TW201008937A

TW201008937A - Alkylthiazole carbamate derivatives, their preparation and their application in therapy

Info

Publication number: TW201008937A
Application number: TW098124759A
Authority: TW
Inventors: Ahmed Abouabdellah; Jochen Gorlitzer; Peter Hamley; Antoine Ravet
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2009-07-22
Publication date: 2010-03-01
Also published as: FR2934265B1; IL210747A0; FR2934265A1; ES2413304T3; SI2344486T1; JP2011528704A; EP2344486B1; EP2344486A2; EA018995B1; PL2344486T3; UY32004A; CA2731789A1; CA2731789C; HRP20130585T1; PE20110384A1; CY1114519T1; PT2344486E; KR20110034020A; EA201170237A1; AR072593A1

Description

201008937 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於烷基噻唑胺曱酸酯衍生物、其製備及其治療應用。【先前技術】對於尋找及開發為酶FAAH之抑制劑的產品仍存在需要。本發明化合物滿足此目的。【發明内容】本發明化合物具有通式（I):

其中 R2表示氫或氟原子、羥基、氰基、三氟曱基、Cl_6烷基或Ck烷氧基或基團Nr8r9 ; n表示整數1、2或3且m表示整數1或2 ; A表示共價鍵或Ci8伸烷基； R〗表示視情況經一或多個基團R6及/或R7取代之基團 r5 ；

Rs表示選自苯基、吼啶基、噠嗪基、嘧啶基、π比嗪基、二嗪基、萘基、喹琳基、異喹琳基、献唤基、喹。坐琳基、喹喏啉基、啐啉基或嗉啶基之基團； R6表示南素原子、氰基、-ch2cn、硝基、羥基、<^·6烷 141487.doc 201008937 基、C〗-6娱·氧基、C 1 - 6硫烧基、C 1 · 6 _炫1基、C 1 _ 6齒烧氧基、Cw鹵基硫烷基、C3_7環烷基、c3.7環烷基-Cw伸烷基或C3-7環烧基-Ci-3伸炫•基-0-基團，或基團NRgR9、 nr8cor9、nr8co2r9、nr8so2r9、nr8so2nr8r9、 COR8、C02R8、CONR8R9、S02R8、S02NR8R9或-CKCu伸烧基）; R·7表示選自呋喃基、°比咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唾基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、喧二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗓基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹嘆啉基、碎啉基、喑啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、笨并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異n弓丨木基 °彡丨°坐基、n比略弁°比α定基、α夫喃并η比咬基、售吩并σ比啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吼啶基、噻唑并β比啶基、苯氧基、苄氧基或嘧啶氧基之基團’ β亥或该等基團R·7能夠經一或多個彼此相同或不同之基團r6取代； R3表示氫或氟原子、烷基或三氟甲基； R·4表示視情況經—或多個選自鹵素原子、C16烷基、c16 鹵烷基、Cw環烷基、C37環烷基_Ci_3伸烷基、鹵烷氧基、氰基、NR8R9、NR8c〇R9、nr8c〇2r9、NR8SC)2R9、 NR8S02NR8R9 . c〇R8 . C02R8 ' conr8r9 > so2r8 > so2nr8r9、_〇_(Ci 3伸烷基）_〇_、苯基、苯氧基、苄氧 141487.doc 201008937 基、吼啶基、吼嗪基、噠嗪基、三嗪基或嘧啶基之取代基取代之嗟哇，其中苯基、苯氧基、π比咬基、π比唤基、建唤基、二嗪基及嘧啶基可經一或多個選自齒素原子及氰基、石肖基、C^-6燒基、C1-6烧氧基、Cw硫炫1基、基、 C!·6鹵烷氧基、Cl_6鹵基硫烷基、Cp環烷基、c3_7環烷基_ Cl-3伸烧基之取代基取代； R8與R9彼此獨立地表示氫原子或C!.6烷基，或與承載其之該或該等原子一起，在NRsR9之情況下，形成選自吖丁啶、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呼、噁氮呼或哌嗪環之環，此環視情況經 Cl-6燒基或节基取代；在NRsCOR9之情況下，形成内醯胺環；在NR8C02R9之情況下’形成°惡〇坐咬酮、嗯唤酮（OXazinone)或°惡氮呼嗣 (oxazepinone)環；在NR8S02R9之情況下，形成磺内醯胺環；在NR8S02NR8R9之情況下，形成噻唑啶二氧化物或硫二氮雜環己烷二氧化物環。通式（I)中不包括以下化合物，該等化合物已在文獻 EP1780210中描述： -2-(3-{[2-(4·氣苯基）-4-甲基噻唑-5-基]曱氧基羰基胺基} 哌啶-1-基）苯甲酸甲酯； -2-(3-{[2-(4 -氣笨基）-4-甲基嘆°坐-5-基]曱氧基幾基胺基} 哌啶-1-基）苯甲酸； -3-(3-{[2_(4-氣苯基）-4-曱基噻唑-5-基]曱氧基羰基胺基} 派啶-1-基）苯f酸甲酯； 141487.doc -6 - 201008937

派咬-1-基）苯曱酸。

2且m表示整數2之化合物組成。

經-或多個基團取代之基團〜之化合物組成; R5表示π比咬基或喧琳基；更特定言之氣或氟原子；氰 ’更特定言之甲基、異丙基或異更特定言之甲氧基或乙氧基； R6表示鹵素原子，更基；-CH2CN ; Cu烷基，丁基；C!_6烧氧基，更特齒烷基，更特定言之三氟甲基；CM環烷基，更特定言

丙基-CH2-0-基團；或基團 NR8R9 ; NR8C〇R9 ; nr8co2r9 ; nr8so2r9 ; conr8r9 ； so2r8 或 so2nr8r9 ; R7表示選自噻吩基、異噁唑基、吡唑基、笨基、II比咬基、嘧啶基、萘基、喹啉基或異喹啉基之基團，該或該等基團R·7可經一或多個彼此相同或不同之基團取代； Rs與R9彼此獨立地表示氫原子或C!·6烷基，更特定言之曱基、乙基、丙基或第三丁基，或與承載其之該或該 141487.doc 201008937 等原子一起形成選通式⑴化合物中子，Cl·6烧基，更特成。自D比略。定、哌啶及嗎啉環之環。，化合物之第五子群係由1表示氫原定言之甲基；或三氟曱基之化合物組通式⑴化合物中’化合物之第六子群係由R4表示視情況經=多個選自i素原？，更料言之氣；C1.6烧基，更特定言之曱基；Cl.6鹵烷基’更特定言之三氟甲基；吡啶基或基團C0NRSR9之取代基取代之噻唑的化合物組成； h與R9彼此獨立地表示氫原子或Ci6烷基，更特定言之甲基。通式（I)化合物中，化合物之第七子群係由心及/或心及/ 或R3及/或R·4及/或η及/或m及/或A同時如以上基團中所定義的通式（I)化合物組成。通式（I)化合物包括以下呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式的化合物（由AutoNom軟體生成之IUPAC命名法）： 1. 6’-[嗟吩-3-基-3，4,5,6-四氫-2H-[ 1，2']聯 n比咬-4-基]甲基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 2. 2-[(6’-噻吩-3-基）-3,4,5,6-四氫 _2Η·[1，2，]聯吡啶-4· 基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 3. 6，-[(4-甲基噻吩-3-基）-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2']聯吡啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 4. 2-[6'-(4-甲基喧吩-3-基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1，2']聯0比啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 5_ 2-[6'-(5 -氰基嗟吩-2-基）-3,4,5,6 -四氫·2Η-[ 1，2，]聯0比 141487.doc 201008937 啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 6. 2-[6，-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’] 聯吡啶-4-基]乙基胺曱酸噻唑-2-基甲酯 7. 6'-[2·甲基-2H-吡唑-3-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 8. 2-[6’-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’] 聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 9. 2-[6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，] β 聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 10. 2-[6’-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2，] 聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 11. 2-[5’-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2，] 聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 12. 2-[5，-(2-曱基-2Η-吡唑-3-基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，] 聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 13. 2-[6’-(1-異丁基-1Η-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺曱酸噻唑-2-基曱酯 14. 6'-[(1-異丁基-1H-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’] 聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 15. 2-[6’-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 16. 2-[5'-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 17. 6，-[(3,5-二曱基異噁唑-4-基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’] 141487.doc -9- 201008937 聯吡啶-4-基]甲基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 18. 2-[6’-(3,5·二曱基異0惡0坐-4-基）-3,4,5,6-四風-2H-[1，2']聯吡啶-4-基]乙基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 19. (4，’-曱氧基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，；6，,3，，]聯三吡啶-4-基）甲基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 20. 2-(4"-甲氧基-3,4,5,6四氫-2H-[l，2';6，，3"]聯三吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 21. 2-(5”-氟-3,4,5,6-四氫-211-[1,2';6’，3”]聯三吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 22. 2-(5"-氟-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，；6'，3”]聯三吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 23. 2-(5”-氟-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’；5，,3，，]聯三吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 24. 2-(6，，-乙氧基-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，；6',3”]聯三吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 25. (6’-嘧啶-5-基-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1,2']聯吡啶-4-基）曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 26. {1-[5-(4-氟苯基比啶-2-基]"比咯啶-3-基}曱基胺曱酸噻唑-2-基甲酯 27. {1-[5-(4-氟苯基）》比啶-2-基]»比咯啶-3-基}曱基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 28. {2-[5'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2’]聯吡啶-4-基])乙基胺曱酸噻唑-2-基甲酯 29. (+/-)-{2-[5，-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡 141487.doc -10- 201008937 啶-4-基]}乙基胺曱酸2,2,2-三氟-1-噻唑-2-基乙酯 30. {2-[5-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 31. (+/-)-{2-[5’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯口比啶-4-基]}乙基胺曱酸2,2,2-三氟-1-噻唑-4-基乙酯 32. {2-[5'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸2-曱基噻唑-4-基甲酯 33. {2-[5’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-5-基曱酯 34. (+/-)-{2-[5，-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸2,2,2-三氟-1-噻唑-5-基乙酯 35. {2-[5'-(4-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基曱酯 36. {2-[5’-(4-氰基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吼啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-2-基甲酯 3 7. {2-[5’-(4-氰基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吼啶- 4-基]}乙基胺曱酸噻唑-5-基曱酯 38. {2-[5'-(4-乙氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 39. {2-[5'-(4-乙氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 40. {2-[5'-(4-乙氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-5-基曱酯‘ 41. {2-[5’-(3-氰基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2，]聯"比啶- 141487.doc • 11 · 201008937 4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基曱酯 42. {2-[5'-(3-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 43. {2-[5’-(3-胺曱醢基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 44. {2-[5'-(3-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 45. [6’-(3-三氟甲基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2|]聯吡啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 46. {2-[6'-(3-三氟曱基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 47. [6’-(4-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1,2，]聯吼啶-4-基] 甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 48. {2-[6'-(4-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 49. {2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 50. (+/-)-{2-[6’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸2,2,2-三氟-1-噻唑-2-基乙酯 51. {2-[6，-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吼啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 52. (+/-)-{2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯口比淀-4-基]}乙基胺甲酸2,2,2-二氣-1-養°坐-4-基乙醋 53. {2-[6f-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2，]聯吼啶-4- 141487.doc -12· 201008937 基]}乙基胺曱酸2-曱基噻唑-4-基曱酯 54. {2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-5-基曱酯 55. (+/-)-{2-[6，-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯口比啶-4-基]}乙基胺曱酸2,2,2-三氟-1-噻唑-5-基乙酯 5 6. [6'-(4-甲氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯吡啶-4- 基]甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 57. {2-[6’-(4-甲氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯吡 ® 啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 58. [6’-(3-乙醯基胺基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 5 9. {2-[6'-(3-乙醯基胺基苯基）-3,4,5,6-四氫-2^[1,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 60. [6·-(3-氣苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯吡啶-4-基] 曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 61. {2-[6'-(3-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯吡啶-4- 參基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 62. (6，-間甲苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2’]聯吼咬-4-基]甲 ' 基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 - 63. [2-(6'·鄰曱苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2’]聯吡啶-4- 基）]乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 64. [6·-(2-氯苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶-4-基] 曱基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 65. [6’-(3,5-二氟苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯吡啶-4- 141487.doc -13- 201008937 基]曱基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 66. {2-[6'-3,5-二氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 67. [6|-(3,4,5-三曱氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 68. {2-[6’-(2,4-二甲氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2·]聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 69. [6'-(4-異丙基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2’]聯吡啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 70. {2-[6'-(4-異丙基苯基）-3,4,5,6-四氫_211-[1,2']聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 71. [6’-(3-異丙基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 72. {2-[6’-(3-異丙基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2']聯口比啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 73. [6·-(4-環己基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯吡啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 74. {2-[6'-(4-環己基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2']聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 75. [6’-(3-二甲基胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·] 聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 76. {2-[6'-(3-二甲基胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2·]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 77. {2-[6'-(4-胺磺醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯口比 141487.doc -14- 201008937 啶-4-基；]}乙基胺曱酸°塞°坐-4-基甲酯 78. [6'-(4-胺甲醢基笨基）-3,4,5，6-四氫-2H-[1，2’]聯0比咬-4-基]甲基胺甲酸嗔11 坐_4_基曱酯 79. {2-[6，-(4-胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯口比啶·4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 80. [6'-(3-胺曱醯基苯基）-3,4,5，6-四氫-2Η-[1，2’]聯吼啶- ' 4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 81. {2-[6'-(3-胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2^1-[1,2']聯口比 β 啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 82. [6·-(3-乙基胺曱醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 83. {2-[6，·（3-乙基胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2'] 聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 84. [6，-(3-丙基胺甲醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯吡啶-4-基]曱基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 85. {2-[6，-(4-甲烷磺醯基胺基苯基）·3,4,5,6-四氫-2Η- φ [1,2']聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 86. 4-{4-[(噻唑-4-基甲氧基羰基胺基）曱基]-3,4,5,6-四 • 氫-2H-[1，2']聯吡啶-6^基}苯基胺甲酸甲酯 - 87. 4-{4-[2-(噻唑-4-基甲氧基羰基胺基）乙基]-3,4,5,6- 四氫2H-[l，2']聯吡啶_6，-基}苯基胺甲酸甲酯 88. {2-[6’-(3-。比咯啶-1-基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’] 聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 89. [6’-(2-嗎啉-4-基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡 141487.doc 15 201008937 啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 90. {2-[6，-(2-嗎啉-4-基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 91. {2-[6’-(3-乙氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 92. {2-[6'-(4-環丙基甲氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·] 聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 93. [6’-(3-環丙基甲氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 94. {2-[6·-(3-環丙基曱氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2·] 聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 95. [6'-(4-氰基甲基苯基）-3,4,5,6-四氫-2^1-[1,2']聯吼啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 96. [6’-(3-氰基甲基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2']聯吼啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 97. {6'-[4-(哌啶-1-磺醯基）苯基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2’] 聯吡啶-4-基]}甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 98. (2-{6'-[4-(哌啶-1-磺醯基）苯基]-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯吡啶-4-基})乙基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 99. [6’-(4-乙醯基胺基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[1,2」聯吡啶-4-基]甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 100. {2-[6'-(4-乙醯基胺基苯基）-3,4,5,6-四氫-2Η-[ 1,2’]聯吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 101. {2-[6·-(3-甲烷磺醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2i]聯 141487.doc -16- 201008937 吡啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 102. [6'-(3-乙烷磺醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2']聯吡啶-4-基]曱基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 103. {2-[6'-(3-乙烷磺醯基苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-4-基]}乙基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 104. {2-[ 1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯 105. {2-[ 1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸4-三 β 氟甲基噻唑-2-基曱酯 106. (+/-)-{2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸 2.2.2- 三氟-1-噻唑-2-基乙酯 107. (+/-)-{2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸 1-噻唑-4-基乙酯 108. (+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸 2.2.2- 三氟-1-噻唑-4-基乙酯 109. {2-[ 1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑- 參 4-基曱酯 110. {2-[1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸2-甲基噻唑-4-基甲酯 111. {2-[1-(6-氯喹啉-2-基）派啶-4-基]}乙基胺曱酸2-三氟曱基噻唑-4-基甲酯 112. {2-[1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸2-氯噻唑-4-基甲酯 113. {2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸2-吡 141487.doc -17- 201008937 啶-3-基噻唑-4-基甲酯 114. {2-[1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸2-吡啶-4-基噻唑-5-基曱酯 115. {2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-5-基曱酯 116. (+/-)-{2-[1-(6-氯喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺曱酸 2,2,2-二氣-1-°塞°坐-5-基乙@旨 117. {2-[1-(6 -氣嗜琳-2-基）旅σ定-4-基]}乙基胺甲酸°塞°坐_ 5-基曱酯 118. {2-[ 1-(7-氟喹啉-2-基）哌啶-4-基]}乙基胺甲酸噻唑-5-基甲酯 119. (6，-萘-1-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基）曱基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 120. [2-(6，-萘-1-基-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2i]聯吡啶-4-基）] 乙基胺曱酸噻唑-4-基甲酯 121. (6'-萘-2-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基）甲基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 122. (6，-萘-2-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基）乙基胺曱酸噻唑-4-基曱酯 123. (6·-喹啉-4-基-3,4,5,6-四氫-2H-[ 1,2']聯吡啶-4-基）甲基胺甲酸噻唑-4-基曱酯 124. [2-(6’_ 喹啉-4-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基）]乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 125. (6·-喹啉-6-基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-4-基）甲 141487.doc • 18· 201008937 基胺甲酸噻唑-4-基曱醋 126. [2-(6’_ 喧琳-6-某-3 4 ς . 主外〇丞、4,5,6_四氫_2Η·[1，2，]聯吡啶-4_ 基）]乙基胺甲酸嘆唾-4-基甲西旨 127· (6 _異啥琳-4-基-3,4,5,6-四氣心仏⑴巧聯。比咳_4_基）甲基胺甲酸噻唑-4-基甲醋 128. [2-(6 4,5,6-Eg II-2H-[ 1,2'] ^ °fcb^-4- 基）]乙基胺甲酸嗟唾-4-基甲g旨 129. (6匕異啥琳-5-基-3 4 S a & x* ❷

、六主外〇岙j，4,5,6_四氫_2H-口，2，]聯吡啶Μ基）曱基胺曱酸噻唑-4-基甲醋 130. (6'-異啥琳-5-某-3 4 s ^ 丞，4,5,6·四氫jH-tlJ']聯吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-4-基甲酯 131_ 2-[5 -(4-敗笨基]-3,4,5,6-四氫聯 D比啶 _4_ 基]乙基胺甲酸2-胺甲醯基噻唑_4_基甲醋 132. 2-[5’_(4-氟笨基）-3 4 s a ^ L V亂+丞）J，4,5,6-四氫聯吡啶_4_ 基]乙基胺曱酸2-甲基胺甲醯基噻唑_4_基甲酯 133. 2-[5 -(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫 _2H-[1，2，]聯 η比啶-4- 基]乙基胺甲酸4-胺甲醢基嗔唾·2_基甲gt 134. 2-[5 -(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫 _2H_[12，]聯 π比啶 _4_ 基]乙基胺甲酸4-甲基胺曱醯基噻唑_2_基甲酯。通式(I)化合物可包括一或多個不對稱碳。其可以對映異構體或非對映異構體之开）式存在。通式（I)化合物亦可以順式/Ζ7或反式/^7立體異構體之形式存在。此等立體異構體、對映異構體及非對映異構體，以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本發明之一部分。 141487.doc -19- 201008937 式σ)化合物可以驗形式或與酸形成之加成鹽之形式存在。此類加成鹽形成本發明之一部分。此等鹽有利地用醫藥學上可接受之酸製備，但適用於 (例如）純化或分離式（I)化合物之其他酸之鹽同樣形成本發明之一部分。在本發明之上下文中，術語係如下理解： _ ct_z，當t及Ζ可取1至8之值時，為可具有丨至2個碳原子之碳鏈；例如，C!-3為可具有1至3個碳原子之碳鍵； -炫基為飽和、直鏈或支鏈脂族基團；例如，Ci6烧基表鬱示具有1至6個碳原子之直鍵或支鏈碳鍵，更特定言之為曱基'乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基； -伸烷基為飽和、直鏈或支鏈二價烷基；例如，Ci 3伸烧基表示具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈二價碳鏈，更特定言之為亞曱基、伸乙基、1_甲基伸乙基或伸丙基；，環烧基為環狀烧基；例如，C3_7環炫1基表示具有3至7個碳原子之環狀碳基團，更特定言之為環丙基、環丁基、© 環戊基、環己基或環庚基； -烧氧基為具有飽和、直鏈或支鏈脂族鏈的烷基； -硫炫基為具有飽和、直鏈或支鏈脂族鏈的_s_烧基； -齒烧基為一或多個氫原子已經鹵素原子取代之烷基； -由烧氧基為一或多個氫原子已經鹵素原子取代之烷氧基； •齒基硫烷基為一或多個氫原子已經鹵素原子取代之硫烷 141487.doc •20· 201008937 基； -i素原子為氟、氣、溴或碘； '「（+/_)」表示呈外消旋混合物形式之化合物。本發明化合物可由許多方法製備，此等方法由以下流程說明。 /;1 因而第一種方法（流程1)包含使通式（„)之胺（其中A、 R!、R2、m及η係如上文所定義之通式⑴中所定義）與通式 (πι)之碳酸酯（其中ζ表示氫原子或硝基，且1及心係如上文所定義之通式（I)中所定義），在介於環境溫度與溶劑之回流溫度之間的溫度下，在諸如甲苯或二氣乙烷之溶劑中，於諸如三乙胺、吡啶、Ν，Ν_:甲胺基咣啶或二異丙基乙胺之鹼存在下反應。獲得通式（I)化合物（流程1)之一種變化方法包含使如上文所足義之通式（II)之胺與氣甲酸苯酯或氣甲酸4_硝基苯酉旨在介於0°C與環境溫度之間的溫度下，在諸如二氣甲院或四氫吱嗔之溶劑中，於諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下反應得到通式（IV)之胺甲酸酯衍生物，其中A、 Ri、R2、m及n係如上文所定義之通式⑴中所定義，且z表示氫原子或硝基。接著將如此獲得之通式（IV)之胺甲酸酯街生物在介於環境溫度與溶劑之回流溫度之間的溫度下，在諸如甲苯或二氣乙燒之溶劑中，於諸如三乙胺、。比咬、 Ν，Ν-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺之鹼存在下，藉由通式 HOCHUCliia)之醇（其中化及以係如上文所定義之通式 (I)中所定義）的作用轉化成通式（1)化合物。 141487.doc 21 201008937 流程1

m 第二種方法（流程2)包含在第一階段，使通式（IIa)之胺 (其中A、R2、m&n係如上文所定義之通式中所定義，且PG表示保護基，諸如Boc(第三丁氧基羰基）、Cbz(苄氧基幾基）、苄基或二苯甲基）與如上文所定義之通式（m)之碳酸醋在上文關於通式（11)之胺與通式（ΙΠ)之碳酸酯反應所述的條件下反應，隨後例如在異丙醇或二噁烷中之鹽酸溶液（5 Ν)存在下進行脫除保護反應，得到通式（Ia)之中間物，其中A、R2、R3、r4、爪及n係如通式⑴中所定義。獲得通式（la)之中間物（流程2)之一種變化方法包含使如上文所定義之通式（Ila)之胺與氣曱酸笨酯或氣甲酸4_硝基苯酯在介於0°C與環境溫度之間的溫度下，在諸如二氣甲烷或四氫呋喃之溶劑中，於諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下反應得到通式（IVa)之胺甲酸酯衍生物，其中a、 R2、m及η係如上文所定義之通式⑴中所定義，pG係如上文所定義且Z表不氫原子或硝基。隨後將如此獲得之通式 (IVa)之⑮甲酸酯衍生物在介於環境溫度與溶劑 < 回流溫度之間的溫度下，在諸如〒苯或二氣乙烷之溶劑中，於諸如 141487.doc -22- 201008937 二乙胺、吼啶、n，n-二甲胺基吡啶或二異丙基乙胺之驗存在下’藉由如上文所定義之通式HOCHU (Ilia)之醇的作用轉化成通式（la)化合物，隨後例如在異丙醇或二。惡境中之鹽酸溶液（5 N)存在下進行脫除保護反應。接著藉由使通式（la)化合物與通式（V)之衍生物（其中& 係如通式（I)中所定義且仏表示鹵素原子或〇_三氟曱續酸商旨基）利用芳族或雜芳族親核取代反應之條件，在介於〇c>c與溶劑之回流溫度之間的溫度下，在諸如二氯甲烷、二氣乙烷、乙腈、ΛΓ,#-二曱基曱醯胺、二噁烷或四氫呋喃之溶劑中’藉助於（例如）諸如三乙胺、二異丙胺、吡啶或N，N-二曱胺基吡啶之鹼反應獲得通式⑴化合物。亦可使用柏奇渥芳基化作用（Buchwald Y-arylation)或雜芳基化作用之條件，（例如）藉助於鈀或銅催化劑來進行此轉化。根據流程2，亦可藉由藉助於例如鈀（0)之過渡金屬催化，對通式（lb)化合物（其中A、r2、R3、R4、R5、m&n係 φ 如通式（I)中所疋義且U2表示氣、溴或蛾原子或三氟甲磺酸酯基，U2係位於希望引入基團以或心之位置處）進行以下各偶合反應來製備通式⑴化合物（其中R1表示尤其經烷基C3-7環烷基或C3_7環烷基-C!-3伸烷基類型之基團尺6取代，或經如上文所定義之通式⑴中所定義之基團R7取代之基團尺5)(流程2): 或者藉由铃木反應（Suzuki reacti〇n)，例如藉助於烷基、環烧基、芳基或雜芳基晒酸，或藉由施蒂勒反應（Stille reacti〇n)，例如使用芳基或雜芳 141487.doc -23· 201008937 基二燒基錫衍生物，或藉由根序反應（Neglshi reaeti(m)，例如使用烧基、環燒基、芳基或雜芳基函化物鋅酸鹽衍生物。如上文所定義之通式（Ib)之中間物係預先藉由使如上文所疋義之通式（la)之胺與通式（Va)之衍生物（其中&、川及係如上文所定義），例如藉助於鈀或銅催化劑利用芳族或雜芳族親核取代反應或柏奇渥沁芳基化或沁雜芳基化反應’進行反應而獲得。獲得通式（lb)之中間物（流程2)之一種變化方法包含在第一階段’使通式（lib)之胺（其中a、r5、r2、係如上文所定義之通式（I)中所定義，且仏係如上文所定義）與如上文所定義之通式（in)之碳酸酯’在上文關於通式（n)之胺與通式（III)之碳酸酯反應所述之條件下，進行反應得到通式（lb)之中間物，其中a、R5、R2、R3、R4、m及η係如通式（I)中所定義，且U2係如上文所定義。流程2

m 141487.doc -24- 201008937 通式（II)、（Ha)、（lib)、（III)、（IIIa)、（v)及（Va)之化合物以及其他反應物可購得或在文獻中描述，或者可藉由其中所描述或熟悉此項技術者已知之方法製備。洋吕之’可藉由文獻中所描述之任何方法製備通式（in) 之碳酸酯’例如藉由使通式HOCHhR4 (liIa)之醇（其中r3 及R·4係如上文所疋義之通式（I)中所定義）與氯曱酸苯g旨或氯甲酸4-硝基苯酯在介於0°C與環境溫度之間的溫度下，在諸如二氣甲烷或四氫呋喃之溶劑中，於諸如三乙胺、尽 ® 曱基嗎琳或二異丙基乙胺之驗存在下反應。【實施方式】以下實例說明許多本發明化合物之製備。該等實例不具限制性且僅用以說明本發明。微量分析、光譜及/ 或LC-MS(液相層析偶聯質譜法）證實所獲得化合物之結構及純度。 m.p. (°C )表示單位為攝氏度之熔點。 ^ 實例標題括號中之數字對應於隨後表中第一攔之標題。使用IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會（Internati〇nal Union of Pure and Applied Chemistry))命名法來命名以下實例中之化合物。實例1 (化合物30) 2-【5’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫_211-丨1，2，]聯"比啶-4-基]乙基胺甲酸嗜唑-4-基甲酯 141487.doc -25· 201008937

1.1. 2-(5’-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基）乙醇向高壓爸中裝入於8 ml DMSO中之11 g(46.43 mmol) 2,5_ 二溴0比咬、6 g(46.43 mmol)旅啶-4-基乙醇及 6.74 g(48.76 mmol)碳酸鉀。隨後將此裝入物在160°C下加熱2〇小時。回到環境溫度之後，將反應混合物溶解於乙酸乙g旨及水中。分離出水相並用乙酸乙酯萃取兩次，用飽和氣化鈉水 /谷液洗務合併之有機相且經硫酸納乾燥，並在減壓下濃縮濾.液。得到11 g呈油狀物形式之產物，其在以下步驟中按原樣使用。 1·2· 2-[5·-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2，]聯吡啶 _4_ 基] 乙醇在惰性氛圍下，引入3.6 g(12.62 mmol)步驟hl.中製備之 2-(5’-溴 _3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶 _4_ 基）乙醇、3 53 g (25.25 mmol)4_氟苯基蝴酸、5·23 g(37 87贿叫碳酸鉀及 4·88 g(15.15 mmol)溴化四丁基銨於20如水中之懸浮液。隨後，添加0.142 g(0.63 _〇1) Pd(OAc)”隨後將反應混合物在回流下加熱24小時。回到環境溫度之後，藉由經矽藻土過濾分離鹽，且隨後將遽液溶解於乙酸乙醋中；分離出水相並用乙酸乙酯萃取 141487.doc -26 - 201008937 兩次，且用飽和氯化納水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸納乾燥。蒸發溶劑之後，藉由石夕膠層析法用乙酸乙醋與環己烷之50/50混合物溶離純化所獲得之殘餘物。

得到1 ·6 g呈白色粉末形式之產物。 m.p. (°C )=118-120〇C 1.3. 2-{2-[5’-(4-氟苯基）_3,4,5,6-四氫聯吡啶 _4_ 基]乙基}異°引°朵-1,3-二綱將冷卻至約-2°C之2 g(6.66 mmol)步驟1.2·中製備之2_[5,_ ® (4_氟苯基）-3,4,5,6_四氫-2H-[1，2']聯η比咬_4_基]乙醇、

2.096 g(7.99 mmol)三苯基膦及 i.077 g(7 32 mm〇1)鄰苯二曱酿亞胺於40 ml四氫呋喃中之溶液在惰性氛圍下逐滴與 1·61 g(7.99 mmol)偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)於4 mi四氫呋喃中之溶液混合，將反應混合物溫度維持在_2°C與0°C 之間。在〇°C下持續攪拌1小時，且隨後在環境溫度下攪拌 12小時。在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於二氣甲烷及水中。分離出水相且隨後用二氣甲烷萃取兩次。合併有機相且依次用鹽酸水溶液（1 N)、隨後用飽和破酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯與環己烧之 20/80混合物溶離純化所得殘餘物。

得到2.1 g呈白色粉末形式之預期產物。 m.p. (°C )=180-182〇C 1.4. 2-[5’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯吡啶-4-基] 141487.doc -27- 201008937 乙胺在環境溫度下將l.3 g(3‘〇3 mm〇1)步驟i 3中製備之2_{2_ [5’-(4-氟笨基）_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基]乙基}異吲哚_1，3-二酮於30 ml乙醇中之溶液與〇 485 g(15 13 mm〇1) 單水合肼緩慢混合。隨後將反應混合物在回流下加熱3小時。回到環境溫度之後，藉由過濾分離出不溶性物質且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於2〇 ml乙醚中且在環境溫度下保持攪拌1小時。再次分離出不溶性物質且在減壓下參濃縮濾液。

得到0.70 g呈白色粉末形式之預期產物。 m.p. (°C )=88-94〇C NMR (CDC13) δ (ppm): 8.3 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.35 (m，2H); 7.05 (d，1H); 7] (d，1H); 6 65 ⑷ ih); 4 25 (寬峰 d, 2H); 3.0-2.8 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 1.6-1.1 (m5 5H) 〇 l·5. 2-[5’-(4_ 氟苯基）_3 4,5,6_四氫聯吡啶 _4_基] 乙基胺甲酸噻唑_4·基甲酯參將〇.3 g(1.07 mmol)步驟中製備之2_[5，_(4氟苯基）· 3’4’5’6-四氫 _2H-[1，2’]聯〇比咬 _4_ 基]乙胺、〇 35 g(1 18 mmol)(4-硝基苯基）碳酸噻唾·4·基甲醋⑻句及 0.21 g(i.61 mmol)N，N•二異丙基乙胺於5mi &二氣乙烷中之溶液在7〇t下加熱12小時。回到環境溫度之後’藉由過濾分離出不溶性物質且在減壓m慮液。將殘餘物溶解於二氣节院及水中，分離出 141487.doc •28- 201008937 水相且用二氯甲烷萃取三次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，藉由矽膠層析法用二氯曱烷與甲醇之95/5混合物溶離純化所獲得之殘餘物。得到0.3 g呈白色粉末形式之純產物。

LC-MS: M+H=441 m.p. (°C )： 130-132〇C !H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.1 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 7.85 ❹ (d, 1H); 7.7 (m, 4H); 7.3 (m, 2H); 6.95 (d, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.30 (寬峰 d，2H); 3.1 (m, 2H); 2.8 (m，2H); 1.8 (m, 2H); 1.6 (m，1H); 1.4 (m，2H); 1.1 (m, 2H)。實例2 (化合物28) 2-[5，-(4-氟苯基）_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，】聯咕啶-4-基】乙基胺甲酸噻唑-2-基甲_

遵循實例1(步驟1.4.)中所述之程序。以〇·3 g(1.07 mmol) 實例1(步驟1.3.)中所述之2·[5'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[l，2']聯n比咬·4_基]乙胺及0.35g(1.18mmol)(4-石肖基苯基）碳酸噻唑-2-基甲酯（ΕΡ486948Α2)為起始物，且在矽膠層析用二氣甲烷與甲醇之98/2混合物溶離之後，得到〇.25 g 141487.doc -29· 201008937 呈白色粉末形式之純產物。

LC-MS: M+H=441 m.p. (°C ): 131-133〇C 4 NMR (DMSO) δ (ppm): 8.45 (s，1H); 7.80 (m，3H); 7.65 (dd, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.25 (dd, 2H); 6.9 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.30 (寬峰 d，2H); 3.1 (m，2H); 2.8 (m，2H); 1.75 (m， 2H); 1.6 (m，1H); 1.4 (m，2H); 1.1 (m，2H)。實例3 (化合物33) 2-【5’-(4-氟苯基）·3,4,5,6-四氩·2Η-[1，2，】聨吡啶-4-基】乙基胺甲酸噻唑-5-基甲酯

遵循實例1(步驟1.4.)中所述之程序。以0.16 g(0.53 111111〇1)實例1(步驟1.3.)中所述之2-[5，-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H_[1，2’]聯吡啶-4-基]乙胺及0.22 g(0.8 mmol)(4-硝基苯基）碳酸噻唑-5-基曱酯為起始物’且在矽膠層析用乙酸乙酯與環己烷之40/60混合物溶離之後，得到〇18〇 g呈白色粉末形式之純產物。

LC-MS: M+H=441 m.p. (°C ): 100-102°C NMR (DMSO) δ (ppm): 9.1 (s，1H); 8·4 (寬峰 s 1Η)· 7 9 141487.doc -30- 201008937 (s, 1H); 7.8 (dd, 1H); 7.60 (dd, 2H); 7.20 (m, 3H); 6.9〇 (d, 1H); 5.2 (s，2H); 4.30 (寬峰 d, 2H); 3 (m, 2H); 2.75 (m， 2H); 1.8-1.1 (m，7H)。實例4 (化合物50) (+/-)-2-[6’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫·2Η-[1,2，】聯《Λ 唆 _4_ 基 i 乙基胺甲酸2,2,2_三氟-1-嘆攻-2-基乙酯

4.1. 2-[6’-(4 -氟苯基）-3,4,5,6 -四氫-211-[1，2']聯°比咬-4 -基] 乙醇在惰性氛圍下，引入3.6 g(12.62 mmol) 2-(6，-溴-3,4,5,6_ 四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）乙醇（W02004/099176)、3.53 g (25.25 mmol)4-氟苯基國酸及 4.88 g(15.15 mmol)溴化四丁 ❹ 基敍於20 ml水中之懸浮液。隨後，添加0.142 g(；〇.63 mmol) Pd(〇Ac)2。隨後將反應混合物在回流下加熱24小時。回到環境溫度之後，藉由經矽藻土過濾分離出鹽，且隨後將濾液溶解於乙酸乙酯中；分離出水相並用乙酸乙醋萃取兩次，且用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後，藉由矽膠層析法用二氣曱烷與曱醇之99/1混合物溶離純化所獲得之殘餘物。 141487.doc -31 201008937

得到3.6 g呈白色粉末形式之產物。 m.p. (°C )= 96-100〇C 4.2. 2-{2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4- 基]乙基}異吲哚-1,3-二酮遵循實例1(步驟1.2.)中所述之程序。以2 g(6.66 mmol)

步驟4.1.中製備之2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2，] 聯吡啶-4-基]乙醇、2.096 g(7.99 mmol)三苯基膦、1.077 g (7.32 mmol)鄰苯二甲醯亞胺及1.61 g(7.99 mmol)偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)為起始物，且在矽膠層析用乙酸乙酯與❺ 環己烷之1 5/85混合物溶離之後’得到1.4 g呈白色粉末形式之純產物。 m-P· (°C )= 112-114°C 4·3. 2-[6’-(4-氟苯基）_3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶-4-基] 乙胺遵循實例1(步驟1.3.)中所述之程序。以1.3 g(3_03 mmol) 步驟4·2.中製備之2]2_[6，·（4·氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯°比啶-4-基]乙基}異吲哚_1，3-二酮及0.485 §(15.13❿ mmol)單水合肼為起始物，得到〇8 g呈無色液體形式之產物’其在以下步驟中按原樣使用。 lH NMR (CDC13) δ (ppm): 8.2 (d, 1H); 8.15 (d，1H); 7.75 (dd，1H); 7.35 (寬峰t，2H); 7.2 (d，1H); 6.75 (d，1H); 4.75 (寬每 d，2H); 3.2-3.0 (m，4H); 2.15 (m，2H); 1.8-1.3 (m， 5H)。 4·4· 2-[6'·(4-氟苯基 _3,4,5,6_ 四氫聯吡啶 _4-基] 141487.doc -32- 201008937 乙基胺甲酸4-硝基苯酯將冷卻至約0°C之5 g(16.7 mmol)步驟4.3.中製備之2-[6·-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基]乙胺、4.32 g (33.40 mmol) N，N-二異丙基乙胺及 o.io g(0.84 mmol) N，N-一甲胺基°比咬於80 ml二氣曱烧中之溶液分小份與3.7 g (18.3 7 mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。在〇°C下持續攪拌1 小時’且隨後在環境溫度下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，分離出水相並用二氣甲烷萃取多次’用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥’並在減壓下濃縮濾液。矽膠層析，用二氯甲烷與曱醇之98/2混合物溶離，得到4 6 g 呈白色粉末形式之純產物。

m.p. (°C ): 138-142〇C 4.5. 2,2,2-三氟-1-噻唑_2_基乙醇將 2 g(17.68 mmol)噻唑-2-曱醛及 0.88 ml(〇88 mm〇1)於 THF中之1 Μ氟化四丁基銨溶液於88 ml THF中之溶液在約〇°C (冰浴）下與2.7 g(19.44 mm〇1)三氟甲基三甲基矽烷 (TMS-CF3)緩慢混合。在環境溫度下持續挽拌2小時。將反應混合物與25 ml 1 N鹽酸水溶液及乙酸乙酯混合。分離出水相且用乙酸以旨萃取兩次，且依次㈣和碳酸氫納水溶液且隨後用飽和氣钱水溶液絲合併之有機相並經硫酸納乾燥。蒸發溶劑之後，藉切膠層析法用二氣甲淀與甲醇之98/2混合物溶離純化所獲得之殘餘物。得到2.33 g呈米色固體形式之產物。 141487.doc -33- 201008937

m.p. (〇C ): 90-92〇C 4.6· (+/-)-2-[6'-(4-氟苯基）_3,4,5,6_四氫_211_[1，2，]聯|1比啶_ 4-基]乙基胺甲酸2,2,2_三氟噻唑_2_基乙酯將0.465 g(l mm〇l)步驟44中製備之2_[6，_(4_氟苯基）· 3,4,5,6-四氫_2Η-[1，2·]聯吼啶_4_基]乙基胺甲酸4_硝基苯酯、0.19 g(1.5 mmol) Ν，Ν-二異丙基乙胺、〇〇〇6 g(0.05 =n〇1) N，N_二甲胺基^定及〇2〇 g(i」mm〇i)步驟45中獲得之2,2,2-三m唾_2_基乙醇於5 mi 二氣乙烧中之溶液在80°C下加熱12小時。回到環境溫度之後’藉由過濾分離出不溶性物質且在減壓下濃縮遽液。將殘餘物溶解於二氣甲烷及水中，分離出水St用一氣甲坑萃取兩次，依次用1錢氧化納水溶液氣化鈉水溶液洗務合併之有機相並經硫酸納乾燥蒸發/谷劑之後，藉由矽膠層析法之98/2混合物溶離純化所獲得之殘餘物。―、甲烧與甲醇得到0.23 g呈白色粉末形式之純產物。 LC-MS: M+H=509

8.1 (m，3H); (d> !H); 6.80 (m，2H); 2.8 〇n，2H); U 7·95 (m，2H); 7.6 (d，1H); 6.60 (m， (m，2H); 1.75 (寬 (m，2H)。 m.p. (°C ): 121-123〇C lH NMR (DMSO) δ (ppm)： (t, 1H); 7.3 (t, 2H); 7.20 1H); 4.40 (寬峰 d，2H); 3.1 峰 d，2H); 1.55 (m，1H); 1.4 實例5(化合物52) 氣2I*-U，2，】辦吼咬_4_基】 141487.doc -34· 201008937 乙基胺甲酸2,2,2三氟嘍唑-4-基乙酯

5.1. 2,2,2-三氟喧唑-4-基乙醇遵循實例4(步驟4,5.)中所述之方法。以1 g(8.84 mmo1) ❺噻唑-4-甲醛、〇 1〇 ml(〇 0 mmol)於THF中之1 μ氟化四丁基銨溶液及l38 g(9.72 mmol)三氟曱基三甲基矽烷（TMS-CF3)為起始物，且在梦賸層析用二氣甲烷與甲醇之98/2混合物溶離之後，得到0.54 g呈白色油狀物形式之純產物。 5.2. (+/-)-2-[6'-(4-氟苯基）-3,4,5,6·四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基]乙基胺甲酸2,2,2-三氟_丨-噻唑基乙酯遵循實例4(步驟4.6.)中所述之程序。以0.183 g(l mmol) 實例4(步驟4.4.)中所述之2-[6’-(4-氟苯基）-3,4,5,6-四氫-❹ 2Η·[1，2']聯吡啶_4_基]乙基胺甲酸4-硝基苯酯、〇.19 g(1.5

mmol) N，N-二異丙基乙胺、0.006 g(0.05 mmol) N，N-二甲胺基D比。定及0.51 g(l.l mmol)步驟5.1.中所獲得之2,2,2-三氟-1-噻唑-4-基乙醇為起始物，且在矽膠層析用乙酸乙酯與環己烷之40/60混合物溶離，隨後自乙醚與己院之混合物中再結晶之後’得到0.240 g呈白色粉末形式之純產物。 LC-MS: M+H=509 m.p. (°C )： 79-83〇C ]H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.2 (s, 1H); 8.1 (dd5 2H); 8 (s, 141487.doc •35· 201008937 1H); 7.85 (寬峰t，1H); 7.6 (dd，1H); 7.35 (t，2H); 7_15 (d， 1H); 6·80 (d，1H); 6.45 (m，1H); 4.40 (寬峰 d，2H); 3.15 (m， 2H); 2.8 (m, 2H); 1.75 (寬峰 d，2H); 1.55 (m，1H); 1.4 (m， 2H); 1.1 (m，2H)。實例6 (化合物55) (+/-)-2-[6’-(4_ 氟苯基）-3,4,5,6-四氫-2H-【1，2，】聯《Λ 啶-4-基] 乙基胺甲酸2,2,2-三氟-1-噻唑-5-基乙酯

F

6-1. 2,2,2-三氟-1-噻唑-5-基乙醇遵循實例4(步驟4.5.)中所述之方法。以2 g(17 68 mm〇1) 噻唑-5-曱醛、0.88 ml(0.88 mmol)於THF中之1 Μ氟化四丁基銨溶液及2.765 g(19.44 mmol)三氟甲基三曱基矽烷 (TMS-CF3)為起始物，且在矽膠層析用二氣甲烷與曱醇之 98/2混合物溶離之後’得到2.23 g呈無色油狀物形 ^ ^ 〇 '^純 6.2. (+/-)_2_[6，_(4_ 氟苯基）_3,45,6•四氮-2H[i2,]聯^ 4-基]乙基胺曱酸2,2,2-二氟坐_5_基乙酯遵循實例4(步驟4.6.)中所述之程序。以〇 464 g(i 實例4(步驟4·4.)中所述之a苯基）·3,4,5Γ) 2Η-[1，2，]聯η比咬-4-基]乙基胺甲峻4_硝基苯g旨、〇ι氣、 141487.doc -36 - 201008937 mmol) N，N-二異丙基乙胺、0.006 g(0.05 mmol) N，N-二甲胺基0比咬及0.201 g(l.i mmol)步驟6.1.中所獲得之2 2 2-二氟-1-噻唑-5-基乙醇為起始物’且在矽膠層析用二氣甲烷與曱醇之98/2混合物溶離之後，得到0.240 g呈膠狀物形式之純產物。 LC-MS: M+H=509 'H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.3 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.1 (dd 2H); 7.85 (寬峰 t，1H); 7.6 (dd，1H); 7.25 (dd，2H); 7.15 罾 1H); 6.90 (m，1H); 6_80 (d，1H); 4.40 (寬峰 d，2H); 3.15 (m 2H); 2.8 (m，2H); 1.75 (寬峰 d, 2H); 1.55 (m，1H); 1.4 (m 2H); 1.1 (m，2H)。實例7 (化合物106) (+/-)-2-[l-(6-氣喹啉·2_基）哌啶-4-基】乙基胺甲酸2,2,2-三氟-1-嘆唑_2_基乙酯

7·1.曱院續酸2-[1-(6-氯喧淋-2-基）派咬_4_基]乙醋 C1 將冷卻至約〇。(：之4 g(13.76 mmol) 2-[1-(6-氣喹啉基）〇辰°定_4-基]乙醇（\¥02004/099176)、3.55§(27.51111111(^)二異丙基乙胺及〇·84 g(6.88 mm〇l) N，N-二甲胺基吡啶於3〇 ml二氯甲烷中之溶液在惰性氛圍下逐滴與2.36 g(2〇 63 141487.doc •37· 201008937 mmol)曱磺醯氣於3 ml二氣甲烷中之溶液混合。在〇。匸下持續攪拌2小時，且隨後在環境溫度下攪拌丨小時。向反應混合物中添加水，分離出水相並用二氣曱烷萃取多次，用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。得到5.1 g呈油狀物形式之產物，其在以下步驟中按原樣使用。 7·2, 2·[4_(2_疊氮基乙基）n辰啶-1-基]-6-氣喹啉在惰性氛圍下將5 g( 13.55 mmol)步驟7.1.中製備之曱烧_ 磺酸2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶_4_基]乙酯及丨76 g(27」i mmol)疊氮化鈉於30 ml N，N_二甲基甲醯胺中之溶液在回流下加熱4小時。回到環境溫度之後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氣甲烷及水中且分離出水相並用二氣甲烷萃取兩次，用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑得到3 8 g呈油狀物形式之產物，其在以下步驟中按原樣使用。 ❹ 7'3· 2-[1-(6-氣喹啉-2-基）哌啶-4-基]乙胺在環境溫度下將3.5 g(ll.08 mm〇i)步驟72中製備之2_ [4-(2-疊氮基乙基）哌啶_丨_基]_6_氣喹啉於1〇〇如水 G/ι)中之溶液分小份與4 36 g(16 62 mm〇1)三苯基膦混合。在環境溫度下持續攪拌1〇小時。在減壓下濃縮反應混合物。添加乙酸乙酯，分離出水相並用乙酸乙酯萃取三次，用飽和氣化鈉溶液洗滌合併之有 14I487.doc •38- 201008937 機相且經硫酸納乾燥，並在減壓下濃縮渡液。石夕膠層析，用一氯甲烷、甲醇與28%氨水之90/1 0/1混合物溶離，得到 l. 77 g呈油狀物形式之純產物，其在環境溫度下結晶。

m. p. (°C ): 68-70〇C H NMR (CDC13) δ (ppm): 7.7 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.35 (m，1H)，6.95 (d, 1H); 4.45 (寬峰 d，2H); 2.9 (寬峰 td，2H); 2.7 (t，2H); h7 (m，2H); 1.6-1.1 (m，5H)。 7·4 2 [1-(6-氯喹啉基）哌啶_4_基]乙基胺子酸4_硝基苯酯遵循實例4(步驟4.4 )中所述之方法。以5 g(17 25 mmol) 步驟7.3.中製備22_π_(6氯‘喹啉-2_基）哌啶_4_基]乙胺、 3.825 g(18.98 mmol)氣曱酸4-硝基苯酯、4.46 g(34 51

mm〇1) N，N-二異丙基乙胺及 0.105 g(〇.86 mm〇l) N，N-二曱胺基吡啶為起始物，且在二異丙基醚與己烷之混合物中濕磨之後，得到7.8 g呈白色粉末形式之純產物。 m.p. (°C ): 80-84〇C 7.5. (+/-)-2-0(6-氣喹啉-2-基）哌啶_4_基]乙基胺曱酸 2,2,2-三氟-1-»塞唾基乙酯遵循實例4(步驟4.6.)中所述之程序。以0.455 8(1111111〇1) 步驟7.4.中所獲得之。[丨、^氣喹啉_2_基）哌啶·4_基]乙基胺曱酸4-硝基苯酯、〇19 5 mm〇1) N，N_:異丙基乙胺、 0.006 g(〇.05 mmol) N，N-二曱胺基吡啶及〇2(H g(11 mm〇1) 實例5(步驟5.5.)中所述之2,2,2-三氟_丨·噻唑·2_基乙醇為起始物’且在矽膠層析用二氣甲烷與甲醇之98/2混合物溶離，隨後自乙醚與己烷之混合物中再結晶之後，得到〇.3 g 141487.doc ίο. 201008937 呈白色粉末形式之純產物。

LC-MS: M+H=499 m.p. (°C ): 114-116°C JH NMR (DMSO) δ (ppm): 8.1 (t, 1H); 8 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.5 (m，3H); 7.30 (d，1H); 6.60 (m，1H); 4.55 (寬峰d, 2H); 3.15 (m，2H); 2.9 (m，2H); 1.8 (寬峰 d，2H); ! 55 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.1 (m，2H)。實例8 (化合物38) 2·[5 -(4-乙氧基苯基）_3,4,5,6_四氩_2H-[1，2，]聯咕咬基】乙基胺甲酸嗟峻-2-基甲酯

8.1. 2-(5’-溴-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶_4_基）乙基胺甲酸第三丁酯向兩壓釜中裝入10.37 g(43.80 mmol)2,5-二溴"比啶、1〇 g (43.80 mmol) 2_派咬·4_基乙基胺甲酸第三丁酯及6〇5呂 (43·8 mm〇i)碳酸鉀。隨後將此初始裝入物在13〇艽下加熱 12小時。回到環境溫度之後’將反應混合物溶解於氯仿及飽和碳

用飽和 141487.doc 201008937 氯化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。

矽膠層析，用二氣曱烷與甲醇之95/5混合物溶離，得到6 9 g 呈白色粉末形式之純產物。 m.p. (°C ): 108-110°C 8.2. 2-(5'-溴-3,4,5,6-四氫-211-[1，2,]聯吡啶-4-基）乙胺將經冰/水浴冷卻之6·9 g(17.95 mmol)步驟8.1.中所獲得 ^ 之2_(5’·溴-3,4,5,6·四氫-2H_U，2，]聯吡啶-4-基）乙基胺甲酸第三丁酯於100 ml二氯甲烷中之溶液與20 47 g(179 54 mmol)三氟乙酸緩慢混合。在環境溫度下持續攪拌2小時。將反應混合物傾入冰水與28%氨水之混合物中。傾析混合物，用一氣甲烧萃取水相兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗務合併之有機相’經硫酸納乾燥並在減壓下濃縮。知·到4.9 g呈油狀物形式之產物，其在以下步驟令按原樣使用。 φ 8·3, 2_(5’_溴·3,4,5,6-四氫-2Η-Π，2']聯吡啶-4-基）乙基胺甲酸噻唑-2-基甲酯遵循實例1(步驟I.4.)中所述之程序。以43 g(i5.13 mmol)步驟 8·2.中所獲得之 2_(5|_ 溴·3,4,5,6•四氫·2Η·Π，2，] 聯吡啶-4-基）乙胺、4.66 g(16.64 mmol)(4-硝基苯基）碳酸噻唑-2-基甲酯（EP486948A2)、2.93 g(22.70 mmol) N，N-二異丙基乙胺及0.09 g(〇.76 mmol) N，N-二甲胺基吡啶為起始物’且在石夕膠層析用乙酸乙酯與環己炫之2〇/8〇混合物溶離之後’得到2.6 g呈白色粉末形式之純產物。 141487.doc •41 - 201008937 8.4. 2-[5’-(4-乙氧基苯基）-3,4,5,6-四氫-211-[1,2，]聯吼0定_ 4-基]乙基胺曱酸噻唑-2-基曱酯在惰性氣圍下，引入0.425 g(l mmo 1)步驟8.3.中所獲得之2-(5’-溴-3,4,5,6-四氫·2Η-[1，2']聯〇比咬_4_基）乙基胺甲酸噻唑-2-基曱酯、0.2 g(1.2 mmol)4-乙氧基苯基賴酸及〇.977 g (3 mmol)碳酸鉋於5 ml四氫呋喃與水之9/1混合物中之懸浮液。隨後添加 0.082 g(0.1 mmol) PdCl2dppf.CH2Cl2。隨後將混合物在約75°C下加熱12小時。回到環境溫度之後’藉由經石夕藻土過渡分離出鹽，且隨❹ 後將遽液溶解於乙酸乙6旨及水中；分離出水相且用乙酸乙酯萃取兩次並用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相，且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑之後’藉由矽膠層析法用二氣甲烷與曱醇之98/2混合物溶離純化所獲得之殘餘物。隨後自異丙醇中再結晶所獲得之固體。得到0.39 g呈白色粉末形式之產物。 LC-MS: M+H=467 m.p. (°C ): 157-159〇C ® NMR (DMSO) δ (ppm): 8.40 (s, 1H); 7.85 (d，1H); 7.75 (m, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.45 (t, 1H); 7 (d, 2H)； 6.9 (d, 1H); 5.30 (s，2H); 4.30 (寬峰 d，2H); 4.1 (q，2H); 3>1 (m，2H); 2.8 (t，2H); 1.8 (d，2H); 1.7 (m，1H); 1.4 (m, 2H); 1.3 (t， 3H); 1.1 (m，2H)。實例9 (化合物117) 2-[1-(6 -氟啥淋-2-基）娘咬-4-基】乙基胺甲酸嗟峻基甲裔 141487.doc •42- 201008937

9.1. 4-[2-(4-確基苯氧基幾基胺基）乙基]π底π定_ι_甲酸第= 丁酯遵循實例1(步驟1.4.)中所述之程序。以5 g(219() mmol)4-(2-胺基乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯、4.63以23 mmol)氯甲酸4-硝基苯醋、5_66 g(43.80 mmol)二異丙基乙胺及0.134 g(1.09 mmol) N，N-二甲胺基吡啶為起始物得到 8.6 g呈油狀物形式之產物，其在以下步驟中按原樣使用。 9.2. 4-[2-(°塞。坐-5-基曱氧基幾基胺基）乙基]n辰咬·丨_曱酸第三丁酯遵循實例4(步驟4.6.)中所述之程序。以86 g(2i.86 mmol)步驟9.1.中所獲得之4-[2-(4-硝基苯氧基羰基胺基）乙基]旅0定-1-甲酸苐二丁西曰、2.77 g(24.04 mmol)嗟0坐-2-基曱醇、5.65 g(43.72 mmol) Ν,Ν-二異丙基乙胺及 0.134 g(1.09 mmol) N，N-二甲胺基吡啶為起始物，得到3·6 g呈油狀物形式之產物’其在以下步驟中按原樣使用。 9.3. 2-0底咬-4-基乙基胺曱酸嘆嗤_5_基曱醋鹽酸鹽將經冰/水洛冷卻之3.6 g(9.74 mmol)步驟9.2.中所獲得之 4-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基胺基）乙基]哌啶·卜曱酸第三丁醋於97 ml乙_中之溶液與4〇 nil( 160 mmol)於二°惡烧中之4 141487.doc -43- 201008937 N鹽酸溶液緩慢混合。在環境溫度下持續攪拌η小時。在減壓下蒸發得到2.4 g呈鹽酸鹽形式之產物，其在以下步驟中按原樣使用。 9.4. 氟喹啉-2-基）哌啶-4—基]乙基胺甲酸噻唑_5_ 基甲S旨向密封管中裝入0.09g(0.39mm〇l)2-溴_6_氟喹啉、（M g (〇·33 mmol)步驟9.3.中所獲得之2_哌啶_4_基乙基胺甲酸噻唑-5_基甲酯鹽酸鹽，及0.2 mi(i.i4 m〇i) N,N_二異丙基乙胺。隨後將該系統在1〇〇。(：下加熱12小時。回到環境溫度之後’將反應混合物溶解於二氣甲烧及飽和氣化銨水溶液中。分離出水相並用二氣甲烧萃取兩次，用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮濾液。矽膠層析，用二氣曱烷與甲醇之95/5混合物溶離，得到 0.039 g呈白色粉末形式之純產物。

LC-MS: M+H=415 m.p. (°C ): 100-102°C !H NMR (DMSO) δ (ppm): 9.1 (s, 1H); 8 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.60 (dd5 1H); 7.5 (m, 1H); 7.30 (m, 2H); 5.3 (s，2H); 4.50 (寬峰 d, 2H); 3.10 (m，2H); 2.85 (t，2H); 1·9 (寬峰 d，2H); 1.60 (m，1H); 1.4 (m，2H); 1.1 (m, 2H) ° 下表1說明許多本發明化合物的化學結構及物理性質° 在此表中： -在「鹼或鹽」一欄中，「鹼」表示呈游離驗形式之化合 141487.doc 201008937 2」對應於_CH2_ 「HC1」表示呈鹽酸鹽形式之化合物在「A」一欄中，「1」對應於_CH2_ CHr ; -含有不對稱碳之所有化合物皆呈外消旋混合物形式。表1

-45. 141487.doc 201008937

12. n-nch3 Μ 2 2 2 H H "塞》坐-4-基鹼 107-109〇C 13. π〆 HSC厂 2 2 2 H H °塞。坐-2-基驗 132-134。。 14. 2 2 1 H H 嘴唾-4-基 cf3cooh 455 15. 2 2 2 H H 嘆嗤-4-基 CF3COOH 469 16. H,C ^ch3 Ναα Ν ' 2 2 2 H H 嘆。坐-4-基驗 132-134。。 17. n=%h3 2 2 1 H H π塞〇坐-4-基 CF3C00H 428 18. 2 2 2 H H -塞》坐-4-基 CF3COOH 442 19. 2 2 1 H H 售11坐-4-基 CF3COOH 413 20. 2 2 2 H H 隹唾-4-基 CF3COOH 454 21. 2 2 2 H H 嘍唑-2-基驗 124-126〇C 22. 2 2 2 H H 嗔嗤-4-基驗 123-125〇C 23. 2 2 2 H H -塞嗤-4-基驗 133-135。。 24. £y^- 2 2 2 H H 噻唑-4-基 cf3cooh 468 25. N 2 2 1 H H 嗔嗤_4_基 CF3COOH 411 26. 2 1 1 H H 噻唑-2-基驗 96-98〇C 27. 2 1 1 H H 。塞嗤-4-基驗 106-108〇C 28. 2 2 2 H H 噻唑-2-基驗 131-133〇C 29. 2 2 2 H cf3 噻唑-2-基驗 132-134〇C 30. 2 2 2 H H 嗟"坐-4-基驗 130-132〇C 31. 2 2 2 H cf3 嗟"坐-4-基驗 120-122〇C 32. 2 2 2 H H 2-CH3-噻唑-4-基驗 149-151〇C 33. 2 2 2 H H 嘴。坐-5-基驗 100-102°C 34. 2 2 2 H cf3 嘍唑-5-基驗 165-167〇C 141487.doc -46· 201008937

35. A、 2 2 2 Η Η 嗟嗤-2-基驗 145-149〇C 36. A. 2 2 2 Η Η 噻唑-2-基驗 189-191 °C 37. 2 2 2 Η Η 噻唑-5-基驗 147-149〇C 38. HaC、^0 丫ι %、 2 2 2 Η Η 噻唑-2-基驗 157-159。。 39. 2 2 2 Η Η 嗟嗤-4-基驗 160-162〇C 40. 2 2 2 Η Η 噻唑-5-基驗 170-172〇C 41. 2 2 2 Η Η 噻唑-2-基驗 114-116。。 42. 2 2 2 Η Η 噻唑-2-基驗 101-103°C 43. 2 2 2 Η Η 嘆11 坐-4-基驗 195-197〇C 44. Ν 、 2 2 2 Η Η 嗟。坐-2_基驗 101-103°C 45. 2 2 1 Η Η 嗟。坐_4_基 CF3COOH 477 46. 2 2 2 Η Η 喧°坐-4_基 CF3COOH 491 47. 2 2 1 Η Η 嗟。坐-4-基 CF3COOH 443 48. 2 2 2 Η Η 嘆唑-4-基 CF3COOH 457 49. ΡΙ7°、、 2 2 2 Η Η 噻唑-2-基驗 95-97〇C 50. 2 2 2 Η cf3 噻唑-2-基驗 121-123〇C 51. 2 2 2 Η Η 嘆β坐-4-基驗 118-120〇C 52. 2 2 2 Η cf3 。塞。坐-4·基驗 79-83 °C 53. 2 2 2 Η Η 2-CH3-噻唑-4-基驗 127-129。。 54. 2 2 2 Η Η 噻唑-5-基驗 78-82〇C 55. 2 2 2 Η cf3 噻唑-5-基驗 509 56. ηΆ 2 2 1 Η Η ^^-4-基 CF3COOH 439 57. 2 2 2 Η Η 嗟β坐-4-基 CF3COOH 453 58. 2 2 1 Η Η 嗔-坐-4-基 CF3COOH 466 59. 2 2 2 Η Η 嘆唾-4-基 CF3COOH 480 141487.doc -47- 201008937 60. 2 2 1 Η Η 嗓'•坐-4-基 CF3COOH 443 61. 2 2 2 Η Η β塞嗤-4-基 CF3COOH 457 62. H,Cxy〇、. 2 2 1 Η Η α塞嗤-4-基 CF3COOH 423 63. 妒' 2 2 2 Η Η "塞》坐-4-基 CF3COOH 437 64. 妒' 2 2 1 Η Η 嘴嗤-4-基 CF3COOH 443 65. F 2 2 1 Η Η 嗟嗤-4-基 CF3COOH 445 66. 2 2 2 Η Η 。塞'•坐-4-基 CF3COOH 459 67. r^T0'· OMe 2 2 1 Η Η °塞°坐-4-基 CF3COOH 499 68. 2 2 2 Η Η °塞峻-4-基 CF3COOH 483 69. CH, 2 2 1 Η Η 嘆嗤-4-基 CF3COOH 451 70. 2 2 2 Η Η 嘆。坐-4-基 CF3COOH 465 71. h,c^Q^O·· 2 2 1 Η Η 嘆嗤-4-基 CF3COOH 451 72. 2 2 2 Η Η 售唑-4-基 CF3COOH 465 73. Cr〇i^ 2 2 1 Η Η 嘆β坐-4-基 CF3COOH 491 74. 2 2 2 Η Η α塞唑-4-基 CF3COOH 505 75. 2 2 1 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 480 76. 2 2 2 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 494 77. jqX?·· HjN ό?〇 2 2 2 Η Η 喧嗤-4-基 CF3COOH 502 78. jTY^·' 0 2 2 1 Η Η °塞0坐-4-基 CF3COOH 452 79. 2 2 2 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 466 80. ΗιιΑ|^0·· 2 2 1 Η Η 嗔峻-4-基 CF3COOH 452 81. 2 2 2 Η Η 嘆嗤-4-基 CF3COOH 466 82. 2 2 1 Η Η 嗟唾-4-基 CF3COOH 480 83. 2 2 2 Η Η °塞。坐-4-基 CF3COOH 494 141487.doc -48- 201008937

84. 2 2 1 H H 嗟嗤-4-基 CF3C00H 494 85. 2 2 2 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 516 86. H,c.0xax/^'· 2 2 1 H H 喧唾-4-基 CF3COOH 482 87. 2 2 2 H H D塞嗤-4-基 CF3COOH 496 88. 2 2 2 H H 嗔唑-4-基 CF3COOH 492 89. 0n CX^'' 2 2 1 H H 喧唑-4-基 CF3COOH 494 90. 2 .2 2 H H 嘆11坐-4-基 CF3COOH 508 91. 2 2 2 H H 噻唑-4·基 CF3COOH 467 92. 2 2 2 H H 嗓β坐-4-基 CF3COOH 493 93. 2 2 1 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 479 94. 2 2 2 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 493 95. 2 2 1 H H 售"坐-4-基 CF3COOH 448 96. 2 2 1 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 448 97. qsp^'. 2 2 1 H H 嘆嗤-4-基 CF3COOH 556 98. 2 2 2 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 570 99. JV0^，. 2 2 1 H H 喧唑-4-基 CF3COOH 466 100. 2 2 2 H H 。塞吐-4-基 CF3COOH 479 101. 2 2 2 H H 嘆。坐-4-基 CF3COOH 501 102. h*c^^^0·' 2 2 1 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 501 103. 2 2 2 H H 噻唑-4-基 CF3COOH 515 104. CKo>、 2 2 2 H H 噻唑-2-基驗 121-123〇C 105. 2 2 2 H H 4-CF3-噻唑-2-基驗 128-129〇C 106. 2 2 2 H cf3 噻唑-2-基驗 114-116。。 107. 2 2 2 H ch3 嗟σ坐_4-基驗 142-144〇C 108. 2 2 2 H cf3 嗟唾-4-基驗 111-113°C 141487.doc •49- 201008937

109. 2 2 2 Η Η "塞唑-4-基驗 126-128。。 110. 2 2 2 Η Η 2-CH3-噻唑-4-基驗 142-144。。 111. 2 2 2 Η Η 2-CF3-°S°^-4-基驗 148-150〇C 112. 2 2 2 Η Η 2-C1-噻唑-4-基驗 130-132。。 113. 2 2 2 Η Η 2-(〇比咬-3·基)-嘆唑-4-基驗 152-154〇C 114. 2 2 2 Η Η 2·(η比咬-4-基)-°塞唑-5_基驗 155-157〇C 115. 2 2 2 Η Η °塞唑-5-基驗 132-134〇C 116. 2 2 2 Η cf3 噻唑-5-基驗 131-133〇C 117. 2 2 2 Η Η 噻唑-5-基驗 100-102°C 118. FJ30、、 2 2 2 Η Η °塞··坐-5-基驗 115-117〇C 119. 2 2 1 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 459 120. 2 2 2 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 473 121. 2 2 1 Η Η 喧唑-4-基 CF3COOH 459 122. 2 2 2 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 473 123. 2 2 1 Η Η 11 塞。坐-4-基 CF3COOH 460 124. 2 2 2 Η Η 喧峻-4-基 CF3COOH 474 125. ¢0^- 2 2 1 Η Η 嗟唑-4-基 CF3COOH 460 126. 2 2 2 Η Η 嗟"坐-4-基 CF3COOH 474 127. 2 2 1 Η Η °塞"坐-4-基 CF3COOH 460 128. 2 2 2 Η Η 嗟唑-4-基 CF3COOH 474 129. 2 2 1 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 460 130. 2 2 2 Η Η 噻唑-4-基 CF3COOH 474 131. 2 2 2 Η Η 2-CONH2-噻唑-4-基驗 230-232〇C 132. 2 2 2 Η Η 2-CONHCH3-噻唑-4-基驗 184-186〇C 133. 2 2 2 Η Η 4-CONH2-噻唑-2-基驗 199-201°C 141487.doc -50- 201008937 134. 2 2 2 Η H 4-C〇NHCH3-»S 鹼 Π7·178ΐ：匕 0坐-2-基 LC-MS 方法(Μ+Η): 乙腈+ 0.5%三氟乙酸/Η20 + 0.05%三氟乙酸管柱：Waters Xbridge C18 4或YMC Jsphere 33*2 流動速率：1 ml/min 對本發明化合物進行允許測定其對酶FAAH(脂肪酸醯胺水解酶）之抑制作用的藥理學測試。基於對由FAAH水解大麻素[1-3H乙醇胺]之產物之量測，以放射性酶學檢定法證明抑制活性（Zz/e «Sciewces (7P95入 56, 1999-2005 JSl Journal of Biochemical and Biophysical

MeAo心人60(2)，171-177)。因此，移除小鼠之腦（除去小腦）且儲存於-80°C下。在使用時藉由利用Precellys® 裝置將組織在反應緩衝液（10 mM Tris-HCl pH=8，150 mM NaCl及1 mM乙二胺四乙酸（EDTA))中均質化來製備膜勻锻。在96孔Multiscreen渡板中進行酶促反應，最終體積為 70 μΐ。將補充有無脂肪酸牛血清白蛋白（BSA，1 mg/ml)之反應緩衝液用於酶促反應，稀釋該等化合物及大麻素[ΙΑ乙醇胺] 。依次將含有BSA之反應緩衝液（43 μΐ/孔）、不同濃度之稀釋測試化合物（7 μΐ/孔，含有1% DMSO)及膜製劑（10 μΐ/孔或200 pg組織/檢定）添加至各孔中。在25°C下將該等化合物與酶一起預培育20分鐘之後’藉由添加以冷大麻素稀釋之大麻素[1-3H乙醇胺](比活性為15-20 Ci/mmol)(l〇 μΐ/孔，最終濃度為 1〇 μΜ’ 0.01 μ(：ί/檢定）啟始反應。在25°C下培育20分鐘之後’藉由添加在1.5 Μ NaCl及0.5 M HC1緩衝液中製備之5 Μ活性碳溶液（50 μΐ/孔） 141487.doc -51 · 201008937 停止酶促反應。將混合物攪拌10分鐘且隨後藉由在真空下過慮回收含有乙醇胺[1-3H]之水相且藉由液體閃爍法計數。在此等條件下，最具活性的本發明化合物展示〇 .〇〇丨與1 μΜ之間的IC5〇值（抑制FAAH之對照酶活性達50%之濃度），例如化合物28及30分別具有0.003及0.007 μΜ之IC5❹值。因此顯而易見本發明之化合物對FAAH酶具有抑制活性。在痛覺缺失測試中評估本發明化合物之活體内活性。因此，向重量為25至30 g之雄性OF1小鼠經腹膜内（ip ) 投與PBQ(苯基苯酿’ 2 mg/kg，於含有5%乙醇之0.9%氣化納溶液中）造成腹部端直（abdominal stretch)，在注射後5至 1 5分鐘期間平均扭動或收縮3〇次。在投與pbq之前6〇分鐘或120分鐘’經口（γ0·)或腹膜内（i.p.)投與以〇.5%懸浮於 Tween 80中之測試化合物。在此等條件下，在1與3〇 mg/kg之間的劑量範圍内的最有效本發明化合物將由pBQ 誘發之繃直數目減少35%至80%。舉例而言’表中之化合物28及30在120分鐘時，在3〇 mg/kg之經口劑量下分別將由pBQ誘發之繃直數目減少33% 及 80% 〇酶 FAAH(C/zewMr 少 Ρ/ζγζα 〇/ (2000)，log 107-121)催化各種脂肪酸之醯胺及酯之内源性衍生物（諸如 N-花生四烯醯基乙醇胺（大麻素）、N_軟脂醯基乙醇胺、化油醯基乙醇胺、油醯胺或2-花生四烯醯基甘油）的水解。此 141487.doc -52- 201008937 等衍生物藉由尤其與類大麻酚及香草精類受體相互作用發揮各種藥理學活性。本發明化合物阻斷此降解途徑且增加此等内源性物質之組織含量。在此方面，其可用於預防及治療涉及内源性類大麻酚及/或任何其他由FAAH酶代謝之物質的病理性病狀。舉例而言，可提及以下疾病及病狀：疼痛，尤其神經性型急性或慢性疼痛：偏頭痛、神經瘳痛’包括與疮疹病毒及與糖尿病及與化學治療相關之形式’與發k性疾病相關之急性或慢性疼痛：關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、脈管炎、克羅恩氏病（Crohn's disease)、大腸急躁症、急性或慢性外周疼痛眩暈、°區吐、°惡心，尤其在化學治療之後，進食障礙，尤其厭食症及各種類型之惡病質；神經病理性病狀及精神病理性病狀：顫抖、運動困難、張力障礙、痙攣、強迫行為、妥瑞症候群（Tourette’s syndrome)、所有形式之抑 • 鬱症及任何類型及原因之焦慮症、情感障礙、精神病；急性及慢性神經退化性疾病：帕金森氏症（Parkins〇n，s .eaSe)、阿錄海默氏症（Alzheimer's disease)、老年癡呆 ;正予廷頓氏舞蹈病（Huntington’s chorea)、與大腦局部缺血相關及與顱骨及脊髓創傷相關之病變、癲癎症、睡眠障礙包括睡眠呼^吸暫停，心企管疾病’尤其高金屢、心肌不整、動脈硬化、心臟病發作、心臟局部缺血、腎缺血；癌症·良性皮膚腫瘤、乳頭狀瘤及腦瘤、前列腺腫瘤、腦瘤（神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞瘤、神經 141487.doc -53- 201008937 母細胞瘤、胚胎起源之腫瘤、星形細胞瘤、星形母細胞瘤、室管膜瘤（ependyoma)、少枝膠質瘤、叢腫瘤、神經上皮瘤、松果腺瘤、室管膜母細胞瘤、惡性脊膜瘤、肉瘤病（SarC〇mat〇Se)、惡性黑色素瘤、神經鞘瘤）；免疫系統病症，尤其自體免疫疾病：牛皮癬、紅斑狼瘡、結締組織之疾病或膠原蛋白病、史格倫症候群（Sj0gren,s syndr〇me)、強直性椎關節炎、未分化椎關節炎、白塞氏病（Behcet，s disease)、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性（amyl〇ses)、移植體排斥、影❹ 響漿細胞系之疾病；過敏性疾病：即刻或延遲發作過敏症過敏性鼻炎或結膜炎、接觸性皮炎；傳染性寄生蟲、病毒或細菌性疾病：AIDS、腦膜炎；發炎性疾病，尤其關節疾病：關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊椎火、痛風、脈管炎、克羅恩氏病、大腸急躁症、骨質疏鬆症；眼睛病狀：眼高壓、青光眼；肺部病狀：呼吸道疾病、支氣管痙攣、咳嗷、哮喘、慢性支氣管炎、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫；腸胃疾病：大腸急躁症、腸道發炎性病® 症、潰瘍、腹瀉、尿失禁及膀胱炎症。呈鹼形式、與酸形成之加成鹽形式、水合物或醫藥學上可接又之'谷劑合物形式之本發明化合物，用於製備欲用於療上述病理學病狀之醫藥產品的用途形成本發明之組成部分。本發明亦提供—種醫藥產品，其包含式（I)化合物或式（I) 化口物與酸形成之加成鹽，或式(I)化合物之水合物或醫藥 141487.doc -54· 201008937 學上可接受之溶劑合物。此等醫藥產品係用於治療，尤其治療上述病理性病狀。根據本發明之另一態樣，本發明提供包含至少一種本發明化合物作為活性成分之醫藥組合物。此等醫藥組合物包括有效劑量之本發明化合物，或該化合物與酸形成i加成鹽，或該化合物之水合物或醫藥學上可接受之溶劑合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

根據醫藥形式及所要投藥方式，該等賦形劑係選自熟習此項技術者已知之習用賦形劑。狀用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表面局部、鞘内、鼻内、經皮、肺部、眼晴或直腸投藥之本明醫藥組合物，上文之式⑴活性成分，或其盥成鹽、溶劑合物或水合物適當時可以單位劑量投藥> 以與習知醫藥賦形劑之混合物投與動物及人類用於預^ 治療上述病症或疾病。里议眾艰式包括口服形式

•- 一、甩如级劑、J 硬明膠膠囊、散劑、顆粒劑、1 盯π久口服溶液或馬液；：：、頰内、氣管内、眼内及鼻内投藥之形式；: 入之投樂形式’皮下、肌肉内或靜脈内投直腸或陰道投藥之m於表面應W言，本發2 物可以乳膏、軟膏或洗劑形式使用。本發月化舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物形式可包含以下組份：劑量投 141487.doc -55- 201008937 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明化合物甘露糖醇交聯羧甲纖維素鈉玉米澱粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂視醫藥形式而定，該單位劑量形式含有允許以每公斤體重每曰投與〇.〇1至20 mg活性成分之劑量。可存在較高或較低劑量適當之特殊情況；該等劑量亦屬於本發明。根據慣例，各患者之適當劑量由醫生根據投藥方式、該患者之體重及反應來確定。根據本發明另一態樣，本發明同樣提供治療上述病理性病狀之方法，其包含投與有效劑量之本發明化合物，其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽、該化合物之溶劑合物或水合物中之一種。 141487.doc 56-

Claims

201008937 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物

(I) «1 其中 ❹ R2表示氫或氟原子、羥基、氰基、三氟曱基、Cl_6烷基或Cw烷氧基或基團NR8R9 ; η表示整數1、2或3且m表示整數1或2 ; A表示共價鍵或Cw伸烷基； Ri表示視情況經一或多個基團116及/或R7取代之基團 R5 ； R_5表示選自苯基、°比咬基、建喚基、,。定基、„比嗪基、三D秦基、萘基、啥琳基、異喧淋基、酞喚基、啥 ❹ °坐淋基、喧喏琳基、今琳基或嗜咬基之基團； R6表示鹵素原子、氰基、-CH2CN、硝基、羥基、 (^1-6炫>基、匚1.6烧氧基、匚1.6硫烧基、〇1_6_烧基、（!11.6 鹵烷氧基、Ci.6鹵基硫烷基、（：3_7環烷基、C3-7環烷基-Cw伸烷基或C3_7環烷基-Cw伸烷基-〇-基團，或基團 nr8r9 、 nr8cor9 、 nr8co2r9 、 nr8so2r9 、 nr8so2nr8r9、cor8、co2r8、conr8r9、so2r8、 S02NR8R9或-O-CCu伸烷基; R7表示選自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異 141487.doc 201008937 噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二嗤基、嗔二唑基、苯基、》比咬基、建嗪基、嘧啶基、 °比°秦基、二嗓基、％'基、啥琳基、異嗜琳基、敵°秦基、喹唑啉基、喹喏啉基、啐啉基、喑啶基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并嘍唑基、苯并異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、。比洛并n比淀基、咳喃并'•比咬基、嗟吩并η比β定基、味β坐并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噻唑并η比啶基、苯氧基、苄氧基或嘧啶氧基之基團，該或該等基團117能夠經一或多個彼此相同或不同之基團R6取代； R3表示氫或氟原子、C!_6烷基或三氟甲基； R·4表不視情況經一或多個選自鹵素原子、C 1 -6烧基、 C!-6鹵烷基、c3_7環烷基、C3-7環烷基-Cw伸烷基、C!-6 鹵烷氧基、氰基、nr8r9、nr8cor9、nr8co2r9、 nr8so2r9、nr8so2nr8r9、cor8、co2r8、CONR8R9、 so2r8、so2nr8r9、-〇-(C丨_3 伸烷基）-〇-、苯基、苯氧基、节氧基、°比σ定基、'•比°秦基、健嗔基、三唤基或鳴咬基之取代基取代之噻唑，該等苯基、苯氧基、他啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基及嘧啶基可經一或多個選自鹵素原子及氰基、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw硫蝝基、Ci_6鹵烧基、Cl.6產烧氧基、Cl.6¾基硫烧基、C3-7 環烷基、C3.7環烷基-Ci-3伸烷基之取代基取代； 141487.doc -2- 201008937 咖9彼此獨立地表示氫原子或“烷基，或與承載其之該或該等原子一起，_ 在nr8r9之情況下，形成選自。丫丁咬、㈣咬n 嗎琳、破嗎琳、氮呼、錢呼或㈣環之環，該環視情況經C ! ·6燒基或节基取代；在NRsCOR9之情況下’形成内醯胺環；在nR8C〇2r9之情況下’形成°惡峻咬酮、噁嗪酮或噁氮呼酮環；在 NR8S02R9<情況下，形成磺内醯胺環·，在之情況下，形成噻唑啶二氧化物或硫二氮雜環己烷二氧化物環；該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式；不包括以下化合物： -2-(3-{[2-(4-氣苯基）-4_甲基噻唑_5_基]甲氧基羰基胺基}哌啶-1-基）苯甲酸甲酯； -2-(3-{[2-(4-氣苯基）-4-甲基噻唑_5_基]甲氧基羰基胺基}哌啶-1-基）苯曱酸； -3-(3-{[2-(4-氣苯基）-4-甲基噻唑_5_基]甲氧基羰基胺基}0辰咬-1-基）苯曱酸甲酯； -3-(3-{[2-(4-氣苯基）-4-甲基嘆唆-5-基]甲氧基幾基胺基}哌啶-1-基）苯甲酸。 2. 如請求項1之式⑴化合物，其特徵在於表示氫原子；該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 3. 如請求項1或2之式⑴化合物’其特徵在於^表示整數1或 2且m表示整數2 ; 141487.doc 201008937 該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 4. 如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於A表示CU8伸燒基；該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 5. 如請求項1或2之式（I)化合物’其特徵在於R〗表示視情況經一或多個基團116及/或117取代之基團r5 ; R5表示β比咬基或啥淋基； h表示i素原子、氰基、-ch2cn、c!_6烷基、c!-6燒氧基、Cm鹵烷基、C3·7環烷基或C3·7環烷基-Cw伸烷基_ 〇-基團，或基團 NR8R9、nr8cor9、nr8co2r9、 % nr8so2r9、CONR8R9、so2r8或 so2nr8r9 ; R7表示選自嗟吩基、異n惡唾基、„比„坐基、苯基、D比咬基、’啶基、萘基、喹啉基或異喹啉基之基團，該或該等基團R_7可經一或多個彼此相同或不同之基團R6取代； Rs與R9彼此獨立地表示氫原子或Cl·6烷基，或與承载其之該或該等原子一起形成選自吡咯啶、哌啶及嗎琳環之環；該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 6·如請求項1或2之式⑴化合物，其特徵在於R3表示氫原_ 子Cl-6烧基或二氟甲基；該化合物呈驗形式或與酸形成之加成鹽形式。 7.如請求項1或2之式（I)化合物，其特徵在於 I表示視情況經一或多個選自鹵素原子及Ci 6烷基、 Cm齒烷基、吡啶基及c〇NR8R9基團之取代基取代之噻唑，R8與R9彼此獨立地表示氫原子或C16烷基；該化合物呈鹼形式或與酸形成之加成鹽形式。 141487.doc 201008937 8. 一種製備如請求項1至7中任其包含以下步驟：一項之式（I)化合物之方法

使通式（II)之胺

nh2 其中a、h、R2 義，· 也及η係如請求項1之通式⑴中所定與通式（III)之碳酸酯

其中ζ表示氫原子或硝基且尺3及心係如請求項〖之通式⑴ 中所定義， φ 在介於環境溫度與溶劑之回流溫度之間的溫度下，在溶劑中’於鹼存在下反應。 9. 一種製備如請求項1至7中任一項之式⑴化合物之方法，其包含以下步驟：使通式（II)之胺

141487.doc (II) 201008937 其中A、Ri、R·2、m及η係如請求項i之通式⑴中所定義，與氯曱酸苯酯或氣曱酸4-硝基苯酯，在介於〇°C與環境溫度之間的溫度下，在溶劑中，於驗存在下反應，得到通式（IV)之胺甲酸酯衍生物

其中A、R,、I、m及η係如請求項1之通式⑴中所定義，且Ζ表示氫原子或硝基；接著將如此獲得的通式（IV)之胺甲酸酯衍生物在介於環境溫度與溶劑之回流溫度之間的溫度下，在溶劑中，於驗存在下，藉由R_3及R_4係如請求項1之通式⑴中所定義的通式HOCHU (Ilia)之醇的作用轉化成通式⑴化合物。 10·如請求項1或2之式⑴化合物，其呈鹼形式或與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽形式’其係用作醫藥產品。 11· 一種醫藥組合物，其包含至少一種呈鹼形式或與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽形式的如請求項1至7中任一項之式（I)化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 12. 一種呈驗形式或與醫藥學上可接受冬酸形成之加成鹽形 141487.doc 201008937 式的如”月求項1至7中任—項之式⑴化合物之用途，其係用於装備欲用於預防或治療涉及内源性類大麻紛及/或任何其他由酶FAAH代謝之物質之病理性病狀的醫藥產品° 13· -種呈驗形式或與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽形式的如吻求項1至7中任-項之式⑴化合物之用途，其係用於製備欲用於、防或〉σ療急性或慢性疼痛、眩暈、嘔吐、°惡心、進舍隆盘 ., 〇 ^ ^ 障礙、神經病理性病狀及精神病理性病〜性或慢性神經退化性疾病、癲癇症、睡眠障礙、心血管疾病、腎癌症、免疫糸統病症、過敏性疾病、傳染性寄峰伙典病毒性或細菌性疾病、發炎性疾月質疏鬆症、眼晴病狀失禁的醫藥產品。丨届狀腸月疾病或尿

141487.doc 201008937 四、指定代表圖·· * (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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