TW200948801A

TW200948801A - Substituierte sulfonamid-derivate

Info

Publication number: TW200948801A
Application number: TW098111605A
Authority: TW
Inventors: Stefan Oberboersch; Melanie Reich; Stefan Schunk; Michael Franz-Martin Engels; Ruth Jostock; Tieno Germann; Vry Jean De; Klaus Schiene; Sabine Hees
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2009-12-01
Also published as: AU2009235634A8; CL2009000851A1; US20090264400A1; CN102056919B; EP2262792A1; US8318769B2; MX2010011095A; AU2009235634B8; AR071363A1; WO2009124733A1; AU2009235634A1; IL208519A0; AU2009235634B2; WO2009124733A8; CN102056919A; RU2010145013A; CA2720793A1; RU2503674C2; JP2011517459A; PE20091782A1

Description

200948801 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於被取代之磺醯胺衍生物、其等之製備方法、含該等化合物之藥品及被取代之磺醯胺衍生物於製備藥品之使用。【先前技術】 - 不同於緩激肽2受體(B2R)基本構成上之表現，於大多數組織 C 中緩激肽1受體(B1R)無表現或僅微弱地表現。然而，緩激肽1受體之表現可於各細胞上被锈發。例如，於發炎反應之過程中於神 φ 經細胞上，但也會於各周圍細胞上，如纖維母細胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞發生迅速且明顯誘發緩激肽1受體之現象。因而於發炎反應過程中，於相關之細胞上發生由緩激肽2受體轉切至以緩激肽1受體為主導。白介素_i(il-1)及組織壞死因子a(TNFa)等細胞因子於此缓激肽1受體之往上游調節中涉入相當深之程度(Passos et al. J. Immunol. 2004，172, 1839-1847)。經特殊之配體活化後，表現緩激肽1受體之細胞本身接著可分泌促進發炎細胞因子，如白介素-6 (IL-6)及白介素-8 (IL-8) (Hayashi et al.，Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。其造成其他發炎 ® 細胞，例如嗜中性顆粒白血細胞向内轉移(Pesquero et al.，PNAS 2000, 97, 8140-8145)。缓激肽_B1R系統可經由該等機制對疾病之延緩產生贡獻。其已被大量之動物實驗所證實(tjbersichten in Leeb-Lundberg et al.，Pharmacol Rev. 2005, 57, 27_77 及 Pesquero et al.，Biol· Chem. 2006, 387, 119-126)。於人體上亦如此，於罹患發炎性腸道病症病患之患部組織中，例如於腸上皮細胞及巨噬細胞上（Stadnicki et al” Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005， 289, G361-366)或於罹患多發性硬化症患者之τ淋巴細胞上(Pratet al.，Neurology. 1999;53,2087-2092)發現緩激肽1受體之表現增加之 3 200948801 現象，或於感染金黃色葡萄球菌過程中發現緩激肽-B2R-B1R系統被活化之現象(Bengtson et al.，Blood 2006, 108, 2055-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為該等症候群如皮膚表面感染至敗血性休克之原因。以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體拮抗劑使用於急性及尤其為慢性之發炎疾病上產生龐大之治療潛力。該等疾病包括呼吸道病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道病症(潰瘍性結腸炎、克隆氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚發炎(異位性皮膚炎、牛皮癬、細菌性感染等)及黏膜發炎（貝西氏症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病(風濕性關節炎、骨關節炎等）、敗血性休克及再灌注症候群(下列之心肌梗塞、中風）。此外’缓激肽(受體）系統亦涉及血管新生之調節（有潛力作為癌症病例及眼睛黃班點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩激肽 1受體基因之小鼠係受保護不受特別富含脂肪之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al” Biol. Chem· 2006, 387, 119-126)。因此，緩激肽 1 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。緩激肽1受體拮抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其是發炎性疼痛及神經病變引起之疼痛(Calixto et al.，Br. J. Pharmacol 2004, 1-16) ’於本文中尤其適用於治療糖尿病引起之神經病變(Gabra et al.，Biol· Chem. 2006,387, 127-143)。此外，其適用於治療偏頭痛。然而於發展緩激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人類與大鼠之緩激肽1受體差異懸殊，以致造成許多化合物對人類之受體係良好之緩激肽1受體調節劑，但是對大鼠受體之親和性卻很差或完全無親和性。此現象使得藥理學上動物之研究相當困難’因為許多研究通常係在大鼠身上進行。但是，若於大鼠之受 200948801 體上無活性存在時，則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副作用。此情形已導致轉殖人類緩激肽1受體基因之動物產生，其被生產作為藥理學上動物研究之用（Hess et al.，Biol. Chem. 2006; 387(2):195-201)。然而，用基因轉移動物做研究比用未改變基因之動物做研究更昂貴。因為於研發藥物時，於大鼠身上進行之明確長期毒性研究係屬於標準之研究，但是若對於受體不具活性時， ^則此研究即不恰當，該等化合物之研發缺乏一重要已被建立用於 ^檢驗安全性之工具。因此存在著對於新穎緩激肽1受體調節劑之需求，其中可與大鼠受體及人類受體結合之緩激肽1受體-調節劑 ® 具有特別之優點。【發明内容】因此，本發明其中一目的在於提供新穎之化合物，其等特別適合作為藥品中藥理之活性化合物，較偏好為藥品，其用於治療至少部分因緩激肽1受體所造成之疾病或病症。此目的係由根據本發明之被取代之確酿胺衍生物達成。本發明之標的係具通式〗之被取代之磺醯胺衍生物

其中 m表不〇、1或2 ; η 表 tjt 1 或 2 ; 5 (I) 200948801 〇表示0、1或2 ; ρ表示Ο、1或2 ; q表示Ο、1、2或3 ; r表示Ο、1或2 ;前提是q + r不超過3 ; ν表示0或1 ; w表示0或1 ; 前提是若ν代表〇，則w代表〇 ;

An_表示_素陰離子， Q表示單鍵、橋氧基(-0-)或亞甲基(-CH2-); R1表示芳香基或雜芳香基或表示一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2及R3如下述(i)或(ii)之定義： (i) R2表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、芳香基或雜芳香基；或表示一被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、雙環含8至12 元之碳環基、被兩個芳香基取代之甲基(CH(Aryl)2)、芳香基或雜芳香基； r3表示氫原子、含1至6個碳原子之燒基、芳香基或雜芳香基；或表示一被一含1至6個碳原子之亞院基、含2 至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基或雜芳香基； 200948801 (ii) R2及R3及其結合之官能基-N-(CH-)-共同形成一雜環’其可與一芳香基或雜芳香基殘基熔合為一體’ 其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和’但非為芳香環’而為4-、5-、6-或7-元環，除與殘基R2所鍵結之氮雜原予外，還可至少含另外一雜原子或一由氮原子、 NR7、氧原子、硫原子、硫氧基(S=0)或磺醯基(S(=〇)2) " 構成之組群所選出之雜原子基； ^ 其中殘基R7表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 •C(=0)-R8、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳 Ο 香基或表示一被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；且R8 表示含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基或一被一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4表示芳香基、雜芳香基或一被一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之芳香基或雜芳香基； ❹ 尺5及尺6彼此無關地各自表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基或一被一含丨至3個碳原子之亞烷基所键結之，3至8個碳原子之環烷基，其中以下代表性係為成立，即R5及R不於同時代表氫原子；*R5&R6共同代表一被取代或未被取代之5或6元雜環，其除了與尺5及尺6鍵結之氮原子以外，還可裘6少含另—由氮、氧或硫原子構成之組群選出之雜原子；或 R5及R共同代表-由-(CH2)d-或-(CH2)e-X_(CH2)r選出之官能基，其中d表:2、3、4、5或6,且e & f彼此無關地各自表示丨、2 或3，前提是e + f不超過5 ;及χ表示NRl2、cF2、氧原子、硫 7 200948801 原子、硫氧基(S=0)或磺醯基(S(=0)2)，且於其中R12表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基或一被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；R2G表示含1至6個碳原子之烷基、環丙基、一被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基或橋氧基(=〇); 前提是當R2Q代表橋氧基(=0)時，則w代表0 ;且其中上述含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3 至8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子之雜環烷基、雙環含8 至12元之碳環基、芳香基及雜芳香基等殘基各自可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，又上述含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基及含2至6個碳原子之亞炔基等殘基各自可為分叉或未分又；其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每一情形中其形式為其等之鹼類及/ 或生理上可被接受之鹽類。於本發明中，「齒素」該名詞較偏好表示殘基氟、氯、溴及碘，尤其偏好殘基氟、氯及溴。因此，「函素陰離子」該名詞表示氟、氯、溴及琪。於本發明中，「含丨至6個碳原子之烷基」該名詞包括含1、 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直鏈型（未分又），且為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。較偏好是該等烷基殘基係由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、 200948801 三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基所構成之組群選出。尤其偏好之燒基殘基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基所構成之組群選出。於本發明中，「含2至6個碳原子之婦基」該名詞包括含2、 3、 4、5或6個碳原子之非環狀不飽和碳氫化合物殘基，其可為分又型或直鏈型（未分叉），且未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。於本文中，該等烯基殘基含有 ^ 至少一 C=c-雙鍵。烯基殘基可較偏好由乙缔基、丙-1-缔基、烯丙基、2-甲基丙_1_烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-® 二烯基、2-甲基丙-ΐ·婦基、丁-2-烯-2-基、丁-1-晞-2-基、戊烯基及己烯基所構成之組群選出。尤其偏好之烯基殘基可由乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-晞基、丁-2-缔基、丁-3-婦基、丁-1，3-二缔基、2-甲基丙-1-缔基、丁-2-烯-2-基及丁-1-烯-2-基所構成之組群選出。於本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基」該名詞表示含3、 4、 5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物，其可為未被取代或被例如2、3、4或5個相同或不同之殘基於一或數個環原子 © 上取代一次或數次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基所構成之組群選出。於本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物，尤其疋苯基及萘基。芳香基殘基亦可與其他飽和、（部分)不飽和或芳香環系統產生縮合。每一芳香基殘基可為未被取代或被取代一次或數次’例如2、3、4或5次，其中該芳香基上之取代基可相同或不同且可出現於該芳香基上任意想要或可能之位置上。較有利是該芳香基係由苯基、1_萘基及2_萘基所構成之組群選出，其 9 200948801 ♦於每一情形中可為未被取代或被例如2、3、4或5個殘基取代一次或數次。於本發明中，「雜芳香基」該名詞表示一個5_、6_或7_元之環狀芳香基殘基，其含有至少1個，也可能為2、3、4或5個雜原子，其中該等雜原子可相同或不同，且該雜芳香基可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4或5次。取代基可被鍵結於該雜芳香基上任意想要或可能之位置上。該雜、環可為一雙環或多環之部分，尤其為一單環、雙環或三環系統，、其總共可超過7-元環’較偏好達到14-元環。較受偏好之雜原子係由氮、氧及硫所構成之組群選出。雜芳香基殘基較偏好由β比咯基 © (Pyrrolyl)、吲哚基(Indolyl)、呋喃基(Furyl，Furanyl)、苯並呋喃基 (Benzofuranyl)、噻吩基（Thienyl，Thiophenyl)、苯並噻吩基 (Benzothienyl)、苯並嘆二唑基(Benzothiadiazolyl)、苯並噻唑基 (Benzothiazolyl)、苯並三唑基(Benzotriazolyl)、苯並二氧環戊基 (Benzodioxolanyl)、苯並二氧環己基(Benzodioxanyl)、苯並噁唑基 (Benzooxazolyl)、苯並嗔二峻基(Benzooxadiazolyl)、咪峻並嘆吐基 (Imidazothiazolyl)、二苯並吱喃基(Dibenzofuranyl)、二苯並嘆吩基 (Dibenzothienyl)、二氮雜萘基(Phtalazinyl)、《比吨基(Pyrazolyl)、咪 ❹ 峻基(Imidazolyl)、嘆吨基(Thiazolyl)、嚼二峻基(Oxadiazolyl)、異嗯吐基(Isoxazoyl)、ϋ比淀基(Pyridinyl)、缝嗪基(Pyridazinyl)、喊唉：基(Pyrimidinyl)、β比嘹基(Pyrazinyl)、β比喃基(Pyranyl)、《»引也基 (Indazolyl)、嗓呤基（Purinyl)、氮茚基（Indolizinyl)、啥嚇基 (Chinolinyl)、異喧琳基(Isochuinolinyl)、喧咬琳基(Chinazolinyl)、啥嗔淋基(Chinoxalinyl)、味吐基(Carbazolyl)、吩唤基(Phenazinyl)、吩嘆唤基(Phenothiazinyl)及嗔二吐基(Oxadiazolyl)所構成之組群選出，其中與通式結構I之鍵結可經由該雜芳香基殘基上一任意或 10 200948801 可能之環元原子完成。該雜芳香基殘基可特別偏好由呋喃基、噻吩基及吡啶基所構成之組群選出。於本發明中，「雙環含8至12元之碳環基」該名詞表示由二縮合之環系統所組成之環狀碳氫化合物，其中該二環系統共具有8 至12個環元且不具有雜原子。於此’該二環系統可為大小不同之環’並具有不同之飽和度。亦即該二環系統可各自為芳香環，飽和或部分不飽和。尤其可被理解為雙環含8至12元之碳環化合 f 物’其由一芳香環和一與之縮合之飽和環系統所組成。於此，與通式結構I之鍵結可經由該碳環基殘基上一任意或可能之環元原 ® 子完成，然而較偏好經由一不飽和環之環元原子。該雙環含8至 12元之碳環基可特別偏好由2,3_二氫_1H-茚基（2, 3- Dihydro-lH-indenyl)或 1，2,3,4-四氫萘基（1，2,3, 4- Tetmhydronaphthyl)所構成之組群選出。於本發明中，「含1至6個碳原子之亞烷基」該名詞包括含1、 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直鏈型(未分叉），且為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次’例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結〇至一主要通式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基(_CH2_)、亞乙基 (-CH2-CH2-)、甲基亞甲基(-CH(CH3)-)、亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、甲基亞乙基(-CH(CH3)-CH2-)、乙基亞甲基(-CH(CH2CH3)-)、亞丁基(-CH2-(CH2)2-CH2-)、1-甲基亞丙基(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基亞丙基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)、1，2-二甲基亞乙基(-ch(ch3)-CH(CH3)-)、乙基亞乙基（_ch(CH2CH3)-CH2-)、亞異丁基 (-C(CH3)2_CH2-)、丙基亞甲基(-CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1-乙基亞甲基(-C(CH3)(CH2CH3)-)、亞戊基(-CH2_(CH2)3-CH2-)、1-甲基亞丁基（-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-) 、 2- 甲基亞丁基 11 200948801 (-ch2_ch(ch3)-ch2-ch2·) 、 1， 3-二甲基亞丙基 (-ch(ch3)-ch2-ch(ch3)·) 、 1, 2-二甲基亞丙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-)、亞異戊基(-C(CH3)2-CH2-CH2-)、2, 2- 二甲基亞丙基（-CH2-C(CH3)2-CH2_)、1-乙基亞丙基 (-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-) 、 2-乙基亞丙基 (_0112-(：11((：112(：113)-(：112-)、甲基亞異丁基(_(：((：113)2-〇€((：113)-)、1-乙基-2-甲基亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-)、1-甲基小乙基亞乙 -基（-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-)、丙基亞乙基（_CH(CH2CH2CH3)- ' CH2·)、丙基亞乙基（-C(CH2CH2CH3)-CH2-)、丁基亞甲基 (-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基 ❹ (_C(CH3)(CH2CH2CH3)-)、二乙基亞甲基(_c(CH2CH3)2-)及亞己基 (-CH2_(CH2)4-CH2-)所構成之組群選出。該等亞燒基可較偏好由亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CHz-CH2-)及亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)所構成之組群選出。於本發明中’「含2至6個碳原子之亞晞基」該名詞包括含2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具有一次或數次，例如2、3或4次之不飽和，可為分叉型或直鏈型（未分叉)及未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4 Q 或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文中，該等亞婦基含有至少一 C=C-雙鍵。亞烯基可較偏好由亞乙缔基（-CH=CH-)、亞丙烯基（_CH=CH_CH2_)、甲基亞乙缔基 (-c(CH3)=CH2_)、亞丁-1-婦基(_CH=CH_CH2_CH2-)、亞丁 2 烯基 (-cH2_ch=ch-cH2·)、亞丁_1，3_二埽基(_CH=CH_CH=CH)、卜甲基亞丙烯基（-C(CH3)=CH-CH2_)、2-甲基亞丙烯基 (-CH=€(CH3)_CH2-)、1，2-二甲基亞乙烯基(_C(CH3)=C(CH3) )、乙基亞乙烯基（-C(CH2CH3)=CH-)、亞戊小烯1 12 200948801 (-CH=CH-CH2-CH2-CH2-) 、亞戊 -2- 締基 (-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-)、亞戊 _ι， 2-. 二婦基 ('CH=CH=CH-CH2-CH2-)及亞戍]， 4-二二缔基 (~<：Η=(：Η2_(：Η·(：Η-(：Η=(：Η2-)所構成之組群選出〇於本發明中，「含2至6個碳原子之亞炔基」該名詞包括含2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀碳氫化合物殘基，其具有一次或數次，例如2、3或4次之不飽和，可為分叉型或直鏈型（未分叉)及 "未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，例如2、3、4 或5次，且其將一相應之殘基連結至一主要通式結構上。於本文 ❹ 中，該+亞块基含有至少一 C3C_三键。亞決基可較偏好由亞乙炔基(《-)、亞丙炔基(-〇C-CH2-)、亞丁-1-炔基(-C=C-CH2-CH2-)、 3_甲基亞丙炔基(·〇0-(：Η((：Η3)-)、亞丁-2-炔基(-CH2-OC-CH2-)、亞丁-1，3-二炔基(《«-)、亞異戊炔基(_c=C-C(CH3)2-)、亞戊小炔；基（-C=C-CH2-CH2-CH2-)、亞戊-2-決基 (-CH2-C=C-CH2-CH2-)、亞戊-1，3-二炔基(-〇C-C=C-CH2·)及亞戊 -1，4-二块基(-C=C-CH2«-)所構成之組群選出。於本發明中，「被一含1至ό個碳原子之亞烷基，含2至ό 〇個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該等含1至6個碳原子之亞烷基、含2 至6個碳原子之亞埽基、含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基或雜芳香基具有如上定義之含意’且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞埽基或含2 至6個碳原子之亞炔基被键結至主要之通式結構上。可提及之範例為苯甲基、苯乙基及苯丙基。於本發明中，「被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6 個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8 13 200948801 個碳原子之環烷基及雜環基」該名詞意指該含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炊基、含3至8個破原子之環燒基及雜環基具有如上定義之含意’ 且該含3至8個碳原子之環烷基及雜環基係經由一含1至6個破原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被鍵結至主要之通式結構上。關於「烷基」、「烯基」、「亞烷基」、「亞烯基」、「亞炔基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為一氫原子殘基被氟、氣、溴、碘、氰基(CN)、胺基(NH2)、被一含 1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl)、被一含1至6 個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(NH-CwAlkylen-OH)、含1至6 個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (Nf^-Alkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (ISKCw-Alkylen-OHh)、硝基(N〇2)、鲦基(SH)、含 1 至 6 個碳原子之烷硫基(S-CwAlkyl)、苯甲硫基(S-Benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-CwAlkyl)、羥基(OH)、被羥基取代之含1至6個碳原子之亞娱*乳基（O-Ci-6-Alkylen-OH)、橋氧基(=0)、苯甲氧基 (O-Benzyl)、被含1至6個碳原子之烷基取代之羰基 (CpCOCwAlkyl)、羧基(C02H)、被含1至6個碳原子之烷基取代之羧基(CCVCwAlkyl)或苯甲基所取代，其中被取代數次之殘基被理解為該等殘基於不同或相同之原子上被取代數次，例如兩次或三次’例如於相同之碳原子上被取代三次，如範例三氟甲基(c F 3) 或2，2，2·二風(乙基(CH2CF3) ’或在不同之位置上被取代，如範例 1-氯-4-二氯丁-2_烯基(CH(C1)-CH=CH-CHC12)。取代數次可以相同或不同之取代基完成，例如範例丨_羥基_4_二氣丁 _2_烯基 (CH(OH)-CH=CH-CHCl2)。 200948801 關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」該名詞被理解為於相應環系統上之一或數個氬原子被氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被一個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH-C^-Alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NH-Cw-Alkylen-OH)、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(l^Cw-Alkylh)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺 ‘ 基OSKCw-Alkylen-OHh)、被一芳香基1取代之胺基(NH-Aryl1)、被 " 兩個芳香基1取代之胺基(TvKAryl^)、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基(NiC^-AlkyDAryl1)、吡咯啉基 ® (Pyrrolinyl)、哌嗪基(Piperazinyl)、嗎啉基(Morpholinyl)、硝基、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基(S-Cw-Alkyl)、羥基、含1至6 個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-Alkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 (CtC^Cu-Alkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSCVCw-Alkyl)、含1至6個碳原子烷基之醯胺基 (NHCOCwAlkyl)、羧基(C02H)、苯磺醯基甲基(CH2S02-Phenyl)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酷基(C〇2_Cl 6_Alkyl)、三氟甲氧基 ❹ （〇CF3)、三氟甲基(CF3)、亞甲二氧基(_〇_CH2-0-)、亞乙二氧基 (_0-CH2-CH2-0-)、亞異丁氧基(_〇_c(CH3)2_ch2-)、未被取代含 1 至6個碳原子之烷基、吡咯烷基（Pyrr〇lidinyl)、咪唑基 (Imidazolyl)、旅淀基(Piperidinyl)、苯甲氧基(BenZyi〇xy)、苯氧基 (Phenoxy)、苯基(Phenyl)、萘基(Naphthyl)、"比淀基(Pyridinyl)、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基(_Cl_3_Alkyien_Aryii)、苯甲基(Benzyl)、噻吩基(Thienyl)、呋喃基(Furyl)，其中芳香基1表示苯基（Phenyl)、呋喃基（Furyi)、噻吩基（Thienyl)或吡啶基 (Pyridinyl)，於一或數個不同原子上，其中上述之取代基，除非另 15 200948801 有說明，可選擇性地被上述取代基輪流取代。而芳香基及雜芳香基之數次取代可以相同或不同之取代基完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之取代基可由含1至3個碳原子之娱*氧基 (-O-CM-Alkyl)、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、苯基、萘基、吱喃基、噻吩基及吡啶基，尤其由氟、氯、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基所構成之組群選出。關於「雙環含8至12元之碳環基」，「被取代」該名詞被理 k 解為該雙環碳環基之相對應環系統之氫原子被取代一次或數次。於此，該等與此碳環基一飽和或部分不飽和之環系統键結之取代 ® 基係彼此無關地選自於由上文中所定義環烷基之取代基構成之組群，亦即選自於由氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被一含1至6 個碳原子之烷基取代之胺基(NH-CwAlkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(NH-CyAlkylen-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被兩個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (l^CwAlkyl)2)、被兩個含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基 (NfK-Alkylen-OH)2)、硝基、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基 (S-CWAlkyl)、苯甲硫基(S-Benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基 ❹ (O-Cw-Alkyl)、羥基、被羥基取代之含i至6個碳原子之亞烷氧基(O-Cw-Alkylen-OH)、橋氧基(=〇)、苯甲氧基(〇_Benzyl)、含 1 至ό個碳原子燒基之羰基(c(=〇)Ci 6_Aikyi)、幾基、含1至6個碳原子虎基之羧酸酯基(CCVCu-Alkyl)或苯甲基所構成之組群，其中關於被取代數次係指一環元之數個氫原子及/或於數個環元上之氫原子被取代。與此碳環基之一芳香環系統鍵結之取代基係彼此無關地選自於由上文中所定義芳香基或雜芳香基之取代基構成之組群，亦即選自於由氟、氯、溴、碘、氰基、胺基、被一含i 16 200948801 至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-C^Alkyl)、被一含1至6個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(NH-C^-Alkylen-OH)、被兩個含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基(NfwAlkylh)、被兩個含1至6 個碳原子之亞烷醇基取代之胺基(lS^CK-Alkylen-OHh)、被一芳香基1取代之胺基（NH-Aryl1)、被兩個芳香基1取代之胺基 (I^Aryl^)、被一含1至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基（Nfi-e-AlkyDAryl1)、》比洛琳基（pyrr〇iinyi)、派嗓基 (Piperazinyl)、嗎琳基(Morpholinyl)、硝基、鏡基、含 1 至 6個碳原子之烷硫基(S-CwAlkyl)、羥基、含1至6個碳原子之烷氧基 β (O-Q-6-Alkyl)、被羥基取代含1至6個碳原子之烷氧基 (O-Cw-Alkyl-OH)、含1至6個碳原子烷基之羰基 (CpCOCwAlkyl)、含1至6個碳原子之烷基磺醯胺基 (NHSOz-Cw-Alkyl)、含1至6個碳原子之烷基醯胺基 (NHCOCwAlkyl)、羧基、苯磺醯基甲基(CH2S02-Phenyl)、含 1 至6個碳原子之烷基羧酸酯基(OVCwAlkyl)、三氟甲氧基、三氟甲基、亞甲二氧基(-0-CH2-0-)、亞乙二氧基(-〇_CH2-CH2-0-)、亞異丁乳基(-〇-C(CH3)2-CH2-)、未被取代含1至6個碳原子之燒 φ 基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、》比啶基、被芳香基1取代含1至3個碳原子之亞烷基 (-CwAlkylen-Aryl1)、苯甲基、噻吩基、呋喃基所構成之組群，其中芳香基1表示苯基、呋喃基、噻吩基或》比啶基。此雙環含8至 12元之碳環基之芳香基環元較受偏好之取代基可由含1至3個破原子之烷氧基、未被取代含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吼啶基所構成之組群選出，尤其由氟、氯、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基所構成之組群選出。 17 200948801 於本發明中，使用於通式中之符號 ~1一係表示一相應之殘基被連結至該特殊之主要通式上。於本發明中，「生理學上可被接受之鹽類」該名詞被理解為意指較偏好為根據本發明之化合物與生理學上可被接受，尤其是被使用於人類及/或哺乳動物上之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸類其範例為氫氣酸（鹽酸，SalzsSure)、氫溴酸 (BromwasserstoffsSure)、硫酸（Schwefelsaure)、甲炫•確酸、 (Methansulfonsaure)、甲酸(Ameisensaure)、酷酸(EssigsSure)、草酸 (Oxalsaure)、丁二酸(BemsteinsSure)、酒石酸(WeinsSure)、杏仁酸 ❹ (MandelsSure)、反丁烯二酸（FumarsSure)、順丁烯二酸 (MaleinsSure)、乳酸(Milchsaure)、擰檬酸(Zitronensaure)、越氨酸 (GlutaminsSure)、1，1-二氧-1，2-二氫 1λ6-苯並[ί/]異噻唑-3-酮 (l，l-Dioxo-l，2-dihydrolX6-benzo[c/]isothiazol-3-on)(葡萄糖二酸 (SaccharinsSure))、單甲基癸二酸(Monomethylsebacins5ure)、5-氧-脯乱酸(5-Oxo_prolin)、己燒-1-績酸(Hexan-l-sulfonsSure)、於驗酸 (NicotinsSure)、2-，3-或 4-胺基苯甲酸(2-, 3- Oder 4-Aminobenzoe sSure)、2, 4, 6-三曱基苯甲酸(2, 4, 6-Trimethyl-benzoesSure)、α-硫 ❹ 辛酸（ot-Liponsaure)、乙醯甘氨酸（Acetylglycin)、馬尿酸 (Hippursaure)、磷酸（PhosphorsSure)及 / 或天冬氨酸 (AsparaginsSure)。其中又以氫氯酸之鹽類(氫氯酸鹽)及檸檬酸之鹽類(擰檬酸鹽)特別受到偏好。於根據本發明化合物較偏好之實施例中，於通式I中v及w 及r皆表示0 ;亦即該等化合物由下列之通式〗1表示： 18 200948801

·- 於本發明一同樣受偏好之實施例中，於根據本發明被取代之 , 磺醯胺衍生物中之殘基R1表示苯基、萘基、吲哚基(Indolyl)、苯並呋喃基（Benzofuranyl)、苯並噻吩基（Benzothiophenyl， ❹ Benzothienyl)、苯並噁唑基（Benzooxazolyl)、苯並噁二唑基 (Benzooxadiazolyl)、吡咯基(Pyrrolyl)、呋喃基(Furanyl)、噻吩基 (Thienyl)、吡啶基(Pyridinyl)、噠嗪基(Pyridazinyl)、嘧啶基(Pyri midinyl)、吡嗪基(Pyrazinyl)、咪唑並噻唑基(Imidaz〇thiaz〇lyl)、味吐基(Carbazolyl)、二苯並吱喃基(Dibenzofuranyl)或二苯並嗟吩基 (Dibenzothiophenyl，Dibenzothienyl)、苯甲基或苯乙基，較偏好苯基、萘基、苯並嘆吩基、苯並噁二唑基、嘆吩基、吡啶基、咪吐並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其偏好苯基或萘基，每一各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一次或數次，其中該等取代 ® 基主要由含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、蛾、三氟甲基、三氟甲氧基、輕基、窺基、苯基、萘基、°夫喃基、嗟吩基及β比症基所構成之組群選出。於本發明另一受偏好之實施例中，於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物中之殘基Rl表示為苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取代或被相同或不同之取代基取代一次或數次，例如2、3、4 或5次，其中該等殘基係由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴所構成之組群選出。於另較偏好之實施例中，於根據本發明之績酿胺衍生物中 200948801 之殘基R1係由4-甲氧基-2,3,6_三甲苯基（4-Methoxy-2,3， 6-trimethylphenyl)、4-甲氧基-2,6-二甲苯基（4-Met;hoxy-2， 6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3,5-三甲苯基（4-Methoxy-2,3， 5- trimethylphenyl)、2,4,6-三甲苯基(2,4,6-Trimethylphenyl)、2-氯-6-甲苯基（2-Chlor-6-methylphenyl)、2,4,6-三氯苯基（2,4， 6- Trichlorphenyl) 、 2-氯-6-(三氟甲基）苯基 (2-Chlor-6-(trifluormethyl)phenyl)、2,6-二氯-4-甲氧基苯基（2， ' 6~0&111〇1>-4-11^1:11〇乂沖11611>1)、2-甲基萘基(2-1^111丫1仙卩111:11>^1)、2-氯：萘基(2-Chlornaphthyl)、2·氟萘基(2-Fluomaphthyl)、2-氯-4-(三氟甲氧基）苯基(2-〇11〇1*-4-(1：1*1£111〇171161;11〇乂>^11611>^1)、4-氯-2,5-二甲苯基 © (4_Chlor-2,5_dimethylphenyl)、2,3-二氯苯基(2,3-Dichlorphenyl)、3， 4-二氯苯基（3,4-Dichlorphenyl) 、2,4-二氯苯基（2， 4-Dichlorphenyl)、2-(三氟甲基）苯基(2-(Trifluormethyl)phenyl)、 3-(三氟甲基）苯基(3-(Trifluormethyl)phenyl)、4-(三氟甲基）苯基 (4-(Trifluormethyl)phenyl)、1-萘基（Ι-Naphthyl)及 2-萘基 (2-Naphthyl)所構成之組群選出。於另一受偏好之實施例中，於根據本發明依照通式I之磺醯胺衍生物中p及〇代表1 ;p代表1及〇代表〇或p代表2及〇代表 ❹ 1 ° 於另一受偏好之實施例中，於根據本發明依照通式I之磺醯胺衍生物中Q表示一單鍵，m表示〇或1及η表示1或2 ;或Q表不橋氧基(-Ο-)，m表示1或2及η表示1。於根據本發明依照通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中’ R4代表苯基、一被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之苯基；2-、3-或4·^比啶基或一被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之 2-、3-或比咬基’其中該苯基各自可被氟、氯或三氟甲基取代一 20 200948801 次或數次。尤其是該苯基可於第3個或第4個位置上被取代一次，尤其是被氟取代。於根據本發明依照通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，q表示1或2。於根據本發明依照通式I之確醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，R5及R6彼此無關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含1至6個碳原子之烷基；或R5及R6共同代表一由 # -N=CH-CH=CH_、' 亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亞丁基(-CHrCHsrCHz-CH2-)、亞戊基（_CH2-CH2-CH2-CH2-CH2·)或參 _CH2-CH2-nr9-CH2-CH2_所構成之組群選出之官能基，其中R9代表氫原子或一含1至6個碳原子之烷基。尤其是R5&R6可與其所鍵結之氮原子共同代表一由+nO ;十NC?;十N0或t ν〇ν— 構成之組群所選出之官能基。於根據本發明化合物另一受偏好之實施例中，R5及R6及其所鍵結之氮原子共同形成一雜芳香基，其係由咪唑基，尤其由1H_ 咪唑-1-基(lH-Imidazol-1-yl)、三唑基(Triazolyi)，尤其是 m_[12 4] ❹ 二唑-1-基（111-[1，2,4]恤2〇1-1_丫1)、四唑基(^加2〇171)、吡唑基 (Pyrazolyl)、苯並咪唑基(Benzimidaz〇lyl)、”比洛基或吲哚基所構成之組群選出，其中所有該等雜芳香基可各自為未被取代或被相同或不同之官能基取代一次或數次’該等官能基尤其可由氟、氣、 /臭、二氟甲基、甲基及甲氧基所構成之組群選出。於本發明特定實施例中’由r5及R6所構成之雜芳香基係由咪唑基，尤其由ιΗ_ 味吐· 基及三唑基，尤其是三唑―丨·基所構成之組群選出。於根據本發明依照通式I之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中’ R2代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳 21 200948801

原子之環燒基、含8至10環元之苯並環燒基(benzanilliertes Cycloalkyl)、被兩個苯基取代之甲基(CH(Phenyl)2)、芳香基或雜芳香基；或R2代表一被一含1至6個碳原子之亞娱*基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至6 個碳原子之環烷基、被兩個苯基取代之甲基(CH(Phenyl)2)、芳香基或雜芳香基，其中含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含8至10環元之苯並環烷 V 基、芳香基及雜芳香基等殘基可各自為未被取代或被取代，芳香基及雜芳香基尤其可被相同或不同之殘基取代一次或數次，而該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及鲮基所構成之組群選出。於根據本發明依照通式I之被取代磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，R2代表氫原子、被取代或未被取代之含1至6個碳原子之烷基、2,3-二氫·1Η-茚基(2,3-Dihydro-lH-indenyl)或環丙基；或R2代表被兩個苯基取代之甲基(CH(Phenyl)2)、苯基、啦啶基或代表一被一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或吡啶〇基，其中該苯基或》比啶基各自為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，其中該等殘基係由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基及羥基所構成之組群選出。於根據本發明依照通式I之化合物另一實施例中，R3代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基或芳香基；或R3代表一被一含i 至ό個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6 個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基，其中含1至6個碳原子之烷 22 200948801 基、含3至6個碳原子之環烷基、含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞婦基、含2至6個碳原子之亞炔基或芳香基等殘基可各自為未被取代或被取代，而該芳香基尤其可被相同或不同之殘基取代一次或數次，其中該等殘基係由含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基所構成之組群選出。尤其是R3 可代表氫原子或苯基，其中該苯基各自為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，其中該等取代基係由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、甲氧基、 ® 氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基及羥基所構成之組群選出。於根據本發明依照通式I之化合物另一受偏好之實施例中， R2及R3及其所鍵結之-N-(CH)-官能基共同形成一依據通式(Π)之雜環：

其中 a、b及c彼此無關地各自表示〇或1 ;及 R9、Rn)、Rlla、RllbA Rllc彼此無關地各自表示氫原子，或r9、 R1(>、Rlla、尺111)及Rlle中二相鄰之殘基形成一 5-或6-環元經熔合之芳香基或雜芳香基殘基，其可為未被取代，或被相同或不同之殘基取代一次或數次。尤其是雜環(II)係選自於 23 200948801

尤其是殘基R9及R1Q可共同形成一經熔合之苯並基。習知技藝者理解該由雜環(II)所表示具通式(I)之部分結構

於各參數a、b及c於每一情形中之數值為0及1時可取用下列結構式：

24 200948801

習知技藝者又理解，若R9、R10、Rlla、Rllb及Rllc中二相鄰之殘基形成一(經熔合之)環時，則該環係為芳香環或於與此二相鄰殘基键結之碳原子上之其中一或二碳原子上為不飽和，該(等)碳原子不可再具有氫殘基。 25 200948801 例如，有一依據通式(II)之雜環，於其中參數a、b或c其中之一為0,而另外二參數各自為1，且相鄰之殘基R9及R1G形成一經熔合之苯並環，即如下之結構式：十

其中R代表Rlla、Rllb或Rlle相對應之殘基，一依據通式(II)之雜環，於其中參數a、b或c其中之一為0，而另 ❹ 外二參數各自為1，且相鄰之殘基R1G及尺…或尺1115形成一經熔合之苯並環，而得到如下之結構式：

其中R代表11111)或1111£：相對應之殘基，及一依據通式(II)之雜環，於其中參數a、b或c其中之一為0,而另外二參數各自為1，且相鄰之殘基Rlla、Rllb及/或RlleB成一經熔合之苯並環，而得到如下之結構式： 26 200948801 R9丫 υ。若前文所述之依據通式(II)雜環之環規模容許以下之條件，即針對化合物’於其中a + b + c = 2或3時，則於每一情形中兩對相鄰之殘基亦可形成一經熔合之苯並環，例如：

於根據本發明依照通式I之化合物另一受偏好之實施例中，V 及W表示丨且R2❶表示含丨至6個碳原子之烷基。R2。尤其係選自〇於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基。於此尤其受偏好者為An-代表碘離子。於根據本發明依照通式I之化合物另一受偏好之實施例中，V 表不卜w表不0，且R2G表示橋氧基(=〇)。習知技藝者理解於此情形中「橋氧基(=〇)」以雙鍵表示僅係為用於表述與氮原子及氧原子鍵結之簡化形式，因為其知悉，—具五鍵結價位之氮原子於此係不可能。有關此表示方式，可為習知技藝者所理解，因此係為氮-氧化物(N-Oxid)另外一書寫方式，通常係以如下所述之某某基表示： 27 200948801

於另一受偏好之實施例中磺醯胺衍生化合物根據本發明具通式la之被取代之

Rm

An-

(la) 其中X、Y或z代錢原子、C_H、C FC 或c cF3，前提是 X、Y或z中始終僅有—代表不同於CH之官能基其中χ、Y及 Ζ尤其不在同-時間代表C-H，且殘基An、qr1r5ar6、r9、以、1^、]^與沪及變數1)、111、11、。1”4及评可沿用如如述根據本發明實施例中各自之代表涵義。尤其是v、w及r各自代表0。於另一受偏好之實施例中，v及w代表〇 JL r代表1。於另一受偏好之實施例中，根據本發明具通式lb之被取代之磺醯胺衍生化合物 28 200948801

(lb) 其中X、Y或Z代表氮原子、C-H、C_F、c-α或C_CF3，前提是 X、Y或Z中始終僅有一代表不同於CH之官能基，其中X、Y及 2尤其不在同一時間代表（：-11，且殘基入11-、（）、111、115及116、119、 R1Q、Rlla、Rllb與R2G及變數〇、q、ν及w可沿用如前述根據本發明實施例中各自之代表涵義。於受偏好之諸實施例中，v、w及r 代表0。於另一受偏好之實施例中，v及w代表0且r代表1。於另一受偏好之實施例中，根據本發明具有通式Ic、Id、Ie、 If、Ig及Ih等結構之被取代磺醯胺衍生化合物

Ic ； 29 200948801

ig; 其中於依據通式lc至lg之諸化合物中X、Y及z彼此無關地各 200948801 自由CH、氮原子、C-F、C_C1及c_CF3所構成之組群選出，但其條件為X、Y或Z中始終僅有一代表不同於CH之官能基，且χ、 γ及ζ不在同-時間代表C_H;且於其中殘基An.、Rl、r2 r3、及變數"、"及时沿用如前述根據本發明實施例中各自之代表涵義。此處於依據通式lc至lg 之諸化合物巾P主要絲〇或丨，尤其是〗；q主要代表i或2 ; χ 及Z主要代表CH且Y代表氮原子或C-F，尤其是氮原予。此外， ί於依據通式1£；至4之諸化合物中v&w各自表示〇;或¥代表ρ w代表0且R表示橋氧基(=〇);或V及w各自代表丨，An-代表 ® 鹵素陰離子’尤其是破離子；且R20係由甲基、乙基、正丙基、二級丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基所構成之組群選出。於依據通式lc至lg之諸化合物中，r主要代表〇或 1。於根據本發明依據通式lc至lg之化合物之—特定實施例之中，v代表0 ’ w代表0，r代表1及q代表1。此外，於依據通式 lc至lg之諸化合物中，R1尤其代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未被取代或被由甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯及溴所構成之組群選出相同或不同之殘基取代一次或數 ❹ 次，例如2、3、4或5次；尤其是R1代表4-甲氧基-2,6-二甲苯基 (4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-氯-2,5-二甲苯基(4-Chlor_2,5· dimethylphenyl)、2,3-二氯苯基(2,3-Dichlorphenyl)、2,4-二氣苯基 (2,4-Dichlorphenyl)、3,4-二氯苯基(3,4-Dichlorphenyl)、2-氯-6-甲苯基（2-Chlor-6-methylphenyl) 、 2-甲基-4-氣苯基 (2-Methyl-4-Chlorphenyl) 、 2-(三氟甲基）苯基 (2-(Trifluormethyl)phenyl) 、 3-(三氟甲基）苯基 (3-(Trifluormethyl)phenyl)、1-萘基（Ι-Naphthyl)或 2-萘基 (2-Naphthyl)。於依據通式le至lg之諸化合物中，R2主要係由氫 31 200948801 原子、甲基、環丙基、被兩個苯基取代之甲基(CH(Ph)2)、（吡啶-3-基）甲基（(Pyridin-3-yl)methyl)及 2,3·二氫-1H-茚-1-基（2,3-Dihydro-lH-inden-1-yl);此處於R2中之苯並基或苯基可為未被取代或被取代，尤其被一選自於甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氣及溴等之取代基所取代。於依據通式lc至lg之諸化合物中，R3 尤其選自於氫原子或苯基，其中苯基可為未被取代或被取代，尤其被一選自於甲基、甲氧基、三氟甲基'氟、氯及溴等之取代基 ‘ 所取代。於依據通式lc至lg之諸化合物中，R5及R6尤其彼此無 1 關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、〇二級丁基或三級丁基；或R5及R6共同形成一選自於 -N=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、亞丙基(-CH2-CH2-CH2·)、亞丁基（-Ct^-CHrCI^-CH2-)、亞戊基（-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)或 -CH2_CH2-NR9-CH2-CH2·等之官能基，其中R9代表一氫原子或一含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基；或R5及R6及其所键結之氮原子共同形成一具有5或6環元之雜芳香基，其選自於咪唑基，尤其是 1H·咪唑-1-基(lH-Imidazol- Ι-yl)、三唑基(Triaz〇lyl)，尤其❹ 是 111-[1,2,4]-二峻-1·基(lH-[l，2,4]-triazoM-yl)，其中所有該等雜芳香基可各自為未被取代或被相同或不同之官能基取代一次或數次，該等官能基尤其可由氟、氣、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基所構成之组群選出。於依據通式lc至lg之諸化合物中，R9、RlQ、尺113及Rllb彼此無關地各自表示為氫原子或R9、、尺113及Ri丨b中二相鄰之殘基，尤其是R9及R1()形成一經熔合之苯並基，其可被相同或不同之殘基取代-次或數次，尤其係被由甲基、甲氧基、 32 200948801 三氟甲基、氟、氯及溴所構成之組群彼此無關選出之殘基所取代。於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，源自通式I之部分結構A*

33 200948801

fN、一'r>Vv R6 或表o、1或2且P代表◦或i，q代表〇、；或2,尤其如且xm代表氮原子、C-H、C-F、C-C1或⑽3, =t γ或終僅有-個代表不同於CH之官能基，亦 Y及z尤其不在同-時間代表「心尤其受偏好者是、

矣’尤其是z代錄原予或CF。於—受偏好之實施例中，γ〇表2。氮原子’而X及z因而代表CH。此外，於上文所指之通式牛代表甲基、乙基、正丙基、二級丙基、異丙基、正丁基、二紹丁基' 異丁基或三級丁基’尤其是甲基；且An_代表一南素陰離子' 尤其是碘離子。於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，源自通式I之部分結構s* 34 200948801

(s*) 係選自該組群，其由下列之結構式組成： Ο Ο

於此，殘基R、R2及R3可沿用如前述根據本發明實施例中各自之代表涵義。於根據本發明被取代之磺醯胺衍生物另一受偏好之實施例中，上文所指之部分結構S*係選自該組群，其由下列之結構式組成：

0 R1-S=0

ο R1-S=0

35 200948801

於此殘基R可沿用如前述根據本發明實施例中各自之代表涵義，且經熔合之苯並基可為未被取代或如上文中關於「芳香基」概念所說明，被取代。、於本發明另一受偏好之實施例中’根據本發明之磺醯胺衍生，物係由該組群選出，其包含： (1) ⑻-2-((1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)+2,3,4_四氫喹琳_2_ ❿ 基）甲氧基)-1-(4十比啶-3-基)-4-(2-(«比咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基)乙酮； (2) 4_(1 _(4_曱氧基_2,6-二甲苯磺醯基)派啶_2_基)-1-(4十比淀-3-基)·4_(2_(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮； (3) Ν環丙基-4-甲氧基 _2,6_ 二甲基-Ν·(2·(2-氧-2-(4-( 〇比啶-3- 基)-4-(2-(吡咯烷小基）乙氧基)哌啶小基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (4) Ν_二苯甲基-2,4-二氯-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(»比啶-3-基)-4-(2-(«比〇略娱*-1-基）乙氧基)哌啶基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (5) 4-甲氧基 _2,6_ 二甲基 _Ν_(2(2_ 氧 _2_(4七比啶 _3 _ 基)_4_(2_( 〇比略燒-1-基）乙氧基)派淀小基）乙氧基）乙基)_Ν_(π比咬基甲基)苯磺醯胺； ⑹Ν-二苯甲基·4_甲氧基-2,6_二甲基扎(2_(2_氧_2_(4七比啶·3_ 基Η-(2-(吡咯烷_1_基）乙氧基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (7) 2’4-二氯-Ν-(2,3-二氫-1Η-節-1-基)-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(» 比啶 _3_ 基M-(2十比洛嫁小基）乙氧基)旅淀小基）乙氧基）乙基)苯磺 36 200948801 醯胺； (8) 1-(4-( π比淀-3-基）·4-(2-( β比洛燒-1_基）乙氧基）〇底症-1-基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2·基)丁-1-酮； (9) 4-(1-(2-氣-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-1-(4-("比啶-3-基)_4-(2十比咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮； (10) 1-(4-(2_(哌啶-1-基）乙氧基）-4-("比啶-3-基）哌啶-Ια 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙嗣； • (11) Ν-(3-氧-1-苯基-3-(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)-4十比啶-3-基)哌症-1-基）丙基)蔡-2-橫酿胺； ❿ （12) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶_2-基)-1-(4-(3-(哌啶小基) 丙乳基)-4-(0比淀-3-基)派咬-1·基）丙-1-嗣； (13) 3-(1-(4-氯-2,5_二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基) 乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基）丙-1-酮； (14) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(2-(0辰淀-1-基）乙氧基)-4-(»比淀-3-基)旅症-1-基）乙酮； (15) 4-甲氧基-Ν，2,6_三甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4_(2_(哌啶-1-基）乙氧 ❿ 基)_4_(吡啶_3_基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)-苯磺醯胺； (16) 2-((1-(3, 4-二氯苯績醯基）-1，2,3,4-四氫0i：1#·-〗-基）甲氧基)-1-(4-(2-(娘淀-1-基）乙氧基)_4_(〇比淀_3·基)派淀基）乙酮； (17) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酿基）派喊-2-基）甲氧基)小(4-(3-(派淀-1-基）丙氧基)_4_(π比症_3_基)派咬_ι·基）乙酮； (18) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基)_4十比淀-3-基)旅淀_ι_基)乙氧基)乙基)苯磺酿胺； 37 200948801 (19) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(旅淀-1-基）丙氣基)-4-( *»比淀-3-基)派淀-1·基）乙酮； (20) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二T苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1 -(4-(π比淀-3 -基)-4-(2-( 0比咯燒-1-基）乙乳基）派淀-1 -基）乙酮； (21) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(吡啶-3-、基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺 * 醯胺； (22) 1-(4-(吡啶-3-基）-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-1· ❹ 基)-2-(1-(3-(二氣干基)苯續酿基)派淀-2-基）乙嗣； (23) 1-(4-(3-(旅咬-1-基）丙乳基）-4-( °比淀-3-基）旅淀-1_ 基)-2-(1-(3-(二氣甲基)苯績酿基)派淀-2-基）乙嗣； (24) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）·1，2,3,4-四氫喹啉-2·基）甲氧基)_ 1 _(4-( 0比淀-3 -基)-4-(2-(0比咯燒-1 -基）乙乳基）旅症-1 -基）乙酮； (25) 3-(1-(4-氣-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）-1-(4-(吡啶-3- 基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）丙-1-酮； ❹ (26) Ν-(3-氧_1_苯基-3-(4-("比啶-3-基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-1-基）丙基)萘-2_磺醯胺； (27) Ν-(3-氧-1-苯基-3-(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基)-4十比啶-3-基)哌淀-1-基）丙基)萘-2-績酿胺； (28) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基）乙酮； (29) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙 38 200948801 氧基)-4-(吼啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (30) 1 -(4-(2-(4-甲基哌嗪]基）乙氧基)_4_( β比啶-3 -基）旅啶_ 1 _ 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶_2·基）乙酮； (31) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基)_ι_(4-(2·(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基)-4十比啶-3-基)哌啶-1·基）丙-1-酮； (32) Ν-(3-(4_(2_(4·甲基哌嗪小基）乙氧基)·4中比啶_3_基)旅啶小基)-3·氧-1-苯丙基)萘_2·績醯胺； v

(33) 2-((1-(4-甲氧基_2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1_(4-(3-(4-甲基哌嗪-1_基）丙氧基)_4_(吨啶-3-基)哌啶_1_ 基）乙酮； (34) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基·Ν-(2-(2_(4-(3 -(4-甲基哌嗪· 1 基）丙氧基)-4-(吼啶-3-基)哌啶_1_基)_2_氧乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (35) 1 -(4-(3-(4-甲基哌嗪_ i _基）丙氧基)_4_(»比啶_3-基）派啶_ 1 · 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶_2_基）乙酮； (36) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮； (37) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）4,2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基旅嗪小基）丙氧基)_4_(«比淀-3-基)旅淀_ι_ 基）乙酮； (38) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基四氬喹啉_2·基）甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基旅嗪-1-基）乙氧基)-4-(β比淀-3-基)娘淀小基）乙酮； (39) Ν-(3-(4-(3_(4-甲基旅嗪_ι_基）丙氧基)_4_(««比淀_3_基)派淀小基)-3-氧-1-苯丙基)萘-2-續酿胺； (40) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(°比淀-3-基)-4-(3-("比哈燒-1-基）丙氧基)旅淀-1-基) 39 200948801 乙酮； (41) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-(2-(2-氧-2-(4-(吡啶-3- 基H-(3_(吡咯烷-1-基)丙氧基)派啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺； (42) 1-(4-("比啶-3-基）_4_(3-( »比咯燒-1-基）丙氧基）哌啶_ι· 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯確醯基)旅淀-2-基）乙酮； (43) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯橫醯基）旅淀-2-基）-1_(4·( β比淀-3- 基)-4-(3-(π比咯燒>-1-基）丙氧基)派咬-1-基）丙_1_酮； (44) Ν-(3·氧-1-苯基_3-(4-(吼啶基)·4_(3_(β比咯烷_丨_基)丙氧基) 旅淀-1-基）丙基)茶-2-確酿胺； (45) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4·四氫喹啉-2-基）甲氧基)_1-(4十比啶-3-基)-4-(3-(吼咯烷-1-基）丙氧基)哌啶-1-基）乙酮； (46) (S)-2-(( 1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(β比淀-3-基)-4-(2-(π比哈娱》-1-基）乙氧基）派症-1-基）乙酮氫氯酸鹽； (47) (S)-1 -(4-("比啶-3-基）-4-(2-(»比咯烷-1 ·基）乙氧基）哌啶-1 -基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮； (48) (S)-2-((l-(2-氯_6_甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基)-1_(4十比啶 -3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙酮； (49) (S)-2-((l -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(π比淀-3-基)-4-((2-(0比洛娱>1-基）乙氧基）甲基)旅咬 -1-基）乙酮； (50) 2-(((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(3-(°比啶_3_基)-3-(2-(吼咯烷-1-基）乙氧基）》比咯烷-1-基）乙酮； 200948801 (51) (S)-l-(4-(3-氟苯基）-4-(2-(咐咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基) 乙酮； (53) 2-氯-N-環丙基-N_[2-[2-[4_[3-氟苯基)-4-[2-(1-氧代比咯烷 -1-鹽-1-基)-乙乳基]-派淀-1 -基]-2-乳-乙乳基]-乙基]-6-曱基 -苯磺醯胺； (54) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2十比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[3-(三氟甲基）苯基]-旅淀-1-基]-乙嗣，

(55) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]•哌啶-2-基]-甲乳基]_1_[4-0比症-3-基-4-(2-n比洛挺-1-基-乙乳基)-氮雜J衣庚烷-1-基]-乙酮； (56) 1-[4-(3-乳苯基）-4-(2- 0比咯燒l -1-基-乙乳基）-旅淀-1_ 基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮； (57) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲乳基]-1 - [4-σ比淀-4-基-4-(2-11比略·燒-1 -基-乙乳基)-派淀-1 _ 基]-乙酮； (58) Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6·二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(l-甲基-吡咯烷-1-鹽-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-峨化苯績酿胺， (59) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-l-[4-'^比啶-3-基-4-[2-(lH[l，2,4]三唑-l-基）乙氧基]-旅淀-1-基]-乙嗣， (60) 1-[4-[2-(1Η-咪唑-1-基）-乙氧基]-4-"比啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]-哌啶-2- 200948801 基]-甲乳基]-乙嗣， (61) 1 _[4_[2_(氣雜稼丁娱*-1-基）_乙氧基]-4-0比淀-3 -基-派喊-1-基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮； (62) 2氯·Ν_J幕丙基-Ν-[2·[2_[4-(3·氣苯基)-4-(2-0比洛燒 _1 _基乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺醯胺；

W (64) 1_[4-(4_氣苯基）_4-(2·11比哈娱* -1-基-乙氧基）-旅淀-1- 基]-2-[[1-[(4-甲氧基·2,6·二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-ν 甲氧基]-乙酮； (65) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]甲氧 ® 基]-1_[4_(2-°比洛燒-1-基-乙乳基)-4-[4-(二氣甲基)-苯基]-派淀-1-基]-乙嗣， (66) Ν-環丙基-Ν-[2-[2-[4-[4-氟苯基]-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺醯胺； (67) Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2[2-氧-2-[4-(2-"比咯烷 -1-基-乙氧基)-4-[4-(二氣甲基)-苯基]-派淀-1-基]-乙乳基]_ 乙基]-苯磺醯胺； © (68) 2_[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 - [4-(4-鼠苯基)-4-(2-β比洛燒-1 -基-乙乳基)-旅淀-1-基]_ 乙酮； (69) 2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-»比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基）苯基]-哌 -1 -基]-乙 0¾， (70) 2-氯-Ν-環丙基-Ν-[2- [2- [4-(4-氟苯基)-4-(2-咐《咯烷-1 -基-乙乳基)-派淀_1_基]-2-乳-乙乳基]-乙基]-6-甲基-苯續酿胺； 42 200948801 (71) 2-氣-Ν-ί幕丙基_6-甲基_N-[2-[2-乳-2-[4-(2-π比洛娱*-1-基-乙氧基)_4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺； (72) 1-[4-(4-敢!苯基）-4-(2-11比哈燒-1-基-乙乳基）-旅症基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-乙酮； (73) 1-[4-(2-"比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]•派啶 -1-基]-2-[1-[[3-(二氣甲基)苯基]績酿基]-派咬-2-基]-乙嗣； (74) 3-[1-[(4-氯-2,5-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-β比1!^燒1-1 -基-乙乳基)-派淀-1 -基]-丙-1 -嗣，

(75) 3-[1-[(4-氯-2,5-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2_基]-1-[4-(2-"比哈娱*-1_基-乙乳基)-4-[4-(二狀甲基)-苯基]-派淀-1-基]-丙-1_ 酮； (76) Ν-[3-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-乳-1-苯基-丙基]-秦-2-確酿胺， (77) Ν-[3-氧-1-苯基-3-[4_(2-"比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-旅咬·_1-基]-丙基]-秦-2-橫酿胺， (78) 1-[4-(4風!本基）-4-(2_ 0比哈炫》-1-基-乙乳基）-旅症-1-基]_4-[ 1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-丁-1_ 酮； (79) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-0比洛娱*-1-基-乙乳基)-4-[4-(二乳甲基)-苯基]-旅症-1-基]-丁-1-嗣， (80) 4-甲氧基-Ν，2,6_ 三甲基-Ν-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-3-基-4_(2-吡略娱》-1_基-乙乳基)·旅咬-1·基]-乙乳基]-乙基]-苯績酿胺， (81) Ν-[2-[2-[4-[3-氟苯基)-4-[2-"比咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基·Ν，2,6-三甲基-苯磺醯胺； 43 200948801 (82) 2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 _[4-0比淀-3-基-4-(2-0比洛燒-1 -基-乙氧基)-蛾·淀-1 ·基]-乙酮； (83) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2-β比鳴燒-1-基-乙乳基）-旅症_1_ 基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮； (84) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 -[4- **比淀-4-基-4-(2-°比洛燒-1 -基-乙乳基)-旅淀-1 -基]-乙酮； (85) 4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-1-[4-(3-氟苯 ® 基)·4·(2-0比洛燒-1-基-乙氧基)-派淀-1-基]丁-1-嗣， (86) 1_[4-(3·鼠苯基）-4-(2- 0比格燒-1-基-乙乳基）_旅淀-1-基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮； (87) 4-[1 - [(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確隨基]-旅淀-2_基]·1 - [4_ σ比淀-3-基_4_(2-0比洛燒-1-基-乙乳基)-|^淀-1-基]-丁-1-嗣， (88) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4_ 0比淀-3-基_4-(2-0比洛;fe-Ι-基-乙氧基)-1^咬-1-基]-丁-1-嗣， (89) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2-u比洛燒_1_基-乙氧基）-旅淀_1_ ❿ 基]—4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2_基]- 丁-1-酮； (90) 4-[1-[(4·甲氧基-2,6_二甲基苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1_[4_ 11 比 -4-基-4_(2-π比鳴^兄-1 -基-乙氧j 基)-嘛> -1 -基]-丁 -1 -0¾， (91) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]·1-[4-π比淀-4-基-4-(2-°比洛燒-1 _基-乙乳基)-够·喊-1 _基]-丁 -1 -嗣， (92) 4-[1-(萘-1-磺醯基)-哌啶-2-基]-1-[4-η比啶-3-基-4-(2-吼咯烷 -1-基-乙乳基)-^!^淀-1-基]-丁-1-嗣， 44 200948801 (93) l-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶小基]-4-[1-(萘-1-磺醯基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮； (94) 4-[1-(萘_ι_磺醯基)派啶-2-基]小[4』比啶-4-基-4-(2-11比咯烷 -1-基-乙乳基)-娘·淀-1-基]丁 _1_嗣， (95) 4-[1_(萘_2_磺醯基)-哌啶-2-基H-CP比啶-3-基-4-(2-»比咯烷基-乙乳基)-旅症-1-基]•丁-1·嗣， * (96) 1-[4·(3-氟苯基）-4-(2- »比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶小 * 基]·4-[1-(萘-2-磺醯基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮； (98) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧-2-[4-咕啶-3-基-4-(2-"比咯 ❹ 燒-1-基-乙氧基)-旅基]-乙氧基]-6基]-Ν-苯基-苯續酿胺； (99) Ν-[2-[2-[4-[3-氟苯基)-4-[2-"比咯烷-1-基-乙氧基)_哌啶小基]_2_氧-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-苯基-苯確醯胺； (100) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-旅啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-Ν-苯基-苯磺醯胺； 0 (101) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4·吼啶-3-基-4-(2^比咯烷-1-基-乙氧基)-旅咬-1-基]-乙嗣； (102) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）_哌啶-1-基]-2·[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基>1，2,3,4-四氫 -啥嚇*-2-基]-甲氧基]-乙嗣； (103) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-旅淀-1-基]-乙嗣； 45 200948801 (104) N-二苯甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺醯胺； (105) N-二苯甲基-N-[2-[2-[4-[3-氟苯基)-4-[2-吡咯烷-1 -基-乙氧基)-旅淀-1-基]·2-氧-乙氧基]_乙基]-甲績酿胺， (106) 2-[[4-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-3,4_ 二氫-2Η-[1， 4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]_1-[4-吼啶-3-基]-4·(2-吼咯烷-1-基-乙乳基)-旅淀基]·乙嗣， (107) 1_[4_(3_氣苯基）_4_(2- π比哈燒_1_基-乙乳基）_旅淀-1- 基]-2_[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基）磺醯基]-3,4-二氫 -2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]•甲氧基]-乙酮； ® (108) 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1， 4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-«比啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基 -乙氧基)_略> 淀-1 _基]-乙嗣， (109) 2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁 °秦-3 -基]_甲乳基]-1_[4-(3-氣束基)-4-(2-11比嘻燒-1-基-乙乳基)-派淀-1 -基]-乙嗣， (110) 1_[4· 0比淀-3_基·4-(2_ ϋ比燒-1-基·乙氧基）_旅淀-1_ 基]_2-[[4-[[2_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2Η_[1，4]苯〇並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮； (111) 1-[4-(3-乱苯基）-4-(2- °比洛燒-1-基-乙氧基）-旅淀-1-基]·2_[[4·[[2_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]_3,4_二氫_2Η·[1，4]苯並嗯唤-3-基]-甲乳基]-乙嗣， (112) 1_[4·11比淀-4-基·4_(2_ π比哈燒_1·基-乙乳基）_旅淀-1-基]_2·[[4-[[2·(三氟甲基)苯基]磺醯基]·3,4_二氫·2Η·[1，4]苯並嗔嗓-3-基]-甲戰基]-乙嗣， (113) 4-甲氧基_风2,3,6-四甲基-：^-[2_[2-氧_2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡 46 200948801 哈娱》-i-基-乙乳基)-旅淀-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯續酿胺； (114) N-[2-[2-[4-[3-氟苯基）-4-[2-吡咯烷-1 -基-乙氧基)-哌啶-1 -基]-2·氧乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2,3,6-四甲基-苯磺醯胺； (115) 4-甲氧基_凡2,3,6-四甲基-1^-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-4-基-4_(2-吡格烧>-1-基-乙乳基)-旅淀-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯績酿胺； (116) 1-[4- β比淀-3-基-4-(2- 0比鳴'燒-1-基-乙乳基）-娘症_1_ ^ 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]· * 乙酮； (117) 1-[4- 0比淀-3-基_4_(2_ 0比鳴·燒-1-基-乙乳基）-娘症-1_ © 基]-2-[[1-[[2_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]- 乙酮； (118) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- »比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]_甲氧基]-乙酮； (119) 3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]_1_[4_吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙·1 -81¾， Q (120) 3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2_基]-甲氧基]-1-[4-β比淀-3-基-4-(2-π比洛抵-1-基-乙乳基)-旅淀-1 -基]_ 丙-1-8^ ， (121) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-啦咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]_3-[[1-[(4_甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮； (122) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2- 0比格燒-1-基-乙乳基）_娘症-1· 基]_3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮； 47 200948801 (123) 2-[2-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-1 -[4-β比淀-3-基-4-(2-0比略燒-1-基-乙乳基)-旅咬-1-基]-乙嗣， (124) 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]_1_[4_吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮； (125) 1-[4_(3-氟苯基）-4-(2-"比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1- 基]-2-[2-[1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2- ’ 基]-乙戰基]-乙酬， (126) 1-[4-(3-鼠苯基）-4-(2- 0比洛燒-1-基-乙乳基）-旅淀-1-基]-2-[2-[1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙嗣， (127) Ν-[4-[4-(3-氣苯基)-4-(2-0比洛娱i-Ι-基-乙氧基)-派淀-1-基]-4-氧-丁基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯磺醯胺； (128) 2-[4-[(2,4-二氣苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1,4]苯並噁嗪-3-基]_1_[4-(3-氟苯基)-4-(2-吨咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮； (129) 2-[[1-(萘-2-磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基]甲氧基]小[4_«比〇淀-3-基-4-(2_°比鳴'燒^1 -基-乙乳基)派淀-1 -基]-乙銅， (130) 2-[[1-(萘-2-磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-l-[4-0比淀-3-基-4-(2-0比洛炫^1-基-乙乳基)-够·淀-1-基]-乙嗣，及 (131) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2- °比哈炫^ -1-基-乙乳基）-派淀-1-基]-2-[[1-(秦-2-確酿基)-1，2,3,4-四氮-啥琳-2-基]-甲乳基]乙酮；上述使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發明之說明，尤其於範例之說明中被保留維持不變。 48 200948801 根據本發明之諸化合物較偏好對人類之緩激肽1受體或大鼠之緩激肽1受體具有拮抗作用。於本發明一較偏好之實施例中，根據本發明之諸化合物對人類之緩激肽1受體(hBIR)及大鼠之緩激肽1受體(rBIR)皆具有拮抗作用。較受偏好者為化合物’其等於螢光成像讀板儀(FLIPR)之研究中當濃度於10 μΜ下顯示出對人類之緩激肽1受體及/或大鼠之緩激肽1受體具有至少15%、25%、50%、70%、80%或90%之抑制 * 作用。非常受偏好者為化合物’其等當濃度於10 μΜ下顯示出對人類之緩激肽1受體及對大鼠之緩激肽丨受體具有至少7〇%，較 ® 偏好至少80%，及特別偏好至少90%之抑制作用。物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助於對鈣離子(Ca+2)敏感之染劑(Fluo-4)於螢光成像讀板儀(FLIPR)中被定量。活化百分比 (°/〇)之數據係依據加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(0.5 nM)或Des-Arg9-緩激肽(100 nM)後所產生之鈣離子訊號。於加入促效劑之後，拮抗劑造成舞離子流入細胞量被抑制。以抑制百分比(％)表示，其係與所能達到最大之抑制相比較。 ❹ 根據本發明之物質可作用例如在與各疾病有關之緩激肽1受體上’因此該等物質適合作為藥品中醫藥之活性化合物。本發明之另一標的因此為提供藥品，其含有至少一根據本發明被取代之橫酿胺衍生物，及選擇性地含有適用之添加劑及/或輔助劑及/或選擇性地含有其他之活性化合物。根據本發明之藥品，除含有至少一根據本發明被取代之磺醯胺衍生物外，還選擇性地含有適用之添加劑及/或輔助劑，亦即載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑及/或黏合劑，且可以液體藥品劑型給藥，其形式為注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥品 49 200948801 劑罜…藥，其形式為顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/喷 =膠布魏膠。獅劑之選敎其等被使狀用量·該藥品 -藥《万式是否為口服、經口、非經腸道、靜酿内、腹腔内、皮肉内鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、眼晴而定。錠劑、膜衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿^劑型{處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸浮液、可容易再調製=乾燥處方及噴_皆適麟非經腸道、外用及吸入等方式之給樂。树積_、轉_或可選擇性加讀進穿透皮膚藥劑《藥膠布劑财之根據本發明之祕胺衍生物皆為經皮給藥適 ◎ 用《處方。可用於卩服或經皮方式之處方劑型可以延緩之方式釋出根據本發明被取代之_贿生^根據本發徹取代之伽胺物村使用於非經腸道長期之貯麵型，例如植體或植入。原則上還有其他為f知技藝者所知之活性化合物亦可被添加入根據本發明之藥品中。施給病人之活性化合物用量賴著病人體重、轉方式、適 ^及病症嚴重度而有所不同。傳統上之給藥係為議⑻5至5〇 ❹ =較偏好0.01至5當克/公斤之至少一根據本發明被取代尤磺醯胺衍生物。 …於本藥品健好之_巾，其情含有㈣本發明之被取代《铺贿生物係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構物或以該等非鏡像異構物對及/或鏡像異構物對不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在。緩激肽1受體尤其與疼痛相關。根據本發明被取代之伽胺 =生物因此可用於治療及/賴備—藥品祕治療疼痛尤其是急性疼痛、内臟性疼痛、神經性疼痛、慢,轉痛或發炎性疼痛。因此’本發明之另—標的做用—根據本發喊取代之伽 50 200948801 胺衍生物於治療及/或製備一藥品用於治療疼痛，尤其是急性疼痛、内臟性疼痛、神經性疼痛、慢性疼痛或發炎性疼痛。本發明之另一標的係使用一根據本發明被取代之續酿胺衍生物於治療及/或製備一藥品用於治療糖尿病、呼吸道疾病，例如支氣管性風喘、過敏、慢性阻塞性肺病(C〇pd)或囊狀纖維化症；發 t 炎性腸道病症，例如潰瘍性結腸炎或克隆氏症(CD);神經性病症，例如多發性硬化症或神經退化症；皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、 *牛皮癖或細菌性感染；風濕病，例如風濕性關節炎或骨關節炎；敗血性休克；再灌注症候群，例如下列之心肌梗塞或中風、肥胖； ® 及作為血管新生之抑制劑。於此背景下，上述其中之一使用可受到偏好，當一所使用被取代之磺醯胺衍生物係以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構物或以該等非鏡像異構物對及/或鏡像異構物對不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在。本發明之另一標的係提供一方法經由給予一具治療效果劑量之根據本發明被取代之橫酿胺衍生物，或一根據本發明之藥品用於治療，尤其是用於治療上述其中一非人類之哺乳動物或人類之〇適應症’其需要治療疼痛，尤其是慢性疼痛。本發明之另一標的係提供一方法用於製備根據本發明被取代之磺醯胺衍生物’如以下之說明、範例及申請專利範圍所述。於本發明之一面向中，根據本發明被取代之磺醯胺衍生物係依據下文所述之方法而製備，其中下文所示方法之第2步驟僅被需要用於合成氮-氧化物(N-Oxid)或燒基銨化合物或芳香基按化合物。： 51 200948801 ο

自由胺(Α)及叛酸(S)於至少一脫水劑及一有機驗存在下於一有機溶劑中進行醯胺形成反應，結果產生根據本發明之化合物(p)。可被使用之脫水劑例如為硫酸鈉或硫酸鎂、磷化合物或試劑，例如1，1，-羰基二咪唑(CDI)、N，N，-二環己基碳二亞胺(DCC) ❹ (可選擇性有聚合物之鍵結）、三丁基硫脲(TBTU)、N-(3-二甲胺基丙基)·Ν’·乙基-碳二亞胺(EDCI)、（苯並三也-1-基-氧基)_三_„比咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)或三氟乙醯五氟苯(PFPTFA)，亦可於1_ 獲基-7-偶氮苯並三氮咬(HOAt)或1-經基-1氫-苯並三峻(HOBt)之存在下。可被使用之有機鹼例如為三乙胺、二異丙基乙胺(mpEA) 或吡啶’且可被使用之有機溶劑為四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、二甲基曱醯胺(DMF)或乙腈。於醯胺形成反應步驟（1) 之溫度較偏好介於〇°C及50°C之間。 52 200948801 於本方法之另—作法係可於—前置步驟中將受到保護基保護之胺建構基礎單元(A)之衍生物(GP-A) R4

於習知技藝者知悉之條件下絲其保縣且加至酸巾，錄如上 • 文所述將之反應形成終產物(p)。該等由步驟1所得到之化合物(P)可於第2步驟中經由與燒基由化物，例如甲基碘進行烷化反應或與間_氯過氧苯甲酸 (m-Chl〇rperbenzoesaure)、過氧化氫(AO2)、二甲基雙環氧乙烷 (Dimethyldi〇xiran)、氧鑌(〇χ〇η)或過氧化氫(perhydr〇i)進行氧化反應進而轉變成根據本發明之銨鹽或氮_氧化物。製備非環狀酸建構基礎單元之通則性合成方法 ❹ 方法IV 0 〇 R1-S=〇 ,II p1_g=Q Q G "r2 乂 Η ~ Η * J入R | R3 方法III 方法I 0 — G R2，NY^oh — A R3 R1 - S=〇 ♦ γΝγ^〇Η B R3 方法II t H2NY^oh 一 E R3 0 R1-S=〇一 ‘Y^OH F R3

於方法1中，_旋異構離及S _結構)或純鏡像異構物 53 200948801 (R或S組態結構)之風基醇A與確酿氯、確酿溪或五氟苯盼r3s〇2x (X=氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，其中選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺(DiiSOpr〇pyi ethylamin)、三乙胺（Triethylamin)、《»比咬、二甲基胺基比淀 (Dimethylaminopyridin)、二乙胺(Diethylamin)或 1，8-二氮雜雙環[5. 4· 0]十一碳-7-晞(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如於丙酮、乙腈（Acetonitril)、二氣甲烷(Dichlormethan)或四氫呋喃 (Tetrahydrofuran)中，並且於〇°C至回流溫度之反應溫度下進行磺 · 醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇B。將此等經磺醯化之氨基醇B於使用四丁基氯化銨或四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨 © 下，及於相移轉反應中使用一有機溶劑如四氫吱喃、甲苯、苯或二甲苯，及一無機鹼如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或於一有機鹼或無機鹼之存在下，常用之無機鹼為金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、三級_丁醇鉀，鋰鹼或鈉鹼如二異丙醯胺鋰、丁基鋰、三級-丁基鋰、甲基化鈉，或金屬氫化物如氫化鉀、氫化鋰、氫化鈉，常用之有機鹼為二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中’例如於二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚中，並且於至回流溫度之反應溫度下’與由化之酯類衍生物進行烷化反應’結 ❹ 果產生通式結構C之產物。於方法II中’將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基醇e與磺醯氯、磺醯溴或五氟苯酚 r3so2x(x=氯、溴、鄰五氟苯基(0PFP》，其中選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或丨，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一碳 -7-埽(DBU)之存在下’較偏好於一有機溶劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲燒或四氫呋喃，並且於〇°C至回流溫度之反應溫度下進行磺 54 200948801 醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇F。然後將此經磺醯化之氨基醇F與烷基由化物(rx、X=破、溴、氣）、甲磺酸或其他烷化劑’其中選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸铯、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯(DBU)或二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如於二甲基甲醯胺、丙酮、四氳呋喃、乙腈、二噁烷或該等溶劑之混合液中，並 i 且於o°c至回流溫度之反應溫度下進行烷化反應，結果產生被磺醯，化之氨基醇B。於方法I-III中’將酯類衍生物C於使用有機酸，例如三氟乙〇酸’或無機酸之水溶液，例如氫氯酸，或使用無機鹼之水溶液，例如氳氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀’於有機溶劑中，例如於甲醇、二噁烷、二氣甲烷、四氫呋喃、乙醚或該等溶劑之混合液中，並且於〇。〇至室溫之反應溫度下進行酿分解反應，結果產生通式D之酸性產物。於方法III中，將購得或習知技藝者可取得之胺化合物與2_ 溴甲醇(2-Bromethanol)或衍生物於有機溶劑中，如於乙醇、甲醇、乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷中，由0。〇至回流溫度之溫度下進行烷〇化反應達至20小時。其餘之流程仿照其他方法進行。於方法IV中，將胺化合物與磺醯氯、磺醯溴或五氟苯酚 r3so2x (x=氯、溴、鄰五氟苯基((>PFP))，# + 鹼或無機鹼，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氳鈉、二異丙基乙胺、三乙胺“比淀、二甲基胺基錢、二乙胺或U-二氣雜雙環[5·40] 十-碳-7-#(DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如丙酮、乙腈、二氯甲燒或四氫咬喃中，並且於由叱至回流溫度之反應溫度下進行磺醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇H。接著將該等被績酿化之胺化合物與2漠甲醇(2_br_acetat) 55 200948801 或衍生物Η，其中選擇性地於一有機鹼或無機鹼，例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸铯、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7_烯(DBU)或二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如二甲基甲醯胺、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二噁烷或該等溶劑之混合液中進行烷化反應，結果產生被磺醯化之氨基酯I。將該等被磺醯化之氨基酯I於使用金屬氫化物作為還原劑下，例如使用氫化鋰鋁(LiAlH4)、甲硼烷X二甲基硫醚(BH3 xDMS) 或硼氫化鈉(NaBH4)於一有機溶劑中，如於四氫呋喃或乙醚中進行還原反應，並將之還原成一被醯化之氨基醇B。方法IV之其餘流程仿照其他方法進行。製備環狀酸建構基礎單元之通則性合成方法 56 200948801

方法I

〇於方法1中’將消旋異構物(R及S组態結構)或純鏡像異構物 (R或S組態結構)之氨基酸酯A或氨基酸L於使用金屬氫化物為還原劑下’例如於使用氫化鋁鋰(UA1H4)、三氟化棚-乙醚絡合物 (BF3_Etherat)、甲硼烷X二甲基硫(BH3 X DMS)或硼氫化鈉(NaBH4) 下’及於一有機溶劑中，例如於四氫吱喃或乙醚中，及於〇°C至回流溫度之反應溫度下’經由還原反應被轉變成氨基醇B。將該等氨基醇B進一步與磺醯氣、磺醯溴或苯酚磺醯r3s〇2X ( X=氯、澳、鄰五氟苯基(OPFP)) ’其中選擇性地於一有機鹼或無機鹼之存在下’例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、二乙胺或1，8·二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯 57 200948801 (DBU)之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如於丙納、乙腈氣甲烷或四氫呋喃中，及於〇〇c至回流溫度之反應溫度下進仃磺醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基醇C。將此等經磺醯化之氨基醇C於使用四丁基氯化鉸戒四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨下，及於相移轉反應中使用〆有機溶劑，例如四氫呋喃、甲苯、苯或二甲苯，及一無機鹼，例如氫氧化鉀、* 氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀，或於一有機鹼或無機鹼之存在下’常用之無機鹼為金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、^ 三級-丁醇鉀，鋰鹼或鈉鹼，例如二異丙基醯胺鋰、丁基鋰、三級-丁基鋰、甲基化鈉，或金屬氫化物，例如氫化鉀、氫化鋰、氫化 ® 鈉，常見之有機鹼為二異丙基乙胺、三乙胺，於一有機溶劑中，例如在二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚中，及於〇。〇至回流溫度之反應溫度下’與自化之酯類衍生物進行烷化反應，結果產生通式結構D 之產物。於方法Π中，3-(吼啶-2-基)丙烯酸E於使用脫水劑下，例如無機酸，如硫酸或磷氧化物(Phosphoroxiden)，或有機之試劑，如亞硫醯氯(Thionylchlorid) ’及於有機溶劑中，例如於四氫吱喃、乙 Ο 醚、甲醇、乙醇或二氯甲烷中’及於室溫至回流溫度之反應溫度下，被進行酿化反應，結果產生產物F。於方法II及III中’酯化產物F及G於習知技藝者所知之條件下於有機溶劑，例如四氫呋喃、氯仿及催化劑，例如氧化鎖厂存在下，使用正常壓力或超壓之氫氣進行氫化反應，結果 ^ 間產物H。於方法II-III中’產物Η進一步與磺醯氯、磺酶漠戈苯酌^ 醯RsSOzX ( Χ=氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，其中選擇性地於5 有機驗或無機驗，例如於碳酸钾、碳酸氫納、二異两基乙胺； 58 200948801 乙胺、吡啶、二乙胺或1，8-二氮雜雙環[5. 4.0]十一碳-7-烯(DBU) 之存在下，較偏好於一有機溶劑中，例如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃，及於0°C至回流溫度之反應溫度下進行磺醯化反應，結果產生被磺醯化之氨基酯I。於方法I-III中，酯類衍生物D及I於使用有機酸，例如三氟乙酸，或無機酸之水溶液，如氫氯酸，或使用無機驗之水溶液’ 例如氫氧化鋰 '氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 • 鉀，於有機溶劑中，例如甲醇、二噁烷、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚或該等溶劑之混合液中，及於0。(：至室溫之反應溫度下進行酯 ® 分解反應，結果產生通式J之酸性產物。於方法IV中，將消旋異構物(R及S組態結構)或純鏡像異構物(R或S組態結構)之氨基酸K於使用脫水劑下，例如無機酸，如硫酸或磷氧化物(Phosphoroxiden)，或有機之試劑，如亞硫酿氣 (Thionylchlorid)，於有機溶劑中，例如四氫吱喃 '乙酸、甲醇、乙醇或二氣甲烷中進行酯化反應，結果產生產物Η。此一般性方法之其他流程依照方法ΙΙ-ΙΠ。合成胺建族基礎單元之一般性方法 ❹ 方法1

A:於第1步驟中’羰基化合物被金屬有機化合物，常用者為鋰或鎂之有機化合物(Grignard試劑），於溶劑，例如於甲苯、苯、己烷、戊烷、四氫呋喃或乙醚中’可選擇性地加入例如氯化錦(CeCl3) 反應生成三級醇。 59 200948801 B:於一取代反應中，首先將前一步驟取得之三級醇溶解於一適當之溶劑中’例如乙醇、甲醇、2-丁酮、二甲基亞颯(DMSO)、乙醚、水、苯、甲苯、四氫呋喃、二氣甲烷(DCM)、乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)或戊烷或一由該等溶劑組合之混合液中，並加入一適當之鹼’例如氫氧化鉀、氫氧化鈉，可選擇性於水溶液或醇溶液中’碳酸_、六甲基二珍基胺钾（Kaliumhexamethyl-disilazan)、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三級-丁醇鈉或二異丙基乙胺’於其中可選擇性地加入一辅助劑，例如18-冠-6 (18-Krone-6)、15-冠-5 (15-Krone-5)、四丁基漠化銨或四丁基硫酸氫銨、苯甲基三乙基氯化銨(Benzyltriethylammoniumchlorid)、1-正丁基 -3- 甲基咪吱四氟爛酸鹽 (l-n-Butyl_3-methylimidazoliumtetrafluoroborat)或二甲氨基0比唉 φΜΑΡ)。接著與適當之蛾、溴或氯等化合物相互反應。 C :移除保護基之方法須視所使用保護基之種類而定。適合作為保護基者例如為三級-丁氧羰基(Boc-)、苯甲氧羰基(Cbz-)、9-芴甲氧羰基(Fmoc-)或苯甲基保護基。三級-丁氧羰基(Boc)保護基例如可藉由與氯化氫於有機溶劑中，例如於二嗔燒、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酿中相互反應，或藉由與三氟乙酸(TFA)或甲基磺酸於二氯甲烷或四氫呋喃中相互反應而被移除，反應溫度由0°C至ll〇°C，反應時間由0.5至20 小時® 苯甲氧羰基(Cbz)保護基例如可於酸性之條件下被移除。此以酸性方式之移除例如可藉由與一由氫溴酸與冰醋酸組成之混合液，一由三氟乙酸與二嗯燒及水組成之混合液，或一由氫氯酸與甲醇或乙醇組成之混合液相互反應下進行。然而同樣適用者還有試劑，例如於溶劑中，例如於二氯甲烷(DCM)、氯仿或乙腈中之 200948801 一甲基珍基(Mejil) ’加入乙硫醇(£也&11沉〇1)之三氟化爛·乙趣絡合物，或於溶劑中，例如於二氯甲烷(DCM)中之二甲基硫醚(Me2S), 於二氯甲烷及硝基甲烷組成混合液中之氯化鋁及甲氧基苯(Anisol) 之口物’或於甲醇中之三乙基珍燒(Triethyisiian)/氯化把，其中加入三乙胺。另一方法係以氫解方式移除保護基，其係於升高壓 «力或正常壓力下藉助催化劑，如披鈀木炭(Pd auf Kohle)、氫氧化免、氯化細、雷尼鎳或氧化銘，於溶劑中，例如甲醇、乙醇、2_ 丙醇、四氫呋喃、醋酸、乙酸乙酯、氯仿，其中可選擇性地加入 ^ 氫氯酸、甲酸或三氟乙酸下進行。 9-芴甲氧羰基(Fmoc)保護基通常係於鹼性條件下於溶劑中，例如乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、四氫咬喃、乙醚、甲醇、乙酵、正辛硫醇(1-Octanthiol)、二氯甲烷(DCM)或氯仿中被移除。適用之鹼例如有一乙胺、旅咬、4-乱甲基旅咬(4-入111丨11〇11161:11丫1卩1卩61*丨(1丨11)、0比咯烷、1，8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-晞(DBU)、氫氧化鈉或氫氧化鍾。然而，試劑如氧化銀/甲基琪(Ag20/Mel)亦可被使用。苯甲基保護基可例如藉由氫化反應加以移除。適用之催化劑例如為披鈀木炭(Pd auf Kohle)、氧化鉑或氫氧化鈀。該反應例如〇可於溶劑中，如乙醇、甲醇、2-丙醇、醋酸、四氫呋喃或二甲基甲酿胺(DMF)，可選擇性地加入酸’例如〒酸按(Ammoniumformiat)、順丁缔二酸(MaleinsSure)或甲酸(AmeisensSure)，或於該等溶劑之混合液中進行。方法2 61 200948801

PG=適用之保護基

A:羰基化合物被金屬有機化合物，常用者為鋰或鎂之有機化合物(Grignard試劑），於溶劑中’例如於甲苯、苯、己燒、戊燒、四氫呋喃或乙醚中，其中可選擇性地加入例如氯化鈽(CeCl3)反應生成三級醇。

B :於取代反應中，將前一步驟取得之三級醇於一適當之溶劑中，例如於乙醇、甲醇、2-丁酮、二甲基亞颯(DMSO)、乙醚、水、苯、甲苯、四氫呋喃、二氣甲烷(DCM)、乙腈、丙酮、二甲基甲酿胺(DMF)或戊烷或一由該等溶劑組合之混合液中，並於一適當鹼之存在下，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、六甲基二矽基胺 _(Kaliumhexamethyldisilazan)、氫化納、氫化_、甲醇鈉、乙醇鈉、三級-丁醇鈉或二異丙基乙胺，其中可選擇性地加入一辅助劑，例如 18-冠-6 (18_Kr〇ne-6)、15-冠-5 (15-Kr〇ne-5)、四丁基溴化銨或四丁基硫酸氫銨、苯甲基三乙基氯化銨 iBenzyltnethylammoniumchlorid)、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸爲（1 n Butyl-3-methyliinidazoliumtetrafluoroborat)或二甲氨基吡啶 (DMAP)存在τ與—料基自化物尤其是缔丙基溴(AUyibr〇mid) 相互反應。 C.依據習知簡者所知之臭氧解條件騎類化合物轉成贿 62 200948801 D:於至少一溶劑中，尤其是由四氫吱喃、乙酸、甲苯、甲醇、乙醇或二氯甲烷(DCM)構成之組群所選出之溶劑中，將此醛類化合物與至少一適用之還原劑，較偏好為硼氫化鈉或氳化鋰鋁，相互反應而將之還原為醇類化合物。此反應之另一作法係可於一適當之催化劑存在下利用氫解反應而達到目的。可作為催化劑使用者例如為披鉑木炭(Pt aufKohle)、披鈀木炭(Palladium aufKohle)、

I 雷尼鎳或氧化鉑。該氫解反應係於溶劑中，例如於醋酸、甲醇、 4 乙醇、乙酸乙酯、己烷、氯仿或該等溶劑之混合液中進行。 E:於至少一溶劑中’尤其是由二氯甲烷、二噁烷、乙醚、四 ® 氫呋喃、乙腈及二甲基甲醯胺構成之組群所選出之溶劑中，將此醇類化合物與甲基績酿氯(Methylsulfonychlorid)於至少一較偏好由碳酸铯(Casiumcarbonat)、碳酸鈣、碳酸鉀、三乙胺、二異丙基乙胺及吼啶構成之組群所選出之鹼存在下相互反應進而生成甲基磺酸鹽化合物。 F:於至少一溶劑中’尤其是由二氯甲燒、二噁烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯及二甲基甲醯胺構成之組群所選出之溶劑中，將此甲基磺酸鹽化合物與一適當之胺化合物於至少一較偏好由碳〇酸铯、碳酸鈣、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺及吼啶構成之組群所選出之鹼存在下相互反應。 G:移除保護基之方法須視所使用保護基之種類而定。適合作為保護基者例如為三級-丁氧羰基(Boc_)、苯甲氧羰基(Cbz_)、9_芴甲氧羰基(Fmoc-)或苯甲基等保護基。保護基可依據習知技藝者所知之文獻方法被引入或被移除，如下列文獻中所述： (a) Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg

Thieme Verlag，2005 (ISBN 3-13-135603-0)[尤其於 487 至 643 頁]。 63 200948801 (b) Peter G. M. Wuts，Theodora W. Greene, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1)[尤其於 696 至 932 頁]。方法3

(PG=適用之保護基） (Rx=主要為氫原子、甲基、乙基） I :羰基化合物被金屬有機化合物，常用者為鋰或鎂之有機化合物(Grignard試劑），於溶劑中，例如於甲苯、苯、己烷、戊烷、四氫呋喃或乙醚中，於其中可選擇性地加入例如氯化鈽(CeCl3)反應生成三級醇。 J :於例如四氳呋喃、乙醚、二氯甲燒(DCM)、氣仿、乙腈之 0 有機溶劑中，將前一步驟取得之醇化合物於使用三甲基氯矽烷 (Trimethylchlorsilan)/ 琪化鈉（Natriumiodid)、氰化三甲基矽燒 (Trimethylsilylcyanid)/三氟化硼-乙醚絡合物(BF3-Etherat)、二甲基甲醯胺(DMF)之下相互反應進而生成腈化合物。 K :將腈化合物還原成搭類化合物之反應係於例如四氫《»夫喃、乙醚、甲苯或苯之有機溶劑中使用例如二異丁基氫化鋁 (Diisobutylaluminiumhydrid)之還原劑下進行。 L/Q :於至少一溶劑中，尤其是由四氫呋喃、乙醚、甲苯、甲醇、乙醇或二氯甲烷(DCM)構成之組群所選出之溶劑中，將此醛 64 200948801 類化合物與至少一適用之還原劑，較偏好者為硼氫化鈉或氫化鋰鋁，相互反應而將之還原成醇類化合物。此反應之另一作法係可於一適當之催化劑存在下利用氫解反應而達到目的。可作為催化劑使用者例如為披始木炭(Pt auf Kohle)、披免木炭(Palladium auf Kohle)、雷尼鎳或氧化鉑。該氫解反應係於溶劑中，例如於醋酸、甲醇、乙醇、乙酸乙醋、己燒、氯仿或該等溶劑之混合液中進行。 * Μ :將CH-酸化合物經由取代反應轉成哌啶-衍生物可於例如 * 甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲醜(DME)、二甲基亞颯(DMSO)、甲苯、苯、四氫咬喃或氨水 © 之溶劑中於加入驗之下，例如加入氫氧化钟、氫氧化納、甲醇納或甲醇钾、乙醇鈉或乙醇钟、異丙醇鈉或異丙醇4甲、三級-丁醇鈉或三級-丁醇鉀、氨基鋰或氨基鈉、二異丙基氨基鋰(Lithiumdi isopropylamid)、碳酸钾、比症或元素鈉之下進行，其中可選擇性加入碘化鈉或碘化鉀、六甲基磷醯三胺(HMPA)、1-丁基-3-甲基咪吨六氟鱗酸鹽（1-Butyl-3-methylimidazoliniumhexafluorophosphat) 或 18-冠-6(18- Krone-6) 〇 N:將羧酸或羧酸酯還原成醇之反應可於各還原劑之幫助下進 φ 行。適用之還原劑例如為硼氫化鋰(LiBH4)或硼氫化鈉(NaBH4)於溶劑，如乙醜、甲苯、四氫吱喃、水、甲醇、乙醇或該等溶劑之混合液中，其中可選擇性地加入辅助劑，如酸酯。然而溶於例如二甲基醚(DME)中之硼氳化鋅(Zn(BH4)2)亦可被使用作為另一硼氬化物。此還原反應亦可與溶於溶劑，如四氫咬喃或二氣甲院 (DCM)中之硼烷二甲基硫醚錯合物進行。除此等硼化合物之外，錯合物氫化銘，例如於溶劑，如乙醚、苯、甲苯、四氫夫喃、二氯甲烷(DCM)、二甲基醚(DME)、己烷或該等溶劑之混合液中之二異丁基氫化鋁(DIB AH)或氫化鋰鋁(LAH)亦適用於將酯官能基還 65 200948801 原成醇類化合物。〇·於一適當之;谷劑中，例如於水、甲醇、乙醇或該混合液中，將此腈化合物依照習知技藝者所知之方法於一酸之存在下，例如於氫氯酸、氫漠酸、對-甲苯確酸(p_T〇lu〇lsulf〇nsaure)、三甲基氯矽烷(Trimethylsilylchlorid)或硫酸之存在下水解成其相對應之羧酸或其相對應之羧酸酯。视所使用之胺保護基而定，於必要時必須再次依據習知技藝者所知之方法加入保護基。 ' » P _該醛化合物係依據習知技藝者所知之方法於witt丨g反應中. 與其相對應之鳞化合物，例如（甲氧甲基）三苯基_氯化鱗 ((Meth〇xymethyl)triphenyl-ph〇Sph0nium chl〇rid)，及一強鹼，例如 ❹ 三級-丁醇鉀(謹腦咖七_对）、正丁基經(11七_1腕11111)、二級 -丁基鋰(s-Butyllithium)、苯基鋰(Pheny職ium)、二異丙醯胺鋰 (Lithium diisopropylamide)或六甲基二矽基胺基鋰（Lithium hexamethyldisilazid) ’於有機溶劑中，例如四氫呋喃、乙醚、環己烷、甲苯或相對應之混合液中進行反應。從由方法3之階段L、N或Q所取得之醇化合物開始，合成胺建構基礎單元之其他通則性流程係依照方法丨（階段B&c)或方法2 (階段C、D、E、F及G)進行。 ◎ 【實施方式】本發明將於下文中藉由範例進行說明，其不會限制整體於發明上之概念。範例所使用之化學藥品及溶劑係向傳統之供應商（例如：

Acros,

Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck,

Sigma，TCI等)購得或由習知技藝者所知悉之方法合成而得。所購得之物質，例如氧化鋁或矽膠(例如向德國Darmstadt之 66 200948801 E.

Merck公㈣得)被作為管柱色齡析之固餘使肖。分析研究係以購得之高效能薄層色層分析(HPTLC)矽膠片（例如色層始終以德國Darmstadt之E. Merck公司購買之硬膠60 F 254)進行向分析研究用之移動相、溶劑之混合比例，除非另有說明體積/體積表示。本發明之分析方法除非另有說明皆以質量光讀分析去 (ESI-MS)進行。 4 缩窝一覽表

Aq. 克當量(Aquivalent(e))

DCM 二氯甲燒(Dichlormethan) min 分鐘(Minute(n)) RT 室溫(Raumtemperatur) TFA 三氟乙酸(Trifluoressigsaure) i. Vak. 真空下(im Vakuum) KOiBu 三級-丁醇鉀(Kalium-tert.-Butylat) ges. 飽和(gesattigt) LAH 氫化鐘銘(Lithiumaluminiumhydrid) EDCI N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基-碳二亞胺 (N-(3-Dimethylaminopropyl-N,-ethyl-carbodiimid) HOBt 1-巍基-1 氫-苯並三也（1-Hydroxy-ΙΗ-benzo triazol) DIPEA 二異丙基乙胺(Diisopropylamin) 〇PFP 鄰-五氟苯基(O-Pentafluoropheny 1) THF 四氫吱喃(Tetrahy drofuran) DMS 二甲基硫醚(Dimethylsulfid) LAH 氫化鐘銘(Lithiumaluminiumhydrid) 67 200948801

DMAP h d eq ges. aq konz DMF MsCl HATU 二甲氨基11 比淀(Dimethylaminopyridin) 小時(Stunde(n)) 天(Tag(e)) 克當量(Aquivalent(e)) 飽和(gesSttigt(e)) 水溶液(wSssrig(e)) ft 濃(konzentriert(e)) N，N-二甲基甲酿胺(N，N-Dimethylformamid) 甲基績酿氯(Methansulfonyl chlorid) 〇-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六 ❹ 氟鱗酸酿（0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N，N，N’， N* -tetramethyluronium hexafluorophosphate) 用於平行合成之酸建構基礎單元之合成於下又所述之平行合成中所使用之酸建構基礎單元S1至S33 將如下養 ί備：編號產物名稱 S-01 ---------- 2-(1-(3-(三氟甲基）苯基-磺醯基)哌啶-2-基）乙酸 S-02 〇 = f=〇 ο 3-(1-(4-氯-2,5·二甲苯績酿基)呢咬 -2-基）丙酸 S-03 A 0r。丫 ----^ 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-乙酸 68 200948801 S-04 1^4 〇cr°^OH 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-乙酸 S-05 /N^〇^〇H 0 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯績醯胺基）乙氧基）乙酸 S-06 C〇Lf〇 H(ll 丫、^OH 0° 3-(茶-2-績酿胺基)-3-苯基丙酸 S-07 1 0 0 2-[2_[[(4-甲氧基-2,3,6-三曱基-苯基）磺醯基]-甲基-胺基]乙氧基]乙酸(S-07) S-10 〇5 2[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基] 哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酸(S-10) S-ll "XX^o 0 3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）績酿基]-旅淀·2_基]-甲乳基]-丙酸 (S-11) S-12 1 ^P^Aoh 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確酿基]·旅淀-2-基]-乙乳基]-乙酸(S-12) S-13 F 中〇 4-[甲基-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-胺基]-丁酸(S-13) S-14 ocXx, xe 2-[4-[(2,4-二氯苯基）磺醯基]-3,4-二風-2Η_[1，4]苯並嗔唤-3_基]-乙酸 (S-14) 69 200948801 S-15 2-[2-(N-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-苯胺基)-乙氧基]-乙酸 (S-15) S-16 OCX次 οαν 2-[[1·(秦-2-績酿基）-1，2,3,4-四氮-喹啉_2_基]-甲氧基]-乙酸(S_16) S-17 ^j〇Cv 2-[[l_[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）績酿基]-1，2,3,4_四氮-喧淋-2-基]_ 甲氧基]-乙酸(S-17) S-18 〇cl〇 4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）續酿基]-略淀-2-基]•丁酸(S-18) S-19 ζ^Ι〇 4-[1-[[(2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-丁酸(S-19) S-20 "^OC|.〇 ό^r 4-[ 1 -[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-丁酸(S-20) S-21 & 4-[1-(萘-1-磺醯基)-哌啶-2-基]-丁酸(S-21) S-22 %~f。〇™Γ 4-[ 1 -(萘-2-磺醯基)-哌啶-2-基]-丁酸(S-22) 200948801 S-23 0 。 2-[2-(二苯甲基-甲磺醯基-氨基)-乙氧基]-乙酸(S-23) S-24 OCX次 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(S-24) S-26 OC^°^^0H 6i° 2-[[4_[(2-氯_6_甲基_苯基）磺醯基]_3,4_ 二氫-2H_[ 1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(S-26) S-27 OXoJL 0¾0 F 2-[[4-[[2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(S-27) S-28 2-[2-[環丙基-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫酿基]-胺基]•乙乳基]-乙酸(S-28) S-29 OC^o 2-[[H(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酸(S-29) S-30 〇c^〇 2·[2·[[(2_軋-6-甲基-苯基)橫酿基]· 環丙基-氨基]-乙氧基]-乙酸(S-30) S-31 〇Tw 2-[1-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-旅咬-2-基]-乙酸(S-31) 71 200948801

3_[(萘-2-績醯基)氨基]-3-苯基-丙酸〇° (s'33)

4-甲氧基-2,6-二甲苯·ι_磺醢氣（4_Meth〇xy 2 6_ dimethylbenzol-l-sulfonylchlorid)

將一由 3,5-二甲基苯甲醚(3,5-Dimethylanisol)(l〇2.5 公克，753 毫莫耳)溶於二氯甲烷(1000毫升)所組成之溶液冷卻至〇〇c。然後以滴流方式將一由氯績酸(ChlorsulfonsSure)(251毫升，3763毫莫耳)溶於二氣甲烷(250毫升)所組成之溶液加至該溶液中。經過1〇分鐘之反應時間後，將此反應溶液倒入一冰洛(1000毫升）中，並 ❹ 將該相加以分離，然後再次以二氯甲烷(250毫升)萃取。經合併後之有機相先以水(1000毫升）及飽和氯化鈉水溶液(1〇〇〇毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分’最後將其濃縮乾燥。所得到之產物接著以矽膠管柱色層分析法(庚燒/二氯甲燒5 : 1)加以純化。產率：63.5公克，36%。氨基酵之合成 (1，2,3,4-四氩啥淋-2-基）甲醇（(i，2,3,4-Tetrahydro chinolin-2-yl)methanol) 72 200948801

於0°C下以滴流方式將一由12,3,4-四氮喹啉-2-叛酸乙酯(1，2, 3,4-Tetrahydrochinolin_2-carbonsaureethylester)(4.75 公克，25 毫莫 • 耳)溶於四氫呋喃(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液加至一由氫化鋰鋁 * (LAH)(2克當量)於四氫呋喃(50毫升)所組成之懸浮溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物1小時，接著於回流下加熱此混合物4小 © 時。於加入飽和硫酸鈉水溶液之後，過濾此混合物，並於真空下移除有機溶劑。所得到之產物接著以管柱色層分析法(矽膠，乙酸乙酯/己烷3 : 7)加以純化。產率：50%。氨基酸酯之合成 2-(旅淀-2-基）乙酸乙發氫氣酸藥（Ettiyl 2-(piperidin· 2-yl)acetat Hydrochlorid)

將 2-(0比淀-2-基）乙酸乙酿(Ethyl 2-(pyridin-2-yl)acetat)(24.51 公克，148.4毫莫耳)溶解於乙醇(130毫升）中，然後將二氧化鉑 (Pt02)(3.37公克，14.84毫莫耳，〇.1克當量)及氯仿(20毫升)加入此溶液中。於氫氣(8巴)及40°C下隔夜攪拌此懸浮溶液。然而依據薄層色層分析(DC)(矽膠，二氯甲烷/甲醇95 : 5)監控之顯示，此轉換尚未完全進行，故再加入氯仿(15毫升），並於氫氣(8巴)及40 °C下繼續攪拌此懸浮溶液2天(以薄層色層分析(DC)監控）。當混合 73 200948801 物經過冷卻之後，首先將催化劑經由過濾矽藻土過濾去除，繼而將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氣酸鹽無需進一步純化直接被使用於下一階段中。產率：31.51 公克，>100%。 3-(哌啶-2-基）丙酸甲凿氫氣酸賁（Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid)

第1階段：將硫酸(12.8毫升，240毫莫耳)加至一由3-(2-吡啶 ❹ 基)-丙烯酸(3-(2-Pyridyl)-acrylsaure)(23.88 公克，160 毫莫耳)溶於甲醇(750毫升)所組成之溶液中。然後將此反應混合物於回流下隔夜加熱，於冷卻至室溫後，將反應混合物倒入飽和之碳酸氫納水溶液(1000毫升）中。將甲醇於減壓濃縮機上抽離，並將水相以乙酸乙酯(400毫升)萃取兩次。以飽和之氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌有機相，然後以硫酸鈉去除其水份，最後將其濃縮乾燥。所得到之粗產物 3-( 0比症-2-基）丙錦·酸甲酿（Methyl 3-(pyridin-2-yl)acrylats)在沒有進一步純化下被使用於下一階段中。 ❹ 產率：22.19公克，85%。第2階段：將3-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(22.15公克，136毫莫耳)溶解於四氫呋喃(300毫升)及氯仿(10.9毫升）中，然後於氮氣氣壓下將氧化鉑(PtO2)(3.08公克，13.6毫莫耳，〇·ΐ克當量)加入其中。將該溶液首先以氮氣注滿1〇分鐘，接著於一氫氣氣壓(8巴）下隔夜攪拌。經過冷卻後，將該混合物再次先用氮氣注滿’接著藉由矽藻土過濾將催化劑移除，並以二氯甲烷洗滌，將濾液於真空下濃縮至乾燥。所得到之3-(哌啶-2-基)-丙酸甲酯氯化氫鹽 74 200948801 (Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid) ’ 在沒有進一步純化下被使用於下一階段中。產率：27.95公克，99%。氣基-3-苯基丙酸甲篇(Methyl 3-amino-3-phenylpropioiiat)

' 將亞硫醯氯(Thionylchlorid) (19.1公克，162毫莫耳)以滴流方式加至一被冷卻至 0°C由 3-氨基-3-苯丙酸 ❹ (3-Amino-3-phenylpropionsaure) (8.9 公克，54 毫莫耳）溶於甲醇 (150毫升)所組成之溶液中。然後於回流下，將此反應混合物加熱 12小時(以薄層色層分析(DC)監控）。將溶劑完全移除，並將殘留物於真空下乾燥。所得到之粗產物在沒有進一步純化下被使用於下一階段中。氨基酵或氨基酸酯之碏醢化

方法A 將相對應之氨基醇或氨基酸酯（1.1克當量)溶解於二氯甲烷 ❹ （4毫升/毫莫耳)中，然後將三乙胺（2.2克當量)加至該溶液中。將此混合物冷卻至0°C，然後以滴流方式將一由相對應之磺醯氯 (Sulfonsaurechlorid) (1克當量)溶於二氯甲烷(2 3毫升/毫莫耳)所組成之溶液加至該混合物中且於室溫下攪拌該混合物15小時。當反應結束後’加入鹽酸（0.5 Μ，2.3毫升/毫莫耳），將兩相分離，並用水洗滌，以硫酸鈉去除水份，最後濃縮乾燥。所得到之粗產物以管控色層分析法加以純化。方法Β 將溶於二氯甲烷(2.6毫升/毫莫耳磺醯氣）中之β比啶(5克當 75 200948801 量)'N，N’-二甲基氨基吡啶(DMAPH0.5克當量)及3,4_二氯苯磺醯氣(3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid) (1.2 克當量)加至一被冷卻至〇 °C由醇類（1克當量)溶於二氯甲烷(5毫升/毫莫耳)所組成之懸浮落液中。於〇°C下擾拌5小時後，加入二氯甲烷，並用硫酸銅水溶液、水及飽和氯化納水溶液洗滌該混合物。在經過用硫酸納乾燥去除水分及過濾之後，於真空下將溶劑移除。所得到之粗產物以管柱色層分析法加以純化。

2-(哌啶-2-基）乙酸乙酯氫氯酸鹽氨基醇/ 胺基酸酯方法產物純化方法

〇 2-(1-(3-(三氟甲基）苯磺醯基）旅淀-2-基）乙酸乙酯 4、氯-2,5-二甲苯磺醯氣 3-(哌淀-2-基）丙酸甲酯氣氯酸鹽

A

3-(1-(4-氯-2, 5-二甲苯磺醯基）-哌啶 _2_基）丙酸甲矽膠，己燒/ 乙酸乙酯 6: 1至 3: 1

76 200948801

磺醯氯氨基醇/ 胺基酸酯方法產物純化方法 4-甲氧基_2, 6-二甲苯 -1·績酿乳 2-派淀-甲醇 A 0=8=0 ό^〇Η (1-(4-甲氧基 -2,6-二甲苯磺醯基）-哌啶-2-基)甲醇 3,4-二乳本磺醯氯 (1，2,3,4_四氫啥啉-2-基)甲醇 B ocr〇H (1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1， 2,3,4-四氫喧啉-2-基)甲醇矽膠，二氯甲烷/甲醇 95 ： 5 4-甲氧基-2, 6_二甲苯 -1-磺醯氯 2-(甲胺基）乙醇 A ix 〇=S=0 N-(2-經乙基)-4-甲氧基 -N，2,6-三甲苯磺醯胺 77 200948801 磺醯氯氨基醇/ 胺基酸酯方法產物純化方法茶-2-橫酿氣 3-氣基-3-苯丙酸甲酯 A ca^〇 ΗΝ^τ。、 3-(寮-2-績酿胺基）-3-苯丙酸甲酯矽膠，乙酸乙酿/己燒 3:7 £_氧基乙酸二級-丁苗ftert.-Butvl-methox~yacetate)：jr 舍

方法A 將氯化四正丁基銨鹽(n-BmNCl) (0.33克當量)加至一由相對應經磺醯化之氨基醇類（1克當量)溶於甲苯(6毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。將此反應混合物冷卻至〇°c，然後加入氫氧化鈉水溶液(35% ’ 6毫升/毫莫耳氨基醇）。接著再以滴流方式加入由溴乙酸三級-丁酯(tert.-Butylbromacetat) (1.5克當量），將此混合物於室溫下攪拌3小時。接著將有機相分離，並以水(7毫升/毫莫耳)洗滌三次，接著以硫酸鈉去除有機相之水分，然後將有機相濃縮乾燥。所得到之粗產物以管柱色層分析法加以純化。

方法B 將一由磺醯胺(1克當量)溶於四氫呋喃(6.3毫升/毫莫耳)所組成之溶液於攪拌下以滴流方式加至一被冷卻至〇。(：由氫化鈉(2克當量)溶於四氫呋喃(10毫升/毫莫耳)所形成之懸浮溶液中。在經過於此溫度下攪拌45分鐘之後，加入一由溴乙酸三級-丁酯 (tert.-Butylbromacetat) (1.5克當量)溶於四氫吱喃(2毫升/毫莫耳) 所組成之溶液。將此反應混合物於50°C下加熱20小時。然後將此混合物冷卻至0°C，加入冰，並用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，並以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分。 78 200948801 過濾後，於真空下將溶劑移除。所得到之粗產物以管柱色層分析法加以純化。 ❹ 經磺醯化之氨基醇方法產物純化方法 A 〇=s=o cr〇H A A 〇=s=0 Cr°^T°V 矽膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 1 (1-(4-甲氧基-2, 2-((1-(4-甲氧基-2,6- 6-二甲苯磺醯二甲苯磺醯基）哌啶基）哌啶-2-基） -2-基）甲氧基）乙酸三曱醇級-丁酯 B 1¾ οΰ^τ 丫矽膠，己烷/乙酸 UU (l-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3, 4-四氫喧嚇 -2-基)甲醇 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉 -2-基）甲氧基）乙酸三級·丁酯乙酯9 : 1 A 〇=s=o A 乙基)-4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三曱苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸三級-丁酯

酯類之皂化方法A 79 200948801 於室溫下將相對應之甲氧基乙酸三級_丁酯（tert_Butyl methoxyacetat)於一由三氟乙酸(0.7毫升/毫莫耳)及二氯甲烷(4 7毫升/毫莫耳)所組成之混合液帽拌2小時。於反應結束後，將溶劑於減壓濃縮機中移除，並將殘留物重新溶於甲苯中，然後再次濃縮乾燥。

方法B 將相對應之酿類（1克當量）溶解於一由甲醇(5 5亳升/毫莫耳）、二噁烷(1·5毫升/毫莫耳)及氫氧化鈉水溶液(4M，6克當量）· 所組成之混合液中，並將此混合物隔夜攪拌。於反應結束後(以薄層色層分析(DC)監控），將溶液濃縮乾燥。粗產物重新以乙酸乙酯 © (22毫升/毫莫耳)溶解，並以硫酸氫鉀水溶液(〇 5M，22毫升/毫莫耳)洗滌之。水相部份再次以乙酸乙酯萃取，繼而以飽和之氯化鈉水洛液(500笔升)洗滌合併後之有機相，然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將其濃縮乾燥。

方法C 將氫氧化鈉水溶液(6M，3毫升/毫莫耳)加入一由相對應之酯類（1克當量)溶於四氫呋喃(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。經過 1小時之反應時間後，將溶劑於減壓濃縮機中移除，並將之冷卻至〇〇°C。然後加入鹽酸(6M，3毫升/毫莫耳），並以乙酸乙酯萃^。有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其濃縮乾燥。

方法D 於一由乙酸三級-丁酯衍生物（1克當量)溶於二氯甲烷(8毫升/ 毫莫耳)所組成之溶液中，首先加入三乙基矽烷(Triethylsiian)(i % 克當量）’然後接著加入三氟乙酸(0.8亳升/毫莫耳），並於室溫下攪拌5小時。接著將此反應混合物於真空下濃縮乾燥，並將殘留物數次溶於甲苯中，然後每次再度被濃縮乾燥。將所得到之粗產物 80 200948801 溶解於乙酸乙酯中，並以5%碳酸氫鈉水溶液萃取。接著以濃鹽酸將合併水相之pH值調整至1，並再度以乙酸乙酯萃取此溶液。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮乾燥。

方法E 於〇°C之反應溫度下，將氫氧化鋰·1結晶水(Li0H.H20)(2克當量) 加入一由酯類(1克當量)溶於甲醇/水混合液(3 : 1，10毫升/毫莫耳) • 所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物16小時。然後於減壓下將溶劑移除。將殘留物重新溶解於水中，並以二氯甲烷洗滌春之。接著以鹽酸(1N)小心將水相酸化’然後以乙酸乙酯萃取此水相。所產生之有機相則以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。於移除溶劑後，得到足夠純度之產物。酯方法產物 cu! 1 0=8=0 F 2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)-0底咬-2-基）乙酸乙酿 Β CXaq 1 o=s=o F 2-( 1-(3-(三氟甲基）苯績酿基）旅淀-2-基）乙酸(S1) a A 〇==s=o ο 3-(ΐ-(4_氯-2,5-二甲苯確醯基）娘咬-2-基）丙酸甲醋 C 〇 " A o=s=o 0 3-(1-(4-氯·2,5_二曱苯項酿基）派淀-2-基）丙酸(S2) 200948801 酯方法產物 o=s=o cirW A A 〇=S=0 cir。丫 2-(( 1 -(4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯 2-((1-(4-甲氧基-2, 6-二甲苯續酿基）略淀-2_ 基）甲氧基)-乙酸(S3) ocr°^ A 〇Cr°^OH 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉 -2-基）甲氧基）乙酸(S4) /Vo 丫丫 D A /N^〇^〇H 〇 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸三級-丁酯 2-(2-(4-甲氧基-N，2,6-三曱苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸(S5) caf〇 E οα^〇 :丫'rfOH ό 3-(茶-2-績酿胺基)-3-苯丙酸甲酯 0 3-(秦-2-績Β&胺基)-3-苯丙酸(S6) 酸建構基礎單元S-07之合成：2-丨2-丨丨(4-甲氧基-2,3,6-三甲基-苯基）績殖基]-甲基-胺基】-乙氧基】-乙酸 (2-[2-[[(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)suIfonyl]-methyl-amino]-ethoxy]-essigsaure) (S-07) ❹

82 200948801

第1檐段：將2-甲基氨基乙醇1 (2-Methylaminoethanol)(l克當量；79.9毫莫耳)溶解於500毫升之二氯甲烷中，然後依序先加 ' 入三乙胺(1.2克當量，95.9毫莫耳）’接著再加入溶於60毫升二氯 ‘ 甲烷之磺醯氯2 (1.2克當量，95.9毫莫耳)於該溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物4小時(以薄層色層分析(DC)監控）。然後於此反〇應混合物中加入水(100毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1〇〇毫升）。在該相分離後，水相以二氯甲烷(250毫升)萃取3次。合併之有機相先以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而過濾有機相去除乾燥劑，最後將有機相濃縮乾燥。所得到之殘留物接著經由管柱色層分析法 (矽膠’乙酸/己烷8:2至9:1)純化之後，結果得到醇化合物3 (66.3 毫莫耳，產率83%)。

第2隋段：將一由第1階段取得之醇化合物3 (1克當量，74 8毫莫耳）、溴乙酸三級-丁酯(tert.-Butylbromacetat)(2.1克當量，157毫莫耳）、四丁基硫酸氫錄(Tetrabutylammoniumhydrogensulfat)(0.1 克 ^里’ 7.48毫莫耳）、50%氫氧化鋼水溶液及甲苯組成之混合物於室溫下劇烈攪拌3.5小時(以薄層色層分析(DC)監控）。接著將兩相分離，水相以450毫升之乙醚萃取2次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後被加以濃縮乾燥。結果得到產物5(67 3毫莫耳，90%) ’其在沒有進一步純化下被使用於下一階段中。 83 200948801

第3棺段：將第2階段取得之產物5 (1克當量，67.3毫莫耳)溶解於二氯甲烷(110克當量’ 7400毫莫耳)中，接著將三氟乙酸(2〇克當量’ 1345毫莫耳)加入此溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物4 小時(以薄層色層分析(DC)監控）。將此反應混合物以硫酸鎂乾燥去 ’ 除其水分，繼而過遽此混合物去除乾燥劑，最後將此混合物完全 v 濃縮乾燥。所得到之殘留物以甲苯(300毫升)共蒸發2次。所得到之殘留物以異丙醚洗滌3次，其中洗滌所產生之異丙醚溶液被棄 © 置。將殘留物重新溶解於二氯甲烷中，並將之濃縮至乾燥為止，結果得到產物S-07 (101.9毫莫耳，151%)。敏建構基礤單元S-10之合成：2-[[1·[【2-(三氟甲基)-苯基】磺醯基】·哌啶-2-基]·甲氧基卜乙酸（2-丨丨1-丨丨2-(Trifluor methyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-essigsaure) (S-10)

將醇化合物2 (4.3公克’ 37.2毫莫耳)置入丙酮(150毫升)中使其成為懸浮溶液。接著將碳酸卸(10.27公克，74.3毫莫耳)及2-(三氟甲基）苯磺醯氯(2-(Trifluoromethyl)benzenesulfonyl chlorid)(7，10 公克’ 40.9毫莫耳)加入此懸浮溶液中。於50〇c下隔夜攪拌此反應混合物。將此反應混合物冷卻至室溫，然後過濾此混合物，所產生之濾液於減壓下被濃縮至乾燥。所得到之粗產物接著經由管柱 84 200948801 色層分析法(梦膠’庚烷/乙酸乙酯2 : 1)純化之後，結果得到895 公克(75%)之醇化合物8。 «

/7-Bu4NCI (kat) 35% NaOH Toluol 0 °C auf RT

❹

將氣化四正丁基銨鹽(n-BmNCl) (2.54公克，9.丨毫莫耳)加至一由前步驟取得之醇化合物8 (8.95公克，27.7毫莫耳)溶於甲苯(1〇〇毫升)所組成之溶液中。於此溶液冷卻至〇°C之後，於此溶液中先加入35%之氫氧化納水溶液，接著加入溴乙酸三級_丁酷(tert_ Butylbromoacetat)(4，6·05毫升，41.5毫莫耳）。經過室溫下授掉3 小時後，反應即已完全進行。將有機相分離’並以水(4 X 200毫升) 及飽和氯化納水溶液(200毫升)洗蘇’直至有機相之pH值呈現中性為止。以硫酸納乾燥去除有機相之水分’並於減壓下將有機相濃縮乾燥。在經由管柱色層分析法(梦膠’庚烷·/乙酸乙酿4 : 1)純化後，得到11.57公克(96%)之酯9。

NaOH (aq) ^-。丫义了丫 9 (S-10) 將前步驟取得之酯9 (11.57公克’ 26.4毫莫耳)置入由6M氫氧化鈉水溶液(88毫升，528毫莫耳）、甲醇(85毫升)及四氫呋喃(85 毫升)組成之混合液中，並於室溫下撥拌30分鐘。然而依據薄層色層分析(DC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1)監控顯示，此反應已完全進行。接著將此溶液於減壓下濃縮。所得到之懸浮溶液於0°C下以 6M鹽酸水溶液(120毫升)調整pH值為酸性。加入二氯甲烷(3〇〇 85 200948801 毫升)至此溶液中，於兩相分離後，以二氯甲烷(100毫升)萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後於減壓下被加以濃縮乾燥。結果得到9.89公克(98%)之酸S-10。酸建構基礎單元S-11之合成：3-丨丨14(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基】-哌啶-2-基卜甲氧基]-丙酸 (3- [ [1- [(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl] -piperidin-2-yl]-methoxy]-propionsaure) (S-ll)

將 2_旅淀甲醇(2-Piperidinmethanol)(l，8.1 公克，70.11 毫莫耳)置入丙酮(350毫升）中使其成為懸浮溶液。接著先將碳酸鉀(19.4 公克，140.22毫莫耳）’接著再將磺醯氯2a (18.1公克，77.12毫莫耳)加入此懸浮溶液中。於50°C下隔夜攪拌此反應混合物。將此反應混合物冷卻至室溫，然後過濾此混合物，所產生之濾液於減壓下被濃縮至乾燥。接著經由管柱色層分析法(矽膠，庚燒/乙酸乙酯 2 : 1)純化後’得到醇化合物3 (12.9公克，59%)，其形式為白色 ❹ 固體物質。

將氯化四丁基銨鹽(BwNCl) (3.7公克，13.48毫莫耳)加至一由前步驟取得之醇3 (12.8公克，40.84毫莫耳)溶於甲苯(200毫升) 86 200948801 所組成之溶液中。於此反應混合物冷卻至〇°C之後，於此溶液中先加入35%之氫氧化鈉水溶液(250毫升），然後接著以滴流方式加入由 3_漠丙酸二級·丁酿(tert-Butyl 3-bromopropionat)(4，8.2 毫升， 49.01毫莫耳)溶於甲苯(50毫升)之溶液。於室溫下隔夜攪拌此混合物。將有機相分離，並以水洗滌，直至有機相之pH值呈現中性為止’以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並於減壓下將有機相濃縮乾燥，接著以二氯甲烷共蒸發3次。經由管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化後，得到三級-丁酯5 (11.2公克，62%), 其形式為黃色之油狀物質。〇〆

5 (S-11) 將前步驟取得之三級-丁酯5 (10.9公克，24.68毫莫耳)溶解於二氯甲烷(150毫升)中。於此溶液中加入三氟乙酸(75毫升），接著 ® 於室溫下隔夜攪摔此混合物。於減壓下濃縮此反應混合物，並與甲苯及二氯甲烷共蒸發3次。最後得到S-11。酸建構篡墦里元S-12之合成：2-丨2_丨1-丨(4-甲氧基-2,6-二甲基_ 苯基）確痛基】-旅淀-2-基】-己氧基】-乙酸 (2- [2- [ 1 - [(4-Methoxy-2,6-dimethy l-phenyl)sulfonyl] -pip eridin-2-y 1 ]-ethoxy]-essigsaure) (S-12) 87 200948801

將三乙胺（14.1毫升，109毫莫耳）加入一由2_哌啶乙醇 (2-Piperidinethanol)(2，5.63 公克 ’ 43.6 毫莫耳)溶於二氯甲燒(2〇〇毫升)所組成之溶液中。於0°C下將4-甲氧基-2,6-二甲苯績醯氯 · (4，Methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonyl chlorid)(l，10.23 公克， * 43.6毫莫耳)加至此溶液中。然後先將此混合物於〇°c下擾拌1小時，然後再於室溫下隔夜攪捽。加入1M鹽酸水溶液(150毫升）， © 經過兩相分離後，有機相以飽和氯化鈉水溶液(150毫升)洗務，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，並被濃縮至完全乾燥為止，結果得到醇類化合物3 (14.85公克，104°/(〇。

toluene 0°Ctort

n-Bu4NCI aqNaOH

將氯化四丁基銨鹽(Bu4NC1) (4·04公克，14.5毫莫耳)加至一由前步驟取得之醇類化合物3 (14.8公克，最大為43.6毫莫耳)溶於甲苯(200毫升)所組成之溶液中。於此溶液冷卻至〇°c之後，於此溶液中先加入35%之氫氧化鈉水溶液(2〇〇毫升），然後接著以滴流方式加入由 3-溴丙酸三級-丁g旨(tert-Butyl 3-bromopropionat)(4， 9.53毫升，65·4毫莫耳）。於室溫下擾拌此反應混合物3小時。將有機相分離，並以水洗滌(3 X 200毫升），繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並將有機相濃縮至乾燥。經由管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化後，結果得到酯類化合物5 (12.90 88 200948801 公克，67%，兩階段）。

, MeOH THF

' RT

6 M NaOH

(S-12)

將6M A氧化納水溶液(95毫升)加至—由前化合物5 (mo公克，29.2毫莫耳)溶於四氫吱喃(95毫升)及甲= (95毫升)所組成之溶液中。經過i小時後，將有機溶劑蒸發移除，然後於〇°C下加入6M鹽酸水溶液(95毫升)。以乙酸乙酯(5〇〇毫升）萃取此混合物，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後與乙醚共蒸發2 次。結果得到化合物S-12 (11.07公克，98%)。酸建構基媒單元S-13之合成：4·【甲基-[[3-(三氟甲基)苯基J磺酸基】胺基】丁酸 amino]-buttersaure) (S-13) ❹ f3c

ο 9

10

F3C

將 4_(甲胺基）丁酸風氯酸鹽（々(Methylaminc^butansSiire hydrochlorid)(10，15·1公克，98.1毫莫耳)加入一由氫氧化鉀(16.5 公克，294毫莫耳)溶於水(75毫升)所組成之溶液中’然後將此反應混合物置入冰浴中冷卻。接著將一由3-(三氟甲基）苯磺醯氯 (3-(Trifluoromethyl)benzenesulfonylchlorid)(9，12.0 公克，49·1 毫莫耳)溶於四氫呋喃(75毫升)組成之溶液以滴流方式加至該反應混合物中’然後於室溫下隔夜攪拌此混合物。將6Μ鹽酸水溶液(75 89 200948801 毫升)於冰浴冷卻下加至混合物中，繼而再加入二氯甲烷。將有機相分離’並以飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分’並將有機相加以濃縮，接著與最小量之乙醚共蒸發。殘留物經由乙酸乙酯/庚烷再結晶之後，結果得到S-13 (11.32公克，71%)。酸建構基缮簟元S-14之合成：2-丨4-丨(2,4-二氪笨基1碏醢基】-3,4-二氳·2Η-[1，4】苯並噁嗪-3-基】-乙酸（2-【4-[(2,4-Dichlorphenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4]benzoxazin-3-yl]-essigsaure) (S-14)

將 2,4-二氯苯橫酿氯(2,4-Dichlorobenzenesulfonyl chlorid)(2， 10.67公克，43.5毫莫耳)加至一由化合物1 (8.74公克，39.5毫莫界)溶於吡啶(10毫升’ 124毫莫耳)所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物，然後於此混合物中加入二氣甲烷及1M鹽酸水溶液。將有機相分離，並以飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並將有機相加以濃縮。所得到之殘留物以(異丙醇/水)再結晶’結果得到酯化合物3 (13.67公克，

80%) ° 200948801 將一由前步驟取得之酯化合物3 (13.24公克，30.8毫莫耳)溶於4M鹽酸二噁烷溶液(77毫升，308毫莫耳)及6M鹽酸水溶液(51.3 毫升，308毫莫耳)所組成之懸浮溶液於60°C下隔夜攪拌。將此反應混合物以一氯甲燒萃取，並以飽和氣化納水溶液洗蘇’繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其加以濃縮。將殘留物重新溶解於4M鹽酸二噁烷溶液(77毫升，308毫莫耳）中，然後加入6M鹽酸水溶液(51.3毫升，308毫莫耳）。於60°C下隔夜攪拌此反應混合 * 物’繼而以二氯甲娱i萃取此混合物，接著以飽和氯化納水溶液洗滌此混合物，再以硫酸鈉乾燥去除此混合物之水分，最後將此混 © 合物加以濃縮。所得到之粗產物於經由管柱色層分析法(碎膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 2 —庚烷/乙酸乙酯/乙酸1 : 1 : 〇.〇1)純化後，產物被溶解於乙酸乙酯中，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，接著被濃縮，並與乙醚共蒸發2次，結果得到 S-14 (11.39 公克，89%)。

酸建構基礎單元S-15之合成：2-丨2-ΓΝ-丨(4-甲氧華二甲基-苯基）磺醢基】-苯胺基）-乙氧基】-乙酸（2-[2_(1^-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-anilino)-ethoxy]-❿ essigsaure) (S-15) 16.將一由磺酿氯8 (10.1公克，43.0毫莫耳)溶於二氣甲燒 (100毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一被冷卻至〇°C，由苯胺 (Anilin)(15，3.92毫升，43.0毫莫耳)及比淀(10.4毫升，129毫莫耳)溶於二氯甲烷(250毫升)所組成之溶液中，接著於室溫下攪拌此反應混合物3小時。以0.5Μ硫酸氫鉀水溶液(1〇〇毫升)及飽和碳 200948801 酸氫納水溶液(100毫升)洗滌此混合物，接著以硫酸鈉乾燥去除混合物之水分’最後將混合物濃縮至乾燥為止，結果得到粗磺醯胺 16 (14.87 公克，，119%，）。

o=s=o α"Η +

n-Bu4NCI 35% NaOH CH2CI2 0°CaufRT

❹ 17·將一由前步驟取得之磺醯胺16 (14.72公克，最大為43 〇堂莫耳)及氣化四正丁基銨鹽(n_Bu4NC1)(丨5〇公克，5.40毫莫耳） ί谷於二氯甲燒(15〇毫升)所組成之溶液冷卻至，然後加入35〇/〇氣氧化納水溶液(15〇毫升）。經過1〇分鐘之後，將溴乙酸三級_丁酿(tert-Butylbromoacetat)(5，11.2毫升，76.0毫莫耳)加至此混合物中’接著於室溫下擾拌此混合物3小時。將該相分離，有機相以水(3 X 200毫升)洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮至乾燥為止，結果得到粗酯類17 (22 6公克，，13〇%，）。

α

LiAIH4 THF, Et20 0°C aufRT

0=S= af 18·將—氫化鋰鋁(LiAlH4)之乙醚(20.9毫升’84.0毫莫耳) 溶液以滴流方式加至—被攪拌並被冷卻至〇°c，由前步驟取得之酯類17 (22.6公克’最大為43.0毫莫耳)溶於四氫呋喃(225毫升)所組成之溶液中。當完成添加步驟後，將此反應混合物於Ot：下攪拌 92 200948801 15分鐘，然後一直加入硫酸鈉·1〇結晶水(Na2SO4.10H2O)至混合物中，直至氣體產生之現象結束，然後於室溫下隔夜攪拌此混合物。將此混合物經由一小片含硫酸鈉之鋪墊過濾，並將濾液濃縮至乾燥為止。所得到之粗產物於經由管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1)純化後，得到醇18 (11.25公克，三個階段78%)。

19·於0°C下將35%氫氧化鈉水溶液(120毫升)加至一由前步驟取得之醇18 (11.24公克，33.5毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽 (n-Bu4NCl) (992毫克，3.57毫莫耳)溶於二氣甲烷(12〇毫升)所組成之溶液中’接著再將溴乙酸三級-丁酿(tert_Butylbr〇macetatX5，7 43 毫升，50.3毫莫耳)加至此混合物中。然後於室溫下攪拌此反應混合物。經過3小時後，將該相分離，有機相以水(3 χ25〇毫升)洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮至乾燥為止。經由管柱色層分析法(梦膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 1)純化後，得到酯19 (12.00公克，80%) ’其形式為黃色之油狀物質。

〇rN^°T 將4Μ氫氧化鈉水溶液(2〇〇毫升，8〇〇毫莫耳)加至一由前步驟取得之酯19 (12.00公克’ 26.70毫莫耳)溶於甲醇(2〇〇毫升)及四氫呋喃(200笔升)所組成之溶液中，然後於室溫下攪拌此反應混合 93 200948801 物。經過3小時後，將有機溶劑蒸發移除，水相則以6M鹽酸水溶液(250毫升)調整其pH值成為酸性。以二氯甲烷(2〇〇毫升)萃取該水相’合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，並將其濃縮至乾燥為止，結果得到建構基礎單元S-15 (11.27公克，fl〇7%f)。酸建構基埃單元S-16之合成：2-丨丨1-(蕙-2-碏醯某氫-喹啉-2-基】-甲氧基】-乙酸（2-【[l-(NaphthaleIl-2-y Is U If ony 1)-1,2,3,4-tetr a hydro-chin olin-2-yl]-m ethoxy ]- essigsaure) (S-16) 酸建構基礎單元S-16之合成係依照合成酸建構基礎單元 (S-17)之方法而完成，於其中係使用萘-2-磺醯氣 (Naphthalen-2-sulfonyl chlorid)，而非使用 4-甲氧基-2,6-二干苯-1-橫酿氣(4~\161；110\丫-2,6-(^11^11>^61126116-1-8111&1^1。111〇1*1(1)。酸建構基礎單元S-17之合成：2-丨丨1-丨(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基】-甲氧基]-乙酸 (2-[[l-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]-methoxy]-essigsaure) (S-17)

4.將磺醯氯化合物2 (20.23公克，86毫莫耳)加至由酯3(8.24 公克，43.1毫莫耳)溶於無水啦啶(10.5毫升’ 129毫莫耳)所組成之溶液中，然後於40°C下隔夜攪拌此混合物。接著於此反應混合物中加入二氯甲烷(100毫升），並以1M鹽酸水溶液(100毫升)洗滌此混合物，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其於減壓下濃縮至乾燥為止。於經由管柱色層分析法(矽膠’甲苯/乙酸乙酯24 : 1)純化後，得到磺醯胺4 (14.39公克，86%)。 94 200948801

5.將前步驟取得之磺醯胺4 (14.29公克，36.7毫莫耳)溶解於 , 無水四氫呋喃（100毫升）中。當反應混合物被冷卻至o°c之後，將 2M硼氫化鋰(LiBH4)之四氫呋喃溶液(33.0毫升，66.0毫莫耳)以滴流方式緩緩加入此混合物中，然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合 @ 物。因為由薄層色層分析(DC)(矽膠，庚烷/乙酸乙酯1 : 1)結果顯示此反應尚未完全進行完畢，因此再將2M硼氫化鋰之四氫呋喃溶液(18.35毫升，36.7毫莫耳)加至此混合物中，然後於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。由薄層色層分析(DC)結果顯示此反應已完全進行。加入硫酸鈉·10結晶水(Na2SO4.10H2O)至反應混合物中以冷卻反應混合物，然後加入硫酸鈉以除去剩餘之水，繼而過濾此混合物’再以硫酸鈉乾燥去除水分，接著於減壓下將其濃縮至乾燥為止。將所得到之殘留物溶解於二氯甲烷(1〇〇毫升)中，然後以水(100毫升)洗滌此溶液，最後於減壓下將此溶液濃縮至乾燥為〇止，結果得到醇5 (14.01公克，fl〇60/c/)。

7·將氯化四正丁基銨鹽(n_Bu4Ncl) (3 36公克，12·1毫莫耳) 加至一由前步驟取得之醇5 (13.23公克，最大為34.7毫莫耳)溶於二氯甲垸(80毫升)所组成之溶液中。將此反應混合物冷卻至’ 然後先加入35°/❶氫氧化鈉水溶液(84毫升），繼而再將2_溴乙酸三 95 200948801 級-丁酷(tert-Butyl 2-bromoacetat)(6，6.40 毫升，43.9 毫莫耳)加至此混合物中。經過室溫下攪拌4小時之後，於薄層色層分析(DC)(碎膠，庚烷/乙酸乙酯1 : 1)結果觀察不到反應起始物質。將有機相分離，並以水(3 X 150毫升)及飽和氯化鈉水溶液(15〇毫升)洗滌，直至有機相之pH值呈現中性為止，繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並將有機相於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物必須經由2次管柱色層分析法(珍膠’庚烷/乙酸乙酯4 : 1}加以純化。純化後得到酯7 (14.90公克，兩階段90%)。

將一由前步驟取得之醋7 (14.82公克，31.2毫莫耳）、甲醇(110 毫升）、四氫呋喃（110毫升)及4M氫氧化鈉水溶液(117毫升，467 毫莫耳)组成之混合物於室溫下攪拌2小時。由薄層色層分析(DC) (梦膠’庚燒/乙酸乙酯2 : 1)結果顯示此反應已完全進行。將此溶液於減愿下濃縮以移除有機溶劑。所得到之懸浮溶液於〇°C下以 Ο 6M鹽酸水溶液(120毫升)調整pH值使其成為酸性。加入二氯甲烷 (250毫升），並於兩相分離後’以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而於減壓下將有機相濃縮至乾燥為止，結果得到叛酸S-17 (12.64 公克，97%)。酸建構基遨單元S-18、S-19、S-2n、S-22之合成：4-丨1-丨(2-氣-6-甲基-苯基）殘酸基】-旅淀_2_基]-丁酸 (4-[l-[(2-ChIor-6-methyl-phenyI)suifonyi]_piperidiii-2-yl]-buttersSure) (S-18); 4·【1-【[(2·(三氟甲基)_苯基)確醯基卜哌啶-2-基】 96 200948801 丁酸(4-[1-[【(2-(1'11£111〇1*1116也丫1)，口11611丫1)8111£〇113^1】_卩1卩614也11_2-)^】-buttersihire) (S-19) ; 4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續酱基]-旅淀-2-基】-丁酸(4-【l-[(4-Metlioxy-2,6-dimetliyl-plieiiyl)sulfonyl】 -piperidin-2-yl]-buttersSure) (S-20)及 4-【1_(萘-2-基確疃基)-旅咬 -2-基】丁酸（4_[l_(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-piperidin-2-yl】_ buttersaure) (S-22)

第（i)隋段：4-(1-三級-丁氧基羰基）哌啶_2_基）丁酸（4- (1-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butansiiiii*e)(2) 將 4_ n底淀 _2-基丁酸氫氯酸鹽（4_piperidin_2-ylbutansaure

Hydrochlorid)(10.0 公克 ’ 48.3 毫莫耳)及碳酸鉀(26.6 公克 ’ 193.1 ❹毫莫耳)溶解於蒸餾水(7〇毫升)及二噁烷(124毫升)中。將此反應混合物冷卻至0°C ’並於此溫度下緩缓將二碳酸二三級_丁酯 (Di-tert-butyldiCarb〇nat)(11.4公克，53]毫莫耳)加入其中。於室溫下擾拌此反應混合物24小時。完全反應後，加入水及乙酸乙酯，並將兩相分離。水相部份用乙酸乙酯萃取一次。然後於水相中加入2M鹽酸(水溶液)以使其達到1^值=2。於此pH值下，以二氯甲烷萃取此水相4次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過滤去除乾燥劑’最後將有機相蒸發至乾燥，結果得到化合物(2) (13.13 公克，100%)。第（ii)睹段：2-(4-甲氧基-4_氧丁基）哌啶J羧酸三級_丁酯 97 200948801 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidin-l-carboxyIat) (3) 將 1, Γ-藏基二咪峻(1，l’-Carbonyldiimidazol)(23.3 公克 ’ 143.7 毫莫耳）加至一由4-(1-三級-丁氧基羰基）哌啶-2-基）丁酸 (4-(l-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butansaure)(2)(26 公克， 95.8毫莫耳)溶於二氣甲烷所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物1小時。接著將甲醇(19.4毫升，479毫莫耳)加入其中’並隔夜攪拌此反應混合物。利用薄層色層分析法pc)監控反應是否完成。當反應完成後，將此反應混合物以飽和氯化銨水溶液洗滌 ’ 三次，接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後將有機相於減壓下蒸發至乾燥，結果得到2-(4-甲氧基-4-氧丁基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯（3) (25.67 公克，94%)。第（iii)榷段：4-(哌啶-2-基）丁酸甲磨氫氣酸盪(Methyl 4- (piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid) (4) 將乙醯氯(Acetylchlorid)以滴流方式緩緩加至一由2-(4-甲氧基-4-氧丁基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidin-1 -carboxylat) (3) (25.67公克，89.9毫莫耳)溶於甲醇所組成之溶液中。於室溫下攪〇拌此反應混合物5小時。利用薄層色層分析法(DC)監控反應是否完成。當反應完成之後，將此反應混合物置於減壓下蒸發至乾燥，結果得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(4) (20.14公克，100%)。通則性步驟AAV1-碏醢化g酯麵18、19、20及22) 第（iv)味段：將續酿氯(Sulfonylchlorid)(3克當量）加至一由 4-(〇底淀-2-基)丁酸甲酿氫氣酸鹽(Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid) (4) (1克當量)溶於二氯甲烷所組成之溶液中。接著以滴流方式將N-乙基二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamin)(3克當量） 98 200948801 加至該溶液中。於室溫下隔夜攪袢該反應混合物。利用薄層色層分析法(DC)監控反應是否完成。當反應完成後，以1M鹽酸(水溶液)使此反應混合物成為酸性，接著以氯化御水溶液使水相飽和，然後以二氯乙垸萃取三次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過滤去除乾燥劑，最後於減壓下濃縮至乾燥。經過管柱 . 色層分析法(氧化鋁’己烷/乙酸乙酯)純化後，得到所欲之產物。

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61遛 200948801 捅赳性步驟 AAV2-fe化g、S-19、S-?0 及 S-益): 步驟(v):將氫氧化鋰加至一由相對應之醋(1克當量)溶於甲醇/ 水所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。利用薄層色層分析法(DC)監控反應是否完成。當反應完成後，將甲醇於減壓下蒸發移除且殘留物溶於乙酸乙酯中。以稀鹽酸使此混合物成為酸性。以乙酸乙酯萃取水相兩次，合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，並於減壓下蒸發至乾燥，結果得到所欲之產物（S-18、 S-19、S-20 及 S-22)。

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6S 200948801 酸建嫌基礎軍元S-21之合成：4-丨1-(萘-1-基磺醯基V哌啶-2-基]-丁酸(4-[l，(Naphthalen-l-ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-buttersaure) (S-21)

第（i)步驃：4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氣酸里（Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid) (2) 將一由 4-(2-娘咬基)丁酸氫氣酸鹽(4-(2-piperidinyl)butansSure hydrochlorid)(5.95公克，34.8毫莫耳)溶於甲醇(104毫升)所組成之溶液冷卻至0°C。於此溫度下缓緩將亞硫醯氯(Thionylchlorid)(7.54 毫升，104.3毫莫耳)加入其中。將此反應混合物於回流下加熱12 小時。然後將溶劑於減壓下蒸發移除。產生之殘留物加入乙酸乙 ® 酯中使成懸浮溶液，並在回流下繼續加熱。趁熱將懸浮溶液過濾。於濾液中有一白色固體析出，其被過濾收集並於減壓下乾燥，結果得到4-(旅啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(2) (3.49公克，45%)。第⑼暗段· 4-(1-(萘-1-基續•基)娘淀-2-基)丁酸TSS(Methyl 4-(l-(naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butanoat) (3) 將萘-1-續酿氯(Naphthalen-l-sulfonylchlorid)(13.7 公克，60.55 毫莫耳)加至一由4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯氫氯酸鹽（2)(3.74公克， 20.2毫莫耳)溶於二氯甲烷(143毫升)所組成之溶液中。接著以滴流方式將 N-乙基-二異丙胺(N_Ethyl-diisopropylamin)(l 0.2 毫升， 105 200948801 60.55毫莫耳)加入此溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。利用薄層色層分析法(DC)監控反應是否完成。反應完成後，以1M 鹽酸(水溶液)使此反應混合物成為酸性，接著以氯化鈉水溶液使水相飽和，然後以二氣乙烷萃取四次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後過濾去除乾燥劑，最後於減壓下蒸發至乾燥。經過管柱色層分析法(氧化鋁，己烷/乙酸乙酯97:3—9:1)純化後，結果得到所欲之產物4-(1-(萘-1-基磺醯基)哌啶-2-基）丁酸甲酯3 (4.95 公克，65%) 〇第（iii)陏段：4-(1-(萘-1-基磺醯基）哌啶-2-基）丁酸（4-(l-(Naphthalen-l-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansaure) (S-21) 將氫氧化鋰(1.58公克，65.9毫莫耳)加至一由4-(1-(萘-1-基磺醯基) 哌啶-2-基)丁酸甲酯3 (4.95公克，13.18毫莫耳克)溶於甲醇/水(54 毫升/36毫升)所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌該反應混合物。利用薄層色層分析法(DC)監控反應是否完成。反應完成後，將甲醇於減壓下蒸發乾燥，殘留物溶於乙酸乙酯中。以稀鹽酸使該混合物成為酸性。以乙酸乙酯萃取水相兩次，合併之有機相以硫酸納乾燥除去水分，並於減壓下濃縮至乾燥，結果得到所欲之產物 4-(1-(萘-1-基磺醯基)哌啶_2_基)丁酸(s-21) (4.38公克，91%)。魂座樽基礎單元S-23之合成：2-丨2-(二苯甲基-甲磺醯基-氨基）乙氧基】-乙酸（2-[2-(Benzhydryl-methyl sulfonyl-amino)-ethoxy]-essigsaure) (S-23)

3·將續酿氣i (9.76公克’ 85.2毫莫耳)及三乙胺(Et3N)(11.8 200948801 毫升’ 85.2毫莫耳)溶解於二氯甲燒(1〇〇毫升)中，然後將一由二苯甲胺(Diphenylmethanamin)(2，15.61 公克，85 2 毫莫耳)溶於二氣甲燒(40毫升)所組成之溶液於1G分鐘㈣滴流方式加至該溶液中。於室溫下擾拌此反應混合物18小時。接著以〇 5]^硫酸氫钟水溶液(2x200毫升)及飽和氯化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌此反應混合物’繼而以硫酸納乾燥去除其水分，然後將其濃縮至乾燥為止。於0C至5 c下以二氯甲烷再結晶後得到17.63公克(79%)之確醯胺

K2C〇3 Aceton ROckFluss

5·將一由前步驟取得之確酿胺3 (17.50公克，66.96毫莫耳）、碳酸鉀（18.51公克，133.9毫莫耳）及溴乙酸甲酯（Methyl bromoacetat)(4，31.8毫升’ 355毫莫耳)溶於丙酮(5〇〇毫升)所組成之懸浮溶液於回流下加熱4小時。依據薄層色層分析(Dc)(珍膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 1)之結果顯示此反應已完成。過濾此反應混合物，然後將濾液濃縮至乾燥為止。經由管柱色層分析法(梦膠，甲 ❹ 苯/四氫呋喃14 : 1)純化後，得到11.95公克(54%)之甲基酿5。

6·將2M硼氫化鋰(LiBH4)之四氫呋喃溶液(26.6毫升，53.2 耄莫耳)以滴流方式加入一被擾拌及被冷卻(至〇°C)，由前步驟取得之酯5 (11.83公克，35.48毫莫耳)溶於四氳呋喃(100毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物5小時。由薄層色層分析 107 200948801 (DC)(矽膠’庚烷/乙酸乙酯1 :丨)結果顯示此反應尚未完全進行，因此再將2M硼氫化鋰之四氫呋喃溶液(26.6毫升，53.2毫莫耳) 加至此混合物中。於經過室溫下隔夜攪拌此反應混合物後，依據薄層色層分析(DC)(矽膠’庚烷/乙酸乙酯1 : 1)結果顯示此反應已完全進行。於混合物中一直加入硫酸鈉.10結晶水 (NazSCVlOI^O) ’直至產生氣體之現象結束為止。接著於混合物中加入水，繼而再加入硫酸鈉。將此混合物經由一小片含硫酸鈉之過濾床過濾’然後將濾液濃縮至乾燥為止。將所得到之產物溶解於二氯甲烷中’並再次以硫酸鈉乾燥去除其水分。將所得到之產物經由管柱色層分析法(碎膠，庚烷/乙酸乙酯1 : 1)純化後，得到醇 6 (7.87 公克，73%)。

/7-BU4NCI 35% aq. NaOH CH2〇2 0°CaufRT

8·於0°C下將35%氮氧化納水溶液(100毫升)加至一由前步驟取得之醇6 (7.80公克，25.5毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl) (710毫克，2.55毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)所組成之溶液中，接著再將溴乙酸三級-丁酿(tert-Butylbromoacetat)(7，11.3毫升， 76.6毫莫耳)加至此溶液中，於室溫下攪拌此反應混合物。經過3 小時後，將兩相分離且有機相以水(3 X 150毫升)洗滌。繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，並將其濃縮至乾燥為止。經由管柱色層分析法(碎膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 1)加以純化，得到酯8(9.06 公克，85%)。

NaOH (aq) THF, MeOH RT

(S-23) o=s=o 8 108 200948801 將4N1氫氧化鈉水溶液(l62毫升，料7毫莫耳)加至一由前步驟取得之酿8 (9.05公克，21.6毫莫耳)溶於甲醇⑽毫升)及四氫咬喃(16〇毫升)所組成之溶液中。於室溫下授拌此反應混合物。經過3小時後’將有機相濃縮’水相部份則以6M鹽酸水溶液(2〇〇毫升)調整pH值使其成為酸性。以二氣甲烷(2〇〇毫升)萃取水相， »合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而將其濃縮至乾燥為止’結果得到建構基礎單元S-23 (7.87公克，100%)。塞建楫義邊S-24之合成：2-丨【4-丨金.甚-2.6-二甲基_ Ο 苯基）殘速基】-3,4-二氬_2Η-[1,4】苯並噁嗪-3-基】-甲氧基]乙酸

(2-[[4-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyI]-3,4-d!hydro-2H -[1,4] benzoxazin-3-yl] -methoxy]-essigsaure) (S-24)

Dioxan RT -> 50 °C 2·將過氯酸(3.30毫升，38.2毫莫耳)加至一由化合物1 (37.3 公克’ 191毫莫耳)溶於二噁烷(746毫升)及水(568毫升)所組成之 φ 溶液中，並將此反應混合物於5(TC下隔夜攪拌。將反應混合物之體積濃縮至原來一半，然後加入飽和之碳酸氫鈉水溶液。以二氣甲娱•萃取水相（兩次），然後以飽和氣化納水溶液洗務合併之有機相，以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，接著將其濃縮。利用管柱色層分析法(碎膠，庚烷/乙酸乙酯2 : 3)加以純化，結果得到化合物 2 (30.6 公克，75%)。

3.於以冰浴冷卻之下將三級-丁基二甲基氯矽烷 109 200948801 (tert-Butyldimethylsilyl chlorid) (23.8 公克，I58 毫莫耳)加至一由化合物2 (30·6公克，143毫莫耳)溶於吡啶(75毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時，接著加以濃縮，然後加入甲苯與之共蒸發。將殘留物溶解於乙酸乙酯中，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮產生化合物3 (46.7公克，99%)。

4.將一由二甲基亞礙(DMS0) (21.24毫升’299毫莫耳)溶於二氯甲烷(600毫升)所組成之溶液於30分鐘内以滴流方式加至一由草醯氣(Oxalyl chlorid) (15.0毫升，171毫莫耳)溶於二氯甲烷(300 毫升)所組成之溶液中，與此同時將其内部溫度維持於_65。(：以下。將一由化合物3 (46.7公克，142毫莫耳)溶於二氯甲烷(300毫升) 所組成之溶液於15分鐘内以滴流方式加至該溶液中，與此同時將溫度維持於-65°C以下。將反應混合物於-78°C下繼續攪拌45分鐘，然後加入三乙胺(Et3N) (99.0毫升，712毫莫耳）。當反應混合物於-78°C下被攪捽45分鐘後，使該反應混合物回溫至室溫，並繼續攪拌1小時。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並用硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將之濃縮。將殘留物溶解於乙瞇，然後過濾溶液，並將濾液濃縮及結晶（乙醚/庚烷），結果產生化合物4 (30.9公克，67%)。再將母液濃縮及結晶（乙醚/庚烷），結果又產生化合物4 (2.27公克，5%)。 200948801

H2 (3-5bar) Pd/C

THF RT 5.將一由化合物4 (18公克，55.3毫莫耳)及10%鈀碳催化劑 (Pd/C) (1.8公克’ 1.7毫莫耳)溶於無水四氫吱喃(15〇毫升)所形成之混合物於氫氣氣壓(約3巴)下擾拌2天，然後於5巴之氫氣氣磨 * 下繼續授拌1天。將此反應混合物以矽藻土過濾，再以四氫呋喃 ' 沖提。將濾液濃縮，並將10°/❶鈀碳催化劑(Pd/C) (1.8公克，1.7毫莫耳)加至溶於無水四氫呋喃（150毫升)之殘留物，所產生之反應混〇合物於氫氣氣壓(約5巴)下攪拌2天。將此反應混合物以矽藻土過濾，再以四氫呋喃沖提之。將濾液濃縮，並以管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙醚9 : 1)純化，結果產生化合物5(7.11公克，46%)。將另外一批由化合物4 (15.06公克，46·3毫莫耳)及10%鈀碳催化劑(Pd/C) (1.5公克，1·4毫莫耳)溶於無水四氫I»夫喃（150毫升) 所形成之混合物於氫氣氣壓(約5巴)下攪拌2天。將此反應混合物以矽藻土過濾，再以四氫呋喃沖提。將濾液濃縮，並以管柱色層分析法(珍膠，庚烷/乙醚9 : 1)純化，結果又產生化合物5 (3.20公 ❹ 克’ 25%)。

7.將磺醯氯6 (8.96公克，38.2毫莫耳)加至一由化合物5(9.70 公克，34.7毫莫耳)溶於吡啶(8.42毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌2天《將此反應混合物濃縮乾燥，然 111 200948801 後重新溶解於二氯甲烷中，以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮乾燥，結果得到粗產物7，其可直接被使用於下一步驟中。

8·將粗產物7於加熱下溶解於乙醇(約1〇〇毫升)及水(約1〇〇毫升)中，並使其靜置隔夜。將此反應混合物濃縮乾燥，然後溶解 © 於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物，並以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後將其濃縮乾燥。將殘留物以乙酸乙酯/庚烷(2 : 1)及一些二氯甲烷結晶沈澱。所產生之沈澱物以乙酸乙酯/庚烷(2 : 1)洗滌及乾燥，結果得到化合物8 (9·68公克，77%於兩階段上）。

10.將35%之氫氧化鈉水溶液(13〇毫升)及溴乙酸三級-丁酯 (tert-Butylboromoacetat) (9, 11.6 毫升，80.0 毫莫耳)依序加至一由化合物8 (9.68公克’ 26.6毫莫耳)及氯化四正丁基按鹽(n_Bu4Ncl) (2.44公克，8.79毫莫耳)溶於二氯甲烷(13〇毫升)所組成之冰冷溶液中。將此反應混合物於室溫下擾拌4.5小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水洗滌(2次），再用硫酸鈉乾燥去除其水 112 200948801 分’最後將其濃縮乾燥。將殘留物以管柱色層分析法(砂膠，庚燒/ 乙酸乙酯4: 1至3: 1)加以純化’結果產生化合物(119公克， 94%)。

〇 ❹ 將一由化合物10 (11.80公克’ 24.7毫莫耳)及三氟乙酸(TFA) (25毫升’ 324當莫耳)溶於一敎iT娱》(125毫升)所組成之溶液於室溫下授摔2.5小時。將此反應混合物濃縮乾燥，並加入甲苯及二氯甲烷與其共蒸發2次。將殘留物於減壓下乾燥1天，結果產生 S-24( 10.26 公克，99%)。酸建構基堪軍元S-26之合成：2-丨丨4-丨(2-I-6•苹系-y签) 基]-3,4-二氫-2H_[1，4】苯並噁嗪-3-基】-甲氧基]-乙酸 (2-[[4-[(2-Chlor-6-methyl-phenyI)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[l,4] benzoxazin-3-yl]-methoxy]-essigsaure) (S-26)

7.將 2-氯-6-甲苯續酿氯(2-Chloro-6-methylbenzenesulfonyl chlorid) (8, 7.82公克，34.8毫莫耳)加至一由化合物7 (8.83公克， 31.6毫莫耳)溶於°比啶(7.67毫升’ 95.0毫莫耳)所組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下隔夜攪掉。於該反應混合物中加入二 113 200948801 氣甲烷及水，將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，並以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將有機相濃縮乾燥產生產物9，其可直接被使用於下一階段中。

9 1〇 10.將1M鹽酸水溶液(50毫升’ 50毫莫耳)加至由粗產物9 溶於乙醇(200毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物於室溫下 ® 隔夜攪拌。將此反應混合物濃縮乾燥，重新溶解於二氣甲烷中，然後以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌該溶液，以硫酸鈉乾燥去除該溶液之水分’最後將其濃縮。所得到之殘留物以管柱色層分析法(秒膠，庚烷/乙酸乙酯2:1)純化。結果產生化合物10(7.75公克，69〇/〇，兩階段）。

11 αχ〇α〇ν

12

NaOH n-Bu4NCI -► h2o ch2ci2 0 °C -> RT o=s=otrcl 12·將35%之氫乳化#9水溶液(11〇毫升)及溪乙酸三級_丁醋 (tert-Butylbromoacetat) (11，9.57 毫升，65.7 毫莫耳)依序加至一冰冷由化合物10 (7.75公克，21.9毫莫耳）及氯化四正丁基銨鹽 (n-Bi^NCl) (2.00公克，7.23毫莫耳)溶於二氣甲烷(11〇毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相， 114 200948801 再以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將其濃縮。所得到之殘留物以管柱色層分析法(碎膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化，結果產生化合物12 (9.98公克’ 92%) °

將一由化合物12 (9.98公克’ 20.1毫莫耳)及三氟乙酸(TFA) ❹ （20毫升，260毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液於室溫下攪拌2小時。將此反應混合物濃縮乾燥’並加入曱苯及二氣甲烷與其共蒸發2次。將殘留物移置於一裝有二氯甲烷之瓶子内，濃縮此溶液，並於減壓下隔夜乾燥’結果產生產物S-26 (8.50公克，，103%，）。酸建搛基礎單元S-27之合成：2-丨丨4-丨丨2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H-[1，4】苯並噫嗪-3-基】-甲氧基】-乙酸 (2- [ [4- [ [2-(Trifluormethyl)-phenyl] sulfonyl] -3,4-dihydro-2H- [1,4] benzoxazin-3-yl]-methoxy]-essigsaure) (S-27)

❹ 15·將2-(三氟甲基）苯續酿氯（2-(Trifluoromethyl) benzenesulfonyl chlorid)(14，8.50 公克，34.8 毫莫耳)加至一由化合物7 (8.83公克，31.6毫莫耳)溶於吡啶(7.67毫升，95.0毫莫耳)所組成之溶液中，於室溫下隔夜攪拌此反應混合物。於此反應混合物中加入二氣甲烷及水，將有機相分離，並以飽和氯化鈉水溶液 115 200948801 :::機:段:後將其漢縮乾燥後得到粗產物15，其可直接被使

16.將1M鹽酸水溶液(5〇毫升，％毫莫耳)加至粗產物15 溶於乙醇(毫升)之驗’於室溫下献餅此反應混合物。濃縮此反應混合物’並重新溶解於二氯甲财，以飽和之碳酸氮納水溶液絲麟液’然後以魏鈉贿絲其水分，最後將其濃縮乾燥。殘留物以管柱色層分析法(珍膠，庚燒/乙酸乙醋 2:1)加以純化，結果得到產物16 (10.29公克，78%，兩階段）。

17

NaOH n-Bu4NCI h2o ch2ci2 〇 °C -> RT

18

18.將35%氫氧化鈉水溶液(125亳升)及溴乙酸三級_丁酯 (tert-ButylbromoaCetat)(17，10.83 公克，74.4 毫莫耳)依序分別加至一冰冷由化合物16 (10.29公克，24.81毫莫耳)及氯化四正丁基銨鹽(n-Bu4NCl)(2.28公克，8.19毫莫耳)溶於二氯甲燒(125毫升)所組成之〉谷液中。於皇溫下授掉此反應混合物4小時，然後將水加入其中。將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉水溶液洗務，接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮乾燥。殘留物以管柱色層分析法(珍膠’庚燒/乙酸乙酯4:1)加以純化，結果得到純化 116 200948801 後之產物18 (11.65公克，93°/〇)。

將一由化合物18 (11.55公克，22.98毫莫耳）及三氟乙酸 (TFA)(20毫升’260毫莫耳)溶於二氣甲燒(100毫升)所組成之溶液於室溫下檀掉2小時。將此反應混合物濃縮乾燥’並加入甲苯及一乳甲燒與其共蒸發2次。將殘留物移置於一裝有二氯甲嫁之瓶子内’濃縮此溶液’並於減壓下隔夜乾燥，結果產生S_27 (10.18 公克，103%)。酸建構基埃單疋S-28之合成· 2-丨2-丨遂丙基-[(4·子氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基】·胺基】_乙氧基卜乙酸（2· [2-[Cyclopropyl-[(4-methoxy-2,6-dimethyI-phenyl)sulfonyl]-amino]-ethoxy]-essigsaure) (S-28)

第1檐段：將環丙胺(Cyclopropylamin)(5公克，1克當量)溶 117 200948801 於乙醇(60毫升)中，然後加入2-溴乙醇(2-Bromoethanol)(0.5克當量)於此混合物中。將形成之反應混合物於60°C下加熱16小時。然後於真空下濃縮此反應混合物，其於無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：70%。第2隋段：於0°C下將一由4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯氯 (4-Methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonylchlorid)( 1 克當量）溶於二氣甲烷(65毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一冰冷(〇°C )由2-(環丙胺基）乙醇(2-(Cyclopropylamino)ethanol)(40 毫莫耳，1.1 克當量）溶於二氯甲烷(160毫升)及三乙胺(2.5克當量)所組成之溶液中。完成添加步驟後，將反應混合物於室溫下攪拌90分鐘。於此時間後， w 該反應已完全進行(薄層色層分析(DC))。將75毫升之0.5M鹽酸水溶液加至此反應混合物中，並擾拌15分鐘。將有機相分離，並以水洗滌有機相，接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮乾燥，結果得到純淨之產物。產率：90%。第3隋段：於0°C下將四丁基氯化銨(0.33克當量)及35%氫氧化鈉水溶液(100毫升)加至一被冷卻至0°C，由剛從第2階段合成之磺醯胺（17.16毫莫耳)溶於甲苯(1〇〇毫升)所組成之溶液中。於維持相同溫度下以滴流方式將溴乙酸三級丁酯 ❹ (tert-Butylbromoacetat)(1.5克當量)加入此冰冷之反應混合物中。完成添加步驟後’將反應混合物於室溫下授拌90分鐘。於此時間後，此反應已完全進行(薄層色層分析(DC))。將有機相分離，並以水洗滌有機相，直至有機相之pH值呈現中性為止，接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後將其濃縮乾燥，結果得到純淨之產物。產率：90%。第4陏段：於0°C下將三氟乙酸(TFA)(13克當量)加至一三級_ 丁酯（1克當量)之二氯甲烷溶液(10毫升/毫莫耳），將所得到之反 118 200948801 應混合物於室溫下攪拌2小時。然後將溶劑蒸發移除，並於減壓下將其乾燥以去除殘留之三氟乙酸。所得到之粗製酸化合物在無進一步純化下被直接使用於合成用之物質庫中。腋建構基礎軍元S-29之合成：2-丨丨1-丨(2·氦-6-甲基-苯基)磺醢基]哌啶-2-基】甲氧基]-乙酸（2-[[l-[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-essigsaure) (S-29) ❹

Et3N, PCM_ Stufe-1 H

Ql-I BU4NCI, NaOH Toluen Stufe-2

TFA/DCM

(S-29)

Stufe-3 建構基礎單元S-29之合成係依照合成建構基礎單元S-28之方法進行。

酸建構基礎單元S-30之合成：2-丨2-丨丨(2-氫-6-甲基-苯基)磺醯基J-環丙基-氨基】-乙氧基】-乙酸（2-[2_[[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-cyclopropyl-amino]-ethoxy]-essigsaure) (S-30) 119 200948801

Br

OH

Br

BU4NCI, NaOH Stufe-3

Toluol

气〜〇Η

EtOH/ Erhitzen H Stufe-1

TFA/DCM jfe-4 Stuf

DCM/TEA Stufe-2

S〇2

Cl r»

建構基礎單元S-30之合成係依照合成建構基礎單元S-28之方

法進行。酸建搆基礎單元S-31之合成：2-丨1-丨丨3-(三氟甲基)苯基】磺醢基]-旅咬-2-基】-乙酸(2-[1-[【3-(111^11〇1*1116也71)卩11611丫1】811好〇11丫1】- piperidin-2-yl] -essigsaure) (S-31)

(S-31) 第1暗段：將亞硫酿氣(Thionylchlorid)(3克當量)加至一冰冷 (〇°C)、含2-羧基甲基哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (2-Carboxymethylpiperidin-1-carbonsauretert-butyl ester) (25 毫莫耳) 之甲醇溶液(60毫升）中，然後於回流下，將此反應混合物加熱16 小時。將溶劑完全移除且粗製固體物質直接被使用於下一階段中。產率：90%。 120 200948801 第2陏段：於溫度維持於〇。〇下將一由3_三氟甲基苯磺醯氯 (3-Trifluoromethylbenzene sulfonyl chlorid)(l 克當量）溶於二氯甲烷 (70毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一冰冷(〇°c)，由剛從前步驟所合成之酯物(12毫莫耳，1克當量)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)及三乙胺(2.5克當量)所組成之溶液中。完成添加步驟後，將反應混合物於室溫下攪拌90分鐘。將有機相分離，並以水及飽和氯化鈉 % 水溶液洗滌有機相，接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後 ' 將其於真空下濃縮乾燥，所得到之粗產物，其純度足以被使用於下一階段中》 ® 產率：80%。第3陏段：於室溫下，將一由四氫呋喃與水組成之混合液(8 : 2 ’ 220毫升)加至一由剛從前步驟合成之酯(12毫莫耳)中，然後將此反應混合物冷卻至0°C。於此冰冷之反應混合物中加入氫氧化鋰 (2克當量）’然後於室溫下攪拌16小時。於真空下將溶劑完全濃縮移除，殘留物重新溶解於水中，並以二氯甲燒洗務，水相則以 1(N)鹽酸水溶液小心將其pH值調整為酸性。然後以乙酸乙酯萃取此混合物，接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，最後〇以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過有機相之濃縮後得到純淨之酸。產率：90%。酸建構基礎單元S-32之合成：3-丨1-K4-金-2T1二甲基-苯基) 磺醯基]-哌啶 -2- 基]•丙酸 (3-[l-[(4-ChIor-2,5-dimethyI-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- propionsaure) (S-32) 121 200948801

(S-32)

第1暗段：於3-旅淀-2-基-丙酸氫氯酸鹽（3-Piperidin-2-yl-propionsSure hydrochlorid)(5 公克）中加入乙醇(200 毫升），然後於〇°C下以氯化氫(HC1)氣體使溶液飽和，所得到之反應混合物於室溫下攪拌16小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。接著於真空下將溶劑完全去除，所得到之粗產物在無進一步純化下直接被使用於下階段中。產率：90%。第 2 檐段.將 4-氯-2,5-二甲苯績酿氯(4-Chlor-2,5-dimethyl benzenesulfonyl chlorid)(25毫莫耳)加至剛由前步驟所合成之酯(20

毫莫耳)之二氯甲烷溶液(60毫升)中，然後將此混合物冷卻至〇。〇。接著於15分鐘内將三乙胺(60毫莫耳)以滴流方式加至此冰冷之反應混合物中。於此溫度下攪拌該反應混合物4小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。當反應起始物質完全耗盡後，以二氯甲烷稀釋反應混合物，接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過有機相於真空下濃縮後得到粗磺醯胺，其係經由管柱色層分析法(9 : 1，乙酸乙酯之己烷溶液)而純化。產率：80%。第3琯段：於室溫下，將一由甲醇與水組成之混合液(3 : J， 90氅升)加至一由剛從前步驟合成之磺醯胺(9毫莫耳）中，然後將此反應混合物冷卻至〇。〇於此冰冷之反應混合物中加入氫氧化鋰 122 200948801 (2克當量），然後於室溫下攪拌16小時。於真空下將溶劑完全濃縮移除，殘留物重新溶解於水中，並以二氯曱烷洗滌，水相則以 1(N)鹽酸水溶液小心將其pH值調整為酸性》以乙酸乙酯萃取此水相，接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。在經過有機相之濃縮後得到純淨之酸。產率：80%。酸建構基礎單元S-33之合成：3-丨f葵-2-某碏醯甚Λ裊某1-3-裟基-丙酸（3-[(Naphtha len-2-yls ulfonyl) amino 】-3_phenyl-propionsaure) (S-33)

Me〇H/Li〇H C〇4〇

第1陏段：將亞硫醯氯(Thionylchlorid)(3克當量)以滴流方式 ® 加至一被冷卻至（TC由 3-氨基-3-苯丙酸 (3-Amino-3-phenylpropionsaure) (54 毫莫耳）溶於甲醇(3 毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，然後於回流下，將此反應混合物加熱12小時 (以薄層色層分析(DC)監控）。將溶劑完全移除，並將殘留物於減壓下乾燥。所得到之粗產物在沒有進一步純化下被使用於下一階段中。產率：90%。第2隋段：將三乙胺（3克當量)加至一冰冷(0°〇、由從前步驟取得之酯(32毫莫耳)溶於二氯甲烷(200毫升)所組成之懸浮溶液中’然後於此生成之反應混合物中加入萘-2-磺醯氯 123 200948801 (Naphthalen-2-sulfonyl chlorid)(1.2 克當量)溶於二氯甲燒(5〇毫升) 所組成之溶液。於室溫度下攪拌此生成之反應混合物3小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。接著以二氣甲烷稀釋此反應混合物，繼而以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過有機相濃縮後得到粗產物，其係經由管柱色層分析法(3 : 7，乙酸乙酯之己烷溶液)而純化。產率：80%。第3醣段：於室溫下，將一剛由前步驟取得之磺醯胺加至一由甲醇與水組成之混合液(3 : 1，90毫升）中，然後將此混合物冷卻至0°C。於此冰冷之反應混合物中加入氫氧化鋰·1結晶水 (Li0H.H20)(2克當量），然後於室溫下攪拌此生成之溶液16小時。於真空下將溶劑完全濃縮移除，殘留物重新溶解於水中，並以二氣甲烷洗滌，水相則以1(N)鹽酸水溶液小心將其pH值調整為酸性。然後以乙酸乙酯萃取此水相。接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。經過有機相之濃縮後得到純淨之酸物。產率：80%。用於半杆合成之胺建構基礎軍元之合成下列之胺建構基礎單元被應用於下文所述之平行合成方法中：結構式名稱 A-01 C^〇、 B〇C 4-(2-(4-甲基派嗓小基）乙氧基)-4-(°比啶-3-基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯(A-01) A-02 BOC 4-(3-(4- f基哌嗪小基）丙氧基)_4-(吡啶-3-基）哌啶-1-幾酸三級-丁酯(A-02) 200948801 A-03 1 Boc 4-( 0比淀-3,基)-4-(2-(0比洛燒-1 -基）乙氧基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (A-03) A-04 1 BOC 4-(3-(1^淀-1_基）丙乳基)_4-(u比淀 -3-基）派淀-1·竣酸二級丁酷 (A-04) A-05 Boc 4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基）丙氧基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (A-05) A-06 〇^9 3 -(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶 -4-基)吡啶(A-06) A-07 H 4-(3 -氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1 -基-乙氧基)-哌啶二氫氯酸鹽(A-07) A-08 h Cr^O 4_[4-(2- 0比洛坑-1-基-乙乳基）_派淀-4-基]-11比淀二氮氯酸鹽(A-08) A-09 、/ °γ° fj〇Rjo 4-(4-氟苯基)-4-(2-(吼洛燒-1 -基-乙氧基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (A-09) 125 200948801

HO 七士乂 R. ^ C 丨卜V%· 於〇°C下將亞硫醯氯(Thionylchlorid)(1.5克當量)加至一由相對應之醇（2公克，1克當量)溶於苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。接著將此反應混合物於回流下加熱4小時。將溶劑完全移除，所形成之固體物質在無進一步純化下被繼續使用。將下列化合物使用於後續之合成上： cr ci、 cr 1-(2-氯乙基)-4-乙基哌嗪依合成方法製得 1-(3-氯丙基)-4-乙基哌嗪依合成方法製得 Ο 1-(2-氯乙基户比咯烷由購買取得 .0 1-(2-氯乙基)哌啶由購買取得 Ο

126 200948801 第1階段：於-70°C下，將正丁基鋰(n_Butymthiumx2克當量) 加至一由3-溴吡啶(3-Brompyridin)(7.94公克，1克當量)溶於無水四氫呋喃(1600毫升)所組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌i小時。接著於-70°C 下，將一由 N-Boc-哌啶酮(N-Boc-Piperidon)(10 公克，1克當量)溶於四氫呋喃(400毫升)所組成之溶液加至此溶液 ^ 中’然後於此溫度下攪拌2小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。當反應結束後，先加入飽和氯化銨水溶液進行水解，接著將其緩緩 • 加熱至室溫。然後以乙酸乙酯稀釋。有機相以氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分。將溶劑於減壓濃縮機中移除，將得 ® 到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇，9: 1)純化。第2階段：將前階段取得之醇（2公克)溶解於苯(20毫升)中，然後於25°C下，將氨基鈉(Natriumamid) (10克當量)加入此溶液中’接著於此溫度下攪拌15分鐘。將相對應之氯化合物(1.2克當量)加入此溶液中，然後於回流下加熱16小時。當反應結束後(以薄層色層分析法(DC)監控之），將反應混合物冷卻至0。(：，然後加入冰進行水解。以乙酸乙酯萃取此水相。有機相接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分。將溶劑於〇減壓濃縮機中移除，將得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇，95 : 5)純化。 —----j $構式名稱 A-01 Ν%0〇、 1 Boc 4-(2-(4-甲基哌嗪_1_基）乙氧基)_4十比淀-3-基)旅淀小羧酸三級 -丁酯 127 200948801 Α-02 0^。一0, Ν Boc 4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級 -丁酯 Α-03 Boc ^•(口比淀-3-基)-4-(2-(W比哈燒-1-基）乙氧基)哌啶·1·羧酸三級·丁酯 Α-04 V Boc 4-(3-(旅咬-1-基）丙氧基)-4-(α比淀 -3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯 4·(β比咬-3-基)-4-(3-(β比洛燒-1-基）丙氧基)旅咬-1-叛酸三級-丁磨(tert-Butyl 4-(pyridm-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy) piperidin-l-carboxylat)(A-05)

B〇C 第1階段：於一被加熱至5〇t：由氫氧化鈉(5.〇6公克，126·5 毫莫耳^溶於水(4.55毫升）所組成之溶液中，依序先加入吡咯烷 (6·95毫升），繼而再緩緩加入3_氯丙醇(3 Chl〇rpr〇pan〇以ι〇公克， 106.3毫莫耳），以使溶液被加熱之溫度不超過贼。完成添加步驟後，首先於起度下再__㈨分鐘，接著雜液冷卻至 2、5C ’然後再繼續瓣16小時。當反應結束後，加人氫氧化納使 /合液飽和W苯萃取此溶液，接著將糊於減壓濃縮機中去除。 128 200948801 所得到之粗產物以蒸顧方式(98°C ’ 18 mm)加以純化。第2階段：於0°C下，將亞硫醯氯(Thionylchlorid)(1.5克當量）加至一由 3-(n比洛垸-1-基）丙-1-醇(3-(Pyrrolidin-l-yl)propan-l-〇l) (2 公克，1克當量)溶於苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。接著將此反應混合物於回流下加熱4小時。將溶劑完全移除，所形成之固體物質在無進一步純化下被繼續使用。 ' 第3階段：將4-羥基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯 • (tert-Butyl 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin- l-carboxyiat)(2 公克）溶解於苯(20毫升)中，然後於25°C下，將氨基鈉（10克當量)加入 © 此溶液中，接著於此溫度下攪拌15分鐘。將相對應之氯化合物(1.2 克當量)加入此溶液中，然後於回流下加熱16小時。當反應結束後 (以薄層色層分析法(DC)監控），將反應混合物冷卻至0°C，然後加入冰進行水解。以乙酸乙酯萃取此水相。有機相接著依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分。將溶劑於減壓濃縮機中移除，將得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇，95 : 5)純化。 3-(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-4-基）吡啶（3-(4-〇 (2-(Piperidm-l-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin)(A-06) 129 200948801

第1階段：於_7〇。(：下，將正丁基鋰(n-Butyllithium)(2克當量）❹ 加至一由3-溴吡啶(3-Brompyridin)(6.0公克，1克當量)溶於無水四氫呋喃(600毫升)所組成之溶液中，於此溫度下攪拌丨小時。接著於-70 C下’將一由N-苯甲基旅咬嗣(N_Benzylpiperidon)(7.1公克， 1克當量)溶於四氫吱喃（100毫升)所組成之溶液加至此溶液中，然後於此溫度下攪拌此溶液2小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。當反應結束後’先加入飽和氯化按水溶液進行水解，接著將其緩緩加熱至25。(：室溫。然後以乙酸乙酯稀釋。所形成之有機相以氯化麵水溶液洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分。將溶劑於減壓濃縮 0 機中移除，將得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，二氯甲燒/ 甲醇，9 : 1)純化。弟2階段.將1-苯甲基·4_( β比淀_3_基）娘淀-4-醇 (l-Benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4_ol)(2 公克)溶解於苯(20 亳升）中’然後於25°C下，將氨基納(Natriumamid)(10克當量)加入此溶液中，接著於此溫度下攪拌15分鐘。將1-(2-氯乙基)哌啶氫氯酸鹽（1-(2-(!：111〇1*〇61;11>^^614(!丨1111>^1|>〇(1111〇1*丨(1)(1.2克當量)加入此溶液中，然後於回流下加熱16小時。當反應結束後(以薄層色層分析 130 200948801 法(DC)監控），將反應混合物冷卻至0°C，並加入冰進行水解。以乙酸乙酿萃取此水相。有機相接著依序以水及飽和氣化制水溶液洗蘇’再以硫酸納乾燥去除其水分。將溶劑於減壓滚縮機中移除，將得到之粗產物以管柱色層分析法(梦膠，二氯甲烷/甲醇，95 : 5) 純化。第3階段：將氫氧化鈀(Pd(OH)2)(5〇重量百分比)加至一由苯甲基化之化合物(1.9公克)溶於甲醇(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液 ^中。將此混合物於大氣壓力下進行1小時之氫解反應(以液相層析質譜分析法(LCMS)監控）。將混合物以矽藻土過濾，接著以甲醇洗 ® 滌。將濾液之溶劑移除，所得到之粗產物在無進一步純化下被繼績使用。底—建構基礎單元A-07之合成：争苹(抽咯基-乙氧基）_旅淀一氣氣酸盥（4-(3-Fluorphenyl) -4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-piperidin dihydrochlorid) (A-07)

第1隋段：於0°C下，將一由N-Boc·派啶酮（N-Boc piperidon)(10.05毫莫耳)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶液加至一由3-氟苯基溴化鎂(15·075毫莫耳，〇 5M)溶於四氫呋喃所組成之溶液中。當完成添加步驟後，於此相同之溫度下攪拌此反應混合物2小時(以薄層色層分析法(DC)監控)。然後加入飽和氣化銨水溶液使反應停止進行，接著加入乙酸乙酯稀釋此反應混合物。所形成之有機相依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後於減壓下加以濃縮，將得到之粗產物以 131 200948801 管柱色層分析法(50%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：4〇%。第2隋段：將乾燥、被研磨成粉末之氫氧化钟(9 9公克）、18_ 冠-6(18-Knme-6)(l.〇6公克）及2-氯乙基吡咯烷氫氯酸鹽 (2-Chloroethylpyrrolidinhydrochlorid)(1.5 克當量)加至一由第 j 階段取得之吡啶衍生物(9.84公克，35.3毫莫耳)之苯溶液(2〇〇毫升）中’將所產生之混合物於回流下加熱16小時。然後將此混合物冷卻至25°C，接著以乙酸乙酯稀釋此混合物，所形成之有機相依序 · 以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之 * 水分。然後將有機相於減壓下加以濃縮，將得到之粗產物以管柱色層分析法(5%甲醇之二氣甲規溶液)純化。產率：5〇%。 © 第3暗段：將於前階段所取得之受Boc保護之胺(1克當量， 25.7毫莫耳)溶解於甲醇及四氫呋喃所組成之混合液(2 :丨）中，然後將此溶液冷卻至0°C。接著於此溫度下將乙醯氣(Acetylchl〇rid)(5 克當量，128.7毫莫耳)加入此溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物3小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。當反應完全進行後，將此反應混合物於減壓下加以濃縮，結果得到產物A-07 (26.6毫莫耳， 103%)之氫氯酸鹽。胺建構基礎單元A-08之合成：4-丨442-吡略烷-1-甚-乙氧基)-〇哌啶-4-基】-吡啶二氫氣酸盪（4-丨4-(2171*1*〇11也11-l-yl-ethoxy)-piperidin-4-yl]-pyridiii dihydrochlorid) (Λ-08) 132 200948801

第1險段：將正丁基經(n_Butyl lithium)(31.38毫莫耳)加至一冰冷(-15 C)由二異丙基胺(Diisopropyl aminX31.38毫莫耳)溶於四氫吱喃(50毫升)所組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌此溶液30 分鐘。接著將此溶液之溫度冷卻至_781，然後以滴流方式將2-氯 •3-蛾°比唉(2-Chloro-3-iodopyridin)(5公克，20.9毫莫耳)溶於四氫吱喃（10毫升)之溶液加至此溶液中，然後於此溫度下將此生成之反應混合物繼續攪拌1小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。加入水 (10毫升)以使反應停止進行，然後以乙酸乙酯稀釋此溶液，所形 © 成之有機相依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。最後以硫酸鈉乾燥去除其水分’並將有機相於減壓下被移除，將得到之粗產物被直接使用於下一階段中。產率：定量(粗產物）。第2隋段：將正丁基鋰(n_BuLi)(26毫莫耳)加至乙醚(17.5毫莫耳）中，然後於-78°C下緩緩將一由2-氯-4-碘吡啶(2-Chloro-4-iodo pyridin)(21.7毫莫耳)溶於π.5毫升乙醚之溶液加入此溶液中。於此溫度下將所生成之反應混合物攪拌15分鐘，然後於-78°C 下以滴流方式將N-Boc-旅咬酮(N-Boc-piperidon)(3.5公克，17.5毫莫耳)溶於35毫升乙醚之溶液加至此反應混合物中。於此溫度下繼 133 200948801 續攪拌此混合物45分鐘’接著於混合物中加入水(5〇毫升)以使反應停止進行，將此反應混合物升溫至室溫。以乙酸乙酯稀釋此反應混合物，所產生之有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸納乾燥去除其水分。在有機相於減壓下被移除後，將得到粗產物經由管柱色層分析法(20%乙酸乙酯之己烷溶液)加以純化。產率：32%。第3陏段：將乾燥、並被研磨成粉末之氫氧化鉀(1174公克）、 18-冠-6(18-Krone_6)(1.65公克）及N-2-氯乙基吡咯烷氫氣酸鹽* (N-2-Chloroethylpyrrolidin hydrochlorid) (65 毫莫耳)加至一由第 1 階段取得之吡啶衍生物(13公克，41.98毫莫耳)之苯溶液(260毫升）® 中，將所產生之混合物於回流下加熱16小時。然後將此混合物冷卻至25°C，接著以乙酸乙酯稀釋此混合物，所形成之有機相依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分。然後將有機相於減壓下加以濃縮。將得到之粗產物以管柱色層分析法(5%甲醇之二氯甲烷溶液)純化。產率：75%。第4陏段：將一剛由前階段取得之氯衍生物(5公克)(12 2毫莫耳)溶於甲醇(150毫升)所組成之溶液以氬氣脫除氣體。然後加入 10%披免木炭(Pd-C)(l公克）’所形成之反應混合物於大氣壓力下 ❹ 進行氫化反應16小時(以薄層色層分析法及液相層析質譜分析法監控）。將此混合物藉由珍莲土過減器過遽，並以甲醇洗務殘留物，將合併之有機相濃縮至完全乾燥，所得到之粗產物經由管柱色層分析法加以純化。產率：70%。第5暗段：將剛才於前階段所取得之受B〇c保護之胺(1克當量，26.9毫莫耳)溶解於甲醇中，然後將此溶液冷卻至〇<t ^接著於此溫度下將乙醯氯(Acetylchlorid)(5克當量’ 134.5毫莫耳)加入此溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物（以薄層色層分析法 134 200948801 (DC)監控）。當反應完全進行後，將此反應混合物於減壓下加以完全濃縮，結果得到產物Α·08 (25.6毫莫耳，95%)之氫氣酸鹽。验建構基丧單元合成：4·(4_氟苯基(吡略接小基-乙氧基）-哌啶-1-羧酸三級-丁酯（4-(4·

Fluorphenyl)-4-(2-(pyrr〇lidin-l-yl-ethoxy)-piperidin-l-carbonsMure tert-butyl ester) (A-09)

第 1 陏段:於 0°C 下’將一由 N-boc-派啶酮(N-boc Piperidon)(10 公克’50.188毫莫耳)溶於四氫呋喃(1〇〇毫升)所組成之溶液加至一含 4-乱本基溴化鎂(4-Fluorophenylmagnesium bromid)(100.376 毫

莫耳，0.5M)之四氫呋喃溶液中。當完成添加步驟後，於室溫下攪拌此反應混合物16小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。然後加入飽和氯化銨水溶液使反應停止進行，接著加入乙酸乙酯稀釋此反應混合物，所形成之有機相依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將有機相於真空下加以濃縮，所得到之粗產物以管柱色層分析法(2%甲醇之二氣甲烷溶液)加以純化。產率：75.6%。第2隋段：將乾燥、被研磨成粉末之氫氧化鉀(1〇 44公克）、 18-冠-6(18-Krone-6)(9.855公克）及2-氯乙基吡咯烷氫氯酸鹽 (2-Chloroethylpyrrolidin hydrochlorid) (1.5 克當量)加至一由前階段取得之產物(11.0公克，37.288毫莫耳)之甲苯溶液(187毫升）中，將所產生之反應混合物於回流下加熱16小時。然後將此混合物冷 135 200948801 卻至25°C，接著以乙酸乙酯稀釋，所形成之有機相依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。在有機相於真空下被濃縮後’所得到之粗產物以管柱色層分析法(5%甲醇之二氯甲燒溶液)純化之。產率：58.15%。歴建構基礙軍元A-10之合成：4-(2-"比洛燒-1-基乙氧基）-4-[4-(二氟甲基）_苯基】_娘咬小叛酸三級丁箱（4_(2_ Py rrolidm-1 -yl-ethoxy)-4- [4-(trifluormethyl)-phenyl] -piperidin-1 -carbonsaure tert-butyl ester) (A-10)

第 1陏段:於 0°C 下，將一由 N-Boc-派淀輞(N-Boc Piperidon)( 10

公克’50.188毫莫耳)溶於四氫n夫喃（loo毫升)所組成之溶液加至一

含 4-三氟甲基-苯基溴化鎂(4_Trifluoromethyl-phenyl magnesium bromid)(100.376毫莫耳，0.5M)之四氫呋喃溶液中。當完成添加之步驟後，於室溫下攪拌此反應混合物16小時(以薄層色層分析法 PC)監控）。然後加入飽和氯化銨水溶液使反應停止進行，接著加入乙酸乙酯稀釋此反應混合物，所形成之有機相依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將有機相於真空下加以濃縮，所得到之粗產物以管柱色層分析法(2〇/〇甲醇之二氣甲烷溶液)加以純化。產率：54.8%。第2隋段：將乾燥、被研磨成粉末之氫氧化鉀(5 23公克）、18_ 冠-6(18-Krone-6)(4.94公克）及2-氯乙基吡咯烷氫氯酸鹽 (2-Chloroethyl pyrrolidin hydrochlorid) (1.5 克當量)加至一由前階 136 200948801 段取得之產物(6.45公克，ls.69毫莫耳)之甲苯溶液(μ毫升)中，將所產生之反應混合物於回流下加熱16小時。然後將此混合物冷卻至25c ’接著以乙酸乙自旨稀釋此混合物，卿成之有機相依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉乾燥去除其水分。在有機相於真空下被濃縮後，所得到之粗產物以管柱色層分析法 • (5%甲醇之一乳甲燒溶液)純化。產率：52%。胺·建構基磔單元之合成：咯埤丄竿旅淀-4-基】-吼唆二氳氣酸鹽（3 [4 (2 pyrr〇Udin l-yl-ethoxy)-piperidin-4-yl]-pyridill dihydrochlorid) (Α.Π) 將受Boc保護之胺Α-03 (1克當量，12.7毫莫耳)溶解於甲醇中，然後將此溶液冷卻至〇〇c。接著於此溫度下將乙醯氯 (ACetylchl〇rid)(5克當量’ 63.5毫莫耳)加至此溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反應混合物（以薄層色層分析法(DC)監控）。當反應完成後，將反應混合物於減壓下完全濃縮乾燥，結果得到產物A_n (14.0毫莫耳，110%)之氫氯酸鹽。

平行合成法方法A ❹ 第1階段：於〇°C下，將三氟乙酸(TFA)(20%二氯甲燒溶液， 5毫升/毫莫耳)加至受Boc保護之胺建構基礎單元(1克當量）中，然後將此反應混合物於25°C下攪拌3小時(以薄層色層分析法(DC) 監控）。當反應完成後，將溶劑小心移除，所得到之產物在無進一步被純化下直接被使用於下一步驟中。第2階段.將Ν-(3·二甲胺基丙基）_N，乙基-碳二亞胺 (EDCI)(1.0克當量）、1-輕基·1氫_苯並三^(H〇Bt)(〇 7克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)加至一由相對應之酸建構基礎單元 (〇·7克當量)溶於一氯甲燒(3亳升/毫莫耳)所組成之溶液中，並於 137 200948801 25°C下攪拌此反應混合物15分鐘。於另外一反應容器中，將去除Boc保護之胺建構基礎單元(1.0 克當量)溶於二氣甲烷(2毫升/毫莫耳)中，並於冰浴中冷卻，然後加入二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量)。將此混合物加至酸建構基礎單元之混合液中。於25°C下攪拌此反應混合物16小時，然後以二氣甲烷稀釋之。所產生之有機相依序以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉水溶液洗滌，最後有機相以硫酸鈉乾燥去除其水分。所得到之粗產物以Biotage平行純化系統加以純化。，

方法B 將N-(3·二甲胺基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1克當量）、❿ 1-羥基-1氫-苯並三唑（HOBt)(0.7克當量）及二異丙基乙胺 (DIPEA)(2克當量)加至一由相對應之酸建構基礎單元(〇 7克當量）溶於二氣甲烷(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，然後於25«>c下攪拌此反應混合物15分鐘。於此混合物中，加入由相對應之胺建構基礎單兀(1克當量)溶於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳)之溶液，並於25 C下攪拌此反應混合物16小時，然後以二氣甲烷稀釋之。所產生之有機相依細氯化銨水溶液、碰賊水缝及氯絲水溶液洗務’最後有機相以硫酸賊燥去除其水分。所制之粗絲以❹ Biotage平行純化系統加以純化。於下表中所列舉之範例化合物，其係利用上逑之平行合成方法而製備’特別依照其等之分子量進行分析^各種被使用作為合成之万法騎電儒冑_譜_姻)制狀分子替理於下袅Φ。 138 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 10 A 1-(4-(2-( 淀·1_ 基）乙乳基）-4-( 0比咬-3-基）派淀-1-基)-2_(1-(3-(三氣甲基)苯績酿基)派淀-2-基）乙嗣 622.3 11 A Ν-(3-氧-1 -苯基-3-(4-(2-(哌啶 -1-基）乙氧基)-4-(»比啶-3-基）派淀-1-基）丙基)秦-2-橫酿胺 626.3 12 B 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續醯基）哌啶-2-基）-1-(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基)_4-(°比咬_3·基)派淀 -1-基）丙-1-酮 644.3 13 A 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）淀-2_ 基）-1-(4-(2-(淀-1 _ 基）乙乳基)-4-(11比淀-3-基)旅淀 -1-基）丙-1-酮 630.3 14 A 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基1 _(4_(2·(旅淀-1 -基）乙乳基)-4-(α比症_3_基）旅淀-1-基）乙酮 642.4 15 A 4-甲氧基-Ν,2,6-三甲基 -Ν-(2-(2-氧-2-(4-(2-(哌啶-1-基）乙乳基)-4-(吼淀-3-基)旅淀 -1-基）乙氧基）乙基)苯績酿胺 602.3 139 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 16 A 2-((1-(3,4-二氯磺醯基)-1，2,3, 4-四氫喹淋-2-基）甲氧基）_1·(4·(2-(哌啶-1-基）乙氧基)_4-(吡啶-3-基）哌啶-1-基）乙酮 700.2 17 B 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二曱苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）-1-(4-(3-(旅淀-1 -基）丙戰基)_4-(吼啶-3-基）哌啶-1-基）乙酮 656.4 18 B 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基 -Ν-(2-(2-氧-2-(4-(3-(哌啶-1- 基）丙乳基比淀-3-基)略淀 -1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 616.3 19 B 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1,2, 3,4·四氫喹啉-2-基）甲氧基）_1_(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基)_4_( 0比淀·3 -基）略·淀_1 -基）乙酮 714.2 20 B 2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)_ 1 _(4-(吼啶-3 -基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙酮 628.3 140 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 21 B 4-甲氧基-N，2,6-三甲基 -N-(2-(2-氧-2-(4-( »比啶-3-基）-4-(2-( 0比略燒-1-基）乙乳基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 588.3 22 B 1-(4-(0 比淀-3-基)-4-(2-(0 比咯燒 -1-基）乙乳基）旅淀-1-基)_2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 608.3 23 B 1-(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）-4-( ϋ比淀-3-基）旅淀-1_ 基)-2-(1-(3-(二氣甲基)苯續酿基)娘淀-2-基）乙銅 636.3 24 B 2-(( 1 -(3，4-二氯苯磺醯基)-1，2, 3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)_ 1 _(4-(吼啶-3 -基)-4-(2-( »比洛燒-1-基）乙乳基)派症-1-基）乙酮 686.2 25 B 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基） 'ίέ -2-基）-1_(4-( σ比 -3-基）-4-(2-( 0比洛燒-1-基）乙乳基)!5^淀-1 -基）丙-1-銅 616.3 141 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 26 B N-(3-氧-1 -苯基-3-(4-(吡啶-3-基）-4-(2-( »比咯烷-1-基）乙氧基)派淀-1-基）丙基）秦-2-績酿胺 612.3 27 B Ν·(3·乳-1 _ 私基-3-(4-(3-(11^ 淀 -1-基）丙乳基)-4-(。比淀·3-基）派淀-1-基）丙基)秦-2-績酿胺 640.3 28 B 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)·1-(4_(2·(4·甲基旅嗓-1_基）乙乳基)·4-(ϋ比淀-3-基)旅淀-1-基）乙酮 657.4 29 B 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基 -Ν·(2-(2-(4-(2-(4-甲基》底嗪-1 - 基）乙乳基比淀_3_基)派淀 -1-基)-2-乳乙乳基）乙基）苯績醯胺 617.3 30 B 1 -(4-(2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙氧基）-4-( β比咬-3 -基）派淀-1_ 基)-2-(1-(3-(二氣甲基)苯績酿基)哌啶-2-基）乙酮 637.3 142 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 31 B 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1 -(4-(2-(4-甲基哌嗓_ 1 -基）乙乳基）_4-(11比淀-3 _ 基)嘛^淀_1 -基）丙-1 -嗣 645.3 32 B N-(3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙乳基)-4_(°比淀-3-基)嘛^喊·1_ 基)_3-乳-1-本丙基）秦-2-績酿胺 641.3 33 B 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(3·(4-甲基哌嗪-1-基）丙乳基)-4-(0比淀_3_基)派淀-1_ 基）乙酮 671.4 34 B 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基 -Ν-(2-(2-(4·(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶 -1-基)-2-乳乙氧基）乙基）苯績醯胺 631.3 35 B ^(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）-4·(吡啶-3-基）哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 651.3 143 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 36 B 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1 -(4-(3 -(4-甲基哌唤-1 -基）丙乳基）-4-( °比淀-3 _ 基)略^淀-1 -基）丙-1-嗣 659.3 37 B 2-((1 -(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2, 3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)_1_(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙乳基)_4·(β比淀-3-基)派淀-1_ 基）乙酮 729.3 38 B 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1， 2,3,4_四氫喹啉-2-基）甲氧基)_ 1 -(4-(2-(4-甲基哌嗪-1 -基）乙氧基比淀_3-基)派淀基）乙酮 715.2 39 B N-(3-(4-(3-(4-甲基派嗪-1-基）丙氧基)-4-(11比淀-3-基)派淀-1-基)-3-戰-1-苯丙基）秦-2-續趨胺 655.3 40 B 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)_ 1 _(4-(比啶-3 _ 基）-4-(3 -("比洛娱i-Ι-基）丙氧基)略淀-1 -基）乙酮 642.4 144 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 41 B 4·甲氧基-N，2,6-三甲基 -N-(2-(2-氧-2-(4-(吡啶-3-基）-4-(3-(11比洛燒-1-基）丙乳基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 602.3 42 B 1 -(4_(π比淀-3-基)·4_(3_(σ比鳴"燒 •1-基）丙乳基）略淀-1_ 基)·2-(1·(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 622.3 43 B 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯磺醯基）派淀-2_基）_1-(4_( Π比淀-3-基）-4-(3-( °比洛燒-1-基）丙乳基)略^淀-1-基）丙-1 -酿1 630.3 44 B Ν·(3-氧-1 -苯基-3_(4-(吡啶 _3-基）·4·(3·(σ比哈燒_1·基）丙氧基)派淀·1-基）丙基）蔡-2-績酿胺 626.3 45 B 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2, 3,4·四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1 -(4-( »比啶 J -基）-4-(3-(»比洛燒-1-基）丙氧基)旅淀-1-基）乙酮 700.2 145 200948801 範例方法名稱質量(ESI-MS) 46 A 1-(4-(2-( 〇辰淀_1_基）乙氧基）-4-( D比淀_3_基）β辰淀_ι_ 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯績酿基)哌啶-2-基）乙酮 622.3 範例乸至1M之平杆令 0 1 ΟΗ Parallelsynthese ---- Η Ρϊ2· R /^N R2’ _ | R2 (A) r2 (S) (Bsp) 圈1 :範例64至131之平行合成依據上圖，酸建構基礎單元(S)以平行合成方式與胺(A)反應生成諸範例化合物(Bsp)。產物及試劑、建構基礎單元及方法間之相關性可由下列所示之合成基礎物質表中取得。由平行合成法所製得之粗產物先經由HPLC_MS進行分析，然 & 後再經由逆相HPLC-MS進行純化。產物之鑑別係由分析性之 HPLC-MS測量所證明。高效能液相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)公析之設備及古法：平行合成方法：高效能液相層析儀(HPLC) : Waters Alliance 2795 with PDA Waters 2996 ;質量光譜儀：ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor ;管柱：Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 μιη ;管柱溫度：40°C，沖提液A :純水+ 〇.l。/。甲酸；沖提液b : 甲醇+0.1%甲酸；梯度：於2.3分鐘内由〇 o/oB至100% B，100% B 維持0.4分鐘，於0.01分鐘内由100 % B至〇〇/0 b，〇〇/〇 b維持〇 8 146 200948801 分鐘；流速：1·〇毫升/分鐘；離子化：ES+，25V ;組成：100 μι/ 分鐘 70% 甲醇 + 0.2% 甲酸；UV : 200-400 nm。高效能液相層析-質景光譜儀(HPLC-MS)純化之設備及方法：製備型幫浦：Waters 2525 ;組成幫浦：Waters515 ;輔助偵測器：Waters DAD 2487;質量光譜儀偵測器：Waters Micromass ZQ ; 注入器/部分分液收集器：Waters Sample Manager 2767 ;梯度：開始時：60%水40%甲醇—12至14.5分鐘：0%水100%甲醇— ’ 14.5至15分鐘：60%水40%甲醇；流速：35毫升/分鐘；管柱：

Macherey-Nagel，C18Gravity，100x21 mm, 5μ。各範例皆係利用些 ® 微修改此方法而分離。平行合成範例化合物64-131 :方法1 : 將一由 1，1’-幾基二咪峻(Ι,Γ-Carbonyldiimidazol) (150μΜ)溶於1毫升二氯甲烷所組成之溶液加至一由酸(S) (100μΜ)溶於1毫升二氣甲烷所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌 1.5小時。接著加入一由胺(Α) (150μΜ)及Httnigs驗(500μΜ)溶於1 毫升二氣甲燒所組成之溶液。將此反應混合物於室溫下搖盪18小時’然後將其濃縮。溶劑之移除係於減壓下於真空離心機(麻牌：〇 GeneVac)中進行。最後之純化係由高效能液相層析_質量光譜儀 (HPLC-MS)完成。最後之分析則係由液相層析-質量光譜儀(LC_MS) 完成。土行合成範例化合物64-131 ··方法2 :

TFA *A-Boc - DCM

A TFA (S)

Rohprodukt (») EDCI, HOBt DIPEA (ii) (i):於0°C下，將20%三氟乙酸(TFA)溶於二氯甲燒(10毫升/ 莫耳)之溶液加至受Boc保護之胺建構基礎單元(*A_Boc;丨克當量) 147 200948801 中，然後將所得到之反應混合物於25°C下攪拌4小時(以薄層色層分析法(DC)監控）。溶劑被完全蒸發及乾燥，以移除三氟乙酸之蹤跡。殘留物被直接使用於下一步驟作為合成用之物質庫。 ⑼：將N-(3·二甲胺基丙基)-N’_乙基碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量）、1-羥基-1氫-苯並三唑(HOBt)(l克當量)及二異丙基乙胺 (DIPEA)(2.5克當量)加至一由酸建構基礎單元(S，〗克當量)溶於二氯甲烷(3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，並於25°C下攪拌此生成

之反應混合物15分鐘。於另外一反應容器中，將去除B〇c保護之胺建構基礎單元(ATFA’1.5克當量)溶於二氯甲燒(1毫升/毫莫耳) 中，並於冰浴中冷卻，然後加入二異丙基乙胺(DIPEA)(4克當量）。將此溶液加至反應混合液中。於25t下攪拌此反應混合物16小時，然後以二氯甲烷稀釋之。所產生之有機相依序以氣化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，最後再以硫酸鈉乾燥去除其水分。當有機相於真空下被濃縮之後，所得到各範例化合物之粗產物以Biotage平行純化系統加以純化。

1- [4-(4·氟苯基）-4-(2-"比哈垸> -1-基乙氧基）·旅啶_1_ 基]-2-[[1-[(4-曱氧基 _2,6-二甲基-苯基)橫醯基]-旅淀-2-基]甲氧基]-乙酮（64) 2- [[1 -[(4-甲氧基·2,6-二甲基 _ 苯基)確醯基]-派咬-2-基]-甲氧基]-1-[4·(2-η比咯燒小基-乙氧基)_4_[4_(三氟曱基)-苯基]_派淀基]-乙嗣（65) (S-03) (S-03) (Α-09) (Α-10)

148 200948801 範例名稱酸(S) 胺(Α) 方法 66 N-環丙基-N-[2-[2-[4-[4-氟苯基]-4-[2- 0比洛燒-1-基-乙乳基]-哌啶-1-基]_2_氧-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺醯胺（66) (S-28) (Α-09) 2 67 N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2[2-氧-2-[4·(2-«比咯烷 -1-基-乙氧基）-4-[4-(三氟甲基）-本基]-派淀-1-基]•乙戰基]·乙基]-苯磺醯胺（67) (S-28) (Α-10) 2 68 2-[[1-[(2-氯-6-甲苯基)磺醯基] 哌啶-2-基]甲氧基]-1 -[4-(4-氟本基）-4-(2-Π比洛燒-1 -基-乙乳基)哌啶-1-基]乙酮（68) (S-29) (Α-09) 2 69 2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]_甲氧基]_1_[4_(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮（69) (S-29) (Α-10) 2 70 2-氯-Ν-環丙基-Ν-[2-[2-[4-(4-氣苯基)-4-(2-0比咯燒-1-基-乙乳基）-娘淀-1-基]-2-乳-乙乳基]-乙基]-6-甲基-苯續酿胺 (70) (S-30) (Α-09) 2 149 200948801 範例名稱酸(S) 胺(Α) 方法 71 2-氯-N-環丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(2-吡嘻烷-1 -基-乙氧基）-4-[4-(三氟甲基）-苯基]•派淀-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯磺醯胺（71) (S-30) (Α-10) 2 72 1-[4_(4-氣苯基）·4·(2_ °比洛燒 -1-基-乙乳基）-旅淀-1·* 基]-2-[1·[[3_(三氟甲基）苯基] 續酿基]-派淀-2-基]-乙綱(72) (S-31) (Α-09) 2 73 l-[4-(2- ntb 略燒1 -1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-2-[1·[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-乙酮 (73) (S-31) (Α-10) 2 74 3_[1_[(4_氯-2, 5-二甲基苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-β比略燒-1 -基-乙乳基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮（74) (S-32) (Α-09) 2 75 3-[1-[(4-氣-2,5-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吼洛娱*·1-基-乙氧基)·4· [4-(二氣甲基)-苯基]-旅淀-1-基]-丙-1-酮（75) (S-32) (Α-10) 2 200948801 範例名稱酸⑻ 胺(Α) 方法 76 N-[3-[4_(4-氟苯基)-4_(2_«比咯燒·1-基·乙乳基）-旅淀_1_ 基]-3-氧-1-苯基-丙基]-萘-2-磺醯胺（76) (S-33) (Α-09) 2 77 Ν-[3-氧-1 -苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙基]-萘-2-磺醯胺（77) (S-33) (Α-10) 2 78 1-[4-(4-氣苯基）-4-(2-11比洛燒 -1-基乙氧基）-旅咬基]-4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]_ 丁-1-酮（78) (S-20) (Α-09) 2 79 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）確酿基]-旅淀-2-基]-1· [4-(2- 口比略燒-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]_哌啶-1-基]•丁-1-酮（79) (S-20) (Α-10) 2 80 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-[2-[2-氧-2-[4- 比症-3-基-4-(2-吡咯垸-1-基-乙氧基)-旅啶-1_ 基]-乙氧基]-乙基]-苯磺縫胺 (8〇) _ (S-05) (A-11) 1 151 200948801 範例名稱酸(S) 胺(Α) 方法 81 Ν-[2-[2-[4-[3-氟苯基 H-[2- 口比咯烷-1-基-乙氧基]-0辰啶小基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-4·甲氧基-Ν，2,6-三甲基-苯磺醯胺 (81) (S-05) (Α-07) 1 82 2·[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 - [4- β比 -3 -基 _4_(2_ ®比略燒-1-基-乙氧基)-«辰淀-1-基]乙酮（82) (S-03) (A-11) 1 83 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吼咯烷 _1_基乙氧基）-派淀-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]-甲氧基]-乙酮（83) (S-03) (Α-07) 1 84 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 -[4-0比淀-4-基-4-(2-β比咯燒-1-基-乙氧基)-痕淀-1-基]_ 乙酮（84) (S-03) (Α-08) 1 85 4-[ 1 -[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-症-2-基]-1-[4-(3-氣苯基）-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-娘·淀-1-基]-丁-1-嗣（85) (S-18) (Α-07) 1 ❹ Ο 152 200948801 範例名稱酸⑻ 胺(Α) 方法 86 H4-(3-氟苯基）-4-(2-吼咯烷 -1-基-乙氣基）-派咬-1-基]·4·[Η[2·(三氟甲基)-笨基] 確酸基]-旅淀·2·基]•丁-1-嗣 (86) (S-19) (Α-07) 1 87 4-[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4_ 0比喊-3-基-4-(2_ ®比燒-1 -基_ 乙氧基）-哌啶-1-基]-丁-1-酮 (87) (S-20) (Α-11) 1 88 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）續酿基]-派淀-2-基]-1-[4-0比淀-3-基-4-(2-d比咯燒-1-基-乙乳基）·够途-1 -基]丁_ 1_嗣 (88) (S-20) (A-11) 1 89 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-啦咯烷 -1-基-乙氧基）-旅症-1-基]-4-[H(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續酿基]-旅淀-2-基]-丁-1-酮（89) (S-20) (Α-07) 1 90 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-l-[4-0比淀-4-基-4·(2- ^比洛燒^1-基-乙氧基）-0辰啶-1-基]-丁-1-酮 (90) __ (S-20) (Α-08) 1 153 200948801 範例名稱酸(S) 胺(Α) 方法 91 4-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-l-[4-0比淀-4-基-4-(2-"比咯燒<-1-基_ 乙氧基）-哌啶-1-基]-丁-1-酮 (91) (S-20) (Α-08) 1 92 4-[1-(萘-1-基磺醯基)-哌啶-2-基]-1 -[4-吡啶-3_基-4-(2-吡咯境-1-基-乙乳基)-旅淀-1-基]_ 丁-1-酮（92) (S-21) (A-11) 1 93 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吡咯烷 -1-基·乙乳基）-派症-1· 基]_4-[1·(茶·1_基續酿基）-0辰淀-2-基]丁-1-嗣（93) (S-21) (Α-07) 1 94 4-[1-(蔡-I-基績酿基)-派淀-2-基]-1-[4-*比淀-4-基-4-(2-1^ 咯娱*-1-基-乙氧基)-旅淀-1-基]-丁-1-酮（94) (S-21) (Α-08) 1 95 4-[1-(蔡-2-基績酿基)-派淀_2_ 基]-1 -[4-"比岐-3-基-4-(2- *比格娱*_1-基-乙乳基)-旅咬-1-基]· 丁-1-酮（95) (S-22) (A-H) 1 96 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-"比洛燒 -1-基-乙氧基）-派咬_1_ 基]-4·[1-(萘-2-基橫醯基)_派啶-2-基]-丁-1-酮（96) (S-22) (Α-07) 1 154 200948801 範例名稱酸(S) 胺(A) 方法 98 4·甲氧基-2,6-二甲基-N-[2_[2-乳-2-[4- *比咬-3-基-4-(2- ^比鳴" 燒-1-基-乙氧基)-派淀-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基·苯磺醯胺（98) (S-15) (A-11) 1 99 N-[2-[2-[4-[3-氟苯基]_4-[2_«»比咯烷-1-基-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-乳-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基_2,6-二甲基-N-苯基-苯磺醯胺（99) (S-15) (A-07) 1 100 4_ 甲氧基-2,6-二甲基-N- [2-[2-氧4 胃2-[4- ^比 -4-基-4_(2- 0比咯燒-1-基-乙氧基)-旅咬-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-磺醯胺 (100) (S-15) (A-08) 1 101 2-[[H(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確酿基]-1，2,3,4·四氮-喧啉-2-基]-甲氧基]小[4-«比啶-3-基-4-(2-*Tt略燒-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]•乙酮（101) (S-17) (A-11) 1 102 1_[4-(3-氣苯基）-4-(2- 0比咯燒 -1-基-乙氧基）-派症-1-基]-2-[[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-笨基)橫酿基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-基]_甲氧基]-乙酮 (102) (S-17) (A-07) 1 155 200948801 範例名稱酸(S) 胺(Α) 方法 103 2_[[l-[(4-甲氧基 _2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹淋-2-基]甲乳基]-1-[4-1•比淀-4. 基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-旅淀-1-基]-乙嗣（103) (S-17) (Α-08) 1 104 N-二苯甲基-N-[2-[2-氧-2·[4-11 比症-3-基-4_(2-11 比鳴^ -1 -基_ 乙乳基)-旅淀-1-基]-乙乳基]_ 乙基]-甲磺醯胺（104) (S-23) (A-11) 1 105 Ν-二苯甲基-Ν-[2-[2-[4-[3-氟苯基]-4·- [2·β比略娱^ -1 -基-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-甲磺醯胺（105) (S-23) (Α-07) 1 106 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4·二氫-2Η-[I，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-<*比淀-3-基-4-(2_β比略· 燒-1-基-乙乳基）-旅淀-1-基]_ 乙酮（106) (S-24) (Α-11) 1 107 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2- Β比洛娱* -1-基-乙氧基）-派< -1-基]-2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫 _2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮（107) (S-24) (Α-07) 1 200948801

❹ 範例名稱酸(s) 胺(A) 方法 108 2_[[4-[(4-甲氧基·2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-3,4-二氫 -2Η-[1，4]苯並噁嗪_3-基]-甲氧基]-1 -[4-π比咬-4-基-4-(2-11比鳴· 燒-l-基-乙氧基)-派淀-1-基]_ 乙酮（108) (S-24) (A-08) 1 109 2-[[4-[(2-氯-6-甲基苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1,4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮（109) (S-26) (A-07) 1 110 1-[4·吡啶-3-基-4_(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）-派啶-卜基]-2-[4-[[2-(三氟甲基)-苯基] 磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮 (110) (S-27) (A-11) 1 111 ^[4-(3-氟苯基）-4-(2-"比咯烷 •1-基-乙乳基）-略淀-1-基]_2-[[4-[[2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-3,4-二氳-2Η-[ 1，4] 苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮 __ (S-27) (A-07) 1 157 200948801 範例名稱酸⑻ 胺(A) 方法 112 1-[4-0 比淀-4-基-4-(2-0 比洛燒-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-3,4-二氫-2H- [ 1，4] 苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮 (112) (S-27) (A-08) 1 113 4-甲氧基-N，2,3,6_四甲基 -N-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-3-基 -4-(2-0比略燒^1-基-乙氧基)-略· 啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺（113) (S-07) (A-11) 1 114 Ν-[2-[2·[4-[3-氟苯基]-4-[2· 口比洛燒*- I-基-乙乳基]-派淀_ 1 _ 基]-2-氧-乙乳基]-乙基]-4-甲氧基_Ν，2,3,6_四甲基_苯磺醯胺（114) (S-07) (A-07) 1 115 4-甲氧基-Ν，2,3,6-四甲基 -Ν-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-4-基 -4-(2-®比略燒-1-基-乙戰基)-派啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺（115) (S-07) (A-08) 1 116 1 - [4--3 -基-4-(2-°比略* -1-基·乙乳基）-旅淀-1· 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基）-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮（116) (S-10) (A-11) 1 200948801 範例名稱酸(S) 胺(A) 方法 117 1-[4-°比症-3-基-4-(2-0比略燒-1_ 基-乙氧基）-娘淀-1-基]_2-[[1-[[2-(三氟甲基）-笨基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮（117) (S-10) (A-11) 1 118 1-[4_(3-氟苯基）-4-(2- ”比略燒 -1_基-乙氣基）-旅淀-1_ 基]·2-[[1-[[2-(三氟甲基）-苯基]橫酿基]-旅淀-2_基]-甲氧基]-乙酮（118) (S-10) (A-07) 1 119 3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續酿基]-旅症-2-基]-甲氧基]-1 _[4- σ比咬-3-基-4-(2- D比咯燒-1-基-乙氧基)-旅咬-1-基]_ 丙 _1·酮（119) (S-11) (A-11) 1 120 3-[[1-[(4_ 甲氧基 _2,6_ 二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1 -[4-0比淀-3-基-4-(2- °tb 咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮（120) (S-11) (A-11) 1 121 1_[4-(3-氟苯基）-4-(2-吼咯烷 -1·基-乙氧基）-哌啶-卜基]-3-[[H(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確酿基]-派症-2-基]_ 甲氧基]-丙-1-酮（121) (S-11) (A-07) 1 159 200948801 範例名稱酸(S) 胺(A) 方法 122 l-[4-(3-氟苯基）-4-(2-咐•洛燒 -1-基-乙乳基）-派淀-1-基]-3-[[1-[(4_ 甲氧基-2,6·二甲基-苯基)績酿基]-旅咬-2-基]_ 甲氧基]-丙-1-酮（122) (S-11) (A-07) 1 123 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基)績酿基]-旅淀-2-基]-乙氧基]_ 1 -[4-«比啶-3-基-4-(2_«比洛娱*-1·基-乙氧基）-旅淀-1-基]-乙酮（123) (S-12) (A-11) 1 124 2-[2-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 _苯基)績龜基]•旅淀-2_基]-乙乳基]-1 -[4_比咬-3-基-4-(2-0比洛-1-基-乙氧基）-旅淀基]-乙酮（124) (S-12) (A-11) 1 125 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吼咯烷 -1-基-乙乳基）-旅淀-1_ 基]-2-[2-[l-[(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮（125) (S-12) (A-07) 1 126 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-"比咯烷 -1-基-乙乳基）-旅淀-1-基]-2-[2-[l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮（126) (S-12) (A-07) 1 200948801 Ο ❹ 範例名稱酸⑼ 胺(Α) 方法 127 Ν-[4-[4_(3-氟苯基)-4-(2-"比格娱《 -1-基-乙氧基）旅咬_1_ 基]-4-氧-丁基]-Ν-甲基-3-(三氟甲基)-苯磺醯胺（127) (S-13) (Α-07) 1 128 2-[4-[(2,4-二氯苯基）磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁嗪-3-基]-1 -[4-(3-氟苯基)-4-(2-0比略燒-1-基-乙氧基)-略症-1-基]-乙酮（128) (S-14) (Α-07) 1 129 2·[[1·(萘-2-基續酿基)-1，2,3, 4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1 -[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯燒_1_基-乙乳基)-派淀-1-基]_ 乙酮（129) (S-16) (A-11) 1 130 2_[[1_(茶-2-基橫酿基)-1，2,3,4_ 四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]-1 -[4-11 比淀-3-基-4-(2-β比洛燒1-1-基-乙氧基)-β底淀-1-基]_ 乙酮（130) (S-16) (A-11) 1 131 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2-吡咯烷 -1-基-乙氧基）-娘淀-1-基]-2-[[1-(萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫-喹啉-2-基]-甲氧基]乙酮（131) (S-16) (Α-07) 1 161 200948801範例64至131之分析數據：範例被债測到之 ίΜ+1 滯留時間 [分鐘】 64 646.3 2.97 65 696.2 3.07 66 632.4 2.94 67 682.4 3.02 68 636.4 2.97 69 686.4 3.06 70 622.2 2.94 71 672.3 3.05 72 626.2 3 73 676.2 3.06 74 634.3 3.12 75 684.5 3.23 76 630.3 2.99 77 680.4 3.07 78 644.3 3.02 79 694.6 3.09 80 589.4 1.25 81 606.4 1.52 82 629.4 1.35 83 646.4 1.58 84 629.4 1.33 範例被偵測到之滯留時間 ίΜ+1 【分鐘】 98 651.4 1.4 99 668.4 1.65 100 651.4 1.37 101 677.5 1.44 102 694.4 1.7 103 677.5 1.43 104 621.4 1.34 105 638.4 1.61 106 679.4 1.46 107 696.4 1.67 108 679.4 1.43 109 686.3 1.67 110 589.4 1.43 111 706.4 1.67 112 689.4 1.4 113 603.4 1.33 114 620.4 1.57 115 603.4 1.3 116 639.4 1.31 117 639.4 1.32 118 656.3 1.58 119 643.4 1.36 162 200948801 85 634.3 H 1.65 86 654.4 _ 1.63 87 627.4 1.41 88 627.4 1.41 89 644.4 1.64 90 627.4 I 1.38 91 627.4 1.39 92 619.4 1.42 93 636.4 1.66 94 619.4 1.41 95 619.4 1.44 96 636.4 1.68 120 685.5 1.38 121 660.4 1.6 122 660.4 1.6 123 643.4 1.35 124 643.4 1.34 125 660.4 1.59 126 660,3 1.58 127 600.2 1.56 128 676.2 1.69 129 669.3 1.44 130 669.3 1.43 131 686.3 1.65 個別物質習知技藝者理解’下文中於合成個別物質上所使用之酸及胺建構基礎物質亦可以類似方式被使用於上述之平行合成。所使用試劑之當量、溶劑用量、反應溫度及反應時間可於不 © 同之反應試驗，其依據相同方法進行，稍做改變。製備及純化方法可選擇性地做適當調整以適合諸化合物特殊之性質。個別物質之分析方法： •高效能该相層析-質量光譜儀(HPLC-MS)分析之材料及古法：_ 效能液相層析儀（HPLC) : Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998 ;質量光譜儀：Micromass Quattro Micro™ API ; 管柱：Waters Atlantis® T3，3 μιη，100 A，2.1 x 30 mm ;管柱溫度：40°C ;沖提液A:純水+0.1%甲酸；沖提液B:乙腈+0.1% 甲酸；梯度：於8.8分鐘内由〇% B至100% B，100% B維持 163 200948801 0.4分鐘，於0.01分鐘内由100% B至0% B，0% B維持0.8 分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；離子化：ES+，25 V ;組成：100 μι/ 分鐘 70% 甲醇+0.2% 甲酸；UV : 200-400 nm。經由3_(4-(2-(吡咯烷-1-基）已氳某)哌啶-4-基)吡啶二氳氪酸鹽 (3-(4-r2-^Pvrr〇Hdin-l -vncthoxv^piperidin-4-vnpvridin Dihvdrochlorid)丨胺D1及各種淼酸結合之方式數備範例化合物：

方法1 範例1 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基) 甲氧基)-1-(4-(吼啶-3-基)-4-(2-(咏咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙 _((S)_2-((l-(4-Methoxy_2,6-dimetliylplieiiylsulfonyl)_l，2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)methoxy)-l-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-( pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl)ethanon) 將 1，Γ-羰基二咪峻(l，l’-Carbonyldiimidazol)(49 亳克，0.3 毫莫耳)及(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉 -2-基）甲氧基）乙酸（（8)-2-((1- (4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2- yl)methoxy)essigsaure)[酸 A] (120 毫克，0.286 毫莫耳)於惰性氣體下溶解於二氯甲烷(4毫升）中，然後於室溫下攪拌30分鐘。將溶解於二氣甲烷(4毫升)及三乙胺(63毫克，0.629毫莫耳）中之 3- (4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-4-基）吡啶二氫氣酸鹽 200948801 (3-(4-(2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid)[胺D](l〇〇毫克，0.286毫莫耳)加至此溶液中，然後於室溫下攪拌此反應混合物15小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升)及二氣甲燒(20毫升)加入此混合物中，於兩相分離後，水相以二氯甲烷(2x20毫升)萃取。合併之有機相以飽和氣化鈉水溶液 (20毫升)洗滌，接著以硫酸鎂乾燥除去水分，最後將有機相於減壓下濃縮至乾燥’所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠)(乙酸乙酯/甲醇/氨(25%水溶液)300/ 150/丨)加以純化。產率：130毫克，67%，黃色，樹脂。質量光譜’留滯時間(Rt) = 2.9分鐘，m/z = 677.1[MH]+ 下表所列舉之諸範例化合物係由3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基) 旅淀-4-基)吼咬二氳氯酸鹽[胺D]依據範例1所述之方法與相對應之酸建構基礎單元相互反應製備而得。

範例號碼羧酸 <rco2h> 基礎單元）產率 (%) HPLC-MS 2 4-^(4-甲氧基 _2,6·二甲苯續酶基]u底咬_2_ 基]丁酸[酸Β] 68 MS, Rt = 2.7 分鐘， m/z= 627.1 [MH]+ 4 2-(2-(Ν-二甲苯基 _2, 4_二氯苯基-確醯胺乙酸[酸 G1 82 MS，Rt = 3.6 分鐘， m/z= 751.1 [MH]+ 5 2-(2-(4-甲氧基_2,6_二甲基-Ν-(η比咬_3_基甲基）苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸丨酸Τ1 91 MS, Rt = 2.0 分鐘， m/z= 666.1 [MH]+ --J 165 200948801 6 2-(2-(N-二甲苯基-4- 65 MS，Rt = 3.4 分鐘，甲氧基-2,6-二曱苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 [酸H] m/z= 741.1 [MH]+ 方法2 範例3 N-環丙基-4_甲氧基-2,6-二甲基-Ν-(2-(2·氧-2-(4-吡啶-3-基)-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-ox〇-2-(4-( pyridin-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl)ethoxy) ethyl)benzolsulfonamid) 將2-(2-N_環丙基_4_甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺基)乙氧基）乙酸 (2-(2-N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido) e1;hoxy)essigsaure)[酸 C](150 毫克，0.42 毫莫耳）、〇-(1Η-苯並三吐 -1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲四氟硼酸酯 (0-( 1 H-Benzotriazol-1 -yl)-N, Ν, Ν’， Ns -tetramethy luronium tetrafluorborat)(135毫克’ 0.42毫莫耳)及1-巍基苯並三吃水合物 (l-Hydroxybenzotriazolhydrat)(57 毫克，0.42 毫莫耳)於惰性氣體下 © 加入四氫呋喃（10毫升）中，然後於室溫下攪拌30分鐘。接著於此混合物中加入·由3-(4-(2-(1•比咯燒-l-基）乙乳基)旅咬-4-基)*比咬二氫氣酸鹽（3-(4-(2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-4-yl) pyridin

Dihydrochlorid)[胺D](146毫克，0.42毫莫耳)及N-乙基-二異丙胺 (N-Ethyl_diisopropylamin) (81 毫克，0.63 毫莫耳)溶於四氫u夫喃(5 毫升)所組成之溶液，然後檀拌此混合物3天。於真空下將四氫吱喃移除，將殘留物重新溶解於乙酸乙酯(50毫升)及飽和碳酸氫納水溶液(20毫升），接著將兩相分離。水相以乙酸乙酯(2x50毫升） 166 200948801 萃取’合#之有機相以飽和氯⑽水溶液(5〇毫升)洗滌，接著以硫酸鎂乾燥除去水分，最後將有_於真空下濃縮至乾燥。所得到之粗產物以管柱色屠分析法⑼膠)(乙酸乙酿/二氯甲燒/甲醇/氨 (25%水溶液)300/ 100/ 50/ 1)加以純化。&丙酮與乙鍵组成之溶液中以3克當量氯化氫（乙醚溶液2莫耳/公升)沉澱出氫氯酸鹽。 • 產率：120毫克’ 43%，白色，微細結晶。質里光譜’留滞時間(Rt) = 2.5分鐘，m/z = 615.2[mh]+。下表所列舉之諸範例化合物係由3-(4_(2-(ι»比哈燒_1_基)乙氧基) 哌啶-4-基)吡啶二氫氯酸鹽[胺D]依據範例3所述之方法與相對應 ® 之酸建構基礎單元相互反應製備而得。範例號碼羧酸(rco2h) (酸建構基礎單元）產率 (%) 氣化氳沉激 HPLC-MS 7 2-(2-(2,4-二氣-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基）苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸[酸J] 67 無 MS, Rt = 3.3 分鐘，m/z= 701.1 [MH]+ 方法3 範例46 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢基)哌啶-2-基）甲氧基)-l-(4-(°tb咬-3·基)-4-(2-(0¾洛燒-1-基）乙氧基)旅淀-1-基）乙明氣氣酸鹽（(S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimetliylplieiiylsulfonyl) piperidin-2-yl)methoxy)-l-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl) ethoxy)piperidin-l-yl)ethaon Hydrochlorid) 將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基)乙 167 200948801 酸((S)-2-((l_(4-Me1;hoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsaure)[酸D](l克當量)溶解於二氯甲燒(5毫升/毫莫耳）中，然後加以冷卻，並於〇°C下將二異丙基乙胺 (Diisopropylethylamin)(2.5克當量）、1-幾基苯並三吐水合物 (1-Hydroxybenzotriazol Hydrat)(l 克當量）及 N-(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加入此溶液中。將冰浴移開，並使該反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。再度冷卻此反應混合物，然後於0°C下將3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-4-基)吡喊(3-(4_(2-(PyiT〇lidin-1 -yl)ethoxy)piperidin，4-yl)pyridin)[胺 D]( 1.2 克當量)加至該混合物中。將冰浴移開，並於室溫下攪拌16小時。以二氣甲烷稀釋此混合物，繼而以飽和之氯化銨水溶液、飽和之氣化鈉水溶液及飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，然後再以飽和之氯化鈉水溶液洗滌之。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分’繼而將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(矽膠)以2%甲醇之二氯甲烷溶液加以純化，氮氯酸鹽係由二鳴燒(Dioxan)溶液，其含有飽和氫氯酸之二噁烷溶液，沉澱而來 (並非被抽離，而是於真空下被移除，然後將殘留物乾燥）。產率：43%，亮黃色，微細結晶。質量光譜’留滞時間(Rt) = 3.1分鐘，m/z = 629.3[MH]+。下表所列舉之諸範例化合物係由3_(4_(2十比咯烷小基）乙氧基) 旅症·4-基)吼淀二氫氯酸鹽[胺D]依據範例46所述之方法與相對應之羧酸(酸建構基礎單元)相互反應製備而得。範例號碼酸建構基礎單元產率 (%) 氣化氬沉激 HPLC-MS 47 (S)-2-((l-(2-(三氟甲 27 無 MS, Rt = 2.6 合德，m/7=— 200948801 基）苯續酿基)派淀-2-基）甲氧基）乙酸[酸E] 分鐘，m/z= 639.1 [ΜΗΓ 48 (S)-2-((l-(2-氯-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酸[酸F] 25 無 MS, Rt= 2.7 分鐘，m/z= 619.1 ΓΜΗΓ 經由1-(4-甲氳基-2,6-二甲苽碏醯基)哌啶-2-某、甲氳篇Λ 乙酸(YSV2-(Yl-f4-Methoxv-2«6-diniethvlDhenvlsulfoirvnDii>eridin-2-yl)methoxv)essigsHure)丨酸D1與各種胺建構基破單元結合數#範例化合物 ❹

下表所列舉之諸範例化合物係由（S)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯績酿基)哌啶-2-基)甲氧基）乙酸[酸D]依據範例46 (方法3)所述之方法與相對應之胺相互反應製備而得。範例號碼 49 — 胺產率 (%) 氣化氫沉^ 激 HPLC-MS 3-(4_((2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）甲基)哌啶 -4-基)吡啶[胺Α] 19 無 MS, Rt = 2.5 分鐘，m/z= 643.2 ΓΜΗΓ 50 3-(3-((2-( »比哈烷-l-基）乙氧基）吡咯烷-3-基)吡啶[胺Β] 29 JL· MS, Rt = 2.8 分鐘，m/z= 615.1 [MH1+ 51 4·(3-氟苯基)-4-(2- (»比咯烷-1-基）乙氧基）吡 26 無 MS, Rt = 3.7 分鐘，m/z= 169 200948801 啶[胺C] 646.4 ΓΜΗ1+ 範例8 : 1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）-4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）丁 -1-酮 (l-(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidm-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl)-4 -(l-(2-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butan-l-oii) . 4-(1-(三級-丁氧基羰基）哌啶-2-基）丁酸（4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansaure) ❹ 將一由碳酸鉀(26.6公克，193.1毫莫耳，4克當量)溶解於水(70 毫升）所組成之溶液加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸氫氯酸鹽 (4-(Piperidin-2-yl)butansaure hydrochlorid)(10 公克，48.3 毫莫耳）溶於1,4-二噁烷(125毫升)所組成之溶液中。於0°C下，緩緩將二碳酸二三級-丁酿(Di-tert-butyldicarbonat)(11.6 公克，53.1 毫莫耳， 1.1克當量)加入此溶液中。於室溫下攪拌此混合物24小時。於純化時，將水及乙酸乙酯加入該反應混合物中。將二相分離後，水相以乙酸乙酯萃取一次。然後以2M鹽酸水溶液調整水相使其達到pH值為2，接著以二氣甲烷萃取此水相4次。合併之 © 有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物為無色油狀物（13.1公克），並在無進一步純化下被使用於下一階段中。 4-(1-(三級-丁氧基羰基）哌啶_2_基）丁酸甲酯（4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansauremethylester) 將4_(1-三級·丁氧基幾基）娘啶_2_基）丁酸（‘(ptert·

Butoxycarbonyl)piperidin-2_yl)butansaure)(14.4 公克，53.06 毫莫耳’ 1克當量)溶解於二氯甲烷(1〇〇毫升)中，然後將丨上凝基二咪 170 200948801 嗤(l，l-Carbonyldiimidazol) (12.9 公克，79.6 毫莫耳，1.5 克當量) 加入此溶液中。於室溫下攪拌此混合物1小時。接著將甲醇(10.8 毫升，256.3毫莫耳，5克當量)加入此混合物中，然後於室溫下攪拌2小時。於進行純化時，將此反應混合物以飽和氯化銨水溶液洗滌三次’接著以飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。合併之有機相以硫酸鎂 * 乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。所欲得到之酯為無色 ’ 固體物質(4.8公克），產率為32%，並在無進一步純化下被使用於下一階段中。 ® 4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氣酸籃（4-(Piperidiu-2_yl) butansauremethylester Hydrochlorid) 將4-(1-(三級丁氧基羰基）哌啶-2-基）丁酸甲酯（4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansauremethylester) (4.58 公克，16.05毫莫耳，1克當量)溶解於甲醇(40毫升)中，然後於室溫下將乙酿氯(Acetylchlorid)(5.7毫升，80.2毫莫耳，5克當量)加至此溶液中。於室溫下攪拌此混合物5小時。接著將此反應混合物於減壓下濃縮至乾燥，並在無進一步純 ❹ 化下被使用於下一階段中。所欲得到之產物為白色之固體物質(3.5 公克），產率為98%。 4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）丁酸甲醣（4· (l-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl) butansauremethylester) 將溶於50毫升二氣甲烷之2-(三氟甲基）苯小磺醯氯 (2-(Trifluormethyl)benzol-l-sulfonsaurechlorid)(8.7 毫升，56.50 毫莫耳’3克當量）加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氯酸鹽 (4-(Piperidin-2-yl)butansauremethylester Hydrochlorid)(3.49 公克， 171 200948801 18.83毫莫耳，1克當量)於二氯甲烷(85毫升)所組成之懸浮溶液中。接著以滴流方式將N-乙基-二異丙胺（N-Ethyl-diisopropylamin)(9.6毫升，56.50毫莫耳，3克當量)缓缓加至此溶液中。於室溫下攪拌此混合物24小時。於進行純化時，以1M鹽酸水溶液調整此反應溶液使其為酸性。於此水相加入氯化鈉使其飽和，接著以二氣甲烷萃取4次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。殘留物(10.6公克)以管柱色層分析法（中性氧化銘(240公克）， ' 己烷/乙酸乙酯95 : 5至93 : 7至9 : 1至8 : 2)純化。結果得到所欲之產物為橙棕色油狀物，產率為61% (4.5公克）。 ® 4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2_基）丁酸（4-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansaure) 將4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶_2_基）丁酸甲酯（4- (l-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansauremethy lester)(3.5公克，8.9毫莫耳’1克當量)溶解於水(25毫升)及甲醇(35 毫升）中。於攪拌下，將氫氧化鋰(丨公克，44.5毫莫耳，5克當量）加至此溶液中。於室溫下攪拌此混合物24小時。於進行純化時，於減壓下將甲醇移除。殘留物被重新溶解於 ❹ 乙酸乙酯中，然後以稀鹽酸水溶液將其調整為酸性。水相以乙酸乙酯萃取此2次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物(4 2公克)在無進一步純化下被使用於下一階段中。 1-(4-(吼咬_3_基）·4_(2_(吡咯烷小基）乙氧基）哌啶小基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)旅啶_2基)丁小明將幾基苯並—吐水合物（1 _Hydroxybenzotriazolhydrat)(HOBT) (0.021公克’ 〇.158毫莫耳，G 3克當量)及N_乙基二異丙胺 172 200948801 (N-Ethyl-diisopropylamin)(0.269 毫升，1.59 毫莫耳，3 克當量)加至一由4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醯基）哌啶-2-基）丁酸 (4-(l-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansaure) (0.251公克，0.66毫莫耳，1.25克當量)溶於二氯甲烷(7毫升)所組成之溶液中。然後將此混合物冷卻至〇。(：，繼而將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI)(0.152公克，0.792毫莫耳’ 1.5克當量)加入此溶液中，接著攪拌大約15分鐘。然後將 ’ 3_(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-4-基）吡啶二氫氯酸鹽 (3-(4-(2-(Pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-4-yl)-pyridin ® Dihydrochlorid)(0.184公克，0.582毫莫耳，1克當量)加至該混合物中。於室溫下攪拌此反應混合物72小時。於進行純化時，於此混合物中加入飽和碳酸氫納水溶液，然後以乙酸乙酯稀釋。兩相分離後，水相以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。殘留物以管柱色層分析法[中性氧化鋁(25公克），乙酸乙酯1〇〇〇/0 至乙酸乙酯/甲醇95: 5]純化之。結果得到所欲之產物為黃橙色油狀物，產率為49% (0.164公克）。參高效能液相層析/質量光譜分析:留滞時間(Rt) = 2.8分鐘，純度(UV 200 至 400 nm) 98% ; w/z = 637.1。範例9 : 4-(1-(2-氣苯磺醢基)哌啶-2-基)-1-(4-(吼啶-3-基）_4·(2-(»Λ略燒-1·基）乙氧基）旅淀_1_基）丁-1_明 (4-(l-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-l-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl)butaii-l -on) 4-(1(2-氣-6-甲苯磺醢基）哌啶-2-基）丁酸甲酯（4-(1-(2-

Chlor-6-methylphenyIsulfonyl)piperidin-2-yl)- 173 200948801 butansauremethylester) 將溶於20毫升二氯甲烷之2-氯_6-甲苯-1-磺醯氯 (2-Chlor-6-methylbenzol-l-sulfonsaurechlorid)(7.6 毫升，33.83 毫莫耳，3克當量）加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸曱酯氮氯酸鹽 (4-(Piperidin_2-yl)butansauremethylester Hydrochlorid)(2.5 公克， 11.3毫莫耳，1克當量)於二氣甲烷(60毫升)所組成之懸浮溶液中。 . 接著以滴流方式將N-乙基-二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamin)(5.7 毫升，33.8毫莫耳，3克當量)緩緩加至此溶液中。於室溫下攪拌 ^ 此混合物24小時。 ❿ 於進行純化時，以1M鹽酸水溶液調整此反應混合物使其成為酸性。於此水相加入氯化鈉使其飽和，接著以二氯甲燒萃取3 次。合併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。殘留物（10.6公克）以管柱色層分析法[中性氧化鋁(240公克），己烷/乙酸乙酯98 :2至92 :8至9:1至8: 2]加以純化。結果得到所欲之產物為黃色油狀物，產率為93% (3.9公克）。 4-(1-(2-氣-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丁酸（4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) butansaure) 將4-(1-(2 -氯-6-甲苯續醯基）派咬_2 -基）丁酸甲酯〇 (4-(l-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) butansauremethylester)(2.7公克，7.3毫莫耳’1克當量)溶解於水(2〇毫升)及甲醇(30毫升)中。於攪拌下，將氫氧化鋰(0.87公克，36.5 毫莫耳’5克當量)加至此溶液中。於室溫下攪拌此混合物24小時。於進行純化時’於減壓下將甲醇移除。殘留物被重新溶解於乙酸乙酯中’然後以稀鹽酸水溶液將其調整為酸性。此水相以乙酸乙酯萃取2次。合併之有機相以硫酸鈉乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物(3公克)在無進一步純化了被 174 200948801 使用於下一階段中。 4-(1-(2-氣-6-甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4_(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮將 1-羥基苯並三唑水合物（1 -Hydroxybenzotriazolhydrat) (HOBT)(0.022公克，0.168毫莫耳，0.3克當量)及N-乙基-二異丙胺(N-Ethyl-diisopropylamin)(0.285 毫升，1.68 毫莫耳，3 克當量) * 加至一由4-(1-(2-氯-6-甲苯磺醯基)哌啶-2-基)丁酸(4-(l-(2-Chlor-6 * -methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansaure)(0.252 公克，0.7 毫莫耳，1.25克當量)溶於二氣甲烷(7毫升)所組成之溶液中。將此混 © 合物冷卻至，繼而將1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氣酸鹽(EDCI)(0.161公克，0.84毫莫耳，1.5克當量)加入此溶液中，接著攪拌15分鐘。然後將3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶 -4-基)β比咬二氫氣酸鹽(3-(4-(2_(Pyrrolidin-l -yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid)(0.195 公克，0.56 毫莫耳，1 克當量)加至該混合物中。於室溫下攪拌此反應混合物72小時。於進行純化時，於此混合物中加入飽和碳酸氫納水溶液，然後以乙酸乙酯稀釋。二相分離後，水相以乙酸乙酯萃取2次。合 Q 併之有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，並於減壓下濃縮至乾燥。殘留物以管柱色層分析法[中性氧化鋁(25公克），乙酸乙酯1〇〇〇/0至乙酸乙酯/甲醇95 : 5]加以純化。結果得到所欲之產物為黃白色固體物質，產率為61% (0.212公克）。高效能液相層析/質量光譜分拼:留滯時間(Rt) = 2.9分鐘’純度(UV 200 至 400 nm) 99% ; w/z = 617.1。範例53 2-氣環丙基-N-[2-[2-【4-(3-氟苯基)-4-[2-(1-氧代-咕咯烷-1-墼-1-基)-乙氧基]•哌啶-1-基】-2-氧-乙氧基卜乙基】·6·甲苯磺醢胺 175 200948801 (2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-【4-(3_fluorplieiiyl)-4-[2-(l-oxido-pyrrolidin-l-ium-l-yl)-ethoxy]-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsaure amid)

將1，2-二溴乙烷(l，2-Dibromethan)(6.8毫升)加至間氣過氧苯甲酸 (mCPBA)(112毫升，2克當量）中，然後將此混合物冷卻至0°C。 ❿ 接著將2-氣-N-環丙基-N-[2-[2-[4-[(3-氟苯基)-4-(2-"比咯烷-1-基-乙乳基）-娘淀-1-基]-2-乳-乙氧基]-乙基]-6 -甲基-苯績酿胺 (2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-l -yl-ethoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsaure amid)[範例 62](200 毫克，1 克當量)溶解於二氯甲烷(20毫升）中，然後以滴流方式加至前反應混合物中。於0°C下攪拌此反應混合物1小時(以薄層色層分析(DC)監控），接著以二氯甲烷稀釋。所形成之有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，再以飽〇和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後於減 Θ 壓濃縮機中濃縮至乾燥。所得到之粗產物以管柱色層分析法(氧化鋁，3%甲醇之二氯甲烷溶液)純化。產率：40%。質量光譜，留滯時間(Rt) = 3.8分鐘，m/z = 638.3[MH]+。範例54 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醢基】-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-0比略規基-乙氧基)-4-[3-(三氣甲基)苯基]-旅淀-1-基】-乙 _ (2·【[(2 S)-1 -【(4-Methoxy_2,6-dimetliyl-p]ieiiyl)sulfonyl]- 176 200948801 piperidin-2-yl]-methoxy]-l-[4-(2-pyrrolidin-l>yl-ethoxy)-4-[3-( trifluormethyl)phenyl] -piperidin- 1-yl] -ethanon)

·" 將二異丙基乙胺(4克當量）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI HC1)(1.2克當量)及1-羥基苯並三唑水合物 ❹ （HOBt)( 1克當量)加至一由⑻-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6·二甲苯磺醯基) 哌啶-2_基）甲氧基）乙酸（（8)-2-((1-(4-]^6111〇乂7-2,6· dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsaure)[酸 D] (0.65毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)所組成之混合物中。於冰浴冷卻之下’將一由4-(2-11比洛燒-1-基）乙氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯基) 旅淀（4-(2-Pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl) piperidin)[胺Η]及二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)溶於二氯甲燒(3 毫升)所組成之混合物以滴流方式加至前述之混合物中，然後於室 n 溫下隔夜攪拌此反應混合物。將此反應混合物以二氯甲烷稀釋，接著以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後再以飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後將其濃縮。所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所欲之產物。產率：78%。質量光譜，留滯時間(Rt) = 3.9分鐘，m/z = 696.4[MH]+ 範例55 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醢基]-哌啶-2-基】-甲氧基】-l-[4-吼啶-3-基-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基)-氮雜環庚烷·;i_ 177 200948801 基】-乙酮(2-[[(28)_1-[(4-]\16也〇^-2,6-<111116也3^-口116町1)8111『〇11丫1】-piperidin-2-yl]-methoxy]-l-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-azepan-l-yl]-ethanon)

將二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量)加至一被冷卻(0°C)、由 (8)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 © ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) metiioxy)essigsaure)[酸D]溶於二氯曱燒(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中，然後再將1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)(l克當量)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI)(1.5克當量)加入此溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌10分鐘後，將其冷卻至〇°C，然後將4十比啶-3-基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙氧基)氮雜環庚烷氫氯酸鹽（4-(Pyridin-3-yl)-4-(2_(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)azepan Hydrochloric!)[胺K](1.2克當量)加入此混合物中。接著於室溫下攪〇拌此反應混合物16小時。於此時，反應物皆已完全反應完（由薄層色層分析0C)監控）。以二氯甲烷(20毫升)稀釋此反應混合物，繼而以飽和之氯化按水溶液、飽和之氯化鈉水溶液、飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，最後再次以飽和之氯化鈉水溶液洗務。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而將其於減壓濃縮機中濃縮至乾燥。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(珍膠，2%甲醇之二氣甲烷溶液)而純化。產率：46%。質量光譜’留滯時間(Rt) = 2·8分鐘，m/z = 643·4[μη]+。 178 200948801 範例56 l-【4-(3 -氣苯基）-4-(2-°tt格燒-1-基-乙氧基）-旅咬-1-基】-2-[丨(2S)-l-[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基】-甲氧基】-&_(l-[4-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-2-[[(2S)-l-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl) suIfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-ethanon)

將二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量)加至一被冷卻(0°C)、由 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶_2_基）甲氧基）乙酸 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsSure)[酸D]溶於二氯甲烷(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中’然後再將1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)(l克當量)及1-(3-❹ 二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI)(1.5克當量)加入此溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌10分鐘後，將其冷卻至〇°C，然後將一由去除Boc保護之4-(3-氯苯基)-4-(2十比咯烷-1-基) 乙乳基）旅淀-1-叛酸三級-丁酿（tert-Butyl 4-(3-chlorophenyl) -4-(2-(pyrrolidin_l-yl)ethoxy)piperidin-l-carboxylat)[胺 1](1.2 克當量)[Boc之保護在溶於二氯甲烷中之三氟乙酸(10至13克當量)之存在下被去除(請參閱例如第(iii)階段/胺H)]溶於二氯甲烷所組成之溶液加至此反應混合物中。接著於室溫下攪拌此反應混合物16 小時。於此時’反應皆已完全進行完(由薄層色層分析(DC)監控）。以一氯甲燒(20當升)稀釋此反應混合物，繼而以飽和之氯化銨水 179 200948801 溶液、飽和之氯化鈉水溶液、飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，最後再次以飽和之氯化鈉水溶液洗滌。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而將其於減壓濃縮機中濃縮至乾燥。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(矽膠’ 2%甲醇之二氯甲烷溶液)而純化。產率：26%。

-C 質量光譜，留滞時間(Rt) = 3.8分鐘，m/z = 662.4[MH]+。範例57 ' 2-【[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)確醯基】-哌啶-2-基】-甲氧基]淀-4-基-4-(2-0比咯燒基-己氧基)-旅淀-1-基]-乙網 ❽ (2-[[(2S)-l-[(Methoxy-2,6-dimethyl-phenyI)sulfonyl]-piperidiii-2- yl]-methoxy]-l-[4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)_ piperidin-l-yl]-ethanon)

將二異丙基乙胺(DIPEA)(4克當量）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氯酸鹽(EDCI)(1.2克當量)及1-羥基苯並三唑水合物(HOBt)( 1克當量)加至一由（S)-2-(( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酸（（S)-2-((l-(4-Methoxy-2, 6_dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsaure)[酸 D](0.65毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之混合物中。於冰浴冷卻之下’將4-(吡啶-4-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-羧酸二級-丁醋(tert-Butyl 4-(pyridin-4-yl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy) 180 200948801

Piperidin-1-carboxylat)[胺 J](0.78 毫莫耳)[Boc之保護在溶於二氯甲烷中之三氟乙酸(10至13克當量)之存在下被去除(請參閱例如第㈣階段/胺H)]及二異丙基乙胺(〇IPEA)(2克當量)溶解於二氯甲烷 (3毫升）中，然後以滴流方式加至此反應混合物中，於室溫下隔夜攪拌此混合物。將此反應混合物以二氯甲烷稀釋，接著以飽和氯 . 化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最後再次以飽和氯化鈉水溶液洗滌。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分’繼而於減壓濃縮機中將其濃縮至乾燥。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(矽膠，甲醇/二氣甲烷)純化後得到所欲之產物。 ® 產率：36%。質量光譜，留滞時間(Rt) = 2.6分鐘，m/z = 629.4[MH]+。範例58 义環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-]^-【2-【2-[4-【2-(1-甲基-咕咯烷 -1-鹽-1-基)-乙氧基】-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基】-乙基】-換化苯續•胺（^'-0^1£1〇口1*〇卩}^1-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-[4-[2-(l-methyl-pyrrolidin-l-ium-l -yl)-cthoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-〇 benzolsulfonsaure amidiodid)

將甲基碘(Methyliodid)(0.977毫莫耳，1.5克當量)以滴流方式加至一被冷卻(0°C)、由N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-(2-(2-氧 -2-(4-(σ比咬-3-基比洛燒-1 -基）乙戰基)派淀-1 -基）乙乳基）乙基）苯績酿胺(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6，dimethyl-N-(2-(2-oxo 181 200948801 -2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl) ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid)[範例 3](0.65 毫莫耳，1 克當量)溶於丙酮(6毫升)所組成之溶液中，於室溫下攪拌此反應混合物2小時。然後將此混合物於減壓濃縮機中濃縮至乾燥。將殘留物加入乙醚後，沉澱出所欲之產物。產率：定量。質量光譜，留滯時間(Rt) = 2.7分鐘，m/z = 629.4[MH]+。範例59 2-[[(2S)-l-【(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醢基】-哌啶-2-基卜甲氧基卜1-[4-吼啶-3-基_4-【2-(1Η-丨1，2,4】三喳-1-基)-乙氧基】-哌啶-1-基】-乙困(2-[【(2S)-l-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-pheiiyl)sulfonyl] -piperidin-2-yl]-methoxy]-l-[4-pyridin-3-yl-4-[2-(lH-[l,2,4] triazol-1 -yl)-ethoxy] -piperidin-1 -yl]-ethanon)

所欲取得之標的化合物係於依據範例61(請參閲下文）中所迷方法之反應條件下由（S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌咬 ~ 2- 基）甲氧基）乙酸 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yi) methoxy)essigsaure)[酸 D]及 4-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙氣基）-4-(吡啶-3-基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1» 182 200948801 carboxylat)[胺G]相互反應下所合成。產率：24%。質量光譜，留滯時間(Rt) = 3.3分鐘，m/z = 627.4[MH]+。範例60 1-[4-[2-(1Η-咪唑-1-基）-乙氧基】-4-吡啶-3-基-哌啶基]-2-【[(2S)-l-[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基】-哌啶-2-基卜甲氧基]-乙酮（l-H-P-GH-Imidazol-l-yD-ethoxyJ-d-pyridiii-S-yl·» piperidin-l-yl]-2-[[(2S)-l-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl) sulfonyl] -piperidin-2-yl] -methoxy] -ethanon)

❹ Ο 所欲取得之標的化合物係於依據範例61(請參閱下文)中所逑方法之反應條件下由（S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌咬 -2-基）甲氧基）乙酸（（ShS-Ul-H-MethoxyjJ-dimethylphenylsulfonyD-piperidind-yDmethoxjOessigsaure)[酸 D] 及 4-(2-(1Η-味峻-1-基）乙氧基)-4-(β比症_3-基)略淀-1-幾酸三級-丁酿 (tert-Butyl4-(2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin- 1-carboxylat)[胺F]相互反應下所合成。產率：60%。質量光譜，留滯時間(Rt) = 2.7分鐘，m/z = 626.4[MH]+。範例61 1-[4-[2-(氮雜環丁烷-1-基)-乙氧基】-4-啦啶-3-基·哌啶_1_ 183 200948801 基】-2-[【(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續•基】-旅淀-2-基】·甲氧基]-乙鲷（l-[4-[2-(Azetidin-l-yl)-ethoxy】 -4-pyridin-3-yl-piperidin-l-yl]-2-[[(2S)-l-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidiii-2-yl]-methoxy]-ethanoii)

當4-(2-(氮雜環丁烷-1-基）乙氧基)-4-("比啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級 -丁酿（tert-Butyl 4-(2-(azetidin-1 -yl) ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylat)[胺 E](0.15 公克，1.2 克當量)在溶於二氯甲烷中之三氟乙酸(10至13克當量)之存在下被除去Boc保護基(請參閱例如第(iii)階段/胺H)之後，將胺加至一被冷卻至(TC，由(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6_二甲苯磺醯基)哌啶·2_基) 甲氧基）乙酸（(S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2_yl)methoxy)essigsaure)[酸 D](l 克當量）、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基-碳二亞胺氫氣酸鹽(EDCI)(15克當量）、丨_羥基苯並三咬水合物(HOBt)(l克當量)及二異丙基乙胺ρΙΡΕΑχ3克當量) 溶於二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液中。於完成添加步驟之後，將此反應混合物加熱至室溫，並擾拌16小時。以二氯甲烷稀釋此反應混合物，接著以氯化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液洗滌。於濃縮此混合物後，粗產物利用色層分析法(氧化鋁)而純化。產率：39%。質量光譜’留滯時間(Rt) = 2 7分鐘，m/z = 615 4[MH]+。範例62 184 200948801 2-氣-N-環丙基_N-[2-[2-【4-(3-氟苯基)-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基】-2-氧·乙氧基】-乙基】-6-甲基-苯磺醯胺 (2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorpheny 1)-4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-piperidin-l-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsaure amid)

於υχ：下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量)及2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.2克當量)加至一由四氫呋喃及2-(2-(2-氯-Ν-環丙基-6_甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 (2-(2-(2-Chlor-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfonamido)ethoxy) essigsSure)[酸K](l克當量)所組成之溶液中。另外將4-(3-氟苯基）-4-(2- »比咯烷 _1_ 基）乙氧基）哌啶（4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin)[胺 C](1.2 克當量)溶解於四氫吱喃(2毫升/毫莫耳）中，然後以二異丙基乙胺(DIPEA)(2克當量) © 調整此溶液為鹼性，並將此溶液加至該反應混合物中。於25〇C下擾拌此反應混合物16小時。然後將此混合物於減壓濃縮機中濃縮至乾燥’將殘留物重新溶解於二氯甲烷中，然後依序以水及飽和氯化鋼水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分。將有機相濃縮後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(5 %甲醇之二氯甲烷溶液)而純化。產率：60%。質里光譜’留滯時間(Rt) = 3.6分鐘，m/z = 622.4[MH]+。屋差盥亂物質合成之淼酸建族某礎單元)合成 185 200948801 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基) 甲氧基）乙酸((8)-2-((1-(4-1\1«也〇*)^2,6-<!111^||5^1|6町18111£〇115^1)-1，2,3,4-知斤3115^1*〇<;11111〇1^1-2-丫1)1116^1〇叉5^881涅8如代)[酸入】 (使用於範例1之合成反應）

(i):將（S)-l-(三級-丁氧基羰基)-1，2,3,4-四氳喹啉-2-羧酸 ((S)-l -(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsaure)(5公克，18.03毫莫耳)溶解於四氮吱喃(40毫升）中，然後加以冷卻。於〇°C下將甲棚燒(Borwasserstoff)-四氫吱喃-錯合物(27毫升，1莫耳/公升四氫呋喃溶液)以滴流方式小心地加入此溶液中，然後於室溫下攪拌15小時。再次冷卻此反應混合物，於〇C下緩緩將水(8毫升)以滴流方式加入此反應混合物中，接著再將碳酸鉀(4.21公克，30.65毫莫耳)加入此混合物中，然後攪拌30 分鐘。兩相分離後’水相以乙瞇(2x30毫升)萃取，合併之有機相以飽和之氯化鈉水溶液(30毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水 186 200948801 分’最後於真$下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法⑻ 膠)以己烷/乙酸乙酯2/1而純化。產率：3.98公克，83%。 (ii) :於(S)-2-(經基甲基)_3,4_二氫喹淋_1(211)邊酸三級丁酿中 ((S)-tert-Butyl 2-(hydroxymethyl).3,4-dihydrochinolin-l(2H)- carb〇Xylat)(3.98公克，15·1毫莫耳)加入氣化氫之甲醇溶液(1 25莫耳/公升，60毫升），然後於回流下加熱2小時。將溶劑於真空下 '移除’接著將殘留物重新溶解於乙醇(5毫升)中，並將此溶液冷卻。於此溶液中加入乙醜(200毫升），然後於冰浴中冷卻；30分鐘。將 ® 沈澱物吸出’並以乙醚洗滌，最後於真空下乾燥。產率：2.72公克，90%。 (iii) :於0°C下將吡啶(5.5毫升，68.11毫莫耳)以滴流方式加入一被冷卻、由（S)-(l，2,3,4-四氫喹啉_2_基）甲醇氫氣酸鹽 ((S)-(l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-yl)methanol Hydrochlorid)(2.72 公克’ 13.62毫莫耳)溶於二氯甲垸(5〇毫升)及三乙胺(5 66毫升， 40.87毫莫耳）所組成之溶液中’接著再將4_二甲基氨基吡啶 (4-Dimethylaminopyridin)(16毫克，催化用）加至此溶液中。繼而將 ❹ 溶解於二氣甲烷（35毫升）之4-甲氧基-2,6·二甲苯磺醯氣 (4-Mettioxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid)(3.836 公克，16.35 毫莫耳’合成；請見下文)以滴流方式緩緩加至此溶液中，然後緩緩將溫度加溫至室溫及攪拌15分鐘。將此反應混合物以飽和硫酸銅水溶液(20毫升)及飽和氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)以己烷/乙酸乙酯2/1而純化。產率：1.22公克，24%。 (iv) :將 2-漠乙酸三級-丁酿(tert-Butyl 2-bromoacetat) (1.358 187 200948801 公克，6.972 毫莫耳）及四正丁基硫酸氫錄 (Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat)(ll〇毫克 ’ 0.332 毫莫耳）置入氫氧化鈉溶液(26毫升，50%水溶液)及甲苯(2〇毫升)中攪拌。然後將一由（S)-(l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氳喹啉 -2-基）甲醇((S)-(l-(4-Methoxy-2,6-dimethyl.phenylsulfonyl)-l，2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)methanol)(1.2 公克，3.32 毫莫耳)溶於甲苯 (10毫升)所組成之溶液緩緩加至前溶液中。此添加步驟係為放熱反應，所以於冰浴冷卻下進行。經過室溫下1小時攪拌後，將兩相分離，水相以乙醚(2x50毫升)萃取且合併之有機相以飽和之氯化鈉水溶液(30毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於 ® 真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)以己烷/ 乙酸乙酯5/1而純化。產率：1.03公克，65%。 (v):將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧基）乙酸三級丁酯（（S)-tert-Butyl 2-((1 -(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)methoxy)acetat)(l 公克 ’ 2.103 毫莫耳)溶解於二氯甲烷(15毫升）中，然後於此溶液中緩緩加入三氟乙酸(3.24 Ο 毫升’ 42.05毫莫耳）。經過室溫下2小時攪拌後，將溶劑於真空下移除且殘留物與甲苯共蒸發兩次，每次20毫升。產率：0.84公克，95%。 4-(1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）丁酸（4- (l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) butansSure)[酸 B] (使用於範例2之合成反應） 188 200948801

ο

, (1):將氯化氫之甲醇溶液1.25莫耳/公升(58毫升，72.43毫莫耳）加至 4-派淀-2-基丁酸風鼠酸鹽（4-Piperidin-2-ylbutansSure ❹ Hydr〇Chl〇rid)(1.5公克’ 7.243毫莫耳)中。於回流下加熱6小時，然後將其冷卻至室溫，接著攪拌3天。由薄層色層分析之監控顯示尚有反應物存在’故再加入氯化氫之甲醇溶液(4毫升），並於回流下加熱3小時。將此反應混合物於真空下濃縮，而所產生之殘留物則重新溶解於乙醇/乙醚1/1 (5毫升)中。將此溶液以滴流方式緩緩加入冰冷之乙醚(300毫升）中，所形成之懸浮溶液置於冰浴中攪拌1小時，將固體物質吸出，然後以乙醚洗滌，最後於真空下乾燥。 ©產率：1.21公克(75%)，白色固體物質。 (ii):將甲基4-(哌啶-2-基）丁酸甲酯氫氯酸鹽(Methyl 4-(piperidin-2-yl)butansauremethylester Hydrochlorid)(1.26 公克， 5.683毫莫耳)溶解於二氯甲烷(25毫升)及三乙胺(4毫升，28.417 毫莫耳）中，然後將一由4-甲氧基-2,6_二甲苯磺醯氣 (4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulf〇nsaurechlorid)(2.67 公克，11.37 毫莫耳，接續之合成反應)溶於二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液加入此溶液中。於室溫下隔夜攪拌此混合物。於此反應混合物中加入1莫耳/公升之鹽酸溶液(10毫升），將兩相分離，水相以二氣甲烷(2 X 20毫升)萃取。合併之有機相以飽和之氣化鈉水溶液(20毫 189 200948801 升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（矽膠）以己烷/二氯甲烷/乙醚 (400/ 100/50)而純化。產率：1.65公克(75%)。 (iii):將甲基4-(1-(4-甲氧基-2,6·二甲苯磺醯基)《底啶-2-基)丁酸甲醋（Methyl 4_(l-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl) piperidin-2-yl)butansauremethylester)(1.65 公克，4.3 毫莫耳)溶解於水(10毫升)及甲醇(35毫升）中，然後將氫氧化鋰(0.3公克，12.9 毫莫耳)加入此溶液中。於室溫下攪拌3天，然後將甲醇於真空下移除，將乙酸乙酯(50毫升)及鹽酸水溶液(1莫耳/公升，1〇毫升) 加入殘留物中。將兩相分離，水相以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。產率：1.56公克(98%)。 2-(2-N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲苯確醯胺基）乙氧基）乙酸 (2-(2-N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido) ethoxy)essigsSure)[酸 C] (使用於範例3之合成反應）

(i):將2·溴乙醇(2_Bromethanol)(5公克，40.3毫莫耳)及環丙胺(5.8公克，100.8毫莫耳)溶解於乙醇(47毫升)中，然後於50°C 下攪拌16小時。將溶劑於真空下移除，然後將殘留物與甲苯共蒸 190 200948801 發3次，每次30毫升，接著於真空下乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下繼續被反應。 … 產率：6.62公克，90%。 (ii广將2·(環丙胺基）乙醇氫溴酸鹽（2_(Cycl〇pr〇pylamin〇) ethanol Hydrobromid)(5公克，27·46毫莫耳)溶解於二氣甲烷(2〇毫升)中’將此溶液冷卻後’加入三乙胺(9.5毫升，68.644毫莫耳）。於〇°C下，將一由4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯氯 (4，Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid)(6.44 公克，27 46 毫莫耳’合成反應清見下文)备於一氯甲燒(20毫升)所組成之溶液以 ® 滴流方式加入，然後於室溫下攪拌15小時。將飽和之碳酸氫鈉水溶液(20毫升)加入此溶液中’然後將兩相分離，水相以二氯甲燒(2〇毫升)萃取。合併之有機相以飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗務，接著以硫酸銷乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(珍膠)以乙酸/己燒/二氯甲燒15/ 10/ 5)加以純化。產率：4.74公克，57%。 (iii):將 2-溴乙酸三級-丁醋(tert-Butyl 2-bromoacetat) (777 毫〇克’ 4 毫莫耳）及四正丁基硫酸氫銨 (Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat)(92 毫克，0.267 毫莫耳）置入氫氧化鈉溶液(10毫升，50%水溶液)及甲苯(10毫升)中攪拌。然後將一由N-環丙基-N-(2-巍乙基)-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺 (N-Cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonamid)(0.8 公克，2.672 毫莫耳)溶於甲苯(5 毫升）所組成之溶液緩緩加至前溶液中。此添加之步驟係為放熱反應，所以在冰浴冷卻下進行。經過室溫下1.5小時攪拌後，將兩相分離，水相以乙醚(2x50毫升)萃取，合併之有機相以飽和之氯化 191 200948801 麵水溶液(30毫升)洗務，接著以硫酸剩乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(梦膠)以己垸/乙謎/ 一氣甲垸2 / 1 / 1 )加以純化。產率：0.96公克，86%。 (iv):將2-(2-(N-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸二級-丁醋（tert-Butyl 2-(2-(N-cyclopropyM-methoxy-2,6_ dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetat)(0.95 公克，2.297 毫莫耳）溶解於四氫呋喃(15毫升)中，接著加入氫氧化鈉（11公克，13 784 、毫莫耳）’將此反應混合物加熱至80°C。經過4小時後，冷卻此混合物，並加入水(10毫升）。將兩相分離，水相以鹽酸溶液〇莫耳/ © 公升，水溶液)調整酸鹼值至pH = 2 ’然後以乙酸乙酯(5 χ3〇毫升）萃取。合併之有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下濃縮乾燥。產率：0.81公克，98%。 (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-一甲苯確味基)旅淀-2-基)甲氧基)乙酸 ((S)-2-((l-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsaure)【酸 D】 (使用於範例46、54至57、59至61之合成反應） ❹

(HQ

192 200948801 (i) :將(S)-派淀-2-羧酸((S)-Piperidin-2-carbonsaure) (2 公克， 15.5亳莫耳)置入四氫呋喃(20毫升)中’然後於此溶液中先加入三氟化爛-乙瞇絡合物(Bortrifluoridetherat)(2.1毫升，117.1毫莫耳），繼而再加入二甲基硫酸(Bordimethylsulfide)溶於四氫吱喃所組成之溶液(以滴流方式，3毫升，30.9毫莫耳）。接著將此反應混合秦物於回流下加熱16小時。加入冰冷之甲醇(10毫升)使反應停止進行’然後以滴流方式加入鹽酸溶液(濃水溶液，3毫升），接著於回流下加熱30分鐘。經過冷卻之後，以稀釋之氫氧化鈉溶液(4%水溶液)使該混合物成為鹼性，然後以二氣甲烷(3x50毫升)萃取。合 ® 併之有機相接著以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：44%。 (ii) :⑻將氯續酸(Chlorsulfonsaure)(2克當量)溶於二氯甲燒之溶液(0.2毫升/毫莫耳)於〇艺下以滴流方式加至一被冷卻之由3,5_ 一甲基苯甲酸(3,5-Dimethylanisol) (1克當量)溶於二氯甲燒(1.3毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。當反應完全進行後(以薄層色層分析 (DC)監控），將冰水加入，然後以水及飽和氯化鈉水溶液萃取有機 © 相。接著將有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，並於真空下濃縮乾燥。由此方式得到之磺醯氯在無進一步之純化下直接被使用於下一階段中。產率：70% ; (b)將（S)-哌啶-2-基甲醇（(S)-Piperidin-2-ylmethanol)(l.l克當量)溶解於二氯T烷(4毫升/毫莫耳)中。將此溶液冷卻後，加入三乙胺(2.5克當量）。於〇。(：下’將一由4-甲氧基 -2,6-二甲苯項醯氣(4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid) (1克當量)溶於二氯甲烷(2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加入’然後於室溫下攪拌90分鐘。將鹽酸溶液(水溶液，0.5莫耳 /公升’ 2毫升/毫莫耳)加入，然後攪拌15分鐘，將兩相分離。有 193 200948801 機相以水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，最後於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中〇產率：20%。 (iii) :於〇〇c下，將氯化四正丁基銨（Tetra-n- butylammoniumchlorid)(0.33克當量)及氫氧化鈉溶液(5毫升/毫莫 * 耳，35%水溶液)加至一被冷卻、由(s)-(l-(4·甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶 -2- 基）甲醇' ((S)-(l -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulf〇nyl)piperidin-2-yl) methanol)(l克當量)溶於甲苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。然 ® 後於0 °C下緩緩將2 -溴乙酸三級-丁酯（t e r t - B u t y 1 -2-bromoacetat)(1.5克當量)以滴流方式加至此溶液中。經過室溫下攪拌90分鐘後，將兩相分離，有機相以水洗滌，直至pH值呈現中性為止，接著以硫酸鈉乾燥去除水分’最後於真空下濃縮。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：64%。 (iv) :將(S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸三級-丁酯（(S)-tert_Butyl 2-((1-(4- 〇 methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-methoxy)acetat) (1克當量)溶解於二氯甲燒(10毫升/毫莫耳）中，冷卻此溶液，並於〇°C下緩緩將三氟乙酸(13克當量)加入。經過室溫下攪拌2小時後，將此反應混合物於真空下濃縮並加以乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 [另外一種作法亦可使用3克當量之三氟乙酸。] 產率：定量。 (S)-2-((l-(2-(三氟甲基）苯磺醢基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 194 200948801 ((S)-2-((l-(2-(TrifluormethyI)phenylsulf〇nyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsMure)[酸 E] (使用於範例47之合成反應）

(i) :將(S)-哌啶-2-基甲醇((S)-Piperidin-2-ylmethanol) (1.1 克當量)溶解於二氯甲烷(4毫升/毫莫耳)中，將此溶液冷卻後，加入三乙胺(2.5克當量）。於0°C下，將一由2-(三氟甲基）苯磺醯氯 (2-(Trifluormethyl) benzolsulfonylchlorid)(l 克當量)溶於二氯甲燒 (2毫升/毫莫耳)所組成之溶液以滴流方式加入，然後於室溫下授拌 90分鐘。將鹽酸溶液(水溶液’ 〇.5莫耳/公升，2毫升/毫莫耳)加入，然後擅掉15分鐘’將兩相分離。有機相以水洗務，接著以硫酸納乾燥去除其水分，最後於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：33%。 (ii) :於〇°C下，將氯化四正丁基銨（Tetra_n_ butylammoniumchlorid)(0.33克當量)及氫氧化鈉溶液(5毫升/毫莫耳’ 35%水溶液)加至一被冷卻、由(8)-(1-(2-(三氟甲基)苯確酿基) 旅咬-2-基）甲醇（(S)-(l-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl) piperidin-2-yl)meAanol)(l克當量)溶於甲苯(5毫升/毫莫耳)所組成 195 200948801 之溶液中。然後於下緩緩將2-溴乙酸三級-丁酯 (tert-Butyl-2-br〇m〇acetat)(1.5克當量)以滴流方式加至此溶液中。經過室溫下攪拌90分鐘後，將兩相分離，有機相以水洗滌，直至溶液之pH值呈現中性為止。接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：76%。 (iii):將(S)-2-((l-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）% 乙酸二級-丁醋（(S)-tert-Butyl 2-((l-(2-(trifluormethyl) Ο phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetat)(l 克當量)溶解於二氣甲燒(10毫升/毫莫耳)中，冷卻此溶液，然後於〇。〇下緩緩將三氟乙酸(13克當量)加至此溶液中。經過室溫下攪拌2小時後，將此反應混合物於真空下濃縮並加以乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：定量。 (S)-2-((l-(2-氣-6-甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基）乙酸 ((S)-2-((l-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsMure)[酸 F] ❹ (使用於範例48之合成反應）

此合成反應係依照針對於(S)-2_((l-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)派淀·2_基）甲氧基）乙酸((S)-2-((l-(2_(Trifluormethyl)phenylsulf〇nyl) piperidin-2-yl)methoxy)essigsaure)[酸 E]所敘述之合成途徑下進行’其中於第（i)階段中使用2-氯_6_甲苯_1_確醯氣 196 200948801 (2-Chlor-6-methylbenzol-l-sulfonyl chlorid)。 2-(2-(N-二苯甲基-2,4-二氣苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸 (2-(2-(N-Benzhydryl-2,4-dichlorphenylsulfonamido)ethoxy) essigsSure)[酸 G】 (使用於範例4之合成反應）

第1階段：此反應係於氮氣氣壓之下進行。將一由2,4-二氣苯橫酿氯(2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid) (15.0 公克，61.1 毫莫耳)溶於二氯甲烷(40毫升)所組成之溶液於0°C下於1〇分鐘内以滴流方式加至一由二苯基甲胺(Diphenylmethanamin)( 11.2公克’ 61.1 毫莫耳)及三乙胺(8.49毫升，61.1毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升) 所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌此混合物’接著以硫酸氫鉀水溶液(0.5M，2 X 100毫升)及飽和氯化鈉水溶液洗滌此有機相。 197 200948801 將被沉澱之固體物質過濾去除，並將濾液濃縮乾燥。將殘留物重新溶解於二氯甲烷(25毫升）中。將所產生之固體物質過濾收集，並以二氣甲烷洗滌，然後置於濾紙上乾燥。產率：22.24公克，93%。第2階段：此反應係於氮氣氣壓下進行。將一由磺醯胺 (Sulfonsaureamid)(21.29公克，54.3毫莫耳)溶於丙酮(4〇〇毫升)所 . 組成之溶液於回流之下加熱。於此反應混合物中加入碳酸鉀(825 公克，59.7毫莫耳），然後攪拌2〇分鐘。接著加入溴乙酸乙酯， (Bromessigsaureethylester)(l〇.31 毫升 ’ 109 毫莫耳），然後攪拌 5 小時。由液相層析質量光譜分析之監控顯示此反應尚未完全進行完。將溫度冷卻至室溫，然後於此溫度下隔週末攪拌此混合物。接下來之液相層析質量光譜分析監控顯示此反應已完全進行。將固體物質過濾去除，然後將濾液於真空下濃縮至乾燥為止。由二異丙謎/庚燒結晶出所得到之油狀物質。產率：20.45公克，81%。第3階段：此反應係於氮氣氣壓下進行。將一由硼氫化鋰 (LiBH4)溶於四氳呋喃之溶液(2M，21.86毫升，43.7毫莫耳)以滴流方式加至一由第2階段取得之酯(20.3公克，43.7毫莫耳)溶於無〇水四氫呋喃(20毫升)所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪掉此反應混合物，然後於40°C下加熱3小時，接著再將溫度冷卻回室溫，並於室溫下隔週末攪拌此反應混合物。由於反應尚未結束，因此再將硼氫化鋰(LiBH4)溶於四氳呋喃之溶液(2M，4.0毫升，8.0毫莫耳)以滴流方式加至反應混合物中。接著又於40°C下加熱5小時，然後再將溫度冷卻回室溫，並於室溫下隔夜攪拌。由液相層析質量光譜分析之監控顯示此反應已完全進行。小心將水(10毫升）加至混合物中，然後於室溫下攪拌30分鐘。將所生成之固體物質 198 200948801 過濾去除，然後將濾液以硫酸鈉乾燥去除水分，最後將溶劑於減壓濃縮機中移除。所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，庚垸/ 乙酸乙酯1 : 1)純化。產率：15.71公克，82%。第4階段：於一由第3階段取得之醇(15.05公克，34.54毫莫 . 耳)及氣化四丁基銨鹽(BiuNCl) ( 2.7公克，9.72毫莫耳)溶於二氣甲娱》(200當升)所組成之溶液中，先加入氫氧化納水溶液(35%，2〇〇當升）’然後再加入溴乙酸三級-丁醋(tert-Butylbromoacetat)(7.64毫升，51.7毫莫耳）。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時。由於反應尚未完全（由薄層色層分析(DC)監控），故再加入溴乙酸三級-丁酯(3.82毫升’ 25.9亳莫耳）’然後於室溫下再攪拌2小時。於反應結束(由薄層色層分析(DC)監控)之後，將兩相分離，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分及濃縮。所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯95:5至9: 1)純化。產率：13.8公克，73%。第5階段：將氫氧化鈉（1〇.〇公克，250.7毫莫耳)加至一由第 ® 4階段取得之酯(13·8公克，25.1毫莫耳)溶於由甲醇(135毫升）、四氫呋喃(60毫升)及水(15毫升)組成之混合液所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物2小時。接著將溶劑於減壓濃縮機中移除。於殘留物中加入二氯甲烷(1〇〇毫升)及水(5〇毫升），然後於〇°C下加入硫酸氫鉀水溶液(0.5Μ)，並將ρΗ值調整至2至3 ^將兩相分離，水相接著以二氯甲烷(2 χ 1〇〇毫升)萃取。合併之有機相以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之殘留物重新溶解於二氯甲烷中，然後再次於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物(白色泡沫)在無進一步 199 200948801 之純化下繼績被使用。產率：11.15公克，90%。 2-(2-(1^-二苯甲基-4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醢胺基)己氧基)乙酸 (2-(2-(N-Benzhydryl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido) ethoxy)essigsaure)[酸Η](使用於範例6之合成反應)之合成係依照合成2-(2-(Ν-二苯甲基-2,4-二氯苯磺醯胺基)乙氧基)乙酸[酸G]之方法進行。

〇人 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基-N十比啶-3-基甲基)苯磺醢胺基)乙氧基）乙酸(2-(2-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-(pyridin-3_ylmethyl) phenylsulfonamido)etlioxy)essigsMure)[酸 I] (使用於範例5之合成反應） 200948801

Ο

第1階段：將一由4-甲氧基-2,6-二曱苯-1-磺醯氣(4-Me«ioxy-2,6_dimethylbenzol_l-sulfonylchlorid) (8.0 公克，34.1 毫莫耳)溶於二氣甲烷(75毫升)所組成之溶液於〇。(：下以滴流方式加至一由0比淀-3-基曱胺(Pyridin-3-ylmethanamin)(3.48 毫升，34.1 毫莫耳)及三乙胺(5.23毫升，37.5毫莫耳)溶於二氯甲烷(150毫升)所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌此混合物，然後以飽和氣化鈉水溶液(250毫升)洗滌有機相，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物在無進一步之純化下繼續被使用。第2階段：於一由磺醯胺(11·85公克，最大為34.1毫莫耳)及氯化四丁基銨鹽(Bu4NC1)( 3.13公克，11.25毫莫耳)溶於二氣甲烷 (100毫升）所組成之溶液中，於〇°C下先加入氫氧化鈉水溶液 (35% ’ 78毫升），經過反應時間1〇分鐘後再加入溴乙酸三級_丁酯 (tert-Butylbromoacetat)(5.46毫升，37.5毫莫耳）。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時。於反應結束後(由薄層色層分析(DC)監控）， 201 200948801 將兩相分離，有機相以水(3 χ 200毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物以管柱色層分析法(秒膠，二氯甲燒/甲醇 99 : 1)純化。產率：12.02公克，84% (兩階段）。

第3階段··將一由第2階段取得之酯(12.0公克，28.5毫莫耳) 溶於無水四氫呋喃（100毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一被攪拌及被冷卻，由氫化鋰鋁(LAH)(2M四氫呋喃溶液，28.5毫升，57.1 毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液中。於〇°c下攪拌此反應混合物15分鐘。然後將硫酸鈉.10結晶水(Na2SO4.10H2O) 加入，直至沒有再觀察到產氣之現象為止。將此反應混合物經由一含有硫酸鈉之細長型過濾床過濾，並將濾液濃縮至乾燥為止。所得到之粗產物在無進一步之純化下繼續被使用。產率：9.44公克，94%。第4階段：將一由第3階段取得之醇(9.44公克，26.9毫莫耳）及氯化四丁基銨鹽(Bu4NC1)( 2.47公克，8.89毫莫耳)溶於二氣甲烷 (100毫升）所組成之溶液中，於〇°C下先加入氫氧化鈉水溶液 (35%，61.6毫升），經過反應時間10分鐘後再加入溴乙酸三級-丁酷(tert-Butylbromoacetat)(4.12毫升，28.3毫莫耳）。將此反應混合〇物於室溫下攪拌2小時。於反應結束後(由薄層色層分析(DC)監控），將兩相分離，有機相以水(3 X 200毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物以管柱色層分析法(秒膠，二氣甲烷/ 甲醇99 : 1)純化。產率：7.35公克，59%。第5階段：將氫氧化鈉(6M，77毫升’ 465毫莫耳)加至一由第4階段取得之酯(10.79公克’ 23.23毫莫耳)溶於由甲醇(80毫升）、四氫呋喃(80毫升)及水(15毫升)組成之混合液所組成之溶液 202 200948801 中。於室溫下攪拌此反應混合物2小時。接著將溶劑於減壓濃縮機中移除。殘留物於〇。〇下被重新溶解於鹽酸水溶液(6M，82亳升），然後以二氯甲烷(2x150毫升)萃取。合併之有機相以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物在無進一步之純化下繼續被使用。產率：9.1公克，96%。 . 2-(2_(2,4-二氣-N-(2,3-二氳-1H-茚-1-基)苯磺醢胺基）乙氧基) 乙酸（2-(2-(2，4-Dichlo r-N-(2,3-diliy dr 〇-1 H-inden-1-yl) phenylsulfonamido)etlioxy)essigs3ure)[酸 J】 (使用於範例7之合成反應）

第1階段：此反應係於氮氣氣壓下進行。將一由2,4-二氯苯確醯鼠(2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid) (18.4 么克 ’ 74.9 毫莫耳) 溶於二氯甲烷(50毫升)所組成之溶液於〇°C下以滴流方式加至一由^氨基茚滿(1-Aminoindan)(10.0公克，毫莫耳)及三乙胺(15·7 203 200948801 毫升，113毫莫耳)溶於二氯甲烷(50毫升)所組成之溶液中。接著於室溫下攪拌1小時。於反應結束後(由薄層色層分析(DC)監控），此有機相以硫酸氫鉀水溶液(〇·5Μ ’ 3 X 50毫升)及飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物在無進一步之純化下繼續被使用。產率：24.56公克，96%。 λ 第2階段：此反應係於氮氣氣壓下進行。將碳酸鉀(5.42公克， 39.2毫莫耳)加至一由磺醯胺(12.21公克，35.7毫莫耳)及溴乙酸乙 · 酿(BromessigsSureethylester)(10.92 公克，71.4 毫莫耳）溶於丙酮 (100毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於回流下加熱4小 ® 時。於反應結束後(由薄層色層分析(DC)監控）’將此溶液冷卻至室溫，然後過濾之。濾液於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠’庚烷/乙酸乙酯4 : 1 ;粗產物先被溶解於乙酸乙酯中，然後再加到管柱上)純化。第3階段：此反應係於氮氣氣壓下進行。將一由硼氫化鋰 (LiBH4)溶於四氫呋喃之溶液(2M，16.18毫升，32.4毫莫耳)以滴流方式加至一由第2階段取得之酯(12.19公克，29.4毫莫耳)溶於無水四氫呋喃（100毫升)所組成之溶液中。於室溫下隔夜攪拌此反 ❹ 應混合物。由於反應尚未結束(由薄層色層分析(DC)監控），因此再將棚氫化鋰(LiBH4)溶於四氫呋喃之溶液(2N1 ’ 7.36毫升，14 71毫莫耳)以滴流方式加至其中。經過丨天之反應時間後，再將硼氫化鋰(LiBHO溶於四氫呋喃之溶液(2M，7 36毫升，14 71毫莫耳)以滴流方式加至反應混合物中，並繼續擾拌7小時。於進行純化時，將硫酸鈉.10結晶水(Na2S〇4.10聊加入，並隔夜攪拌此混合物。將此懸浮溶液過滤，然後於減壓濃縮機中將溶劑移除。所得到之粗產物以管柱色層分析法(珍膠，庚燒/乙酸乙醋3 : ^純化。 204 200948801 產率：10.12公克，89%。第4階段：於一由第3階段取得之醇(10.03公克，260毫莫耳)及氯化四丁基銨鹽(Bi^NCIH 2.17公克，7.81毫莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)所組成之溶液中，先加入氫氧化鈉水溶液(35%，100 當升），然後再加入溴乙酸三級-丁酯(tert-Butylbromoacetat)(11.51 Λ 毫升’ 78毫莫耳）。將此反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應結束後(由薄層色層分析(DC)監控）’將兩相分離，有機相以水(3 X 1〇〇 . 毫升)洗滌，接著以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化。 ® 產率：11.53公克，89%。第5階段：將氫氧化鈉(9.22公克，231毫莫耳)加至一由第4 階段取得之酯(11.53公克，23.04毫莫耳)溶於由甲醇(9〇毫升）、四氫呋喃(40毫升)及水(1〇毫升)組成之混合液所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物1小時。接著將僅可能全部之溶劑移除。於殘留物中首先加入二氯甲烷(500毫升），然後於〇°C下加入硫酸氫鉀水溶液(0.5M，500毫升）。為改善兩相之分離，於混合物中加入飽和氣化鈉水溶液。然後水相部分以二氯甲烷萃取。合併之有 ❹ 機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將混濁之溶液於真空下濃縮。殘留物重新被溶解於乙酸乙酯(3〇〇毫升）中，並於室溫下靜置 1小時，於此時有白色粉末沉澱產生。接著加入硫酸鈉。經過夏小時後，過濾此懸浮溶液。將所得到之澄清溶液加以濃縮，並將所得到之產物置於濾紙上乾燥。產率：9.35公克，91%。 2-(2-(2-氣-N-環丙基-6-甲苯確醢胺基）乙氧基）乙酸(2_ (2-(2-Chlor-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfonamido)ethoxy) essigsSure)[酸 K】 205 200948801 (使用於範例62之合成反應)

Br~〇H+ >NH2 __► [>-^〇H (Ui)

(i):將環丙胺(Cyclopropylamin)(5公克，1克當量)溶於乙醇(60 毫升)中，然後加入2-溴乙醇(2-Bromoethanol)(〇.5克當量）。將此反應混合物於60。(：下加熱16小時。將此反應混合物於減壓濃縮機中濃縮至乾燥，且其於無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：70%。 (ii):將三乙胺（2.5克當量）加至2-(環丙胺基）乙醇 (2-(Cyclopropylamino)ethanol)(2克當量)中，然後將此混合物冷卻至〇°C。於此被冷卻之反應混合物中，加入2-氯-6-甲苯磺醯氯

(2-Chlor-6-methylbenzolsulfonyl chlorid)(l 克當量）’然後於 25°C 下攪拌2小時。接著加入二氯甲烷稀釋此混合物，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。接著用硫酸鈉乾燥去除水分。將溶劑於減壓濃縮機中移除，所得到之粗產物以管柱色層分析法(1〇%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。產率：50%。 (m):於o°c下，將氯化四正丁基銨((U克當量)及35%氫氧化納水溶液(15毫升)加至一被冷卻、由2_氯_^環丙基·Ν_(2_羥乙基）-6-甲苯績醯胺(2-Chlor-N-cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl) -6-methylbenzolsulfonamid)(1克當量)溶於二氯甲燒毫升)所組 206 200948801 成之溶液中。於此溫度下將2-溴乙酸三級·丁酯（tert_Butyi 2-br〇m〇aCetat)(1.2克當量)以滴流方式加入混合物中，將混合物於室溫下攪摔16小時(由薄層色層分析(DC)監控）。接著加入二氯甲烷稀釋，有機相以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓濃縮機中移除’所得到之粗產物以管柱色層分析法 (20%乙酸乙酯之己烷溶液)純化。 i 產率：70%。 ' (iv):於〇°C下將三氟乙酸(TFA)(13克當量)加至一 2-(2-(2-氯 -N-環丙基-6-甲苯續酿胺基）乙氧基）乙酸三級丁酿（tert_Butyl ® 2-(2-(2-chlor-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulf〇namido)ethoxy) acetat)(l克當量)之二氣甲烷溶液(l〇毫升/毫莫耳）中，將所得到之混合物於室溫下攪拌2小時。然後將溶劑蒸發移除，並將殘留物於真空下乾燥。所欲得到之化合物在無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：定量。用於個別物晳合成之胺(胺建構基礎單元1合成， 3-(4-((2-(咐》洛燒-1-基）乙氧基）T基）娘淀-4-基）咐·淀(3_ ❾ （4-((2-(Pyrrolidin-l-yl)e«ioxy)methyl)piperidiii-4-yl)pyridin)[胺 A] (使用於範例49之合成反應） 207 200948801

(i).將二-(2-氯乙基)胺(Bis_(2-chlorethyl)amin (16.34 公克，91·5 毫莫耳)溶解於二氯甲烷(150毫升)及三乙胺(40毫升，293毫莫耳) 中’冷卻此溶液’然後於〇*>c下將氨基甲酸三級·丁酯酸酐(Boc_ anhydrid)(20毫升，218毫莫耳)以滴流方式加至此溶液中。將此反應混合物加熱至室溫，然後攪掉16小時。將冰加入混合物中以進行水解反應，並以二氯甲烷(5〇〇毫升)萃取此混合物。接著以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然後以硫酸鈉乾燥去除水分，繼而過濾有機相，最後將有機相於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)以20%乙酸乙酯之己烷溶液純化。產率：49%。 (ii):於0°C及於氬氣之下，將一由吡啶-3-基乙酸乙酯 (Pyridin-3-ylessigsSureethylester)(5 公克，30 毫莫耳)溶於無水 N，N- 二甲基甲酿胺(N，N-Dimethylformamid) (20毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一由三級-丁醇钾(Kaliumtertiarbutylat)(7.54公克， 66.6毫莫耳)溶於無水N，N-二甲基甲醯胺(30毫升)所組成之溶液中。於室溫下授拌此反應混合物45分鐘，然後再將混合物冷卻至〇°C，接著將溶解於N，N-二甲基甲醯胺(20毫升)中之二·(2-氯乙基) 氨基甲酸三級-丁酯(tert-Butyl Bis(2-chlorethyl)carbamat)(7.23 公 208 200948801 克，30毫莫耳)以滴流方式加入此混合物中。將冰浴移開，然後於室溫下攪拌16小時。以乙酸乙酯(300毫升)萃取此反應混合物。接著以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然後以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而過滤有機相，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（中性氧化鋁)以5%乙酸乙酯之己烷 i 溶液純化。產率：24%。 * (iii) :於0°C及於氬氣之下，將一由4-(°比淀-3-基)旅淀-1,4-二幾酸 1-三級-丁基 4-乙基酿（1-tert-Butyl 4-Ethyl 4-(pyridin-3-yl)piperidin-l，4-dicarboxylat)(2.45 公克，7.3 毫莫耳) 溶於無水四氫呋喃(30毫升)所組成之溶液分成兩部份加至一由氫化鋰鋁(335毫克，8.8毫莫耳)溶於無水四氳呋喃(25毫升)所組成之溶液中。於相同之溫度下攪拌1小時，然後將飽和硫酸鈉水溶液加入混合物中進行水解反應，接著於室溫下擾拌30分鐘。將此反應混合物經過矽藻土過濾’然後以乙酸乙酯(3x50毫升)洗滌，所得到之濾液於真空下被濃縮至乾燥。所得到之粗產物在無進一步純化下被使用於下一合成步驟中。 ❿ 產率：定量。 (iv) :將被研碎之氫氧化鉀(5克當量)及1-(2-氣乙基)》比咯烷氳氣酸鹽(H2-Chlorethyl)pyrrolidin Hydrochlorid)(1.5 克當量)加至一由4-(輕甲基）-4-(吡啶-3-基）哌啶-i_羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(hydroxymethy l)-4-(pyridin-3 -yl)piperidin-1 -carboxy lat)( 1 克當量) 溶於苯(5毫升/毫莫耳)所組成之溶液中。將此反應混合物於回流下加熱16小時，然後將苯於真空下移除。將殘留物重新溶解於二氣甲烷中’然後以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分 209 200948801 析法（中性氧化鋁）以2%甲醇之二氯甲烷溶液純化。產率：67%。 (v):將4-(吡啶-3-基)-4-((2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)甲基)哌啶-1-幾酸二級-丁酿（tert-Butyl 4-(pyridin-3-y 1)-4- ❹ ((2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)methyl)piperidin-l-carboxylat)( 1 克當量）溶解於二氣甲烷(1〇毫升/毫莫耳)中，冷卻此混合物，然後緩緩將三氟乙酸(13克當量)加至其中。於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物於真空下濃縮及乾燥。所得到之粗產物在無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：定量。 3-(3-((2-( β比咯燒-1-基）乙氧基）吼咯燒_3_基）》比淀（3·(3- (2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy)Pyrr〇lidiii-3-yl)pyridiii [胺 Β] (使用於範例50之合成反應） 0)

(Η)

❹ (iH)

. 、。〜nO (l):將正丁基鋰(η-Butyllithhim)之乙醚溶液(1.57莫耳/公升，4 毫升)加至乙醚(無水，12毫升）中，冷卻此混合物至_78。〇，然後將各解於乙鍵(操水’6毫升）中之3-溴n比淀(3-Brompyridin)(0.6毫升， 6.4毫莫耳)以滴流方式緩緩加入，接著於此溫度下攪拌此反應混合物20分鐘。將溶解於乙醚(6亳升）中之3_氧吡咯垸]•幾酸三級- 丁酿(tert-Butyl 3-oxopyrr〇lidin-l-carb〇Xylat)( 1 公克，5.39 毫莫耳） 210 200948801 以滴流方式緩緩加人，接著於未變更之條件下餅此混合物i小時。將冰冷移開，然後於〇〇c下將水(1〇毫升)緩緩加入反應混合物中以進行水解反應。以乙酸乙自旨稀釋，然後以飽和氯化納水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(梦膠)以4%甲醇之二氯甲燒溶液純 i 化° 產率：38%。 * (11) ·將被研碎之氫氧化鉀(〇 58公克，1〇 41毫莫耳)及^(2— ❹ 乳乙基）"比鳴·燒氫氯酸鹽（l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin ίΙγ(1ι·〇(ϊ1ι1〇Γί(!)(0·53 公克，3.12 毫莫耳)加至一由 3-羥基-3-(吡啶-3- 基）β比略垸-1-羧酸三級-丁酿（tert-Butyl 3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-l- carboxylat)(0.55 公克，2.98 愛莫耳)溶於苯(10毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於回流下加熱16小時，然後將苯於真空下移除。殘留物重新溶解於二氣甲燒中，然後以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法（中性氧化鋁)以2%甲醇之二氯甲烷溶液純化。 ⑩ 產率：67%。 (iii).將3-(°比喊-3-基)-3-(2-(β比洛燒-1-基）乙氧基)β比略燒·1_叛酸三級·丁酯（tert-Butyl 3-(pyridin-3-yl)-3-(2-(pyrrolidin-l-yl) et;hoxy)pyrrolidin-l-carboxylat)(l 克當量)溶解於二氯甲燒(10 毫升/ 毫莫耳）中，冷卻此混合物，然後緩緩將三氟乙酸(13克當量)加至其中。於室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物於真空下濃縮及乾燥。所得到之粗產物在無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：定量。 4·(3·氟苯基）-4-(2-(他咯烷-1·基）乙氧基）哌啶（4-(3- 211 200948801

Fluorplienyl)-4-(pyiT〇lidiii-l_yl)etlioxy)piperidin)[胺 C] (使用於範例51及52之合成反應）

(i):將一由 N，Boc-旅淀_(N-Boc-Piperidon)(10 公克，50 毫莫耳)溶於無水四氮呋喃(5〇毫升)所組成之溶液於〇°C下以滴流方式加至3-氟苯基溪化鎂(3-Fluorphenylmagnesiumbromid)之溶液(1莫 ❹ 耳/公升四氫呋喃溶液，200毫升，新鮮配製）中。將此反應混合物緩緩加熱至25°C，然後攪拌18小時。接著再度將此反應混合物冷卻至0°C，加入飽和氣化銨水溶液進行水解反應，以乙酸乙酯(3 X 200毫升)萃取此反應混合物。合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠)以10%丙酮之己烷溶液純化。產率：60%。 ⑼：於25°C及於氬氣之下’將一由4-(3-氟苯基)-4-#至基哌啶〇 -1·叛酸二級-丁醋(tert_Buty 1 4-(3 -fluorpheny l)-4-hydroxypiperidin-1 -carboxylat) (3公克’ 10毫莫耳)溶於苯(2〇毫升)所組成之溶液加至一由無水氫氧化鉀粉末(2.8公克，45毫莫耳)溶於無水苯(30毫升）所組成之溶液中’接著再將丨_(2_氯乙基）吡咯烷 (l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin)(2.58 公克，15 毫莫耳）及 18-冠 -6(18-Krone-6)(催化用）加至此溶液中。將此反應混合物於回流下加熱18小時，再度冷卻此混合物，並以乙酸乙酯稀釋，且以水(兩次)及飽和氯化鈉水溶液洗滌此混合物。以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，最後於真空下濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析 212 200948801 法（中性氧化鋁)以1〇/0甲醇之二氯甲烷溶液純化，所欲得到之化合物4以純淨之狀態存在。產率· 62%。 (111):於0°c下，將三氟乙酸(13克當量)加至一由4_(3_氟苯基)-4-(2-(吡咯烷_1·基）乙氧基)哌啶_丨_羧酸三級丁酯(tertButyl ‘ 4-(3-fluorphenyl)-4-(2-(pyrr〇lidiri.1.yI)eth〇xy)piperidin_1_ carboxylat)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳，丨克當量)所組成之溶液中。於室溫下擾拌2小時後，將溶劑於真空下移除，並將殘留物於真空下乾燥，殘留之三氟乙酸遂被移除。所得到之粗產物在無進一步純化下被使用於下一階段中。產率：定量。 3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶_4_基）吡啶二氫氣酸盪 (3-(4-(2-(Pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidiii-4-yl)pyridin

Dihydrochlorid)[胺 D] (使用於範例化合物1至7之合成反應）

(i).於-70C 下’將正丁基li(n-Butyllithium)(2 克當量)加至一由3·溴吡啶(3-Brompyridin)(7.94公克’ 1克當量)溶於無水四氫呋喃（1600毫升)所組成之溶液中，然後於此溫度下攪拌此混合物i 小時。接著於-70°C下’將一由 N-Boc-哌啶酮(N-Boc-Piperidon)(10 公克’ 1克當量)溶於四氳呋喃(400毫升)之溶液加至此混合物中，然後於此溫度下攪拌2小時(以薄層色層分析(DC)監控）。當反應結 213 200948801 束後，將飽和氯化氨水溶液加入混合物中進行水解反應，接著緩緩將混合物之溫度加熱至室溫。並以乙酸乙酯稀釋此混合物。然後以氣化鈉水溶液洗滌有機相，再以硫酸鈉乾燥去除水分。最後將溶劑於減壓濃縮機中移除，所得到之粗產物以管柱色層分析法 (矽膠，二氯甲烷/甲醇9 : 1)純化。 ⑼.將4-經基-4-(β比咬-3-基)b底淀_ι_叛酸三級_丁醋(tert-Butyl t 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l- carboxylat)( 2 公克)溶解於苯 (20毫升)中，然後於25°C下將氨基鈉(Natriumamid)(10克當量)加至此混合物中，於此溫度下攪拌15分鐘。接著將1-(2-氯乙基)吡咯烷(l-(2-Chlorethyl)pyrrolidin) (1.2克當量)加至此混合物中，於 ® 回流下加熱16小時。當反應結束後(以薄層色層分析(DC)監控），將反應混合物冷卻至0°C，然後將冰加入混合物中進行水解反應。用乙酸乙酯萃取水相。有機相則以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分。最後將溶劑於減壓濃縮機中移除’所得到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇 95 : 5)純化。 (iii):將4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶小羧酸三級-丁醋（tert-Butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy) 〇 piperidin-l-carboxylat)(12.7 公克，33.82 毫莫耳)溶解於甲醇(8〇毫升）中’然後將混合物置入冰洛中冷卻，並將乙酿氣 (Acetylchlorid)(12毫升’ 169.1毫莫耳)加至其中。經過3小時後，依據薄層色層分析監控(二氯甲烷/甲醇9/1)之結果顯示反應已完成，將溶劑於真空下移除，所產生之殘留物重新溶解於水與二氯甲烷之混合液中。將兩相分離，水相以二氯甲烷洗滌2次，然後置於冷凍乾燥下乾燥。產率：定量。 214 200948801 4-(2-(氮雜環丁烷-1-基）乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁發（tert-Butyl 4-(2-(azetidin-l-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl) piperidin-1-carboxylat)[胺 E] (使用於範例61之合成反應）

⑴：將一由3-溴B比淀(3-Brompyridin)(9毫升，93毫莫耳)溶於乙醚(50毫升)所組成之溶液以滴流方式加至一被冷卻(-78°C)由正丁基鋰(n-BuLi)(l.l克當量)溶於乙醚(90毫升)所組成之溶液中，然後攪拌此反應混合物20分鐘。接著將4-氧哌啶-1-叛酸三級-丁酯 (tert-Butyl4-oxopiperidin-l-carboxylat)(15 公克，75 毫莫耳)溶解於〇乙醚(90毫升）中，然後緩緩加入反應混合物中。將此反應混合物於-78°C下攪拌1小時。接著將水加入混合物中，然後將此反應混合物加熱至室溫。將兩相分離，有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後再以硫酸鈉乾燥去除水分。經過濃縮後，將所得到之粗產物溶解於乙酸乙酯中，接著以己烷使其產生沉澱。經過過濾之後，所得到之固體物質於真空下加以乾燥。產率：45%。 (ii):將一由4-羥基-4-(吡啶-3-基）哌啶-1·羧酸三級-丁酯 (tert-Butyl 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l -carboxylat)(0.57 公 215 200948801 克’ 2毫莫耳）、晞丙基溴(Allylbromid)(1.2克當量)及氫氧化鉀⑵ 克當量）溶於苯(10毫升)所組成之懸浮溶液於回流下加熱16小時。然後以乙酸乙酯稀釋此反應混合物，接著以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥去除水分，最後於真空下將溶劑移除，所得到之物質利用管柱色層分析法加以純化。產率：15%。 (iii) :於使用臭氧解反應之條件下，將4-(婦丙基氧基)-4-卜比啶-3-基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert_Butyl 4-(allyloxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylat) (0.15 公克，0.47 毫莫耳)轉變成4-(2-氧乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(2-oxoethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carbo xylat)。將此粗產物在無進一步純化下使用於下一階段中。 (iv) :在利用氫化鈉(NaBH4)還原反應之條件下，將4-(2-氧乙氧基）-4_(吡啶-3-基）派啶-1-羧酸三級-丁酯（tert_Butyi 4-(2-oxoethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylat)(2 公克，6.3 毫莫耳)還原成4-(2-羥乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-叛酸三級-丁醋 (tert-Butyl 4-(2-hydroxyethoxy)-4-(pyridin-3-yl) piperidin-1 -carboxylat) 〇將粗產物經由珍膠過滤之。產率：70%。 (ν):於〇°C下’將三乙胺(2.5克當量）及甲基磺酸基氯 (MsCl)(l·5克當量)加至一由4-(2_羥乙氧基)_4十比啶_3基)哌啶小羧酸三級-丁酯(0.4公克，1.24毫莫耳)溶於二氯甲烷(12毫升)所组成之溶液中’然後於室溫下攪拌3小時。以二氣甲烷稀釋此反應混合物，接著以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鈉乾燥去除水分。經過濃縮之後，所得到之粗產物[中間產物丨]在無進一步純化下被使用於下一階段中。 200948801 (vi):將一由4-(2-(甲續酸基氧基）乙氧基)-4-(D比淀-3-基)旅淀 -1-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethoxy) -4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylat) (0.5 公克，1.25 毫莫耳）、雜氮環丁烷(Azetidin) (1.5克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量)溶於四氫呋喃所組成之溶液完全置入一密閉之圓底瓶中，並於回流下加熱24小時。以乙酸乙酯稀釋，然後依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥去除水分及濃縮。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(氧化鋁)加以純化。產率：11%。 4-(2-(1Η-咪喳-1-基）乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-(2-(lH-imidazol-l-yl) ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylat)[胺 F] (使用於範例60之合成反應）

將4_(2_(甲磺醯基氧基）乙氧基)_4十比啶_3_基)派啶小幾酸三級-丁酿（tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy) ethoxy)_4-(pyridin-3-yl)piperidin-l-carboxylate)[中間產物 1] (0.35 公克，0.87毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)(2毫升)中，然後於 0C下加至一由氫化鈉(3克當量)及咪唑(Imidaz〇1)(2克當量)溶於二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。然後以乙酸乙酯稀釋，接著以水及飽和氯化鈉水i谷液洗滌。經過濃縮之後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(氧化鋁)加以純化。產率：37%。 217 200948801 4-(2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸三級-丁 SS (tert-Butyl 4-(2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)_4-(pyridin-3-yl)piperidin-l_carboxylat)[胺 G] (使用於範例59之合成反應）

將4-(2-(甲橫酿基乳基）乙乳基)-4-(0比淀-3-基)派淀-1-叛酸三 ❹ 級-丁醋(tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethoxy)-4-(pyridin_3-yl) piperidin-1-carboxylat)[中間產物 1] (0.30 公克，0.75 毫莫耳)溶解於二甲基甲醯胺(DMF)(2毫升）中，然後於0°C下加至一由氫化鈉(3 克當量)及三唑(Triazol)(2克當量)溶於二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升）所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。然後以乙酸乙酯稀釋，接著依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌。經過濃縮之後，所得到之粗產物利用管柱色層分析法(氧化鋁)加以純化。產率：35%。 4-(2-吼咯烷小基）乙氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶_1·羧酸三級-丁磨（tert-Butyl 4-(2-pyrrolidin-l-yl)ethoicy)-4-(3-( trifluormethyl)phenyl)piperidin-l-carboxylat)[胺 Η】 (使用於範例54之合成反應）

(i) ·將溶於四氮咬喃中之N-Boc-略淀朗(N-Boc-piperidon)(10 218 200948801 毫莫耳）以滴流方式加至一由3-三氟甲基-苯基_漠化錢 (3-Trifluormethyl-phenyl-magnesiumbromid)(7 克當量，由氣甲基溪苯(3-Trifhiormethylbrombenzol)(鎂，蛾分子)所合成)所組成之溶液中。於室溫下攪拌此反應混合物16小時。經過此時間之後，反應混合物已經完全被轉換。然後將飽和氯化銨水溶液加至此、昆合物中，接著以乙酸乙酯萃取。以水及飽和氯化鈉溶液洗條有機相’以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，然後於減壓濃縮機中將有機相濃縮至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(甲醇/二氯 Ο

甲垸)加以純化。產率：66%。 (ii):於25°C及氬氣氣壓之下，將4-羥基-4-(3-(三氟甲基)苯基) 旅唉-1-瘦酸三級-丁酯（tert-Butyl 4-hydroxy-4-(3-(trifluormethy 1) phenyl)piperidin-l-carboxylat) (0.95 毫莫耳)及 1-(2-氯乙基)吡洛燒 (l_(2-chlorethyl) pyrrolidin) (1.5克當量)加至一由乾燥、被研碎之氫氧化鉀(10克當量)溶於無水苯(30毫升)所組成之懸浮溶液中。將此反應混合物完全置入一密閉之圓底瓶中，並於回流下加熱18 小時。於此時間之後，以乙酸乙酯萃取此反應混合物。然後依序以水(2x)及飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而過濾有機相，最後於減壓濃縮機中將有機相濃縮至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，1〇/0甲醇之二氯甲烷溶液)加以純化，結果得到所欲之產物。產率：21%。 (iii):於0°C下，將三氟乙酸(10克當量)加至一由4-(2-吡咯烷 •1-基）乙氧基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）哌啶-1-羧酸三級-丁酯 (tert-Butyl 4-(2-pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl) piperidin-l-carboxylat) (1毫莫耳)溶於二氯甲烷(1毫升)所組成之溶 219 200948801 液中。將由此生成之溶液於25°C下攪拌1小時。然後將此反應混合物於減壓濃縮機中濃縮至乾燥’所得到之粗產物在無進一步純化下被使用於下一階段中。 4-(3-氣苯基)-4-(2-(吼咯燒-1-基）乙氧基)旅淀-1-羧酸三鈒-丁酯（tert-Butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yI)ethoxy) piperidin-1-carboxylat)【胺 I] (使用於範例56之合成反應）

(i) :於惰性氣體之氣壓下，將鎂(7.2克當量)加至四氫呋喃(1〇0 毫升)中，然後將一催化用量之琪加至此混合物中。接著將3-漠氯苯(3-Bromchlorbenzol)(6克當量)加至混合物中作為催化用，並將反應混合物冷卻至〇°C。以滴流方式將3-溴氯苯溶液加至混合物中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。將溶於四氫呋喃中之N-Boc-哌啶酮(N-Boc-piperidon)(l克當量)以滴流方式加至反應混合物中，然後將此混合物於室溫下攪摔16小時。於此時間之後，經由薄層色層分析(DC)監控之結果顯示反應物之反應已臻完全。於此反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然後以乙酸乙酿萃取。以水及飽和氯化鈉水溶液洗滌此有機相，然後以硫酸鈉乾燥去除水分’最後於減壓濃縮機中濃縮至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠’ 2%甲醇之二氯甲烷溶液)加以純化，結果得到所欲之產物。產率：78%。 (ii) :將乾燥之氫氧化鉀粉末(10克當量)置入苯(10毫升)中， 200948801 然後將溶於苯（40毫升)之4-(3-氯苯基)-4-羥基哌啶羧酸三級_ 丁醋（tert-Butyl 4-(3-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-l-Carboxylat)(4.8毫莫耳)加入其中。繼而依序將氣乙基)β比咯烷 (l-(2-Chl〇rethyl)pyrr〇lidin)(1.5 克當量)及 18_冠_6 (18_Kr〇ne_6)(催化量)加入反應混合物中。將混合物於惰性氣體下回流16小時(達完全反應：由薄層色層分析(DC)監控之結果顯示）。接著以乙酸乙酯稀釋此反應混合物’並依序以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌，然後以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓濃縮機中濃縮至乾燥。所得到之粗產物利用管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇之二氯甲烷溶液) 加以純化，結果得到所欲之產物。產率：9%。 4_(吼啶_4_基)_4·(2十比咯烷小基）乙氧基)旅啶小羧酸三級丁篇（tert-Butyl 4-(pyridin-4-yl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yI)ethoxy) piperidin-1-carboxylat)丨胺 J] (使用於範例57之合成反應）

L 此胺建構基礎單元[胺j]即是上文中關於平行合成法所述胺建構基礎單元A-08第4階段之產物。人類緩激肽1受髖(B1R)之功能研究物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽丨受體 (B1R)上藉由下列試驗方法而測定。根據此方法，流入通道内之鈣 221 200948801 離子可藉助於一對於鈣離子敏感之染劑(Fluo-4型’ Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭），於一在螢光成像讀板儀中(FLIPR， Molecular Devices，Sunnyvale，美國）加以定量。 1方法：於此使用之中國倉鼠卵細胞(CH0K1細胞），其穩定地被轉染人類B1R基因(hBIR細胞)或大鼠之B1R基因(rBIR細胞）。於進行功能研究時，將該等細胞種入底部透明之黑色96孔板中(BD Bioscience，Heidelberg，德國或 Greiner, Frickenhausen，德國），其中濃度為每孔20.000至35.000個細胞。將此等細胞於37°C及5% C02下隔夜培養於含10體積％小牛血清(FBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國或 PAN Biotech GmbH, Aidenbach，德國）之培養基中（hBIR 細胞：Nutrient Mixture Ham’s F12，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國或 DMEM，Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國；rBIR 細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe ’ 德國）。

隔日，於該等細胞中加入2.13 μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭）溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國）中，於該溶液中含有 2.5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）及 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國），並於 37°C 下維持60分鐘。接著將此細胞培養盤用HBSS緩衝溶液洗滌過兩次，然後加入HBSS緩衝溶液，其另外還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白；Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）、5.6 mM 葡萄糖及 0.05% 明膠(Merck KGaA，Darmstadt，德國）。當於室溫下繼續培養20分鐘之後，將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子 (Ca2+)之測定。 200948801 另外一種作法係將細胞用緩衝溶液A(15mMHEPES、80mM 氯化鈉(NaCl)、5 mM 氣化钟(KC1)、1.2 mM 氯化#5(CaCl2)、0.7 mM 硫酸鎂(MgS〇4)、2公克/公升葡萄糖、2 5 mM Probenecid)洗滌，並且將添加 2.5 μΜ Fluo-4 及 0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國)之緩衝溶液A加至細胞培養盤中。然後以緩衝 , 溶液A洗滌細胞兩次，並使細胞於另外含有〇〇5〇/0 bsA及0.05% 明膠之緩衝溶液A中培養30分鐘，接著將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子(Ca2+)之測定。此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+)相關之螢光 ® 〇ex=488nm，λβΙ„=540ηιη)。定量係藉由測量與時間對應之最大螢光強度(FC，螢光總數）。 2 FLIPR 試驗：螢光成像讀板儀(FLIPR)之操作包含二物質條件。首先以微量吸管吸取測試物質（10 μΜ)加至細胞中，並將流入細胞内之鈣離子 (Ca2+)量與對照組相互比較(hB 1R : Lys-Des-Arg9-緩激肽>=0.5 nM ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽10 μΜ)。此產生之數字係以活化百分比（％)表示，其係以加入Lys-Des-Arg9_緩激肽(>=〇.5 ηΜ)或 ❺ Des-Arg9-緩激肽(10 μΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。經過培養10至20分鐘之後，施予濃度為EC8〇之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR)或Des-Arg9-緩激肽(rBIR)，並同樣測定流入細胞内之鈣離子(Ca2+)量。拮抗劑造成#5離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。於測量IC50之數值時，加入不同濃度之物質。每一測量值皆以二重複或三重複(η = 2或η =3)進行，且於至少另外一獨立之實驗中重複該等二重複或三重複測量(Ν>=2)。 223 200948801 3·藥理研究結果根據本發明化合物對人類及大鼠缓激狀1受體(B1R)之促效或拮抗作用被依照如上所述之方法進行測定。拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞内之量被抑制。抑制百分比 (%)係由比較可達到抑制之最大值計算而得。範例 B1R拮抗作用，人類 [10 μΜ] 抑制百分比(％) B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ] 抑制百分比(％) 99 100 1_ 97 99 100 101 99 98 -5_ 100 102 —~Λ 98 100 99 94 —~Λ_ 70 60 ^_ 100 102 1〇 104 44 11 103 52 12_ 103 46 13 101 50 ~14 103 102 - 104 102 —〇!___ 103 87 '—_ 102 102 224 200948801 ❹ ❹ 18 102 103 19 103 94 20 104 102 21 98 100 22 39 102 23 57 46 24 69 101 25 86 72 26 87 91 27 83 101 28 97 102 29 99 101 30 31 18 31 85 61 32 63 98 33 98 103 34 99 100 35 21 97 36 85 93 37 77 99 38 74 98 39 50 98 40 99 102 41 100 101 42 52 48 43 86 67 225 200948801 44 95 102 45 76 103 46 100 102 47 100 101 48 99 105 49 97 104 50 100 104 51 98 97 53 100 102 54 99 96 55 100 103 56 99 100 57 100 103 58 100 104 59 100 102 60 100 102 61 100 101 62 100 102 64 98 65 96 66 97 67 98 68 93 69 97 70 98 71 95

226 200948801 ❹ ❹ 72 62 73 100 74 92 75 96 76 90 77 94 78 95 79 100 80 100 102 81 100 97 82 100 102 83 100 99 84 100 103 85 100 98 86 102 87 100 102 88 100 102 89 100 99 90 100 102 91 100 103 92 95 93 101 94 59 95 95 101 96 79 97 100 99 227 200948801 98 100 103 99 99 97 100 100 102 101 100 102 102 99 98 103 100 103 104 100 105 99 106 100 101 107 98 97 108 100 103 109 91 99 110 75 111 101 112 100 81 113 100 103 114 100 99 115 100 102 116 100 101 117 100 103 118 100 97 119 100 102 120 100 103 121 100 99 122 100 100 123 96

228 200948801 124 98 125 99 126 98 127 49 128 41 129 92 130 83 131 44

229

Claims

200948801 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式⑴之被取代之磺醯胺衍生物

m表示〇、1或2 ; η表示1或2; 〇表示Ο、1或2 ; ρ表示0、1或2 ; q表示0、1、2或3 ; Γ表示〇、1或2，但前提是q + r不超過3 ; v表示0或1 ; w表示〇或1 ; ❹ 但前提是如果v代表0時，則w代表〇; An·表示由素陰離子； Q表717單鍵、橋氧基(-〇_)或亞甲基(-CH2-); Rl表示芳香基或雜芳香基，或表示一經由一含1至3個碳原子之亞燒2基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2i2R3t下文ω或⑼巾所定義： ⑴R表不氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 <環燒基、雙環含8至12元之碳環基、被兩個芳香基取代之甲基、芳香基或雜芳香基，·或表示一被一含1至6個碳原子之亞 230 200948801 烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、雙環含8至12元之碳環基、被兩個芳香基取代之甲基、芳香基或雜芳香基， R3表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、芳香基或雜芳香基；或表示一被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基或含2至6個碳原子之亞炔基所键結之芳香基或雜芳香基；或 (ii) R2及R3及其結合之官能基-N-(CH-)-共同形成一雜環，其可與任意一芳香基或雜芳香基殘基溶合為一體，其中該雜環係為飽和或至少為單一未飽和，但非為芳香環 ’而為4-、5-、6-或7-元環，除與殘基R2所鍵結之氮雜原子外’還可至少含另外一雜原子或一由氮原子、NR7、氧原子、硫原子、硫氧基（S=0)或磺醯基（s(=〇)2)構成之組群所選出之雜原子基；其中殘基R7表示氫原子、含1至6個碳原子之烷基、 -C(=0)-R8、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或表示一被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；且R8表示含 1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或一被一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4表不芳香基、雜芳香基或表示一被—含丨至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R及R6彼此無關地各自表示氫原子、含丨至6個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環烷基或一被一含丨至3個碳原子之亞烷基所 231 200948801 鍵結之含3至8個碳原子之環烷基，其中以下代表性係成立，即 R5及R6不於同時代表氫原子；或R5及R6共同代表一被取代或未被取代之5或6元雜务香基’其除了與r5及r6鍵結之氮原子外，還可至少含另一由氮、氧或硫等原子構成之組群選出之雜原子；或 R5及R6共同代表一由-(CH2)d-或-(CH2)e_X-(CH2)f^出之官能基，

其中d表示2、3、4、5或6且e及f彼此無關地各自表示卜2或 3 ’前提是e + f不超過5 ;且X表示NR12、CF2、氧原子、硫原子、硫氧基(S=〇)或磺醯基(S(=0)2)，且於其中R12表示氫原子、含1至 6個碳原子之娱•基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基或一被一含1至3個碳原子之亞垸基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R20表含1至6個碳原子之燒基、環丙基、一被一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基或橋氧基(=〇) ’前提是當R20代表橋氧基(=〇)時，則w代表〇 ; 且其中上述含1至6個碳原子之垸基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至 8個碳原子之環烷基、含3至8個碳原子之雜環烷基、雙環含8至Ο 12元之碳環基、芳香基及雜芳香基之殘基各自可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次，又上述含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞稀基及含 2至6個碳原子之亞炔基之殘基各自可為分叉或未分又；其形式為一個別之鏡像異構物或一個別之非鏡像異構物，或消旋異構物、鏡像異構物對、非鏡像異構物對、鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物’及於每一情形中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。 232 200948801 2.根據申請專利範圍第1項所述之被取代之績酿胺衍生物，其中 v、w及r表示0 ° 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代之績酿胺衍生物，其中R1表示苯基(Phenyl)、萘基(Naphthyl)、吲哚基(ind〇lyl)、苯並呋喃基（Benzofuranyl)、苯並噻吩基（Benz〇thi〇phenyl， Benzothienyl)、苯並嗯吨基（Benzooxazolyl)、苯並嗔二峻基 (Benzooxadiazolyl)、吡咯基(Pyrrolyl)、呋喃基(Furanyi)、噻吩基 (Thienyl)、吡啶基(Pyridinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基 (Pyrimidinyl)' 0fcbo^^.(Pyrazinyl)' ^^^^.(Imidazothiazolyl) ' 咔唑基(Carbazolyl)、二苯並呋喃基(Dibenzofuranyl)或二苯並噻吩基 (Dibenzothiophenyl，Dibenzothienyl)、苯甲基(Benzyl)或 2-苯乙基 (2-Phenylethyl)、較偏好者有苯基、萘基、苯並噻吩基、苯並噁二也基、噻吩基、吡啶基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 P及〇代表1，或 ❹ P代表1及〇代表0。 5.根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 Q表7F —單键， m表示〇或i及 n表示1或2 ;或 Q表示橋氧基(-〇-)， m表示1或2及 η表示1。 233 200948801 6. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 R4代表苯基、一被一含1至3個碳原子之亞烷基键結之苯基，或 2- 、3-或4-吡啶基或一被一含1至3個碳原子之亞烷基鍵結之2-、 3- 或4-"比啶基，其中該苯基各自可被氟、氯或三氟甲基取代一次或數次。 , 7. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍. 生物，其中 q代表1或2。 ❹ 8. 根據前述申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中 R5及R6彼此無關地各自代表未被取代或被取代一次或數次之含1 至6個碳原子之烷基；或R5及R6共同代表一由-N=CH-CH=CH-、 -CH=CH-N=CH-、亞丙基（-CH2-CH2-CH2-)、亞丁基 (-CH2-CH2-CH2-CH2·)、亞戊基（-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-)或 -CH2-CH2-NR9-CH2_ CH2·構成之組群所選出之官能基，其中R9代表氫原子或一含1至6個碳原子之烷基，或 R5及R6及其所鍵結之氮原子共同形成一雜芳香基，其中該雜芳香〇基係由味峻基，尤其由1H-味吐-1-基(lH-Imidazol-1-yl)、三峻基 (1^2〇以1)，尤其由111-[1，2,4]-三唑-1-基(111-[1，2,4]々化〇1_1_>^、四峻基（Tetrazolyl)、《·比咬基（pyraz〇iyi)、苯並咪吐基 (Benzimidazoly 1)、吡咯基或吲哚基所構成之組群選出，其中所有該等雜芳香基可各自為未被取代或被相同或不同之官能基取代—次或數次，該等官能基尤其可由氟、氯、溴、三氟甲基、甲基及甲氧基所構成之組群選出。 9. 根據前述申請專利範圍中任一項或數項所述之被取代之磺酿胺衍 234 200948801 生物’其中R2代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6 個碳原子之環燒基、含8至10環元之苯並環燒基(benzanilliertes Cycloalkyl)、被兩個苯基取代之甲基(CH(Phenyl)2)、芳香基或雜芳香基；或R2代表一被一含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至6個 t 碳原子之環烷基、被兩個苯基取代之甲基(CH(Phenyl)2)、芳香基或雜芳香基’其中含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之環烷基、含2至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、 ^ 含2至6個碳原子之亞块基、含8至10環元之苯並環燒基、芳香基及雜芳香基等殘基可各自為未被取代為被取代，芳香基及雜芳香基尤其可被相同或不同之殘基取代一次或數次，該等殘基係由含1 至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基所構成之組群選出。 10.根據前述申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之確酿胺衍生物，其中R3代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基或芳香基；或代表一被一含1至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個破原子之亞炔基所鍵結之芳香基，其中含1至6 © 個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之環燒基、含2至6個碳原子之亞燒基、含2至6個碳原子之亞缔基、含2至6個碳原子之亞炔基或芳香基等殘基可各自為未被取代或被取代，該芳香基尤其可被相同或不同之殘基取代一次或數次，該等殘基係由含1至6個碳原子之燒基、含1至6個破原子之炫•氧基、氟、氯、澳、破、三氣甲基、三氟甲氧基、羥基及巯基所構成之組群選出。 11·根據申請專利範園第1項至第8項中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中於通式（I)中R2及R3及其鍵結之 -N-(CH)-官能基共同形成一依據通式(II)之雜環 235 200948801

其中 a、b及c彼此無關地各自表示0或1 ;及 < R9、R1G、Rlla、Rllb及Rlle彼此無關地各自表示氫原子或R9、R1Q、 Rlla、Rllb及Rlle$二相鄰之殘基形成一 5-或6-環元經熔合之芳香基殘基或雜芳香基殘基，其可為未被取代或被相同或不同之殘基取代一次或數次。 12.根據前述申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物，其中磺醯胺衍生物係選自該組群，其包含： (1) (S)-2-(( 1 -(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(°比啶-3-基)-4-(2十比咯烷-1-基）乙氧基)哌啶 -1-基）乙嗣 (2) 4-( 1 -(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基)-1 -(4-(«比啶-3 -基)-4-(2-(β比咯燒-1-基）乙乳基)旅淀-1-基）丁-1-嗣 (3) Ν-環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν_(2-(2-氧-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-( ^比洛炫! -1 -基）乙氧基)旅淀-1 -基）乙乳基）乙基）苯績醯胺 (4) Ν-二苯甲基-2,4-二氯-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(»比啶-3-基)-4-(2-("比咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (5) 4-甲氧基-2,6-二甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4-("比啶-3-基)-4-(2 十比咯 236 200948801 燒-1-基)乙氧基)旅咬-1-基)乙氧基)乙基)_Ν_(0比淀_3_基)甲基) 苯續酿胺 ⑹Ν-二苯甲基-4_甲氧基-2,6-二甲基_Ν-(2-(2-氧-2-(4-(比淀-3-基)-4_(2_(吡咯烷-1-基）乙氧基)旅啶小基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (7) 2,4-二氯-Ν-(2,3-二氫-1Η-節-1-基)-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(°比咬-3- 基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)π底啶+基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 Ο

⑻1-(4-( »比啶-3-基）-4-(2-( 比咯烷-1-基）乙氧基）哌啶_ι_ 基)-4_(1-(2-(三氟甲基)苯績醯基)派咬_2_基)丁-1-嗣 (9) 4-(1-(2-氯-6-甲苯磺醯基）哌啶_2_基）-1-(4-(吼啶-3- 基)-4-(2-(°比洛燒>-1-基）乙氧基)旅淀-1-基)丁-1-嗣 (10) 1-(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）-4-(吡啶-3-基）哌啶-1· 基)-2-(1_(3-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）乙酮 (11) Ν-(3-氧-1-苯基-3-(4-(2-(旅淀-1-基）乙氧基)-4-(β比唉-3-基)旅淀-1-基)丙基)萘-2-績酿胺 (12) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯續酿基)痕淀-2-基)-1-(4-(3-(略淀-1-基) 丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶_1_基）丙-1-酮 (13) 3-(1-(4-氯-2,5·二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(哌啶-1_基) 乙乳基)_4-("比淀_3-基)旅淀-1-基）丙-1-嗣 (14) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)-4十比啶-3-基)哌啶-1-基）乙酮 (15) 4-甲氧基-Ν，2,6-三甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4-(2-(哌啶-1 -基）乙氧基)-4-(β比症-3-基)旅咬-1-基）乙氧基）乙基)苯橫酿胺 (16) 2-((1_(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氳喹啉-2·基）甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基)-4-(”比啶_3_基)哌啶-1-基）乙朗 237 200948801 (17) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(派淀-1-基）丙氧基)-4-("比淀-3-基)略淀-1-基）乙辆 (18) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-(2-(2·氧-2-(4-(3-(哌啶-1 -基）丙氧基)-4十比啶-3-基)哌啶-1-基）乙氧基）乙基)苯磺醯胺 (19) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(娘淀-1-基）丙氧基)-4-(β比淀-3-基)略淀-1-基）乙酮> (20) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)_1_(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙酮〇 (21) 4-甲氧基-Ν，2,6·三甲基-Ν-(2-(2-氧-2-(4十比啶-3-基)-4-(2·(»比略燒-1-基）乙氧基)派淀-1-基）乙氧基)乙基)苯績酿胺 (22) 1-(4-("比啶-3-基）-4-(2-(吼咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯績醯基)旅淀-2-基）乙酮 (23) 1-(4-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）-4-(吸啶-3-基）哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯績酿基)η底淀_2_基）乙嗣 (24) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）_1，2,3,4_四氳喹啉-2-基）甲氧基)-l-(4-(D比淀-3-基)-4-(2-(π比咯燒-1-基）己氧基)旅淀-1-基）乙酮 €> (25) 3-(1-(4-氯-2,5-二曱苯磺醯基）哌啶_2-基）-1-(4-(吼啶-3-基)-4-(2_(咐·咯烷-1-基）乙氧基)哌啶小基）丙_1-酮 (26) Ν-(3-氧-1 -苯基-3-(4-(»比咬-3-基)-4-(2-(咐•格燒-1-基）乙氧基）旅淀-1-基)丙基)茶-2-績酿胺 (27) Ν-(3·氧-1 -苯基_3-(4_(3-(旅n_基）丙氧基)_冬(η比淀_3_基)旅淀-1-基）丙基)茶-2-績酿胺 (28) 2-((1-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基娘唤小基）乙氧基)_4_(〇比淀-3-基)旅咬-1- 238 200948801 基）乙酮 (29) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-Ν-(2-(2·(4-(2-(4-甲基旅嗓小基）乙氧基)-4七比淀_3_基)略淀-1-基)_2_氧乙氧基）乙基)苯續酿胺 (30) 1-(4-(2-(4-甲基旅嗓-1-基）乙氧基）_4-(«比淀_3_基）娘淀_ι_ 基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯續酿基)旅咬_2_基）乙酮 (31) 3-(1-(4-氯-2,5-二甲苯橫醯基)旅症_2·基)-ΐ_(4·(2-(4-甲基旅嗪-1-基）乙氧基)-4十比啶-3-基)哌啶小基）丙-1-酮 (32) Ν-(3-(4·(2·(4_甲基0辰嗪-1-基）乙氧基)·4_(η比淀-3-基)娘咬-1_ 基)-3-氧-1-苯丙基)萘-2-續醯胺 (33) 2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基旅嗓_1_基）丙氧基)_4十比淀_3_基)旅基）乙酮 (34) 4_甲氧基-风2,6-三甲基-Ν-(2·(2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1·基）丙氧基)-4-(啦啶-3-基)略啶-1·基)_2_氧乙氧基)乙基)苯磺醯胺 (35) 1-(4-(3-(4-甲基哌嗪_1 _基）丙氧基）_4_(吡啶_3_基）旅啶基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯續醯基)旅淀_2_基）乙酮 (36) 3-(1-(4-氣-2,5·二甲苯磺醯基)哌啶_2_基)小(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)_4十比啶-3-基)旅啶_1_基)丙-1-酮 (37) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-12 3 4-四氳喹啉_2_基）甲氧基)小(4_(3-(4_甲基哌嗪-1-基）丙氧基)-4-("比啶-3-基)旅啶-1-基）乙酮 (38) 2-((1-(3,4_二氯苯磺醯基）4 2 3 4-四氫喹啉_2_基）甲氧基)-1 -(4-(2-(4-甲基哌嗪_丨_基）乙氧基)_4七比啶-3-基)哌啶小基）乙酮 (39) Ν_(3-(4·(3-(4-甲基哌嗪-1 -基）丙氧基)-4-(°Λ啶基)旅啶-1 -基)-3-氧-1-苯丙基)萘_2_磺醯胺 239 200948801 (40) 2-((1-(4-甲乳基-2,6-二甲苯橫酿基）派症-2-基）甲氧基)-1-(4-(°比淀-3-基)-4-(3-(**比格燒-1-基）丙氧基)派咬-1-基）乙酮 (41) 4-甲氧基-N，2,6-三甲基-N-(2-(2-氧-2-(4十比啶-3-基)-4-(3十比略燒-1-基）丙乳基)旅淀-1-基）乙乳基）乙基)苯確酿胺 (42) 1-(4-( 0比淀-3-基）-4-(3-( w比格娱* -1-基）丙氧基）派淀_ι_，基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)派淀-2-基）乙酮 > (43) 3-(1-(4-氣-2,5-二甲苯確酿基）旅咬-2-基）-1-(4-( 0比淀基)-4-(3·(β比洛炫>-1-基）丙氧基)旅淀-1-基）丙-1-嗣 0 (44) Ν-(3-氧-1-苯基-3-(4-(°比淀-3-基)-4-(3-(eit哈燒-1-基）丙氧基）派淀-1-基)丙基)蔡-2-確酿胺 (45) 2-((1-(3,4-二氯苯磺醯基）-1,2,3,4-四氳喹啉-2-基）甲氧基)-1-(4-(π比淀-3-基)-4-(3-(°比略燒-1-基）丙氧基)派淀-1-基）乙酮 (46) (S)-2-(( 1-(4-甲乳基-2,6-二甲苯續酿基）派淀-2-基）甲氧基)·1_(4_(σ比淀基)-4-(2-(β比洛燒-1-基）乙氧基)β底淀_1_基）乙酮氫氯酸鹽 (47) (S)-1 -(4-(Β比喊-3-基）-4-(2-(β比洛燒-1-基）乙氧基）β底淀_1_〇基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酮 (48) (S)-2-((l_(2-氯_6_甲苯橫酿基)〇辰淀-2-基）甲氧基)-1-(4_(〇比淀 -3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶-1-基）乙酮 (49) (S)-2-((l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）甲氧基)-1-(4-(°比淀-3-基)-4-(2-(β比洛娱》-1-基）乙氧基）甲基)π辰淀小基）乙酮 (50) 2-(((S)-l-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）哌啶-2-基）曱氧基)-1-(3-("比啶-3-基)-3-(2-("比咯烷-1-基）乙氧基户比洛烷小基） 240 200948801 乙酮 (51) (S)-l-(4-(3-氟苯基）-4-(2-(咐•咯烷-1-基）乙氧基）哌啶-1-基)_2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)哌啶-2_基）甲氧基）乙酮 (53) 2-氯-N-環丙基-N-[2-[2-[4-[3-氟苯基]-4-[2_(1 -氧代-吼咯烷 -1-鹽-1-基）乙氧基]哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺醯胺

(54) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-(«比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[3-(三氟甲基)苯基] 旅淀-1 -基]-乙銅 (55) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲乳基]-1-[4-β比淀-3-基-4-(2-0比哈燒-1-基-乙乳基)-氮雜環庚燒-1 -基]-乙嗣 (56) 1-[4-(3-氯苯基）-4-(2-吼咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲乳基]乙酉同 (57) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-l-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮 (58) N·環丙基-4-甲氧基-2,6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(l-甲基-吼咯燒-1·鹽-1-基)-乙乳基]-4-B比淀-3-基-派淀-1 -基]-2-乳-乙乳基]·乙基]-碘化苯磺醯胺 (59) 2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-°比啶-3-基_4-[2-(1Η-[1，2,4]三唑-1-基)-乙氧基]· 淀-1 ·基]-乙嗣 (60) 1-[4-[2-(1Η-咪唑-1-基）-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1- 241 200948801 基]-2-[[(2S)-l-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]甲氧基]-乙酮 (61) 1_[4·[2-(乱雜環丁燒-1 -基）乙乳基]·4-11比淀-3 -基-旅症-1_ 基]-2_[[(2S)-l-[(4-甲乳基-2,6-二甲基私基)橫驢基]-旅症-2· 基]•甲乳基]-乙嗣 (62) 2_氯_Ν-環丙基-Ν-[2-[2-[4-(3·氟苯基)-4-(2_吼咯烷_1-基乙氧：基)·派淀-1-基]-2·氧-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯橫酿胺， (64) 1_[4·(4_鼠苯基）-4-(2- °比略燒_1_基-乙乳基）-派淀-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基] 甲氧基]-乙酮 (65) 2·[[1·[(4·甲氧基-2,6·二甲基苯基)磺醯基]•哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4_(2_ϋ比洛燒-1_基-乙乳基)-4_[4-(二氣甲基)-苯基]-旅淀-1-基]-乙嗣 (66) Ν-環丙基_Ν-[2-[2-[4_(4-氟苯基)-4·[2·吼咯烷-1_基-乙氧基)-旅淀-1-基]-2-氧-乙乳基]-乙基]-4-甲乳基-2,6-二甲基-苯續酿胺 (67) Ν-環丙基_4·甲氧基-2,6_二甲基-Ν-[2[2-氧-2-[4_(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙〇基]-苯磺醯胺 (68) 2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯基]•哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(4-鼠本基)-4-(2-0比洛燒-1-基-乙乳基)-旅淀-1-基]-乙酮 (69) 2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基）績酸基]-派淀-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-β比略虎-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氣甲基)-苯基]-派淀-1 -基]-乙嗣 (70) 2-氯-Ν-環丙基-Ν-[2-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-"比咯烷-1-基-乙氧 242 200948801 基)-哌啶-1-基]-2-氧-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺醯胺 (71) 2-氯-N-環丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺醯胺 (72) 1-[4-(4-氣苯基）-4-(2- β比洛燒-1-基-乙乳基）-娘淀-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-哌啶-2·基]-乙酮 (73) 1-[4-(2-0比哈燒-1-基-乙乳基)-4-[4-(二敢1甲基)-本基]-派症-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-乙酮

(74) 3-[1-[(4-氯-2,5-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮 (75) 3-[1-[(4-氯-2,5-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吼洛燒-1-基-乙乳基)-4-[4-(二規j甲基)-苯基]-旅淀-1-基]-丙-1_ 酮 (76) Ν-[3-[4-(4-氟苯基)-4-(2-«比咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-乳-1-苯基-丙基]-秦-2-橫酿胺 (77) Ν-[3-氧-1-苯基-3-[4-(2-«比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4_(三氟甲基)_苯基]-旅症-l-基]-丙基]-蔡-2-橫酿胺 (78) 1-[4-(4-氣苯基）-4-(2- 0比洛燒-1-基-乙氧基）-娘淀-1-基]_4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]哌啶-2-基]丁 -1-酮 (79) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-哌啶-2-基]_1_[4-(2-»比咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟曱基)-苯基]-哌淀-1-基]-丁-1-嗣 (80) 4-甲乳基-Ν，2,6-二甲基-Ν-[2-[2_乳-2-[4-β比淀-3-基·4-(2·0比呜· 燒1-1-基-乙氧基)-派淀-1-基]-乙乳基]-乙基]•苯橫酿胺 (81) Ν-[2-[2-[4-[3-氟苯基）-4-[2-»比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1- 243 200948801 基]-2-乳-乙乳基]-乙基]-4-甲氧基-N，2,6-二甲基-苯績酿胺 (82) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-0比淀-3-基-4-(2-π比格燒-1-基-乙氧基)-旅淀-1-基]-乙酮 (83) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2- 0比洛燒-1-基-乙孔基）-派淀-1_ 基]-2-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基甲氧基]-乙酮、 (84) 2-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-Β比淀-4-基-4-(2-0比洛娱*-1-基-乙氧基)-旅淀-1-基]-乙❹ 酮 (85) 4-[1-[(2_軋-6-甲基苯基）績酿基]旅淀-2-基]-1-[4_(3-氣苯基)_4-(2-β比鳴·燒-1-基-乙乳基)-旅淀-1-基]-丁-1-嗣 (86) 1-[4-(3-氣苯基）-4-(2- 0比洛燒-1-基-乙乳基）-旅淀-1_ 基]-4-[1-[[2-(二敦甲基)-苯基]績酸基]-旅淀-2-基]-丁-1-_ (87) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-0比淀-3-基-4-(2-β比洛炫>-1-基-乙乳基)-旅症-1-基]丁-1-嗣 (88) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-1-[4-D比咬-3-基-4-(2-0比咯燒^1-基-乙乳基)-旅喊-1-基]•丁-1-嗣 (89) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- 比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]_4-[1-[(4-甲氧基-2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-丁 -1-晒 (90) 4-[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2_基]-1-[4-0比淀-4-基-4-(2-0比咯燒-1-基-乙氧基)-旅咬-1-基]-丁-1-嗣 (91) 4-[1-[(4-甲氧基·2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-H4-0比淀-4·基-4-(2-etb洛燒-1-基-乙氧基)-旅咬-1-基]-丁-1-酬 (92) 4-[1_(萘-1-磺醯基)-哌啶-2-基]-1-[4-»比啶-3-基-4-(2-"比咯烷 244 200948801 -1-基-乙乳基)_派咬-1-基]-丁-1-嗣 (93) l_[4-(3-氟苯基）-4_(2_吡咯烷·1_基-乙氧基）_哌啶·1· 基]茶-1-續酿基)-派淀_2-基]-丁-1-嗣 (94) 4·[1 (茶-1 確酿基)-1^淀·2_基]-1 - [4-^比淀-4·基-4-(2_ϋ比燒 -1-基-乙乳基)-旅咬-1-基]-丁-1-嗣 (95) 4-[1-(寮-2_^^酸基)-15^淀_2-基]_1-[4-'|比淀-3_基-4-(2-11比略"燒 c -1 -基-乙氧基_基]-丁-1-嗣 Ψ (96) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- »比咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1-基]-4·[1·(蔡·2_績酿基)_旅淀-2-基]-丁-1 -嗣 (98) 4-甲乳基·2,6_二甲基·Ν-[2·[2·乳_2_[4-ΰ比淀-3-基·4·(2_σ比鳴"燒 -1-基-乙氧基)·哌啶-1-基]·乙氧基]-乙基]-Ν-苯基-苯磺醯胺 (99) Ν_[2·[2_[4-[3-氟苯基）_4_[2-«比咯烷·1_基·乙氧基）-哌啶-1-基]-2-氧_乙氧基]-乙基]-4-甲氧基·2,6-二甲基·Ν_苯基-苯磺醯胺 (100) 4-甲乳基_2,6_二甲基_Ν_[2_[2-乳-2-[4-ϋ比淀-4_基-4-(2-°比格燒 -1-基-乙乳基派淀-1-基]-乙乳基]-乙基]苯基·苯績酿胺 (101) 2-[[1-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]_1，2,3,4_四氫喹啉 Q -2-基]甲氧基]-1-[4-吡啶_3_基-4-(2-吡咯烷-1·基乙氧基)-哌淀-1-基]-乙嗣 (102) 1_[4-(3-氣苯基）-4-(2- 11比洛燒-1-基-乙乳基）娘淀-1· 基]_2_[[1_[(4_甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-啥琳-2-基]-甲乳基]-乙嗣 (103) 2-[[1-[(4_甲氧基-2,6·二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-喹啉 -2-基]甲乳基]-1 - [4-σ比淀_4_基燒》_1 -基-乙乳基)派淀-1 -基]-乙嗣 (104) Ν-二苯甲基-Ν-[2-[2_氧-2-[4-吡啶-3-基_4_(2_吡咯烷-1·基乙 245 200948801 乳基)-派淀-1-基]-乙氧基]-乙基]•甲績酿胺 (105) N-二苯甲基-N_[2-[2-[4_[3-氣苯基)-4-[2-11比洛燒-1 -基_乙氧基)_略淀-1-基]-2-乳-乙乳基]-乙基]-甲橫酿胺 (106) 2-[[4-[(4_ 甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]_3,4-二氫_2H_[1，4] 苯並噁嗪-3-基]甲氧基]-l-[4-吡啶-3-基·4-(2·吡咯烷-1-基-乙乳基)-派淀-1-基]•乙嗣 ' (107) 1-[4-(3-氟苯基）-4·(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1' 基]-2-[[4-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基）磺醯基]-3,4-二氫 -2Η·[1，4]苯並噁嗪_3_基]-甲氧基]乙酮 0 (108) 2-[[4-[(4-甲氧基-2,6_二甲基·苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4] 苯並嗯嗓-3-基]-甲氧基]比淀-4-基-4-(2-0比咯统-1·基乙私基)-派淀-1-基]-乙嗣 (109) 2-[[4-[(2-氯·6-甲基-苯基)磺醯基]-3,4-二氫-2Η-[1，4]苯並噁嗓-3-基]-甲氧基]-1·[4-(3-氣苯基)-4-(2-11比洛燒-1-基-乙氧基)_ 淀-1-基]-乙嗣 (110) 1-[4_ 111比淀_3_基-4-(2_ 比哈燒-1-基-乙乳基）-旅淀-1- 基]·2·[4·[[2·(三氟甲基)苯基]磺醯基]·3,4_二氫·2Η·[1，4]苯並噁嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮〇 (111) 1·[4_(3-氣苯基）-4-(2- °比洛燒-1-基·乙乳基）-派淀·1_ 基]_2·[4·[[2·(三氟甲基)苯基]磺醯基]-3,4·二氫-2Η-[1，4]苯並嗯嗓-3-基]-甲乳基]-乙嗣 (112) 1-[4_ ϋ比淀-4-基_4·(2_ π比嘻燒-1-基-乙乳基）_娘咬-1-基]·2·[[4·[[2·(三氟甲基)苯基]磺醯基]-3,4·二氫_2Η·[1，4]苯並嗔唤-3-基]-甲乳基]-乙嗣 (113) 4_甲氧基-Ν，2,3,6-四甲基-Ν-[2-[2-氧-2·[4-吡啶_3_基-4-(2-吡洛燒-1-基""乙乳基)_旅淀基]-乙乳基]-乙基]-私續酿胺 246 200948801 (114) N-[2-[2-[4-[3_氟苯基)-4-[2-吼咯烷-1-基-乙氧基)_哌啶-基]-2·氧-乙氧基]•乙基]-4-甲氧基-N，2,3,6-四甲基-苯磺醯胺 (115) 4-甲氧基-N，2,3,6-四甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡哈燒1-1-基-乙乳基)-派淀-1-基]-乙乳基]-乙基]-苯確酿胺 (116) 1·[4- β比淀-3-基-4-(2- 0比哈燒i _1_基-乙氧基）-派淀_ι· , 基]-2_[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]· 乙酮 Ψ (117) 1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基）-哌啶-1 基]-2-[[1-[[2_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]_ ^ 乙酮 (118) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- 0比洛炫· -1-基-乙氧基）-略咬_1_ 基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]_ 乙酮 (119) 3-[[1-[(4_甲氧基-2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-β比淀-3-基-4-(2-β比洛娱*-1-基-乙氧基)-派淀-1-基]-丙 -1-嗣 (120) 3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧 © 基]比淀-3-基-4-(2-°比略燒_1 -基-乙乳基)_派淀_1_基]-丙 -1-嗣 (121) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- 0比洛燒-1-基乙氧基）派淀-1· 基]-3-[[1·[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]· 甲氧基]-丙-1-酮 (122) 1-[4-(3-氟苯基）-4-(2- π比咯燒> -1-基-乙氧基）旅咬-1-基]-3-[[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-_ (123) 2-[2·[1-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶_2_基]•乙 247 200948801 氧基]小[4_β比淀-3-龙Λ ^ 、基-4-(2-0比哈燒-1-基-乙乳基)-派症-1-基]- 乙酮 (124)2-[2-[1-[(4-甲氧基丞~2‘二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2·基]-乙乙酮氧基]1 [比咬，3、基Ί(2-口比洛燒-1·基-乙氧基)·派咬-1-基]_ -2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基;]- (125) 1W3_氣苯基比㈣小基-乙氧基）_派心. 基]-2-[2-[1-[(4-甲氣基乙氧基]-乙酮 ‘ (126) 1_[4_(3-,笨基“ (2,咯烷]基乙氧基”底啶基]2 [2 [(4甲氣基~2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-哌啶-2-基]· 乙氧基]•乙網 ()Υ [4-[4 (3氣笨基)'4-(2_吡咯烷小基-乙氧基)_哌啶_1_基]_4· mR、氧-丁基]Ν甲基~3、(三氟甲基)-苯磺醯胺 t 一^基)磺醯基]_3 4二氫·2Η [1，4]苯並噁嗪冰 m ]小敢^基吡咯烷_ι·基·乙氧基)_哌啶小基]乙 (129) 2-[|"1-(蔡-2-續驢其、、L # 基四氫嗓琳-2-基]曱氧基]-l_[4_吡咬-3-基-4-(2-»»比略、ρ , η 基-己氧基)-旅症·1-基]-乙嗣〇 (130) 2-[[1_(萘-2-磺醯基、、^ 四氫會淋-2-基]-甲氧基]小[4_吡淀-3-基-4-(2-°比哈# , _Η4-(3-氟苯基；^基-乙氧基)_齡卜基]-乙酮基]-2-[[Η萘-2-續^2、〇比洛坑小基-乙乳基）_娘唉-1· m 巧隨基)、1，2,3,4-四氫-喧啉-2-基]-甲氧基]_乙其形式為一個別之鏡像、構物、鏡像昱構物對物或一個別之非鏡像異構物或消旋異像異構物童+λ人Γ像異構物對、鏡像異構物對及/或非鏡卿私丨a合物，及於每—_中其形式為其等之_及,或 248 200948801 生理上可被接受之鹽類。 I3·-種用於製備根據前述申請專利範園中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之方法，其中

ί Ο 自由胺(Α)及羧酸(S)於至少一脫水劑及一有機鹼存在下於一有機溶劑中進行酿胺形成反應，結果產生根據本發明之化合物(ρ)。 ❷ 14. 一種含至少一根據申請專利範圍第i項至第12項中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之藥品，可選擇性地含有適當之添加劑及/或辅助劑及/或其他活性化合物。 15· —種根據前述申請專利範圍第1項至第12項中任一項或數項所述之被取代之磺醯胺衍生物之應用，用於製備一藥品以治療疼痛，尤其是急性疼痛、内臟性疼痛、神經性疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、偏頭痛、糖尿病、呼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經性病症、皮膚發炎、風濕病、敗血性休克、再灌注症候群、肥胖及作為血管新生之抑制劑。 249 200948801 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：本案無圖式人 ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I) 2

200948801 萃取，合併之有機相以飽和氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，接著以硫酸鎂乾燥除去水分，最後將有機相於真空下濃縮至乾燥。所得 ' 到之粗產物以管柱色層分析法(矽膠)(乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨 (25%水化液)300/ 100/ 50/ 1)加以純化。由丙嗣與乙酸組成之溶液，中以3克當量氣化氫（乙酸溶液2莫耳/公升)沉殿出氫氯酸鹽。產率：120毫克，43%，白色，微細結晶。質量光譜’留滯時間(Rt) = 2.5分鐘，m/z = 615.2[ΜΗ]+ο 下表所列舉之諸範例化合物係由3-(4-(2-(吼咯烷·1_基）乙氧基) 哌啶-4-基)吡啶二氫氯酸鹽[胺D]依據範例3所述之方法與相對應 ® 之酸建構基礎單元相互反應製備而得。範例號碼羧酸(rco2h) (酸建構基礎單元）產率 (%) 氣化氩沉激 HPLC-MS 7 2·(2_(2,4·二氯·Ν_ (2,3-二氫-1Η·茚-1-基）苯磺醯胺基）乙氧基）乙酸[酸J] 67 無 MS，Rt = 3.3 分鐘，m/z= 701.1 [MH]+ 〇方法3 範例46 (8)-2-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲苯續酸基）娘淀_2-基）甲氧基)-l-(4-(nb咬-3-基)-4-(2-(°比格故-1_基）乙氧基)娘咬小基）乙明氫氣酸皇（(S)-2_((l-(4-Methoxy-2,6_dimetliylplieiiylsulfoiiyl) piperidin-2-yl)methoxy)-l-(4-(pyridm-3-yl)-4-(2-pyrrolidin-l-yl) ethoxy)piperidin-l-yl)ethaon Hydrochlorid) 將(S)-2_((l-(4_甲氧基_2,6-二甲苯續酸基)n辰<_2_基)甲氧基)乙 167 200948801 酸((S)-2-(( 1 -(4-Methoxy，2,6-dimethy lphenylsulfonyl)piperidin-2-yl) methoxy)essigsaure)[酸D](l克當量)溶解於二氣甲燒(5毫升/毫莫耳）中，然後加以冷卻，並於〇°C下將二異丙基乙胺 (Diisopropylethylamin)(2.5克當量）、1-幾基苯並三唆水合物 (1-Hydroxybenzotriazol Hydrat)(l 克當量）及 N_(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基-碳二亞胺(EDCI)(1.5克當量)加入此溶液中。將冰浴移開’並使該反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。再度冷卻此反應混合物，然後於〇°C下將3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基)哌啶_4_基)吡淀(3-(4-(2-(Pyrrolidin-l_yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin)[胺 D](1.2 克當量)加至該混合物中。將冰浴移開，並於室溫下攪拌丨6小時。® 以一氣甲燒稀釋此混合物，繼而以飽和之氯化铵水溶液、飽和之氣化鈉水溶液及飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌此混合物，然後再以飽和之氯化鈉水溶液洗滌之。接著以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分，繼而將其於真空下濃縮乾燥。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(矽膠)以2%甲醇之二氯甲烷溶液加以純化，氫氯酸鹽係由 T噁燒(Dioxan)溶液，其含有飽和氫氯酸之二噁燒溶液，沉澱而來 (並非被抽離，而是於真空下被移除，然後將殘留物乾燥）。產率：43% ’亮黃色，微細結晶。 ❹ 質量光譜，留滞時間(Rt) = 3.1分鐘，m/z = 629.3[MH]+。下表所列舉之諸範例化合物係由3_(4_(2_(χι比洛燒_丨_基）乙氧基）哌啶-4-基)吡啶二氫氯酸鹽[胺D]依據範例牝所述之方法與相對應之羧酸(酸建構基礎單元)相互反應製備而得。範例號碼 ----- 酸建構基碾單元產率 (%) _ 氣化氬沉藏 HPLC-MS 47 (s)-2-((l-(2-(三氟甲 --------- 27 無 MS, Rt = 2.6 168 200948801 〇例化合物

基）苯磺醯基)哌啶-2-基）甲氧基）乙酸[酸E] 分鐘，m/z= 639.1 ΓΜΗ1+ 48 (S)-2-((l-(2-氯-6-甲苯確酿基)派淀-2-基）甲氧基）乙酸[酸F] 25 無 MS, Rt = 2.7 分鐘，m/z= 619.1 [MH1+ 經由甲氣基-2,6-二甲苽旛醯某)哌啶-2-基、甲氫甚、乙酸((^、-2-(11-(4-^16|1|〇叉¥-2«6-411116111¥1〇1|£11¥181111>011\^)1|1〇61^出11-2-vl)methoxv)essigsaure)丨酸D1輿各種胺建構基礎單元結合Μ揚赛下表所列舉之諸範例化合物係由(S)_2-(G-(4_甲氧基-2,6_二甲苯磺醯基)哌啶-2-基)甲氧基）乙酸[酸D]依據範例46 (方法3)所述之方法與相對應之胺相互反應製備而得。範例號碼胺產率 (%) 氣化氫沉澉 HPLC-MS 49 3-(4-((2-( °比哈燒-1-基）乙氧基）甲基)哌啶 -4-基)吡啶[胺A] 19 無 MS, Rt = 2.5 分鐘，m/z= 643.2 ΓΜΗ1+ 50 3-(3-((2-( «tb ^ -1" 基）乙氧基）0比咯炫*-3-基)°比啶『胺B1 29 無 MS, Rt = 2.8 分鐘，m/z= 615.1 ΓΜΗ1+ 51 M3-氟苯基)-4-(2- 比咯烷-1-基）乙氧基）吡 26 無 MS，Rt = 3.7 分鐘，m/z= 169 200948801 淀[胺C] 646.4 [MHf 範例8 : 1-(4-(°Λ咬-3-基)-4-(2-(咐*洛.燒-1-基）乙氧基)旅淀-1-基）-4-(1-(2-(三氟甲基）苯磺醢基）哌啶-2-基）丁 -1-明 (l_(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidiii-l-yl)ethoxy)piperidiii-l-yl)-4 -(l-(2-(trifluormethyI)phenyIsulfonyI)piperidin-2-yI)butan-l-on) 4-(1-(三級-丁氧基叛基）旅淀-2-基）丁酸（4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansaure) 將一由碳酸鉀(26.6公克，193.1毫莫耳，4克當量)溶解於水(70 ° 毫升）所組成之溶液加至一由4-(哌啶-2-基）丁酸氫氯酸鹽 (4-(Piperidin-2-yl)butansaure hydrochlorid)(10 公克，48.3 毫莫耳）溶於1，4·二噁烷(125毫升)所組成之溶液中。於0°C下，緩緩將二碳_酸二三級-丁醋(Di-tert_butyldicarbonat)(11.6 公克，53.1 毫莫耳， 1.1克當量)加入此溶液中。於室溫下擾拌此混合物24小時。於純化時，將水及乙酸乙酯加入該反應混合物中。將二相分離後，水相以乙酸乙酯萃取一次。然後以2M鹽酸水溶液調整水相使其達到pH值為2，接著以二氯甲烷萃取此水相4次。合併之〇有機相以硫酸鎂乾燥除去水分，然後於減壓下濃縮至乾燥。所得到之粗產物為無色油狀物（131公克），並在無進一步純化下被使用於下一階段中。 4_(1_(三級-丁氧基羰基）哌啶-2-基）丁酸甲酯（4-(1- (tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)biitaiisaiiremetliylester) 將三級-丁氧基羰基）哌啶_2_基）丁酸（4-(l-tert-Butoxycarbonyl)piperidin_2_yi)butansaure)(l4.4 公克，53.06 毫莫耳’ 1克當量)溶解於二氯甲燒(1〇〇毫升)中，然後將U-黢基二咪 170