基 其中R’是R、 -OR13，其中R13是以 S-CH3、R-CH3、 一個羥基取代的烷 S-CH3、R、S_CF3、 基，或R13是以一個 r-cf3、s-cf3) 羥基以及三個氟取 1)鹼(例如NaOH)， 代的烷基 溶劑(例如THF咸2) LiCl，在溶劑（例如 乙二醇）中的Et3N

合成範例 中間產物10 8-氯冬(三氟甲基)咪唑[1，2峋吡陡-2-羧酸

8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(9)。在室溫 144978.doc -162- 201033206 下，將溴丙酮酸乙酯8 ( 20 mL，159 mmol)加入在EtOH ( 125 mL ) 中的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶7 (12.5 g，63.6mmol)的攪拌溶 液中。將所產生的混合物加熱至80。(：，12 h 〇將反應混合物冷卻 至室溫並濃縮。將該殘餘物懸浮在二乙醚中，並過濾所產生的固 體並在真空下乾燥將該固體以提供爲淺黃色固體的9( 17.3g，93% 產率） 8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-fl】吡啶-2-羧酸（10)。將1 Μ ❿ NaOH ( 100 mL)力α至在MeOH ( 100 mL)中的酯類 9 ( 10 g，34 mmoL)攪拌溶液的攪拌溶液中。將混合物加熱至50oC，lh。在 真空中濃縮該反應混合物。將水加至該殘餘物，並使用醋酸將該 混合物酸化至pH 4 〇過濾所產生的沉澱物，以水沖洗並乾燥之， 以提供爲白色固體的中間產物1〇 (7.2 g, 80%產率）。 中間產物150

2-氨基-3-氯-5-碘吡啶（146)。將Μ氯琥珀醯亞胺（6.6 g，50 mmol )加至在DMF (40 mL)中的2-氨基_5_碘吡啶145 (10 g， 46 mmol)溶液中 。在室溫下持續攪拌 12 144978.doc -163- 201033206 h。將該混合物倒至水（200 mL)中，並以DCM萃取。通過Na2S04乾燥該萃取物，並在減 壓下濃縮。 利 用 管柱層析 法 純化該殘餘物，以產生2-氨基-3-氯-5-碘吡啶146 (4.5 g，38% 產率）。h-NMR (400MHz，DMSO-為).δ 8.06 (d，1H), 7.87 (d， 1H)，6.52 (br s，2 H)。 3-氯-2-(2,5-二甲基-1丑-吡咯-1-基)-5-碘吡啶 (147)。將在甲苯（50 mL )中的2_氨基-3-氯-5-碘吡啶146 ( 6.2 g, q 24 mmol)、2,5-己二酮（3.3 g, 29 mmol)以及對甲苯磺酸單水合物（456 mg, 2.40 mmol)的混合物以 Dean_Stark 分離器（Dean-Stark trap)加熱回流 5 h 〇將混合物冷卻至室溫，並以飽和的碳酸氫鈉溶液沖洗。通過 Na2S04 乾燥該有機相，並在減壓下濃縮以產生粗產物 147，粗產物 147 不經進一步純化而在下一個步驟中使用。φ ^-NMR (400MHz, DMSO-i/d) δ 8.84 (d, 1Η), 8.70 (d, 1H), 5.82 (s, 2 H), 1.90 (s，6 H)。 3-氯-2-(2,5-二甲基-1及-吡咯-1-基)-5-異丙氧基吡啶（148) 。將在 iPrOH ( 25 mL)中的3-氯-2-(2,5·二甲基-1//-吡咯小基)-5-碘吡啶147 (2 g, 6 mmol)、CuI( 114 mg，0.599 mmol)、Cs2C03(3.91 g，12.0 144978.doc 201033206 mmol)以及 1，10-啡啉（250 mg, 1.2 mmol)的混合物在密封管中加熱至 110。0。在室溫下持續攪拌12 h。移除該溶劑，並進一步以 管柱層析 法 純化，以產生3-氯-2-(2,5-二甲基-1从吡略-1-基)-5-異丙氧基吡啶 148 (820 mg，51% 產率）。針對 C14H17C1N20 的 MS (EI)，得到 265.1 (MH+). _ 3-氯-5-異丙氧基吡陡-2-胺（149)。將三乙胺（2.1 mL，15 mmol)加至在 EtOH ( 10 mL)以及水（3

mL )中的 3-氯-2-(2,5-二甲基-1//-吡咯小基)-5-異丙氧基吡啶 148 (820 mg, 3.1 mmol)以及鹽酸經胺（6.5 g, 93 mmol)的混合物中。將該混合物加熱至80 °C，並且持續攪拌20 h。在冷卻至室溫之後，以 1 N

HC1 酸化該反應，並以乙醚萃取。將該水相鹼化至 pH ❹9，並以DCM萃取。通過Na2S04乾燥該溶液，並將該溶液過濾。 移除DCM以產生粗產物149,粗產物149不經純化而在下一個步 驟中使用。針對 C8HnClN20 的 MS(EI)，得到 187.1 (MH+)。 8-氯-6-異丙氧基咪唑[1，2·α】吡啶-2-羧酸 （150) 。將溴丙酮酸乙酯（0.6 mL，4 mmol )力口至在EtOH (15 mL)中的 3-氯-5-異丙氧基吡啶-2-胺 149 (576 mg, 3.09 mmol)的溶液中。將混合物在 80 X 攪拌 12 144978.doc -165- 201033206 h。在減壓下移除 EtOH。將殘餘物溶解於 MeOH ( 8 mL)以及水（8 mL)中，並在 60 °C 以 NaOH (372 mg, 9.30 mmol)處理3 h。然後濃縮該溶液，並以1 N HC1將pH 調整至 3。 過濾該混合物以產生 8-氯-6-異丙氧基咪唑[1，2-α]吡啶-2-羧酸 150 ( 340 mg, 43% 經過兩個步驟）。iH-NMR (400MHz，DMSO-A) δ 12.80 (br s，1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.51 (sep, 1H), 1.31 (d, 6 H);針對(：ηΗ„αΝ203 的 MS (El),得到 255.1 (MH+)。 中間產物152

E.H,e〇〇C

152

146 .COOEt 2. Na0H,Me0H/H20 3-氯-5-碘吡陡-2-胺 （146) 。從中間產物145製備出中間產物146，該中間產物145的合成 在中間產物150中描述。 ❹ 8-氯-6-碘咪唑【l，2-a】吡啶-2_羧酸 （152) 。將溴丙酮酸乙酯（2.5 mL，19 mmol )加至在EtOH (100 mL)中的 3-氯-5-碘吡陡-2-胺 146 (4.0 g， 16 mmol)的溶液中。將混合物在 80 °C 攪拌 12 h。在減壓下移除 EtOH。將該殘餘物溶解於 MeOH ( 25

mL)以及水（25 mL)中’並在 60。(：以 NaOH (1.88 g, 47.0 mmol) MM 3 h。然後將該溶液濃縮’並以 1 N 144978.doc -166- 201033206 HC1將pH調整至3。過濾該混合物以產生 8-氯-6-碘咪哇[l，2-fl]吡啶-2·殘酸152 (2.6 g，51%從中間產物 145經過兩個步驟，見中間產物15〇，步驟1). h-NMR (400MHz， DMSO-40 δ 13.03 (br s，1H)，8.93 (d，1H)，8.46 (s，1H)，7.81 (d，1H); 針對 C8H4C1IN202 的 MS (EI)，得到 323 1 _+)。 中間產物83 8_氯羥基_6_(三氟甲基)咪唑叩糾吡啶-2-脒

8-氯·6-(三氟甲基）咪唑[3^4】吡啶_2-甲醯胺（m) 。將NH4OH (60mL)加至在：3惡烷⑼此）中的9 (5.〇g，17.12 mmol )的攪拌溶液中，該9以如同中間產物1〇中的描述而製備 ❹，並且將反應於 60 °c 在密封管中攪拌 4 h 〇移除該溶劑並從EtOAc結晶出所獲得的殘餘物，將該殘餘物 過濾並乾燥以獲得Π1 ( 4 g，88.88% )。 8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-fl]吡陡甲腈 （172) 。將在 POCl3 (32 mL)中的 171(4.0 g, 15.2 mmol)的攪拌溶液於 110 °C 加熱 2 h。之後，從該反應移除溶劑，並加入NaHC03的冷溶液以中和 144978.doc -167· 201033206 〇以EtOAc萃取該水層。通過Na2S〇4乾燥該有機層，過濾並濃縮 之，以獲得172 (3.0 g, 81.08%) ’其不經進一步純化而在下一個 步驟中使用。 8-氯羥基-6-(三氟甲基）咪唑[1，2叫吡啶-2-脒(83) 。將在 EtOH (15 mL)中的 NH20H.HC1 (3.0 g，43.47 mmol)以及Et3N (12 mL, 86.2 mmol)的溶液在室溫下攪拌30 min。對此加入 172 (3 g, 12.24 mmol)，並於 80 °C 加熱該反應混合物 2 ❹ h 〇然後從該反應混合物移除溶劑。加入水，並以EtOAc萃取該 水層。通過 Na2S04 乾燥該有機層，過濾並濃縮 之 ，以獲得 83 (1.8 g, 52.94%)，其不經進一步純化而在接下來的步驟中使用。 範例1 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(二氟甲基)-咪哩比陡 _2_基)-1，2,4-1@ 二 唑-3-基)苯基)丙酸· /K (12)

10%Pd/C,H2 r 乙醇，15 h 中間產物10 EDCI.HCI, HQBT, DMF 100°C, 12h 144978.doc •168· 201033206 3_(3_氯_4_氰基苯基）丙烯酸叔丁酯（13)。將丙嫌酸叔丁酯 12 (1.7 g, 14 mmol)加入在 1,4-二嚼院（25 mL)中的 4-溴-2-氯苯甲腈 11 (2.0 g, 9.3 mmol)的攪拌溶液中。以氬氣清洗所產生的混合物。將Pd2(dba)3 參（47 mg, 0.05 mmol )以及(2_二苯基)二叔丁基膦（13 mg，〇.05 mmol)加至此溶液中，並再次以氬清洗，接著加入取TV-三乙 胺（1.86 g，18.5 mmol) 〇在室溫下將該反應混合物攪拌20 min，然後加熱至 80 °C (1.5 h )。在真空中濃縮該反應混合物，然後以EtOAc稀釋並過濾。以 水以及飽和的NaCl沖洗該濾液。結合該有機層，通過Na2S04乾 燥，並在真空中濃縮，以提供爲帶黃色之固體的13 ( 2.2 g，90%產 ❹率）。4 NMR (400MHz，DMSO-為)δ 8.2 (s，1H)，8.0 (d，1H)，7.9 (d， 1H)，7.6 (d, 1H)，6.8 (d，1H), 1.5 (s, 9H)。 3-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸叔丁酯（14)。將10% Pd/C( 200 mg)加至在 EtOH (75 mL)中的 13 (2.2 g， 8.3 mmol)的攪拌溶液中。在氫氣球下於室溫中隔夜攪拌該反應混合 物。過濾該反應混合物，並在真空中濃縮該濾液，以提供 2.3 g爲微綠黃色之半固態的14。4 NMR (400MHz, CDC13) δ 7.6 (d, 144978.doc -169- 201033206 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.4 (s, 9H).

[00198】 3-(4-amidino-3,氯苯基)丙酸叔丁酯（15) 。將 AW AT-三乙胺（6.1 g，60 mmol)加至在 EtOH ( 20 mL)中的鹽酸羥胺（3.56 g，51.6 mmol)攪拌溶液中。在室溫下攪拌30 min之後，加入在EtOH (25 mL)中的中間產物14 (2.3 g，8.6 mmol)。然後在80 °C下將所產生的混合物攪拌3 h。在真空中濃縮該反應混合物，並將所產生的殘餘物溶解於Et _ OAc中，以水、飽和的

NaCl沖洗（2x) 〇結合有機層、通過Na2S04乾燥並濃縮，以提 供爲帶黃色固體的羥基醯亞胺酸鹽15 (2.3 g，90%產率）。 3-(3-氯-4-(5-(8-氯冬(三氟甲基)-咪唑[l，2-ii]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸叔丁酯（16)。將中間產物10 (1.8 g, 7.1 mmol)、EDOHCl (1·3 g，7.1 mmol)以及 HOBT (0.94 g，7.1 mmol)力口至在DMF ( 15 mL)中的羥基醯亞胺酸鹽15 ( 1.4 g，4.7 ❹ mmol)的攪拌溶液中。在室溫下將該混合物攪拌 1 h，然後加熱至100 °C ( 15 h)。在真空中濃縮反應混合物。利用 管柱層析 法 （15%

EtOAc/己烷）純化該殘餘物，以提供爲黃色油狀的16 (0.8 g， 33% 產率）。巾 NMR (400MHz，CDC13) δ 8.6 (d，2H)，8.0 (d，1H)， 7.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 3.0 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.4 (s, 9H). 144978.doc -170· 201033206 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(二氣甲基)-味嗤[1，2-ίϊ】ΙΙ比陡-2-基)-l，2,4_ 噁二唑-3-基）苯基）丙酸。將30% TFA/DCM (10 mL)中的 16 (0.6 g， 1.1 mmol)的溶液攪拌 30 min。在真空中濃縮反應混合物。以二乙醚硏製殘餘物，並倒出 該醚層。將iPrOH加至該殘餘物中’並攪拌該混合物。過濾所產 生的沉澱物，並在真空下乾燥’以提供爲白色固體的該產物（〇.2 8 g，52% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-40 δ 12.2 (s，1H)，9.3 〇 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 2.9 (t，2H)，2·65 (t，2H);針對（：19Η„(：12Ρ3Ν403 的 MS (EI)，得到 471 (MH+) 〇 使用與範例1相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 3-(4- {5-[8-氯各(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡卩定-2-基]-1，2,4-噁二唑 ❹-3-基}-3-甲基苯基)丙酸。b-NMR (400 MHz, DMSO-40 δ 12.20 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H) 8.06 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.32 (s, 1H)，7.28 (m, 1H)，2.89 (t，2H)，2.64 (t, 2H)，2.60 (s，3H)。 3_(4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-l，2,4-噁二唑 -3-基}-2-氟苯基)丙酸。針對的MS(EI)，得到455 (MH+) 〇 3-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二唑 144978.doc -171 - 201033206 -3-基}-3-(三氟甲基)苯基]丙酸。針對C20HHC1F6N4O3的MS (EI)， 得到 505 (MH+) 〇 3-(4-{5·[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-3,5-二氟苯基)丙酸。針對C19H1()aF5N403的MS (ΕΙ)，得到 473 (MH+) ° 3-(4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-3-氟苯基)丙酸。針對C19H„C1F4N403的MS(EI)，得到455 (MH+)。 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙醯胺（使用本領域技術人員所知的條件以 NH3處理範例1的產物而製備)。針對C19H12C12F3N502的MS^I)， 得到 470 (MH+)。 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 3-基}苯基)丙酸。h-NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 12.1?(br s，1H)， 9.35 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.02 (m，3H)，7·45 (m，2H)，2.92 (t, 2H)，2.59 (t，2H);針對 C19Hi2C1F3N403 的 MS (EI)，得到 437 (MH+)。 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基H，2,4-噁二唑 -3-基}-2-甲基苯基)丙酸。針對C2GH14C1F3N403的MS (EI),得到 451 (MH+) 〇 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二嗤-3-基}苯基)丙酸。針對C19H„C12F3N403的MS (EI),得到 144978.doc -172- 201033206 471 (MH+) 〇 3-(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-卩惡二唑-3-基}苯基)丙酸。MS (ΕΙ)針對 C19H1QC13F3N403, 得到 507 (MH+) 〇 8-氯-2-(3-{2-氯-4-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯基}-1，2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶。iH-NMRGOOMHADMSOO δ 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 φ (d, 1H), 3.14 (d，2H), 3.01 (s，2H);針對 C19H13C12F3N403S 的 MS (EI)，得到 505 (MH+) 〇 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-tf]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑_3-基}-6-氟苯基)丙酸。針對C19H1GC12F4N403的MS (EI)， 得到 488.9 (MH+)。 範例2 3-(5·氯-2-氟-4-(5-(6-(三氟甲基)咪嗤[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4·噁二唑 ® -3-基)苯基)丙酸叔丁酯

HO

F 17 草醯氯 DCM, DMF, rt, 2 h

NC

F 20

Pd2(dba)3, Et3N， (2-二苯基)二叔丁基膦 85 °C, 17h

144978.doc -173- 201033206

2-氯-4-溴-5-氟苯醯胺（19)。在0 °C將草醯氯（37.5 g，295 mmol)力口至在 DCM (200 mL)中的 17 (20.0 g, 79.0 mmol)的攪拌溶液中，該攪拌溶液具有催化量的DMF。在加完 之後，將反應混合物於〇 °C攪拌15 min，接著在室溫下攪拌2 h。在真空中濃縮該反應混合物，以提供爲白色固體的18。將該 酸性氯化物18溶解於THF (300mL)中，並在-5。。下加至NH3 水溶液（600 mL)中，並攪拌30 min。在真空中濃縮所產生的反 應混合物。過濾沉澱固體，並連續地以水以及己烷沖洗，以提供 爲白色固體的19 ( 15 g，81%產率）。 2- 氯-4-溴-5-氟苯甲腈（20)。在室溫下攪拌在P0C13 (100 mL)中的19 (18.0&Ή·0ιηιηο1)的溶液，接著加熱至110oC，3 h。在反應完成後，在真空中移除該P〇Cl3，並將殘餘物溶解於最 少量的水中，並萃取至DCM中。以飽和的碳酸氫鈉溶液以及水 沖洗有機層。結合該有機層，通過Na2S04乾燥，並在真空中濃縮， 提供灰白色固體的20 ( 15.6 g，93.0%產率）。 3- (5-氯-4-氰基-2-氟苯基）丙烯酸叔丁酯（21) 144978.doc -174- 201033206 。在室溫下將丙烯酸叔丁酯（7.72 g， 60.2 mmol)以及 三乙胺（16.8 g, 167 mmol)加至在 1，4-二卩惡院（100 mL)中的 20 (15.6 g, 66.5 mmol)的攪拌溶液中。將反應混合物以氬去除氣體 15 分鐘。加入(2-二苯基)二叔丁基膦（300 mg, 1 mmol)以及 Pd2(dba)3 (510 mg, 0.50 mmol)，並再次將該反應混合物以氬去除氣體 15 ⑩分鐘。然後將該反應混合物加熱至 85 〇C，17 h。在真空中濃縮該反應混合物。將所產生的殘餘物以EtOAc溶 解，並以水沖洗。通過Na2S04乾燥有機層並濃縮。在正戊烷中 攪拌所產生的殘餘物，過濾所產生的固體並完全乾燥，以提供爲 橘色固體的21 ( 13.0 g，76.7%產率）。 3-(5-氯-4-氰基-2-氟苯基)丙酸叔丁酯（22)。將5% Pd/C ( 0.20 g)加至在EtOH ( 16 mL)中的21 (2·0 g, 7·1 mmol)的攪拌溶液 e 中，以及在氫氣球下將該反應混合物在室溫下攪拌24 h 〇經由矽 藻土過濾該反應混合物，並以DCM沖洗。在真空中濃縮該有機濾 液，以提供爲淡黃色固體的22 (1.3 g，65%產率）。 3-(5-氯-2-氟-4-(W-羥甲眯基)苯基)丙酸(23)。使用相似於將中 間產物14轉變成中間產物15的反應條件，從22製備出中間產物 23。在己烷中攪拌該產物，將該產物過濾並完全乾燥，以提供爲 灰白色固體的23 (1.0 g，81%產率）。 144978.doc -175- 201033206 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡陡-2-基)-l，2,4-噁 二嗤-3-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯（24)。將EDOHC1 (1.8 g，9.4 mmol )以及HOBT (1.27 g, 9.40mmol)在室溫下加至在乾DMF (20 mL)中的中間產物10 (2.5 g，9.4 mmol)的攪拌溶液中，並 攪拌20 min，接著加入23 (2.0 g，6.0mmol)並在室溫下繼續攪拌 20 min。將反應混合物加熱至100 °C (14 h)。在真空中濃縮該 反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc中，並以飽和的碳酸氫鈉溶 液以及水沖洗，通過Na2S04乾燥並濃縮。所獲得的中間產物在 iPrOH中攪拌、過濾並完全乾燥，以提供爲淡黃色固體的24 ( 2.0 g， 61%產率）。 3_(5-氯-2-氟-4-(5-(6-(三氟甲基)咪哩[1，2-〇1 吡陡-2-基)-1，2,4-噁 二唑各基)苯基)丙酸叔丁酯。在〇 °C將TFA ( 25 mL )加至在DCM (50 mL)中的24 (5.0 g，9.2 mmol)的攪拌溶液中，接著在室溫 下隔夜攪拌。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物冷卻至〇 °C， 並加入iPrOH。過濾所產生的固體，並將該固體完全乾燥，以提 供爲淺棕色固體的該產物（2.5 g，56 %)。W NMR (400 MHz， DMSO-40 δ 12.23 (s，1H，COOH)，9.27 (s，1H), 9.07 (s，1H)，8.08 (s， 1Η)，7.85 (d，1Η)，7.72 (d，1Η)，2.90 (m，2Η)，2·65 (m，2Η);針對 C19H1GC12F4N403 的 MS (EI)，得到 489 (MH+)。 使用與範例2相同或類似的合成技術製備下述化合物，並W 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 144978.doc .176- 201033206 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 3-{5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘咪唑[1,2-β]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙酸。b-NMR (400MHz，DMSO-為）δ 12.3$ (br s, 1Η)， 9.05 (s, 1H)，8.79 (s，1H)，7.80 (d, 1H)，7.73 (d，1H)，7.61 (m，2H)，2·93 (t，2H)，2.65 (t，2H);針對 C18H„C1FIN403 的 MS 阳)，得到 513.0 (MH+) ° 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二溴咪唑[1，2划吡啶-2-基)_1，2,4_ 噁二唑-3-❿基]-2-氟苯基}丙酸。W-NMR (400MHz，DMSO-為）δ 12.32 (br s， 1H), 9.03 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 2.93 (t，2H), 2.65 (t, 2H);針對 C18H1()Br2aFN403 的 MS (EI)，得到 544.9 (MH+) ° 3-{4-[5-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2_β]吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-5-氯-2-氟苯基}丙酸。b-NMR (400MHz，DMSO〇 δ 12.33 (s， 1Η), 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), ⑩ 2.65 (t，2H), 2.32 (s，3H);針對 C19H13BrClFN403 的 MS (El),得到 479.0 (MH+)。 3- {5-氯-4_[5-(8-氯-6_ 甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2·基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]-2-氟苯基}丙酸。b-NMR (400MHz, DMSO〇 δ 12.33 (s， 1H)，8.96 (s，1H)，8.46 (s，1H), 7·84 (d，1H)，7.73 (d, 1H)，7.60 (s，1H)， 2.94 (t，2H)，2.65 (t，2H)，2.33 (s，3H);針對 C19H13C12FN403 的 MS (EI)，得到 433.0 (MH+)。 144978.doc -177- 201033206 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二氟咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸。W-NMR (400MHz, DMSO-為）δ 12.31 (s，1H), 9.03 (s，1Η)，8.81 (s，1Η), 7.78 (m, 3Η)，2.94 (t，2Η), 2.65 (t，2Η);針 對 C18H10C1F3N4〇3 的 MS (El),得到 423.1 (MH+)。 3-{4-[5-(8溴-6-氰基咪唑[1,2-α]吡啶 _2-基)-l,2,4-噁二唑-3-基]-5-氯-2-氟苯基}丙酸。1H-NMR(400MHz,DMSO-ί¾δl2.34(br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.94 (t，2H)，2.66 (m, 2H);針對 C19H1QBrClFN503 的 MS (El),得到 0 448.0 (MH+) ° 3-[5-氯-4-(5_{8_氯-6-[(甲基磺醯基)氨基]咪唑[l，2-a]吡啶-2-基}-l，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基]丙酸。b-NMR (400MHz， DMSO-馬）δ 12.35 (br s，1H)，9.11 (s，1H)，8.62 (s，1Η)，7.84 (d, 1Η)， 7.73 (d，1H)，7.51 (s，1H)，3.12 (s，3H)，2.93 (t，2H)，2.64 (t，2 H);針 對 C19H14C12FN505S 的 MS (EI)，得到 514.0 (MH+)。 3-[5-氯-2-氟-4-(5-咪唑[1，2α]吡啶-2-基-1，2,4-噁二唑-3-基)苯粵 基]丙酸。W-NMR (400MHz, DMSO-40 δ 12.35 (s, 1H), 8.94 (s，1H), 8.67 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.94 (t，2H), 2.65 (t，2H);針對 C18H12C1FN403 的 MS (EI)，得到 387 (MH+) ° 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-硝基咪唑[1，2叫吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑 -3-基]-2-氟苯基}丙酸。iH-NMR (400MHz，DMSO-為)δ 12.33 (br s, 144978.doc -178· 201033206 1H), 9.98 (dd, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.41-8.40 (dd, 1H), 7.87-7.84 (d, 1H), 7.75-7.73 (d，1H)，2.96_2·92 (t, 2H), 2.67-2.63 (t, 2H);針對 C18H10Cl2FN5O5 的 MS (EI)，得到 466 (MH+)。 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二氯-7-甲基咪唑[1,2-_比啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸。iH-NMR (400MHz，DMSO-40 δ 12.15 (br s，1Η)，8.96 (s，1Η), 8.87 (s, 1Η)，7.82 (d，1Η)，7.71 (d，1Η), 2.93 (t， 2H)，2.64 (t，2H)，2.52 (s，3H);針對 C19H12C13FN403 的 MS (EI)，得 ❹到 469.0 (MH+)。 3-(5-氯·4-{5-[6-氯-7_(甲基氧基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]·1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸。b-NMR (400MHz，DMSO-句 δ 12.15 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.31 (s, 1H)，3.98 (s，3H)，2.93 (t，2H)，2.64 (t，2H);針對 C19H13C12FN404 的 MS (EI)，得到 451.0 (MH+)。 3-{5-氯-4-[5_(8-氯咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3·基]-2-❹氟苯基}丙酸。W-NMR (400MHz，DMS0-4) δ 12.35 (br s，1Η)， 9.06 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H)，2.93 (t，2H)，2.64 (t，2H);針對 的 MS (EI)， 得到 421.0 (MH+)。 3-{5·氯-4-[5_(8-氯-6-氰基咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑 -3-基]_2_氟苯基}丙酸。h-NMR (400MHz，DMSO-為)δ 12.1$ (br s， 1H), 9.43 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 144978.doc -179- 201033206 2.93 (t，2H)，2.65 (t，2H);針對 C19H1()C12FN503 的 MS (EI)，得到 446.0 (MH+)。 3_{4_[5-(6溴-8-氯咪哩[1，2-β]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-氯-2-氟苯基}丙酸。b-NMR (400MHz, DMSO-如 δ 12.3之(br s， 1H), 9.00 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 2.93 (t，2H)，2.65 (t，2H);針對 C18H1()BrCl2FN403 的 MS (EI)，得到 501.0 (MH+) 〇 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(甲基氧基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基]-l，2,4- Q 噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸。h-NMR (400MHz，DMSO-為）δ 12.33(br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d，1H)，3.84 (s，3 H)，2.93 (t，2H)，2.65 (t，2H);針對 C19H13C12FN404 的 MS (EI)，得到 451.0 (MH+)。 3-{5-氯-4-[5-(6,8·二溴-5-甲基咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸。h-NMR (400MHz, DMS0-4) δ 12.32 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.93 (t,❺ 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (t，2H);針對 C19H12Br2ClFN403 的 MS (EI)， 得到 558.9 (MH+)。 3-[5-氯-4-(5-{8-氯-6-[(4-甲基苯基)氧基]咪唑[1，2-α]吡啶-2-基}-1，2,4·噁二唑-3-基>2-氟苯基]丙酸。W-NMR (400MHz， DMSO-40 δ 12.35 (br s，1H)，8.92 (s，1H)，8.41 (d，1H)，7.82 (d，1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.64 144978.doc -180· 201033206 (t，2H)，2·23 (s, 3H);針對 C25H17C12FN404 的 MS (EI)，得到 527.1 (MH+) 〇 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-雄比啶-2-基]_1,2,4-噁二唑 -3-基}-2,5-二氟苯基）丙酸。針對C19H10ClF5N4O3,得到473 (MH+) 〇 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-〇]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸。針對 C19H10BrClF4N4O3 的 MS (EI)， ⑩得到534 (MH+)。 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-2,5-二氯苯基)丙酸。針對 C19H1()BrCl2F3N403 的 MS (EI)， 得到 549 (MH+)。 3-(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1Λ4-噁二唑-3-基}-5-甲基苯基)丙酸。針對C2〇H13C12F3N403的MS(EI), 得到 485 (MH+) 〇 ⑩ 範例3 2_(4_(5_(8氯_6-(三氟甲基)-咪唑[1，2叫吡啶-2-基)-1,2,4-噁二哇-3- 基)-3-甲基苯基）環丙烷羧酸

144978.doc • 181 - 201033206

30% TFA/DCM rt,7h 3-(3-甲基-4-氰基苯基）丙烯酸叔丁酯（25)。使用相似於將中 間產物11轉變成中間產物13中使用的條件，從4-溴-2-甲基苯甲 腈製備中間產物25。在戊烷中攪拌粗中間產物，將該粗中間產物 過濾並完全乾燥，以提供爲灰白色固體的25 ( 15 g, 78%)。 2-(4-氰基-3-甲基苯基）環丙烷羧酸叔丁酯（26)。在45 min 之中將三甲基碘化亞礪（13.64 g, 0.06200 moles )緩慢地加至在乾 © DMSO (160 mL)中的 60% NaH (2.4g, 0.062 moles)的攪拌溶液 中。在加完之後，將反應混合物在室溫下攪拌1 h，然後在45 min 之中緩慢地加入烯烴酯類25 〇在室溫下將該反應混合物攪拌16 h，並以冰冷水（200 mL)稀釋。將產物萃取至醚（4 X 150 mL) 中，並結合醚層，並以水以及飽和的NaCl溶液沖洗。結合有機層， 通過Na2S04乾燥，並在真空中濃縮。利用管柱層析法（1%EtOAc/ 己烷）純化該粗化合物’以提供爲油狀液體的26 (3.4 g，21%)。❿ ^NMR (400MHz, CDC13) δ 7.5 (d, 1Η), 7.1 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.22 (m, 1H). 2- (4-叫lidii今3_甲基苯基）環丙烷羧酸叔丁酯（27) 〇使用相 ----------------- 似於將中間產物14轉變成中間產物15中使用的條件，從26製備 中間產物27 ’以提供爲半固態的經基醯亞胺酸鹽27(3.1 g，83%)。 3- (3-甲基_4-(5_(8-氯-6-(三氟甲基)_咪嗤丨n比陡_2_ 144978.doc •182· 201033206 基)-1，2,4-Ι@二哩-3-基)苯基)丙酸叔丁酯（28)。使用相似於將中間 產物I5轉變成中間產物16中使用的條件，從27製備中間產物28。 利用管柱層析法（15% EtOAc/己烷）純化該產物，以提供爲白色 固體的 28 (1.8 g，32%)。 2-(4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-a】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑-3-基)-3-甲基苯基)環丙烷羧酸。該產物是使用相似於用以製備 範例1中的最終產物的條件而製備，以提供白色固體（0.3 g，70 % ❿產率）。NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 12.4 (br s, -COOH)，9·4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 2.6 (s, 3H)，2.4 (m，1H)，1.9 (m，1H)，1.5 (m, 2H);針對 C21H14C1F3N403 的 MS (El),得到 463 (MH+)。 使用與範例3相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備’或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 ® 2-(5·氯_4·{5_[8-氯_6_(二氟甲基)味哗[l，2-fl][I比陡-2-基]-1,2,4- 噁二唑-3-基卜2-氟苯基)環丙烷羧酸。iH-NMR (400 MHz, DMSO-為)δ 12.55 (s，1H)，9.35 (s，1H)，9.07 (s，1H), 8.09 (d，1H)，7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 1H);針對 C2GH1()Ci2F4N403 的 MS (EI)，得到 499 (MH-)。

2_(4_ {5_ [8_氯 _6_(二氟甲基)味哩[1，2_α]卩比Π定-2-基]-1，2,4-嚼二Π坐 -3-基}-2,5-二氟苯基)環丙烷羧酸。針對C2〇H1QC1F5N403的MS 144978.doc -183· 201033206 (EI)，得到 485 (MH+)。 2-(4-{5_[8-溴_6_(二氟甲基)咪嗤[1,2·β]咖定_2_基]·1，2,4·卩惡二口坐 -3-基}-5-氯-2-贏苯基)環丙院竣酸。針對c20H10BrClF4N4O3的MS (EI)，得到 546.8 (MH+)。 氯各(三氟甲基)咪哗[U-α]吡啶-2-基]-1，2,4-螺二唑 _3-基}-3-氟苯基)環丙烷羧酸。針對的MS(H〇,得 到 467 (MH+)。 2-(3_ 氯·4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[ΐ，2-β]吡啶 _2_ 基]-1,2,4-參 噁二唑-3-基}苯基)環丙烷羧酸。針對c2QH„Cl2F3N403的MS (EI)， 得到 483 (MH+) 〇 2-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-β]吡d定-2-基]-1,2,4-螺二唑 -3-基}-3-(三氟甲基）苯基]環丙烷羧酸。Ih—nmr (400MHz， DMSO-J5) δ 12.42 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 0.82 (m, 1H)； 針對 C21H] 的 MS (EI)，得到 517 (MH+)。 ❹ 2-(3_氯-4·{5_[8_氯各(三氟甲基)咪哩[1,2·α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)環丙烷甲醯胺（從酸中製備，其本身是使用範 例3中的程序，使用本領域技術人員所知的條件，以處理而 製備）。針對 C2GH12C12F3N502 的 MS (EI)，得到 482 (MH+)。 P-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 Π坐[ΐ，2·α]吡啶·2·基]-1，2,4-噁二唑_3_基}苯基)環丙基]甲醇（藉由還原該酸而製備，其本身是 144978.doc -184- 201033206 使用範例3中所描述的程序而製備yH-NMRGOOMHADMSOO δ 9.33 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.92 (d, 1H)，7.43 (s，1H)，7.26 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.02 (m, 2H)。 2-(2-氯-4-{5-[8-氣-6-(二氣甲基)味嗤[ΐ，2-β]耻陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)環丙烷羧酸。h-NMR (400MHz，DMSOO δ 12.48 (br, s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), Φ 8.00 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.52 (m, 2H)； 針封 C2QH11CI2F3N4O3 的 MS (EI)，得到 483 (MH+)。 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-螺二唑 -3-基}-2-氟·5-甲基苯基)環丙烷羧酸。針對C21H13C1F4N403的MS (EI)，得到 481 (MH+) 〇 2_(4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}苯基)環丙烷羧酸。針對C2〇H12C1F3N403的MS (EI)，得到 參 449 (MH+)。 2-(4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡卩定-2-基]-1，2,4-嚼二唑 -3-基}-2-氟苯基)環丙烷羧酸。針對QoHnClI^lSUC^的MS (ΕΙ)，得 到 467 (MH+)。 2-(4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 _3-基}-2-甲基苯基)環丙烷羧酸。針對C21H14aF3N403的MS (ΕΙ)， 得到 463 _+)。 144978.doc •185- 201033206 2-(2,5-二氯-4-{5_[8-氯-6_(三氟甲基)咪哇吡啶_2_基]彳又 4_噁二唑-3-基}苯基)環丙烷羧酸。針對MS田^， 得到 517 (MH+)。 2-(4- {5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2_α]吡陡_2_基]4,2,441惡二哗 -3_基}-2,5-二氯苯基)環丙燒竣酸。針對c2()Hi()Bra2F3N4〇3的MS (EI)，得到 563 (MH+)。 範例4 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-咪哇叫婦比陡_2_基)嚼二唑 · 夂基)甲磺酸苯胺

2-氯羥基_4_硝基苯甲脒（30) «>在室溫下將鹽酸羥胺(9.5g, 0· 14 moles)加至在EtOH ( 30 mL )中的2-氯-4-硝基苯甲腈29 ( 5.0 ❹ g，0.027 moles)的攪拌溶液中，接著加入三乙胺（13.8 g，0.136 mol)。在85 °C攪拌2 h之後，在真空中濃縮反應混合物，並將 水加至殘餘物中。將產物萃取至EtOAc中。結合有機層，以水沖 洗（2x)，再次結合，通過Na2S04乾燥並濃縮。利用管柱層析法 (30% EtOAc/己烷）純化粗產物，以提供爲黃色固體的羥基醯亞 胺酸鹽30 (4.0 g，68%產率）。 144978.doc •186- 201033206 8-氯-2-(3-(2-氯-4-硝基苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基)-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-ii】吡啶（31)。將 EDCI.HC1 (5.38 g，0.0281 mol)以及 HOBT ( 3.76 g，0.〇279 mol)加至在 DMF ( 2〇 mL )中的中間產物 10 (7.34g，0.0277mol)的攪拌溶液中。在室溫下將混合物攪拌30 min，接著加入羥基醯亞胺酸鹽30 ( 4.0 g，0.019 mol)。在室溫下 將反應混合物攪拌4 h ,接著加熱至100 °C，12 h 〇在真空中濃縮 該反應混合物，並利用管柱層析法（30% EtOAc/己烷）純化殘餘 參物，以提供爲灰白色固體的31 (4.05 g，48.0%產率）。 3-氯-4-(5-(8-氯各(三氟甲基)-咪唑[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基)苯胺。在室溫下將 SnCl2.2H20 ( 10.28g，0.04556moles) 力口至在 EtOH (25 mL)中的中間產物 31 (4.〇5g, 0.00911 moles) 的攪拌溶液中。將所產生的反應混合物加熱至90 ，2 h，然後 在真空中濃縮。將殘餘物冷卻至〇 °C，並以1 MNaOH將pH調整 至10-12，並將產物萃取至EtOAc中。結合有機層，以水以及飽和 ❹的NaCl溶液沖洗該有機層。再次結合該有機層，通過Na2S04乾 燥並在真空中濃縮。將粗反應混合物懸浮在少量的iPrOH中並攪 拌15 min。過濾所產生的固體，並完全乾燥，以提供爲黃色固體 的產物 155 (3.6 g，95% 產率）^H-NMR (400MHz，DMSO-40 9.35 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.80 (3, 1H), 6.65 (d, lH)，6.10(brs，2H)。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基)-l，2,4-噁 144978.doc • 187· 201033206 二唑-3-基)甲磺酸苯胺。在0 °C下，將甲烷磺醯氯（1.2 g，0.011 moles)逐滴地加至在吡啶（20 mL)中來自先前步驟的胺（2.9 g， 0.0070 mol)的攪拌溶液中，接著在室溫下攪拌2 h。在完成後， 將反應混合物倒進冰冷水中，將飽和的碳酸氫鈉溶液加入該冰冷 水中。將產物萃取至EtOAe中。結合有機層，以1 N Ha、7JC以 及飽和的NaCl溶液沖洗該有機層。收集該有機層，通過Na2S04 乾燥，並在真空中濃縮。將粗反應混合物懸浮在少量的iPrOH中， 並攪拌15 min。過爐所產生的固體，並將該固體完全乾燥，以提 供爲淡黃色固體的該產物（2.5 g，73%)。4 NMR (400MHz， DMSO-J6) δ 10.5 (s, -NH), 9.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.02 (m, 2 H), 7.42 (s，1H)，7.40 (d，1H)，3.1 (s，3H);針對 C17H1()C12F3N503S 的 MS (EI)， 得到 492 (MH+)。 使用與範例4相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 AL{3_ 氯 _4-[5-(8-氯-6-氰基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基]苯基}甲磺醯胺。1H-NMR (400MHz，DMSO-為)δ 10.52 (br s， 1H)，9.43 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8.11 (s，1H)，8.06-8.04 (d，1H)，7.46 (s， 1H)，7.39-7.37 (dd，1H)，3.19 (s, 3H);針對 C17H10Cl2N6O3S 的 MS (EI)，得到 447 (MH+) 〇 iV-{4-[5-(8-溴-6-氰基咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑-3_ 144978.doc •188· 201033206 基]-3_ 氯苯基}甲磺醯胺。1H-NMR (400MHz，DMSO-i/fi) δ 10·51 (br s， 1Η), 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07-8.04 (d, 1H), 7.46 (s, 1H)，7.39-7.37 (dd，1H)，3.19 (s，3H);針對 C17H10BrClN6O3S 的 MS (EI)，得到 493 (MH+)。

尽{3-氯-4-[5-(8-氯_6-甲基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]苯基}甲磺醯胺。1H-NMR (400MHz, DMSO-為)δ 10.50 (br s， 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), ❹ 7.38 (dd，1H)，3.18 (s，3H)，2.32 (s，3H);針對 C17H13C12N503S 的 MS (El),得到 438.0 (MH+)。 7V_{4-[5-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-l,2,4-噁二唑-3-基]-3_氯苯基}甲磺醯胺。1H-NMR(400MHz，DMSO-4ί)δl0.50(brs， 1Η), 8.95 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.36 (dd，1H)，3.18 3H), 2.32 (s，3H);針對 C17H13BrClN503S 的 MS (EI)，得到 484.0 (MH+)。 ❹ #-(2-氯-4-{5-[8-氯-6_(三氟甲基)咪唑[1，2刈吡啶-2-基]-1，2,4- 噁二唑-3-基}-6-氟苯基)甲磺醯胺。針對C17H9C12F4N503S的MS (EI)，得到 510 (MH+)。 氯-4_{5·[8-氯 _6_(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2_氟苯基)甲磺醯胺。1H-NMR (400MHz，DMSOO δ

10.36 (br，s, 1Η), 9.34 (s，1Η)，9.06 (s，1Η)，8.07 (s，1Η), 8.00-7.97 (d， 1H)，7.74-7.73 (d, 1H)，3.26 (s，3H);針對 C17H9C12F4N503S 的 MS 144978.doc -189- 201033206 (EI),得到 510 (MH+) 〇 ΑΚ4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[ι，2-β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-3-氟苯基)甲磺醯胺。針對c17H1()C1F4N503S的MS (ΕΙ)， 得到 476 (MH+) 〇 ΑΓ-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甘胺酸。針對c18H1GCl2F3N503的MS(EI)，得到 472 (MH+) ° 尽(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1,2-4吡啶-2-基]-1，2,4- ❺ 噁二唑-3-基}苯基)-beta-苯丙胺酸。針對C19H12C12F3N503的MS (EI),得到 486 (MH+) 〇 尽(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲_咪唑[1，2_α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑_3-基}-3-甲基苯基)甲磺醯胺。針對C18H13C1F3N503S的MS (EI)， 得到 472 (MH+)。 #_(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 哩_3-基}-2-鏡苯基)甲磺醯胺。針對C17H1()aF4N503S的MS (EI)，q 得到 476 (MH+)。 氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-β]吡啶-2·基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）-2_(二乙基氨基）乙磺醯胺。針對 C22H21C12F3N603S 的 MS (EI)，得到 577 (MH+)。

ΛΚ4-{5-[8-氯冬(三氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二 唑-3-基}_2-氟-5-甲基苯基)甲磺醯胺。針對C18H12C1F4N503S的MS 144978.doc •190- 201033206 (EI)，得到 490 (MH+)。 ΛΗ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 噁二唑-3-基}苯基)乙烯擴醯胺。針對Cl8Hi(>a2F3N5〇3s的MS (EI)， 得到 504 (MH+)。 Λ/_(4·{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[ι，2-α]吡啶-2-基]_1，2,4_ 噁二 唑-3-基}-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺。針對Cl7H9aF5N5〇3S的MS (EI)， 得到 494 _+)。 ❹ #-(4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二 唑-3-基}苯基)甲磺醯胺。針對C17H„C1F3N503S的MS即)，得到 458 (MH+)。 iV-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4·螺二 唑-3-基}-2-甲基苯基)甲磺醯胺。針對C18H13C1F3N503S的MS (ΕΙ)， 得到 472 (MH+) 〇 ΛΓ-(2-氯-4-{5-[8_ 氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-參噁二唑_3_基}苯基)甲磺醯胺。針對C17H1()C12F3N503S的MS (EI)， 得到 492 (MH+)。 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_β]吡啶-2-基：M，2,4- 噁二唑冬基}苯基)氨基]乙醇。針對C18H12C12F3N502的MS (ΕΙ), 得到 458 (MH+)。

2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2_氟苯基)氣基]乙醇。針對C18H„C12F4N502的MS 144978.doc •191· 201033206 (EI)，得到 476.0 (MH+)。 3-[(2,5-一 氯-4-{5-[8-氯-6-(二氟甲基）咪哩[l，2-a] B比陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）氨基]丙烷-1，2-二醇。針對 C19H13C13F3N503,得到 522.0 (MH+)。 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-a]吡啶-2- 基]-1,2,4-卩惡二唑-3-基}苯基)氣基]乙醇。針對（：1迟11(：131^502，得 到 492 (MH+)。 1-[(2,5-—氯-4-{5-[8-氣-6-(二氣甲基）味哩[l，2-a] U比淀-2-基]-1，2,4-螺一哗-3-基}苯基）氨基]丙燒-2-嗣。針對 C19H13C13F3N502 的 MS (EI)，得到 506 (MH+)。 2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2叫吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯胺。針對 C16H7Ci3F3N50 的 MS (EI)，得到 447.8 (MH+) 〇 範例5 1(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-<|】吡啶-2-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)-3-氯苯甲基)氮雜環丁烷-3-竣酸

乙醇，h2so4 85 °C,4h

NHzOH.HCI, Et3N 乙醇，85uC，15h

CuCN, DMF 160 eCt8h

144978.doc •192· 201033206

3-氯-4-溴苯甲酸乙酯（34)。在0 °C將濃H2S04 (20 mL)加 至在EtOH (5〇mL)中的中間產物33 (l〇g，43mmol)的攪拌溶 液中。在加完之後，將反應物於85。(：攪拌4 h。在完成之後’在 真空中濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於DCM中。以水、碳酸 氫鈉水溶液以及飽和的NaCl沖洗有機層。結合該有機層，通過 Na2S04乾燥，並在真空中濃縮，以提供爲灰白色固體之標題中間 產物34(10 g，產率88%)。 3_氯-4-氰基苯甲酸乙酯（35)。將氰化亞銅（6·75 g，75·4 mmol) 加至在DMF ( 80 mL )中的中間產物34 ( 10 g，38 mmol)的攪拌 溶液中，並將混合物加熱至160°C (8 h)。在完成之後，以水稀 釋反應混合物，並將其過濾。將醋酸乙酯加至濾液中，並將產物 萃取至有機層。以飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層。通過

Na2S04乾燥該有機層，並將該有機層濃縮，以提供爲淺黃色固體 之標題中間產物35 ( 6.0 g，產率75 °/〇)。 3-氯羥甲脒基）苯甲酸乙酯（36)。將三乙胺（14.14 g， 139.7 mmol )力口至在 EtOH (60 mL)中的鹽酸羥胺（7·72 g，112 mmol)的攪拌溶液中。在攪拌30 min之後，加入中間產物35 ( 6.0 144978.doc -193- 201033206 g，29 mmol)，並在85 °C將反應混合物攪拌15 h。在完成之後， 在真空中移除溶劑’並將殘餘物溶解於EtOAc中。以水沖洗有機 層，通過Na2S04乾燥該有機層，並將其濃縮，以提供爲淺黃色固 體之標題中間產物30 ( 5.0 g，產率72 % )。 4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-3-氯苯甲酸乙酯（38)。以類似於中間產物1〇的方式，從2-氨 基-3-溴-5-三氟甲基吡[1 定合成出中間產物37。將EDOHC1 (2.2g， 12mmol)以及 HOBT (1.5g，llmm〇i)力口至在 DMF (20mL)中 的中間產物37 (3.5 g，11 mmol)的攪拌溶液中。在攪拌15 min 之後，加入中間產物36 ( 2.5 g，10 mm〇l )，並將反應混合物於1〇〇 °C攪拌12 h。在完成之後，濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶解 於EtOAc中。以飽和的碳酸氫鈉溶液、水沖洗有機層，通過Na2S04 乾燥該有機層，並濃縮之。以iPrOH沖洗所產生的固體，以提供 爲白色固體之標題中間產物38 (2.0 g,產率37%)。 (4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2啕吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3_基)各氯苯基)甲醇（39)。在 0 °C 下，將 DIBAL( 1.1 g，7.7 mmol) 逐滴地加至在DCM (20 mL)中的中間產物38 (lg，2 mmol)的 攪拌溶液中。在〇 °c攪拌反應混合物1 h，然後在室溫下攪拌3 h。 在完成之後，在〇 °C以飽和的氯化銨溶液驟冷該反應混合物。將 產物萃取至EtOAc中。以水、飽和的NaCl沖洗所結合的有機層， 通過Na2S04乾燥，並濃縮之，以提供爲白色固體之標題中間產物 144978.doc •194· 201033206 39 ( 700 mg，產率 76% )。 4-(5-(8-溴_6-(三氟甲基)咪唑[l，2-ii]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氯苯甲醛（40)。將戴斯馬丁過碘烷試劑（Dess_Martin periodinane) ( 1.25 g，2.94 mmol)加至在 DCM ( 15 mL )中的中 間產物39 (700 mg，1.47 mmol)的攪拌溶液中，並在室溫下將所 產生的混合物攪拌2 h。在完成之後，以DCM稀釋反應混合物， 並以硫代硫酸鈉、飽和的碳酸氫鈉以及飽和的NaCl溶液沖洗。收 〇集有機層、通過Na2S〇4乾燥，並在真空中濃縮，以提供爲淺黃色 固體之標題中間產物40 (500 mg，產率72%)。 1-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2啕吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-3-氯苯甲基)氮雜環丁烷-3-羧酸。將氮雜環丁烷-3-羧酸（43 mg, 0.42 mmol)以及醋酸（0.2 mL)加至在MeOH (8 mL)中的 中間產物40 ( 0.2 g，0.4 mmol)的攪拌溶液中。在攪拌30 min之後， 加入在MeOH ( 3 mL )中的硼氰氫化鈉（13 mg，0.20 mmol)溶液。 馨在室溫下將反應混合物攪拌12 h。藉由過濾收集所懸浮的固體， 以MeOH沖洗該固體，並完全乾燥，以提供爲白色固體之標題化 合物（100 mg，產率 43% )。NMR (400 MHz，DMSO_〇 δ 9.35 (s, 1Η), 9.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.60 (s, 1H) ； 7.50 (d, 1H)，3.62 (s，2H)，3.20-3.50 (m，5H);針對 C21H14BrClF3N503的 MS (EI)，得到 558 (MH+)。 使用與範例5相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 144978.doc •195- 201033206 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 1-[(4-{5_[8-氯 _6_(三氟甲基)咪哩[l，2-fl]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-竣酸。針對C21H15C1F3N503的 MS (EI)，得到 478 (MH+)。 Λ4(4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪[I坐[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}苯基)甲基]-beta-苯丙胺酸。針對C2〇H15C1F3N503的MS (EI)，得到 466.1 (MH+)。 1 -[(3-氯-4- {5-[8-氯各(二氣甲基)味卩坐[1，2-α] Π比陡 _2_ 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷_3_羧酸。NMR (400MHz， DMSO-i/5) δ 9.32 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.58 (s，1H) ; 7.47 (d，1H), 4.10 (m，2H)，3.65 (2, 2H)，3.20 (m，3H)。 l-[(2-氯-4-{5-[8-氯 _6_(二氟甲基)味哗[1，2-〇]啦0定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸。針對 C21H14CI2F3N5O3 的 MS (EI)，得到 512 (MH+)。 尽[(3-氯-4-{5-[8_ 氯 _6·(三氟甲基)咪 Π坐[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]甘胺酸。針對C19H12C12F3N503的MS(EI)， 得到 486 (MH+)。 1-[(3-{5-[8-氯 _6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑_3-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸。針對C21H15C1F3N503的 MS (EI)，得到 478 (MH+)。 144978.doc -196- 201033206 A4C3-氯-4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲基)咪嗤[1，2_α]吡啶·2·基]-l，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]-beta-苯丙胺酸。針對C2〇Hi4C12f3N5〇3的 MS (EI),得到 522 (MNa+)。 ΑΓ-[(4·{5_[8_ 溴-6·(三氟甲基)咪Π坐[i，2_a 職啶 _2雀]-1，2,4-螺二 唑-3-基}-3-氯苯基）甲基]-beta-苯丙胺酸。1h-NMR (400MHz， DMSO〇 : δ 9.33 (s，1H)，9.06 (s，1H) 8.08 (s，1H)，7.99 (m, 1H)， 7.72 (s，1H)，7.54 (m，1H)，3.86 (s，2H)，2.74 (t，2H)，2.38 (t，2H)。 ⑩ 界[(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[丨，2岣吡啶_2_基]·：ι，2,4- 噁二唑-3-基}苯基)甲基]甲磺醯胺（以甲院擴醯氯處理胺中間產物 而製備’該胺中間產物本身是根據範例5而製備。針對 C18H12C12F3N503S 的 MS (ΕΙ)，得到 507 (ΜΗ+)。 2- {[(2,5- 一氯-4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α] B比淀-2-基]-1，2,4-噁二唑-3_基}苯基）甲基]氨基}乙醇。針對 C19H13C13F3N502 的 MS (ΕΙ)，得到 506 (ΜΗ+)。 ® 範例6 3-(3·氯-4-(5-(8-氯·6-(二氣甲基)咏哇[1，2·ίΐ]Π比陡-2-基)-1，2,4_ 嚼二哩 3·基)苯基)-3機丙酸 〇

F 144978.doc •197· 201033206

3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 哇-3-基)苯甲酸乙酯（41)。在室組下，將EDCI.HC1 (5.65 g, 29.5 mmol)以及HOBT (4.0g，29mmol)力口至在DMF (50mL)中的 中間產物10 ( 7.8 g, 29 mmol)的攪拌溶液中，並攪拌20 min。加 入中間產物36 (5.5 g，23 mmol)，於1〇〇 〇c將反應混合物攪拌 12 h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc稀釋 殘餘物。以飽和的碳酸氫鈉溶液、7jc冲洗，通過Na2S04乾燥有機 相並濃縮之。利用管柱層析法純化粗化合物，以提供爲白色固體 之標題中間產物41 (8.0 g,產率75%)。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑-3-基）苯甲酸（42)。將氫氧化鋰（2.13g,50.9mmol)加至在1 : 1的THF :水（100mL)中的酯類41 (8.0 g，17 mmol)攪拌溶液 中，並將反應在室溫下攪拌2 h。在完成之後，在真空中移除THF， 並以1 N HC1將水相酸化至pH 5，並將產物萃取至EtOAc中。通 過Na2S04乾燥有機相，並在真空中濃縮該有機相。利用管柱層析 法純化粗中間產物，以提供爲白色固體之標題中間產物42 (6.0 g， 144978.doc -198- 201033206 產率80%)。 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α】吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑_3_基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(43)。在0 °C下將三乙胺(5.28 g， 52.3 mmol)加至在 EtOAc ( 80 mL )中的丙二酸乙酯鉀（2.58 g, 15.2 mmol)的攬拌溶液中。將所產生的混合物於0-5 °C攪拌18h。同 時，將草醯氯（5.72 g，45.1 mmol)以及DMF ( 1滴）加至在DCM 中的酸42 ( 4.0 g 9.0 mmol)的攪拌懸浮液中。將反應於0-5 °C攪 e拌1 h 〇在完成之後，濃縮反應混合物，將所產生的混合物溶解於 EtOAc中，並在冰的冷卻下，將該溶液逐滴地加至先前製備的溶 液中。在加完之後，讓該反應回溫至室溫，並攪拌18 h。在完成 之後，逐滴地加入10°/。檸檬酸，並攪拌30 min。分離有機相，通 過Na2S04乾燥該有機相，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化 粗中間產物，以提供爲白色固體之標題中間產物43 (1.2 g，產率 26%)。 ❹ 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2峋吡陡_2-基)-1，2,4-噁 二哇-3-基)苯基)_3_經基丙酸。在0 °C下將硼氫化鈉（0.017 g，0.47 mmol)加至在 THF (5mL)中的中間產物 43 (0.2g，0.4mmol) 的攪拌溶液中。在加入之後，讓反應回溫至室溫，並攪拌2h。在 完成之後，以水驟冷該反應混合物，接著加入氫氧化鋰(〇,⑽8 g，1.2 mmol)並在室溫下攪拌2h 〇在完成之後，在真空中移除溶劑，並 以醋酸將該反應混合物酸化至pH 4。以EtOAc萃取水相，並通過 144978.doc -199· 201033206

Na2S04乾燥所結合的有機層，並在減壓下將之濃縮。利用預備的 HPLC純化該粗化合物，以提供爲白色固體之標題化合物（0.178 g， 產率 94.2%) /HNMRGOOMHz’DMSO-OSUJl (brs，lH),9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.80 (s，1H)，5.0 (s, 1H)，2.65 (d, 2H);針對 的 MS 〇EI)，得到 487 (MH+) 〇 使用與範例6相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替代 (該適當的試劑爲商業可得的，或使用本領域具有通常技藝的技 術人員所知的程序製備），以製備出 1-(3_ 氯{5-[8-氣-6-(二氟甲基)味哗[1，2-cf] U比 Π定-2-基]-1,2,4_ 嚼二 唑-3-基}苯基)丙烷-1,3-二醇。針對 c19H13C12F3N403 的 MS (EI)， 得到 473 (MH+) 〇 範例7 3-(2-氯-4-(甲基磺醯基甲基)苯基)_5_(8氯_6_(三氟甲基) 咪哩[1，2-α】吡啶-2·基)_1，2,4-嚷二唑

144978.doc -200- 201033206 (3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑【l，2-ii】吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二哩-3-基)苯基）甲醇（44)。在 0 °C 下，將 DIBAL ( 7.89 g，63.6 mmol)逐滴地加至在DCM (50mL)中的中間產物41 (6.0g，13 mmol)的攪拌溶液，並在〇 °C攪拌2 h ’該中間產物41是使用 範例6中所描述的條件製備。在完成之後，以EtOAc、接著在-40 〇C下以飽和的氯化銨溶液驟冷反應混合物，並以a〇Ac萃取該反 應混合物。以水、飽和的NaC1沖洗有機相’通過Na2S04乾燥該 ©有機相，並濃縮之。以iPrOH沖洗所產生的固體，以提供爲淺黃 色固體之標題中間產物44 (3.8g，產率70%)。 3·(2-氯-4-(碘甲基)苯基)-5-(8-氯-6_(三氟甲基)咪唑[l，2-a】吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑（45)。將咪唑（0.533 g，7.81 mmol)加至在 DCM ( 30 mL )中的三苯基膦（2.05 g，7.81 mmol)的攪拌溶液中， 接著加入碘（1.98 g，7.81 mmol) 〇在攪拌15 min之後，加入化合 物44 (2.8 g，6.5 mol)，並在室溫下將反應物攪拌16 h。在完成 Φ 之後，在真空中濃縮該反應物。利用管柱層析法純化粗化合物， 以30% EtOAc/己烷沖提，以提供爲白色固體之該標題中間產物45 (2.6g，產率 74%)。 3-(2-氯-4-(甲基硫代甲基)苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑 [l，2-a]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑（46)。在0°C下將甲硫醇鈉（0.048 g，0.68 mmol)加至在 THF (6 mL)中的化合物 45 (0.370 g，0.68 mmol)的攪拌溶液中，並將反應混合物在室溫下攪伴2 h。在完成 144978.doc -201 - 201033206 之後，以水驟冷反應，並以EtOAe萃取。通過Na2S04乾燥所結 合的有機層，並在減壓下濃縮該有機層，以提供爲白色固體之標 題化合物46 (0.287 g,產率91.1%)。 3-(2-氯-4-(甲基擴醯基甲基)苯基)-5_(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑 [1，2-β]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑。在0 °C下將過硫酸氫鉀複合鹽 (Oxone ) ( 0.878 g，1.42 mmol)加至在丙酮（35 mL)以及水（7 mL ) 之混合物中的中間產物46 (0.700 g，1.52 mmol)攪拌溶液中。在 室溫下將反應混合物攪拌2 h。在完成之後，濃縮該反應混合物並 @ 以水稀釋。藉由過濾收集所懸浮的固體，以水以及丙酮充分沖洗 該固體，並完全乾燥，以提供爲白色固體之標題化合物(〇. 140 g，產 率 18.7% )。4 NMR (400MHz，DMSO-為)δ 9.30 (s，1H)，9.05 (s，1H)， 8.12 (m，2Η), 7.80 (s, 1Η)，7.62(d，1Η)，4.75 (s，2Η), 3.0 (s，3Η);針對 C^HuClAHAS 的 MS (EI)，得到 491 (MH+)。 範例8

NH2OH.HCI, Et3N EtOH, 80 °C, 12 h 5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2纠吡啶-2-基)-3-(1丑-吲哚-4- 基H，2,4-噁二唑

經基-1 丑引除-4-腺（48)。將二乙胺（14.95 g，147.7mmol) 加至在EtOH (60 mL)中的鹽酸羥胺（8.79 g，127 mmol)的攪拌 溶液中，並將所產生的混合物在室溫下攪拌30 min 〇加入中間產 144978.doc -202- 201033206 物47 (3.00g，21.1 mmol)，並將所產生的混合物於80 °C攪拌12 h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc ( 100 mL) 稀釋。以水（2 X 50 mL)以及飽和的NaCl溶液沖洗有機層。收集 該有機層，並通過Na2S04乾燥該有機層，並濃縮之，以提供爲白 色固體的羥基醯亞胺酸鹽48 (2.58g，產率70%)。 5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-«】肶啶-2-基)·3-(1丑-吲哚-4-基)_1，2,4-噁二唑。將 EDCI.HC1 ( 4.23 g，22.1 mmol)加至在 DMF ❹ （51 mL)中的中間產物10 (5.84 g，22.1 mmol)的攪拌溶液中， 接著加入HOBT ( 2.98 g, 22.1 mmol)以及羥基醯亞胺酸鹽48 ( 2_58 g，14.7mmol)。在室溫下將所產生的混合物攪拌1 h，然後在100 °C攪拌12 h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc 稀釋。飽和的碳酸氫鈉以及水沖洗有機層。收集該有機層，通過 Na2S04乾燥該有機層並濃縮之。利用管柱層析法純化殘餘物 (EtOAc/己烷做爲沖提液），以提供爲黃色固體的標題化合物(3·56 ❿ g，產率 60% )。WNMR (400 MHz, DMSO-為)δ 11·58 (s，1Η)，9.29 (s, 1Η) 9.12 (s,lH), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.25 (t，1H), 7.15 (s，1H);針對 C18H9C1F3N50,得到 404 (MH+)。 使用與範例8相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 8-氯-2-|>(2,6_二氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 144978.doc -203- 201033206 唑[1,2-α]吡啶。MS (EI)針對，得到 400.8 (MH+)。 8-氯-2-[3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶。針對 C16H7C1F4N40 的 MS (EI)，得到 382.9 (MH+)。 8-氯-2-[3-(2-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]各(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶。針對 C16H7C12F3N40 的 MS〇EI)，得到 398.9(MH+)。 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2,4-嚼二唑-5-基} 咪唑[1，2-β]吡啶。針對 C17H7C1F6N40 的 MS (EI),得到 432.9 (MH+)。 8-氯-2-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡啶。針對 C16H6aF5N40,得到 401 (MH+)。 8-氯-2-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-6-(三 氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶。針對C17H6C12F6N40的MS (EI)，得到 467 (MH+) 〇 8-氯-2-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[l，2-a]吡啶。針對 C16H6C12F4N40 的 MS (EI)，得到 417 (MH+) ° 8-氯-2-[3-(2-甲基苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-«]吡啶。針對 C17H10ClF3N4O 的 MS ¢1)，得到 379 (MH+) 〇 8-氯-2-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基） 咪哩[1，2-β]吡啶。h-NMR (400MHz，CDC13 ) δ 8.54 (d，2H)，8.16 (t，1H)，7.98 (d，1H) 7.57 (s，1H)，7.04 (m, 2H)，2.70 (s, 3H);針對 144978.doc -204- 201033206 C17H9C1F4N40 的 MS (EI)，得到 397 (MH+)。 8-氯-2-[3-(2-氯-3-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2〜]吡啶。針對 C16H6C12F4N40 的 MS (EI)，得到 417 (MH+) ° 2-[3-(2·溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2乂]毗啶。針對 C16H6BrClF4N40 的 MS (EI)，得到 461 (MH+) 〇 _ 8-溴-2·[3-(2-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶。針對 C16H7BrC_40 的 MS(EI)，得到 443(MH+)。 8-氯·2-[3-(1/ί-吲哚-5-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-β]吡啶。針對 C18H9C1F3N50 的 MS (EI)，得到 404 (MH+)。 5_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基苯並咪唑。1H-NMR (400MHz，DMS0-4) δ 12.80 (s，1H)， 9.28 (s，1Η)，9.03 (s，1Η) 8.28 (d，2Η)，8.00 (d，2Η)，7.80 (m，2Η);針 ❹對 C17H8C1F3N60 的 MS (EI)，得到 405 (MH+)。 5-{Η8·氯_6_(三氟甲基)咪卩坐[1,2-α]吡啶-2-基]·1，2,4-螺二唑-3· 基}-1丑-11引哄-2-羧酸。針對C19H9C1F3N503的MS (ΕΙ)，得到448 (MH+) ° 氯_6_(三氟甲基)咪嗤[1，2_β]吡啶-2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}-1-苯並呋喃-2-羧酸。針對c19H8C1F3N404的MS (EI)，得到 449 (MH+) ° 144978.doc -205- 201033206 8-氯-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2π]吡啶。W NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.59 - 8.57 (m，2H),

8.56 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.8, 6.0,2H), 7.57 (d, 1.5, 2H), 7.32 (dt, J =8.3, 2.5, 2H)，7.27 (s，1H)，7.15 (ddd, ·/= 8.8, 7.7, 2.6, 2H);針對 C16H6C12F4N40 的 MS (EI)，得到 417 (MH+)。 8-氯-6·(三氟甲基)-2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-l,2,4-嚼二唑-5-基} 咪唑[1，2-α]吡啶。b NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.59 — 8.57 (m，1Η), 8.56 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, 7 = 1.5, 1H);針對 C17H7C1F6N40 的 MS (EI)，得到 433 (MH+)。 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3·[4-(三氟甲基)吡啶-3 -基H，2,4-噁二唑 -5-基}咪唑[1,2-α]吡啶。]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.24 (s, 1H)， 8.99 (d, J= 5.1,1H), 8.58 (d, J= 2.4,2H), 7.76 (d, J= 5.2,1H), 7.58 (d, ·/= 1.4, 1H);針對 C16H6〇F6N50 的 MS (El),得到 434 (MH+)。 8-溴-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)·1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-β]吡啶。W NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.56 - 8.51 (m，1H)， 8.45 (d, J= 3.5, 1H), 8.27 (dd, J= 8.8, 5.9, 1H), 7.52 (d, /= 1.5, 1H), 7.35 (dd, 8.4, 2.5, 1H)，7.19 (ddd，《/= 8.9, 7.5, 2.5, 1H);針對 C16H6BrClF4N40 的 MS (EI)，得到 462 (MH+) 〇 2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-8-甲腈。4^^(400^11^，〇]^8〇^)59.62((1，《/=1.3, 1Η), 9.09 (s, 1Η), 8.69 (d, 1.7, 1H), 8.13 (dd, J= 8.8, 6.2, 1H), 144978.doc -206- 201033206 7.81-7.73 (m，1H)，7.50 (td，J= 8.4,2.6,1H);針對 CnH6ClF4N50 的 MS (EI)，得到 408 (MH+)。 8-漠-2-[3-(2-氯-6-氣苯基)-l，2,4-卩惡一哩·5_基]-6-(三氣甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶。W NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.62 - 8.59 (m，3H)， 8.58 (s, 3H), 7.75 (d,/= 1.5, 3H), 7.47 (td, 8.3, 5.8, 3H), 7.37 (dd,y

=8.2, 0.9, 3H)，7.19 (d，1.0, 1H);針對 C16H6BrClF4N40 的 MS (EI)，得到 462 (MH+)。 ❹ 範例9 2-(4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α】吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑-3- 基)-1及-吲哚-1-基)羥乙基)乙醯胺

[2·(4-(5-(8-氯谷(三氟甲基)咪嚷1，2-«]吡啶_2_基)4,2,4-噁二 唑-3-基)-1乐吲哚-1-基)】醋酸乙酯(49)。將2-溴醋酸乙酯（1.48 g， 8.91 mmol)以及 K2C03( 2.053 g，14.86 mmol)加至在 DMF( 60 mL ) 中的5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-3-(1丑-吲哚-4-基)-1，2,4-嚼二嗤（3.00 g，7.43 mmol)的攪拌溶液中，並將所產生 144978.doc 207· 201033206 的混合物於80 °C加熱2 h，5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶 -2-基)-3-(17/-卩弓陳-4-基)_1，2,4_嚼二哗是如同範例8中所描述的來 製備。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc稀釋。 以水、飽和的NaCl溶液沖洗有機相’通過Na2S04乾燥該有機相 並濃縮之。利用管柱層析法（EtOAc/己烷做爲沖提液）純化粗化 合物，以提供爲白色固體之標題中間產物49(2.10 g,產率58%)。 2-(4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑丨1，2峋吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-1丑-吲哚小基)醋酸鹽。將氫氧化鋰（0.205 g，8.57 mmol)加❹ 至在 20 mL 的 THF :水（1 : 1)中的酯類 49 (2.10 g，4.28 mmol) 攪拌溶液中，並將所產生的混合物在室溫下攪拌3 h。在完成之後， 在真空中移除溶劑，並在0 °C下，逐滴地加入醋酸而酸化水相。 將產物萃取至EtOAc中，並結合有機層，通過Na2S04乾燥該有 機層，並濃縮之，以提供爲白色固體之標題化合物156 ( 1.58 g，產 率 80%)。針對 QoHuCIFsNsCb的 MS (EI)，得到 461.9 (MH+)。 界(2-(欢7^=：甲基甲矽烷基氧基)乙基)-2_(4-(5-(8-氯斗三氟參 甲基）咪唑[1，2-〇|吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1从吲哚-1-基)乙 醯胺（52)。將 EDCI.HC1 (0.090g，0.47mmol)加至在 DCM (10 mL)中的中間產物156 (0.220g，0.476mmol)的攪拌溶液中，接 著加入胺51 (0.167g，0.952mmol)，並在室溫下將所產生的混合 物攪拌1 h。在完成之後，濃縮反應混合物，並利用管柱層析法(50% EtOAc/己烷做爲沖提液）純化，以提供爲淡黃色固體之標題中間 144978.doc -208- 201033206 產物 52 ( 0.20 g，產率 68% )。 2-(4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2_«】吡啶_2_基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-1丑吲哚-1-基)善(2-羥乙基)乙醯胺。在〇 °C，將四丁基氯 化銨（0.52 g，0.5 mL，1.9 mmol)逐滴地加至在 THF ( 10 mL)中 的中間產物52 (0.45g，0.72mmol)的攪拌溶液中。加入之後’讓 反應混合物回溫至室溫，並攪拌1 h。在完成之後，將該反應混合 物冷卻至0，並以飽和的氯化銨驟冷該反應混合物，並以Et0Ac ❿萃取。以飽和的NaCl沖洗有機層，通過Na2S04乾燥該有機層， 並濃縮之。在iPrOH中攪拌粗化合物，並過濾所懸浮的固體，以 iPrOH以及醚充分地沖洗，並完全乾燥，以提供爲白色固體之標題 化合物（〇.128g,產率 35%) ^HNMRGOOMHADMSO-cySPa (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.90 (s, 2H) 7.65 (t, 1H), 3.43 (m, 2H)，3.19 (m, 2H);針對 C22H16C1F3N603 的 MS (El),得到 505 (MH+) o 使用與範例9相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替代 (該適當的試劑爲商業可得的，或使用本領域具有通常技藝的技 術人員所知的程序製備），以製備出下述化合物。2-(4-{5-[8-氯 -6-(三氟甲基)咪ti坐[1，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-1丑-吲哚 -1-基)乙醯胺。針對 C20H12C1F3N6CM3MS(EI)，得到 461(MH+)。 144978.doc -209- 201033206 範例ίο 3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2岣吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3- 基)-3·甲基苯基）丁酸

3-(4-氰基-3-甲基苯基）丁-2-烯酸叔丁酯(52) 〇將巴豆酸叔丁 酯（4.35 g，30.6 mmol)加至在二甲基乙醯胺（5〇 mL)中的4·溴 -2-甲基苯甲腈（5.0 g，20 mmol)的攪拌溶液中，並將反應混合物 以氬去除氣體。將Pd(〇Ac)2 ( 0.114 g，0.510 mmol)加至此溶液中， 接著加入四乙基氯化銨（4.22 g，25.5 mmol)，並將反應於100°C 攪拌15 h。在完成之後’以冰冷水驟冷該反應混合物，並以醚萃 取。以水、飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層，通過Na2s〇4 乾燥該有機層，並在真空中濃縮。利用管柱層析法純化粗化合物， 以提供爲黃色固體的標題中間產物52 (5.2 g，產率80%)。 3-(4-氰基-3-甲基苯基)丁酸叔丁酯（53)。將5% Pd/C ( 0.52 g ) 加至在EtOH (50mL)中的中間產物纪（5.2g，20.2mmol)的攪 144978.doc •210· 201033206 拌溶液中，並在氫氣下將反應攪拌12 h 〇在完成之後，過濾反應 混合物，並在真空中濃縮濾液，以提供標題中間產物53 (4.4 g，產 率 85%)。 3-(4-(M-羥甲滕基)-3-甲基苯基)丁酸叔丁酯（54)。將三乙胺 (12 g，120 mmol)加至在 EtOH ( 80 mL )中的鹽酸羥胺（7.0 g，102 mmol)攪拌溶液中，並在室溫下將反應攪拌30min。然後加入中 間產物53 ( 4.4 g，17 mmol )，並在80 °C將反應攪拌12 h。在完 ❹成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以EtOAc稀釋。以水、飽 和的NaCl溶液沖洗有機相，通過Na2S04乾燥該有機相，並濃縮 之，以提供爲白色固體的標題中間產物54 (4.0g，產率82%)。 [3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-4 吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑-3-基)-3-甲基苯勘】丁酸叔丁酯（55)·。將EDCI.HC1 (3.93 g， 20.5 mmol)加至在DMF (80 mL)中的酸 37 (6.3 g，21 mmol) 攪拌溶液中，接著加入HOBT (2.77g，20.5mmol)以及羥基醯亞 參胺酸鹽54 (4.0 g，14 mmol)。在室溫下將反應攪拌1 h，然後在 100 °C攪拌Π h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以 EtOAc稀釋。以飽和的碳酸氫鈉、水、飽和的NaCl溶液沖洗有機 相，通過Na2S04乾燥該有機相，並濃縮之。利用管柱層析法純化 粗化合物（10% EtOAc/己烷做爲沖提液），以提供爲黃色固體的 標題中間產物55 (4.6 g，產率60%)。 3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 144978.doc -211 - 201033206 -3-基)-3-甲基苯基）丁酸。將在0%TFA/DCM (50mL)中的中間 產物55 ( 0.250 g，0.44 mmol)溶液在室溫下攪拌4 h。在完成之後， 在真空中濃縮反應混合物。以二乙醚硏製所獲得的殘餘物，並進 一步以iPrOH沖洗，以提供爲白色固體之標題化合物（0.120 g，產 率 54 % )。4NMR (400MHz，DMSO-為)δ 12.17 (s，1H)，9.39 (s，1H)， 9.0 (s，1Η)，8.19 (s, 1Η)，8.0 (d，1Η)，7.39 (s，1Η), 7.30 (d，1Η)，3.20 (q, 1H)，2.62 (s，1H)，2.60 (d，2H)，1.23 (d，2H);針對 C21H16BrF3N403 的 MS (EI)，得到 509 (MH+)。 ❹ 使用與範例10相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 3-(5-氯-4-{5-[8-®-6-(二氟甲基)味哩[l，2-fl][l比陡·2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}-2-氟苯基)-2-甲基丙酸。針對c20H12C12F4N4O3的MS ¢1)，得到 503 (MH+)。 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 D^[l，2-a]吡旋-2-·-1，2,4-ίΙ惡❹ 二哩-3-基}苯基)丁酸。針對 C2GH13Cl2F3N4〇3 的 MS(EI)，得到 485 (MH+)。 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]_1，2,4_噁二唑 -3-基}-3·甲基苯基)-2-甲基丙酸。針對〇211116€正3]^4〇3的MS (ΕΙ), 得到 465 (MH+)。 3-(4-{5_[8_溴_6·(三氟甲基)咪哩[1，2_α]吡陡_2_基]-1,2,4-嚼二口坐 144978.doc -212- 201033206 -3-基}-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸。針對C21H16BrF3N403的MS (EI)， 得到 509 (MH+)。 3-(3-氯-4-{5-[8-氯_6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丁醯胺（從酸性中間產物製備，該酸性中間產 物本身是使用類似於範例中的程序，使用本領域的技術人員所 知的程序，以NH3處理而製備）。針對C2GH14C12F3N502的MS (EI), 得到 484 (MH+)。 φ 3-(3-氯-4-{5-[8-氯_6-(三氟甲基)咪唑[1,2响吡啶-2-基]-1，2,4_ 噁二唑-3-基}苯基)-2-甲基丙酸。1H-NMR (400MHz，DMSO-為）δ 12.29 (s，1Η), 9.37 (s，1Η)，9.05 (s，1Η) 8.05 (s, 1Η), 7.95 (d，1Η)，7.58 (s，2H)，7.40 (s，1H)，3.01 (m，2H)，2.78 (m，1H)，1.05 (s，3H);針對 C20H13Cl2F3N4O3 的 MS (EI)，得到 485 _+)。 3_(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑 -3-基}-3-甲基苯基)丁酸。針對C21H16C1F3N403的MS职)，得到 參 465 (MH+) 〇 3-(4-{H8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2叫吡啶-2-基]-1，2,44I惡二唑 -3-基}-3-氛苯基)-2-甲基丙酸。針對C20H13CIF4N4O3的MS (EI)， 得到 469 (MH+)。 3-(4-{5·[8_溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2刈吡啶-2-基]-1，2,4·嘿二唑 -3-基}-3-氯苯基)-2-甲基丙酸。針對 c2〇Hi3BrClF3N403 的 MS (ΕΙ)， 得到 529 (MH+)。 144978.doc -213- 201033206 3_(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2响吡啶-2-基]-1,2,4-螺二唑 -3-基}-3-氟苯基)丁酸。針對 C2gH13C1F4N403 的 MS(EI)，得到 469 (MH+) 〇 3-(4-{5-[8-漠-6-(二氣甲基)味哗[ΐ，2-β]卩比卩定-2-基]-1，2,4-B惡二哩 _3-基}-3-氯苯基)丁酸。針對（：20111办(：正3]^4〇3的]^8(£1)，得到 529 (MH+) ° 3-(2,5-二氯-4-{5-[8_ 氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基>2-甲基丙酸。針對QoHnClAlSUO3 φ 的 MS (ΕΙ)，得到 519 (ΜΗ+)。 3-(4- {5-[8-漠-6-(二氣甲基)味哩[1，2-α]啦11 定-2-基]-1，2,4-卩惡二哗 -3-基}-2,5-二氯苯基)-2-甲基丙酸。1H-NMR (400MHz，DMSO-^i) δ 12.38 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.08 (s, 1H) 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s，1H), 3.10 (m，1H)，2.82 (m，2H), 1.12 (d，3H);針對 C20H12BrCl2F3N4O3 的 MS (EI)，得到 564 (MH+)。

範例11 3-(4-(5-(8-溴·6·(三氟甲基)咪唑[l，2-ii】吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑-3- 基)-2-氯-5-甲基苯基)丙酸

144978.doc -214- 201033206

2_甲基-4-溴-5-氯苯甲腈（57)。在20 min之內緩慢地將在水 (3.5 mL)中的亞硝酸鈉（1 g，14 mmol)溶液加至在冷卻至0 °C 的濃 HC1 (14.5 mL)中的 2-甲基-4-溴-5-氯苯胺（56) (2.9 g，13 mmol)攪拌溶液中。在0 °C攪拌35 min之後，在〇 °C下，在50 min的期間內，將在水（81 mL)中之預冷卻的氰化銅（I) (11.80 φ g，13_ 1 mmol)以及氰化鈉（ό.4ό g, 13.1 mmol)溶液緩緩地加至上 述重氮鹽溶液中。在加入之後，在室溫下將所產生的混合物攪拌 18 h。過濾所沉澱出的固體，將該固體以水沖洗並乾燥。然後將所 產生的固體溶解於EtOAc中，並以水沖洗，接著以飽和的NaCl 溶液沖洗。通過Na2S04乾燥有機相，並在真空中將之濃縮。利用 管柱層析法純化粗化合物，以5-10% EtOAc/己烷沖提，以提供爲 白色固體之標題中間產物57 (2.1 g,產率69%)。 Φ 3-(2-氯-4-氰基-5-甲基苯基）丙烯酸叔丁酯（58)。將丙烯酸叔 丁酯（1.44g, 11.3 mmol)加至在1,4-二噁烷（25 mL)中的中間產 物57 (2.0 g，8.7 mmol)的攪拌溶液中，並將反應以氬去除氣體。 將 Pd2(dba)3 (76mg，0.070mmol)以及(2-二苯基)二叔丁基膦（38 mg，0.13 mmol伽至此已去除氣體的溶液中，接著加入三乙胺(1.75 g，17.4_〇1)。然後在l〇〇°C將反應混合物攪拌i2h。在完成之 後，在真空中濃縮該反應混合物，以EtOAc稀釋該反應混合物並 144978.doc •215· 201033206 過濾之。以水、飽和的NaCl溶液沖洗有機層，通過Na2S04乾燥 該有機層並在真空中濃縮，以提供爲黃色固體的標題中間產物58 (1.3 g，產率 54.16%)。 3-(2-氯-4-氰基-5-甲基苯基）丙酸叔丁酯（59)。將5% Pd/C (100 mg)加至在 MeOH( 4 mL )中的中間產物 58( 1.3 g，4.6 mmol) 的攪拌溶液中，並在氫氣下，將反應攪拌16 h。在完成之後，過 濾反應混合物，並在真空中濃縮瀘液，以提供爲黃色半固態的標 題中間產物59 (1.15 g，產率88.5%)。 3-(2-氯羥甲脒基)-5-甲基苯基）丙酸叔丁酯（60):將三 乙胺（3.4mL，25 mmol)加至在EtOH (5 mL)中的鹽酸羥胺（1.71 g，24.7mmol)攪拌溶液中，並將混合物攪拌30min。加入在EtOH (25 mL)中的中間產物 59 (1.150 g，4.120 mmol)，並在 80 °C 下將反應攪拌3 h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並將 殘餘物溶解於EtOAc中。以水沖洗有機層，通過Na2S04乾燥該 有機層，並在真空中濃縮，以提供爲黃色半固態的標題中間產物 60 (1.0 g，產率 78%)。 3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-<|]吡啶-2-基)-1，2,4_噁二唑 -3-基)_2_氯-5-甲基苯基）丙酸叔丁酯（61) 〇將酸37 (0.864 g，2.79 mmol)加至在DMF( 10 mL )中的羥基醯亞胺酸鹽60( 0.730 g, 2.33 mmol)攪拌溶液中，接著加入 EDCI.HC1 (0.671 g，3.50 mmol) 以及HOBT(0.472g，3.50mmol)。於100°C將所產生的混合物攪 144978.doc -216· 201033206 拌15 h。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並利用管柱層 析法純化粗化合物（15% EtOAc/己烷做爲沖提液），以提供爲黃 色油狀的標題中間產物61 (0.510 g，產率37.3%)。 3-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-2-氯-5-甲基苯基)丙酸。將在30°/〇TFA/DCM (10mL)中的 中間產物61 (0.530 g, 0.90 mmol)溶液在室溫下攪拌30 min。在 完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並將連續地以二乙醚以及 參iPrOH沖洗所產生的固體，並將該固體完全乾燥，以提供爲白色固 體的標題化合物U96 mg，產率61.8%)。W NMR (400MHz， DMSOO δ 9.39 (s，1H)，9.14 (s，1H), 8.19 (s，1H), 8.12 (s，1H)，7·42 (s，1Η)，2_89 (t，3Η)，2.62 (t，2Η)，2.61 (s，3Η);針對 C20H13BrClF3N4O3 的 MS (EI)，得到 531 (MH+)。 範例12

2_氨基-3_(3·氯-4-(5_(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a】吡啶-2-基)-1，2,4·噁二嗤-3-基)苯氧基)丙酸鹽酸鹽

144978.doc •217- 201033206

2-氯-4-甲氧基苯甲腈（63)。在0°C下，將NaH(0.431 g，18.0 mmol)加至在DMF ( 25 mL )中的2-氯-4-羥基苯甲腈62 ( 2.5 g，16 mmol)攪拌溶液中。30 min之後，逐滴地加入甲基碘（3·47 g，24.4 mmol)，並在室溫下將反應混合物攪拌Πι。在完成之後’以冰水 驟冷該反應混合物，並以二乙醚萃取。以水、飽和的NaC1溶液沖 洗有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃縮，以提供 爲棕色固體的標題中間產物63 (2.7 g，產率98%)。 2-氯斗甲氧基#·羥基-苄脒（64)。將鹽酸羥胺（6.19 g, 89.7 mmol)以及三乙胺（9.06 g，89.7 mmol)加至在 EtOH ( 25 mL ) 中的化合物63 (2.5g，15mmol)的攪拌溶液中。然後將反應加熱 至回流12 h。在完成之後，濃縮反應混合物，並以水稀釋殘餘物’ 並以EtOAc萃取。以水、飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層， 通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃縮，以提供爲綠色固體 的標題中間產物64 (2.5 g,產率84%)。 3·(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤【U-tf】吡啶 •2·基)-1,2,4-噁二唑（65)。將中間產物 10 (1 g, 3.78 mmol)、 EDCI.HC1 ( 1.08 g, 5.60 mmol)以及HOBT (0.76 g, 5.6 mmol) 144978.doc -218- 201033206 加至在DMF ( 15 mL)中的經基醯亞胺酸鹽64 (0.90 g，4.5 mmol) 攪拌溶液中。在室溫下，將反應攪拌1 h，然後在100°C攪拌12h。 以水驟冷反應混合物，並以EtOAc萃取。以5¼ K2C03、IN HC1 溶液、水、飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層，通過Na2S04 乾燥該有機層，並在真空中濃縮，以提供爲白色固體的標題中間 產物 65 (0.8 g,產率 50%)。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑丨l，2-ii】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 ❹唑-3-基)酚。在15 °C下將三溴化硼（2.66 g 10.6 mmol)加至在甲 苯（10mL)中的中間產物65 (0.8〇0g，l.86mmol)攪拌溶液中， 並將反應混合物在室溫下擾拌3 h 〇在完成之後，以冰水驟冷該反 應混合物並以EtOAc萃取。以飽和的氯化銨溶液、飽和的NaCl 溶液沖洗有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃縮， 以提供爲棕色固體的標題中間產物I57 (0.7〇g,產率90%)。針 對 C16H7C12F3N402 的 MS (EI)，得到 414.9 (MH+)。 ❹ 2·(3_氣·4-(5-(8_氯各(三氟甲基)咪哩[1，2·α】耻陡-2-基)·1，2,4-嚼 二唑-3-基)苯氧»乙醇（67)。將K2C03 (1.66g，12.0mmol)以及 2-溴乙醇（1.5 g，12mmol)加至DMF中的中間產物157 ( 1.0g，2.4 mmol)攪拌溶液中，並在80 0C將反應混合物攪拌12 h。在完成 之後，以冰水驟冷該反應混合物並以EtOAc萃取。以水、飽和的 NaCl溶液沖洗有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃 縮，以提供爲淺棕色固體的標題中間產物67 ( 1 g，產率90%)。 144978.doc •219· 201033206 2-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑吡啶-2-基)-l，2,4-噁 二唑-3·基)苯氧基)乙醛（68)。將戴斯馬丁過職院試劑（2.03 g，4·7 mmol)加至在 DCM ( 10 mL )中的中間產物 67 ( 2 g, 4.3 mmol) 攪拌溶液中，並在室溫下將反應混合物攪拌2h 〇在完成之後，以 飽和的碳酸氫鈉（1〇 mL)以及Na2S203 (10 mL)驟冷該反應混 合物，並以DCM萃取。以水、飽和的NaCl溶液沖洗有機層，通 過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃縮，以提供爲棕色固體的 標題中間產物68 ( 1.7 g，產率85 %)。 2-氨基-3-(3-氯-4-(5-(8-氯_6-(三氟甲基)咪唑[l，2-ii]吡啶-2-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)苯氧基)丙腈（69)稱仰3水溶液(〇. 1565 g， 4.47mmol)加至在MeOH (10mL)中的中間產物 68 (0.7〇g，l.5 mmol)攪拌溶液中，並以醋酸將pH調整至4-5。在室溫下攪拌1 h之後，加入NaCN (0.1509 g，3.07 mmol)並繼續攪拌1 h。加入 NH3水溶液（21 mL)，並將所產生的反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成之後，在真空中濃縮該反應混合物’以水稀釋該反應混 合物並以EtOAc萃取。以水、飽和的NaC1溶液沖洗所結合的有 機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中濃縮，以提供爲棕 色固體的標題中間產物69 (〇.5g，產率68%)。 2-氨基-3·(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-ii]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3·基)苯氧基)丙酸鹽酸鹽。將在濃HC1 ( 5 mL ) 中的中間產物69 (0.50 g，1.0 mmol)溶液於100 °C攪拌2 h。在 144978.doc -220- 201033206 完成之後，在真空中濃縮反應混合物，並以預備的HPLC純化， 以提供爲白色固體的標題化合物（35 mg，7.0%產率）。h-NMR (400 MHz，DMSO-40 δ 9.35 (s，1H)，9.1 (s，1H)，8.2 (m，2H)，7.35 (s， 1H), 7.2 (d，1H)，4.5 (m，1H)，3.3 (m，2H);針對 C19H12C12F3N504的 MS (EI)，得到 501.84 (MH+)。 使用與範例12相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 ❹序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 2-氨基_3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2π]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二Π坐-3-基}苯基）氧基]丙烷-1_酮。針對 C19H14C12F3N503 的 MS (ΕΙ)，得到 488.0 (ΜΗ+)。 [00199】2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-&]吡 啶冬基]-1,2,4-噁二哩各基}苯基)氧基]丙院-1-酮。針對 CI9H13C13F3N503 的 MS (EI)，得到 522.0 (MH+)。 ❹ 範例13 2,5-二氯-4-(5-(8-氯各(三氟甲基)咪唑(l，2-fl)吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑-3_基）酚

144978.doc -221 · 201033206

2.5- 二氯-4-羥基苯甲腈（71)。將氰化亞銅（4.83 g，53.8 mmol) 加至在 DMF (50 mL)中的 2,5-二氯-4-溴酚 70 ( 10 g，41 mmol) 攪拌溶液中，並在150 °C下將反應攪拌3 h。在完成之後’在真 空中濃縮反應混合物。將水以及EtOAc加至殘餘物中，並經由矽 藻土過濾雙相混合物。以EtOAc萃取濾液，並通過Na2S04將所結 合的有機層乾燥，並在真空中濃縮。以管柱層析法純化粗化合物， 使用15%EtOAc/己烷做爲沖提液，以提供爲白色固體的標題中間 產物 71 (7.7 g，產率 100%)。 2.5- 二氯-4-甲氧基苯甲腈（72)。在0 °C下將NaH ( 4.3 g，109 mmol)以小體積地加至在DMF (40mL)中的2,5·二氯-4-氰基酚 71 ( 11.0 g，58.5 mmol)攪拌溶液中，並在0 0C攪拌30 min。逐滴 地加入甲基碘（11 mL，176 mmol)，並在加入後讓反應回溫至室 溫，並攪拌3 h。在完成之後，將反應混合物冷卻至0 °C以及並 以冰水驟冷。所沉澱出的固體藉由過濾收集，充分地以水沖洗， 並完全乾燥，以提供爲白色固體的標題中間產物72 (6.4 g，產率 54%)。 2.5- 二氯-ΑΓ-羥基冬甲氧基苯甲脒（73):將三乙胺（16.1 g，158 mmol)加至在EtOH (50 mL)中的鹽酸經胺（8.8 g，127 mmol) 攪拌溶液中，並將反應攪拌30 min。將4-甲氧基-2,5-二氯苯甲腈72 144978.doc •222- 201033206 (6.4 g，32 mmol)力口至此混合物中，並將反應混合物於80 °C攪 拌4h。在完成之後，在真空中濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶 解於EtOAc中。以水沖洗有機相，通過Na2S04乾燥該有機相，並 在高度真空下將之濃縮，以提供爲白色固體的標題中間產物73 (2.1 g,產率 21%)。 5-(8_氯-6-(三氟甲基)咪唑1(1，2-句吡啶-2-基-3-(2,5-二氯-4_甲 氧基苯基)-l，2,4-oxadizole (74)。將 EDCI.HC1 ( 2·07 g, 10.8 mmol) ❹加至在DMF (5 mL)中的中間產物10 (2.86 g，10.8 mmol)的攪 拌溶液中，接著加入HOBT (1.46g，10.8 mmol) 〇在攪拌15 min 之後，加入羥基醯亞胺酸鹽73 ( 2.12 g，9.02 mmol)，並將反應混 合物於100 °C攪拌12 h。在完成之後，在真空中濃縮該反應混合 物，並使用iPrOH藉由結晶作用以純化殘餘物，以提供爲白色固 體的標題中間產物74 (2.89 g，產率69.1%)。 2,5-二氯-4-(5-(8-氯各(三氟甲基)咪唑(1，2-<1)吡啶-2-基)-1,2,4-❿噁二唑-3·基）酚。在氬下將A1C13 (4.15 g, 31.16 mmol)以小體積 的加至在DCM (20 mL )中的74 (2.89 g，6.23 mmol)的冷溶液 中，使得反應溫度維持在10。。以下。將淺棕色的懸浮物攪拌10 min，然後’在該反應物的温度維持在5 〇C以下的速率，逐滴地加 入EtSH (2.30mL，31.16mmol)。在 10°C以下擾拌2.5h之後， 將反應混合物緩慢地倒入強力地攪動的冰水中。分離有機層，並 以DCM萃取水層。以水沖洗所結合的DCM層，並通過Na2S04 144978.doc 223 · 201033206

乾燥該DCM層。在減壓下移除溶劑，，產生固體。以甲苯共沸地 蒸餾該固體，以提供爲淺黃色固體的標題化合物（2.4 g，產率 86% )。4 NMR (400 MHz, DMSOO δ 11.58 (s，1H)，9.28 (s，1H)， 9.12 (s, 1Η)，8.10 (s，2Η), 7.20 (s，1Η);針對 C16H6C13F3N402 的 MS (EI)，得到 449 (MH+)。 使用與範例13相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替代 (使用本文所描述的程序製備），以製備出下述化合物。4-{5-[8-漠-6-(二氣甲基)味哩[1，2-α]Β比陡-2-基]-1，2,4-H惡二哩-3-基]·_2,5-二氯 酚。針對 C16H6BrCl2F3N402 的 MS (ΕΙ)，得到 495 (ΜΗ+)。 範例14 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑【l，2-a】吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇

4_(嫌丙氧基二氯苯甲腈（75)在0。(：下將NaH( 475 mg， 0‘011mole，60%於油中的分散物）加至在乾〇妳（20mL )中的 中間產物 71 ( 1.72 g，9.15 mmol)，並攪拌 20 min。在 0 °C 下， 將溴化丙烯（1.5 ml, 〇.018 m〇i)逐滴地加至所產生的反應混合物 中，並在室溫下將該混合物另外攪拌3 h。以冰驟冷過多的NaH， 144978.doc -224- 201033206 並以EtOAc萃取所產生的混合物。以水、飽和的NaCl沖洗所結 合的萃取物，通過Na2S04乾燥該萃取物並濃縮之。使用EtOAc : 己烷做爲沖提液，利用管柱層析法純化所產生的殘餘物’以產生 爲白色固體的中間產物75 (1.22 g，59.0%)。 4·(嫌丙氧基)-2,5-二氯羥基节脒（76)。將三乙胺（3.7 mL， 0.027mol)緩慢地加至鹽酸羥胺（1.496g，0.022mol)的乙醇溶液 (10 mL)中。將所產生的混合物在室溫下攪拌1 h，接著加入在 ❿ EtOH中的氰基中間產物75 (1.22 g，5.35 mmol)。在室溫下將所 產生的混合物攪拌0.5 h，然後隔夜加熱至80 °C。在真空中濃縮反 應混合物以移除EtOH，然後以E：tOAc萃取。以水、飽和的NaCl 沖洗所結合的有機相，通過Na2S04乾燥有機相，並濃縮之，以產 生中間產物76 (1.17 g，84% )，中間產物76不經進一步純化而在 隨後的反應中使用。 3-(4-(烯丙氧基)-2,5-二氯苯基)-5-(8-氯-6-(三氟申基)咪唑 © [1，2-«】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑（77)。將 EDCI.HC1 (1.29 g，6.73 mmol)以及HOBT (0.912g，6.76mol)加至在乾DMF (10mL) 中的中間產物10 (1.54 g，5.82 mol)的溶液中，並將混合物在室溫 下攪拌1 h。將羥基醯亞胺酸鹽76 (1.170 g，4.481 mmol)加至乾 DMF ( 5 mL )中，並將該混合物在室溫下攪拌0.5 h，接著加熱至 100。。（ 14 h)〇在真空中濃縮反應混合物，在EtOAc以及水之間 分隔所產生的殘餘物。進一步以EtOAc萃取水相。以飽和的NaCl 144978.doc -225- 201033206 沖洗有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並濃縮之。使用EtOAc/ 己烷，利用管柱層析法純化粗產物，以提供爲白色固體的中間產 物 77 (750 mg，34.7%)。 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[l，2-ii】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)苯氧基)丙院-1，2-二醇。將烯丙基中間產物 77 (750 mg，1.5 mmol)溶解於丙酮：水（9 : 1，5 mL)中，在該 丙酮：水中加入了 〇s〇4 (0.2 mL，0.1 Μ的甲苯溶液）以及NMO (2 mL )〇在室溫下將所產生的反應混合物隔夜攪拌。在完成之❹ 後，以飽和的亞硫酸鈉溶液驟冷該反應混合物，並另外攪拌45 min。過濾所產生的固體，以水、接著以醚沖洗該固體，以產生爲 白色固體的標題化合物（561 mg，70%)。4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.20 (s, 1Η), 8.90 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s，1H)，4.38-4.00 (4H，m)，3.70-3.80 (m，3H);針對 C丨9Hi2C13F3N404 的 MS (EI)，得到 523 (MH+)。 使用與範例14相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 © 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 3-[(2,6·二氯-4-{5-[8_ 氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-«]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}苯基）氧基]丙烷-1,2-二醇。h-NMR (400MHz, DMSO-J6) δ 9.35 (s, 1Η), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.50 (m, 144978.doc -226- 201033206 2H);針對 C19H12C13F3N404 的 MS(EI)，得到 523.0(MH+)。 3-({2,5-二氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑[1,2^]吡啶_2_基)-1，2,4-嚼二 唑-3-基]苯基}氧基)丙烷-1，2-二醇。針對C18H12C13IN404的MS ¢1)，得到 581 (MH+)。 3-[(5-氯-4-{5-[8·氣-6-(二氛甲基)味Π坐[1，2-α]卩比 U定-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基）氧基]丙烷_1，2_二醇。針對 C19H12C12F4N404 的 MS (ΕΙ)，得到 507.0 _+)。 ❹ H(4_ {H8-溴·6·(三氟甲基)咪哩[1,2_α]吡啶-2-基]-1，2,4_嚼二 唑-3-基}-2,5-二氯苯基）氧基]丙烷4,2-二醇。針對 C19H12BrCl2F3N404 的 MS (ΕΙ)，得到 567 (ΜΗ+)。 範例15 1-氨基-3_(2,5-二氯-4-(5_(8_氯_6_(三氟甲基)咪哇(1，2妁吡陡_2_基) 1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2_f

d興

I丙纖 THF 2"MeOH 中 2.7MMH3

1-氨基-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6(三氟甲基)咪唑(1，2)吡啶-2-基) 二基)苯氧基)丙烷-2·醇。在0 °C將乙基二異丙基胺 (Humg’s base) ( 〇·2 mL )力口至在 THF ( 5 mL )中的中間產物 3-(2,5-一氯^(H8-氯-6K三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4·螺二唑 基)苯氧基)丙烷-U-二醇（270 mg, 0.52 mmol)、的攪拌溶液中， 接著加入甲院磺醯氯（〇.〇6 g),該中間產物是如範例14中描述 144978.doc 227· 201033206 的來製備。加完之後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h。完成之 後，在真空中濃縮該反應混合物。將在MeOH( 5 mL )中的7 ΜNH3 加至殘餘物中，並將所產生的混合物在密封管中於60 °C加熱12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。以預備的HPLC 純化粗產物，以提供爲白色固體的標題化合物（80 mg，產率 29% )。4 NMR (400 MHz, DMSO-為)δ 9.28 (s，1H)，9.20 (s，1H)， 8.18 (s，1Η)，8.14 (s，1Η)，7·81 (br s，2Η，-ΝΗ2)，7.59 (s，1Η)，5.95 (br s， 1H)，4.23 (m，2H)，4.15 (br s，1H)，2.85-3.20 (m, 2H);針對 C19H13C13F3N503 的 MS (EI)，得到 524 (MH+)。 使用與範例15相同或類似的合成技術製備下述化合物，並以 適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本文中的程 序製備，或使用本領域具有通常技藝的技術人員所知的程序製備。 1-氨基-3-K5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基）氧基]丙烷-2-醇。針對 C19H13C12F4N503 的 MS (ΕΙ)，得到 506.0 (ΜΗ+)。 1-氨基-3-K3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]丙烷-2_醇。針對 C19HmC12F3N503 的 MS (ΕΙ)，得到 488.0 (ΜΗ+)。 144978.doc -228- 201033206 範例16 3_(3_氯-4_(5-(8_氯_6_(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇

4-(稀丙氧基)-2-氯苯甲腈（79)。在0 °C下將NaH( 1.0 g，0.025 mol，60%在油中的分散物）加至在乾DMF (MmL)中的中間產 物78(3 g, 0.02 mol)中，並攪拌20分鐘。在0°C將溴化丙烯（3.37 mL，0.039 mol)逐滴地加至該反應混合物中，並在室溫下另外攪 拌3 h。以冰平息多餘的NaH，並以EtOAc萃取所產生的反應混 合物。以水、飽和的NaCl沖洗所結合的萃取物，通過Na2S04乾 β 燥該萃取物，並將之濃縮。藉由管柱層析純化所產生的殘餘物， 使用EtOAc :己烷做爲沖提液，以產生爲無色固體的中間產物79 (3g，79%)。 4-(烯丙氧基)-2-氯-Λ匕羥基苄脒（80)。將三乙胺（13.7 mL， 0.098 mol)緩慢地加至鹽酸羥胺（6.8 g，0.98 mol)的乙醇溶液（30 mL)中，並在室溫下將該混合物攪拌1小時。加入在EtOH中的 氰基中間產物79 ( 3.2 g，0.016 mol )，並在室溫下將所產生的混合 物攪拌0.5小時，接著加熱至80。(：（3小時）。在真空中濃縮該 144978.doc •229- 201033206 反應混合物以移除多餘的EtOH，並以EtOAc萃取該反應混合物。 所結合的有機部分以水、飽和的NaCl沖洗，通過Na2S04乾燥該 有機部分，並將之濃縮，以產生中間產物80 (3.9 g)，其不經進 一步純化而在隨後的反應中使用。 3-(4-(烯丙氧基)-2-氯苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2·«]吡 啶-2-基)-1，2,4-噁二唑（81)。將 EDCI*HC1 (4.94g，0.025mol)力口 至在乾乙腈（35 mL)中的中間產物10 (6.8 g，0.025 mol)的溶液 中，並將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。將羥基醯亞胺酸鹽80 φ (3.9 g, 0.017 mol)加至乾乙腈中，並將該混合物在室溫下攪拌0.5 小時，接著加熱至100 °C (12小時）。在真空中濃縮該反應混 合物，並將該殘餘物分隔在EtOAc以及水之間。分離該水相，並 進一步以EtOAc萃取該水相。以飽和的NaCl沖洗該有機層，通 過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。藉由結晶作用從iPrOH純化 該粗產物，以提供爲白色固體的中間產物81 ( 5.2 g, 67%)。 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑丨1，2-α】吡陡-2-基)-1，2,4-噁❹ 二唑-3-基)苯氧基)丙烷-ΐ，2-二醇。將該烯丙基化合物81 (1 g，0.002 mol)溶解於丙酮：水（9 : 1，l〇mL)中，接著加入〇s〇4 (〇.3mL， 0.1 Μ甲苯溶液）以及NM0 ( 4 mL )。在室溫下隔夜攪拌該反應 混合物。完成之後’以飽和的亞硫酸鈉溶液平息該反應混合物。 額外地持續攪拌45分鐘，並過濾所產生的固體’並以水以及醚沖 洗該固體’以產生爲白色固體的該標題化合物（752 mg，70%)。 144978.doc -230- 201033206 七 NMR (400MHz, DMSO-為)δ 9.39 (s，1H)，8.87 (s，1H), 8.22 (d， 1H), 8.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.22-4.00(m，3H)，3.90(m，2H);針對 C19H13C12F3N404 之 MS(EI)， 發現 489 (MH+) 〇 範例17 2-(2,5-一氯-4-(3-(8-氯-6-(二氣甲基)咪哇[1，2-β】Π比旋-2-基)-1,2,4-嚼 二唑-5-基)苯氧基)丙烷小醇

2,5·二氯-4-羥基苯甲酸（82) »將10% KOH水溶液（30 mL ) 加至在EtOH (5 mL)中的中間產物72 (3.4 g，17 mmol)的攪拌 溶液中，並將所產生的混合物在1〇〇 °C攪拌12小時。完成之後， 在真空中移除溶劑，並以2 N HC1中和該水相，並以EtOAc萃取 該水相。以水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾 燥該有機層並將之濃縮，以提供爲白色固體的該標題中間產物82 144978.doc -231- 201033206 (1.65&產率44%)。 3-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2岣吡啶-2-基)-5-p，5-二氯-4-甲 氧基苯基)-1，2,4-1德二唑（84)。將酸82 (2.0 g，7.2 mmol)加至在 DMF (5 mL)中如上述所製備的中間產物83 (1.6 g, 7.2 mmol) 的攪泮溶液中，接著加入EDCI*HC1 ( 1.4g，7.2mmol)以及HOBT (0.97 g，7.2 mmol)。在室溫下將所產生的混合物攪拌1小時，接 著在100 °C攪拌12小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物， 並藉由管柱層析純化該粗化合物（1 〇% EtOAc/己烷做爲沖提液），參 以提供爲白色固體的該標題中間產物84 ( 1.5 g，產率45%)。 5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑【1，2-<1】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑_3_基)-2_氟苯酣（85)。在20分鐘的期間將A1C13 (15.0mmol) 緩慢地加至冷卻至〇 的DCM ( 15 mL)中的中間產物84 (1.4g， 3.0mmol)攪拌溶液中。在0°C攪拌該反應30分鐘之後，在0°C 逐滴地加入EtSH ( 12 mL，15 mmol)。加完之後，讓該反應混合 物回溫至室溫，並攪拌2小時。完成之後，以冰水平息該反應混 © 合物，並以EtOAc萃取該反應混合物。以水、飽和的NaCl溶液 沖洗所結合的有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。藉 由管柱層析純化該粗產物（12% EtOAc/己烷做爲沖提液），以提 供爲灰白色固體的該標題中間產物85 (1.2 g，產率89%)。 2-(5氯-4-(5-(8-氯冬(三氟甲基)咪唑[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基)-2-氟苯氧基)乙醇（86)。將 K2C03 ( 1.5 g，11 mmol)力口 144978.doc -232- 201033206 至在DMF (10mL)中的85 (1.2 g，2.7 mmol)攪拌溶液中，接著 加入2-溴丙酸乙酯（1.4 mL，11 mmol)，並將該反應物於80 °C 攪拌2小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物，以水稀釋， 並以EtOAc萃取該反應混合物。以水、飽和的NaCl溶液沖洗所 結合的有機層 > 通過Na2S04乾燥該有機層》並將之濃縮旧提供 爲白色固體的該標題中間產物86 ( 1.1 g，產率75%)。 2-(2,5-二氯-4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[l，2-a】吡啶-2-©基)-1，2,4-噁二唑-5-基)苯氧基)丙烷-1-醇。在15分鐘的期間將 DIBAL (在THF中的1 Μ的溶液，14 mL，5.5 mmol)逐滴地加至 冷卻至-10 °C的DCM中的酯類86(1.0g, 1.8 mmol)攪拌溶液中。 加完之後，在-10 °C將該反應混合物攪拌30分鐘。完成之後，緩 慢地在-10 °C以飽和的氯化銨溶液平息該反應混合物。以EtOAc 萃取該反應混合物，並通過Na2S04乾燥所結合的有機層，並在真 空中將之濃縮，以提供爲白色固體的該標題化合物（0.680g，產率 ® 73.9%)。WNMRGOOMHADMSO-^OSlZgfelHXlSSfelH)， 8.22 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.60 (m，2H)，1.25 (d，3H);針對 C19H12C13F3N403 之 MS (El)，發現 507 (MH+) ° 下述的化合物是使用與範例17相同或類似的合成技術製備， 並以適當的試劑替代，所述適當的試劑爲商業可得的或使用本文 中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程序 144978.doc -233 - 201033206 製備。 2-[〇氯-4- {3-[8·氯_6_(三氟甲基)咪π坐[1，2婦比卩定_2_基]_丨,2,4-噁二唑-5-基}苯基)氧基]乙胺。針對C18H12C12F3N502之MS (EI)，發現 458.0 (MH+)。 2_[〇 氯-4·{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。4 NMR (400MHz， DMSO-40 δ 9.31 (s，1H)，8.83 (s，1H)，8.06 (d，1H), 7.98 (s，1H)，7.67 (d，1H)，5.02 (t，1H), 4·79 (m，1Η)，3.59 (m，2H)，1.28 (d，3H);針對 C19H12C12F4N403 之 MS (El)，發現 491 (MH+)。 2-[(5-氯-4-{3_[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2·氟苯基)氧®丙酸。針對C19H1QC12F4N404之MS (EI)，發現 505 (MH+)。 範例18 2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基)-1，3,4-噻二 唑-2_基)酚

144978.doc -234- 201033206 8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶·2_碳醯肼（87) 〇將水合 肼（7.7g，150mmol)加至在 EtOH (100mL)中的酯類 9 ( 15g，51 mmol)攪拌溶液中，該酯類9是如同合成中間產物10中所描述 的來製備。將該反應混合物在回流中攪拌3小時，之後，在真空 中濃縮該反應混合物。將水加至所產生的殘餘物中，並以EtOAc 萃取該混合物，以水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通過Na2S04 乾燥該有機層並將之在真空中濃縮，以提供爲白色固體的中間產 ❿物87 (7.0g，產率 49%)。 8-氯二氯-4-甲氧基苯甲醯基)-6-(三氟甲基)咪唑[1，2啕 吡啶-2-碳醯肼（88)。將中間產物87 ( 6.5g, 23 mmol)、EDOHC1 (5.1 g，27 mmol)以及 HOBT (2.75 g，20.4 mmol)加至在 DMF ( 45 mL)中的中間產物82 (4.5 g，20mmol)的攪拌溶液中。將該反應 混雜在室溫下攪拌1小時’接著加熱至100 0C (12小時）。以 水平息該反應混合物，並以EtOAc萃取該反應混合物，並以5% ❹ K2C03、lNHa、水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通過Na2S04 乾燥該有機層並將之在真空中濃縮，以提供爲棕色固體的中間產 物 88 (4.5 g，46% 產率）。 2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2啕吡啶-2·基)-5-(2,5-二氯-4-甲 氧基苯基)-1,3,4-噻二哇（89)。將 Lawesson’s 試劑（4.92 g，12.2 mmol)以及卩比陡（2 mL)加至在甲苯（50 mL)中的中間產物88 (4.5 g，9.3 mmol)的攪拌溶液中。將該反應混合物在回流攪拌2 144978.doc -235- 201033206 小時，然後在真空中濃縮。將吡啶（l5 mL)以及P2S5 (8.3 g，37 mmol)加至所產生的殘餘物中，並將該混合物加熱至回流2小時。 濃縮該吡啶，並將水加至所產生的殘餘物中。過濾所產生的固體 並以丙酮沖洗，以提供爲淺黃色固體的中間產物89 (4 g，90%產 宇）。 2,5-—氯 _4_(5_(8-氯 (二氣甲基)味哩[l，2-ii]II比陡-2-基)-1，3,4_ 噻二哩-2-基)酚。在 0 °C 將 A1C13 (4.17 g，31.3 mmol)以及 EtSH (1.94 g，31.2 mmol)逐滴地加至在DCM (50mL)中的中間產物❹ 89 (3g，6.2mmol)的攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下擾拌 12小時。以冰水平息該反應混合物，並過濾所產生的固體且將之 完全乾燥，以提供爲灰白色固體的該標題化合物（2.3 g，79%產 率）。NMR (400 MHz，DMS0-O δ 11.6 (s，1H，-OH), 9.3 (s，1H)， 8.9 (s，1Η)，8.3 (s, 1Η), 8·0 (s，1Η)，7.2 (s，1Η);針對 C16H6Cl3F3N4OS 之 MS (El)，發現 465 (MH+) 〇 使用與範例18相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替代❹ (如同本文所描述的來製備，或如同本領域具一般技藝之技術人 員所知的來製備），以製備出5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-β]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯酚。b-NMR (400MHz，DMSO〇 δ 11.2 (s，1H)，9.3 (s，1H)，8.9 (s，1H)，8.1 (d，1H)， 8.0 (s，1H)，7.2 (d，1Η);針對 C16H6C12F4N40S 之 MS (El)，發現 448.8 (MH+) ° 144978.doc -236- 201033206 二唑-5-基)苯基)丙酸

70 範例19 3-(2,5-二氯-4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-ίΐ】吡啶-2-基)-1,2,4-噁

5% Pd/C, H2 乙醇，室亂15 h

3-(2,5-二氯-4-羥苯基)丙烯酸叔丁酯(90) 〇將丙烯酸叔丁酯 (6.38 g，49.7 mmol)加至在二甲基乙醯胺（100 mL )中的4-溴-2,5- 二氯酚70 (10.0 g，41.3 mmol)的攪伴溶液中，並且以氬氣將反應 物去除氣體。將Pd(OAc)2 (185mg，0.829mmol)以及四乙基氯化 銨（6.87 g, 41.5 mol)加至此溶液中，並將該反應混合物於110 °C 攪拌15小時。完成之後，以冰冷水平息該反應混合物並以醚萃取。 以水、飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層，通過Na2S04乾燥 144978.doc -237- 201033206 該有機層並在真空中將之濃縮。藉由管柱層析純化該粗化合物， 以提供爲黃色固體的該標題中間產物90 (4.1 g，產率34%)。 1(2,5-二氯-4-羥苯基)丙酸叔丁酯（91)。將 5% Pd/C ( 400 mg ) 加至在EtOH (20mL)中的中間產物90 (4g，14mmol)的攪拌溶 液中，並在氫氣下將該反應物攪拌15小時。完成之後’過濾該反 應物並在真空中濃縮該濾液’以提供爲白色固體的該標題中1間產 物 91 (3.2 g，產率 79%)。 二氯-4-(三氟甲基磺醯基)苯基)丙酸叔丁酯（92) 〇將三〇 乙胺（3.12 g，30.9 mmol)力口至在二氯甲烷（30 mL)中的中間產 物91 ( 3.0 g, 10 mmol)的攪拌溶液中’並將該反應物冷卻至-78 °c 〇 在20分鐘的期間，緩慢地加入三氟甲磺酸酐（5·81 g，20.6 mmo1)， 並將該反應混合物於-78 攪拌2小時°完成之後’以=氯甲院 稀釋該反應混合物，並以飽和的碳酸氫鈉溶液中和該反應混合 物。分離該有機相，以水沖洗，通過Na2S04乾燥該有機相並將之 濃縮，以提供爲固體的該標題中間產物92 (3.5&產率83%)。 ⑩ 二氯-4-氰基苯基)丙麵丁酯（93) 〇將氰化鋅（3.01 g， 16.9mmol)力口至在二甲基甲醯胺（30D中的中間產物92 (6·0 g，14 mmol)的攪拌去氣體溶液中，接著加入四(三苯膦基)鈀⑼ (1.63g，1.41mmol)。將該反應混合物於8〇°C攪拌12小時。完 成之後，在真空中濃縮該反應混合物並以Et0Ac稀釋。以水、飽 和的NaCl溶液沖洗該有機相，通過Na2S〇4乾燥該有機相並將之 144978.doc • 238· 201033206 濃縮。藉由管柱層析純化該粗化合物，以提供爲白色固體的該標 題中間產物93 (3.1 g，產率73%)。 4_(2_羧乙基)-2,5_二氯苯甲酸（94)。將10% KOH溶液(3〇 mL ) 加至在EtOH (5 mL)中的中間產物93 (3 g，10 mmol)的攪拌溶 液中，並將該反應物於100°C攪拌12小時。完成之後，以2NHC1 中和該反應混合物，並以EtOAc萃取該反應混合物。以水、飽和 的NaCl溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃 β縮，以提供爲白色固體的該標題中間產物94 ( 1.7 g，65%產率）。 2,5-二氯-4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸（95)。在0 °C將亞 硫醯氯（22.6 mg，0.189 mmol)加至在MeOH (10 mL)中的中間 產物94 (1.0g，3.8mmol)的攪拌溶液中。加完之後，在室溫下將 該反應物攪拌16小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物， 並將所獲得的該殘餘物與醚一同攪拌。藉由過濾收集所獲得的固 體，以醚充分地沖洗該固體，並將之完全乾燥，以提供爲白色固 ® 體的該標題中間產物95 ( 0.780 g，75%產率）。 3·(2,5-一氯-4_(3-(8-氯-6·(二氟甲基)味哇[1，2-ίϊ] B比陡-2- yl) -1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙酸甲酯(96)。將Ε〇α·Η(：1(0.289&1.51 mmol)力口至在DMF (5ml)中的酸 95 (0.420g，1.51mmol)的擾 拌溶液中，接著加入HOBT (0.204 mg，1.51 mmol)。攪拌20分 鐘之後，加入羥基醯亞胺酸鹽83 (0.325 g，1.17 mmol)，並在室 溫下將該反應物攪拌1小時，然後於130 °C攪拌30分鐘。完成之 144978.doc -239- 201033206 後，在真空中濃縮該反應混合物，並將所獲得的殘餘物溶解於 EtOAc中。以水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機相，通過Na2S04 乾燥該有機相並將之濃縮。藉由管柱層析純化該殘餘物（10% EtOAc/己烷做爲沖提液），以提供爲黃色固體的該標題化合物96 (0.270 g，44.5% 產率）。 3-(2,5-二氯-4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2峋吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙酸。將氫氧化鋰（0.0546 g，1.3 mmol) 加至在THF :水（10mL)中的中間產物96 (0.270g，0.519mmol) ❻ 的攪拌溶液中’並在室溫下將該混合物攪拌3小時。完成之後， 在真空中移除該溶劑，並在〇 °C將所產生的殘餘物以醋酸酸化。 藉由過濾收集所沉殿出的固體，以水充分沖洗該固體，並將之完 全乾燥，以提供爲白色固體的該標題化合物（0.06 g，22%產率）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.30 (s, 1Η), 8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)，8.00 (s，1H)，7.80 (s，1H)，3.00 (m，2H)，2.65 (m，2H);針對 C19H10Cl3F3N4O3 之 MS (El) ’ 發現 506 (MH+)。 ❹ 下述的化合物是使用與範例19相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 3-{5_氯-4-[3-(8氯-6·碘咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4·噁二唑-5- 基]-2-氟苯基}丙酸。針對C18H1QC12FIN403之MS (ΕΙ)，發現547 144978.doc -240· 201033206 (MH+) 〇 3-(2,5-二氯 _4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4·嚼二唑-5-基}苯基)-2-甲基丙酸。針對C2〇H12C13F3N403之 MS (EI)，發現 519 (MH+)。 8-氯-2-[5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑_3-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-α]吡啶。b-NMR (400MHz, CD3C1) δ 8.55 (s, 1H)，8.45 (s， 1Η), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (t, 1H). ❿ 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-β]吡啶。針對C16H7C12F3N40之MS(EI)，發現 398.9(MH+)。 8_氯-2-[5-(2-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶。針對 C16H7C1F4N40 之 MS (EI)，發現 382.9 (MH+)。 1-[(4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2m]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-羧酸。針對C21H15C1F3N503之 MS (EI)，發現 478.2 (MH+)。. ® 界(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2β]吡啶-2-基]-1，2,4- 噁二唑-5-基}-2_氟苯基)甲基磺醯胺。針對C17H9C12F4N503S2MS (EI)，發現 510 (MH+)。 3-(2·氯-MH8-氯·6_(三氟甲基)咪Π坐[1,2α]吡啶-2-基]-I,2,4-噁二唑-5-基}苯基)丙酸。針對之MS (ΕΙ)，發現 471 (MH+)。 3-(4-{3-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 144978.doc -241 - 201033206 唑-5-基}_5-氯-2-氟苯基)丙酸。針對C19H1GBrClF4N403之MS (EI)，發現 534.7 (MH+) ° 3-(2,6-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}苯基)丙酸。針對C19H1QC13F3N403之MS (EI)，發現 505 (MH+)。 AK2-氯-4-{3-[8-氯·6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-6-氟苯基）甲基磺醯胺。W-NMR (400MHz， DMSO-^) δ 10.00 (s, 1Η), 9.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 φ (m，1H)，8.00 (s，1H)，3.20 (s，3H);針對 C17H9C12F4N503S 之 MS (El)，發現 510 (MH+)。 2_(4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-5-基}-2-氟-5-甲基苯基)環丙烷羧酸。針對C21H13C1F4N403之 MS ⑽，發現 481 (MH+)。 3-(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)丙酸。針對C19H1QC12F4N403之MS (EI)， ⑩ 發現 489 (MH+) 〇 8-氯·2_[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-α]吡啶。b NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.64 - 8.60 (m，1H)， 8.58 (s，1Η)，8.11 (dd，《/= 8.8, 6.0,1Η), 7.75 (t，J=4.5,1Η), 7.32 (dd，J =8.5, 2.5, 1H)，7.15 (ddd，《/= 8.8, 7.7, 2.6, 1H).針對 C16H6C12F4N40 之 MS (m)，發現 417 (MH+)。 144978.doc -242- 201033206 2- (2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[ΐ，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-Β惡_嗤-5-基}苯基)環丙院竣酸。.針對 C20H10CI3F3N4O3之 MS (ΕΙ)，發現 517 (ΜΗ+) 〇 3- (2氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基]-1，2,4-口惡一·嗤-5-基}-5-甲基苯基)丙酸。針對C20H13CI2F3N4O3之MS ¢1)，發現 484.9 (MH+) ° 3_ {2-氯-4-[3-(8-氯-6-碘咪唑[1,2岣吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-5-❷ 甲基苯基}丙酸。針對C19H13C12IN403之MS (ΕΙ)，發現542.8 (MH+) ° 範例20 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-1从咪唑[1，2-«】吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）丙酸

3-(4-脒基-2,5-二氯苯基）丙酸叔丁酯（97)。將三乙胺(4.8 mL， 35 mmol)加至在EtOH (15mL)中的鹽酸羥胺（2.07g，30mmol) 的攪拌溶液中，並在室溫下將該混合物攪拌30分鐘。加入在EtOH (5 mL)中的中間產物93 ( 1.5 g，5 mmol)，並於80 °C將該反 應混合物攪拌3小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物， 144978.doc -243 - 201033206 並以EtOAc (3〇mL)稀釋該反應混合物。以水、飽和的NaC1溶 液沖洗該有機相，通過Na2S04乾燥該有機相並在真空中將之濃 縮’以提供爲鸯色固體的羥基醯亞胺酸鹽97 ( 1.6 g，94%產率）。 3_(2’5·二氧-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)_1，2,4·噁=13-基)苯基)丙酸叔丁酯（98)。將 EDCI.HC1 (1.10 g’ 5'78 mmQl > 加至在 DMF ( 15 mL )中的中間產物 10 ( 1.52 g，5.67 臟⑷的_物液中 ，接著加入 HOBT ( 0.78 g，5.8 mmol)。30 分鐘之後’加入中間產物97 (1.6g，4.8mmol)，並將該反應物於 半12小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物，並 藉由管柱層析純化所獲得的粗化合物（15% EtOAc/己烷做爲沖提 液）’以提供爲灰白色固體的該標題中間產物98 ( 1.2 g，38%產 率）。 3-(2,5'二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-1//-咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑_3_基)苯基）丙酸。將在 3〇%TFA/DCM (10mL) 中的中間產物98 (0.6 g, 1.14 mmol)溶液在室溫下攪拌30分鐘。 完成之後，在真空中濃縮該反應混合物，並以二乙醚以及iPrOH 硏製所獲得的殘餘物，以提供爲白色固體的該標題化合物(0.350 g， 61% 產率）。NMR (400 MHz, DMSO-40 δ 12.35 (br s，1H， COOH), 9.35 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 3.00 (m, 2H)，2.70 (m，2H);針對 Ci9h1()Ci3F3N4〇3 之 MS (EI)，發現 505 (MH+)。 144978.doc -244- 201033206 範例21 尽(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2啕吡啶-2-基)-l，3,4-噻二 唑-2-基）苯基)甲基磺醯胺

4_氨基-2-氯苯甲酸甲酯（100)。在0 °C將氯化鈀（2.62 g，11.6 mmol)力口至在EtOH中的2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯99 (0.50 g，2.3 mmol)的攪拌溶液中，並將所產生的混合物於90 °C攪拌2小時。 ® 完成之後，讓該反應混合物冷卻至室溫，並在真空中將之濃縮。 將1 M NaOH (20 mL)以及EtOAc (30 mL)加至該殘餘物中， 並經由矽藻土過濾所產生的混合物。以EtOAc (3 X25 mL)萃取 該濾液，並通過Na2S04乾燥所結合的有機層，並將之濃縮。藉由 管柱層析純化該粗化合物，以50% EtOAc/己烷沖提，以提供爲黃 色固體的該標題中間產物1〇〇 (〇.431g，100%產率）。 2-氯-4-(甲基磺醯胺）苯甲酸甲酯（101)。將吡啶（2 mL)加 144978.doc -245- 201033206 至在冷卻至〇 °c的DCM中的2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯100 ( 〇·457 g，2.45 mmol)的攪拌溶液中，接著逐滴地加入甲基磺醯氯（0.2 mL， 2.5 mmol)。加完之後，讓該反應物回溫至室溫並攪拌2小時。 完成之後，在真空中濃縮該反應混合物。將1NHC1 (5 mL)加至 該殘餘物中，並以EtOAc ( 10 mL)萃取該混合物。通過Na2S04 乾燥該有機相，並在高度真空下將之濃縮。藉由管柱層析純化該 粗化合物，以提供爲固體的該標題中間產物101 (0.54 g，84%產 率）。 2-氯-4-(甲基磺醯胺）苯甲酸（102)。將氫氧化鋰（0.171 g，4.09 mmol)力口至在THF :水（1 : 1，10mL)中的2-氯-4-(甲基磺醯胺） 苯甲酸甲酯101 (0.54g，2.04 mmol)的攪拌溶液中，並在室溫下 將該混合物攪拌3小時，然後加熱至45 °C ( 1小時）。完成之後， 在真空中濃縮該反應混合物，並藉由在0°C逐滴地加入醋酸而酸 化該水相。以EtOAc萃取該反應混合物，通過Na2S04乾燥該反應 混合物並在真空中將之濃縮，以產生爲白色固體的中間產物102 (0.48g,94% 產率）。 尽(3-氯-4-(2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑1(1，2-β)吡陡-2-幾基）聯 氨羰基)苯基)甲基磺醯胺（103)。將EDOHCl (0.780 g，4.07 mmol)力口至在DMF (6mL)中的酸 102 (1.0g，4.0mmol)的攪 拌溶液中，接著加入HOBT (0.560g，4.14mmol) 〇將該反應混合 物攪拌15分鐘之後，加入中間產物87 ( 1.34 g，4.33 mmol)並在 144978.doc -246· 201033206 室溫下繼續攪拌，該中間產物87是如同範例18中所描述的來製 備。1小時之後，將該反應混合物加熱至100 °c ( 14小時）。完 成之後，在真空中濃縮該反應混合物，並將所產生的殘餘物溶解 於EtOAc中，該殘餘物以水、飽和的NaCl沖洗，通過Na2S04乾 燥並將之濃縮。藉由管柱層析純化該粗化合物，以提供爲黃色固 體的該標題中間產物(0.306 g，15%產率）。 iV-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2叫吡啶-2-基】-1，3,4-❹噻二唑-2-基}苯基)甲基磺醯胺。將吡啶（0.825 mL, 10 mmol)加 至在甲苯（20mL)中的中間產物103 (2.27g,4.45mmol)的擾拌 溶液中，接著加入Lawesson’s試劑（2.367 g，5.79 mmol)，並將 該反應混合物於125 °C攪拌4小時。完成之後，將該反應混合物 冷卻至室溫，並在減壓下將之濃縮。將所獲得的固體溶解於吡啶 (3〇 mL)中，並加入五硫化二磷（3.92 g，Π.6 mmol)，並將該 反應混合物於11〇 °C攪拌2小時。完成之後，將該反應混合物冷 ❹卻至〇 °C，加入水（25 mL)，並以EtOAc (3 X 20 mL)萃取所 產生的混合物。通過Na2S04乾燥所結合的有機層，並在高度真空 下將之濃縮，以提供粗化合物，其使用Μ甲基吡咯啶酮以及水而 藉由再結晶作用進一步純化，以提供爲粉紅色固體的該標題化合 物（0.863 g，38.2% 產率）。W NMR (400 MHz, DMSO-40 δ 10.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.4 (d，1H)，3.20 (s，3H);針對 CnH1GCl2F3N502S2 之 MS (El)，發現 144978.doc -247- 201033206 508 (MH+)。 範例22 1-氨基-3-(5-氯-4-(5-(8-氣-6-(二氟甲基)味哩[1，2-β】呖陡_2_ 基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)丙烷么醇

2-氯-4,5·二氣硝苯（105)。在1小時的期間，在〇 °C將發煙 硝酸（50 mL)逐滴地加至1-氯-3,4-二氟苯104 (25 g，168 mmol) 中。加完之後，在〇 °C將該反應混合物攪拌15分鐘，並讓其回 溫至室溫，並攪拌2小時。完成之後，以冰平息該反應混合物， 並以二乙醚萃取。以水、飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層’ 通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將之濃縮，以提供爲液態 144978.doc -248- 201033206 的該標題中間產物l〇5 ( 32·0 g，98.3%產率）。 2-氯-4-甲氧基-5-氟硝苯（106)。在30分鐘的期間，將在 MeOH (32mL)中的中間產物1〇5 (32g，165mmol)溶液逐滴地 力口至 0.5 M Na〇CH3 ( 8.93 g，165 mmol，320 mL MeOH)的冷卻溶 液中。加完之後，在0 °C將該反應混合物攪拌30分鐘，然後讓 其回溫至室溫，並攪拌2小時。完成之後，以冰平息該反應混合 物，並藉由過濾收集所沉》出的固體，以水充分沖洗該固體，並 Ο將之完全乾燥，以提供爲白色固體的該標題中間產物106 (30 g， 88%產率）。 2-氯-4-甲氧基-5-氟苯胺(107)。將 SnCl2.2H20 (131.71 g，584 mmol)力口至在水（360 mL)中的中間產物106 (30 g，146 mmol) 的攪拌溶液中，接著緩慢地加入濃HC1 (300mL)，並將所產生 的混合物於55 °C攪拌3小時。完成之後’將該反應混合物冷卻至 〇 0C，以冰平息該反應混合物’以1NKOH溶液中和，並以EtOAc 參萃取。以飽和的NaC1沖洗所結合的有機層’通過Na2S〇4乾燥該 有機層並將之濃縮。在正戊烷中攪拌所產生的殘餘物’將其過濾 並乾燥，以提供爲白色固體的該標題中間產物107 (25 g，97%產 率）。 2·氯-4-甲氧基-5-氟苯甲腈（108)。在20分鐘的期間，將在水 中的（3.5 mL)亞硝酸鈉（1.Π3 g, 18 mmol)溶液逐滴地加至冷 谷卩至0 °C的在水（丨5 mL)與濃HC1 (9 mL)混合物中的中間產 144978.doc -249- 201033206 物107 (3.0g，17mmol)的攪拌溶液中’並將該反應溫度維持在〇 〇C。加完之後，在0 °C將該反應混合物攪拌30分鐘。在50分鐘 的期間，將在水（81 mL)中的氰化銅（I) (15.3g，17mmol)與氰 化鈉（8.3 g，17 mmol)的預冷卻溶液緩緩地加至上述的重氮鹽類 溶液中。在加入的期間，將該重氮鹽類溶液維持在〇 °C 〇將所產 生的混合物在室溫下攪拌18小時。過濾所獲得的沉激物，以水沖 洗並將之乾燥，然後溶解於EtOAc中，並以水、接著以飽和的NaCl 溶液沖洗。通過Na2S04乾燥該有機相，並在真空中將之濃縮。藉❹ 由管柱層析純化該粗化合物，以5-10% EtOAc/己烷沖提，以提供 爲固體的該標題中間產物108 U.40 g，77.4%產率）。 2备4-甲氧基-5-氟苯甲酸（109)。將10% KOH溶液（20 mL ) 加至在EtOH (5 mL)中的中間產物108 (0.615 g, 3.31 mmol)的 攪拌溶液中，並將所產生的混合物於1〇〇 °C攪拌12小時。完成 之後，以1 N HC1中和該反應混合物，並以EtOAc萃取。以水、 飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層，通過Na2S04乾燥該有機® 層並將之濃縮，以提供爲白色固體的該標題中間產物109 (0.510， 75.1% 產率）。 8-氯-Λ〜(2-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲醯基)-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-έΐ]1ί比陡-2-碳醯肼（110)。將 EDCI’HCl (0.960g，5mmol)加至 在DMF ( 10 mL )中的酸1〇9 ( 0.510 g，2.5 mmol)的攪梓溶液中， 接著加入中間產物87 ( 0.83lg，3 mmol)。將該反應物在室溫下攪 144978.doc -250- 201033206 拌1小時，然後於100 °c攪拌14小時。完成之後，在真空中濃 縮該反應混合物，並將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc中。以水、 飽和的NaCl溶液沖洗該有機相，通過Na2S04乾燥該有機相並將 之濃縮。藉由管柱層析純化該粗化合物’以5-10% EtOAc/己烷沖 提，以提供爲黃色固體的該標題中間產物110 (0.634 g, 55.13%產 率）。

2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-«】 ❹ B比陡-2-基)-1,3,4-噻二哇（111)。將卩比卩定（0.3mL)以及Lawesson’s 試劑（0/716g，1.36mmol)加至在甲苯（7mL)中的中間產物110 (0.634g，1.36mmol)的攪拌溶液中，並將該反應混合物於120°C 攪拌4小時。在高度真空下濃縮該反應混合物。將所產生的固體 溶角军於耻旋（7 mL)中，並加入五硫化二磷（1.21 g，5 mmol)， 並將所產生的混合物於120 °C攪拌4小時。完成之後，將該反應 混合物冷卻至〇 °C，並以水平息。以EtOAc萃取該水相，並將所 ❹結合的有機層通過Na2S04乾燥並將之濃縮。使用EtOAc而藉由再 結晶作用來純化該粗固體，以提供爲粉紅色固體的該標題中間產 物 111 (0.250 g，39.6% 產率）。 5_氯·4_(5_(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-叩比啶-2-基)-1，3,4-噻二 唑-2·基)-2-氟苯酚（112)。將 A1C13 (0.215 g, 1.6 mmol)以小體積 地加至在DCM (7 mL)中的中間產物111 (0.250 g，0.53 mm〇l) 冷溶液中，使得該反應溫度維持在10 °C以下。將該淺棕色的懸浮 144978.doc -251 · 201033206 液攪拌10分鐘，然後以特定速率逐滴地加入EtSH (0.100 g，1.6 mmol)，使得該反應溫度維持在5 〇C以下。在10 0C以下攪拌2.5 小時之後，將該反應混合物緩慢地倒入強烈攪拌的丨水水中。分離 該有機層，並以DCM萃取該水層。以水、飽和的NaCl沖洗所結 合的DCM層，通過Na2S04乾燥該DCM層並將之濃縮，以提供 爲淺黃色固體的該標題中間產物112 (0.170 g，70.2%產率）。 2- (4-(烯丙氧基)-2-氯-5-氟苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2_a]吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑（113)。在 0 °C 將 K2C03 ( 0.209 g，φ 1.51 mmol)加至在乾 DMF( 4 mL)中的中間產物 112 (0.170 g，0.37 mmol)攪拌溶液中，接著逐滴地加入溴化丙烯（0.13 mL，1.5 mmol) 〇力口完之後，將該反應物於80 〇C攪拌3小時。完成之後， 以水稀釋該反應物並以EtOAc萃取。以水沖洗所結合的EtOAc萃 取物，通過Na2S04乾燥並將之濃縮，以產生爲白色固體的該標題 中間產物113 (0.165 g，89.2%產率）。 3- (5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑【1，2-«]吡啶-2-基)-l，3,4- Q 噻二嗤-2-基)-2-氟苯氧基)丙院-1，2-二醇（114)。將Os04 (0.2 mL， 0.1 Μ於甲苯中之溶液）以及NMO( 2 mL )加至在丙酮：水（6 mL/ 0.5mL)之混合物中的中間產物113 (0.301 g，0.63mol)攪拌溶液 中。加完之後，在室溫下隔夜攪拌該反應物。完成之後，以飽和 的亞硫酸鈉溶液平息該反應混合物，並繼續額外地攪拌45分鐘。 藉由過濾收集該懸浮固體，以水、醚充分沖洗，並將之完全乾燥， 144978.doc -252- 201033206 以提供爲白色固體的該標題中間產物114 (0.225 g，7〇%產率）。 1 -氨基-3-(5-氣-4-(5-(8-氯-6-(二氣甲基)味嗤[1，2-ίΐ] Π比陡-2-基)-I，3,4-噻二唑_2_基)_2·氟苯氧基)丙垸-2-醇。在0 °C將Hunig’s 鹼（0.17 mL，0_98 mmol)加至在 THF ( 5 mL )中的二醇 114 ( 0.258 g，0.49 mmol)攪拌溶液中，接著加入甲烷磺醯氯（〇.〇3 mLg0.49 mmol) 〇將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成之後，在 真空下濃縮該反應混合物。將在MeOH ( 5 mL )中的7 Μ NH3加 ⑩至該殘餘物中，並在密封管中將所產生的混合物於60 °C加熱12 小時。完成之後，濃縮該反應混合物。以預備的HPLC純化該粗 產物，以提供爲白色固體的該標題化合物（10 mg，4.9%)產率。4 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 9.28 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.58 (br s, 2H), 5.90 (d, 1H), 4.02-4.22 (m, 3H), 3.20 (m，2H);針對 C19H13C12F4N502S 之 MS(EI)，發現 522 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例22相同或類似的合成技術製 © 備，並以適當的試劑替代’該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具—般技藝的技術人員所知的程 序製備。對於下列的許多化合物’當可產出所想要的產物時，最 後的一或兩個步驟被忽略。本領域具一般技藝的技術人員可立即 地確定哪個步驟是被忽略的。 (2«S)-3-[(2,5-二氯-ΜΗ8·氯 三氟甲基)咪哩[1，2-ύτ]吡啶-2· 基]-1,3,4-噻二唑_2-基}苯基)氧基]丙烷-1，2-二醇。111->^11 144978.doc •253- 201033206 (400MHz, DMSO-c/6) δ 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.12-5.11 (d, 1H), 4.79-4.75 (t, 1H), 4.27-4.23 (dd, 1H)，4.18-4.14 (dd，1H), 3.88-3.84 (m, 1H)，3.51-3.48 (t, 2H);針對 C19H12C13F3N403S 之 MS (El)，發現 541 (MH+)。 2- [(3-氯-4-{5-[8-氯-6_(三氟甲基)咪唑[l,2_fl]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二嗤-2-基}苯基)氧基]乙胺。針對C18HI2C12F3N50S之MS (El)， 發現 474.0 (MH+)。 3- [(3-氯-4- {5 -[8-氯-6_(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1，2-二醇。針對C19H13C12F3N403S 之 MS (EI)，發現 505 (MH+)。 H(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二 唑_2-基}-2,6-二甲基苯基）氧基]丙烷-1，2-二醇。針對 C21H18C1F3N403S 之 MS (ΕΙ)，發現 499 (ΜΗ+)。 3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-β]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基）氧基]丙烷-1,2-二醇。針對 C19H12CI2F4N4O3S 之 MS (EI)，發現 523 (MH+)。 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪卩坐[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷小醇。針對C19H12a2F4N402S 之 MS (EI)，發現 507 (MH+)。 2-[(5_ 氯-Μ5-[8·氯·6_(三氟甲基)咪哗[1,2-a]毗啶-2-基]-1，3,4· 噻二唑_2-基}-2-氟苯基)氧丙酸。1H-NMR (400MHz，DMSO-句 144978.doc •254- 201033206 δ 9.31 (s, 1Η), 8.89 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.23 (m，1H), 1.58 (d，3H);針對 C19H1GC12F4N403S 之 MS (El)，發現 521 (MH+) ° 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[l，2-«]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基）氧基]丙烷-1-醇。針對 C19H12C13F3N402S 之 MS (ΕΙ)，發現 523 (ΜΗ+)。 2_[(3_氯·4_{5-[8-氯各(三氟甲基)咪唑[1，2-邱比啶-2-基]-1，3,4-❿噻二唑-2-基}苯基)氧基]乙醇。針對C18H„C12F3N402S之MS (EI)，發現 475.0 (MH+)。 1-氨基-3-[(2,5-二氯-4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 -2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇。b-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.4 (s, 1Η), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.5 (s，1H), 5.1 (d, 1H)，4.7 (t, 1H)，4.2 (m，2H)，3.8 (s，2H)，3.4 (t，2H)。 針對 C19H13C13F3N502S 之 MS (EI)，發現 538 (MH+)。 ⑩ 範例23 2-{5-氯-4·[5-(8-氯-6-三氟甲基-咪唑【l，2-ii】吡陡-2-基)-[1，2,4]噁二唑 -3-基J -2-氣-苯氧基}乙醇

NH2〇H.HCI, Et3Nr 卜 EtOH,80°C, 12 h

中間產物10 EDCI.HCI. HOBT DMF, 100°C, 12 h 144978.doc -255- 201033206

2-氯-4-甲氧基-5-氟-TV-羥基苯甲脒（115)。將三乙胺（19.0 g, 188 mmol)加至在EtOH (50 mL)中的鹽酸經胺（11.20 g，161.3 mmol)攪泮溶液中，接著加入中間產物i〇8 (5.0 g, 27 mmol)。 ® 將所產生的溶液於80 °C攪拌12小時。完成之後，在真空中濃縮 該反應混合物並將之溶解於EtOAc中。以水（2x)、飽和的NaCl 溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮，以提 供爲白色固體的該標題中間產物115 (5.1 g，87%產率）。 8-氯_2-[3-(2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-【1，2,4]噁二唑-5-基]-6-三 氟甲基咪唑[l，2-d】吡啶（116)。將 EDChHCl (5.69g，29.8mmol) 加至在DMF ( 50 mL )中的中間產物10 ( 7.86 g，29.7 mmol)攪拌❿ 溶液中，接著加入HOBT (4.006 g，29.62 mmol)以及羥基醯亞胺 酸鹽115(5.0g，23mmol)。將所產生的混合物在室溫下攪拌1小 時，然後於100 °C攪拌12小時。完成之後，在真空中濃縮該反 應混合物並將之溶解於EtOAc中。以飽和的碳酸氫鈉、水、飽和 的NaCl溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃 縮。藉由管柱層析純化該殘餘物（10% EtOAc/己烷做爲沖提液）， 144978.doc •256· 201033206 以提供爲黃色固體的該標題中間產物116 (2.5 g，25%產率）。 5-氯_4-[5-(8_氯-6-三氟甲基-咪唑[1,2-α]吡陡-2-基)-[1，2,4]噁二 唑-3-基】-2-氟-酚。在20分鐘之內緩慢地將A1C13 (3.57 g，26.8 mmol)加至冷卻至〇 °C之在DCM中的中間產物116 (2·4 g，5.4 mmol)攪拌溶液中。將該反應混合物在〇 °C攪拌30分鐘’並緩 慢地加入EtSII ( 1.68 gm，27.0 mmol) 〇讓所產生的反應混合物回 溫至室溫並攪拌12小時。完成之後，以冰水平息該反應混合物， 參並以EtOAc萃取該反應混合物。以水、飽和的NaCl溶液沖洗所 結合的有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。藉由管柱 層析純化該殘餘物（10% EtOAc/己烷做爲沖提液）以提供爲灰白 色固體的該標題化合物159 (0.7 g，30%產率）。b-NMR (400MHz，DMSO-40 δ 11.20 (s，1H)，9.35 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.05 (s， 1Η)，7.85 (d，1Η)，7.20 (d, 1Η);針對 C16H6C12F4N402 之 MS (El)， 發現 433 (MH+) 〇 ® 2-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-三氟甲基-咪唑[1，2-<i]吡啶-2-基)·[1，2,4】 噁二嗤-3-基】_2_氟-苯氧基}-乙醇。將K2C03 (0.669 g, 4.84 mmol) 以及2-溴乙醇（0.707g，5.65 mmo)力口至在DMF (5 mL)中的化 合物1S9 (0.70g，1.6mmol)攪拌溶液中。將該反應物於4〇°C攪 拌2小時。完成之後，在真空中濃縮該反應混合物，並將該殘餘 物溶解於EtOAc中。以水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通 過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。藉由預備的HPLC純化該粗 144978.doc -257- 201033206 化合物，以提供爲灰白色固體的該標題化合物（0.120 g, 15.6%產 率）。h-NMR (400MHz，DMSO-A) δ 9.30 (s，1H)，9.05 (s，1H), 8.05 (s，1Η), 7.90 (d, 1Η)，7.55 (d，1Η), 4.25 (m, 2Η)，3.80 (m，3Η);針對 C18H10Cl2F4N4O3 之 MS (El)，發現 476.8 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例23相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備° ❹ (25)-2_[(5-氯-4-{5-[孓氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-司吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-J6) δ 9.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.74 (q, 1 H), 3.58 (t, 2H), 1.28 (d, 3H);針對 C19H12C12F4N403 之 MS (El)，發現 491.0 (MH+)。 (2i?):[(5-氯 _4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2·氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。W-NMR ❿ (400MHz, DMSO-^) δ 9.34 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.90-7.87 (d, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 5.02-5.00 (t, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H)，3.60-3.57 (t，2H)，1.29-1.27 (d，3H);針對 C19H12C12F4N403 之 MS (El)，發現 491 (MH+) 〇

(2S)-2-[(4-{5-[8-氯·6_(二氟甲基)味哩[1，2·α][Ι比陡 _2_ 基]-1，2,4_ 噁二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基）氧基]丙烷-1-醇。W-NMR 144978.doc -258- 201033206 (400MHz，DMSO〇 δ 9.34 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.79 (s， 1H), 5.76 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.59 (m, 1 H), 3.51 (m, 1H), 2.34 (s, 6H)，1.20 (d，3H);針對 C21H18C1F3N403 之 MS (El)，發現 467.1 (MH+) 〇 (2i?)-2-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 _ 咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基）氧基]丙烷-1-醇。W-NMR (400MHz，DMSO〇 δ 9.35 (s，1H)，9.03 (s，1H)，8.07 (s，1H)，7.79 (s， β 1Η), 4.89 (t, 1Η)，4.14 (q，1Η)，3.59 (m，1 Η)，3.50 (m，1Η)，2·34 (s，6Η), 1.20风3印；針對(：211118(：正3]^4〇3之]^(£1)，發現 467.1(]\^+)。 2-[(5-氯-4·{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶·2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基）氧基]丙酸乙酯。1H-NMR (400MHz， DMSO-J5) δ 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.50 (d, 1H)，5.40 (q, 1H)，4.20 (q，2 H)，1.59 (d，3H)，1.20 (t，3H);針對 C21H14C12F4N404 之 MS (El)，發現 533.0 (MH+)。 ❹ 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2叫吡啶-2-基]-1，2,4- 噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸。h-NMR (400MHz, DMS0〇 δ 9.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 5.08 (s，1 H)，1.56 (d, 3H);針對 C19H1()C12F4N404 之 MS (El)，發現 505.0 (MH+) 〇 2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。針對C19HI2C12F4N403 144978.doc -259 · 201033206 之 MS (EI)，發現 491 (MH+)。 8-氯-2-[3-(2,5-二氯-4-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯基)-l,2,4-噁二唑-5-基l·6-(三氟甲基）咪唑[l，2-fl]吡啶。針對 C19H12C13F3N403 之 MS (EI)，發現 506.9 (MH+)。 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯 _6-(三氟甲基）咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4_噁二唑-3-基}苯基）氧基]丙烷-1-醇。針對 C19H12CI3F3N4O3 之 MS (EI) ’ 發現 506.7 (MH+)。

2-{[(2,5-二氯-4·{5_[8_ 氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-β]吡啶-2_ Q 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}丙烷-1，3-二醇。針對 C20H14Cl3F3N4O4 之 MS (ΕΙ)，發現 536.9 (ΜΗ+)。 2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪·1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4_ 噁二 唑_3-基}·2,5-二氯苯基)氧基]乙醇。針對C18H1()BrCl2F3N403之MS ¢1)，發現 539 (MH+)。 [(3·氯-4- {5-[8-氯各(三氟甲基)咪tl坐[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基}苯基)氧基]醋酸。iH-NMR (400MHz，DMSO-為）δ 9.32 ❹ (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (m, lH)，4.31(m，2H)，1.56(d，3H). 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯 _6_(三氟甲基)咪嗤[l，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑_3_基}苯基)氧基]_2·甲基丙酸。針對C2〇H13C12F3N404之MS (Η)，發現 501 (MH+)。 2-[(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4- 144978.doc -260- 201033206 噁二唑-3-基}-6-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。針對C19H12C12F4N403 之 MS (EI)，發現 491 _+)。 8-氯-2-{3·[2-氯·5_氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基]-1，2,4-螺二唑 -5-基}-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶。針對C2〇H13Cl2F4N502之 MS (EI)，發現 502.0 (MH+)。 (4S)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]心脯胺酸。針對 ❹ C21H14C12F3N504 之 MS (ΕΙ)，發現 528 (ΜΗ+)。 (4S)-4-[(3-氯-4_{5_[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}苯基）氧基]-D-脯胺酸。針對_ C21H14C12F3N504 之 MS (ΕΙ)，發現 528 (ΜΗ+)。 2-{3-[(5-氯-4-{5-[8·氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-4 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}_2-氟苯基)氧基]吡咯啶-l-基}乙醇。針對 C22H17C12F4N503 之 MS (EI)，發現 546 (MH+)。 參 {3-[(5_氯·4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶冬 基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]吡咯啶-l-基}醋酸。針對 C22H15C12F4N504 之 MS (ΕΙ)，發現 560 (ΜΗ+)。 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪嗤[1，2-司吡啶-2· 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]丙烷-1-醇。針對 C19H12C13F3N403 之 MS (EI)，發現 507 (MH+)。 2-{3-[(3-氯-4·{5-[8_ 氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2- 144978.doc •261 - 201033206 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]吡咯啶-l-基}乙醇。針對 C22H18C12F3N503 之 MS (EI)，發現 528 (MH+)。 {3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]毗啶-2_ 基]_1,2,4_噁二唑-3-基}苯基)氧基]吡咯啶-l-基}醋酸。針對 C22H16C12F3N504 之 MS (Η〇，發現 542 (ΜΗ+)。 {(2S，4S)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]吡略啶-2-基}甲醇。針對 C21H16CI2F3N5O3 之 MS (EI) ’ 發現 514 (MH+)。 ❹ {(2R，4S)-4-[(3·氯-4- {5-[8-氯-6-(二氣甲基)味哗[1，2-a] U比陡-2-基]_1，2,4_噁二唑-3_基}苯基)氧基]吡咯啶-2-基}甲醇。針對 C21H16Cl2F3N5〇3 之 MS (EI)，發現 514(MH+)。 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪P坐[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙酸。針對之MS (EI)， 發現 487 (MH+) 〇 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[ΐ，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-❹ 噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇。針對c19H13C12F3N403之MS ¢1)，發現 473 (MH+)。 1- K3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 Π坐[ΐ，2-β]吡啶-2-基]-1，2,4-B惡一哗-3-基}苯基)氧基]丙院-2-胺。針對C19H14Cl2F3N5〇2之MS (EI)，發現 472 (MH+)。 2- [(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[ι,2_α]吡陡-2-基]-1,2,4- I44978.doc -262- 201033206 噁二唑-3-基}苯基)氧基]乙胺。針對c18H12C12F3N502之MS (EI)， 發現 459 (MH+) 〇 2·[(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑_3-基}苯基)氧丙烷小胺。針對c19H14C12F3N502之MS (EI)，發現 472 (MH+) 〇 2_[(2_氯_4_{5-[8-氯冬(三氟甲基)咪哩[1，2-哪比啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-6-氟苯基）氧基]-2-甲基丙烷-1-醇。針對 ❹ C2〇H14C12F4N403 之 MS (EI)，發現 507 (MH+)。 2-[(3-氯-4-{5·[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷_1_醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-為) δ 9.32 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 4.95-4.98(t, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 3.52-3.57 (q, 2H)，1.26-1.29 (d，3H);針對 C19H13C12F3N403 之 MS (El)，發現 473 (MH+) ° • 2_[(2,6·二氯-MH8-氯各(三氟甲基）咪唑[1,2-a]吡啶-2- 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]乙基醋酸。1H-NMR (400MHz， CDC13) : δ 8.57 (s，1H)，8.54 (s, 1H)，8.21 (s，2H) 7.589 (s，1H)， 4.51-4.48 (t，2H)，4.37-4.34 (t，2H)，2.12 (s，3H);針對 C20H12Cl3F3N4O4 之 MS (El)，發現 534.9 (MH+)。 l-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-β]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基}-2,5-二氯苯基）氧基]-3-氟丙烷-2-醇。針對 144978.doc -263- 201033206

CeHuBrCy^HA 之 MS (EI)，發現 570.8 (MH+)。 2-[(2,6-二氯-4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]乙醇。iH-NMR (400MHz， DMSO-為）δ 9.341 (s，1H)，9.06 (s，1H)，8.13 (s，2H) 8.08 (s，1H)， 4.97-4.94 (t，1H)，4.15-4.13 (t，2H)，3.82-3.78 (q，2H);針對 C1SH10C13F3N4〇3 之 MS (El)，發現 495 (MH+)。 l-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-oJ 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-酮。W-NMR (400MHz， ❹ DMSO-^) δ 9.33 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.46 (s，1H)，5.19 (s，2H)，2.21 (s，3H);針對 C19H1()a3F3N403 之 MS (El)，發現 505.0 _+)。 8-氯-2_(3-{2,5-二氯-4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-l，2,44J惡二哗-5-基)_6_(三氟甲基)咪唑[1，2-刎吡啶。h-NMR (400MHz，DMSO〇 δ 9.34 (s，1H)，9·07 (s，1H)，8.13 (s，1H) 8.07 (s，1H)，7.66 (s，1H)， 7.53-7.51 (d, 2H), 7.47-7.44 (t, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 5.39 (s, 2H)；❹ 針對 C23H12C13F3N402 之 MS (El)，發現 538 (MH-)。 8·氯-2-{3-[2,5-二氯-4-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)苯 基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶。W-NMR (400MHz, DMSO-i/6) δ 9.34 (s, 1Η), 9.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, 2H), 7.01-6.99 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.78 (s，3H);針對 C24H14C13F3N403 之 MS (El)，發現 571 (MH+)。 144978.doc -264- 201033206 1- [(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-«]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二 唑-3-基卜2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-酮。W-NMR (400MHz, DMSO-40 δ 9.35 (m，1H), 9.08 (s，1H)，8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H)，7.46 (s，1H)，5.19 (s，2H)，2.21 (d，3H);針對 C19H1()BrCl2F3N403 之 MS ¢1)，發現 550.9 (MH+)。 2- [(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-α] B比啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1-醇。1托··^ G (400MHz, DMSO-為)δ 9.32 (s，1H)，9.08 (s，1H)，8.12 (s，1H), 8.08 (d， 1H)，7.71 (s，1H), 5.22 (t，1H)，3.53 (d，2H)，1.33 (s，6H);針對 C20H14Cl3F3N4O3 之 MS (El)，發現 521 (MH+)。 範例24 3-(5-氯-4-(5-(8氯-6-(三氟甲基)咪哩(1，2叫卩比陡-2-基)-1,3,4-噁二唑 -2-基)-2-氟苯基)丙酸 ,Pd2(dba)3 I Λ ‘（2·二苯基)-二叔丁基腺 ΒΠ -^ 0·

0、 F 120 °

119 F Et3N DMF5 85〇C,16h 5% Pd/C, H2 ^ EtOH,室溫，16 h ^γ°γ:

O'

NH2NH2.H20 Η2Ν、Ν -1-► H

EtOH,80 °C, 12 h

144978.doc -265- 201033206

20% TFA in PCM 室溫:2h

F 4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸乙酯(119)。將H2S04 (5mL)逐滴地加 至在EtOH (SO mL)中的4-溴-2-氯氟苯甲酸118 (1〇.〇 g，4〇 mmol)攪拌溶液中。加完之後，將該反應混合物加熱至85 % (16 小時）。在減壓下移除EtOH，以飽和的碳酸氫鈉溶液中和該反應 混合物，並以EtOAc萃取該反應混合物。以飽和的NaC1沖洗所 結合的有機層’通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮，以提供爲 油狀的該標題中間產物119 (9.0 g，81%產率）。 4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-嫌基)-2-氯-5-甲基苯甲酸乙酯 (120)。將丙綠S変叔丁酯（5.6mL，38mmol)加至在 DMF (50mL) 中的(4-溴-2-氯-5-氟)-苯甲酸乙酯(119) (9.0 g，32 mmol)攪拌溶液 中，並使用氬將該反應物去除氣體30分鐘。加入Pd2(dba)3 ( 0.665 g，1 mmol)以及(2-一苯基)-_叔丁基鱗（0.938 g，3 mmol)，接著 加入三乙胺（5.3 mL，38 mmol)，並再次將該反應物去除氣體的 3〇分鐘。將該反應物於85。(：攪拌16小時。過濾該反應混合物， 並濃縮該濾液。以冷水（50 mL)稀釋該殘餘物，並以EtOAc萃 取。以飽和的NaCl溶液沖洗所結合的有機層，通過Na2S04乾燥 該有機層並將之濃縮。藉由管柱層析（100-200篩）純化該粗產物， 使用2% EtOAc/己烷做爲沖提液，以提供該標題中間產物120(8.0 g，76% 產率）。 M4978.doc -266- 201033206 4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-2-氯-5-氣苯甲酸乙醋（121)。將 5%Pd/C (0.8g)加至在 EtOH (25mL)中的中間產物 120 (8.0g， 24mmol)攪拌溶液中，並在氫氣下將該反應物在室溫下攪拌16小 時。完成之後’經由矽藻土過濾該反應物’並在真空中濃縮該濾 液，以提供爲油狀的該標題中間產物121 (8.0g) 〇 3-(5-氯-2-氟-4-(聯氨羰基）丙酸叔丁酯（122)。將水合肼（1.6 mL，32mmol)加至在 EtOH (25mL)中的中間產物 121 (9.0g,27 β mmol)攪拌溶液中，並將所產生的混合物於80 °C攪拌12小時。 完成之後，在減壓下蒸發溶劑，並以EtOAc (100 mL)稀釋殘餘 物。以水沖洗該有機相，通過Na2S04乾燥該有機相並將之濃縮， 以提供爲固體的該標題中間產物122 (4.0 g，46%產率）。 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑(1，2-«)吡啶-2-基)-1，3,4_ 噁二唑-2_基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯（123)。將氯化咪唑啉（4.28 g, 40 mmol)加至在 DCM( 40 mL 冲的中間產物 1〇( 3.34 g，12.7 mmol) ❹攪拌溶液中，接著加入醯胼122 (4.0 g，13 mmol)。將該反應物 冷卻至〇°C，並在10分鐘的期間內逐滴地加入三乙胺（7.04 mL, 50 mmol)。加完之後，讓該反應物回溫至室溫並攪拌16小時。 完成之後，以DCM ( 100mL)稀釋該反應混合物，並以飽和的碳 酸氫鈉溶液沖洗該反應混合物。進一步以飽和的NaCl沖洗該有機 相，通過Na2S04乾燥該有機相，並在減壓下將之濃縮。從ipr〇H 再結晶出該粗化合物，以提供爲白色固體的該標題中間產物123 144978.doc •267· 201033206 (1.6&23%產率）。 3-(5-氯-4-(5-(8-氯·6-(三氟甲基)咪唑(1，2妁)吡啶-2-基)-l，3,4-噁二唑-2-基)-2-氟苯基)丙酸。將在DCM中的20% TFA中之中間 產物123 ( 1.6 g，2.9 mmol)溶液在室溫下攪拌2小時。完成之後， 在真空中蒸發溶劑，以獲得油狀化合物，其通過甲苯（10mLx2) 而共沸地蒸餾。以iPrOH以及醚沖洗所產生的固體，以提供爲白 色固體的該標題化合物（1.4 g，98%產率）。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 12.40 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d，1H)，2.97 (t，2H)，2.60 (t，2H);針對 C19H10Cl2F4N4O3 之 MS (El)，發現 489 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例24相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 8-氯-2-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-6-(三氟甲基)咪 唑[1，2-β]吡啶。針對 C16H6C1F5N40 之 MS (EI)，發現 401.0 (MH+) ° 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶。b-NMR (400MHz, CDC13) δ 8.57 (m, 2H), 8.13 (m， 1H) 7.63-7.43 (complex m，4H)。 3-[3·氯-4-({5_[8·氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_α]吡啶-2·基]_1，3,4- 144978.doc •268- 201033206 噁二唑-2-基}氨基)苯基]丙酸。針對C19H12C12F3N503之MS (EI)， 發現 486 (MH+) 〇 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6_(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基}苯基)丙酸。針對之MS (ΕΙ)，發現 471 (MH+) 〇 N-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶-2-基]-1,3,4_ 噁二唑-2-基}苯基)甲基磺醯胺。針對C17H1()C12F3N503S之MS φ (EI)，發現 492 (MH+)。 3-(3·氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2叫吡啶-2_基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)丁酸。針對C2QH13a2F3N403之MS (EI)，發現 485 (MH+) ° 範例25 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2叫吡啶-2-基)-1，3,4_噻二唑 •2-基)-2-氟苯基)丙酸

144978.doc -269- 201033206

4-(3-叔丁氧基·3·氧代丙基)-2-氯-5-氟苯甲酸（124)。在0 °C 將2厘氫氧化鋰水溶液（151111〇加至£幻11/1'11?(1:1，3〇1111〇 中的中間產物121 (3.0 g，9.0 mmol)攪拌溶液中，接著在室溫下 攪拌3小時。以10%檸檬酸溶液酸化該反應混合物，並以DCM 萃取。連續地以水以及飽和的NaCl沖洗該有機層，通過MgS04 乾燥該有機層並將之濃縮，以產生爲白色固體的中間產物124(1.5 g，55% 產率）。 3-(5-氯-4-(2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-羰基)聯氨 羰基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯。將EDCI，HC1 ( 1.2g, 6.2mmol)以及 HOBT (0.81 g，0.0 mmol)加至在乾DMF (25 mL)中如範例 18 中所描述而製備的中間產物87 (l_65g，5.92 mmol)攪拌溶液中， 並將該混合物在室溫下攪拌20分鐘’然後加入中間產物124 ( 1.5 g, 4.9 mmol )〇將該反應混合物在室溫下另外攪拌12小時。在真 空中濃縮該反應混合物，並將該殘餘物溶解於EtOAc中，並以飽 和的碳酸氫鈉溶液（50 mL)以及水沖洗，通過Na2S04乾燥並將 之濃縮。將該中間產物懸浮在iPrOH中，並過爐所產生的固體， 並將之完全乾燥，以提供爲灰白色固體的中間產物125(2.3 g，83% 產率）。 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(二氟甲基)咪哩[ΐ，2-α】B比陡-2-基)-1，3,4- 144978.doc -270- 201033206 噻二唑-2-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯。在室溫下將吡啶（0.7 mL，8.9 mmol)以及Lawesson’s 試劑（2.15g，5.0mmol)力口至在甲苯（40 mL)中的中間產物125 (2.3g,4.1 mmol)攪拌溶液中。將該反應 混合物加熱至回流3小時。在真空中濃縮該反應混合物，並在室 溫下加入額外的吡啶（35 mL，450 mmol)以及P2S5 (3.46 g，15.6 mmol)。將該反應混合物回溫到110 °C (2小時）。以冰水平息 該反應混合物，並過濾所沉澱出的固體，並以水以及己烷連續地 ❿沖洗該固體’並將之完全乾燥。在冷凍的iPrOH中再結晶所獲得 的固體，以產生爲白色固體的中間產物126 (1.0 g，43%產率）。 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-n】吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯基)丙酸。在0 °C將TFA ( 7·5 mL )加至在 DCM (20 mL)中的中間產物126 (0.5 g，9 mmol)攪拌溶液中， 接著在室溫下隔夜攪拌。在真空中濃縮該反應混合物。將該殘餘 物冷卻至〇 °C，並懸浮於iPrOH中。過濾所產生的固體並將之完 β 全乾燥，以提供爲灰白色固體的該標題化合物（0.2g，44%產率）。 lR NMR (400 MHz, DMSO-i/5) δ 9.4 (s, 1Η), 8.9 (s, 1H), 8.1(d, 1H), 8.0 (s, 1H)，7.80 (d，1H)，3.0 (m，2H)，2.62 (m，2H);針對 C19H1GC12F4N402S 之 MS (El)，發現 505 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例25相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 144978.doc -271 - 201033206 序製備。 3-(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2_ 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)丙酸。針對 C19H1C)C13：F3N402S 之 MS (EI)，發現 521 (MH+)。 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}丙酸。b-NMR (400MHz，DMS0-4) δ 9.02 (s，1H)， 8.72 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 ds, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.62 (t，2H);針對 Ci8H1()C12FIN402S 之 MS (El)，發現 563 (MH+)。 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-ύτ]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)-2-甲基丙酸。針對C2〇H12C13F3N402S 之 MS (EI)，發現 535 (MH+)。 3-(4-{5·[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2·β]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}-2,5-二氯苯基)丙酸。針對 C19H1()BrCl2F3N402S 之 MS (EI)，發現 566.7 (MH+) 〇 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-β]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)丙酸。針對C19HnCl2F3N402S之MS (EI)，發現 487.0 (MH+) ° 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2叫吡啶-2-基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸。針對C19H1GBrClF4N402S之MS (EI)，發現 550.9 (MH+)。 2-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6·(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2- 144978.doc -272- 201033206 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)環丙烷羧酸。針對C2〇H1()a3F3N402S 之 MS (EI)，發現 533 (MH+)。 mm 26 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-ii】吡陡-2-基)_1，2,4_ 噁 二唑-3-基)苯氧基)-2·羥丙酸

® 2-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[l，2-fl]吡啶_2_ 基)-1,2,4-噁二哩-3-基)苯氧基)乙醇。將K2CO3(1.66g，12.0mmol) 以及2-溴乙醇（1·5 g, 12mmol)加至在DMF (10mL)中的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑(1，2-β)吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑 -3-基）酸（1.0 g，2.4 mmol)攪拌溶液中，該 2,5_二氯-4-(5-(8_氯 各(三氟甲基)咪唑(1,2^)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚是如同 範例13中所描述的來製備。將該反應混合物於80 °C攪拌12小 144978.doc -273 - 201033206 時，然後以冰水平息，並以EtOAc萃取。以水以及飽和的NaCl 溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將之 濃縮，以提供爲黃棕色固體的中間產物127 ( 0.70 g，59%產率）。 2- (2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-嚷二嗤-3-基)苯氧基)乙醛。將戴斯馬丁氧化試劑（〇.66g， 1.5 mmol)加至在DCM (10 mL)中的中間產物 127 (0.70 g，1·4 mmol)攪拌溶液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。以 飽和的碳酸氫鈉（1〇 mL)以及Na2S203 (10 mL)平息該反應混 合物，並以DCM萃取該反應混合物。以水以及飽和的NaCl溶液 沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將之濃縮， 以提供爲棕色固體的中間產物128 (0.60 g，86 %產率）。

3- (2,5-二氯-4-(5-(8-氯 _6-(三氟甲基）咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基>2-羥丙腈。將醋酸（催化量）加至 在MeOH (7mL)與水（lmL)之混合物中的中間產物128 (0.45 g，0.91 mmol)攪拌溶液中。在室溫下攪拌1小時之後，加入NaCN (89mg，1.8 mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌16小時。 在真空中濃縮該反應混合物。將水加至該殘餘物中’並以EtOAc 萃取該混合物。以水以及飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通過 Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將之濃縮，以提供爲棕色固體 的中間產物129 (0.4 g, 84%產率）。 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6·(三氟甲基）咪唑[1，2-<1】吡啶-2_ 144978.doc -274- 201033206 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-2-羥丙酸。將濃HCl (3 mL)中的 中間產物129 (0.35 g，0.67 mmol)攪拌溶液加熱至1〇〇 °c (4小 時）。在真空中濃縮該反應混合物，並藉由預備的HPLC純化該 反應混合物，以提供爲白色固體的該標題化合物（35 mg, 9.7%產 率）。bNMRGOOMHz’DMSO-OSMfelHXAlfelHXS.Ud， 2H)，7.6 (s，1H)，4.4 (m，3H);針對 C19H10Cl3F3N4O5 之 MS 〇EI)，發 現 537 (MH+)。 ❹ 使用與範例26相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代(如同本文所描述的來製備），以製備出3-[(3_氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥 丙酸。針對 CeHuClAISLA 之 MS (EI)，發現 503.0 (MH+)。 範例27 1-(2,5-二氯·4-(5_(8·氯各(三氟甲基)咪哩[1，2·α]吡啶-2-基)-1，2,4_噁 二唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-醇

1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-ίΐ】吡啶-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2-酮。在室溫下將碳酸鉋 144978.doc -275- 201033206 (1.058 g, 3.24 mmol)以及氯丙酮（0.4 mL，4.9 mmol)加至在 DMF (lOmL)中的2,5-二氯-4,0(8·氯各(三氟甲基)咪哩(1，2_α) 吡啶-2·基)-1，2,4·噁二唑-3-基）酚（〇.73&1.6腿1〇1)攪拌溶液中， 接著加熱至80。(：（ 6小時），該二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基） 咪唑(1，2-α)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚是如同範例13中所描 述的來製備。在真空中濃縮該反應混合物’並以Et0Ac萃取該反 應混合物。以水（2x)、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層’通過 Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將之濃縮’以提供爲白色固體❹ 的中間產物130 (0.73 g，89%產率）。 1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪嗤吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2·醇。在0 °C將甲基溴 化鎂（1.0mL，2.8mmol,3M)加至在乾THF (8mL)中的中間產 物130 (0.7 g，1·4 mmol)攪拌溶液中，並將該反應混合物在〇 °。 攪拌1小時。然後以飽和的氯化銨平息該反應混合物，以EtOAc 萃取該反應混合物，並以水、飽和的NaC1溶液沖洗該有機層，通 © 過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。藉由管柱層析純化該粗產 物，以提供爲白色固體的該標題化合物（0.61 g，83%產率）。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.39 (s, 1Η), 9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (s，1H)，7.49 (s，1H)，3.90 (s，2H)，1.22 (s，6H);針對 C20H14Cl3F3N4O3 之 MS (El)，發現 521 (MH+)。 使用與範例27相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 144978.doc -276- 201033206 代（如同本文所描述的來製備），以製備出l-[(4-{5-[8-溴_6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧 基]甲基丙烷-2-醇。h-NMR (400MHz, DMSO-40 δ 9.33 (m， 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s，2H), 1.23 (s，6H);針對 C2〇H14BrCl2F3N403 之 MS (El)，發 現 567.0 (MH+)。 範例28 Ο 3-(2,5-二氯-4-(3-(8•氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2纠吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇

4_(烯丙氧基)-2，S-二氯苯甲酸（131)。將10%KOH水溶液(15 mL)加至在 EtOH (l〇mL)中的中間產物 75 (1.5g，6.6mmol) 攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著加熱至 100 °C (4小時）。以2 N HC1中和該反應混合物，並以EtOAc 萃取該反應混合物。以水、飽和的NaCl溶液沖洗該有機層，通過 Na2S04乾燥該有機層，並將之濃縮，以提供爲白色固體的中間產 物 131 (0.8 g，49% 產率）。 144978.doc -277- 201033206 5-(4-(嫌丙氧基)-2,5-二氯苯基)-3-(8-氯-6-(二氟甲基)味哩 [1，2_α]吡陡-2-基)-1，2,4-®二唑（132)。將中間產物 131 (0.80g，3.2 mmol) 、EDChHCl (0.68 g, 3·5 mmol)以及ΗΟΒΤ (0·52 g，3.5 mmol)力口至在DMF (5 mL)中的羥基醯亞胺酸鹽83 (0.85 g，3.1 mmol)攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，接著加熱 至100。(：（ 12小時）。在真空中濃縮該反應混合物。將所產生的 殘餘物溶解於EtOAc中，並以碳酸氫鈉溶液、接著以飽和的NaCl 溶液沖洗，通過Na2S04乾燥該殘餘物，並在真空中將之濃縮，將 該殘餘物懸浮在iPrOH中，將之過濾並完全乾燥’以提供爲白色 固體的中間產物132 ( 0.4 g，26%產率）。 3·(2,5-二氯-4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-flt]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯氧基)丙垸_1，2-二醇。在室溫下將0s04 (0.2mL，0.1M於甲苯中溶液）以及NMO(2mL)加至在丙酮： 水（9 : 1，5 mL)之混合物中的中間產物132 (300mg，0.61 mmol) 攪拌溶液中。將所產生的混合物在室溫下隔夜攪拌。然後以飽和 的亞硫酸鈉溶液平息該反應混合物，並以及繼續額外地攪拌45分 鐘。過濾所產生的固體，以水以及醚沖洗該固體，以產生爲白色 固體的該標題化合物（25〇11^，78%產率）。111]^^(4〇〇]^1^, DMSO-i/6) δ 9.3 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.1 (d, 1H, -OH), 4.8 (t, 1H, -OH), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.5 (m, 2H);針對 C19H12C13F3N404 之 MS (El)，發現 523 (MH+)。 144978.doc -278- 201033206 範例29 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶·2-基)-1，2,4·噁 二唑-3-基)苯基)丙烷-1，2-二醇

2,5-二氯-4-氰基苯基三氟甲磺酸鹽（133)。在室溫下將三乙胺 (1·03 mL，7.47 mmol)加至在 DCM ( 10 mL)中的中間產物 71 (1.0 g，5.3 mmol)攪拌溶液中。將其冷卻至-78 °C，然後將三氟 ❹甲磺酸酐（1.08 mL，6.41 mmol)逐滴地加至該反應混合物中，並 於-78 °C攪拌1小時。以飽和的碳酸氫鈉溶液平息該反應混合 物，以EtOAc萃取該反應混合物，並在真空中將之濃縮，以產生 該粗中間產物133 ( 1.7g)，其不經進一步純化而在隨後的反應中 使用° 4-烯丙基-2,5-二氯苯甲腈（134)。在高度真空下以氬去除 LiCl ( 768 mg，18.1 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 23 mg，0.32 mmol)以 144978.doc •279- 201033206 及PPh3 (837 mg，3.19 mmol)之混合物的氣體。附隨著攪拌而加 入DMF ( 10 mL)，接著加入中間產物133 (1.7 g，5.3 mmol)以 及丙烯基三丁基錫（1.5 mL，4.8 mmol) 〇將所產生的混合物去除 氣體。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後加熱至60 °C 直到反應完成。完成之後’冷卻該反應混合物，並以E：t〇Ac稀釋 (30 mL)，並以飽和的NaCl沖洗（40 mL)。進一步以EtOAc 萃取（2xl5mL)該水層，並以飽和的NaCl (2x40mL)沖洗所 結合的有機層，接著以水（2 X 40 mL )沖洗該有機層，通過Na2S04 乾燥該有機層並將之濃縮。使用EtOAc/己烷藉由管柱層析純化該 殘餘物，以產生中間產物134 (0.97 g，85%)。 4-烯丙基-2,5-二氯-Λ心羥基辛脒（135)。在室溫下將三乙胺 (7.4mL,0.053mol)逐滴地加至在EtOH (10mL)中的鹽酸羥胺 (3.2g，0.046mol)攪拌溶液中。加完之後，將該反應混合物在室 溫下攪拌1小時，然後加入在EtOH ( 15 mL)中的中間產物134 (1.5 g，0.007 mol )〇 —開始將該反應混合物在室溫下攪拌0.5小 時，接著將該反應混合物隔夜加熱至80 °C。在真空中濃縮該反應 混合物以移除EtOH，並以EtOAc萃取該反應混合物。以水以及飽 和的NaCl沖洗所結合的有機層，通過Na2S04乾燥該有機層，並 將之濃縮以產生中間產物135 ( 1.3g)，其不經進一步純化而在隨 後的反應中使用。 3-(4-烯丙基-2,5-二氯苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-«】 144978.doc • 280 - 201033206 吡啶-2-基)-l，2,4-噁二唑（136)。在室溫下將EDCMO ( 1.5 g， 0.0078 mol)以及 HOBT ( 1 g, 0.007 mol)加至在乾 DMF ( 10 mL ) 中的中間產物10( 1.4g，0.0053mol)攪拌溶液中，並攪拌1小時。 將中間產物135 (1.3 g，0.0053 mol)加至乾DMF (5 mL)中，並 進一步在室溫下攪拌0.5小時，接著加熱至100 °C ( 14小時）。 在真空中濃縮該反應混合物，將該殘餘物分隔於EtOAc以及水之 間。分離該相，並進一步以EtOAc萃取該水相。以飽和的NaCl φ 沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層並將之濃縮。使用

EtOAc/己烷而藉由管柱層析純化該粗產物，以提供爲白色固體的 中間產物136 ( 0.5 g，20%產率）。 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑【1，2-<|】吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烷-1，2-二醇。在室溫下將〇S〇4 (0.2 mL，0.1 Μ甲苯中溶液）以及NMO ( 1 mL)加至在丙酮：水（9 : 1，5mL)之混合物中的中間產物136 (0.5 g，l.〇5mmol)攪拌溶液 〇中。加完之後，在室溫下隔夜攪拌。以飽和的亞硫酸鈉溶液平息 該反應混合物’並繼續額外地攪拌45分鐘。過濾所產生的固體， 以水、然後以醚沖洗該固體，以產生爲白色固體的該標題化合物 (0.38 g，70% 產率）。4 NMR (400 MHz，DMSO-40 δ 9.29 (s，1H)， 9.22 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.80

(t，1H)，3.80 (m，2H)，2.45 (d，2H);針對 C19H12C13F3N403 之 MS (El)，發現 507 (MH+)。 144978.doc -281- 201033206 範例30 3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1,2,4-嚼二唑_3>*)苯基)丙烷小醇

3-(2,5-二氯 ~4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪嗤[1Π比陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烷-1-醇。在室溫下將BH3.DMS (0.4 mL, 4 mmol)逐滴地力口至乾 THF (5 mL)中的 3_(2,5_二氯· -4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-1 Μ咪哗司吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)苯基）丙酸（0.3 g，0.6 mmol)攪拌溶液中，該3-(2,5-二氯 -4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)-1从咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)苯基）丙酸是如同在範例20中所描述的來製備。加完之 後，將其加熱至80 °C(6 h)。在0 °C以MeOH，接著以2 N HCI 平息該反應混合物，並以EtOAc萃取該反應混合物。通過無水 Na2S04乾燥該有機層，並在真空中將其濃縮。使用50% EtOAc/❿ 己烷而藉由管柱層析純化粗化合物，以提供爲灰白色固體的該標 題化合物（0.050 g, 17% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDCI3) δ 8·6 (s，2Η), 8.2 (s，1Η)，7.6 (s，1Η), 7.5 (s，1Η), 3.8 (m，2Η)，2.9 (m，2H), 1.9 (m, 2H) ; MS (El)針對 的 MS 得 到 491(MH+) ; HPLC (96.67%)。 使用與範例30相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 144978.doc -282- 201033206 代（如同本文所描述的來製備）’以製備出4-(2,5-二氯-4-·[5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑Π，2_球比陡-2-基]-1，2,4-嚼二哩_3_基}苯基)丁 院-2-醇。MS (ΕΙ)針對 C2〇Hi4Cl3F3N4〇2 的 MS 得到 504.9 (MH+). 範例31 2-(2,5-二氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑,2-司吡啶_2_ 基)-1,2,4-噁二唑各基)苯氧基)乙醇。

2-(2,5-二氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑【1,2-爿啦陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)乙醇。在EtOH中（2 mL)結合如 範例13中所描述而製備出的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基) 咪唑(1,2峋吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚（150 mg，0.334 mmol)以及氫氧化鈉（20 mg，0.5 mmol)，並在室溫下攪拌1 h， ® 然後加入2-溴醋酸乙酯（58 mg，0_35 mmol)。將該反應混合物 加熱至80 °C (16 h)。反應完成後，以EtOAc稀釋該混合物， 以水及飽和的NaCI沖洗該混合物，以Na2S〇4乾燥，將其過濾， 並在真空中將其濃縮。藉由管柱層析純化該殘餘物（30:70 EtOAc /己烷），以產出該標題化合物（64 mg, 39%產率），2-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6·(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基)苯氧基)乙醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-於）δ 9_33 (s, 144978.doc -283 - 201033206 1Η), 9.07 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.79 (m，2H) ; MS (El)針對 Ci9H12CbF3N4〇3 的 MS 得到 493.0 (MH+)。 範例32 (3)-3-(2,5-二氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-那比啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3·*)苯氧基)丙烷-1,2-二醇

NaOH

(5)-3-(2,5-二氯斗(5-(8氯-6-(三氟甲基)咪唑【1，2-aJ吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3雀)苯氧基)丙烷-1,2-二醇。在EtOH中(2 mL) 結合如範例13中所描述而製備出的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟 甲基)咪哗[1,2-a]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基® (150 mg，0.334 mmol)以及氫氧化鈉（20 mg，0.5 mmol)，並在室溫下攪拌1 h， 然後加入（5)-3-氯丙烷-1,2-二醇（37 mg, 0.335 mmol)。將該反 應混合物加熱至80 °。（ 16 h ) 〇在反應完成後，以EtOAc稀釋 該混合物，以水及飽和的NaCI沖洗該混合物，以Na2S〇4乾燥， 過濾’並在真空中將其濃縮。以NH4〇Ac藉由預備的HPLC純化 該殘餘物，以產生（S)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇（50 mg, 29% 產率）。1H-NMR (400MHz, DMSO-尚 δ 9.33 (s，1H)， 9.06 (s, 1H),8.10(s, 1H),8.06 (s, 1H),7.55 (s, 1H),5.12(d, 1H), 144978.doc -284- 201033206 4.79 (m, 1 Η), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.50 (m, 2H) ; MS(EI)針對 C19Hi2CbF3N4〇4的 MS 得到 523.0(MH+)。 下述的化合物是使用與範例32相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代’該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 (2尺-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1,2-a]吡 參啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-尚 δ 9.33 (s，1H)，9.08 (s, 1H)，8.10 (s，1H)， 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.78 (t, 1 H), 4.25 (m, 1H)，4.16 (m, 1H)，3.86 (m，1H)，3.50 (t，2H) ; MS (El)針對 C19H12CI3F3N4O4 的 MS 得到 523.0 (MH+)。 (2S)-3-【(4_{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-螺二 哩-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙院-1,2-二醇。1H-NMR (400MHz， ❿ DMSO-砌 δ9·36(ηι, 1H)，9.09(s，1H)，8_18(d, 1H)，8.10(s，1H)， 7.55 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3_86 (m, 1H), 3.49 (t，2H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2BrCl2F3N4〇4 的 MS 得到 568·9 (M+H)。 (2R)-3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙焼_1,2_二醇。ih-NMR (400MHz， DMSO-ofe〉5 9.36(m, 1H)，9.09 (s，1H), 8.18 (d, 1H)，8.10 (s，1H)， 144978.doc -285 - 201033206 7.55 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H)，3.86 (m，1H)，3_49 (t，2H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2BrCl2F3N4〇4 的 MS 得到 568·9(Μ+Η)。 範例33 1 -(2,5-二氯+(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2-醇

1 -(2,5-二氯4-(5-(8-氯各(三氟甲基）咪唑【1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-螺二唑-3-基)苯氧基)丙院-2-醇。在Et〇H中（2 mL)結 合如範例13中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基) 咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)酚（150 mg，0.334 mmol)以及氫氧化鈉（20 mg，0·5 mmol)，並在室溫下攪拌1 h， 然後加入1-溴丙烷-2-醇（純度80%，TCI America，60 mg, 0.43 mmol) 〇將該反應混合物加熱至80 °C( 16 h) 〇在反應完成後， 以EtOAc稀釋該混合物，以水及飽和的Naa沖洗該混合物，以 Na2S〇4乾燥，過濾，並在真空中將其濃縮。藉由管柱層析純化殘 餘物（30 : 70 EtOAc /己烷）以產出1 -(2,5-二氯-4-(5-(8-氯各(三 氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2-醇（50mg，29% 產率）。1H_NMR(400MHz，DMSO-ofe)59_33 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.01 144978.doc -286- 201033206 (d，1H)，4.06 (m，3H)，1_20 (m，3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2CbF3N4〇3 的 MS 得到 507.0 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例33相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2-司吡啶-2-基]-1，2,4·噁二 ⑩唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1，1，1 -三氟丙烷-2-醇。MS (EI)針 對 Ci9H9BrCl2F6N4〇3 的 MS 得到 606·7 (M+H)。 1-[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-司吡啶 _2_ 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]丙烷-2-醇。1H-NMR (400MHz， DMSO-ofe) δ 9.34 (s, 1H), 9_06 (s，1H)，8·12 (s, 1H), 8.06 (s，1H), 4.97 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 1.23 (d, 3H) ； MS (El) 針對 Ci9Hi2Cl3F3N4〇3 的 MS 得到 506.1 (M_H)。 ❿ 4-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-爿吡啶-2- 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]-3-氧代丁酸。1H-NMR (400MHz，DMSO-妨 δ 12_90 (br s，1H)，9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.25 (s, 2H) 3.65 (s, 2H)。 範例34 3-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-碘-5-甲基咪哩[1，2-司吡啶-2·基)-1，2,4- 144978.doc -287- 201033206 噁二唑-3雀)苯基)丙酸

3-(5-氯-2-氟-4·(5-(6-碘-5-甲基咪唑[1，2-a】吡啶-2-基)-1,2,4- 噁二唑-3-基)苯基)丙酸叔丁酯(138)。在ΥΛΑ二甲基乙醯胺中結 合如上述範例2中所描述而製備的3-(5-氯-2-氟-4-(ΛΛ羥基甲脒 基)苯基)丙酸叔丁酯23 (100 mg, 0.316 mmol)、6-碘-5-甲基咪 唑[1,2_司吡U定-2-竣酸 137 (105 mg，0.348 mmol)、EDCI.HCI (66 mg，0_35 mmol)以及 HOBT (47 mg，0.35 mmol)，並於 100 °C加熱5 h。在反應完成後，將該混合物冷卻至室溫，以EtOAc 稀釋，以水及飽和的NaC丨沖洗該混合物’以Na2S〇4乾燥，過濾， 並在真空中將之濃縮。藉由管柱層析（15 : 85 EtOAc/己烷）純 化該殘餘物，以產出3-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-碘-5-甲基咪唑[1,2-刮吡 啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸叔丁酯138 (110 mg，60% 產率）。 3-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-碘-5-甲基咪唑[1，2 喇吡啶-2_ 基)-1,2,4-噁二唑-3_基)苯基)丙酸。將3-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-碘-5-甲基咪唑 [1，2-a]吡π定-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸叔丁酯138 (109 144978.doc •288· 201033206 mg, 0.187 mmol)於二氯甲烷（3.5 mL)中的30% TFA中攪拌 1.5 h。在反應完成後’移除溶劑並以醚硏製該殘餘物’以產出 3-(5-氯-2-氟-4-(5-(6-碑-5-甲基咪哩[1，2-司啦D定-2-基Η，2,4-嚼二 π坐-3-基)苯基)丙酸（87 mg，88% 產率）。1H-NMR (400MHz， DMSO-^) δ 12.33 (s, 1Η), 8.94 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.64 (t, 2H) ； MS (El) 針對 Ci9H13CFIN4〇3 的 MS 得到 525_0(MH+)。 φ 範例35 3_(5_氯1(5-(8-氰基-6-甲基咪唑[1,2-司吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸

8-氰基-6-甲基咪唑[1,2-爿吡啶-2-羧酸。使用與用於製備中 間產物10的類似方法，以2-氨基-5-甲基薛鹼甲腈替代中間產物 10中的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，以製備出中間產物139。 3-(5-氯·4_(5-(8-氰基-6-甲基咪唑[1,2-句吡啶-2-基)-1,2,4-噁 —*嗤-3-基)-2-氣苯基）丙酸叔丁醋（140)。將如上述範例 2中所描述而製備的3-(5-氯-2-氟羥基甲陳基)苯基)丙酸叔 144978.doc -289- 201033206 丁酯 23 (100 mg，0.316 mmol)、8-氰基-6-甲基咪哗[1，2-a]吡啶 -2-竣酸 139(95mg，0.47mmol)、EDCI.HCI(91 mg，0_47mmol) 以及HOBT(64 mg，0_47 mmol)結合於Λ/,ΛΑ二甲基乙醯胺(2 mL) 中，並於100 °C加熱5 h。在反應完成後，將該混合物冷卻至室 溫，以EtOAc稀釋該混合物，以水及飽和的NaCI沖洗，以Na2S〇4 乾燥，過濾，並在真空中將之濃縮。藉由管柱層析（30 : 70 EtOAc /己烷）純化該殘餘物，以產出3-(5-氯-4-(5-(8-氰基-6-甲基咪哗 [1，2-司吡啶-2-基)_1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯140 (74 mg，49% 產率）。 3-(5-氯·4-(5-(8-氰基-6-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸。將3-(5-氯-4-(5-(8-氰基-6-甲基咪唑 [1,2-a]吡啶-2-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯140 (74 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷（2_8 mL)中的 30% TFA 中攪 拌1.5 h。在反應完成後，移除溶劑並以醚硏製該殘餘物，以產出 3-(5-氯-4-(5-(8-氰基-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-2-氟苯基)丙酸（52mg，79%產率）。1H-NMR(400MHz， DMSO-i/5 ) δ 12.33 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.37 (s, 3H) ; MS (El)針對 C20H13CFN5O3 的 MS 得到 426.1 (MH+)。 範例36 3-(4-(5-(8-氯各(三氟甲基)咪唑[1，2-句吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 144978.doc -290· 201033206 唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)丙烷-1，2-二醇

4-(嫌丙氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(142)。將K2C03 (4.51 g， 〇 32.6 mmol)以及溴化丙烯（3.29 g，27.2 mmol)加至在無水丙酮 中的4-經基-3,5-二甲基苯甲腈141 (2.0 g，14 mmol)中。將該 反應混合物在室溫下攪拌72 h。過濾所產生的混合物，並在真空 中將該濾液濃縮至乾燥，以產出4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 142 (2.58 g，98.4% 產率）。 4-(烯丙氧基)-ΛΑ羥基-3,5-二甲基苄脒（143)。將三乙胺（9.76 g，96·5 mmol)加至在 EtOH (45 mL )中的鹽酸經胺（5.75 g, 82.7 ® mmol)中。在室溫下將該混合物攪拌30 min，然後加入溶解於 EtOH (50 mL)中的4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯甲腈142 (2·58 g，13_7 mmol)。將所產生的混合物於80 °C加熱2 h。在反應完 成後，在真空中移除溶劑並以EtOAc稀釋該殘餘物，以水及飽和 的Naa沖洗該殘餘物，以Na2S04乾燥，將其過濾並在真空中濃 縮，以產出4-(嫌丙氧基)_ΛΑ羥基_3,5_二甲基苄眯143 (2.96 g， 98·1% 產率）。 144978.doc -291 - 201033206 3-(4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯基)_5普氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-动啦旋-2雀)_1,2,4-1德二哇。在/ν,ΑΑ二甲基乙醯胺（15 mL) 中結合4-(¾丙氧基)-ΛΑ經基-3,5-二甲基节眯143 (500 mg，2.27 mmol)、8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-羧酸10 (661 mg, 2.50 mmol )、EDOHCI (479 mg, 2.50 mmol)以及 HOBT (337 mg, 2.50 mmol) ’並於100 °C加熱5 h。在反應完成後，將該混 合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋該混合物，以水及飽和的NaCI 沖洗’以Na2S04乾燥，並在真空中將其濃縮。藉由管柱層析（1 〇 : 90 EtOAc/己烷）純化該殘餘物，以產出3-(4-(嫌丙氧基)-3,5-二 甲基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二 唑 160( 192 mg, 18.8% 產率）。1H-NMR (400MHz, DMSO-flfe) δ 9.34 (t, 1Η), 9.03 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 2.34 (s, 6H) ； MS (El)針對 C21H16CF3N4O2 的 MS 得到 449.1 (MH+)。 3-(4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二 唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基)丙烷-1,2-二醇。將NMO (131 mg， 1.12 mmol)以及 Os〇4 (2.5 wt_% 於叔丁醇中，1〇 mg，0.04 mmol)力口至在丙酮與水之混合物（10 : 1 )中的3-(4-(烯丙氧 基)-3,5-二甲基苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-司吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑160 (100 mg，0.223 mmol)混合物中。將該反 應混合物在室溫下攪拌16 h。在反應完成後，以EtOAc稀釋該混 144978.doc -292- 201033206 合物，以水及飽和的NaQ沖洗該混合物，以Na2S〇4乾燥，並在 真空中將其濃縮。藉由管柱層析（50 : 50 EtOAc /己烷至75 : 25 EtOAc /己烷）純化該粗產物，以產出3-(4-(5-(8-氯-6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-司吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯氧基) 丙烷-1,2-二醇（78 mg, 72% 產率）。ih-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.34 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.30 (t, 2H), ® 2.35 (s，6H) ; MS (El)針對 C2iHi8CIF3N4〇4 的 MS 得到 483.0 (MH+)。 範例37 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丙氧基咪唑[1，2-爿吡啶-2雀)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸

3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丙氧基咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3雀)-2-氟苯基)丙隨丁酯（151)。將EDOHCI( 379 mg, 1.98 mmol )加至在 MM二甲基乙醯胺（5 mL)中之如上述所製備的中間產物150 (340mg，1_33mmol ) 144978.doc -293- 201033206 如上述範例 2中所描述而製備的3-(5-氯-2-氟-4-(ΛΛ羥基甲脒基)苯基)丙酸叔 丁酯 23 (420 mg, 1.33 mmol)溶液中。在室溫下將該混合物攪泮 1 h。將其加熱至 110 〇〇 並繼續攪拌 12 h。冷卻至室溫之後，加入水並以DCM萃取此混合物。結合該 萃取物，通過 Na2S04 乾燥該萃取物並將其濃縮。 進一步藉由管柱層析純化該粗中間產物151 〇 ❻ 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丙氧基咪唑[1，2-a]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二哗-3-基)-2-氟苯基） 丙酸。在 DCM 中（10 mL)以過量的TFA將所獲得的中間產物151處理2 h 。濃縮該混合物並於醚中混合成泥。以冷MeOH過濾以及沖洗 ，以產生3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丙氧基咪唑[1,2-司吡啶-2-基)-1, 2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸（107 mg, 17% 產率，通過兩個步驟）。1H-NMR (400MHz，DMSO-南δ 12_33 ❹ .(br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 4.56 (sep, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.33 (d, 6 H) ; MS(EI)針對 C2iHi7CbFN4〇4的 MS 得到 479.1 (MH+)。 144978.doc •294· 201033206 範例38 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-碘咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1，2，冬噁二唑-3-基)- 2-氟苯基)丙酸 ❹

3-(5-氯~4-(5-(8-氯-6·碘咪 t坐[1，2-碑 B比陡-2·基)-1,2,4-嚼二嗤-3-*)-2-氟苯基)丙隨丁酯（153)。將 EDCI.HCI(60 mg, 1.5 mmol)加至在 ΥΛΑ二甲基乙醯胺（5 mL)中的如上述所製備的 8-氯-6-碘咪哗[1，2-a]吡啶-2-羧酸 152 (64 mg, 0.20 mmol)以及如上述範例 2中所描述而製備的3-(5-氯-2-氟-4-(ΛΛ經基甲脒基)苯基)丙酸叔 • 丁酯23 ( 64 mg，0.2 mmol)溶液中。在室溫下將該混合物攪拌 1 h〇然後將其加熱至 110 °C 並繼續攪拌 12 h。冷卻至室溫之後，加入水並以 DCM 萃取 此混合物。結合該萃取物，通過Na2S〇4乾燥該萃取物並將其 濃縮。藉由管柱層析進一步純化，以產生3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-碘 咪唑[1，2-司吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2_氟苯基)丙酸叔丁酯 153 (32 mg，26% 產率）。 144978.doc -295- 201033206 3-(5-氯+(5-(8-氯-6顿咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3·*)-2-氟苯基)丙酸。在二氯甲烷（1〇 mL)中以過量的TFA將上述所獲得的中間產物153處理2 h。濃縮該混合物，並於醚中混合成泥。以冷MeOH過濾以及沖 洗，以產生 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-碘咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2_氟苯基)丙酸（18 mg，62% 產率）。1H-NMR (400MHz, DMSO-c/ff) δ 12.33 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) ； MS (El) 針對 Ci8Hi〇CbFIN4〇3 的 MS 得到 547.0(MH+)。 範例39 3-(5-氯各(5-(8-氯各(甲基磺醯基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二哩-3-基)-2-氟苯基)丙酸

3-(5-氯-4-(5-(8-氛_6_(甲基擴醯基)咪哩[1，2-a]吡陡-2-基)-1，2, 4-I壊二哇-3-基)-2-氟苯基)丙酸。在密封管中將 DMSO (2 mL)中的 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-碘咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二哇-3-基)-2-氣(苯基)丙酸叔丁酯 153 (150 mg, 0.25 mmol)、 •296· 144978.doc 201033206 甲垸亞磺酸鈉（40 mg，0.37 mmol)、脯胺酸（6 mg，0.05 mmol)以及Cul (5.0 mg, 0.025 mmol)的混合物加熱至 95 °C (12 h) 〇將該混合物冷卻至室溫，並藉由管柱層析純化。 在 CH2Cl2中以過量的 TFA 處理三級丁酯，以產生 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(甲基磺醯基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二口坐-3-基)-2-氟苯基)丙酸（1 mg, 產率 1%)。 1H-NMR ❿（400MHz, DMS〇-ofe)512.25(brs，1H), 9.38 (d，1H)，9.19 (s，1H), 8.12 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.65 (t，2H) ; MS (El)針對 Ci9Hi3Cl2FN4〇5S 的 MS 得到 499.0 (MH+)。 範例40 3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丁基咪唑【1，2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)-2-氣苯基)丙酸

144978.doc -297- 201033206 3-(5-氯4-(5-(8-氯-6-異丁基咪唑[1,2-句吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯(154)。將異丁基溴化鋅（0.5 μ 在THF中，1.8 mL)加至3-(5-氯-4-(5-(8氯-6-碘咪哩[1,2-司吡啶 -2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸叔丁酯 153(77 mg, 0.13 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (10nrig，0.014mmol)以及無水THF (5 mL)的攪拌溶液中。在室溫下隔夜攪拌該深色的混合物。以飽和 的氯化銨稀釋該反應混合物，並以EtOAc萃取。通過Na2S04乾 燥該有機層並將其濃縮。使用20/80 EtOAc/Hex以管柱層析純化· 粗產物，以產生3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丁基咪唑[1,2-司吡啶-2-基)-1,2,4-噁二哩-3-基)-2-氟苯»丙酸叔丁酯154 (15 mg, 22% 產率）。1H-NMR (400MHz, CDCb) δ 8.37 (s，1H), 7.91 (s，1H)， 7.87-7.85 (d, 1H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.00-2.96 (t, 2H), 2.61-2.58 (t, 2H), 2.50-4.48 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.99-0.97 (d，6H); MS (El)針對 C26H27Cl2FN4〇3 的 MS 得到 533 (MH+)。

3-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-異丁基咪唑【1，2-為吡啶-2-基)-1，2,4-噁 G 二唑-3-基)-2-氟苯基)丙酸。如同範例38，步驟3中所描述的以 TFA處理中間產物154，以產生該標題化合物（11 mg，82% )。 1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 8.94 (s, 1Η), 8.44 (s, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 2.93-2.90 (t, 2H), 2.64-2.61 (t, 2H), 2.48-4.47 (d, 2H), 1.19 (m, 1H), 0.90-0.88 (d, 6H) ; MS (El)針對 C22Hi9CbFN4〇3 的 MS 得到 477 144978.doc -298- 201033206 (MH+)。 ❹ 範例41 8-氯-2-{3-[2,5-二氯-4-({[(4/ί)-2,2-二甲基-1，3-二曝戊院斗基]甲基} 氧基)苯基Η，2,4-噁二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶

70 155 156

(^)-4-((4-溴-2,5-二氯苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二螺戊烷 (155)。將(5)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二螺戊院（33.6 g, 0.223 mol)、碳酸鉀（42_8 g，0_310 mol)以及溴化鈉（15.3 g， 0.149 mol)加至在 Ν,Ν-二甲基乙醯胺（496 mL)中的中間產物 70 (30 g， 0.124 mol)溶液中。將該反應物裝至回流冷凝器並在 氮 氣下加熱至 145 〇C (48小時）。在完成之後，將該反應物冷卻至室溫並過濾。 將該濾液緩慢地倒入包含水的分液漏斗中。以己院萃取該水層， 並分離該有機層，並以MgSCU乾燥該有機層。濃縮該有機層以 產出殘餘物，將該殘餘物在冷己烷中再結晶，以提供結晶的中間 144978.doc -299- 201033206 產物 155 (30_1 g，0.085 mol，67.9% 產率）。1H-NMR (400MHz, CDCIs) 5 7.60 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (dd, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)； .MS (El)針對 Ci2H13BrCl2〇3 的 MS 得到 357.0 (MH+)。 (勺-2,5-二氯-4-((2,2-二甲基-1,3-二噁戊院-4-基)甲氧基)苯甲 腈 （156) 。將在二甲基甲醯胺（40 mL)中的(/^)-4-((4-溴-2,5-二氯苯氧基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二 噁戊烷155 (5.0 g，14 mmol)以及銅（丨）氰化物（1·89 g，21.1 ⑩ mmol)於 150 °C 加熱 16 小時。在完成之後，濃縮該反應混合物，以H2〇稀釋該殘餘物 ，並過濾所產生的固體，並以醋酸乙酯多次潤洗該固體。以醋酸 乙酯萃取該濾液，然後以鹽水沖洗。結合該有機層，並通過 Na2S04乾燥該有機層，將其過濾並在真空中濃縮。在二氧化矽管 柱上以醋酸乙酯/己烷（15 : 85)而藉由快速層析（flash chromatography)純化該粗材料，以產出（Λ)-2,5-二氯-4-((2,2-❹ 二甲基·1,3_二噁戊烷-4-基)甲氧基)苯甲腈156 (2.8 g，66%產 率）。1H-NMR (400MHz，DMSO-洗)δ 8.20 (s，1H)，7.63 (s，1H)， 4.44 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 1.35 (s, 3H)，1.30(s，3H)。 二氯 ~4-((2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷 基）甲氧 基)-罐基苄脒（157) 〇將三乙胺（6·56 g，64_8 mmol)加至在乙 144978.doc -300- 201033206 醇（45 mL)中的鹽酸經胺（3.86 g，55.5 mmol)溶液，並在室 溫下攪拌30分鐘。加入溶解乙醇（55 mL)中的(外2,5-二氯 -4-((2,2-二甲基-1,3-二噁戊院_4_基)甲氧基)苯甲腈156(2.8 g，9.3 mmol )，並將該反應混合物於80。〇力口熱3.5小時。在真空中移 除該溶劑，並以醋酸乙酯稀釋該殘餘物，並以水以及鹽水沖洗該 殘餘物。結合該有機層，並通過Na2S〇4乾燥該有機層，將之過 濾在真空中濃縮，以產出（尺刁_2,5_二氯4-((2,2-二甲基-1,3-二噁 © 戊烷-4-基)甲氧基)-ΛΛ羥基苄脒157 (3.08 g, 98·8%產率）。 1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.52 (s, 1Η), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.15 (m, 3H), 3.80 (dd, 1H), 1.36 (s，3H)，1.31 (s，3H) ; MS (El)針對 Ci3Hi6Cl2N2〇4 的 MS 得到 335.1 (MH+)。 8-氯-2-{3-[2,5-二氯-4-({[(4Λ)-2,2-二甲基-1,3-二噁戊院-4-基] 甲基}氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6_(三氟甲基)咪唑[1,2-寧比 β 啶。將中間產物10 (2·43 g，9.18 mmol)以及Η3_二甲基氨基丙 基)_3·乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.76 g，9.21 mmol)加至二甘醇二甲 醚（40 mL)中的二氯-4-((2,2-二甲基-1,3-二噁戊烷-4-基)甲氧基)-ΛΛ羥基苄眯157 (3.08 g, 9.19 mmol)混合物中。將 該反應混合物於50。。加熱6小時。當藉由LC/MS完成該親合 時，接著將該反應混合物加熱至100 °C (8小時）。以醋酸乙酯 稀釋該反應物，以水以及鹽水沖洗該反應物。結合該有機層，通 144978.doc • 301 · 201033206 過Na2S04乾燥該有機層，過濾，並將之在真空中濃縮。藉由快 速層析（醋酸乙酯/己烷（20 : 80))純化該粗材料，然後以己烷 硏製該粗材料，以產出爲白色固體的8-氯-2-{3-[2,5-二氯 -4-({[(4^-2,2-二甲基-1，3-二噁戊烷-4-基]甲基}氧基)苯基Η，2,4-噁二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶（2_03 g，39.1% 產率）。1H-NMR (400MHz，DMSO-相 δ 9.34 (m，1H)，9.08 (s， 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.13 (dd, 1 H), 3.84 (dd, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) ; MS (El)針對 C22Hi6CI3F3N4〇4 的 MS 得到 563.0 (MH+)。

範例42-A (2外3-[(2,5-二氯_4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-爿吡陡_2- 基Η ,2,4-噁二唑-3·*}苯基)氧基]-2-羥丙基磷酸二氫鹽 以及 範例42-Β (5)-1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2询吡啶_2_ 基)-1,2,4-卩惡二哩-3-基)苯氧基)-3-經基丙烷-2-基憐酸二氫鹽

144978.doc •302- 201033206

8-氯-2-(3-{4-[({(45)-2-[(1，1-二甲基乙基)氧基】-2-氧化-1,3,2-二氧磷雜環戊烷4-基}甲基)氧基]_2,5_二甲基苯基}-1,2,4-噁二唑 ❿各基)-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-卓比陡（158)。在室溫下且在氮氣 中’將四異丙基磷醯二胺叔丁酯（174 mg，0.57 mmol)緩慢地加 至在四氫呋喃（3 mL)中以範例32中所描述而製備的(5)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基)苯氧基)丙院-1,2-二醇（200 mg，0.38 mmol)以及四唑（80 mg，1.14 mmol)的攪拌溶液中。在室溫下隔夜攪拌該反應混合 物。使用LC/MS以監控中間產物的形成。然後將該反應混合物冷 參卻至-40 °C並分次地加入間氯過氧苯甲酸（100 mg，0.57 mmol)。讓該反應混合物回溫至〇 °C，並在加入醋酸乙酯之前 將該反應混合物攪拌2小時。以亞硫酸鈉液體、飽和的NaHC〇3 以及鹽水沖洗該溶液。結合該有機層，通過Na2S〇4乾燥該有機 層，過濾並將其在真空中濃縮，以產出化合物158 (220 mg，90% 產率）。不經進一步的特徵描述或延遲而在下一個步驟中使用該 粗產物。 144978.doc •303- 201033206 (2 /^-3-[(2，5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1,2-a]tI比陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥丙基磷酸二氫鹽以及(5)-1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤Π，2_司吡陡-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-基丨苯氧基)-3-羥基丙烷-2-基磷酸二氫鹽。將化合物 158 (220 mg, 0.34 mmol)溶解於 4 N HCl/二B惡嫁（2 mL)中，並加入以及10 μ!_的水。將該混合物在室溫下攪拌72 小時。在醚中硏製該殘餘物，並過濾該固體，並藉由預備的HPL。 以NhUOAc純化該固體，以產出區域異構物’ 42-A以及42-B， 的1 : 1混合物（18 mg, 8.8%兩個異構物的結合產率）° 1H-NMR (400MHz，DMSO-洗 with D2〇) δ 9.27 (m, 1H), 9.01 (d， 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.32 (m, 0.5H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.94 (m, 0.5H), 3.83 (m, 1H), 3.62 (m, 1H) ; MS (El)針對 Ci9Hi3Cl3F3N4〇7P 的 MS 得到 600-9 (M-H)。 範例43 (1 /?)-2-[(4_{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哗[1,2-a]吡啶-2-基】-1,2,4-lS 二 唑-3雀}~2,5-二氯苯基)氧基Η -甲基乙基磷酸二氫鹽

144978.doc -304- 201033206

(^)-1-(4-(5-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑【1，2-爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3雀)-2,5-二氯苯氧基)丙烷-2-醇（160)。以類似於範例44 的方式而製備中間產物160 〇 (1Λ)-2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-爿吡啶-2-❹基Η，2,4·噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1_甲基乙基磷酸二氫 鹽。將中間產物160 (83.9 mg，0.152 mmol)加至在乙腈（3政 %，2_13 mL，0.912 mmol)中的四唑溶液中。加入二乙基亞磷醯胺 二叔丁酯（151 mg，0.608 mmol)，並將該溶、^^拌一小時。在 耗盡中間產物160後，將該反應物冷卻至〇。。，並分批地加入 3-氯過氧苯甲酸（104 mg, 0.608 mmol)。將該反應物回溫至室 溫。30 min之後’以EtOAc稀釋該反應混合物，並以NaHC03 ❹沖洗該反應混合物。分離該層，並以EtOAc將該水層沖洗2次。 結合所有的有機層，以MgS04乾燥該有機層，並將其濃縮，以產 生粗中間產物15Θ，然後將該粗中間產物159溶解於4 N HCI/二 噁烷溶液（1 mL)以及H2〇（15 μΐ_)中。在室溫下將該反應物攪 拌1.5小時’在攪拌完1.5小時後，將該反應物加至醚中，以產 出一固體。在真空中移除該溶劑，並以NhUOAc藉由預備的HPLC 純化所產生的固體，以產出該標題化合物（18_4mg，19%產率）。 1H-NMR (400MHz, DMSO-o^) δ 9.31 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 8.10 144978.doc - 305- 201033206 (s, 1H)，8.05 (s，1H)，7.50 (s，1H)，4.46 (m，1H)，4.28 (m，1H)， 4.12 (m, 1H)，1_30 (d, 3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi3BrCl2F3N4〇6P 的 MS 得到 630.9 (M-H)。 下述的化合物是使用與範例43相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 (15)-2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-s]吡啶-2-❿ -1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1-甲基乙基憐酸二氫 鹽。1H-NMR (400MHz，DMSO-勒 δ 9.31 (s，1H), 9.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 1H)，4.12 (m, 1H)，1.30 (d，3H) ; MS (El)針對

Ci9Hi3BrCl2F3N4〇6P 的 MS 得到 630.9 (M-H)。 (1 Λ)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-司吡 Π定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1-甲基乙基磷酸二氫鹽。❹ 1H-NMR (400MHz, DMSO-洗）δ 9.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1Η), 7.97 (s, 1Η), 7.48 (s, 1H), 4.45 (m, 1 Η), 4.28 (m, 1Η), 4.09 (m，1Η)，1.29 (d，3Η) ; MS (ΕΙ)針對 Ci9H13CI3F3N4〇6P 的 MS 得到 585.0 (M-H)。 (1 S)-2-[(2,5-二氯-4·{5-[8-氯-6_(三氟甲基)咪哗[1,2-aJ 吡 D定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1-甲基乙基磷酸二氫鹽。 144978.doc -306· 201033206 1H-NMR (400MHz，DMSO-砌 δ 9.28 (s，1Η)，9·03 (s, 1H)，8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 1.29 (d, 3H) ; MS (El)針對 C19Hi3Cl3F3N4〇6P 的 MS 得到 585.0 (M-H)。 範例44 (2 5)-1 -[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基Η ,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基】丙烷-2-醇

(2S)-1-[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1,2-司吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基I丙烷-2-醇。將範例 13中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑(1，2_句 卩比陡-2-基）-1,2,4-嗯二嗤-3-基）酣（1.0 g，2.0 參 mmol)溶解於THF (3 mL)中，接著加入1 M NaOH (2 mL， 2 mmol)以及(S)-氧化丙嫌（580 mg, 10 mmol)。將該反應 混合物方令 35 °C 攪拌 5 天。將其冷谷卩至 室溫並以 EtOAc 稀釋。分離該層，並以 H2〇 以及 鹽水沖洗該有機相。通過Na2S〇4乾燥該EtOAc溶液，並將其 濃縮以產生，藉由快速管柱 層析純化該粗產物，以產生該標題化合物（750 mg, 73% 產率）。1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.33 (m，1H)，9.07 144978.doc -307- 201033206 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.06 (m, 3H)，1.21 (d，3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2CI3F3N4〇3 的 MS 得 到 507.0 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例44相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 1 _[(2,5_ 二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基）氧基]-3-氟丙烷-2-醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe ) δ 9.33 (s, 1Η), 9.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.48 (m, 1H)，4.25 (d，2H)，4.13 (m，1H) ; MS (El)針對 C19HiiCI3F4N4〇3 的 MS 得到 525.0 (MH+)。 (2+1 -[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇。1H-NMR (400MHz， DMSO-ofe) δ 9.33 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.00 d, 1H), 4.06 (m, 3H), 1.21 (d, 3H) ； MS (El)針對 C19Hi2CI3F3N4〇3 的 MS 得到 507_0(MH+)。 1 -[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3-(甲基氧基)丙烷-2-醇。 1H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.33 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.11 144978.doc -308- 201033206 (s, 1Η), 8.07 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.01 (m, 1H)，3.45 (m，2H), 3.31 (s，3H) ; MS (El)針對 C20H14CI3F3N4O4 的 MS 得到 537.0 (MH+)。 3-[(2,5-二氯_4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-爿吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基-2-甲基丙酸 1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.33 (m，1 Η), 9.07 (s，1H)，8.08 (s，1H)， 8.07 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 1.36 (s, 3H) ； MS (El) ❿針對 C2〇Hi2Cl3F3N4〇5 的 MS 得到 551 _0 (MH+)。 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-司吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基-2-甲基丙酸甲酯。 1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.33 (m, 1Η), 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.43 (s, 3H) ; MS (El)針對 C21H14CI3F3N4O5 的 MS 得到 565.0 (MH+)。 ❹ （25)-1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-爿吡啶-2- 基]-1,2,4_噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-醇。1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.61 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (ds, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (dt, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 1·35 (d，3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2BrCl2F3N4〇3 的 MS 得到 552.9 (M+H)。 H(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 144978.doc 309- 201033206 唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-醇。1H-NMR (400 MHz， CDCIs) δ 8.61 (m, 1Η), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (dt, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 1.35 (d, 3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2BrCI2F3N4〇3 的 MS 得到 552.9 (M+H)。 (2/^-H(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基）咪唑[1，2Θ 吡啶-2_ 基]_1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基】丙烷醇。1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.61 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (dt, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 1.35 (d，3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi2BrCl2F3N4〇3 的 MS 得到 553.0 (M+H)。 範例45 3-[(2,5-二氯·4>{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-aj 吡啶-2-基】-1,2,4-噁二嗤-3·*}苯基)氧基Η ,1，1 -三氟丙烷-2-酮

3-【(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基Η，2,4·噁二唑-3-基}苯基)氧基三氟丙烷-2·醇（161)。將 範例13中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 144978.doc • 310- 201033206 (1,2-a)吡啶-2-基)·1,2,4-噁二唑各基）酚（ 500 mg，1.0 mmol)以及 1,1,1-三氟-2,3-環氧丙烷（560 mg, 5.0 mmol)混合於 THF(2 mL)以及 1 M NaOH(1 mL, 1_0 mmol)中。將所產生的溶液於60。。攪拌12 h。之後將其冷卻至 室 溫’以EtOAc萃取該混合物。以水以及鹽水沖洗該有機相。結 合該有機層並通過Na2S〇4乾燥。移除該溶劑並藉由快速管柱層 ❹析純化，以產生161 (700 mg，62%產率）。1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.34 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d，1H)，7.67 (s, 1H), 6.82 (m, 1H)，4.49 (m, 2 H), 4.37 (m, 1H) ; MS (El)針對 Ci9H9Cl3F6N4〇3 的 MS 得到 561.0 (MH+)。 3-[(2,5-二氯·4·{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基】-1,2,4-噁二唑-3_基}苯基)氧基】-1,1,1-三氟丙烷_2_酮。將 161(100 mg, 0.18 mmol)溶解於 THF (2 ❿ mL)中，將戴斯馬丁氧化試劑（15 wt%在DCM中，1_5 mL, 0.53 mmol)溶液加入該THF中。將所產生的混合物於室溫攪拌4 h 〇移除該溶劑，並藉由快速管柱層析純化該殘餘物，以產生該 標題化合物（36 mg，37% 產率）。1H-NMR (400MHz， DMSO-ofe) δ 9.33 (m, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, 1H)，7.62 (s，1H)，7.50 (s，2H), 4.32 (s，2H) ; MS (El)針對 144978.doc -311 - 201033206

CighbCbF^AOs 的 MS 得到 559.0 (MH+)。 範例46 (15)-2-[(2,5-二氯 4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶 _2_ 基Η，2,4-噁二唑-3~基}苯基)氧基Η -甲基乙基硫化氫

(15)-2-[(2,5-二氯~4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪_1,2-為吡啶❹ -2-基]-1,2,4-噁二唑各基}苯基)氧基】-1-甲基乙基硫化氫。將 NaH (60%，60 mg，1.5 mmol)加至在 1 : 1 THF/DMF (4 mL)中如範例13所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑(1,2-冷吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚（500 mg，1.0 mmol)溶液中。將所產生的溶液於室溫攪拌15 min 〇然後力口入 (S)-1,2-丙二醇環硫酸鹽（276 mg, 2.0 mmol) 〇將該反應混合物於室溫攪拌 2 〇 h。過濾並藉由 HPLC 純化，以產生該標題化合物（50 mg，8.5% 產率）。1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.33 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.45 (m, 1H)，4.28 (m，2H)， 1.31 (d，3H) MS (El)針對

CwHuCbFsAOeS 的 MS 得到 587.0 (MH_)。 範例47 144978.doc •312- 201033206 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-a]吡啶-2-基Η ,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1 -醇

?Η ^νη2 COOH

MeOH,回流 2h ?H k^NH3CI COOMe 161

(Boc)2〇. EtsN THF OH ^oc k^NH COOMe 162

COOMe 163

中間產物112 DMP，甲苯’ p-TSA 回流4h ^MeOH 室溫20 min TPP, DIAD, THF 室溫,48 h

2-氨基-3-羥基丙酸甲酯鹽酸鹽類（161^在10 min的期間

內，在N2氣下於室溢將乙醯氯（57.5 mL，806 mmol)逐滴地加 至攪拌的MeOH (375 mL)中。將該溶液進一步攪拌5 min，然 後一次加入固體D，L-絲胺酸（30 g, 286 mmol) ’並將該溶液緩 慢地加熱至回流。繼續回流2 hr，然後讓該溶液冷卻至室溫，並 在減壓下移除該溶劑，以產生43 g的爲白色結晶固體的粗產物 161，其不經進一步純化而使用。 2-(叔丁氧基幾基氨基)-3-羥基丙酸甲酯（162)。在1 hr的期 間內，於〇0C將重碳酸二叔丁酯（35.13g，161.1 mmol)逐滴地 加至 161 (43 g, 275.6 mmol) THF (246 mL)以及三乙胺（34.4 mL，247 mmol)的攪拌溶液中。額外攪拌10 min之後，移除冰水 浴，並將該懸浮液在室溫下攪拌14 h，然後進一步於50 °C力口溫 144978.doc -313· 201033206 3 h °在減壓下移除該溶劑’並將該殘餘物分隔於二乙醚（200 m|_ ) 以及飽和的碳酸氫鹽水溶液（250 mL)之間。以三次的150-mL 二乙醚萃取該水相。以無水硫酸鈉乾燥所結合的有機相，並在減 壓下將其濃縮，以產生25 g的爲無色油狀的162，其不經進一 步純化而使用。 4-甲基2,2-二甲基螺唑陡-3,4-二羧酸3-三級丁酯（163)。將 2,2-二甲氧基丙烷（13mL，106mmol)以及/>TSA (0.12g)加 至在甲苯（250mL)中的162 (25g, 114.15mmol)溶液中。將⑩ 所產生的溶液回流4 h。完成之後，在減壓下移除該溶劑。將水力口 至剩餘的量中，並將其以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥所結 合的有機相，並在減壓下將之濃縮以及層析（EtOAc:己烷1:9 )， 以產生21 g的爲淡黃色油狀的163。該產物不經進一步純化而 使用。 4-(羥甲基)-2,2-二甲基噁唑啶-3-羧酸叔丁酯（164)。在20 min的期間內，於0 °C將LiBH4 (3.56 g，163.40 mmol)分批地❹ 加至在THF中的（520mL)以及MeOH (30mL)中的163 (21 g，81.1 mmol)攪拌溶液中，並當TLC分析顯示該醇類164完 全形成時，將該懸浮液額外地攪拌20 min 〇將該反應混合物冷卻 並加入冰水攪拌10 min 〇移除溶劑，加入水’並以EtOAc萃取該 混合物。以無水硫酸鈉乾燥所結合的有機層，並在減壓下將其濃 縮。層析該粗化合物（EtOAc :己烷1 : 19)，以產生化合物164 144978.doc •314- 201033206 (16g，86% 粗產率）。 4-((5-氯·4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2-与吡啶-2-基)-1,3,4-噻二哇-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)-2,2-二甲基噁唑陡-3-竣 酸叔丁酯（165)。將 PhsP (0.88 g，3.33 mmol)加至在THF (10 mL)中的中間產物 112 (1.0 g，2.22 mmol)以及 164 (0.56 g，2·4 mmol)的攪拌溶液中，並將該反應物冷卻至0 〇C。將DIAD( 0.674 g，3_33 mmol)逐滴地加至該反應混合物中，並在10 min後將其 ❹溫度回升到室溫。之後將該反應物攪拌48 h。完成之後，在真空 中移除溶劑，並加入二乙醚以沉澱出爲白色固體的該產物，將該 白色固體過濾，以醚沖洗並將之乾燥，以產生化合物165(0.65 g，44%產率），其本身在下一個步驟中使用。 氨基-3-[(5-氯·4·{5-【8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基】-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基】丙烷-1-醇。將化合物165 (0.65 g，0.98 mmol)溶解於在0。(：冷卻的TFA : DCM (3 : 參 7, 20 mL)混合物中，然後將反應混合物於室溫攪拌2 h。在減壓 下移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化該化合物，以產生2-氨基 -3-[(5-氯-4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-噻 二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇（0.1 g，20%產率）。 1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.32 (s, 1Η), 8.91 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.18 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.47 (t, 1H), 4_39 (m，2H)，3_68 (m，3H) ; MS (El)針對 Ci9Hi3Cl2F4N5〇2S 的 144978.doc •315- 201033206 MS 得到 522 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例47相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。 (2/^-2-氣基 _3-[(5_ 氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡 啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。1 H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.23 (br s, 3H),❹ 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.67 (m, 3H). MS(EI)針對 C19H13CI2F4N5O2S 的 MS 得到 522.0 _+)。 (25)-2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6·(三氟甲基)咪哩[l,2-a][I比 啶-2-基]_1,3,4_噻二哩-2-基}-2-氟苯基)氧基】丙院-1-醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-呦 δ 9_35 (s，1H)，8.93 (S，1H)，8.31 (Br. s，2H)， 8.22-8.19 (d，1H)，8.01 (s，1H)，7.69-7.67 (d, 1H)，5.5 (Br. s, 1H)，❹ 4.46-4.43 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.71-3.67 (m，1H)，3.59 (m，1H). MS(EI)針對

Ci9Hi3CbF4N5〇2S 的 MS 得到 522.0 (MH+)。 (2尺-2母基-3·[(2,5-二氯-4_{5_[8_氯-6-(三氟甲基）咪卩坐[1,2-a] 吡啶-2-基]-1,3,4,二唑_2_基}苯基）氧基]丙小醇。1H_NMR (400MHz, DMSO-ofe) 5 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 144978.doc •316- 201033206 8.19 (brs, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.40 (m> 2H)，3_75 (m, 2H), 3_62 (m，1H)。針對 Ci9Hi3Ci3F3N5〇2s 的 MS(EI)得到 537.8 (MH+)。 2-氨基-3-[(5-氯-2-fluoro-4-{5_[7-(三氟甲基）咪唑[1,2-a]吡陡_2_ 基]-1,3,4-噻二哩-2-yl}苯基）氧基]丙-1-醇鹽酸鹽。1H-NMR (400MHz, TFA) δ 9.00 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.35 (d, 1H)，5·00 (m，2H)，4·72 (m，2H), 4.51 (m, 1H)。 ❹針對 C19HMCIF4N502S 的 MS(EI)得到 488.1 (MH+)。 範例48 H(2,5-二氯>4-{5-[8-氯_6_(三氟甲基)咪唑2_爿吡陡_2_基]，2,4_ 噁二唑-3·*}苯基)氧基】各羥丙-2.

OTBS

1-(叔丁基二甲基砂基氧基)-3-(2,5-二氯~4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪嗤[1，2-s]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2-醇 (166)。於40 X 將TBSCI (0.165 g 1·1 mmol)加至在乾 DCM 144978.doc -317· 201033206 中如範例14中所描述而製備的3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯各(三氟甲 基)咪π坐[1，2_a]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-1，2-二 醇(0.48 g, 0.919 mmol)、咪哗(0.187 g，2.75 mmol)以及 DMAP (0.44 g)的攪拌溶液中，並將該反應混合物於室溫攪拌3 h。加 入水，並在DCM中萃取該反應混合物。通過MgSCU乾燥該有機 層，將之過濾、濃縮並層析（50% EtOAc ’己烷）以提供（0.2 g， 34.48%)的純化合物166。 1-(叔丁基二甲基矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-卓比啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷！酮 (167)。將加至在DCM中的166 (0.2 g，0_315 mmol)攪拌溶液 中，並將該反應混合物於室溫攪拌12小時。以1 : 1的硫代硫酸 鈉以及碳酸氫鈉水溶液鹼化該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取該 反應混合物。通過MgSCU乾燥該有機層，將其過濾並濃縮，以獲 得0.15 g的爲粗產物的167，其本身在下一個步驟中繼續使用。 1 -[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基Η ,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3-羥丙-2-酮。將在TFA :水 (9: 1, 10 mL)中的 167 (0.15 g，0.23 mmol)反應混合物於室 溫攪拌1 h。移除該溶劑，並將該粗量提交至預備的HPLC，以獲 得爲純化合物的1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[彳,2-司 吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3-羥丙-2-酮（〇.〇2 g， 17% 產率)。1H NMR (400 MHz，DMSO-ofe) δ 9.4 (s, 1H)，9.1 (s， 144978.doc -318- 201033206 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.3 (s, 2H)； MS(EI)針對 C19H10CI3F3N4O4 的 MS 得到 521 (MH+)。 範例49 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基Η，2,4-噁二唑-3·*}苯基)氧基]-2,2-二氟丙烷-1.

3-(4-(3-(叔丁基二甲基矽基氧基)-2,2-二氟丙氧基)-2,5-二氯 苯基)-5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二嗤 (168)。於室溫將DAST (2.5 mL)加至在DCM (20 mL)中的 167( 0.5 g，0_79 mmol)攪拌溶液中，並將該反應混合物攪拌3 h。 之後，以NaHC03溶液將其平息並以DCM萃取。通過MgS04 ® 乾燥該有機層，將其濃縮，以獲得0.530 g的爲粗產物的168， 其本身在下一個步驟中繼續使用。 3-【(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2- 基】-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2,2-二氟丙烷-1-醇。將在 TFA :水（9 : 1, 20 mL)中的 168 (0.40 g, 0.6 mmol)反應混 合物於室溫攪拌3 h 〇移除溶劑並將該粗量移至該預備的HPLC， 以獲得爲純化合物的3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 144978.doc •319- 201033206 [1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2,2-二氟丙烷-1-醇（0.1g，31% 產率）。iHNMR(400MHz，DMSO-i^)5 9.4(s， 1H), 9.0 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 5.8 (bs, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.8 (t, 2H) ; MS (El)針對 Ci9HioCbF5N4〇3 的 MS 得 到 543 (MH+)。 範例50 3-【(2,5-二氯-4_{5-[8·氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-司吡啶-2-基Η，2,4_ 噁二唑-3»基}苯基)氧基】-2-甲基丙烷-1，2-二醇

1-(叔丁基二甲基矽基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷 -2-醇（169)。於 〇 X 將在THF (0.42 mL)中的 3 M CHsMgBr 溶液逐滴地加至在DCM中的化合物167 (0.4 g, 0.63 mmol)攪 拌溶液中，並將該反應物於0 X攪拌1 h，在這之後以氯化銨溶 液，接著以鹽水將其平息。通過Na2S04乾燥該有機萃取物，將 其過濾並濃縮。以戊烷沖洗所產生的固體，以產出0.410 g的爲 固態化合物的169，其不經進一步純化而在下一個步驟中使用。 3-1(2,5-二氯·4>{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2- U4978.doc •320· 201033206 基】-1,2,4-噁二唑各基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1,2-二醇。將化合 物169 (0.41 g，〇_63 mmol)溶解在DCM中（2 mL)並將其冷 卻至〇。〇，加入5 mL的TFA/DCMC1 : 1)並於〇 〇C攪拌5 min， 之後於室溫攪拌1 h。在減壓下移除溶劑，並藉由預備的HPLC純 化該化合物，以產生（0_15 g，45%)爲白色固體的3·[(2,5-二氯 -4_{5-[8-氯-6·(三氟甲基)咪哩[1，2-沒]吡陡-2-基Η，2,4-噁二嗖-3-基} 苯基)氧基卜2-甲基丙院-1，2-二醇。1H NMR (400 MHz, DMSO-砌 ❹ δ 9.4 (s，1H)，9.1 (s，1H)，8.1 (s，1H)，8.0 (s，1H)，7.6 (s，1H)，4.1 (d, 1 Η), 4.0 (d, 1 Η), 3.5 (d, 1 Η), 3.4 (d, 1 Η), 1.2 (s, 3H) ； MS (El) 針對 C20H14CI3F3N4O4 的 MS 得到 537 (MH+)。 範例51 2-[(2,5-二氯 >4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪1^[1,2-aJ 吡啶-2-基Η，2,4-噁二唑-3-¾}苯基)氧基】丙烷-1,3-二醇

5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a】吡啶-2-基)-3-(2,5-二氯 -4-(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑（170)。將三 苯基膦（1.2 g，4.44 mmol)加至在THF (15 mL)中如範例13 144978.doc -321 · 201033206 中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑(1，2-爿 吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚以及2-苯基-1,3-二噁烷：醇 (0.6 g，3.33 mmol)的攪拌溶液中，並將該反應物冷卻至〇 X。 將DIAD (0.9g，4.44mmol)逐滴地加至該反應混合物，並在10 min後將該溫度回升至室溫，隨後攪拌48 h。在真空中移除溶劑， 並加入二乙醚以沉澱出白色固體的該產物，將該產物過濾，以醚 沖洗並乾燥，以產生化合物170 (0.7g)，其本身在下一個步驟 中使用0 2-[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,3-二醇。於室溫將2 N HCI( 17.5 mL)加至在 THF( 17_5 mL)中的 170( 0.7 g, 1 ·14 mmol) 攪拌溶液中，並將該反應混合物隔夜攪拌。之後，以飽和的K2C〇3 及NaHC〇3溶液鹼化該反應物。以氯仿萃取該反應物。通過 Na2S04乾燥該有機萃取物，將其過濾、濃縮，並藉由預備的HPLC 純化，以提供2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2呦吡 啶_2_基]_1,2,4_噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,3-二醇（0.065 g, 11% 產率）。1HNMR(400MHZ，DMSO-C/6T)6 9.4(S，1H),9.1(S， 1H), 8.1 (d, 2H) 7.8 (s, 1H), 4.8 (bs, 2H), 4.6 (m, 1H), 3.6-3.88 (m，2H) ; MS (El)針對 C19H12CI3F3N4O4 的 MS 得到 523 (MH+)。 144978.doc • 322- 201033206 範例52 P£)-3-(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-aJ 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-*}苯基)丙-2-嫌酸

(Ph)3PCHCOOC2H5 甲苯,110 °c,3h

F3C 173 〇

® ⑹-3-(3-氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-aJ毗啶_2- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酸乙酯（174)。以如同範例5之 中間產物40中的相同方式，以適合的試劑替代，而合成醛類 173。將在甲苯（20 mL)中的醒類 173 (1.0 g, 2.34 mmol)以 及(乙氧基擬基亞甲基)-三苯基膦（2.5 g，7·4 mmol)溶液回流3 h。 將反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋並以水以及鹽水沖洗。通過 Na2S〇4乾燥該有機層，將其過濾、濃縮以及層析（EtOAc :己烷 ⑩ 1:9)，以提供爲白色固體的174 (0_6 g，52%產率）。 (2£)-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙_2-烯酸。將2 1^1_1〇1~|(0.65阳1_) 水溶液加至在EtOH (3 mL)中的174 (0·25 g，0.5 mmol)的攪 拌溶液中，並將該反應混合物於室溫攪拌12 h。將該反應混合物 冷卻至〇 °C，並以1 N HCI中和。將所沉源出的白色固體過濾、 以異丙醇沖洗並將之乾燥，以產生（2£)-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 144978.doc -323- 201033206 氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙-2-烯酸 (005g，22%產率）。1HNMR(400MHz，DMSO-相δ9·3(s， 1H), 9.1 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (d, 1H)，6.8(d，1H) ; MS(EI)針對 Ci9H9Cl2F3N4〇3 的 MS 得到 469 (MH+)。 使用與範例52相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出下述化合物。 (2£)-3-(5-氯-4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-司吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基）丙-2-烯酸。1H-NMR (400MHz， DMSO-de ) δ 12.82 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.62 (2, 1H), 6.84 (d, 1H) ； MS (El)針對 C19H8Ci2F4N4〇3 的 MS 得到 485(MH-)。 範例53 3-[(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基]-1，2,4-噁二 唑-3·基}苯基)甲基】-1，2,4-噁二唑·5(4/ή-酮

ΝΗ2ΟΗ.Ηα, Et3N 酒精，80°C，2h

2-(3-氯斗(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-司吡淀-2-基)-1,2,4-噁二嗤-3-基)苯基)乙腈（175)。於室溫將NaCN (0.546 g，11.5 144978.doc •324· 201033206 mmol)力口至在DCM :水（1 : 1) (30mL)中的45 (2.0g，3.7 mmol)的攪拌溶液中，該45是如同範例7中所描述而合成，並 將其攪拌20 h。加入DCM，並以NaHCCb溶液沖洗所產生的混 合物。通過Na2S〇4乾燥該有機層，將其過濾，濃縮以及層析 (EtOAc/己烷 3 : 7)，以產生 175 (0·7 g，43 %產率）。 2- (3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-司吡陡-2·基)_1，2,4-噁二哇-3-基)苯基)-Λ^羥基乙脒（176)。將三乙胺（1.33 mL，9.5 ❹ mol)緩慢地加至鹽酸羥胺（0.572 g，8.2 mol)的乙醇溶液（7 mL ) 中，並將該混合物在室溫下攪拌1 h。加入化合物175( 0.6 g，1.36 mole)，接著在室溫下攪拌0.5 h，然後加熱至80 °C (2 h)。 在真空中濃縮該反應混合物，以移除乙醇，並以醋酸乙酯萃取。 以水以及鹽水沖洗所結合的有機部分，通過Na2S04乾燥該有機 部分，並將其濃縮，以產生176 (0.15 g)。

3- [(3-氯-4~{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪哗[1，2-a] π比旋-2-❹基Μ，2,4-®一嗤-3-基}苯基)甲基]-1,2,4-嚼二哩-5(4/^-酬。將CDI (0.068 g，0.42 mmol)加至在THF(5 mL)中的 176(0.1 g, 0.212 mmol)的攪拌溶液中，並將該反應物於室溫攪拌15 min，接著 回流15 h。在減壓下移除溶劑，加入水，並將其以EtOAc萃取。 以鹽水沖洗有機相，通過Na2S〇4乾燥，將其過滤、濃縮，並藉 由預備的HPLC純化該粗量，以產生3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟 甲基)咪哩[1，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基】-1，2,4- 144978.doc -325- 201033206 噁二唑-5(4H)-酮（0.03 g, 29% 產率）。ih NMR (400 MHz， DMSO-砌 δ 12.4 (s，1H)，9·4 (s，1H)，9.0 (s，1H)，8.1 (m，2H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 4_1 (s, 2H) ; MS (El)針對 Ci9H9Cl2F3N6〇3 的 MS 得到 497 (MH+)。 範例54 3-(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2啕吡啶-2-基】-1,2,4-噁二 唑-3~基}苯基)-1，2,4-噁二唑酮

3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-司吡啶-2-基)-1,2,4_噁 二唑-3-基)苯甲醯氯（177)。將如同範例6中所描述而合成的42 (0.5 g，1.1 mmol)以及 SOCI2 (2 mL)攪拌混合物於 80 °C 回 流3 h。移除溶劑以獲得黏稠油狀的177 (0.51 g)，其本身不經 任何純化而繼續使用。 3-氯·4-(5-(8-氯·6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二唑-3-*)苯醯胺（178)。於-20 °C 將在 EtOAc( 10 mL)中的 177 (0.51 g, 1.1 mmol)的攪拌溶液以NH3氣泡通過2 h。讓該反應 144978.doc •326· 201033206 混合物攪拌1 h，以從該反應物揮發掉氨。在減壓下移除溶劑。獲 得呈棕色的固體，將其過濾以及以水沖洗，以獲得178 (0.3 g， 63%產率）。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二嗤-3-基)苯甲腈（179)。將在 POCb (10 mL)中的 178 (1 g， 2·26 mmol)攪拌溶液於110回流15 h。完成之後，在減壓下 移除POCI3 ’並以EtOAc稀釋。以液體NaHC〇3沖洗有機相， ❹通過Na2S〇4乾燥該有機相並將之濃縮，以獲得爲呈棕色油狀的 179 (0.7g，73_68% 產率）。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-司吡啶-2-基)-1，2,4-嚼 二唑-3-基)-/V:羥基节眯（180)。將三乙胺（1·84 mL，13 2 mm〇|) 加至在乙醇中的（10 mL)鹽酸羥胺（0.8 g，11.58 mmol)的攪梓 溶液中’並將其於室溫攪拌30 min，然後加入179 (0.7 g, 1.65 mmol )，並將該混合物於室溫進一步擾梓2〇 min。將該反應混合 ❿物加熱至90 °C (3 h )。該反應完成後，在真空中移除溶劑。將 該殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以水沖洗，通過硫酸鈉乾燥，並 將之在真空中濃縮，以提供爲白色固體的18〇(0.6 g，70%產率）。 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a】吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5(2咔_酮。將。〇丨（0.4449,2.7 mmol)力口至在THF (10 mL)中的 180 (0.5 g，1.09 mmol)的攪 拌溶液中，並將之回流5 h 〇移除溶劑並加入水。以EtOAc萃取 144978.doc -327· 201033206 該水層。通過Na2S04乾燥有機層，將其過濾並濃縮。從乙腈結 晶出所獲得的固體，以獲得爲棕色固體的3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三 氟甲基)咪唑[1，2-司吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-1，2,4-噁二 唑-5(2H)-酮（0.35 g，67.30% 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ 9.4 (s，1H)，9.1 (s，1H)，8_0 (m，4H) ; MS (El)針對 Ci8H7CI2F3N6〇3 的 MS 得到 483 (MH+)。 範例55 3-氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-為吡啶-2-基Η ,2,4-噁二唑 -3销苯丙胺酸

CIV^V^V0H °°η0·HCI· MeC|H Ϊ| H0U181。 50〇C.2h ^ HO

182

183

NH2OH.HCI, Et3N 乙酵，80 〇C, 2 hH0' 二黑干 p取at, tt3N， DCM, -78 °C to rt p3〇〇2s〇*

Zn(CN)z, tetrakis, 80°C,34 h

186 中間產物10 EDCl.HOBt.DMF, 100 °Ct12h

逐滴地加至在MeOH (160 mL)中的181 (20 g, 108 mmol)的 144978.doc •328· 201033206 攪拌溶液中。將該反應混合物於60 °C加熱2 h。在減壓下移除溶 劑並加入水。以飽和的NaHCOs溶液中和該混合物，並以EtOAc 萃取該混合物。通過Na2S〇4乾燥該有機層，將其過濾並濃縮， 以獲得爲無色油狀的182 (17 g，79 %產率），其本身在下一個 步驟中使用。 2-(3-氯·4-(三氟甲基磺醯氧基)苯基)醋酸甲酯（183)。在30 min的期間內，於-78 °C將三氟甲磺酸酐（12_5 mL，74.6 mmol) β 逐滴地加至在 DCM 中的（150 mL) 182 (15 g, 74.6 mmol)以 及Et3N (10.3 mL, 74.6 mmol)的攪拌溶液中。然後將該反應物 於-78 °。進一步攪拌2 h 〇將EtOAC加入反應混合物中，然後以 飽和的NH4CI溶液將其平息。然後在30 min後將該溫度回升至 室溫。過濾泥狀物，並將有機層分離，通過Na2S〇4乾燥，將其 過濾並濃縮，以產生爲呈棕色固體的183化合物（23 g，93 %產 率）。 ❹ 2-(3-氯斗氰基苯基)醋酸甲酯（184)。於25 X將Zn(CN)2

(5.6 g，48 mmol)以及 tetrakis ( 5.2 g，4.6 mmol)力口至在 DMF (80 mL )中的183 (16 g，48 mmol)的攪拌溶液中。將於80 X 該反應物攪拌34 h 〇將EtOAc以及飽和的NaHC03溶液加至該 反應物中，並將其進一步攪拌30 min。過濾該反應混合物並分離 有機層。進一步以EtOAc萃取水層。以鹽水沖洗所結合的有機 萃取物，通過Na2S〇4乾燥該有機萃取物，將其過濾、濃縮以及 144978.doc •329- 201033206 層析（EtOAc/己烷1 : 9)，以獲得爲白色固體的184 (8 g，79% 產率）。 2-(3-氯-4-(/V:羥基甲脒基)苯基)醋酸甲酯（185)。將三乙胺 (31 mL，228mmol)加至在乙醇（70mL)中的鹽酸經胺（18_5 g，266 mmol)的攪拌溶液中，並將其於室溫攪拌30 min，然後力口 入184 (8 g, 38 mmol)，並進一步於室溫攪拌20 min。將反應 混合物加熱至80 °C (2 h)。在該反應完成後，在真空中移除溶 劑。將該殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以水沖洗，通過硫酸鈉乾 燥並將其在真空中濃縮，以提供爲白色固體的(5.3 g，57 %)185。 2-(3-氯·4-(5-(8-氯-6·(三氟甲基)咪唑[1,2-aJ 吡啶-2-基)-1,2,4-噁二嗤-3雀)苯基)醋酸甲酯（186)。將 EDCI( 1.02 g, 5.34 mmol) 以及 HOBT (0.72 g，5_34 mmol)加至在 DMF (10 mL)中的 185 (1.41 g，5.34 mmol)的攪拌溶液中’並於室溫攪拌20 min，然 後加入10 (1 ·〇 g, 4.1 mmol )，並進一步於室溢攪拌20 min。將 反應混合物加熱至1 〇〇 °C (15 h )。在真空中濃縮該反應混合物。 將該殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以飽和的碳酸氫鈉溶液以及水 沖洗，通過硫酸鈉乾燥並將其濃縮。在IPA中攪拌所獲得的化合 物，將該化合物過濾以及乾燥，以提供爲灰白色固體的（0.32 g， 18%) 186。 2-(3-氯斗(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-5]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇（彳87)。於_78 °C將D旧AL (10.564 g， 144978.doc -330- 201033206 74.27 mmol)逐滴地加至在乾 DCM(70 mL)中的 186(7 g，14.85 mmol)攪拌溶液中，並攪拌2 h。於-40 °C以NhUCI平息反應混 合物，並以醋酸乙酯萃取。以水以及鹽水沖洗有機層，通過硫酸 鈉乾燥，將其濃縮以及層析（EtOAc/己烷，1 : 4)，以提供爲蒼白 色固體的187 (2.0 g，30%產率）。 2-(3-氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_爿吡啶-2-基)-1，2,4-噁二嗤-3-基)苯基)乙醛（188)。將 DMP (1.148 g，2_70 mmol)加 ❹到在DCM (10 mL)中的187 (1 _0 g，2.25 mmol)的攪拌溶液中， 並於室溫將該反應混合物攪拌12小時。以1 : 1的硫代硫酸鈉以 及碳酸氫鈉水溶液鹼化反應混合物，並以DCM萃取該反應混合 物。通過MgS04乾燥有機層，過濾及濃縮該有機層。以異丙醇沖 洗該固態化合物，以產生188 (0.8 g，81%產率）。

2- 氨基-3-(3_氯~4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-φ比啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙腈（189)。將AcOH加至在MeOH ❿（10 mL)中的 188 (0.8 g，1.81 mmol)、NH4OH (0.2 mL) 的攪拌懸浮液中，以調整pH至4-5。然後加入NaCN( 0.177 g，3.4 mmol),並將反應混合物於室溫攪拌16 h 〇移除溶劑，並將水加 到反應混合物中，並以DCM萃取。通過MgSCU乾燥有機層，將 該有機層過濾、濃縮以及層析（MeOH : CHCb，1 : 19)，以獲 得爲黃色泡沬狀的189 (0.2 g，24%產率）。 3- 氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基]-1，2,4-噁 144978.doc -331 · 201033206

二唑-3-基}苯丙胺酸。將189 (0.1 g，0.21 mmmol)溶液在濃HCI (3 mL)中回流16 h。在減壓下移除水，並以二乙醚沖洗所獲 得的鹽類，以獲得爲灰白色固體的3-氯-4-{5-[8-氯各(三氟甲基） 咪口坐[1,2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哩-3_基}苯丙胺酸（0.015 g，14% 產率）。1H NMR (400 MHz，DMSO-办)δ 9·4 (s, 1H), 9.0 (s，1H)， 8·4 (s，2Η)，8.1 (s, 1Η)，8.0 (d，1Η)，7.7 (s，1Η)，7·5 (d，1Η)，4.4 (s， 1H)，3.3 (s，2H) ; MS (El)針對 CwHuC^FsNsCh 的 MS 得到 486 (MH+)。 範例56 2-(3-氯·4-{5_[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2喇吡陡么基]-1，2,4-螺二 唑-3-基}苯基)丙烷-2-醇

2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(二氟甲基)咪哗[1，2-a]P比陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3·«苯基)丙烷-2-醇。以如同範例6之化合物41中的相 同方式，以適當的試劑替代而合成化合物190。於〇 X將MeMgBr (0.912 mL，0.325 g，2.77 mmol)的THF 溶液逐滴地加至在THF (15 mL)中的 190 (0.208 g，0.456 mmol)攪拌溶液，中，並將 該反應混合物於室溫另外攪拌15 h 〇將氯化銨溶液加至該反應混 合物，並以EtOAc萃取該水層。以水以及鹽水沖洗所結合的有機 部分，通過Na2S04乾燥該有機部分，將其濃縮，且藉由預備的 144978.doc •332- 201033206 HPLC純化所獲得的該粗量，以獲得2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-司吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙烷_2_醇（〇.〇7 g，34% 產率）。NMR (400 MHz，CDCI3，）δ 8.6 (s，2H)，8.1 (d， 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 1.7 (s, 3H), 1.5 (s, 3H) ； MS (El) 針對 Ci9Hi3Cl2F3N4〇2 的 MS 得到 457 (MH+)。 範例57 (3-氯-4-{5-[8_氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a】吡啶-2-基】·1，2,4-噁二唑 Φ -3-mwmmm

186 (3-氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-句吡啶-2-基Η，2,4-噁二嗤-3-基}苯基)醋酸。將 LiOH.hbO (0.067 g, 1.6 mmol)加至 在THF :水（10 mL, 1 : 1)中如範例55中所描述而合成的186 ❹ （0.30 jp, 0.64 mmol)擾拌溶液中，並於室溫繼續攪拌2 h。移除 溶劑並於0 °C加入醋酸，以獲得pH 2.5。於室溫將該混合物攪 拌30 min，過擴所產生的固體並以水沖洗。從異丙醇中結晶出所 獲得的固體，以產生爲灰白色固體的(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基) 咪嗤[1,2-a]吡陡-2-基]-1,2,4-嚼二哗-3-基}苯基)醋酸（〇.〇8 g，27.5 % 產率）。1HNMR(400MHz，CDCb)5 8.6(m，2H)，8.1(m, 1H)， 7.5 (m，2H)，7.3 (m，1H)，3.7 (s，2H) ; MS (El)針對 Ci8H9Cl2F3N4〇3 的 MS 得到 457 (MH+)。 144978.doc -333- 201033206 範例58 4-氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基）咪唑[1，2_卓比啶_2_ 基Η，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-4-氧代丁酸

;02Et 、C02Et

2-(3-氯~4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)味嗤[1,2-句妣陡-2雀)-1，2,4- 噁二唑-3雀)亞节基)丙二酸二乙酯(191)。以如同範例5之中間產 物40的相同方式’以適當的試劑替代而合成將醛類173。將丙二 酸二乙酯（2.4g，15mmol)、哌啶（〇.i88g，2.3mmol)以及 醋酸（0.245g，4_09mmol)加至在苯（40mL)中的 173 (3.5g， 8.2 mmol)攪拌溶液中。然後將該反應混合物於120 X加熱15 小時。在減壓下移除溶劑，並以DCM萃取殘餘物，接著以Aq NaHC〇3沖洗。通過Na2S04乾燥該有機萃取物，將之過濾並濃 縮。以管柱層析純化該粗量（EtOAc/己烷3 : 7 )，以產生純化合 物 191 (3.7 g，79 % 產率）。 144978.doc •334· 201033206 3-(3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1,2-a]卩比陡-2雀)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-氰基丙酸乙酯（192)。將水（1.5 mL)加至 在乙醇（40 mL)中的化合物191 (3.7 g，6_5 mmol)攪拌溶液中。 分批地加入NaCN (0_352 g，7.18 mmol)，並於rt繼續攬拌40 小時。完成之後，在減壓下移除乙醇，並以醋酸乙酯萃取該殘餘 物。通過Na2S〇4乾燥該有機萃取物，將之過濾並濃縮。以管柱 層析純化該粗量（EtOAc/己烷1 : 1 )以產生1 g的純化合物192 參 （29.41%產率）。

3- (3-氯 >4-{5-[8_ 氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)-3-氰基丙酸（193)。將在水（5 mL)中的LiOH (0_246g，6mmol)溶液加至在 THF (12mL)中的 192 (1.0g, 1.9 mmol)攪拌溶液中，並於rt繼續攪拌90 min。以10%檸檬 酸溶液稀釋該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取該反應混合物。通 過Na2S04乾燥該有機萃取物，將之過濾並濃縮。以管柱層析純 ⑩化（EtOAc)該粗量，以產生純3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基） 咪哩[1，2-司吡啶-2-基Η，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)-3-氰基丙酸（0_38 g，40.4% 產率）。iHNMR(400MHz，DMSO-o^512.7(bs，1H), 9.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.7 (m, 1H)，3.2 (m，1H)，3_0 (m, 1H);針對 C2〇Hi〇Cl2F3N5〇3 的 MS (El) ’ 發現 496 (MH+)。 4- 氨基-3-(3-氯》4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2- 144978.doc -335- 201033206 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)斗氧代丁酸。將化合物193 (0.19 g, 0.38 mmol)溶解於2 mL的70% H2SO4中，並攪拌30 min。以 碳酸氫鈉溶液鹼化反應混合物，然後以10%檸檬酸酸化該反應混 合物，並以EtOAc萃取該水層。通過無水Na2S〇4乾燥該有機萃 取物，將之過濾並濃縮。藉由預備的HPLC純化該粗量，以產生 純的4-氣基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-a]吡Π定-2-基]-1,2,4-噁二卩坐-3-基}苯基)-4_氧代丁酸(0.186 9,94.9%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-^,) δ 12.3 (bs, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.0 ❿ (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.7 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 4.0 (t, 1H), 3.0 (m, 1H)，2.6 (m，1H);針對 C2〇Hi2Cl2F3N5〇4 的 MS (El)，發現 514 (MH+)。 範例59 3-(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-aj吡啶-2雀]-1，2,4-噁二 唑-3·*}苯基)-3-(乙基氨基}丙酸

3-(3-氯 >4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪—1，2-柳比陡 ，2,4- 噁二唑-3-基}苯基)-3-(乙基氨基)丙酸。以如同範例5之中間產物 40中的相同方式，以適當的試劑替代而合成醛類173。將 C2H5NH3CI (1_43g，17_65mmol)加至在乙醇（i5mL)中的 144978.doc •336- 201033206 CH3C〇2Na( 1.44 g, 17.56 mmol)攪拌溶液，並於 rt 攪拌 40 min。 將 173 (1.5 g，3·5 mmol)以及丙二酸（0.365 g, 3.5 mmol)力口入 於此，並將反應混合物加熱至80。(：（12小時）。過濾所沉激出 的帶黃色的固體，以EtOH沖洗該固體，並藉由預備的HPLC純 化，以產生爲灰白色固體的3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗 [1，2喇吡卩定-2-基Η，2,4-卩惡二哩-3-基}苯基)-3-(乙基氨基)丙酸 (0.09 g，5 % 產率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ 12.8 (bs， ❿ 1H), 9.4 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.7 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 1.2 (m, 3 H)； 針對 CMHieCbFsNsOs 的 MS (El) ’ 發現 514 (MH+)。 範例60 氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶,2,4-

噁二唑-3~S}苯基)丙酸

氨基-3·(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶_2_ 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸。以如同範例5之中間產物40 中的相同方式’以適當的試劑替代而合成_ 173。將在乙腈（8 mL)中的丙二酸(0 071 9, 〇_7 mmol)、醋酸銨(0.054 g, 0.7 _丨) 以及麵173 (0 15 g, 〇_351 mmol)攪拌溶液在氬氣下於rt攪拌 144978.doc -337- 201033206 48 h。過濾所產生的白色沉澱，並藉由預備的HPLC純化，以獲 得爲白色固體的氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司 吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸（0.035 g，20.58%產 率）。iHNMR(400MHz，DMSO-〇fe)5 9.4(s，1H)，9.1(s，1H)， 8.1 (m，2H), 7.9 (s，1H)，7.7 (m，1H), 3.0 (m，1H)，2.6 (s，2H); CigHuCbFsNsOs 的 MS (El)，發現 486 (MH+)。 範例61 2-({2-[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2_ 基]-1,2,4-噁二唑-3-S}苯基)氧基]乙基}氣基)丙烷-1,3-二醇

2-({2-[(2,5-二氯 >4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑各基}苯基)氧基】乙基嵐基)丙烷-1,3-二醇。於rt 將 2-氨基-1，3 丙二醇(〇_118 g，1.287 mmol)以及 AcOH( 0_5 mL) 加至在MeOH (10 mL)中如範例26中所描述而合成的醛類128 (0.575 g，1.17 mmol)攪拌溶液中，並將該反應混合物攪拌30 min。加入 NaCNBH4 (0.073 g，1.17 mmol)，並將該反應混合 物於rt攪拌12小時。移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化該粗 量’以產生爲白色固體的2-({2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基) 咪唑[1，2-a]吡啶-2-基Η，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]乙基}氨基)丙 垸-1,3-二醇（〇.〇6 g，9.09% 產率）。1H NMR (400 ΜΗζ， 144978.doc •338- 201033206 DMSO-^) δ 9.3 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.4 (bs, 2H), 4.6 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 6H); 針對 C2iHi7CI3F3N5〇4 的 Ms (El)，發現 566 (MH+)。 範例62 (2勺_2-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡陡-2-基Η ,2,4·噁二唑_3雀}苯基)氧基]丙烷斗醇

⑹-乙基2-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2饲吡 啶-2·*)-1,2,4-噁二唑-3·®苯氧基)丙酸鹽（193a)。將在DMF (10 mL)中如範例13中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯 ❹ ·6-(三氟甲基)咪哇(1,2-与吡陡-2-基)-1,2,4_嚼二哗-3-¾}酚（Ο?5 g，1.67mmol) ' K2CO3(115g，8_35mmol)以及甲基(/ΐH+)-2-氯丙酸甲酯（0·839mL，835mmol)的攪拌溶液加熱至80°C(2 小時）。在減壓下移除DMF，並將所產生的殘餘物分隔於醋酸乙 酯以及水之間。分離該相，並將該有機層乾燥、濃縮’並以戊院 沖洗所產生的固體，以提供193 (0.73 g，80%)。 (2外2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡陡-2- 144978.doc - 339- 201033206 基1-1,2,4-噁二唑-3·*}苯基)氧基]丙院-1-醇。於-78。0將D旧AL (1M於甲苯溶液中，2_4mL)非常小心地加至在DCM (25mL) 中的193a (0.35 g，0.63 mmol)溶液中，並於相同的溫度下將該 反應混合物攪拌30 min 〇讓該反應混合物緩慢地回溫至室溫，並 進一步攪拌40 min。將該反應混合物再次冷卻至-78 °C，以醋 酸乙酯、接著以飽和的NH4CI溶液平息該反應混合物，並於rt 攪拌1小時。以醋酸乙酯萃取該反應混合物，並接著以水以及鹽 水沖洗該有機層，將其乾燥、濃縮，並藉由預備的HPLC純化， 以提供該標題化合物（〇.〇5g，16%) 〇 iH-NMR(400MHz, DMSO-Ofe )5 9.3(s, 1H), 9.0(s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s，1H)，4.8 (m，1H) 3.6 (m，2H)，1_3 (d，3 H);針對 C19H12C13F3N4O3 的 MS (El)，發現 506_9 (MH+)。 使用與範例62相同或類似的合成技術，並以適當的試 劑替代，以製備出（25)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-a]吡陡-2:基]-1,2,4-嚼二哩-3-基}苯基)氧基]丙院-1-醇。 1H-NMR (400MHz，DMSO-汰）δ 9.3 (s, 1Η)，9.0 (s，1Η)，8_1 (s， 1Η), 8.0 (s, 1Η), 7.6 (s, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 1.3 (d, 3H);針對 Ci9Hi2CI3F3N4〇3 的 MS (El)，發現 506.8 (MH+)。 範例63 二氯斗卩-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑Π ,2-aj呖啶-2雀Η，2,4-嚼二嗤-5-®}苯基)氧基]丙院-2-醇 144978.doc • 340- 201033206

1-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2_

基】-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)氧基]丙烷-2_醇。在密封管中將在 DMF (3mL)中如範例17中所描述而製備的85 (0.5g，1_16 mmol)以及氧化丙烯（4 mL )的攪拌溶液於80 °C加熱48小時。 移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化殘餘物，以獲得該標題化合 ® 物（〇_4 g, 71%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-吻 δ 9_3 (s, 1H)， 8.8 (s, 1Η), 8.2 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 4.8 (bs, 1H), 4.1 (m，2H), 3.6 (d，1H)，1 _2 (d，3H);針對 CwHuC丨3F3N4〇3 的 MS (El)，發現 506.9 (MH+)。 使用與範例63相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出1-K5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-a]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二嗤-5-基}-2-氟苯 β 基)氧基]丙烷-2-醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-办)δ 9.3 (s, 1Η)， 8·9 (s, 1Η)，8.1 (d，1Η)，8.0 (s, 1Η), 7.6 (d, 1Η)，4.0 (m，4Η), 1·2 (d, 3H);針對 Ci9Hi2Cl2F4N4〇3 的 MS (El)，發現 491 0 (MH+)。 範例64 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基]·1,2,4-噁二哇-5>基}苯基)氧基】丙院-1-醇 144978.doc • 341 - 201033206

4-((2,5-二氯·4-(3-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-司吡陡_2_ 基)-1,2,4-噁二唑-5·基)苯氧基)甲基)噁唑啶-2-酮（194)。將 K2CO3 (0.96 g，6.95 mmol)力口至在 DMF (15 mL)中如範ί列 17 中所描述而製備的85 (1_55 g，3·47 mmol)溶液中，並將該反應 混合物於rt攪拌15 min，接著加入(2-氧代噁唑啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽（1.5 g，5.5 mmol )〇將該反應混合物加熱至80 °C (3小時）。以水（50 mL )平息該反應物並將之過濾。以丙酮以 及二乙醚沖洗所產生的固體，以提供194 (1.2 g，67%)。 2-氨基-3-[(2,5-二氯~4，{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶 -2雀】-1,2,4-嚼二唑-5·*}苯基)氧基】丙院-1-醇。將在乙醇（15 mL) 以及水（7 mL )中的 194 (0.4 g，0.72 mmol)以及 Ba(OH)2 (0·45 g，1 ·4 mmol)攪拌溶液於65 °C加熱2小時。冷卻至室溫後，將 該反應混合物倒入冰水中。過濾所產生的固體，以水沖洗，並在 乙醇HCI (5 mL)中攪拌30 min。移除溶劑，並藉由預備的HPLC 純化所獲得的該粗產物，以產出該標題化合物（0_04 g，10%) 〇 1H-NMR (400MHz, DMSO-^) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 144978.doc -342- 201033206 1H), 8.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.9 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)； 針對 C19Hi3CI3F3N5〇3 的 MS (El)，發現 521.8 (MH+)。 使用與範例64相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出2-氨基-3-K5-氯 -4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪卩坐[1，2-沒]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二哗-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.3 (s, 1Η), 8.8 (s, 1Η), 8.0 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.2 ⑩（d，1H), 4·8 (s, 2H)，3.5 (m，3H);針對 Ci9Hi3Cl2F4N5〇3 的 MS (El)，發現 505.8(MH+)。 範例65 1 -[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶·2·*Η，3,4-噁二唑-2·*}苯基)氧基】丙烷-2-醇

甲基2,5·二氯-4-甲氧基苯甲酸鹽（196)。將H2SO4 (5 mL) 144978.doc •343 - 201033206 加至在乙醇中的（25 mL) 195 (5_4 g，24.5 mmol)冰冷溶液中， 然後將該反應混合物回流3小時。移除溶劑，並將所產生的殘餘 物溶解於EtOAc中，並以NaHC03溶液、水、鹽水沖洗，將之 乾燥並濃縮，以提供196 (5 g, 87%)，其不經進一步純化而使 用。 2.5- 二氯》4-甲氧基苯並醯胼（197)。將在乙醇（25 mL)中的 196 (5.0 g, 21.5 mmol)以及 ΝΗ2ΝΗ2Ή2Ο (5.2 mL, 107 mmol) 溶液回流3小時。移除溶劑，並將該殘餘物溶解於EtOAc中，並❹ 以水、鹽水沖洗，將之乾燥並濃縮，以提供197 (4.5 g，80% )其 不經進一步純化而使用。 2-(8-氯·6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-5-(2,5-二氯-4-甲 氧基苯基)-1，3,4-1德二唑（198)。將 POCI3 ( 5 mL )加至在 CH3CN (20 mL)中的 10( 1 _73 g，6.6 mmol)以及 197( 1.54 g，6·6 mmol) 攪拌溶液中，並將該混合物加熱至105。。。移除溶劑，並將所產 生的殘餘物分隔於NaHC03溶液以及EtOAc之間。將該有機相 ® 乾燥並濃縮，以獲得198 (1.5 g, 49%)，其不經進一步純化而 使用。 2.5- 二氯-4-(5-(8氯-6-(三氟甲基)咪嗤[1,2-a]吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑_2-基)酚（199)。將溫度維持在10〇。以下’於氬 氣下將AICb( 0.369 g，2.7 mmol)分批地加至在DCM中的(7 mL) 198 (0.250 g，0_53 mmol)冷溶液（冰水浴）中。將該淺棕色的 144978.doc -344- 201033206 懸浮液攪拌1小時，然後於0 °C逐滴地加入EtSH (0.168 g，2.7 mmol)，並於〇 X攪拌10 min，然後於rt攪拌15小時。將該 反應混合物冷卻至0 °C，並加入冰冷水。過濾所產生的沉澱物並 以冷水以及冷丙酮沖洗該沉濺物，以產生199 (0.170 g， 70.24%)。 1 -[(2,5-二氯-4_{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-司吡陡-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷_2-醇。將在DMF (6 mL) ❹中的199 ( 0.8 g，1 _6 mmol)以及氧化丙烯（7 mL )攬拌混合物 加熱至70 °C ( 2小時）然後於80 °C加熱4小時，以及於90 °C 隔夜加熱。移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化所產生的殘餘 物，以獲得該標題化合物（〇·〇6 g, 7%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe) δ 9.3 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d，1H), 4.8 (s，1H)，4.1 (m，2H)，3_6 (s，1H), 1_2 (d，3H));針對 Ci9Hi2CI3F3N4〇3 的 MS (El)，發現 506.8 (MH+)。 β 使用與範例65相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出1-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-司吡啶-2-基]-1，3,4-嚼二嗤-2-基}-2-氟苯 基)氧基]丙院-2-醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.3 (s, 1Η)， 9.0 (s, 1Η), 8.0 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.1 (m, 3H), 1.2 (d，3H);針對 C19H12CI2 F4N4O3 的 MS (El)，發現 491 (MH+)。 144978.doc - 345 - 201033206 範例66 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基】-1,3,4-噁二唑-2雀}苯基)氧基】丙垸-1-醇

4-((2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2- 基)-1,3,4-噁二唑-2雀)苯氧基)甲基)噁嗖啶-2-酮（200)。將在

DMF (7 mL)中如範例65中所描述而製備的199 (0.35 g，0.78 mmol)、（2-氧代噁唑啶-4-基)甲基4-甲基苯磺酸鹽（〇_5g，1.8 mmol)以及 K2C〇3 (0.44g，3.1 mmol)的攪拌懸浮^j^85°C 加熱14小時。將該反應混合物冷卻並倒入冰水中。過爐所產生的 沉激物，並以水、己院沖洗以及乾燥，以獲得200(0.35 g，82%)， 其不經進一步的純化而在隨後的反應中使用。 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2_与妣I淀 -2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇。將在乙醇（6 mL) 以及水（12 mL)中的 200 (0.35 g，0.69 mmol)以及 Ba(OH)2 (0·45 g，1.8 mmol)攪拌溶液於65 °C加熱2小時。然後將該反 應混合物冷卻並倒入冰水中。過濾所產生的沉澱物並以水、IPA 沖洗，將之乾燥，然後藉由預備的HpLC純化，以獲得該標題化 144978.doc -346- 201033206 合物（0.02 g，6%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-洗)δ 9.3 (s，1H)， 9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.4 (m，2H)，3_7 (m，3H);針對 C19Hi3Cl3F3N5〇3 的 MS (El) ’ 發現 521.9 (MH+>。 使用與範例66相同或類似的合成技術，並以適當的試®!® 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出2-氨基-3-[(5-氯 -4-{5-[8-氯各(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡陡-2-基]-1，3,4·噁二哩-2-❿基}-2-氟苯基)氧基]丙院-1-醇。1H_NMR (400MHz，DMSO-冼）δ 9.3(s，1H)，9.0(s, 1Η)，8·1 (s，2H)，8.0(m，2H),7.6(d，1H)，5.4(t， 1H)，4_4 (m, 2H), 3_7 (m，3H);針對 Ci9Hi3Cl2F4N5〇3，發現 505.9 (MH+)。 範例67 1 -【(2,5-二氯~4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑【1，2-爿吡啶-2-基Η，3,4-噻二唑_2-基}苯基)氧基】丙烷-2-醇

1 -[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇。將在〇1\^(3阳1_) 中如範例18中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯各(三氟甲基) 咪唑[1,2-爿卩比啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)酚（0.5 g，1.16 mmol) 以及氧化丙烯（4 mL )攪拌溶液在密封管中於80。。加熱48小 144978.doc -347 - 201033206 時。移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化殘餘物，以獲得該標題 化合物（0.07 g，12%)。1H-NMR (400MHz，DMSO_〇y δ 9.3 (S， 1Η), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.0 (m, 2H)，3.6 (m，1H)，1_2 (d，3H);針對 C19Hi2CI3F3N4〇2S 的 MS (El)，發現 523 (MH+)。 範例68 (25)_2-氨基-3-[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶

-2-基]-1,3,4-噻二唑_2-基}苯基)氧基]丙烷小醇

(尺斗((2,5-二氯》4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2- 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯氧基)甲基)噁唑啶-2-酮（201)。將 K2CO3 (0.96 g, 6.95 mmol)加至在 DMF (15 mL)中如範例 18 Q 中所描述而製備的2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a] 口比 啶-2-基)-1,3,4-噻二嗤-2-基)酚（1.5 g, 3.47 mmol)溶液中，並將 該反應混合物於rt攪拌15 min ’接著加入（2-氧代噁唑陡-4-基） 甲基4-甲基苯磺酸鹽（1.5 g，5.5 mmol)。將所產生的反應混合 物加熱至80 °C (3小時）。以水（50 mL)平息該反應，並將所 產生的固體過濾，並以丙酮以及二乙醚沖洗，以提供201 (1.2 g， 144978.doc •348· 201033206 66%)。 (25)-2-氨基-3-【(2,5-二氯·4-{5-【8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿 吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇。將在乙醇 (15 mL)以及水（10 mL)中的 201 (0.83 g，1.4 mmol)以及 Ba(OH)2 (1 〇 g，5·8 mmol)攪拌溶'液於 70 °C 力口熱 1 /J、時。將該 反應混合物冷卻並倒入冰水中。過濾所產生的沉澱物，並以水、丨PA 沖洗，將之乾燥，然後藉由預備的HPLC純化，以獲得該標題化 ❹合物（0.05 g，6%)。1H-NMR (400MHz，DMSO-ofe) δ 9.3 (s，1Η)， 8.8 (s, 1 Η), 8.3 (s, 1 Η), 8.2 (s, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4_4 (m，2H), 3.7 (m，3H);針對 Ci9Hi3Ci3F3N5〇2S 的 MS (El)，發現 538.0(MH+)。 下述的化合物是使用與範例68相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 ®序麵。 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯_6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶 -2-基]-1,3,4-噻二嗤-2-基}苯基)氧基]丙院_1_醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 3H);針對 Ci9H13CI3F3N5〇2S 的 MS (El)，發現 537.9 (MH+)。 2-氨基-3-({5-氯-4-[5-(8-氯咪唑[1，2-爿吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2- 144978.doc •349- 201033206 基]-2-氟苯基}氧基)丙院-1-醇。1 H-NMR (400MHz，DMSO-制δ 8·9 (s, 1Η), 8.7 (d，1Η)，8.4 (s，2Η), 8.2 (d，1Η), 7_7 (d，1Η)，7.6 (d，1H)，7.0 (t，1H), 4.4 (m，3H)，3.8 (m, 2H)，3·6 (s，1H);針對 CieHuCbFNsC^S 的 MS (El)，found 453.9 (MH+)。 2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哩[1,2-司吡陡-2-基]-1,3,4-噻二哗-2-基}苯基)氧基]丙院-1-醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-i/ff) δ 9.34 (s, 1Η), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.43 (m, 參 2H), 3.08 (m，1H).針對 C19H14CF4N5O2S 的 MS (El) ’ 發現 488.1 (MH+)。2-氨基-3-({4-[5-(6-溴咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-氯-2-氟苯基}氧基)丙院-1-醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-ofe) δ 9.0 (s, 1Η), 8.7 (s, 1H), 8.2-8.3 (m, 3H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (d, 1H)，5.4 (s, 1H), 4.4 (m, 2H)，3·5-3·8 (m，3 H);針對 Ci8Hi4BrClFN5〇2S 的 MS (El)，發現 499.8 (MH+)。 2-氣基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哩[1，2-司吡陡-2- ❹ 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙院-1-醇。iH-NMR(400MHz， DMSO-办）δ 9.3 (s，1H)，8.8 (s, 1H)，8.4 (s，1H)，8_25 (bs，2H)， 7.9 (d, 1H), 7.6-7J (m, 2H), 5.5(t, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.6(m，1H);針對 CwHwClaFsNsC^S 的 MS (El)，發現 503_8 (MH+)。2-氨基-3-({5-氯-4-[5-(6-氯咪唑[1,2-a]吡啶-2_基)_1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙烷-1-醇。1H-NMR (400MHz, 144978.doc -350- 201033206 DMSO-cfe) δ 9.0 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1 H), 5.4 (bs, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 3H)； 針對 C18Hi4Cl2FN5〇2S，發現 453·5 (MH+)。2-氨基-3-({5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘咪唑[1，2-爿吡啶-2-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯基}氧基） 丙烷-1-醇。1H-NMR (400MHz，DMSO-砌 δ 9.0 (s，1H)，8_6 (s， 1Η), 8.2 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 5.4 (bs, 1H), 4.4 (s, 1H)，4_3 (s, 1H)，3.7 (d，2H)，3.6 (s, 1H);針對 CieHuCFINsC^S Φ 的 MS (El)，發現 545.8 (MH+)。氨基-3-[(5-氯-2-氟 -4-{5-[6-(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡陡-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基) 氧基]丙烷-1-醇。1 H-NMR (400MHz，TFA) δ 9.3 (s，1H)，8.8 (s， 1Η), 8.2 (m, 4H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 5.4 (bs, 1H), 4.4 (m, 2H)，3.6 (m，3H);針對 Ci9Hi4CIF4N5〇2S 的 MS (El)，發現 488 (MH+)。2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(甲基氧基)咪哇[1,2-司吡啶 -2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙院-1-醇。1|~1-问1\/^ 參（400MHz，TFA) δ 8_7 (s，1H)，8.3 (s, 1H)，8.1 (d，1H), 7_9 (m, 2H)， 7.4 (d, 1H)，5.0 (s, 2H)，4·7 (m，2H)，4·5 (s，1 H)，4.0 (s，3H);針 對 CwHwCIFNsOs S 的 MS (El)，發現 450 (MH+)。（25)-2-氨基 -3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哗[1,2-司吡陡-2-基]-1，3,4-噻 二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇。1H-NMR(400MHz, DMSO-洗） δ 9.4 (s, 1Η), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 2H), 8.2 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (t, 2H)，5.4 (s，1H)，4·4 (m, 2H), 3·7 (m，2H), 3.6 (s, 1H);針對 144978.doc •351 - 201033206

CwHmCRNsC^S 的 MS (El)，發現 487_9 (MH+)。（25)-2-氣基 -3-[(5-氯-2-氟斗{5-[6-(甲基氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-噻 二哗-2-基}苯基)氧基]丙院-1-醇。1H-NMR (400MHz, DMSO-砌 δ 8.60 (s, 1Η), 8.35 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m，1H);針對 C19H17CIFN5O3S 的 MS (El)，發現 450 (MH+)。 範例69

2-氣基-3-【(5-氯·4-{5-【8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡陡-2- 基Η，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙基磷酸二氫鹽

1-(5-氯-4-(5-(7-氯-5-(三氟甲基)·3於吲哚-2-基)-1,3,4-噻二

唑氟苯氧基)-3-經基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯（202)。於 rt 將 Boc 酐（0.586g, 2.69mmol)加至在 THF (20mL)中如範 例47中所描述而製備的2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基) 咪哩[1，2-司吡U定-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙院-1- 144978.doc •352· 201033206 醇（1 0, 1.9 mmol)以及 Et3N (0_5 mL，3.5 mmol)的攪拌溶液 中，並將該反應混合物攪拌12小時。然後移除溶劑，並將水力口 至該反應混合物中。過濾所產生的固體並以醚沖洗，以獲得爲白 色固體的 202 (1.1 g，93%)。 H5_氯~4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基)-1，3,4- 噻二唑-2-基>2-氟苯氧基)-3-(二-叔丁氧基憐酸基氧基)丙烷-2-基 氨基甲酸叔丁酯（203)。將二叔丁基二乙基亞磷醯胺（1.23 mL, ® 4.4 mmol)力D至在 DCM 中的（10 mL) 202 (1.1 g，1.77 mmol) 冰冷溶液中，接著加入四唑（9.84 mL，於CH3CN中的1 M溶 液），並將該反應混合物於rt攪拌3小時。於〇 〇C將過氧化氫(30 mL，30 %)加至該反應混合物中，並於0 °C攪拌繼續30 min。 然後逐滴地加入飽和的硫代硫酸鈉（40 mL)溶液，並於相同的溫 度下將該反應混合物攪拌2小時。從該反應混合物過濾所產生的 固體，並以水沖洗，並以共沸蒸餾乾燥，以產生203 (0.75 g, 54 ® %)。 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基】丙基磷酸二氫鹽。將乙醇 HCI (20 mL)加至在乙醇（5 mL)中的 203 (0.75 g，0.9 mmol) 冰冷溶液中，並將該反應混合物於rt攪拌1小時。然後移除溶劑， 並以醚、DMSO、NMP以及醚連續地沖洗所獲得的固體，以產生 爲白色固體的該標題化合物（0.12 g，22%)。1H-NMR (400MHz， 144978.doc - 353 - 201033206 DMSO-ofe) δ 9.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.3 (s, 1H)，4.2-5.0 (m，5H);針對 C19HMCI2F4N505PS 的 MS (El)， 發現 601_8(MH+)。 範例70 Ή(5-氯·4-{5-[8·氯-6_(三氟甲基)咪嗤[1，2-爿妣陡-2-基]-1，3,4-噻二 唑氟苯基)氧基】丙烷-2-胺

1-(5-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-动吡啶-2»基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯氧基)丙烷-2-酮（204)。將溴丙酮（u 2 mL， 13 mmol)逐滴地加至在DMF (20 mL)中如範例22中所描述 而製備的 112 (1.5 g，3.3 mmol)以及 K2C03 (1.8 g，13 mmol) 攪拌懸浮液中’然後將該反應混合物於90 °C加熱5小時。然後 在減壓下移除溶劑，並以醋酸乙酯萃取該反應混合物。乾燥該有 機層，並將之濃縮，並從異丙醇再結晶出所產生的固體，以產生 爲灰白色固體的204 (2 g，118%)。 1-K5-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2喇吡陡_2雀]-1，3,4-噻二嗤-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙院-2-胺。將NH4〇Ac (0·9 g，11.8 mmol)力口至在 MeOH (9 mL)中的 204 (2.0 g, 3.9 mmol)攪拌 144978.doc • 354_ 201033206 溶液中，並將該反應混合物於rt攬拌30 min，接著加入 NaCNBHU ( 0.756 g，12 mmol) 〇然後於rt將該反應混合物攪拌 48小時。從該反應混合物移除溶劑，並加入冰冷水。以EtOAc 萃取所產生的混合物水溶液。濃縮該有機層，並藉由預備的HPLC 純化所產生的殘餘物，以產生該標題化合物（20 mg，1 %) 〇 1H-NMR (400MHz，DMSO-勒 δ 9·4 (s，1H)，8.9 (s，1H), 8.2 (d， 1Η)，8.0 (s，3Η)，7.7 (m，1Η), 4·4 (m，2Η)，4.2 (m，1Η), 1.3 (d， ❷ 3H);針對 Ci9Hi3Cl2F4N5OS 的 MS (El)，發現 505.8 (MH+)。 mm 71 2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2- 基Η，3,4-噻二唑-2雀}苯基)氧基】-2-甲基丙烷-1 -醇鹽酸

NaBH4 EtOH, rt

HOOQ^H； 205 乙醯氯 MeOH，回流 2h | Me丨 HO, 3_ci 206

1. Ba(OH)2 H2Q-EtOH，70 0C, 48 h 1乙醇HCL

OH

NH2. HCI 2-氣基-3-羥基-2-甲基丙酸鹽酸甲酯(206)。在10 min的期間 內，在N2氣下於rt將乙醯氯（1〇 mL，138 mmol)逐滴地加至攪 拌的MeOH (50 mL)中。將該溶液進一步攪拌5 min，然後一 144978.doc •355- 201033206 次加入205 (5 g，41 mmol)，並將該溶液緩慢地加熱至回流2 小時。讓該溶液冷卻至室溫，並在減壓下移除該溶劑，以產生爲 白色結晶固體的粗產物12 (8 g，125%)，其不經進一步純化而 使用。 4-甲基-2-氧代噁唑啶殘酸甲酯（207)。於0 °C將三乙胺 (8 g，141 mmol)加至在 DCM( 60 mL)中的 206( 8 g，47 mmol) 溶液中’並攪拌30 min。在40 min的期間內，於0 X緩慢地 加入在DCM (10 mL)中的三光氣（23.1 g)溶液。在2 h的期 ❿ 間內，一邊攪拌而讓該反應混合物緩慢地回溫至室溫。將己烷力口 至該反應混合物中，並攪拌45 min 〇過濾該反應混合物，並以 EtOAc沖洗任何不可溶的材料。濃縮該濾液以提供粗產物，該粗 產物在二氧化矽上以管柱層析純化（50%在己烷中的EtOAc)， 以提供 207 (3.3 g，44%)。 4-(羥甲基)~4_甲基噁唑啶-2-酮（208)。於0 °C將NaBH4 (0.94 g)分批地加至在乾乙醇（20 mL )中的酯類207 ( 3.3 g ) ® 溶液中。將該反應混合物於rt擾拌2.5小時。加入飽和的氯化_ (5 mL)水溶液’並將所產生的混合物於rt攪拌30 min °過濾該 反應混合物，並將該濾液濃縮至乾燥，以提供白色固體。藉由甲 苯共沸物而將微量的水移除。以管柱層析純化（10%在Et〇Ac中 的甲醇）所獲得的粗產物，以產生208 (2.1 g, 77%)。 (4-甲基-2-氧代噁唑啶斗基)甲基4-甲基苯磺酸鹽（2〇9> 〇於 144978.doc -356- 201033206 N2氣下，於0 °C將甲苯磺醯氯加至在卩比啶（2〇 mL)中的208 (2.1 g)溶液中。將該反應物在室湛下攪拌4小時。蒸發吡啶， 並將所產生的殘餘物溶解於二氯甲院（25 mL)中。以1N HCI溶 液（5 mL)沖洗該有機層。濃縮該有機層，並以熱的戊烷沖洗所 產生的殘餘物，以移除多餘的p-甲苯擴酸氯。將所產生的殘餘物 溶解於最少量的二氯甲烷中，並加入己烷以沉澱出該產物。過濾 並乾燥所產生的白色固體，以提供209 (3.8, 83%)。 β 5-氯-2-氟-4-(5-(6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)酚（210)。以類似於範例22中化合物112的方式而合 成化合物210。 4-((5-氯-2-氟-4-(5-(6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿耻陡-2-基)_1，3,4- 噻二唑_2雀)苯氧®甲基)斗甲基噁唑啶-2-酮P11)。將在DMF (5mL)中的 210 (0.7 g，1.7 mmol)、209 (0.69 g, 2.4 mmol) 以及K2C〇3( 0·45 g, 3.2 mmol)的混合物加熱至80 °c(4小時）。 ® 將該反應混合物冷卻，並以冰水平息。過濾所產生的固體，以冷 丙酮（4mL)沖洗該固體並之乾燥，以提供211(0.7g，78%)。 2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哗[1,2-爿啦陡-2-基】-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1-醇鹽酸。將在水 (30 mL)中的 Ba(OH)2 (1.2 g，3.9 mmol)溶液加至在 EtOH (15 mL)中的211 (0_7 g，1.3 mmol)溶液中。將該反應混合物加熱 至70 °C (48小時）。然後以水稀釋該反應混合物，並將之過 144978.doc - 357- 201033206 濾。將乙醇HCI (15 mL)加至所產生的殘餘物中，並攪拌ih。 過濾該殘餘物並將之乾燥。以NMP(5 mL)稀釋所獲得的殘餘物， 攪拌30 min並再次過濾。以MeOH (1mL)沖洗該殘餘物並將之 乾燥，以提供該標題化合物（40 mg，6%)。1H-NMR (400MHz， DMSO-砌 δ 9.35 (s，1H)，8·8 (s, 1H), 8.2 (m，1H), 7.9 (d，1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (m, 2 H), 5.6 (t, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 1.3 (s，3H);針對 C20H16CIF4N5O2S 的 MS (El)，發現 501.9 (MH+)。 使用與範例71相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 代（使用本文所描述的程序來製備），以製備出2-氣基_3·[(5-氯 -4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡陡-2-基]·1，3,4-噻二哩-2， 基}-2-氟苯基)氧基]-2-甲基丙垸-1-醇。針對C2〇Hi5Cl2F4N5〇2S的 MS (EI)，發現 535.7 (MH+)。 範例72 8_氯-2-[3-(2,5-二氯_4-{[(甲基磺醯基)甲基】氧基}苯基)-1,2,4_囉二 唑-5·*]-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶

144978.doc -358- 201033206 5-(8-氯-6-(二氟甲基)咪唑[1,2-司卩比陡-2~S)-3-(2,5-二氯-4-(甲 基硫甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑（212)。將NaH (50 mg，1.2 mmol，60%於礦物油中）力口至在DMF (3 mL)中如範例 13中所描述而製備的2,5-二氯_4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩(1，2-a) 吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）酚（300^19,0.6 mmol)溶液中。將該混合物於rt攪拌15 min。加入氯甲基甲硫醚（116 mg，1 _2 mmol)。在3 h後完成 ❹該反應。加入水（20 mL)，並以EtOAc萃取該產物。通過Na2S〇4乾燥該Et〇Ac 溶液。移除該溶劑，以產生該粗硫化物212 〇 8-氯-2-[3-(2,5-二氯>4-{[(甲基磺醯基)甲基】氧基}苯基^二屯 噁二唑-5雀】-6-(三氟甲基)咪唑[1,2_司吡旋。將mCPBA (135 mg， 0.78mmol，77%)力口至在 CH2CI2 (3mL)中的硫化物 212 的 〇°C溶液中。將該混合物於〇 °c攪拌1小時，並於rt.攪拌2小 •時。移除 CH2CI2。以 sat.

NaHC03水溶液、H2O、MeOH沖洗該固態殘餘物，並將之乾燥 以產生該標題化合物（87mg,27%通過兩個步驟）。1H-NMR (400MHz, DMSO-cfe) δ 9.33 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 1H)，5.66 (s，2H), 3·15 (s, 3H);針對 C18H10CI3F3N4O4S 的 MS (El) ’ 發現 543_0 (MH+)。 使用與範例72相同或類似的合成技術，並以適當的試劑替 144978.doc •359- 201033206 代（其爲商業可得的，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知 的程序來製備），以製備出8-氯-2-[3-(2,5-二氯-4-{[2-(甲基擴醯基) 乙基]氧基}苯基)-1，2,4-螺二嗤-5-基]-6-(三氟甲基)味嗖[1,2喇吡 啶。1H-NMR (400MHz，DMSO-砌 δ 9.35 (s, 1H)，9.05 (s，1H)， 8.15 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.15 (s，3H);針對Ci9Hi2Cl3F3N4〇4S 的 MS (El)，發現555 (MH+)。 範例73 (1 Λ)-2-[(2,5-二氯 ~4-{5-[8·氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2_ 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基Η -甲基乙基硫化氫

(1勺-2-[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3·*}苯基)氧基]-1-甲基乙基硫酸氫銨鹽。將 BU4NHSO4 (45 mg, 0.13 mmol) ' K2CO3 (277 mg, 2.0 mmol) Q 以及(R)-1-甲基-1,2-乙烯硫酸鹽(184 mg，1.33 mmol)加至在THF (5 mL)中如範例13中所描述而製備的 2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-a】吡D定-2-基)-1,2,4-嚼 二唑-3-基滕（300 mg，0.67 mmol)的 0 °C 溶液中，該(R)-1-甲 基-1,2-乙烯硫酸鹽是根據於 .· Zsj//77/77e//y1998， 2233中所描述的文獻程序而製備。該反應在2 h後完成。K2C03 144978.doc •360· 201033206 被過濾掉。濃縮該濾液並藉由HPLC純化’以產生所想要的產物 (87 mg, 22% )。1H_NMR (400MHz，DMSO-制 δ 9_33 (s，1H)， 9.09 (s, 1 Η), 8.11 (s, 1 Η), 8.07 (s, 1 Η), 7.58 (s, 1 Η), 7.09 (br s, 4H)，4.52 (m, 1H)，4.28 (d, 2H)，1_30 (d，3H);針對 CwHHCbF^OeS 的 MS (El)，found 587.0 (MH+)。 範例74 从[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-动吡啶-2雀】-1,3,4-噻二 ❹ 唑-2雀}苯基)甲基]甲基磺醯胺

乙醇

MeOOC

HOOC

r>T2 87

219 LiOH/THF NHBoc 220 f3c· NHBoc EDCI

4_溴-2-氯苯甲酸甲酯(214)。於 0 °C 將 cone. H2S04( 10 mL) 逐滴地加至在甲醇（200mL)中的213 (10g,42_55mmol)攪 拌溶液中。加入之後，將其加熱至80 °C (3小時）。在真空下濃 縮該反應混合物。將所產生的殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以水、 144978.doc -361 · 201033206 碳酸氫鈉溶液以及鹽水沖洗該殘餘物。通過無水硫酸鈉乾燥該有 機層，並在真空下將之濃縮，以提供214 (9.5 g, 90%)。 2-氯~4-viny丨苯甲酸甲酯（215)。將 LiCI (4.8g, 114.45 mmol)以及三丁基乙烯基錫（1·21 g, 38.15 mmol)力口至在DMF (250 mL)中的214 (9.5 g，38.15 mmol)攪拌溶液中。以氬將 該反應混合物去除氣體20 min。將PdCl2(PPh3)2 (2.14 g, 3.05 mmol)加至該反應混合物中，並再次以氬將該混合物去除氣體20 min。將該反應混合物加熱至11〇 °C (15小時）。完成之後， 參 於減壓下移除溶劑，並將所產生的殘餘物分隔於水以及醋酸乙酯 之間。分離該相，並通過硫酸鈉乾燥該有機相，並在真空下將之 濃縮。以管柱層析純化該粗化合，以提供215 (6_2 g, 82%) 〇 2-氯-4-formy丨苯甲酸甲酯（216)。將215(5g, 16.66mmol> 丙酮（45mL)、水（5mL)、NMO(4mL)以及Os〇4(1.3mL, 在甲苯中的0_1 Μ溶液）的混合物在室溫下攪拌16小時。以 EtOAc稀釋該反應物，並以鹽水沖洗。通過硫酸鈉乾燥該有機層，❿ 並在減壓下將之濃縮。將該粗產物於正戊烷（10 mL)中攪拌15 min ’並將所產生的固體過濾，然後重新懸浮在THF :水（2 : 1) (6mL)中，並加入 Nal〇4 (7.13g，33.32mmol)。將該反應混 合物於rt攪拌2小時。過濾所產生的固體，以水沖洗並將之乾燥， 以獲得醛類216 (4·5 g，90%)，其本身在下一個步驟中使用。 4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸甲酯（217)。於0 °C將NaBH4( 0.855 144978.doc -362- 201033206 g，22.61 mole)加至在甲醇（50 mL冲的 216(4.5 g，22.61 mmol) 攪拌溶液中。將該反應混合物於〇 °C攪拌30 min。在減壓下濃縮 該反應混合物，並以冷水稀釋所產生的殘餘物。以醋酸乙酯萃取 該反應混合物，並以水以及鹽水沖洗該有機層，通過硫酸鈉乾燥 該有機層並將之濃縮，以提供醇類（4.12 g，91 % )〇於0 °C將三 苯基膦（8_06 g，30.75 mmol)加至在DCM (35 mL)中的醇類 攪拌溶液中，並攪拌5 min。在15 min的期間內，於0 °C分批 ❹地加入四溴化碳（8_14 g, 24.6 mmol )，並將該反應混合物進一 步攪拌10 min，然後在室溫下攪拌12小時。在真空下濃縮該反 應混合物，並藉由管柱層析純化，以提供217 (3_4 g，63%)。 4-(疊氮甲基)-2-氯苯甲酸甲酯（218)。在室溫下將NaN3 (1.09 g，16.73 mmol)力口至在乾 DMSO (20 mL)中的 217 (3.4 g，12·87 mmol)攪拌溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌12 小時。完成之後，以水稀釋該反應混合物，並以醋酸乙酯萃取。 • 以水以及鹽水溶液沖洗該有機層，通過Na2S04乾燥該有機層， 在真空下將之濃縮，以產生218 (2_8 g，96%)。 4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-氯苯甲酸甲酯（219)。將 (Boc)2〇 (2_7 g，12.39 mmol)加至在乙醇（10 mL)中的 218 (2.8 g, 12_39 mmol)攪拌溶液中，接著加入5% Pd/C ( 0.28 g)。 在氫氣下，在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。過濾該反應混合物 並在真空中濃縮該濾液。以醋酸乙酯稀釋該粗化合物，並以水、 144978.doc -363 - 201033206 鹽水沖洗該粗化合物，通過Na2S04乾燥並在真空下將之濃縮， 以產生 219 (2.6 g，70%)。 4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-氯苯甲酸（220)。將219(2.6 g，8.66mmol)、乙醇（10mL)以及2M氫氧化鋰溶液（a91g， 21 ·66 mmol)的混合物在室溫下攪拌3小時。完成之後，在真空 下濃縮該反應混合物，以移除乙醇，並於0 °C藉由逐滴地加入檸 檬酸溶液，而將該pH調整至酸性。以醋酸乙酯萃取該反應混合 物，通過Na2S04乾燥該反應混合物，並在真空下將之濃縮，以 ⑩ 產生 220 (2 g，80%)。 3-氯4-(2-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-功吡啶-2-羰基)聯氨羰 基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯P21)。將酸220 (2 g，7 mmol)、 DMF (20mL)以及 EDCI (1_87g，9.8mmol)的混合物於 rt 攪 拌15 min，然後加入醯胼87 (2_34 g，8.4 mmol)，並將所產生 的混合物進一步在室溫下攪拌14小時。完成之後，加入水，並 過濾所產生的固體，以異丙醇沖洗該固體，並將之乾燥，以產生 〇 221 (1.8 g，47% )，其本身用於下一個步驟中。 3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2-基)-1,3,4_噻 二唑-2-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯（222)。將221 (1_8g，3.3 111171〇1)、甲苯(301111_)、[1比11定(0.5219,6.6|11171〇1)以及1_3\/\/653〇11’5 試劑（1.73 g，4.3 mmol)的混合物於120 °C攪拌4小時。將該 反應混合物冷卻至室溫，並移除溶劑。將所獲得的固體與吡啶（30 144978.doc •364· 201033206

mL)以及五硫化二磷（2·8 g，12_87 mmol)混合，並於120 °C 再次攪拌3小時。移除吡啶，並將所產生的殘餘物分隔於水以及 EtOAc之間。將該有機層乾燥並濃縮，以提供222( 1.2 g，66%)， 其本身在下一個步驟中使用。 (3-氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-KH，3,4-噻 二唑-2-*)苯基)methan胺（223)。在室溫下將在乙醇HCI(5mL) 中的222 (1.0 g，1.83 mmol)攪拌溶液攪拌1小時。完成之後， 〇在真空下濃縮該反應混合物，並以己烷沖洗所產生的殘餘物，以 提供胺類223 (0.3 g，37%)，其本身在下一個步驟中使用。 ΛΑ[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-与吡陡，3,4-噻二唑-2-基}苯基)甲基】甲基磺醯胺。於0 °C將甲烷磺醯氯 (0.116 mL, 1.05 mmol)逐滴地加至胺 223 (0.3 g, 0.67 mmol)、二氯甲烷（10 mL)以及三乙胺（0.3 mL，2.01)的攪 拌混合物中。於〇 °C將所產生的混合物攪拌10 min，然後於rt ® 攪拌1.5小時。在完成之後，將該反應混合物倒入水中，並以 DCM萃取。以水以及鹽水溶液沖洗所結合的DCM層，通過 Na2S04乾燥並在真空下將之濃縮。藉由預備的HPLC純化該粗化 合物，以產生該標題化合物（21 mg，6% )。1H-NMR (400MHz， DMSO-ofe) δ 9.35 (s, 1Η), 8.95 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.55 (d，1H)，4.3 (m, 2H)，3.0 (s，3H);針對 的 MS (El)，發現 521.8 (MH+)。 144978.doc -365- 201033206 範例75 2-氨基-2-[2-(5-氯-4-{5-[8-氯_6-(三氟甲基)咪唑[1,2-爿吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3雀}^2-氟苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇

1_溴-2·氯-5-氟·4-硝苯（225)。於 0 °C 將 KN〇3 ( 12.05 g， 119.36 mmol)加至在 H2SO4 (200 mL)中的 224 (25 g，119.36 mmol)溶液中°在15 min之後，讓該反應混合物回溫至室溫， 並攪拌4h。然後將該反應混合物倒入冰水中，並以EtOAc萃取。 通過無水硫酸鈉乾燥所結合的有機層，並在減壓下將之濃縮，以 提供225 (28 g，92%)，其本身在下一個步驟中使用。 4-溴-5·氯-2·氟苯胺(226)。在1 h的期間內，於〇 X將鐵粉 (58 9,1.03阳阳〇1)分批地加至225 (28 9,110|7^1〇丨）、[«^ 144978.doc 366- 201033206 (125 mL)以及濃HCI (112 mL)的混合物中。然後在室溫下將 該反應混合物攪拌1h。完成之後，以EtOAc稀釋反應混合物，並 以飽和的NaHC03溶液將其變成鹼性。經由砂藻土床而過濾所 產生的懸浮液，並分離該濾液的所產生的層。以水沖洗該有機層， 通過無水硫酸鈉乾燥該有機層，並在減壓下將之濃縮，以產生226 (23g,93%)。 4-氨基-2-氯-5-氟苯甲腈（227)。於 150 °C 將 226( 6 g, 26.73 Φ mmol)、CuCN (4_81 g, 53.46 mmol)以及 DMF (40 mL)的 混合物攪拌6小時。在冷卻之後，將該反應混合物分隔於水以及 EtOAc之間。經由矽藻土過濾所產生的懸浮液，並分離該濾液層。 以飽和的碳酸氫鈉沖洗該有機層，通過無水硫酸鈉乾燥該有機 層，並在減壓下將之濃縮。以管柱層析純化該粗產物，以產生227 (3_1g，68%)。 2-氯-5-氟冰碘苯甲腈（228)。將在濃HCI (10 mL )中的227 ® (3 g，13.36 mmol)溶液冷卻至0 °C。將在水（25 mL)中的

NaN〇2 (6.0 g，86.95 mmol)冷水溶液加至上述溶液中，並將該 反應混合物於〇 °。另外攪拌30 min。於0 °C將所產生的重氮鹽 類冷溶液緩慢加至在水中的（95 mL)碘化鉀溶液，並攪拌15 min，接著在室溫下攪拌12小時。然後以EtOAc稀釋該反應混合 物，並經由矽藻土過濾該反應混合物。濃縮該濾液並藉由管柱層 析純化，以產生228 (3.4 g，68%)。 144978.doc -367- 201033206 5-((5-氯·4-氰基-2-氟苯基)乙炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5_ 基氨基甲酸叔丁酯（229)。將在DMF中的（32 mL) 228 (3 g， 10.67 mmol)、229 (2_99 g，11 _73 mmol)以及三乙胺（8 mL) 的混合物去除氣體30 min，然後將Pd(PPh3)4 (0.616 g，0.53 mmol)以及Cul (0.202 g，1.067 mmol)力口至該反應混合物中， 並進一步去除氣體。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。藉由 加入10% KF (50 mL )而平息該反應，並攪拌30 min。在EtOAc Φ萃取該產物。以水 '飽和的碳酸氫鈉沖洗該有機層，過硫酸 鈉乾燥，在減壓下濃縮該有機層，並藉由管柱層析純化，以產生 229 (2g，46%)。 5-(5-氯氰基-2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5·*氨基 甲酸叔丁酯（230)。將 10% Pd-C(800 mg)加至在 EtOH(50 mL) 中的229 (2 g，4.9 mmol)溶液中。在H2氣下，維持60 psi的壓 力，而將該反應混合物在室溫下攪拌3天。經由矽藻土床過濾該 反應混合物，並濃縮該濾液，以提供230 (1 g, 49% )，其本身 不經進一步純化而使用於隨後的反應中。 5-(5-氯-2-氟-4-(ΛΛ羥基甲脒基)苯乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁 烷-5»基氨基甲酸叔丁酯（231)。將鹽酸羥胺（0.84 g，12.11 mmol) ' 乙醇（10 mL)以及三乙胺（2.3 mL，16.95 mmol)的 混合物在室溫下攪拌30 min。將230 (1 _0 g, 2.4 mmol) —次加 至該混合物中，並將該反應物於85 °C攪拌2小時。在真空下移 144978.doc -368- 201033206 除溶劑。在水中稀釋所產生的殘餘物，以醋酸乙酯萃取(4 x 25 mL ) 該殘餘物，通過硫酸鈉乾燥，並在真空下將之濃縮。將該粗產物 以甲苯共沸乾燥’以獲得231 (1 g，110%)，其本身不經進一步 純化而使用。 5-(5-氯-4·(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-司吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1,3_二噁烷-5-基氨基甲酸 叔丁酯（232)。將酸 10(0.595 g，2.24 mmol)、DMF( 20 mL)、 ❿ EDCI (0.517 g，2_7 mmol)以及 HOBT (0.363 g，2·7 mmol)的 混合物於rt攪梓45 min。將偕胺肟231 (1 _0 g，2.24 mmol)加 至該反應混合物中，並將其加熱至100 °C (12小時）。然後在 真空下移除該溶劑，加入水，並將所產生的懸浮液攪拌30 min 〇 過濾所產生的固體，以甲苯共沸乾燥，重新懸浮於異丙醇（15 mL) 中，攪拌30 min，過濾以及乾燥，以提供232 (0.5 g，36%兩 個步驟）。 • 2-氨基-2-p-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2- 基]-1,2,4-嚼二哩-3-基}-2-氟苯基)乙基]丙院-1,3-二醇。將三氟醋 酸（〇_8 g )加至在二氯甲烷（4 mL)中的 232 (0.5 g，0.74 mmol) 溶液中。將該反應混合物攪拌1h，然後經由矽藻土床過濾，並濃 縮該濾液。藉由預備的HPLC純化所獲得的粗產物，以產生該標 題化合物（〇」g，25%)。 1H-NMR (400MHz, DMSO-洗)δ 9.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (bs, 2H), 7.7 (d, 144978.doc -369- 201033206 1H)，5_4 (m, 2H), 3.55 (m, 4H)，2.8 (m, 2H)，1_9 (m, 2H);針對 C21H17C12F4N5O3 的 MS (El) ’ 發現 533.9 (MH+)。 mm 76 2-[(2,5·二氯 ~4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1 -(羥甲基)乙基磷酸二氫鹽

1-(叔丁基二甲基砍基氧基)-3-(2,5-二氯4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2_司吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯氧基)丙烷-2-醇 (233)。於 0 °C 將 TBDMSCI (1.32 g, 8.75 mmol)分批地加至 在ChbCb (40 mL)中如範例14中所描述而製備的3-[(2,5-二氯 -4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡陡-2-基]-1，2,4-嚼二嗤-3-基} 苯基)氧基]丙烷-1,2-二醇（3.8 g，7.3 mmol)、咪哩（1.48 g，21.8 mmol)以及DMAP (0.2 g，0.029 mmol)溶液中。然後將該反應 混合物在室溫下攪拌4小時，以二氯甲烷稀釋該反應混合物，並 144978.doc 370· 201033206 以飽和的NaHC03溶液沖洗。通過硫酸鈉乾燥該有機層’在減 壓下將之濃縮，並以管柱層析純化該粗產物，以提供233 (2.7 g， 58%)。 Η叔丁基二甲基政基氧基)-3-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲 基)咪唑[1,2-爿吡啶-2*1,2,4-噁二唑-3,基)苯氧基)丙烷_2_基磷 酸二叔丁酯（234)。於0°C在N2下將亞磷醯胺（0.66 mL, 2.36 mmol)力口至在二氯甲院（20 mL)中的 233 (0.6 g，0.95 mmol) ❹溶液中。將1-H四唑（0.165 g，2.36 mmol)加至上述溶液中’ 並將該混合物於〇 〇。攪拌5 min 〇然後讓該反應物在室溫下攪拌 2h。將該反應混合物再冷卻至0 °C，並加入30% H2〇2。在30 min 之後，加入飽和的Na2S2〇3溶液，並繼續於0 °C攪拌1.5小時。 然後以水稀釋該反應混合物，並以EtOAc萃取。通過硫酸鈉乾燥 所結合的有機層，並在減壓下將之濃縮，以提供234 (0.8 g)， 其本身在下一個步驟中使用。 • 2-[(2,5-二氯·4-{5-[8·氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-司吡陡-2- 基】-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基】-1-(羥甲基)乙基碟酸二氫鹽。將 在乙醇HCI ( 5 mL)中的化合物234 ( 0.8 g )溶液在室溫下攪拌。 1 h之後，在減壓下移除溶劑，並藉由預備的HPLC純化所產生的 殘餘物，以提供該標題化合物（230 mg，34%兩個步驟）。 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.2 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.9 (m, 144978.doc •371 · 201033206 3H);針對 C19H13Ci3F3N4〇7P 的 MS (El)，發現 603 (MH+)。 下述的化合物是使用與範例76相同或類似的合成技術製 備，並以適當的試劑替代，該適當的試劑爲商業可得的或使用本 文中的程序製備，或使用本領域具一般技藝的技術人員所知的程 序製備。3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-司吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)-1-甲基丙基磷酸二氫鹽。針對 C20H15CI3F3N4〇5P 的 MS (El)，585.1 (ΜΗ+)°3-[(2,5二氯-4-{5-[8-氯各(三氟甲基)咪哩[1，2-a]吡啶-2-基Η，2,4-噁二.3-基}苯基)氧 基]_2_氧代丙基磷酸二氫鹽。針對C19HHCI3F3N407P的MS (EI) ’ 發現 600.8 (MH+) 〇 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2_a]吡啶-2-基Η，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥丙基磷酸二 氫鹽。針對 Ci9Hi3CI3F3N4〇7P 的 MS (ΕΙ) ’ 發現 603.2 (ΜΗ+)。 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8_氯-6-(三氟甲基)咪唑Π，2-爿吡啶-2-基]-1,2,4-嚼二Π坐-3-基}苯基)氧基]丙基磷酸二氫鹽。1H-NMR (400MHz，DMSO-办)δ 9.00 (s, 1Η)，8.20 (s，1Η), 8.15 (s，1Η), 7.90 (s, 1Η), 7_60 (s，1Η)，4·50 (m，1Η), 42_5 (m，4Η)。 mm 77 {[(2,5-二氯 ~4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-爿吡啶-2·*】-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}亞磷酸

144978.doc •372 · 201033206

(2,5-二氯·4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-爿呖陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯氧®甲基膦酸二乙酯（235)。將(α-碘甲 基)膦酸二乙酯（3.7 g，0.0133 mol)以及 K2CO3 (1.8 g，0.0133 mol)加至在DMF (20mL)中如範例13中所描述而製備2,5-二氯-4-(5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪哩(1，2-a)吡淀-2-基)-1，2,4-螺二唑 ❹ -3-基）酚（1 _5 g, 0.0033 mol)攪拌溶液中。將所產生的反應混合 物加熱至90 °C (14小時）。完成之後，將該反應混合物冷卻至 室溫》並在減壓下移除溶劑°膽主層析純化該粗化合物 > 以提 供 235 (0.5 g，25%)。 {[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(二氟甲基）味嗤[1,2-司 B比陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3·*}苯基)氧基】甲基}亞磷酸。將TMS-Br( 2.0 mL， 0.0151 mol)於0 °C逐滴地加至在乾DCM (10 mL)中的235 ❹ （0.5 g，0.00083 mol)攪拌溶液中。將該反應混合物於〇 °C攪拌 2小時，然後在真空下濃縮。將所產生的殘餘物溶解於醋酸乙酯 中，並以水、鹽水沖洗’通過無水硫酸鈉乾燥’並在真空下將之 濃縮。藉由預備的HPLC純化該粗化合物，以產生該標題化合物 (20 mg，4%)。 1H-NMR (400MHz，DMSO-办）δ 9.3 (s，1H), 9.1 (s, 1H)，8·05 (s, 1H)，8·03 (s，1H)，7.7 (s, 1H), 4.4 (d, 2H);針 對 Ci7H9CI3F3N4〇5P 的 MS (El) ’ 發現 542·8 (MH+)。 -373 - 144978.doc 201033206 生物範例 表1中所有化合物在以下其中之一或更多的生物分析法被測 試，且被發現如S1P1激動劑的活性。 生物範例1 CNG cAMP ^^析$ 表現CNG通道和S1P1的冷凍HEK293細胞（BD Biosciences，San Jose，CA)被解凍並以每孔彳4,000個細胞的方 式被塗佈到黑色、有乾淨底部的384-孔CellBind盤(Coming， Corning, NY)的孔中。HEK923細胞表現CNG通道，且CB1(BD Biosciences)被培養並在相同的條件被塗佈。在含有1〇% FBS (HyClone Logan，UT)、250pg/mL 遺傳黴素(|nvitrogen)、以及 1 pg/mL 嘌玲黴素（Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)的完整 DMEM 介 質(丨nvitrogen Carlsbad, CA)中，細胞於37°c被培養16小時。加 入膜電位染劑(BD Biosciences)，且培養盤在室溫培養2-2.5小時。 測試化合物於1〇 μΜ的最大濃度被測試。化合物被稀釋於 DMSO中(10個濃度點，每個3倍稀釋)，並以1.8%的最終DMSO 濃度被加到測試培養盤。對於每一個化合物，會有重複的測試培 養盤，每一測試培養盤對於每一濃度點有重複的孔。測試化合物 被加到DPBS溶液中並培養90分鐘，該DPBS溶液含有25 μΜ Ro 20-1724 (Sigma-Aldrich)、500 nM 的 A2b 受體激動劑 NECA (Sigma-Aldrich)、以及 10 nM (EC95)的 S1P (Avanti Alabaster, 144978.doc -374- 201033206 AL)。加入化合物之前(To)以及90分鐘之後的培養(T9Q)，使用 EnVision培養盤讀取器(Perkin日mer，Waltham，MA)而讓測試培 養盤在350 nm的激發波長以及590 nm的發射波長被讀取。針 對測試化合物的每一濃度決定T9G/T〇比例。以如下方式決定激動 劑活性百分比:[(測試化合物-單有DMSO的控制組)/ (單有NECA 的控制-單有DMSO的控制組)*100]。使用XLFit (IDBS，Alameda, CA)來繪製百分比活性對化合物濃度的圖，以決定EC50 〇用來計 ❹算S1 h CNG激動劑測試法中rEC50的控制組是DMSO。 生物範例2 β·制動劑補充測試 對於Tango™ β制動劑補充測試，以連接子(丨inker)將S1P! 的細胞質C端栓到tTA轉錄活化因子，該連接子含有來自煙草触 刻病毒蛋白酶(TEV蛋白酶)的N1a蛋白質酶的裂解處。人類p制 動劑2蛋白質的C端被融合到TEV蛋白酶。激動劑的結合將β ® 制動劑TEV融合蛋白質補充到受體，該受體導致連接子的斷裂， 以及tTA被釋出而進入細胞核中並接著啓動tTA相依螢光報導基 因。 短暫地以S1P1的受體cDNAs進行轉染的冷凍HEK293細 胞被解凍，並懸浮於10 mL的Pro293a-CDM培養介質 (Invitrogen)，該培養介質中添加4 mM L-麩醯胺酸(Invitrogen)、1 倍Pen/Strep (100單位/mL盤尼西林以及100 pg/mL鏈黴素， 144978.doc -375 - 201033206

Invitrogen)以及 〇·1 % 無脂肪酸的 BSA (Sigma-Aldrich)。以每孔 3,000-6,000個細胞的方式將細胞加到384-孔白色不透明底部測 試培養盤(PerkinElmer)的孔中，而培養盤於37。〇的培養箱中培 養約4小時。針對激動劑測試法，以1 〇 μΜ的最大濃度對測試化 合物進行測試。化合物被稀釋於DMSO中(10個濃度點，每個3 倍）’並以1 %的最終DMSO濃度被加到測試培養盤。對於每一個 化合物，會有重複的測試培養盤，每一測試培養盤對於每一濃度 點有重複的孔。培養盤於37 °C進行30分鐘的培養。效果控制是 . 5 μΜ S1P (Avanti)。添加激動劑後，測試培養盤於37 X培養箱 中進行16-18小時的培養。螢光測試法試劑被添加，而冷光以 Envision培養盤讀取器(Pefkin日me「)進行測量。爲決定激動劑活 性，以如下方式計算活性百分比：[(測試化合物-背景)/(正控制組-背景)” 00]，其中背景是單有DMS0控制的冷光，正控制組是細 胞的冷光，而該細胞是以效果控制的5 μΜ S1P培養。使用XLFit (IDBS)來繪製百分比活性對化合物濃度的圖，以決定EC5〇。 ❹ 另一種方式是，以每孔0.3125 X 1〇6個細胞的方式將表現報 導基因和S1P!的U20S細胞(Invitrogen)加到384-孔白色不透明 底部測試培養盤(PerkinElmer)的孔。細胞在缺乏血清的Freestyle 介質(Invitrogen沖48個小時。針對激動劑測試法，以1 μΜ的最 大濃度對測試化合物進行測試。化合物被稀釋於DMS0中(10個 濃度點，每個3倍)，並以1 %的最終DMSO濃度被加到測試培養 144978.doc -376- 201033206 盤。效果控制是1 μΜ S1P (Avanti)。對於每一個化合物，會有重 複的測試培養盤，每一測試培養盤對於每一濃度點有重複的孔。 培養盤於37 °C進行隔夜培養。GeneBLAzer -/¾胺酶測試法 試劑(Invitrogen)被加入，且培養盤在室溫進行額外兩小時的培 養。冷光在409 nm的激發波長以及460和530 nm的發射波長 以 EnVision 培養盤讀取器(PerkinElmer，Waltham，MA)進行測 量。每一波長的發射強度減去作爲背景的僅含有介質的孔，且決 _ 定測試化合物的每一濃度的F46Qnm/F53Qnm比例在。以如下方式計 算活性百分比：[(測試化合物比例-DMS0比例）/ (正控制組比 例-DMS0比例)*100] ’其中正控制組和DMS0比例分別來自以1 μΜ S1P有效控制和1%DMSO培養的細胞。使用XLFit (IDBS) 來繪製百分比活性對化合物濃度的圖，以決定EC50。 生物範例3 hS1 P1R GTP S以及GTP-Eu結合測試法

® 在96孔非結合表面測試培養盤中，於室溫執行hS1 P1R GTP S結合測試法。每孔的反應含有4 hS1 P1R (hEdgl)膜 蛋白質(Lonza)、30 M GDP、0.1 nM PS]GTP S、0.25% 無 脂肪酸BSA、以及200 L測試緩衝劑中連續稀釋的hS1 P1R激 動劑化合物（25mM Tris-HCI PH 7_9, 100 mM NaCI，3 mM MgCI2, and 0.2 mM EGTA)。在一小時的培養後，50 L測試緩 衝劑中0.9 mg的WGA (麥芽凝集素)SPA微粒被加到每一孔。在 144978.doc -377- 201033206 額外一小時的培養後，SPA微粒離心沉殿。結合的GTP S放射 性藉由使用MicroBeta讀取測試培養盤而被計算。 DELFIA GTP-Eu 結合測試法（perkinElmer)是基於 GDP-GTP交換的時間解析螢光檢驗測試法。表現人類S1P1的 CH〇細胞膜被培養於最終體積爲1 〇〇 μΐ_/孔的緩衝劑的96孔過濾 培養盤(Pall, East Hills，ΝΥ)中，1〇〇 μΐ_/孔的緩衝劑含有 40 pg/mL 細胞膜、50 mM HEPES ' 2 μΜ GDP、10 mM MgCb、100 mM NaQ、500 pg/mL Saponin以及測試化合物。以i〇 μΜ的最大濃 度對測試化合物進行測試。化合物被稀釋(10個濃度點，每個3 倍），並以1%的最終DMSO濃度被力_測試培養盤。對於每一個 化合物，會有重複的測試培養盤，每一測試培養盤對於每一濃度 點有重複的孔。在微量盤震盪器以低速及室溫對培養盤進行30分 鐘的培養。GTP-Eu被加到每一孔(10 μ|_，10 ηΜ最終濃度），且對 培養盤以慢的搖動額外培養30分鐘。使用真空歧管以冰冷GTP 清洗緩衝劑(3 X 150 μΐ_)對清洗孔，且以EnVision培養盤讀取器 (PerkinElmer)在340 nm的激發波長以及615 nm的發射波長讀 取測試培養盤。爲決定激動劑活性，以如下方式計算活性百分比： [(測試化合物-背景)/ (正控制組-背景)*1〇〇]，其中背景是沒有化合 物的螢光，正控制組是來自以1 μΜ S1P (Avanti)培養之細胞膜 的螢光。使用XLFit (IDBS)來繪製百分比活性對化合物濃度的圖， 以決定IC5Q或EC50。 144978.doc 378· 201033206 S1P1激動劑活性 分析法1是如生物範例1中所述的CNG CAMP分析法。分 析法2a與2b分別是如生物範例2所述之HEK293和U20S細胞 中的Tango™ β-制動劑補充測試法。測試法3a是如生物範例3 所述的hS1 P1R GTPYS結合測試法。測試法3b是如生物範例3 所述的GTP-Eu結合測試法。除非特別說明，否則測量EC5q。“A” 表示化合物有少於或等於100 nM的EC50或相對EC50。“B”表示 ® 化合物有大於100 nM但少於或等於500 nM的EC50或相對 EC50，C”表示化合物有大於500nM但少於或等於100 μΜ的ECso 或相對EC50 〇 “D”表示化合物有大於1 μΜ但少於或等於5 μΜ的 EC5〇或相對ECso。Έ”表示化合物有大於5 μΜ但少於或等於10 μΜ的EC50或相對EC50。在表中，“nt”表示化合物沒有被測試， 而“na”表示化合物被測試了但在所採用測試法條件下卻沒有可測 得之活性。 項 百 編 號 ACD產生之化學名稱 織 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 1 3·(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸 A A nt nt c 2 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丙酸 A A nt nt B 3 (2£)-3-(3-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)味哩[ι，2-α]Β比陡 _2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)2-丙烯酸 A B nt nt nt 144978.doc 379· 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 4 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-β]吡啶 -2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)氧葡丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 5 4-[(2,5-二氯*4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3-丁酮酸 nt nt A nt nt 6 3-(4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-«]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 A A nt nt C1 7 3-(2-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二哇-3-基}苯基)丙酸 A A nt D B1 8 3-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯基]丙酸 A nt nt nt nt 9 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基]-1-(經基甲基)乙 基二氫磷酸 nt nt A nt nt 10 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基} -3,5-二氟苯基)丙酸 A B nt nt D1 11 3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l,2-fl]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯丙胺酸 B nt nt nt nt 12 8-氯-2-[3-(2,5-二氯-4-{[(甲基磺醯基)甲基]氧基}苯 基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]毗啶 nt nt A nt nt 13 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，3,4-噻二唑_2_基}苯基)氧®丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 14 (15>2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l,2-fl] 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1-甲基乙基 二氫磷酸 nt nt A nt nt 15 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2-a]吡啶_2_基]-I,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙基二 氫磷酸 nt nt A nt nt 16 2-氨基-3-({5-氯冬[5-(8-氯咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-l)3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙烷-l-醇 nt nt A nt nt 17 2-氣基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡 啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1 -醇 nt nt A nt nt •380- 144978.doc 201033206 項 圈 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 18 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2岣吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1，1，1-三氟丙烷 -2-酮 nt nt A nt nt 19 3-(4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-氟苯基)丙酸 A B nt nt nt 20 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯®丙醯胺 A A nt nt nt 21 3-(2,6-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸 A A nt C nt 22 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸 A nt nt nt nt 23 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-β]吡陡-2-基]-1,2,4-嚷二哩-3-基}-2-甲基苯基)丙酸 A nt nt nt nt 24 3-(5-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 A A A A A 25 3-{4-[5-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二 唑-3-基]-5-氯-2-氟苯基}丙酸 A A nt nt nt 26 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1-醇 nt nt B1 nt nt 27 3-[5-氣-2-氟冬(5-咪唑[1,2-α]吡啶-2-基-1，2,4-噁二唑 氺基)苯基]丙酸 E1 nt nt nt nt 28 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-甲基咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-1，2,4· 噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 A A nt nt nt 29 3-[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氨基]丙烷-1,2-二醇 nt nt A nt nt 30 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氨基]乙醇 nt nt A nt nt 31 3-{5-氯-2-氟-4-[5-(6-碘咪哩[1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]苯基}丙酸 A A nt nt nt -381 - 144978.doc 201033206 項 目 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 32 3-{5-氯-4-[5-(8-氣咪唑[1,2-<1]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]-2-氟苯基}丙酸 B nt nt nt nt 33 (2S)-3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-Β惡二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-1，2-二 醇 nt A A A nt 34 1-[(2,5-二氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]·1，2,4·噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3·羥基丙烷-2-酮 nt nt A nt nt 35 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二氯-7-甲基咪哩[l，2-fl]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 C nt nt nt nt 36 3-{5-氯冬[5-(8-氯-6-硝基咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 A B nt nt nt 37 8-氯-2-{3-[3,5-二甲基-4-(丙-2-en-l-基氧基)苯 基]-1,2,4-嚼二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 E1 nt nt nt nt 38 (2S)-l-[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基]-1，2,4-螺二哇-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt A A A nt 39 (2<S>3-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6·(三氟甲基唑[1，2-β] 吡陡-2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二 醇 A A A A nt 40 3-{5-氯冬[5-(6,8-二氟咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 D1 nt nt nt nt 41 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡淀-2-基Η，2,4-嚼二唑-3-基卜3-氟苯基)環丙烷甲酸 B nt nt nt nt 42 2-(3-氯-4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)環丙烷甲酸 A B nt nt D1 43 (2Λ)-2-氨基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷 -1，醇 nt nt A nt nt 44 2-氨基-3-Κ5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡 啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]-2-甲基丙院-1-醇 nt nt A nt nt 45 2-氨基-3-[(5·氯-2·氟-4-{5如-(甲基氧基)咪唑[l，2-a]吡 B定-2-基]-1，3，4-噻—嗖-2-基}苯基)氧基]丙垸-1 -醇 nt nt A nt nt •382- 144978.doc 201033206

項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 46 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡 啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]-2-甲基丙 院-1-醇 nt nt A nt nt 47 3-{4-[5-(8·溴-6-氫咪唑[1，2-α]吡陡-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基]-5-氯-2-氯苯基}丙酸 A B nt nt nt 48 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-氫咪唑[1，2-«]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 A nt nt nt nt 49 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基Η ,2,4-噁二唑-3-基} -5-氯-2-氟苯基)丙酸 A A A A B 50 3-[(2,5·二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)氧基]丙院-1,2-二醇 nt A A A nt 51 3-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶 -2-基]_1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-氧基代丙基二 氫磷酸 nt nt A nt nt 52 {[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡陡·2· 基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}磷酸 nt nt A nt nt 53 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙基二氫 磷酸 nt nt A nt nt 54 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙烷-1,2-二醇 nt A A nt nt 55 3-(5-氯·4-{5-[6-氯-7-(甲基氧基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 E1 nt nt nt nt 56 3-(2-氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-5-甲基苯基)丙酸 A A A A A 57 3-[(3-氣·4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙酸 A nt nt nt nt 58 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙酸 nt A nt nt nt 59 3-[5-氯-4-(5-{8-氯-6-[(甲基磺酿基)氨基]咪唑[1,2-α]吡 陡-2-基}-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基]丙酸 D1 nt nt nt nt 144978.doc •383- 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 60 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氟苯基)丙酸 A nt nt nt nt 61 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(甲基氧基)咪哩[l，2-fl]吡啶-2-基]· 1，2,4-噁二唑-3-基卜2·氟苯基)丙酸 A A nt na B 62 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二溴-5-甲基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 A nt nt nt nt 63 (2£)-3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪嗖[1,2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-嚼二哩-3-基} -2-氟苯基)2-丙烯酸 A A nt nt B 64 3-{4-[5-(6-溴-8-氯咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-噁二唑 -3-基]-5-氯-2-氟苯基}丙酸 A A nt nt nt 65 2-({2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]乙基}氨基)丙 院-1,3-—醇 nt nt A nt nt 66 8-氯-2-[5-(2,6-二氟苯基)-1,3,4-嚼二唑-2-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[l，2-fl]吡啶 C nt nt nt nt 67 3-[5-氯-4-(5-{8-氣-6-[(4-甲基苯基)氧基]咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基}-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基]丙酸 nt A nt nt nt 68 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡_2_ 基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)丙酸 A A A A nt 69 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-4吡陡-2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}-3-甲基苯基)環丙烷甲酸 A B nt nt D1 70 2-[4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-(三氟甲基)苯基]環丙烷甲酸 B nt nt nt nt 71 3-{5-氯-4-[5-(6,8-二溴咪唑[1,2-«]吡啶-2-基)-1，2,4-噁 二哇-3-基]-2-氟苯基}丙酸 nt A nt nt nt 72 2-(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}苯基)環丙烷羧胺 A nt nt nt nt 73 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基]-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡啶 A nt nt nt nt 74 3-[3-氯·4-({5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基}氨基)苯基]丙酸 E1 nt nt nt nt -384· 144978.doc 201033206

項 目 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 75 2-(4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡旋-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)環丙烷甲酸 C1 nt nt nt nt 76 8-氯-2-[3-(2,5-二氣-4-{[2-(甲基氧基)乙基]氧基}苯 基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1，2_α]吡啶 nt A nt nt nt 77 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-β]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1,1,1-三氟丙烷 -2-醇 nt A A nt nt 78 2-(4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-fl]毗啶-2-基]-1，2,4-噁二哇-3-基}-2-氟苯基)環丙烷甲酸 B nt nt nt nt 79 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-5-甲基苯基)環丙烷甲酸 A A nt C B 80 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-a]吡B定-2-基]-1,2,4-嚼二唑-5-基}苯基)氧基]丙烷 -1-醇 nt nt A nt nt 81 2-氨基-3-K5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡 啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 nt nt B nt nt 82 2-氨基-3-[(5-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-a]吡 啶_2·基]-I，3,4-噻二嗖_2-基}·2-氟苯基)氧基]丙基二氫 磷酸 nt nt A nt nt 83 2-[(5-氯·4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-α]吡聢-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸 B nt nt nt nt 84 {(2Λ，45Η-[(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基H,2,4-囉二唑-3-基}苯基)氧基]吡咯院-2-基} 甲醇 B nt nt nt nt 85 2-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)環丙烷甲酸 A A nt nt B 86 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)環丙烷甲酸 B nt nt nt nt 87 {(2S,45)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪·1，2-α] 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]吡咯烷-2-基} 甲醇 A nt nt nt nt 88 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二嗖-3-基}-2,5-二氟苯基)環丙烷甲酸 A nt nt nt nt 144978.doc - 385 - 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 89 2-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}-5-氯-2-氟苯基)環丙烷甲酸 A A nt C nt 90 3-氯-4-{5-[8-氛-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯胺 A nt nt nt nt 91 (2Λ)-2-[(4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙院-1-醇 A nt nt nt nt 92 {3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基慨咯烷-1-基}乙 酸 A A nt nt nt 93 (2Λ)-2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基} -2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A A A A 94 ΛΚ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基磺醯胺 A B nt na C 95 沁(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑各基}苯基)-β-丙氨酸 B nt nt nt nt 96 (25)-2-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A nt A B 97 (45)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 _2_基]-I，2,4-嚷二唑-3-基}苯基)氧基]-D-脯胺酸 A A nt nt nt 98 ΛΚ4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)甲基磺醯胺 A A nt nt nt 99 3-(3-氯-4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)丙酸 A B nt nt D1 100 2-氛基-3-[(2,5-二氯冬{5-[6-(三氟甲基)咪哇[l，2-a]吡 啶_2·基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙垸-1-醇 nt nt A nt nt 101 2-氨基-3-({5-氯-4-[5-(6-氯咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-丨，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯基}氧基)丙烷-1-醇 nt nt A nt nt 102 2-氨基-3-((5-氯-2-氟斗[5-(6-碘咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-1,3,4·噻二唑-2-基]苯基}氧基)丙烷小醇 nt nt A nt nt

144978.doc -386- 201033206

項 目 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 103 ΛΓ-(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甘胺酸 Β nt nt nt nt 104 1-[(2,6-二氯-4·{5-[8-氯各(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 -2·基]-1，2,4-喔—哩-3-基}苯基)氧基]丙院-2-醇 nt A nt nt nt 105 Η(2,5-二氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-卜醇 nt A A A nt 106 AL(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟-5-甲基苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 107 (2办2-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)味哩[1,2-α]吡啶-2-基]-I，2,4-嚼二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙院-1-醇 A nt nt nt nt 108 ΛΗ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 Pf[l，2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-2-(二乙基氨基)乙基擴醯 胺 D1 nt nt nt nt 109 ΛΚ4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)甲基擴酸胺 B nt nt nt nt 110 1·[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-3-氟丙烷 -2-醇 nt A nt nt nt 111 ΛΚ5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 112 {Η(3-氯·4-{5·[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]吡咯烷-1-基}乙酸 A nt nt nt nt 113 2-[(5-氯·4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-Β惡二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸乙酯 A nt nt nt nt 114 ΛΓ-{4-[5-(8-溴-6-氫咪唑[1，2-α]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑 -3-基]-3-氣苯基}甲基擴醯胺 D1 nt nt nt nt 115 2-[(3-氣-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]Β比啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氨基]乙醇 nt A nt nt nt 116 1-[(4·{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氮環丁烷-3-羧酸 B nt nt nt nt 144978.doc - 387- 201033206

項 目 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 117 ΛΚ4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 118 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-3-氟丙烷-2-醇 nt A A A nt 119 尽(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2_ 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 120 於[(3-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡淀-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]甘胺酸 C nt nt nt nt 121 1-[(3-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氮環丁烷-3-羧酸 C nt nt nt nt 122 ΛΚ2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 123 #-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]-β-丙氨酸 B nt nt nt nt 124 1-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氮環丁烷-3-羧酸 B B nt na D1 125 iV- {4-[5-(8-溴-6-甲基咪唑[1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁二 唑-3-基]-3-氯苯基}甲基磺醯胺 D1 nt nt nt nt 126 2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙烷-2-醇 B nt nt nt nt 127 H(2-氛·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唾[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)甲基]氮環丁烷-3-羧酸 B nt nt nt nt 128 #-(3-氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[U-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙烯磺醯胺 B nt nt nt nt 129 ΛΚ4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-氟苯基)甲基磺醯胺 B nt nt nt nt 130 #-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]-β-丙氨酸 A B nt nt C -388- 144978.doc 201033206 項 困 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 131 Λ4(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-氯苯基)甲基]-Ρ-丙氨酸 A B nt nt D 132 1-[(4_{5-[8-溴-6-(三氟甲® 咪哇[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-氯苯基)甲基]氮環丁烷-3-羧 酸 A B nt na D 133 (3-氛-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙酸 D1 nt nt nt nt 134 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5(2//)-酮 C nt nt nt nt 135 4-桌碁3_(3_氯_4-{5-[8_氯_6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡 啶-2-基]-1，2,4-喔二嗖-3-基}苯基)-4-丁酮酸 B nt nt nt nt 136 Λ4(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]甲基擴醯胺 A A nt nt nt 137 3-(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-3-(乙基氨基)丙酸 D1 nt nt nt nt 138 2-{[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪嗖[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]氨基}乙醇 nt B1 nt nt nt 139 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-3-羥基丙酸 A A nt nt B1 140 8-氯-2-(3-{2-氯-4-[2-(甲基磺醯基)乙基]苯基}-1,2,4-噁 二唑-5-基)-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 A nt nt nt nt 141 8-氯-2-[3_(2,6-二氟苯基)-1，2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶 C B nt nt nt 142 8-氯_2-[3-(2·氟苯基)-1，2,4-噁二嗖-5-基]-6-(三氟甲基） 咪1挫[1，2-α]吡啶 B C nt nt nt 143 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2,4-噁二 嗖-5-基}咪唑[1，2-α]吡啶 C nt nt nt nt 144 2-{3-[(5-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基>1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]吡咯烷-l-基}乙 醇 B nt nt nt nt 145 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-fl]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A A nt nt 144978.doc - 389- 201033206 項 g 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 146 8-氯-2-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶 C nt nt nt nt 147 8-溴-2-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1,2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟 甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 Β nt nt nt nt 148 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(甲基擴醯基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 A nt nt nt nt 149 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(2-甲基丙基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)丙酸 A A nt nt A1 150 8-氣-2-[3-(2-甲基苯基)-1，2,4-嚼二哩-5-基]-6-(三氟甲 基)味哩[1，2-α]吡啶 A B nt nt nt 151 8-氯-2-[3-(m-n 引哄-5-基)-1，2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[l，2-fl]吡啶 Β nt nt nt nt 152 8-氯-2-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6-(三 氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 A nt nt nt nt 153 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪嗤[1，2-α]吡陡·2· 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丁酸 A B nt nt C1 154 2-氨基-2-[2-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a] 吡Π定-2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}-2-氟苯基)乙基]丙烷 -1，3-二醇 nt nt A nt nt 155 (2R)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[〗，2-a] 吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 nt nt A nt nt 156 (2S)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a] B比啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 nt nt A nt nt 157 8-氯-2-[3-(2-氯-3-氟苯基>1,2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟 甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 B nt nt nt nt 158 5-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-4吡卩定-2-基]-1,2,4-嚼 二唑-3-基}-1-苯並呋喃-2-羧酸 D1 nt nt nt nt 159 8-溴-2-[3-(2-氯苯基)-1,2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-α]吡啶 A B nt nt nt 160 3-{5-氯斗[5-(8-氫-6-甲基咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-l,2,4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 A B nt nt nt -390- 144978.doc 201033206

項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 161 3-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-ω]吡淀-2-基]-1，2,4-噁二嗖-3-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙烷-1，2- 二醇 A A nt A B 162 8-氯-2-[3-(1//-Ρ引哄斗基)-1,2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲 基)咪哩[1,2-α]吡啶 A nt nt nt nt 163 8-氯-2-[3-(2-氯-6-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟 甲基)咪哩[l，2-fl]吡啶 B nt nt nt nt 164 5-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁 二唑-3-基} -1//-苯並咪哩 B nt nt nt nt 165 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二 唑-5-基}咪唑[1，2-α]吡啶 B nt nt nt nt 166 卜[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二哩-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙院-2-醇 nt A A B nt 167 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-4吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)丙院-1 -醇 nt A A A nt 168 2-[3-(2-溴-4_ 氟苯基)-1,2,4-嚼二唑-5-基]-8-氣-6-(三氟 甲基)咪哩[l，2-fl]吡啶 A nt nt nt nt 169 5-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼 二唑-3-基Η乐卩引哄-2-竣酸 E1 nt nt nt nt 170 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丁醯胺 A nt nt nt nt 171 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)-2-甲基丙酸 A B nt nt nt 172 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丁酸 A B nt na D 173 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-«]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸 A B nt nt nt 174 2-(4-{5-[8-氯+(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-喔二唑-3-基}-17^引哄-1-基)乙醢胺 A nt nt nt nt 144978.doc -391 · 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 175 2-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2- 基]-1,2,4-嚼二唑-3-基} - li/-吲噪-1 -基)-ΛΚ2-經基乙基） 乙醯胺 A nt nt nt nt 176 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡D定-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)丙酸 A A A A A 177 3_(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基} -5-氯-2-氣苯基)丙酸 A A A A A 178 1-[(2,5-二氯·4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶 -2-基]-1，2,4-嚼二唑_5_基}苯基)氧基]丙烷·2·醇 nt nt A nt nt 179 1-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt nt B nt nt 180 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-3-甲基苯基)-2-甲基丙酸 A B nt nt nt 181 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-3-甲基苯基)丁酸 A B nt nt nt 182 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-酮 nt A A nt nt 183 8-氯-2-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二哩-5-基}-6-(三氟甲基)味哩[1，2-«]吡啶 C nt nt nt nt 184 H(5-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-嚼二唑-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 185 4-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 Π定-2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}苯基)丁烷-2-醇 nt nt A nt nt 186 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-氟苯基)丁酸 B nt nt nt nt 187 3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-fl]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}酚 A nt nt nt nt 188 〇-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)絲氨酸 B nt nt nt nt -392· H4978.doc 201033206

項 s 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 189 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-«]吡旋-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-3-氣苯基)-2-甲基丙酸 A nt nt nt nt 190 3-(2,5-二氯-4-{5-[8·氛-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-I,2,4-卩惡二唑-3-基}苯基)-2-甲基丙酸 nt B1 nt nt nt 191 2,5-二氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-α]耻啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}酚 A A nt nt nt 192 3-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}-3-氟苯基)-2-甲基丙酸 B nt nt nt nt 193 3-氨基-3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3·»}苯基)丙酸 B nt nt nt nt 194 3-[(3-氣-ΜΗ8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二醇 A A nt C nt 195 2-[(3-氣-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二哇-5-基}苯基)氧乙胺 B nt nt nt nt 196 3-(4-{5-[8-漠-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-I,2,4-嚼二唑-3-基}·2-氣_5·甲基苯基)丙酸 A A A A nt 197 4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-喔 二哩-3-基}-2,5-二氣紛 B nt nt nt nt 198 3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2_ 基]-1,2,4-嚼二唑-3-基} -2-氟苯基)氧基]丙院-1,2-二醇 A A nt A nt 199 3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]Β比啶-2-基Η,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧丙烷-1-醇 B nt nt nt nt 200 1-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-胺 B nt nt nt nt 201 (25>2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二哩-2-基丨苯基)氧基]丙烷 -1-醇 nt nt A nt nt 202 2-氣基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [l，2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}苯基)氧割丙烷 -1-醇 nt nt B1 nt nt 144978.doc -393 - 201033206 項 g 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 203 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)-2-甲基丙酸 A B nt nt nt 204 3-({2,5-二氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪哩[1,2-α]吡陡-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}氧基)丙烷-1,2-二醇 nt A nt B nt 205 2-[(5-氣-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)氧基]丙酸 B1 nt nt nt nt 206 3-(2,6-二氣冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-«]吡陡-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)丙酸 nt A nt D nt 207 3-{5-氯-4-[5·(8-氯-6-碘味唑[1，2-α]吡啶-2-基)-丨,3,4-噻 二唑-2-基]-2-氟苯基}丙酸 nt A nt D nt 208 3-[(2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-<ϊ]吡啶 -2-基]-1,2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基]丙垸-1,2-二醇 A A A A B 209 3-[(2,6-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1，2-二醇 nt A nt A nt 210 2-{3-[(3-氯·4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]吡咯烷-l-基}乙醇 D1 nt nt nt nt 211 2-(2,5-二氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}苯基)環丙烷甲酸 nt nt A nt nt 212 3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡陡-2- 基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-I，2-二 醇 nt A A A nt 213 2-氨基-3-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A A nt nt 214 [2-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)環丙基]甲醇 A A nt nt nt 215 2-(2-氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2岣吡Β定-2-基]-1,2,4-噁二哇-3-基}苯基)環丙烷甲酸 A nt nt nt nt 216 1 -氨基-3-Κ5-氯-4- {5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡 Ι®-2-基]-1，2,4-德—哇-3-基} -2-氣苯基)氧基]丙院-2-醇 A A nt nt nt

144978.doc -394- 201033206

項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 217 2-[(5-氯-4-{3-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]眼旋-2-基]-1,2,4-嚼二哩-5-基卜2-氟苯基)氧基]丙垸-1 -醇 A nt nt nt nt 218 ΛΚ3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]毗啶-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基}苯基)甲基擴醯胺 B nt nt nt nt 219 3-(3-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基}苯基)丁酸 A nt nt nt nt 220 2-氨基-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩 [1,2-a]_定-2-基]-1,3,4-噻二嗤-2-基}苯基)氧基]丙烷 -1-醇 nt nt A nt nt 221 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡陡-2-基]-1，2,4-噪二唑-3-基}苯基)-1-甲基丙基二氫磷酸 nt nt A nt nt 222 2-氨基_3-[(5_氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-a]吡 啶-2-基]-1，3,4-噁二唑-2-基} -2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 nt nt A nt nt 223 1-氨基-3-[(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唾[1，2-α]吡 啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇 A nt nt nt nt 224 2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-〇]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二哩-2-基}酚 A nt B nt nt 225 3-(4-{H8-漠-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基卜2,5-二氯苯基)-2-甲基丙酸 nt B1 nt nt nt 226 1-氨基-3-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙院 -2-醇 A A nt nt C 227 2-[(2,5-二氯冰{3-[8-氛-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-fl]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 A nt A nt nt 228 8-氯-2-[5-(2,6-二氟苯基)-1,2,4-嚼二唑-3-基]-6-(三氟甲 基)咪唑[1，2-α]吡啶 B nt nt nt nt 229 8-氯-2-[5-(2-氯苯基)-1，2,4-嚷二唑-3-基]-6-(三氟甲基） 咪唑[1,2-α]吡啶 A nt nt nt nt 230 8-氯-2-[5-(2-氟苯基)-1，2,4-噪二唑-3-基]-6-(三氟甲基） 咪唑[l，2-fl]吡啶 B nt nt nt nt 231 1-[(4-{3-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯勘甲基]氮環丁烷-3-羧酸 E1 nt nt nt nt 144978.doc - 395 - 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 232 8-氯-2-[5-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-6-(三氟 甲基)咪唑[1,2-α]吡啶 Β nt nt nt nt 233 3-(5-氛-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)丙酸 A A A B B 234 Ν-(5-氣-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-2-氟苯基)甲基磺醯胺 A nt nt nt nt 235 3-(2-氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)丙酸 A B nt nt nt 236 Ν-(2-氯斗{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二哩-5-基}-6-氟苯基)甲基磺醯胺 E1 nt nt nt nt 237 2-(4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}-2-氟-5-甲基苯基)環丙烷甲酸 E1 nt nt nt nt 238 3-(4-{3-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-5-基}-5-氯-2-氟苯基)丙酸 A A nt nt B 239 Ν-(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二哇-2-基}苯®甲基擴醯胺 A A A nt B 240 3-{5-氯-4-[3-(8-氯-6-碘咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二哩_5·基]_2·氟苯基}丙酸 nt A nt C nt 241 3-(2,5-二氣-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-5-基}苯基)-2-甲基丙酸 nt A nt nt nt 242 3-(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙酸 A A A A A 243 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-】,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]乙醇 A B nt nt nt 244 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡卩定-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧乙胺 A B nt B C 245 3-[(3-氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二醇 A nt B nt nt •396- 144978.doc 201033206

項 因 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 246 3-[(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡淀-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯基)氧基]丙烷-1,2- 二醇 A A A nt nt 247 3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l,2-a]Rtfc啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1,2-二醇 A A B nt nt 248 2-[(5-氛-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]耻 1淀-2-基]-1，3,4-噻二哇-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A B nt nt 249 1-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 陡-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基} -2-氟苯基)氧基]丙烷-2-醇 A nt nt nt nt 250 2-[(5-氣·4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[U-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基} -2-氛苯基)氧基]丙酸 A nt B nt nt 251 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-β]吡啶 -2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1-醇 A nt A nt nt 252 (25>3-[(2,5-二氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α] 吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二 醇 A A A C nt 253 [(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡淀-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧網乙酸 B nt nt nt nt 254 2-[(3-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙酸 E1 nt nt nt nt 255 3-[(3-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙酸 A B nt nt nt 256 2-[(3-氯-4-{5·[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧丙烷-1-醇 A A nt C B 257 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧蜀乙胺 A A B nt B 258 2-[(3-氯-4-{5-[8-氯·6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4·噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1-胺 B nt nt nt nt 259 2-[(5-氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}_2_氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 A A nt A B 144978.doc -397- 201033206 項 a 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 260 5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基】-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2-氟酚 A nt nt nt nt 261 2-[(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-6-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 A nt nt nt nt 262 2-[(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-6-氟苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1-醇 D1 nt nt nt nt 263 2-[(5-氯·4-{5-[8-氛-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡卩定-2-基]-1,2,4-嚷二唑-3-基}-2-氟苯基)氧基]乙醇 A A A A B 264 8-氯-2-{3-[2-氯-5-氟·4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-6-(三氟甲基)咪哇[1,2-α]吡啶 A nt nt nt nt 265 Ν-(4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二氟苯基)甲基磺醯胺 C1 nt nt nt nt 266 3-(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-3-氯苯基)丁酸 A B nt nt nt 267 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基>3-氫丙酸 A B nt nt nt 268 尽(2-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-6-氟苯基)甲基磺醯胺 C nt nt nt nt 269 #-{3-氯-4-[5-(8-氯-6-氫咪哩[1,2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]苯基}甲基磺醯胺 E1 nt nt nt nt 270 ΛΜ 3 -氯-4-[5-(8-氯-6-甲基咪唑[1，2-α]吡 Dt-2-基)-1，2,4-噁二嗖-3-基]苯基}甲基擴醯胺 E1 nt nt nt nt 271 3-[(3-氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-α]吡U定-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲基]-1，2,4-噁二唑-5(4//)· 酮 B nt nt nt nt 272 1-(3-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)丙烷-1,3-二醇 A B nt nt nt 273 8-氯-2-[3-(2-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基） 咪哩[1,2-〇]吡啶 A nt nt nt nt -398· 144978.doc 201033206 項 目 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 274 8-氯-2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟 甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 Β C nt nt nt 275 8-氯-2-(3-{2-氯-4-[(甲基擴酿基)甲基]苯基}-1，2,4-噁二 唑-5-基)-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 A B nt nt nt 276 (45)-4-[(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-fl]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3 -基}苯基)氧基]-L-脯胺酸 A nt nt nt nt 277 2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]乙醇 nt A A A nt 278 2-{[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]甲基}丙烷-1,3-二 醇 nt A A A nt 279 2-[(2,6-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基】乙酸乙酯 nt B nt nt nt 280 2-[(2,6-二氣·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]乙醇 nt A nt nt nt 281 8-溴-2-[3-(2-氯冬氟苯基)-1，2,4-螺二唑-5-基]-6-(三氟 甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 B nt nt nt nt 282 3-(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-«]吡陡-2-基]-1,3,4-噁二哇-2-基}-2-氟苯基)丙酸 A A nt nt nt 283 3-(3-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)丙酸 A A nt B B 285 3-(2,5-二気-4-{5-[8-氣-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-4吡陡-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基)-2-甲基丙酸 nt A nt D nt 286 3-(M5_[8-漠-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡淀-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,5-二氯苯基)丙酸 nt A A D nt 287 Η(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[U-α]吡D定-2-基]-1，2,4-噁二嗖-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-2-甲基丙 烷-2-醇 nt A A B nt 288 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4_嚷二哩-3-基}苯基)氧基]乙醇· A A A A nt -399- 144978.doc 201033206

項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 289 (2Λ)-3-[(2,5-二氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,2-二 醇 A A A A nt 290 8-氯-6-(三氟甲基)-2-{3-[4-(三氟甲基)Β比啶-3-基]-I，2,4-噁二哇-5-基}咪唑[1，2岣吡啶 D nt nt nt nt 291 2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-1，2,4-嚼二唑-5-基]-6-(三氟甲基） 咪唑[1，2-α]吡陡-8-腈 B nt nt nt nt 292 1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇 A A A B nt 293 (4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2叫吡D定-2-基]-1，2,4· 噁二唑-3-基}-111-(1引探-1-基)乙酸 C nt nt nt nt 294 3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1，1，1-三氟 丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 295 (2Λ)-1-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α] 吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt A A A nt 296 3-(2-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[l，2-a]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二哩-3-基}-6-氟苯基)丙酸 nt nt A nt nt 297 3-{2-氯-4-[3-(8-氯-6-碘咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-5-基]-5-甲基苯基}丙酸 nt nt A nt nt 298 1-[(5-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基} -2-氟苯基)氧基]丙烷-2-胺 nt nt B】 nt nt 299 2-(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-a]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}苯基)環丙烷甲酸 nt nt B nt nt 300 3-{5-氯-2-氟-4-[5-(6-姚-5-甲基咪哩[1，2-α]吡啶-2-基)-1，2,4-嚼二嗖-3-基]苯基}丙酸 A A nt D B 301 3-[5-氣斗(5-{8-氯-6-Κ1-甲基乙基)氧基]咪哩[1，2-α]吡 啶-2-基}-】,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基]丙酸 A A A B A 302 3-{5-氯-4-[5-(8-氯-6-碘咪唑[1，2-α]吡啶-2-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基]-2-氟苯基}丙酸 . A A A B A -400- 144978.doc 201033206

項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 成願 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 303 2-禀募3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡陡-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷 -1-醇 nt A A nt nt 304 8-氯-2-{3-[2,5-二氯斗({[(4Λ)-2,2-二甲基-1,3-二 ox 醇 an-4-基]甲基}氧基)苯基Η，2,4-嚼二唑-5-基} -6-(三氟 甲基)咪哩[1,2-«]吡啶 nt nt A nt nt 305 1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2_α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-酮 nt nt A nt nt 306 2·(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚷二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)環丙烷甲酸 nt nt A nt nt 307 2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]丙烷-1,3-二醇 nt nt A nt nt 308 2-[(5-氯·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)氨基]乙醇 nt nt A nt nt 309 (25)-2-氛基-3-[(5-氯-2-氟-4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑 [1,2-a]吡啶-2-基]-1，3,4-唾二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷 -1-醇 nt nt A nt nt 310 (25)-2-氨基-3-K5-氯-2-氟-4-{5-[6-(甲基氧基)咪唑 [l，2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷 小醇 nt nt A nt nt 311 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]耻淀 醇 nt nt A nt nt 312 (2外1-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基卜2,5·二氯苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt A A nt nt 313 (2S)-l-[(4-{5-[8-漠-6-(三氟甲基)咪哩[1,2_α]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基} -2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt A A nt nt 314 3-(2,6-二氯·4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-5-基}苯基)丙酸 A A nt nt nt 315 3-(2,5-二氯-4-{3-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇[1，2-«]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑_5·基}苯基)丙酸 A A A B nt 316 H(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡D定-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基} -2,5-二氯苯基)氧基]丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 144978.doc 401 · 201033206 項 圈 編 AW* 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 317 (2Λ)-3-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2,5-二氛苯基)氧基]丙院-1，2-二 醇 nt A A nt nt 318 1-[(2,5-二氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[U-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基]-3-(甲基氧基)丙 烷-2-醇 nt nt A nt nt 319 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基_2·甲基丙 酸甲酯 nt nt B1 nt nt 320 2-(2,5-二氣·4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶 _2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)環丙烷甲酸 nt nt A nt nt 321 2-氨基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡 啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基]丙烷-1-醇 nt A A nt nt 322 1:1 混合（2Λ)-3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪 唑[1,2-<7]吡啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基丙基二氫磷酸與⑶-1-(2,5-二氯-4-(5-(8-氯 -6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡啶_2_基)-1,2,4-嚼二嗖-3-基)苯氧基基)-3-羥基丙烷-2-基二氫磷酸 nt A A nt nt 323 1-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[l，2-ci]吡啶 -2-基]-1，2,4-螺二唑-3-基}苯基)氨基]丙烷-2-醇 nt nt A nt nt 324 (1Λ)-2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-fl]吡啶-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}-2,5-二氣苯基)氧基]-1-甲基乙 基二氫磷酸 nt A A nt nt 325 (15>2-[(4-{5-[8-溴-6-(三氟甲基)咪哩[1,2-α]吡陡-2-基]-]，2,4-噁二唑-3-基}-2,5-二氯苯基)氧基]-1-甲基乙 基二氫磷酸 nt nt A nt nt 326 (15)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-“] 吡卩定-2-基]-1，2,4-嚼二唑-3-基}苯基)氧基]-1 -甲基乙基 氫硫酸 nt A A nt nt 327 3-[(2,5-二氯冰{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哗[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-羥基-2-甲基丙 酸 nt nt A nt nt 328 (1Λ)-2-[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-〇] 吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-1-甲基乙基 二氫鱗酸 nt nt A nt nt -402- 144978.doc 201033206

項 百 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 329 3_(2-氯-4·{3-[8_氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-4吡陡-2-基]-1，2,4-嚷二唑-5-基}-5-甲基苯基)丙酸 nt nt A nt nt 330 3-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哩[1，2-α]吡啶 -2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯基)氧基]-2-甲基丙烷-1,2- 二醇 nt A A nt nt 331 (li?)-2-[(2,5-二氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a] 吡啶-2-基]-I，2,4-螺二唑-3_基}苯基)氧基]-1-甲基乙基 氫硫酸 nt nt A nt nt 332 Λ4(3-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡Π定-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯®甲基]甲基磺醯胺 nt nt A nt nt 333 8-氯-2-[3-(2,5-二氯-4-{[2-(甲基磺醯基)乙基]氧基}苯 基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-6-(三氟甲基)咪唑[1，2-α]吡啶 nt nt B1 nt nt 334 (2Λ)-2-氛基-H(5-氣-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪哇 [1,2-4吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基] 丙烷-1-醇 nt A A nt nt 335 (25)-2-氣基-3-[(5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [1，2-α]吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯基)氧基] 丙垸-1-醇 nt nt A nt nt 336 1-氨基各[(2,5-二氯斗{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑 [U-α]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯基)氧基]丙烷 -2-醇 nt nt A nt nt 337 2,5-二氯冬{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪挫[1，2-3]吡啶-2-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}苯胺 nt nt B nt nt 338 5-氯-4-{5-[8-氯-6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-氟酚 nt nt B nt nt 339 2-氨基-3-({4-[5-(6-溴咪唑[l，2-a]吡啶-2-基)-1,3,4-噻二 唑-2-基]-5-氯-2-氟苯基}氧基)丙烷-1-醇 nt nt A nt nt 340 1-[(2,5-二氣-4-{5-[6-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡陡-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基丨苯基)氧基]丙烷-2-胺 nt nt E1 nt nt 341 5-(8-氯-6-(三氟甲基)咪唑1(1,2-α)吡啶-2-基-3-(2,5-二 氯-4-甲氧基基苯基)-1,2,4-噁二唑 nt nt C1 nt nt 420 (2Λ>·2-氣基·3-[(2,5-二氯4-{5-[8-氯(三氟甲»1¾¾ [1，2-α] _定-2却，3,4-1^_略2·*}織纖丙隐1-醇 nt nt B nt nt 144978.doc -403 - 201033206 項 巨 編 號 ACD產生之化學名稱 試驗 1 試驗 2a 試驗 2b 試驗 3a 試驗3b 421 2-氨基〇-3-[(5-氯-2-氟·4-{5-[7-(三氟甲基)咪哩[U-a] 吡啶-2-基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯基）氧基]丙烷-1-醇 nt nt B nt nt 生物範例4·6 活體模型內 範例4 :延長型過敏(DHT)模型 有效免疫反應發展所需的必要血液淋巴球數量是藉由繼發性 ® 淋巴器官的再循環而維持。已證實獨有從S1P到S1P1的訊息傳 遞專門調節來自淋巴結的活化Τ細胞中70%之淋巴球的出口。延 長型過敏(DHT)是由包含嗜中性白血球、巨噬細胞、以及Τ細胞之 多種發炎細胞所導致的免疫反應(Kobayashi et al· 2001, Black 1999)。DTH發展於兩時期：敏化時期和誘發時期。在敏化時期 中，T細胞被敏化且形成記憶T細胞，而在誘發時期中’ T細胞記 憶反應在抗原的二次挑戰時被引發。該第二時期導致例如嗜中性 白血球和巨噬細胞的發炎細胞對於先前敏化母體中經由皮內施用 的抗原注射區的補充，這導致抗原的挑戰後24-48小時的腫脹。 DTH測試法(主要施於老鼠)是細胞調解免疫反應的活體內表現’ 而對於免疫抑制治療所調節的抗原表現之反應可以被量》°

在第零天C57BI/6公鼠侮組10隻)藉由於尾巴的基部以100 μΙ_的2 mg/mL用傳氏完全佐劑(CFA，Sigma)所乳化甲基化BSA 144978.doc -404- 201033206 來進行皮下注射而被免疫。對於每天以本發明化合物來投藥兩次 的是每天一次進行10天。在投藥的第10天，老鼠以傳氏非完全 佐劑中2 mg/mL甲基化BSA的乳化混合物而於尾巴的基部接收 第二促進注射。在第13天，以無菌水(用於注射的水冲20 μΙ_的 10 mg/mL甲基化BSA於動物左後腳掌中進行皮下挑戰。對動物 以相等體積的無菌水注入右後腳掌作爲控制組。24小時後，（劑量 的第14天），右和左後腳掌於中和側腳踝被橫切及稱重，且注射 Φ 抗原所弓丨發的重量差異被決定並比較於安慰劑治療的非敏化與敏 化控制組的重量差異。針對用本發明化合物治療相較於安慰劑控 制組的差異，使用無母數測試統計並設定P<0·05的最小顯著水準 而爲每一治療組分析與左及右後掌比較的掌重量的增加。 範例5 :同種異體移植模型 齧齒目同種異體移植模型是爲了評估回應慢性及/或亞慢性 免疫抑制治療的組織排斥(即來自移植)的活體內測試法(Chibaet ® a|，2005)。排斥由響應於捐贈者移植物的外來主要組織相容性複 合體受體之τ淋巴球引起。移植器官(如皮膚)代表移植後在任何時 間能引起排斥反應的HLA同種抗原連續源。因爲不能被排除，同 種異體移植持續地活化免疫系統，這導致移植物血管中承受的改 變、穩走胞毒活性以及細胞激素的終身過度製備。所以，需要終 身的免疫抑制，以確保同種異體移植的存活。在該模型中，來自 捐贈老嵐(公路易士鼠；組織相容性RT-11)的皮膚經由手術移植到 -405· 144978.doc 201033206 受體老鼠(公F344 ;組織相容性RT-1,的背部。在術後立即進行 預定時期的化合物投藥。針對排斥而每日監測皮膚同種異體移植。 在手術曰，公路易士老捐贈老鼠以丨soflurane麻醉，且皮膚 從尾巴無菌地獲得。在指定移植的區域先刮毛(手術前1-2天)的公 F344接受老鼠侮組8隻似丨soflurane麻醉，移除並丟棄中腹上 整個厚度的皮膚植被。移除的皮膚植被大小相等於要被移植的捐 贈皮膚。然後準備的捐贈皮膚以區塊組織膠(spot tissue glue or) 或經由4至8次的無絲縫合(nonsnk suture)而被固定於準備的植 被’且以無菌的凡士林紗布覆蓋並經由繃帶包裹。手術全程以消 毒的設備於加熱墊上進行。動物被監控並每20分鐘進行一次調 適，直到回籠、進水與進食前能走動。當動物從麻醉完全恢復後， 開始以本發明的化合物進行投藥14天(口服每天一次或每天兩 次)。在手術後第5天，將手術包紮移除並對移植每日進行排斥(結 痂並從植被處脫落結痂後移植組織的壞疽)評估。當同種異體移植 從植被處脫落結痂時，其被評爲“排斥”。相較於安慰劑治療的控 制動物，本發明化合物治療反應出該模型中同種異體移植的正向 效果是延遲的排斥。 範例6 :實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型 多發性硬化症是CNS的髓鞘脫失疾病。該疾病的主要特徵 是t淋巴球和巨噬細胞所導致的發炎和髓鞘脫失的病灶。這些細胞 在周邊淋巴器官發育並行進至導致自我免疫反應的CNS。T細胞 144978.doc -406- 201033206 的發育主要是由細胞黏著分子與各種細胞激素的表現來控制。對 於人類自體免疫疾病，EAE模型今曰是被硏究最徹底的動物模 型。老鼠以磷髓脂衍生的胜肽PLP進行免疫，且每天對疾病的臨 床參數進行監測(體重損失和麻痺)。終點是脊髓神經和腦發炎範圍 的分析。 以MOG35_55胜肽進行免疫後，C57/B1/6老鼠產生慢性麻捧。 老鼠在免疫後8-14天產生EAE，並在疾病的開始保持慢性麻痺 ❹ 30-40天。母C57BI/6老鼠以傳氏完全佐劑中的乳化MOG35-55 胜肽於背部兩處進行皮下注射，在每一處注射0.1 mL 〇在注射的 兩小時內，經由腹腔給予百日咳毒素(有助於MOG胜肽的腦部滲 透）。百日咳毒素的第二次注射在MOG35-55胜肽注射的22-26 小時後給予。EAE的開始一般是免疫的7天後。EAE以0-5的等 極來評分，〇是運動功能的明顯改變，而5指示完全麻痺。對老 鼠在MOG35-55胜肽注射之曰進行以本發明的化合物進行口服方 ❹式的投藥侮天一次或每天兩次)、進行監測、並進行與安慰劑治療 控制動物的比較。在該模型中的正向效果是EAE的延遲開始/嚴 重。 爲了清楚和了解的目的，前述的發明在某些細節以範例和圖 示的方式進行了描述。本發明參考各種特定實施例與技術而進行 描述。但是，應要了解可以進行許多變化與修飾而保持在本發明 的範疇與精神內。對本領域具有一般技術者所顯而易見的是在所 144978.doc •407- 201033206 附的申請專利範®之範疇內可以實施改變與修飾。因此，要理解 的是以上描述意在示範並非限制。本發明的範疇因此不應該參考 以上描述而決定’但是反而應該參考以下所附申請專利範圍以及 對這些申請專利範圍所賦予之等同者的整個範疇而決定。在每一 單獨專利、專利申請、或刊物是如此單獨地表示時的相同程度上， 所有專利、專利申請、以及本案所引用的刊物藉此參考其整體爲 了所有目的而倂入。 144978.doc •408·

Claims (1)

1. 201033206 七、申請專利範圍： 1. 一種式I的化合物’

   或其單一立體異構物或其異構物的混合物，全部隨選地 做爲其藥學上可接受的鹽類，其中 R1是氫、鹵素、氰基、Cw-院氧基、胺基、Ci-6-垸基 胺基或二-(Cw烷基）胺基； R2是氫、甲基或甲氧基； R3是氫、Ci-6-院基、院基擴醯基、_素、_代-(^-6-院基、Ci-6-院氧基、隨選取代的苯氧基、氰基、Ci.6-院 基磺醯基胺基或硝基； R4是氫或Cy烷基； (2)是一 5元伸雜芳基； R5是以R6、R7以及R8取代的苯基；或 R5是以1或2個R15基團隨選地取代的雜芳基，該R15基團 獨立地選自Ci-6-院基；竣基；齒代-心^-烷基；羧基-Ck-烷基；Cw-烷氧基羰基-Cw-烷基；以及以一 個-C(0)NR14R14a基團取代的Cu烷基，其中R14是氫、Cn 烷基、鹵代-Cw烷基或羥-CN6-烷基以及R14a是氫、（^-6-烷基、鹵代-Cu-烷基、羥-烷基或以_〇_Si(院基）3取 代的C!·6院基，倘右虽該R5雑方基是啦卩定基或嚷吩基時， 則該吡啶基以及噻吩基是以一個R15取代，以及隨選地以 144978.doc 201033206 獨立選擇的第二個R15取代； R6是鹵素；羥；氰基；-c(o)H ;羧基；烷氧基羰基； -C(=NOH)NH2 ； -C(0)R17 ; -OR13 ； -NRnRlla ； -NR12S(0)2 R12a;隨選取代的雜芳基；隨選取代的雜環烷基；以1、2、 3、4或5個R9基團隨選取代的^.6-烷基；以1或2個基團隨 選取代的〇：2-6-烯基，該1或2個基團獨立地選自羧基以及 烷氧基羰基；或以1或2個基團隨選取代的環烷基，該1或 2個基團獨立地選自羥-Cw-烷基、烷氧基羰基、羧基以 及-CCCONR^RWa ; ® R7以及R8獨立地是氫、鹵素、鹵代-Cw烷基或-烷 基； 當R9存在時，每一R9獨立地是氰基；羥；鹵素；-C(0)H ; -C(O)NR10R10a ； -C(0)OR10 ； -NRnRlla ； -NR12S(0)2R,2a ；-P(0)(0R,6)2 ； -0P(0)(0R16)2 ； -〇S(0)2〇H ； -S(0)nR18 ； -C(=NOH)NH2 ;隨選取代的雜芳基；或以1、2或3個基團 隨選取代的雜環烷基，該1、2或3個基團獨立地選自羥 基、羧基、烷氧基羰基、Cb6-烷基、羥-Cm-烷基以及烷 v 氧基羰基胺基； R1()是氫、Cw-烷基、c2.6-烯基或C2-6-炔基； R1Ga是氫、Cw烷基、C2_6-烯基或C2_6-炔基； 是氫、-烷基、羥-Cw-烷基、羧基-Cw烷基、 鹵代-C^-烷基、C2.6-烯基、C2.6-炔基或以1或2個基團取 代的Cm-烷基，該1或2個基團獨立地選 自-p(o)(or16)2 、 _op(o)(or16)2 、 -os(o)2oh 以 144978.doc 201033206 及-〇Si(Ci_6-院基）3 ; 尺1是氯、€1.6-院基、〇2-6-燦基或匚2-6_诀基； 1^是氮、〇11_6_院基、口2-6_稀基、〇2.6-快基、^11.6-院基 礦釀基、Ci_6-院氧基羯基、竣基-Cn院基或經-Ci_6-院基； R是氨、+Ci_6_院基、C2-6-嫌基或C2-6-快基； R &是(^1_6_院基、C2-6-儲基、C2-6-诀基、胺基-Ci-6-院 基、Ci_6-焼基胺基-Ci.6-院基或—-(Ci.6_院基）胺基-C:.6-院基； 尺13是02.6-烯基；以1、2、3或4個基團隨選取代的Cn 烷基，該1、2、3或4個基團獨立地選自鹵素、羥基、烷 氧基、Ci_6-院基硫垸基、Cl.6-院基礦酸基、氨基、 -C(0)OR10、-OC(O)R10b、-C(O)R10b、-NRuRUa、-P(0)(0R16)2 、-op(o)(or16)2、-os(o)2oh、-OSKCw烷基)3以及雜環 烷基，其中該雜環烷基是以1、2或3個基團所隨選取代， 該1、2或3個基團獨立地選自(^.6-烷基、羧基、CN6-烷氧 基羰基、α_6-烷氧基羰基胺基以及苯基；或以1或2個基 團隨選取代的雜環烷基，該1或2個基團獨立地選自Cn 烷基、羧基、羥基-Ci.6-烷基、羧基-Cw-烷基以及苯基； 每一 R16獨立地是氫或Cw烷基； R17是胺基、鹵素或以1或2個基團取代的Cm-烷基，該1 或2個基團獨立地選自羧基或Cm-烷氧基羰基； R18是Ci-6-院基；以及 η是0、1或2 ; 倘若當R5是以R6、R7以及R8取代的苯基，以及 144978.doc 201033206 a) 是咲喃基以及R6是鹵素或氨基 b) g)是噻吩基以及R6是未取代的(^_6-烷基、 c) @是噁二唑基、R6是-OR13以及R13是未取代的Cw- 烷基，或 d) @是噁唑基、R6是以3個R9取代的Cm-烷基以及每個 R9是鹵素、 則R7以及R8中的至少其中之一不是氫。 2. 如請求項1之化合物，其中@是噁二唑基或噻二唑基；隨 選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混合物，以及 © 全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 3. 如請求項1之化合物，其中（J)是噁二唑基；隨選地作爲其 單一立體異構物或其異構物的混合物，以及全部額外隨 選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 4. 如請求項1之化合物，其中@是噻二唑基；隨選地作爲其 單一立體異構物或其異構物的一混合物，以及全部額外 隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 5. 如請求項2之化合物，其中R5是以R6、R7以及R8取代的苯 — 基；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混合 物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 6. 如請求項5之化合物，其中R1是鹵素、R2以及R4是氫以及 R3是鹵素或鹵代烷基；隨選地作爲其單一立體異構物或 其異構物的混合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上 可接受的鹽類。 7. 如請求項6之化合物，其中R5是根據式（b): 144978.doc 201033206 R8 R6 •X3C (b);_^地作胃其胃今勿 的混合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的 鹽類。 8. 如請求項7之化合物，其中R8是鹵素以及R7是氫或鹵素； 隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混合物，以 及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 9. 如請求項8之化合物，其中R6是以1、2、3、4或5個R9基 φ 團取代的烷基；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構 物的混合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受 的鹽類。 10. 如請求項8之化合物，其中R6是以一個R9取代的烷基，該 R9選自烷基磺醯基、羥基、-C(0)NR1()R1()a以及-C(0)0R1() 以及隨選地以第二R9額外地取代，該第二R9選自羥基以 及氰基；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混 合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 Φ 11.如請求項8之化合物，其中R6是以一個R9取代的烷基，該 R9獨立地選自烷基磺醯基、羥基、-C(0)NR1()R1()aW 及-C(0)0R1()或R6是以兩個R9取代的烷基，其中該兩個R9 都是羥基；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的 混合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽 類。 12.如請求項8之化合物，其中R6是-OR13;隨選地作爲其單一 立體異構物或其異構物的混合物，以及全部額外隨選地 144978.doc 201033206 做爲其藥學上可接受的鹽類。 13.如請求項8之化合物，其中R6是-〇R13，以及R13是以獨立 地選自烷基、羧基、羧基烷基以及羥基烷基的一個基團 隨選取代的雜環烷基；或R13是以1、2或3個基團取代的烷 基，該1 、2或3個基團獨立地選自羥 基、-C(〇)R1()b、-NRuRlla、-P(0)(0R16)2、-0P(0)(0R16)2 以及-〇S(0)2OH以及該R13烷基是以卜2或3個鹵素另外隨 選取代；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混 合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 14·如請求項8之化合物，其中R6是-OR13以及R13是以1、2或3 個基團取代的烷基，該1、2或3個基團獨立地選自羥 基、-C(〇)R10b、-NRuR"a、-P(〇)(〇H)2、-0P(0)(0H)2以 及-〇S(〇)2〇H以及該R13烷基是額外地以卜2或3個鹵素隨 選取代；隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混 合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 15. 如請求項8之化合物，其中R6是_NR12S(0)2R12a;隨選地作 爲其單一立體異構物或其異構物的混合物’以及全部額 外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 16. 如請求項8之化合物，其中R6是-NR1、11 ;隨選地作爲其 單一立體異構物或其異構物的混合物，以及全部額外隨 選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 17. 如請求項8之化合物，其中R6是以1或2個基團隨選取代的 環烷基，該1或2個基團是獨立地選自羥基烷基、羧基以 及-C(0)NR1QR1()a ;隨選地作爲其單一立體異構物或其离 144978.doc 201033206 構物的混合物，以及全部額外隨選地做爲其藥學上可接 受的鹽類。 18.如請求項1之化合物，選自如下編號的表1化合物：

   1 30 60 89 119 150 181 209 241 272 301 2 31 61 90 120 152 182 211 242 273 302 3 32 62 91 121 153 183 212 243 274 303 4 33 63 92 122 154 184 213 244 275 304 5 34 64 93 123 155 185 214 245 276 305 6 35 65 94 124 156 186 215 246 277 306 7 36 66 95 126 157 187 216 247 278 307 δ 37 67 96 127 159 188 217 248 279 308 9 38 68 97 128 160 189 218 249 280 309 10 39 69 98 129 161 190 219 250 281 310 11 41 70 99 130 162 191 220 251 282 311 12 42 71 100 131 163 192 221 252 283 312 13 43 72 101 132 164 193 222 253 284 313 14 44 73 102 134 165 194 223 255 285 314 15 45 75 103 135 166 195 224 256 286 315 16 46 76 104 136 167 196 225 257 287 316 17 47 77 105 138 168 197 226 258 288 317 18 48 78 106 139 170 198 227 259 289 318 19 49 79 107 140 171 199 228 260 291 319 20 50 80 109 141 172 200 229 261 292 320 21 51 81 110 142 173 201 230 262 293 321 22 52 82 111 143 174 202 232 263 294 322 23 53 83 112 144 175 203 233 264 295 323 24 54 84 113 145 176 204 234 265 296 324 25 56 85 115 146 177 205 235 266 297 325 26 57 86 116 147 178 206 238 267 298 326 28 58 87 117 148 179 207 239 268 299 327 29 59 88 118 149 180 208 240 271 300 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 420 及 421 隨選地作爲其單一立體異構物或其異構物的混合物，以 及全部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類。 144978.doc 201033206 19.如請求項1之化合物，選自如下編號的表2 : 343 350 357 364 371 378 385 392 399 406 413 344 351 358 365 372 379 386 393 400 407 414 345 352 359 366 373 380 387 394 401 408 415 346 353 360 367 374 381 388 395 402 409 416 347 354 361 368 375 382 389 396 403 410 417 348 355 362 369 376 383 390 397 404 411 418 及 349 356 363 370 377 384 391 398 405 412 419 20. —種醫藥組合物，其包含1)請求項1或18之化合物，隨選 地作爲其單一立體異構物或其異構物的混合物，以及全 部額外隨選地做爲其藥學上可接受的鹽類以及2)藥學上 可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。 21. —種如請求項1或18之化合物（隨選地作爲其單一立體異 構物或其異構物的混合物，及全部額外隨選地做爲其藥 學上可接受的鹽類，及全部隨選的與藥學上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑一起）之用途，其係用於製備供治療 疾病、失調或症候群用之藥物。 22. 如請求項21之用途，其中該疾病是牛皮癖。 23. 如請求項21之用途，其中該疾病是自體免疫疾病。 24. 如請求項23之用途，其中該自體免疫疾病是多發性硬化 症。 25. 如請求項23之用途，其中該自體免疫疾病是移植物對抗 宿主疾病。 26. 如請求項23之用途，其中該自體免疫疾病是由自體免疫 疾病造成的發炎。 144978.doc r 201033206 27.如請求項23之用途’其中該自體免疫疾病是克隆氏疾病。 28· —種用以製備請求項1之化合物的方法，該方法包含： (a)將式（g)的化合物 R1

   與試劑R5C(=NOH)NH2(j)反應，其中Ri、R2、R3以及R4

   是如請求項1所定義’ R5是如請求項1所定義；以產出式 1(a)的化合物：

   1(a)

   (b)將式（k)的化合物：

   (k) 與試劑R5C(0)0H (m)反應，其中R1、R2、R3以及R4是如 請求項1所定義’ R5是如請求項1所定義，接著以EtSH處 理，以產出式I⑴的化合物： 144978.doc 201033206

   i(j) 或 (c)將如上所述之式（g)的化合物與式R5C(0)NHNH2 (p) 的試劑反應，其中R5如同請求項1對式I的化合物之定 義，以產出式1(e)的化合物：

   1(e) 或 (d)將式（q)的化合物：

   (q) 與試劑R5C(0)0H (r)反應，其中R1、R2、R3以及R4是如請 求項1所定義，R5是如請求項1所定義，以產出式1(c)的化 合物：

   (e)將式I(n)的化合物： 144978.doc -10- 201033206

   與式R13X的試劑反應，其中R1、R2、R3、R4、R7以及R8 是如請求項1所定義，X是鹵素以及R13是如請求項1所定 義，以產出式I(p)的化合物：

   以及 ⑴隨選地修飾任何R1、R2、R3、R4以及R5以及其中所包 含的取代基；以及 (g)隨選地進一步解析個別的異構物。 φ 144978.doc -11 - 201033206 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖爲：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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